JP2017516798A - (s)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの付加塩 - Google Patents
(s)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの付加塩 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、新規な、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの、スルホン酸誘導体との、特にメタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸との、医薬上許容される付加塩、およびその医薬上許容される溶媒和物、ならびにそれらのホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤としての使用を対象とする。
Description
本発明は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの、スルホン酸誘導体、特に、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸との、新規の結晶性で安定な医薬上許容される付加塩、ならびにその医薬上許容される溶媒和物を対象とする。本発明は、また、該塩を含む医薬組成物、ならびにホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい疾患および障害を処置、予防または抑制するためにそれらを使用する方法も対象とする。
細胞が細胞外刺激によって活性化されると、セカンドメッセンジャーの調節を含む細胞内シグナル伝達カスケードが始まり、最終的に該刺激に対する該細胞の応答を生じる。ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)は、多量の種々のタイプの刺激に対する初期のシグナル伝達事象に関与する酵素の一員である。PI3Kは、ホスファチジルイノシトール(PtdIns)、PtdIns−4−ホスフェート(PtdIns4P)、およびPtdIns−4,5−ビスホスフェート(PtdIns(4,5)P2)のイノシトール環の3−ヒドロキシル基をリン酸化する。生じた3−ホスホイノシチドは、プレクストリン相同(PH)ドメインのような特異的な脂質結合配列を介して脂質に結合する多数の下流エフェクタータンパク質の正しい局在および連続的な活性化を媒介する(非特許文献1)。
PI3Kファミリーは、基質の優先度および構造上の特徴によって3つの異なるクラス(PI3KクラスI、クラスIIおよびクラスIII)に分類される。
最も良く特徴付けられているのは、優先的な基質PtdIns−(4,5)P2を有するPI3KクラスIである。ここには、4つの異なるアイソフォームが含まれ、これらは元々、p85型の調節サブユニットに結合するクラスIA(p110a、p110b、p110d)および、p101およびp87サブユニットにより調節されるクラスIB(p110g)にさらに細分された。p110a(PI3KaまたはPI3Kα)およびp110b(PI3KbまたはPI3Kβ)アイソフォームはユビキタスに発現し、一方、p110g(PI3KgまたはPI3Kγ)および特にp110d(PI3Kd or PI3Kδ)は、より制限された発現パターンを示し、白血病において主要な役割を果たしていると考えられる(非特許文献2)。
PI3K経路、またはPI3キナーゼ、特にPI3KdもしくはPI3Kd/gの調節の標的が疾患の処置または予防に治療上有用であると考えられる状態としては、以下のものが挙げられる:呼吸器疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎)、炎症性または自己免疫性疾患(関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、乾癬、肢端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、強皮症、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、ならびに水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する))、心血管疾患;ウイルス感染;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛(例えば、関節リウマチまたは骨関節症に伴う疼痛、背部痛、全身性炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛)ならびに骨髄および臓器移植片拒絶における神経障害および疼痛;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または心筋線維症);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍(例えば、膵臓癌;膀胱癌;結腸直腸癌;乳癌;前立腺癌;腎臓癌;肝細胞癌;肺癌;卵巣癌;頚部癌;胃癌;食道癌;頭頸部癌;非小細胞性肺癌および小細胞肺癌;黒色腫;神経内分泌癌;中枢神経系癌;脳腫瘍;骨癌;軟部組織肉腫;慢性リンパ球性白血病、B細胞性急性リンパ芽球性白血病、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病;皮膚T細胞リンパ腫、ならびに前悪性および悪性皮膚症状(基底細胞癌(BCC)、扁平上皮細胞癌(SCC)または光線角化症(AK)を非限定的に包含する))。
PI3K経路の調節またはPI3キナーゼの調節を包含する処置によって利益を得ると考えられるこれら多くの状態を考慮すれば、PI3K経路を調節する新たな化合物およびこれら化合物の使用により、多種多様な患者へ実質的な治療効果を与えることは容易に分かることである。かくして、いくつかのPI3K阻害剤は、上記の疾患または障害のいくつかの処置または予防について臨床試験中である。例えば、アルペリシブ(alpelisib)(以前はBYL−719として知られていた)、ブパルリシブ(buparlisib)(以前はBKM 120 またはNVP−BKM120として知られていた)、デュベリシブ(duvelisib)(以前は、IPI−145またはINK−1197として知られていた)、イデラリシブ(idelalisib)(以前は、GS−1101またはCAL−101として知られていた)、リゴセルチブナトリウム(rigosertib sodium)(以前は、ON−1910Naとして知られていた)、または6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキサ−5−インアミド(RV−1729としても知られている)を参照。
多くの有機および無機化合物は異なる固体形態で存在し得る。それらは、非晶質状態、すなわち無秩序状態、または結晶状態、すなわち秩序状態であり得る。非晶質形態は、識別できる結晶格子を有していない分子の無秩序な配列からなる。反対に、結晶形態は、結晶格子中の分子の配列および/または配座が異なっている。元素または化合物の多形とは、2種類以上の異なる結晶種として結晶化する能力のことである(非特許文献3)。
薬物原体の多形体は、融点、化学反応性、見かけの溶解性、溶解速度(dissolution rate)、光学的特性および機械的特性、蒸気圧ならびに密度を包含する、異なる化学的性質および物性を有し得る。このような性質は、薬物原体および製剤を処理および/または製造する能力に対して、ならびに製剤安定性、溶解(dissolution)およびバイオアベイラビリティに対して直接効果を及ぼし得る。かくして、多形は、製剤の品質、安全性および有効性に影響を及ぼし得、したがって、根本的に重要である(非特許文献4)。
医薬品の製造承認の申請人は、製剤を、有効なプロセスを用いて確実に製造することができること、および製剤が十分な安定性を示すことを立証しなければならないので、製薬業界における考案者は、乾燥、製粉、微粒子化などのような様々な製造プロセスに曝された場合に薬物原体の相変換を回避するために多形に対して最新の注意を払わなければならない。
特許文献1には、ピロロトリアジノン誘導体が強力なPI3K阻害剤として記載されている。これらの化合物は十分な薬理活性を示したが、この特許文献1に例示された化合物のいくつかは、多数の結晶形態を伴う複雑な多形ランドスケープ(polymorphic landscape)を呈する。
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Giron D. et al, J. Therm. Anal. Cal. 2004, 77:709-747
したがって、物理的および化学的に安定であり、融点が比較的高く、多形を示さないPI3K阻害剤が必要とされている。これは、医薬組成物および製剤を調製するために、有意な分解、結晶化度の低下もしくは多形の変化呈示を伴わずに、例えば乾燥もしくは製粉または微粒子化により該物質をさらに操作することができるようにする。
このたび、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの、スルホン酸誘導体との付加塩、特に、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸との付加塩、ならびにその医薬上許容される溶媒和物は安定であり、融点が比較的高くて多形の変化を示さない結晶形で得ることができることを見出した。
かくして、本発明は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されるスルホン酸誘導体との医薬上許容される結晶性付加塩、ならびにその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
本発明は、また、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、さらに、上記で定義した医薬組成物および治療有効量の1種類以上の他の治療薬を提供する。本発明は、さらに、本発明の塩と治療有効量の1種類以上の他の治療薬との組合せ剤を提供する。
本発明は、また、治療有効量の本発明の塩を投与することを含む、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を提供する(特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり;さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択されるものである)。
本発明は、また、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む治療有効量の医薬組成物、本発明の塩、医薬上許容される担体、および治療有効量の上記で定義した1種類以上の他の治療薬を含む医薬組成物を投与することを含む、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を提供する(特に、該病態または疾患は上記で定義されたものである)。
本発明は、また、本発明の塩および1種類以上の他の治療薬を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を提供する(特に、該病態または疾患は上記で定義されたものである)。
本発明は、また、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置に用いるための、本明細書に記載の本発明の塩、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の1種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の1種類以上の他の治療薬との組合せ剤を提供する(特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり;さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌ならびに光線角化症から選択されるものである)。
本発明は、また、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本発明の塩の使用、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物の使用、治療有効量の1種類以上の他の治療薬を合わせた上記定義の医薬組成物の使用、または本発明の塩と1種類以上の他の治療薬との組合せ剤の使用を提供する。
本発明の塩、組成物、組合せ剤および方法を記載する場合、下記の用語は、特記しない限り、下記の意味を有する。
用語「治療有効量」とは、処置を必要とする患者に投与した場合に処置を達成するのに十分な量をいう。
用語「処置」とは、本明細書で用いる場合、
(a)疾患または病状を未然に防ぐこと、すなわち、患者の予防的処置;
(b)疾患または病状を寛解すること、すなわち、患者の疾患または病状の後退をもたらすこと;
(c)疾患または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患または病状の発症を遅延させること;または
(d)患者の疾患または病状の症状を軽減すること
を包含する、ヒト患者における疾患または病状の処置をいう。
(a)疾患または病状を未然に防ぐこと、すなわち、患者の予防的処置;
(b)疾患または病状を寛解すること、すなわち、患者の疾患または病状の後退をもたらすこと;
(c)疾患または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患または病状の発症を遅延させること;または
(d)患者の疾患または病状の症状を軽減すること
を包含する、ヒト患者における疾患または病状の処置をいう。
用語「溶媒和物」とは、溶質、すなわち、本発明の塩またはその医薬上許容される塩の分子1つ以上と、溶媒の分子1つ以上によって形成される複合体または凝集体をいう。このような溶媒和物は、典型的には、溶質と溶媒の実質的に一定のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
用語「医薬上(または生理学上)許容される担体(または希釈剤)」とは、生物への有意な刺激を引き起こさず、かつ、投与された化合物の生物活性および生物特性を無効にしない担体または希釈剤をいう。
式(I)の構造を有する(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルおよびその製造方法は、国際公開第2012/146666号に記載されている。
本発明の一の実施態様は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されるスルホン酸誘導体との、医薬上許容される結晶性付加塩およびその医薬上許容される溶媒和物に言及する。
本発明の特定に実施態様において、該付加塩は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
典型的には、メタンスルホン酸(CAS RN 75−75−2)は、無色の液体であり、分子式CH4O3S(96.11g/molの分子量)を有する。メタンスルホン酸の塩は、メタンスルホン酸塩またはメシラート(mesilate(国際一般的名称またはINN)もしくはmesylate(米国一般名USAN))として知られている。
本発明の別の特定の実施態様において、該付加塩は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・ナフタレン−2−スルホン酸塩の付加塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
典型的には、ナフタレン−2−スルホン酸(CAS RN 120−18−3)は、20℃で固体であり、分子式C10H8O3S(208.24g/molの分子量)を有する。ナフタレン−2−スルホン酸の塩は、ナフタレン−2−スルホン酸塩またはナプシラート(napsilate(INN)もしくはnapsylate(USAN))として知られている。
本発明のさらに別の特定の実施態様において、該付加塩は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
典型的には、パラトルエンスルホン酸(CAS RN 104−15−4)またはトシル酸は、20℃で固体であり、分子式C7H8O3S(172.20g/molの分子量)を有する。パラトルエンスルホン酸の塩は、パラトルエンスルホン酸塩またはトシラート(tosilate(INN)もしくはtosylate(USAN))として知られている。
本発明のさらに別の特定の実施態様において、該付加塩は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物である。
本発明の特定の好ましい実施態様において、該付加塩は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
本発明は、また、上記で定義した塩の治療有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
本発明の実施態様において、該医薬組成物は、さらに、治療有効量の1種類以上の他の治療薬を含む。
本発明は、また、本発明の塩および治療有効量の1種類以上の他の治療薬を含む組合せ剤を対象とする。本発明は、このような組合せ剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、また、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置において用いるための、本明細書に記載の本発明の塩、上記で定義された塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の1種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の1種類以上の他の治療薬との組合せ剤を対象とする(特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり;さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択されるものである)。
本発明は、また、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本明細書に記載の本発明の塩、上記で定義した塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の1種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の1種類以上の他の治療薬との組合せ剤の使用を包含する。
本発明は、また、治療有効量の本発明の塩を投与することを含む、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を包含する(特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり;さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択されるものである)。
本発明は、また、上記で定義した塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の1種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の1種類以上の他の治療薬との組合せ剤を投与することを含む、これらの病態または疾患の処置方法を包含する。
一般的な合成手順
本発明の塩は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、または類似の方法および手順を用いて、製造され得る。当然のことながら、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が記載されている場合、特記しない限り、他のプロセス条件を用いてもよい。至適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なることがあるが、このような条件は、常用の至適化手順によって当業者が決定することができる。
本発明の塩は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、または類似の方法および手順を用いて、製造され得る。当然のことながら、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が記載されている場合、特記しない限り、他のプロセス条件を用いてもよい。至適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なることがあるが、このような条件は、常用の至適化手順によって当業者が決定することができる。
本発明の塩の製造プロセスは、本発明のさらなる実施態様として提供され、以下の手順によって説明される。
本発明の塩は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルから、ならびにメタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から合成され得、これらは、例えばScharlauまたはSigma-Aldrichから、商業的に入手できる。
この反応に適した不活性希釈剤としては、水を含んでいてもよい、アセトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記の反応のいずれかが完了した後、該塩は、慣用手段、例えば、沈殿、濃縮、遠心分離および同類のものなどによって反応混合物から単離され得る。
当然のことながら、特定のプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が記載されているが、特記しない限り、他のプロセス条件を用いることができる。
本発明の塩は、典型的には、遊離塩基1モル当量当たり約0.60〜1.20モル当量の(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルを含有し、より典型的には遊離塩基1モル当量当たり0.85〜1.15モル当量の(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルを含有し、さらにより典型的には遊離塩基1モル当量当たり約1モル当量(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルを含有する。
本発明の方法において記載されたモル比は、当業者に利用可能な種々の方法によって容易に決定され得る。例えば、このようなモル比は、1H NMRによって容易に決定され得る。別法として、該モル比を決定するために、元素分析およびHPLC法を用いることができる。
通則.試薬、出発物質おび溶媒は、商業的供給元から購入し、受け取ったままで使用した。
さまざまな医薬上許容される溶媒(アセトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン)中における(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルと広範囲の医薬上許容される酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、L−アスコルビン酸、マレイン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸)との塩の結晶化試験を行った。
L−アスコルビン酸を用いて得られた固体の1H NMRスペクトルは、塩が形成されていないことを示した。
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸および1,5−ナフタレンジスルホン酸からの塩は、ゲル、非晶質固体、半結晶性または結晶性固体を提供した。しかしながら、結晶性固体については、同一対イオンについて2つ以上のX線粉末回折(XRPD)パターンが観察され、これは、これらの塩が複数の多形体を有することを示唆している。
本発明の塩(メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸)だけが、優れた熱挙動を示し、融点が比較的高く、GVS測定の前後で適切なXRPDパターンを示した(形態または結晶化度の変化はない)。
本発明の付加塩の特に優れた製造方法を以下の実施例にて説明する。
Bruker D8回折計にて、Cu Ka放射(40kV、40mA)、θ−2θゴニオメーター、およびV4の発散および受光スリット、GeモノクロメーターおよびLynxeye検出器を使用してX線粉末回折(XRPD)パターンを取得した。該装置は、認定コランダム標準(NIST 1976)を用いて性能チェックをした。データ収集に用いたソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、Diffrac Plus EVA v13.0.0.2またはv15.0.0.0を用いて該データを解析し、提供した。
試料は、受け取ったままで使用して、平板被験物として周囲条件下で操作した。該試料を、研磨したゼロバックグラウンド(510)シリコンウエハに切り込まれた空洞に優しく詰め込んだ。該試料を、分析の間じゅう、それ自体の平面にて回転させた。データ収集の詳細は以下のとおりであった:
− 角度範囲: 2〜42°2θ
− ステップサイズ: 0.05°2θ
− 収集時間: 0.5秒/ステップ
− 角度範囲: 2〜42°2θ
− ステップサイズ: 0.05°2θ
− 収集時間: 0.5秒/ステップ
示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを、50ポジション自動サンプラーを装備したTA Instruments Q2000を用いて得た。サファイアを用いて熱容量の較正を行い、認定インジウムを用いてエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに置かれた各試料0.5〜3mgを25℃から300℃まで(いくつかは400℃まで)10℃/分で加熱した。試料上で、50ml/分で乾燥窒素のパージを維持した。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、自動サンプラーを装備し、DRX400コンソールによって制御されたBruker 400MHz装置で収集した。標準Bruker負荷実験を用いたTopspin v1.3で作動するICON−NMR v4.0.7を用いて、自動化実験結果を得た。
熱重量分析(TGA)等温線を、16ポジション自動サンプラーを装備したTA Instruments Q500 TGAで収集した。認定アルメルおよびニッケルを用いて該装置を温度較正した。典型的には、事前計量した(pre-tared)アルミニウムDSCパンに各試料3〜10mgを負荷し、周囲温度から350℃まで10℃/分で加熱した。試料上で、60ml/分で窒素のパージを維持した。
重量蒸気収着(GVS;動的蒸気収着またはDVSとしても知られている)等温線を、DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.1.2によって制御されたSMS DVS 固有吸湿分析器を用いて得た。該装置コントロールによって該試料温度を25℃で維持した。乾燥窒素流と湿潤窒素流を総合流速200mL/分で混合することによって湿度を制御した。該試料の近くに設置した較正Rotronic probe(1.0〜100%RHの動的範囲)によって相対湿度を測定した。%RHの関数としての該試料の重量変化(質量緩和(mass relaxation))を微量天秤(精度±0.005mg)によって絶えず監視した。
典型的には、試料5〜20mgを周囲条件下で計量メッシュステンレススチールバスケット内に置いた。該試料を40%RHおよび25℃(典型的な室内条件)で出し入れした。吸湿等温線は、以下に概略記載したように行われた(4スキャンで2回の完全サイクルとなる)。標準的等温線は、25℃にて0〜90%RHの範囲にわたって10%RH間隔で行われた。
実施例1: (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩の製造
(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル450mgを50℃にてアセトニトリル18mLに溶解した。次に、1当量のメタンスルホン酸(テトラヒドロフランに溶解したメタンスルホン酸、1M)を原液として添加した。該試料を50℃で10分間撹拌した(500rpm)。次に、該試料を0.1℃で5℃に冷却し、濾過するまで5℃で一夜保持した。該試料を、PTFEオートカップを用いて濾過し、次に、真空オーブン中にて40℃で3日間乾燥させた。
(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル450mgを50℃にてアセトニトリル18mLに溶解した。次に、1当量のメタンスルホン酸(テトラヒドロフランに溶解したメタンスルホン酸、1M)を原液として添加した。該試料を50℃で10分間撹拌した(500rpm)。次に、該試料を0.1℃で5℃に冷却し、濾過するまで5℃で一夜保持した。該試料を、PTFEオートカップを用いて濾過し、次に、真空オーブン中にて40℃で3日間乾燥させた。
得られた試料の1H NMRスペクトルにより、溶媒が残留していない1:1化学量論の固体であることを確認した。
図1は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のXRPDディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
XRPD角度および相対強度を下記の表1にまとめた。
図2は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のDSCサーモグラムを示す。該試料は、オンセット323℃で特徴的な高い吸熱を示し、直後に発熱を示す。これにより、該試料が同温度で全て溶融/分解することが示唆され、300℃を超えるまでの試料の高い安定性が確認される。
図3は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のGVS等温線を示す。質量変化は、0〜90%RHで約1.2%であった。これは、該塩が吸湿性ではないことを示している。
該試料は、GVS測定後に形態または結晶化度(XRPD)の変化を示さなかった。
図4は、メタンスルホン酸塩の1H−NMRスペクトルに相当する。対イオンに相当するプロトンと遊離塩基との整数値(integral value)の比較から推論されるように、それは明らかに1:1遊離塩基/メタンスルホン酸の化学量論比を示している。
実施例2: (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・ナフタレン−2−スルホン酸塩の製造
(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル320mgを50℃にてアセトン9.6mLに溶解した。1当量のナフタレン−2−スルホン酸をエタノール中1M原液として添加した。該試料を50℃で10分間撹拌した(500rpm)。次に、該試料を0.1℃で5℃に冷却し、濾過するまで5℃で一夜保持した。該試料を、PTFEオートカップを用いて濾過し、次に、XRPDによる分析の前に真空オーブン中にて40℃で3日間乾燥させた。
(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル320mgを50℃にてアセトン9.6mLに溶解した。1当量のナフタレン−2−スルホン酸をエタノール中1M原液として添加した。該試料を50℃で10分間撹拌した(500rpm)。次に、該試料を0.1℃で5℃に冷却し、濾過するまで5℃で一夜保持した。該試料を、PTFEオートカップを用いて濾過し、次に、XRPDによる分析の前に真空オーブン中にて40℃で3日間乾燥させた。
得られた試料の1H NMRスペクトルにより、溶媒が残留していない1:1化学量論の固体であることを確認した。
図5は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・ナフタレン−2−スルホン酸塩のXRPDディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
XRPD角度および相対強度を下記の表2にまとめた。
図6は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・ナフタレン−2−スルホン酸塩のDSCサーモグラムを示す。該試料は、オンセット285℃で特徴的な高い吸熱を示す。これにより、250℃を超えるまでの該試料の高い安定性が確認される。
図7は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・ナフタレン−2−スルホン酸塩のGVS等温線を示す。質量変化は、0〜90%RHで約3.3%であった。この吸水は可逆的であり、GVSプロセスの間じゅう水和物は形成されなかった。
該試料は、GVS測定後に形態または結晶化度(XRPD)の変化を示さなかった。
図8は、ナフタレン−2−スルホン酸塩の1H−NMRスペクトルに相当する。対イオンに相当するプロトンと遊離塩基との整数値の比較から推論されるように、それは明らかに1:1遊離塩基/ナフタレン−2−スルホン酸の化学量論比を示している。
実施例3: (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩の製造
(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル450mgを50℃にてアセトニトリル18mLに溶解した。次に、1当量のパラトルエンスルホン酸をテトラヒドロフラン中1M原液として添加した。該試料を50℃で10分間撹拌した(500rpm)。次に、該試料を0.1℃で5℃に冷却し、濾過するまで5℃で一夜保持した。該試料を、PTFEオートカップを用いて濾過し、真空オーブン中にて40℃で3日間乾燥させた。
(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル450mgを50℃にてアセトニトリル18mLに溶解した。次に、1当量のパラトルエンスルホン酸をテトラヒドロフラン中1M原液として添加した。該試料を50℃で10分間撹拌した(500rpm)。次に、該試料を0.1℃で5℃に冷却し、濾過するまで5℃で一夜保持した。該試料を、PTFEオートカップを用いて濾過し、真空オーブン中にて40℃で3日間乾燥させた。
該試料を新鮮なアセトニトリル中にて50℃で1時間プレスラリー化した後、濾過し、XRPDによる分析の前に真空オーブン中にて40℃で一夜乾燥させた。
得られた試料の1H NMRスペクトルにより、溶媒が残留していない1:1化学量論の固体であることを確認した。
図9は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のXRPDディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
XRPD角度および相対強度を下記の表3にまとめた。
図10は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のDSCサーモグラムを示す。該試料は、オンセット299℃で特徴的な高い吸熱を示す。これにより、250℃を超えるまでの該試料の高い安定性が確認される。
図11は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のGVS等温線を示す。質量変化は、0〜90%RHで約0.3%であった。この吸水は可逆的であり、GVSプロセスの間じゅう水和物は形成されなかった。これは、該塩が吸湿性ではないことを示している。
該試料は、GVS測定後に形態または結晶化度(XRPD)の変化を示さなかった。
図12は、パラトルエンスルホン酸塩の1H−NMRスペクトルに相当する。対イオンに相当するプロトンと遊離塩基との整数値(integral value)の比較から推論されるように、それは明らかに1:1遊離塩基/パラトルエンスルホン酸の化学量論比を示している。
実施例4: (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物の製造
4a. 実施例3の第二スラリーからのリカー(liquor)を周囲条件下で蒸発させ、最終的に、XRPDによる分析の前に真空オーブン中にて40℃で一夜乾燥させた。
4a. 実施例3の第二スラリーからのリカー(liquor)を周囲条件下で蒸発させ、最終的に、XRPDによる分析の前に真空オーブン中にて40℃で一夜乾燥させた。
4b. (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル50mgを50℃にて溶媒混合物(アセトニトリル/10%水)2mLに溶解した。次に、1当量のパラトルエンスルホン酸をテトラヒドロフラン中1M原液として添加した。XRPDによる分析の前に一定に振盪しながら、該試料を室温と50℃(各温度で4時間)の間で24時間成熟させた。
図13は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物のXRPDディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
図14は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物のTGAおよびDSCサーモグラムを示す。該試料は、50℃〜100℃で約2.96%の重量減少を示した(水1molと等価)。該試料は、91℃でわずかな吸熱、217℃でわずかな発熱、297℃で急激な吸熱を示している。
図15は、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物の1H NMRスペクトルを示す。得られた該試料のスペクトルにより、溶媒が残留していない1:1化学量論の固体であることを確認した。
水溶性試験:
室温での実施例1〜3の溶解性を、対応する遊離塩基の溶解性とともに測定した。結果を回の表4に示す。
室温での実施例1〜3の溶解性を、対応する遊離塩基の溶解性とともに測定した。結果を回の表4に示す。
上記の結果から分かるように、本発明の塩は、優れた熱挙動を示しており、吸湿性ではなく、融点が比較的高く、GVS測定の前後で適切なXRPDパターンを示した(形態または結晶化度の変化はない)。加えて、(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの溶解性もまた、本発明の付加塩を製造することによって向上し、その結果、遊離塩基のバイオアベイラビリティが向上した。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の塩またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む。
本発明の医薬組成物は、本発明の塩またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む。
本発明の塩は、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患のショップ値または予防に有用である。かかる病態または疾患としては、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択される。
上記で定義した医薬組成物は、さらに、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置または予防に有用な1種類以上の他の治療薬の治療有効量を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用であることが知られている1種類以上のさらなる活性物質の治療有効量を含んでもよく、該活性物質は、例えば以下のものである:a)コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムもしくは酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン;b)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキセート;c)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(DHODH)阻害剤、例えば、レフルノミド、テリフルノミド、2−(3'−エトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、2−(3,5−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、2−(3,5−ジフルオロ−2−メチルビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸、5−シクロプロピル−2−((2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)アミノ)安息香酸、5−メチル−2−((6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸、およびそれらの医薬上許容される塩;d)プリン類似体、例えば、イムラン(アザチオプリン)もしくはプリントール(6−メルカプトプリンまたは6−MP);e)静注用免疫グロブリン(IVIg);f)抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン;g)カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンAまたはタクロリムス;h)イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンもしくはミコフェノール酸;i)免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー(コパキソン)、ラキニモドもしくはイミキモド;j)DNA合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンもしくはクラドリビン;k)フマル酸エステル類、例えば、フマル酸ジメチル;l)インターフェロンベータ1a、CinnaGenからのCinnoVexおよびEMD Seronoからのレビフ、ならびにScheringからのベタフェロンおよびBerlexからのベタセロンなどのインターフェロンベータ1bを含むインターフェロン類;m)インターフェロンアルファ、例えば、スミフェロンMP;n)抗腫瘍壊死因子α(抗TNFα)モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブペゴル;o)可溶性腫瘍壊死因子α(TNFα)受容体、例えば、エタネルセプト;p)抗インターロイキン6受容体(IL−6R)抗体、例えば、トシリズマブ;q)抗インターロイキン12受容体(IL−12R)/インターロイキン23受容体(IL−23R)抗体、例えば、ウステキヌマブ;r)抗インターロイキン17受容体(IL−17R)抗体、例えば、ブロダルマブ;s)抗Bリンパ球刺激因子(BLys)抗体、例えば、ベリムマブ;t)抗CD20(リンパ球タンパク質)抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブもしくはTRU−015;u)抗CD52(リンパ球タンパク質)抗体、例えば、アレムツズマブ;v)抗CD25(リンパ球タンパク質)、例えば、ダクリズマブ;w)抗CD88(リンパ球タンパク質)、例えば、エクリズマブもしくはペキセリズマブ;x)抗α4インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ;y)抗インターロイキン5(IL−5)抗体、例えば、メポリズマブ;z)抗インターロイキン5受容体(IL−5R)抗体、例えば、ベンラズリズマブ;aa)抗インターロイキン13(IL−13)抗体、例えば、レブリキズマブ;bb)抗インターロイキン4受容体(IL−4R)/インターロイキン13受容体(IL−13R)抗体、例えば、デュピルマブ;cc)抗インターロイキン13(IL−13)/インターロイキン13(IL−14)抗体、例えば、QBX−258;dd)抗インターロイキン17(IL−17)抗体、例えば、セクキヌマブ;ee)抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)抗体、例えば、KB003;ff)抗インターロイキン1受容体(IL−1R)抗体、例えば、MEDI−8968;gg)抗αvβ6インテグリン、例えば、STX−100;hh)抗リジルオキシダーゼ様2(LOXL2)抗体、例えば、シムツズマブ;ii)抗結合組織増殖因子(CTGF)抗体、例えば、FG−3019;jj)抗イムノグロブリンE(IgE)抗体、例えば、オマリズマブ;kk)細胞傷害性Tリンパ球抗原4−イムノグロブリン(CTLA4−Ig)抗体、例えば、アバタセプト;ll)ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、デセルノチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、INCB−039110、INCB−047986、ABT−494、INCB−047986またはAC−410;mm)スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体アゴニスト、例えば、フィンゴリモド;nn)スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)リアーゼ阻害剤、例えば、LX2931;oo)脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害剤、例えば、R−112;pp)プロテインキナーゼ阻害剤(PKC)阻害剤、例えば、NVP−AEB071;q)核因子κB(NF−κBもしくはNFKB)活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドもしくはMLN−0415;rr)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、例えば、エルロチニブ、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバスチン、プラチン(シスプラチン、カルボプラチン)もしくはテマゾールアミド;ss)ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤、例えば、イブルチニブ;tt)ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ビスモデギブ;uu)カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス;vv)ケモカインCCR1アンタゴニスト、例えば、MLN−3897もしくはPS−031291;ww)ケモカインCCR2アンタゴニスト、例えば、INCB−8696;xx)アデノシンA2Aアゴニスト、例えば、ATL−313、ATL−146e、CGS−21680、レガデノソンもしくはUK−432,097;yy)抗コリン薬、例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウムもしくはアクリジニウム;zz)βアドレナリン刺激薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロールもしくはアベジテロール;aaa)MABA(βアドレナリン刺激薬およびムスカリン受容体アンタゴニストの二重活性を有する分子);bbb)ヒスタミン1(H1)受容体アンタゴニスト、例えば、アゼラスチンもしくはエバスチン;ccc)ヒスタミン4(H4)受容体アンタゴニスト、例えば、JNJ−38518168;ddd)システイニルロイコトリエン(CysLT)受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト;eee)マスト細胞安定剤、例えば、ネドクロミルもしくはクロモグリケート;fff)5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤、例えば、MK886もしくはBAY X 1005;ggg)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、例えば、WY−50295T;hhh)TH2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)阻害剤、例えば、OC−459、AZD−1981、ACT−129968、QAV−680;iii)ビタミンD誘導体様カルシポトリオール(ダイボネックス);jjj)抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)もしくは選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレノコキシブ−1もしくはバルデコキシブ;kkk)抗アレルギー剤;lll)抗ウイルス剤;mmm)ホスホジエステラーゼ(PDE)III阻害剤;nnn)ホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤、例えば、ロフルミラストもしくはアプレミラスト;ooo)ホスホジエステラーゼ(PDE)III/IV二重阻害剤;ppp)ホスホジエステラーゼ(PDE)V阻害剤、例えば、シルデナフィル;qqq)キサンチン誘導体、例えば、テオフィリンもしくはテオブロミン;rrr)p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38MAPK)阻害剤、例えば、ARRY−797;sss)マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ(MEK)阻害剤、例えば、ARRY−142886もしくはARRY−438162;ttt)抗悪性腫瘍薬、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、アントラサイクリン(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン(エレンス(Ellence))、およびリポソームドキソルビシン(ドキシル))、タキサン(ドセタキセル(タキソテール)、パクリタキセル(タキソール)、およびタンパク質結合パクリタキセル(アブラキサン))、シクロホスファミド(シトキサン)、カペシタビン(ゼローダ)、5−フルオロウラシル(5−FU)、ゲンタマイシン(ジェムザール)もしくはビノレルビン(ナベルビン);uuu)幹細胞因子受容体(c−kit)および血小板由来増殖因子(PDGF)受容体阻害剤、例えば、マシチニブ;vvv)CXC−ケモカイン受容体2(CXCR2)タンタゴニスト、例えば、AZD5069;www)N−アセチルシステイン;xxx)増殖因子受容体阻害剤、例えば、BIBF1120;yyy)浸透圧調節剤、例えば、マンニトールおよび高張食塩水;zzz)デオキシリボヌクレアーゼ(DNAse)、例えば、プルモザイム;aaaa)上皮性ナトリウムチャネル(ENac)阻害剤;bbbb)CFTRチャネルの増強剤および調節剤;cccc)好中球エラスターゼ阻害剤;dddd)カテプシンC阻害剤。本発明の塩と合わせることができる特定のさらなる活性物質は前記で定義されている。
組合せ剤
本発明の塩はまた、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置または予防に有用な1種類以上の他の治療薬の治療有効量と組み合わせることができる。
本発明の塩はまた、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置または予防に有用な1種類以上の他の治療薬の治療有効量と組み合わせることができる。
本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用であることが知られている1種類以上の活性物質の治療有効量を含んでもよく;該活性物質は、例えば、以下のものである:a)コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムもしくは酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン;b)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキセート;c)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(DHODH)阻害剤、例えば、レフルノミド、テリフルノミド、2−(3'−エトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、2−(3,5−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、2−(3,5−ジフルオロ−2−メチルビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸、5−シクロプロピル−2−((2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)アミノ)安息香酸、5−メチル−2−((6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸、およびそれらの医薬上許容される塩;d)プリン類似体、例えば、イムラン(アザチオプリン)もしくはプリントール(6−メルカプトプリンもしくは6−MP);e)静注用免疫グロブリン(IVIg);f)抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン;g)カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンAもしくはタクロリムス;h)イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンもしくはミコフェノール酸;i)免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー(コパキソン)、ラキニモドもしくはイミキモド;j)DNA合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンもしくはクラドリビン;k)フマル酸エステル類、例えば、フマル酸ジメチル;l)インターフェロンベータ1a、CinnaGenからのCinnoVexおよびEMD Seronoからのレビフ、ならびにScheringからのベタフェロンおよびBerlexからのベタセロンなどのインターフェロンベータ1bを含むインターフェロン類;m)インターフェロンアルファ、例えば、スミフェロンMP;n)抗腫瘍壊死因子α(抗TNFα)モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブペゴル;o)可溶性腫瘍壊死因子α(TNFα)受容体、例えば、エタネルセプト;p)抗インターロイキン6受容体(IL−6R)抗体、例えば、トシリズマブ;q)抗インターロイキン12受容体(IL−12R)/インターロイキン23受容体(IL−23R)抗体、例えば、ウステキヌマブ;r)抗インターロイキン17受容体(IL−17R)抗体、例えば、ブロダルマブ;s)抗Bリンパ球刺激因子(BLys)抗体、例えば、ベリムマブ;t)抗CD20(リンパ球タンパク質)抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブもしくはTRU−015;u)抗CD52(リンパ球タンパク質)抗体、例えば、アレムツズマブ;v)抗CD25(リンパ球タンパク質)、例えば、ダクリズマブ;w)抗CD88(リンパ球タンパク質)、例えば、エクリズマブもしくはペキセリズマブ;x)抗α4インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ;y)抗インターロイキン5(IL−5)抗体、例えば、メポリズマブ;z)抗インターロイキン5受容体(IL−5R)抗体、例えば、ベンラズリズマブ;aa)抗インターロイキン13(IL−13)抗体、例えば、レブリキズマブ;bb)抗インターロイキン4受容体(IL−4R)/インターロイキン13受容体(IL−13R)抗体、例えば、デュピルマブ;cc)抗インターロイキン13(IL−13)/インターロイキン13(IL−14)抗体、例えば、QBX−258;dd)抗インターロイキン17(IL−17)抗体、例えば、セクキヌマブ;ee)抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)抗体、例えば、KB003;ff)抗インターロイキン1受容体(IL−1R)抗体、例えば、MEDI−8968;gg)抗αvβ6インテグリン、例えば、STX−100;hh)抗リジルオキシダーゼ様2(LOXL2)抗体、例えば、シムツズマブ;ii)抗結合組織増殖因子(CTGF)抗体、例えば、FG−3019;jj)抗イムノグロブリンE(IgE)抗体、例えば、オマリズマブ;kk)細胞傷害性Tリンパ球抗原4−イムノグロブリン(CTLA4−Ig)抗体、例えば、アバタセプト;ll)ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、デセルノチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、INCB−039110、INCB−047986、ABT−494、INCB−047986もしくはAC−410;mm)スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体アゴニスト、例えば、フィンゴリモド;nn)スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)リアーゼ阻害剤、例えば、LX2931;oo)脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害剤、例えば、R−112;pp)プロテインキナーゼ阻害剤(PKC)阻害剤、例えば、NVP−AEB071;qq)核因子κB(NF−κBもしくはNFKB)活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドもしくはMLN−0415;rr)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、例えば、エルロチニブ、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバスチン、プラチン(シスプラチン、カルボプラチン)もしくはテマゾールアミド;ss)ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤、例えば、イブルチニブ;tt)ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ビスモデギブ;uu)カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス;vv)ケモカインCCR1アンタゴニスト、例えば、MLN−3897もしくはPS−031291;ww)ケモカインCCR2アンタゴニスト、例えば、INCB−8696;xx)アデノシンA2Aアゴニスト、例えば、ATL−313、ATL−146e、CGS−21680、レガデノソンもしくはUK−432,097;yy)抗コリン薬、例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウムもしくはアクリジニウム;zz)βアドレナリン刺激薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロールもしくはアベジテロール;aaa)MABA(βアドレナリン刺激薬およびムスカリン受容体アンタゴニストの二重活性を有する分子);bbb)ヒスタミン1(H1)受容体アンタゴニスト、例えば、アゼラスチンもしくはエバスチン;ccc)ヒスタミン4(H4)受容体アンタゴニスト、例えば、JNJ−38518168;ddd)システイニルロイコトリエン(CysLT)受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト;eee)マスト細胞安定剤、例えば、ネドクロミルもしくはクロモグリケート;fff)5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤、例えば、MK886もしくはBAY X 1005;ggg)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、例えば、WY−50295T;hhh)TH2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)阻害剤、例えば、OC−459、AZD−1981、ACT−129968、QAV−680;iii)ビタミンD誘導体様カルシポトリオール(ダイボネックス);jjj)抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)もしくは選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレノコキシブ−1もしくはバルデコキシブ;kkk)抗アレルギー剤;lll)抗ウイルス剤;mmm)ホスホジエステラーゼ(PDE)III阻害剤;nnn)ホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤、例えば、ロフルミラストもしくはアプレミラスト;ooo)ホスホジエステラーゼ(PDE)III/IV二重阻害剤;ppp)ホスホジエステラーゼ(PDE)V阻害剤、例えば、シルデナフィル;qqq)キサンチン誘導体、例えば、テオフィリンもしくはテオブロミン;rrr)p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38MAPK)阻害剤、例えば、ARRY−797;sss)マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ(MEK)阻害剤、例えば、ARRY−142886もしくはARRY−438162;ttt)抗悪性腫瘍薬、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、アントラサイクリン(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン(エレンス)、およびリポソームドキソルビシン(ドキシル))、タキサン(ドセタキセル(タキソテール)、パクリタキセル(タキソール)、およびタンパク質結合パクリタキセル(アブラキサン))、シクロホスファミド(シトキサン)、カペシタビン(ゼローダ)、5−フルオロウラシル(5−FU)、ゲンタマイシン(ジェムザール)もしくはビノレルビン(ナベルビン);uuu)幹細胞因子受容体(c−kit)および血小板由来増殖因子(PDGF)受容体阻害剤、例えば、マシチニブ;vvv)CXC−ケモカイン受容体2(CXCR2)タンタゴニスト、例えば、AZD5069;www)N−アセチルシステイン;xxx)増殖因子受容体阻害剤、例えば、BIBF1120;yyy)浸透圧調節剤、例えば、マンニトールおよび高張食塩水;zzz)デオキシリボヌクレアーゼ(DNAse)、例えば、プルモザイム;aaaa)上皮性ナトリウムチャネル(ENac)阻害剤;bbbb)CFTRチャネルの増強剤および調節剤;cccc)好中球エラスターゼ阻害剤;dddd)カテプシンC阻害剤。本発明の塩と合わせることができる特定のさらなる活性物質は前記で定義されている。
本発明の医薬組成物/組合せ剤における活性化合物は、処置されるべき障害の性質に応じて好適な経路、例えば、経口的に(シロップ剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、徐放性製剤、速溶性製剤などとして);局所的に(クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、鼻溶スプレー剤またはエアゾール剤などとして);注射により(皮下、皮内、筋肉内、静脈内など)または吸入により(乾燥散剤、液剤、分散剤などとして)投与され得る。
該医薬組成物/組合せ剤における活性化合物、すなわち、本発明の塩および他の任意の活性化合物は、一緒に、同一医薬組成物中にて、または、同一経路もしくは異なる経路による、個別投与、同時(simultaneous)投与、付随(concomitant)投与もしくは連続投与が意図される別々の組成物中にて投与され得る。
本発明の1つの実施は、本発明の塩を、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用な;特に、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症の処置に有用な別の活性化合物と合わせて、同時(simultaneous)、同時(concurrent)、個別または連続の使用のための説明書と一緒に含む、キットオブパーツ(kit of parts)からなる。
本発明の別の実施は、本発明の塩、ならびに、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置;特に、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症の処置に有用な別の化合物を含むパッケージからなる。
医薬製剤は、好都合には単位投与剤形で提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
経口投与に適している本発明の製剤は、各々が予め決定された量の活性成分を含有しているカプセル剤、サシェ剤または錠剤のような別々のユニットとして;散剤または顆粒剤として;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として;または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。該活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても提供され得る。
シロップ剤は、一般に、化合物または塩の、フレーバー剤または着色剤を含む、液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の懸濁液または溶液からなる。
該組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤の調製に慣用的に用いられている医薬担体を用いることができる。このような担体の例としては、アカシア、ラクトース、D−グルコース(デキストロース)、シュークロース、フルクトース、ガラクトース、ゼラチン、デンプン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、イソマルト、マンニトール、マルチトール、ステアリン酸、ソルビトール、タルク、キシリトール、およびこれらの混合物が挙げられる。
錠剤は、所望により1種類以上の副成分と一緒に、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤または分散剤と混合していてもよい粉末または顆粒のような流動性形態の活性成分を好適な機械中にて圧縮することにより調製され得る。成形錠は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって調製され得る。錠剤は、コーティングしてもよく、または切れ目を入れてもよく、また、活性成分の遅延放出または制御放出をもたらすように処方され得る。
該組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えばハードゼラチンカプセルにおいて上記担体を使用するような慣用のカプセル化が好適である。該組成物がソフトゼラチンカプセルの剤形である場合、分散剤または懸濁剤の調製に慣用的に用いられている医薬担体としては、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたはオイルが考えられ、ソフトゼラチンカプセル内に取り込まれる。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはインサフレーター(insufflator)用の、例えばゼラチンまたはブリスター(例えば、積層アルミニウムホイル製ブリスター)のカプセルおよびカートリッジにおいて、提供される。視得剤は、一般に、本発明の化合物および好適な粉末基剤(担体物質)、例えばラクトースまたはデンプンの吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、治療活性成分2μg〜150μgを含有する。別法として、該活性成分は、賦形剤無しで提供され得る。
鼻送達用局所組成物としては、吸入について上記したものが挙げられ、さらに、鼻用ポンプによって投与され得る緩衝剤、抗菌剤、浸透圧調節剤および粘度調節剤のような慣用の賦形剤と合わせていてもよい、不活性ビヒクル、例えば、水中の溶液または懸濁液の剤形の非加圧組成物が挙げられる。
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクルを含み、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはペースト剤であるか、または、薬用パップ剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
好ましくは、該組成物は、患者が1回投与量を投与できるような単位投与剤形であり、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤である。
治療効果の達成に必要な各活性成分の量は、もちろん、特定の活性成分、投与経路、処置下の対象体、および処置されている特定の障害または疾患に応じて異なる。
有効投与量は、通常、1日あたり活性成分0.01〜2000mgの範囲である。日用量は、1日に1回以上の処置、好ましくは1〜4回の処置において投与され得る。好ましくは、該活性成分は、1日1回または2回投与される。
活性剤の組合せ剤を用いる場合、全ての活性剤が同時にまたは非常に近い時に投与されると考えられる。別法として、1つまたは2つの活性剤が午前中に投与され、残りの活性剤はその日のうちに投与される。あるいは、別の計画では、1つまたは2つの活性剤が1日2回投与され、残りの活性剤は、該1日2回投与のうちの1回と同時かまたは別に、1日1回投与される。好ましくは、活性剤の少なくとも2つ、またはより好ましくは全部を同時に投与する。好ましくは、少なくとも2つの活性剤、よりこ好ましくは全ての活性剤が混合物として投与される。
組成物例(製剤例)として引用される以下の製剤は、本発明の十分に明瞭かつ完全な説明を当業者に提供するために記載されるのであって、本明細書の前述部分に記載されているようなその対象の必須の態様を限定すると考えられるべきではない。
組成物例1
以下の処方に従って、各々が(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩(活性成分)100mgを含有する50,000個のカプセルを調製した:
手順
上記の成分を60メッシュの篩でふるいにかけ、好適なミキサーに負荷し、50,000個のゼラチンカプセルに充填した。
以下の処方に従って、各々が(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩(活性成分)100mgを含有する50,000個のカプセルを調製した:
上記の成分を60メッシュの篩でふるいにかけ、好適なミキサーに負荷し、50,000個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物例2
以下の処方に従って、各々が(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩(活性成分)50mgを含有する50,000個の錠剤を調製した:
手順
全ての粉末を、0.6mmの孔を有するスクリーンに通し、次に、好適なミキサー中にて20分間混合し、9mmのディスクおよびフラットベベルドパンチ(flat bevelled punches)を用いて300mg錠に圧縮した。該錠剤の崩壊時間は約3分であった。
以下の処方に従って、各々が(S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩(活性成分)50mgを含有する50,000個の錠剤を調製した:
全ての粉末を、0.6mmの孔を有するスクリーンに通し、次に、好適なミキサー中にて20分間混合し、9mmのディスクおよびフラットベベルドパンチ(flat bevelled punches)を用いて300mg錠に圧縮した。該錠剤の崩壊時間は約3分であった。
組成物例3
慣用の方法で、上記の成分を用いて水中油型エマルションクリームを調製した。
本明細書に記載された化合物、組合せ剤または医薬組成物の必須の態様に影響を及ぼさず、該態様を変更せず、変化させず、または改変しない改変は、本発明の範囲内に包含される。
Claims (13)
- (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリルの、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されるスルホン酸誘導体との、医薬上許容される結晶性付加塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
- (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩である請求項1記載の塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
- (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・ナフタレン−2−スルホン酸塩である請求項1記載の塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
- (S)−2−(1−(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−F][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩である請求項1記載の塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
- 請求項1〜4いずれか1項記載の塩の治療有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物
- さらに、1種類以上の他の治療薬の治療有効量を含む、請求項5記載の医薬組成物。
- 該他の治療薬が以下のものからなる群から選択される、請求項6記載の医薬組成物:
a) コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムもしくは酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン;
b) ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキセート;
c) ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(DHODH)阻害剤、例えば、レフルノミド、テリフルノミド、2−(3'−エトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、2−(3,5−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、2−(3,5−ジフルオロ−2−メチルビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸、5−シクロプロピル−2−((2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)アミノ)安息香酸、5−メチル−2−((6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸、およびそれらの医薬上許容される塩;
d) プリン類似体、例えば、イムラン(アザチオプリン)もしくはプリントール(6−メルカプトプリンもしくは6−MP);
e) 静注用免疫グロブリン(IVIg);
f) 抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン;
g) カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンAもしくはタクロリムス;
h) イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンもしくはミコフェノール酸;
i) 免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー(コパキソン)、ラキニモドもしくはイミキモド;
j) DNA合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンもしくはクラドリビン;
k) フマル酸エステル類、例えば、フマル酸ジメチル;
l) インターフェロンベータ1a、CinnaGenからのCinnoVexおよびEMD Seronoからのレビフ、ならびにScheringからのベタフェロンおよびBerlexからのベタセロンなどのインターフェロンベータ1bを含むインターフェロン類;
m) インターフェロンアルファ、例えば、スミフェロンMP;
n) 抗腫瘍壊死因子α(抗TNFα)モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブペゴル;
o) 可溶性腫瘍壊死因子α(TNFα)受容体、例えば、エタネルセプト;
p) 抗インターロイキン6受容体(IL−6R)抗体、例えば、トシリズマブ;
q) 抗インターロイキン12受容体(IL−12R)/インターロイキン23受容体(IL−23R)抗体、例えば、ウステキヌマブ;
r) 抗インターロイキン17受容体(IL−17R)抗体、例えば、ブロダルマブ;
s) 抗Bリンパ球刺激因子(BLys)抗体、例えば、ベリムマブ;
t) 抗CD20(リンパ球タンパク質)抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブもしくはTRU−015;
u) 抗CD52(リンパ球タンパク質)抗体、例えば、アレムツズマブ;
v) 抗CD25(リンパ球タンパク質)、例えば、ダクリズマブ;
w) 抗CD88(リンパ球タンパク質)、例えば、エクリズマブもしくはペキセリズマブ;
x) 抗α4インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ;
y) 抗インターロイキン5(IL−5)抗体、例えば、メポリズマブ;
z) 抗インターロイキン5受容体(IL−5R)抗体、例えば、ベンラズリズマブ;
aa) 抗インターロイキン13(IL−13)抗体、例えば、レブリキズマブ;
bb) 抗インターロイキン4受容体(IL−4R)/インターロイキン13受容体(IL−13R)抗体、例えば、デュピルマブ;
cc) 抗インターロイキン13(IL−13)/インターロイキン13(IL−14)抗体、例えば、QBX−258;
dd) 抗インターロイキン17(IL−17)抗体、例えば、セクキヌマブ;
ee) 抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)抗体、例えば、KB003;
ff) 抗インターロイキン1受容体(IL−1R)抗体、例えば、MEDI−8968;
gg) 抗αvβ6インテグリン、例えば、STX−100;
hh) 抗リジルオキシダーゼ様2(LOXL2)抗体、例えば、シムツズマブ;
ii) 抗結合組織増殖因子(CTGF)抗体、例えば、FG−3019
jj) 抗イムノグロブリンE(IgE)抗体、例えば、オマリズマブ;
kk) 細胞傷害性Tリンパ球抗原4−イムノグロブリン(CTLA4−Ig)抗体、例えば、アバタセプト;
ll) ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、デセルノチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、INCB−039110、INCB−047986、ABT−494、INCB−047986もしくはAC−410;
mm) スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体アゴニスト、例えば、フィンゴリモド;
nn) スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)リアーゼ阻害剤、例えば、LX2931;
oo) 脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害剤、例えば、R−112;
pp) プロテインキナーゼ阻害剤(PKC)阻害剤、例えば、NVP−AEB071;
qq) 核因子κB(NF−κBもしくはNFKB)活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドもしくはMLN−0415;
rr) 上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、例えば、エルロチニブ、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバスチン、プラチン(シスプラチン、カルボプラチン)もしくはテマゾールアミド;
ss) ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤、例えば、イブルチニブ;
tt) ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ビスモデギブ;
uu) カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス;
vv) ケモカインCCR1アンタゴニスト、例えば、MLN−3897もしくはPS−031291;
ww) ケモカインCCR2アンタゴニスト、例えば、INCB−8696;
xx) アデノシンA2Aアゴニスト、例えば、ATL−313、ATL−146e、CGS−21680、レガデノソンもしくはUK−432,097;
yy) 抗コリン薬、例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウムもしくはアクリジニウム;
zz) βアドレナリン刺激薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロールもしくはアベジテロール;
aaa) MABA(βアドレナリン刺激薬およびムスカリン受容体アンタゴニストの二重活性を有する分子)
bbb) ヒスタミン1(H1)受容体アンタゴニスト、例えば、アゼラスチンもしくはエバスチン;
ccc) ヒスタミン4(H4)受容体アンタゴニスト、例えば、JNJ−38518168;
ddd) システイニルロイコトリエン(CysLT)受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト;
eee) マスト細胞安定剤、例えば、ネドクロミルもしくはクロモグリケート;
fff) 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤、例えば、MK886もしくはBAY X 1005;
ggg) 5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、例えば、WY−50295T;
hhh) TH2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)阻害剤、例えば、OC−459、AZD−1981、ACT−129968、QAV−680;
iii) ビタミンD誘導体様カルシポトリオール(ダイボネックス);
jjj) 抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)もしくは選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレノコキシブ−1もしくはバルデコキシブ;
kkk) 抗アレルギー剤;
lll) 抗ウイルス剤;
mmm) ホスホジエステラーゼ(PDE)III阻害剤;
nnn) ホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤、例えば、ロフルミラストもしくはアプレミラスト;
ooo) ホスホジエステラーゼ(PDE)III/IV二重阻害剤;
ppp) ホスホジエステラーゼ(PDE)V阻害剤、例えば、シルデナフィル;
qqq) キサンチン誘導体、例えば、テオフィリンもしくはテオブロミン;
rrr) p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38MAPK)阻害剤、例えば、ARRY−797;
sss) マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ(MEK)阻害剤、例えば、ARRY−142886もしくはARRY−438162;
ttt) 抗悪性腫瘍薬、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、アントラサイクリン(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン(エレンス)、およびリポソームドキソルビシン(ドキシル))、タキサン(ドセタキセル(タキソテール)、パクリタキセル(タキソール)、およびタンパク質結合パクリタキセル(アブラキサン))、シクロホスファミド(シトキサン)、カペシタビン(ゼローダ)、5−フルオロウラシル(5−FU)、ゲンタマイシン(ジェムザール)もしくはビノレルビン(ナベルビン);
uuu) 幹細胞因子受容体(c−kit)および血小板由来増殖因子(PDGF)受容体阻害剤、例えば、マシチニブ;
vvv) CXC−ケモカイン受容体2(CXCR2)タンタゴニスト、例えば、AZD5069;
www) N−アセチルシステイン;
xxx) 増殖因子受容体阻害剤、例えば、BIBF1120;
yyy) 浸透圧調節剤、例えば、マンニトールおよび高張食塩水;
zzz) デオキシリボヌクレアーゼ(DNAse)、例えば、プルモザイム;
aaaa) 上皮性ナトリウムチャネル(ENac)阻害剤;
bbbb) CFTRチャネルの増強剤および調節剤
cccc) 好中球エラスターゼ阻害剤;
dddd) カテプシンC阻害剤. - 請求項1〜4いずれか1項記載の塩および請求項7で定義した1種類以上の他の治療薬を含む組合せ剤。
- ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置にける使用のための、請求項1〜4いずれか1項記載の塩、請求項5〜7いずれか1項記載の医薬組成物、または請求項8記載の組合せ剤。
- 病態または疾患が、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;炎症性もしくは自己免疫媒介性;機能障害および神経障害;心血管疾患;ウイルス感染症;代謝/内分泌機能障害;神経障害および疼痛;骨髄および臓器移植拒絶反応;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性疾患(MPD);癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択される、請求項9記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
- 病態または疾患が、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患(尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択される、請求項9または10記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。.
- 請求項9〜11いずれか1項で定義した病態または疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜4いずれか1項記載の塩、請求項5〜7いずれか1項記載の医薬組成物、または請求項8記載の組合せ剤の使用。
- 請求項9〜11いずれか1項で定義した病態または疾患に罹患している対象体の処置の方法であって、該対象体に、有効量の請求項1〜4いずれか1項記載の塩、請求項5〜7いずれか1項記載の医薬組成物、または請求項8記載の組合せ剤を投与することを含む、方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2021504333A (ja) * | 2017-11-23 | 2021-02-15 | ピクール セラピューティクス アーゲー | 皮膚障害の治療 |
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