BR112014001798B1 - Compostos de tetraciclina 9-aminometila substituídos, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

Compostos de tetraciclina 9-aminometila substituídos, seu uso e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

compostos de tetraciclina 9-aminometila substituídos a presente invenção refere-se a compostos de tetraciclina 9-aminometila substituídos representados pela fórmula (i) ou um sal, pró-fármaco, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, bem como um método para preparo destes compostos e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos. a presente invenção também se refere ao uso destes compostos no preparo de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças sensíveis ao fármaco tetraciclina:em que, r2a, r2b, r3, r4a, r4b, r5, r6a, r6b, r7, r8, r9a, r9b, r10, r11, r12, r13a e r13b são, cada um independentemente, conforme definido no relatório descritivo.

Description

[0001] O presente pedido reivindica prioridade ao pedido Chinês de N° 201110222016.3, depositado em 26 de Julho de 2011. Os conteúdos deste Pedido de Patente anterior são aqui incorporados como um todo por referência. Os conteúdos de todos os documentos citados aqui constituem uma parte do presente Pedido.
Campo Técnico
[0002] A presente invenção refere-se a compostos de tetraciclina 9-aminometila substituídos ou sal, profármaco, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, bem como um método para o preparo destes compostos e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos. A presente invenção refere-se também ao uso destes compostos no preparo de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças sensíveis ao fármaco tetraciclina.
Técnica Antecedente
[0003] Antibióticos de tetraciclina são um tipo de antibióticos de amplo espectro para uso oral, os quais são gerados por fermentação de Actinomycete-Streptomyces. Eles têm boa ação farmacológica contrarickettsiales, muitas bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, patógenos de linfogranuloma venéreo, incluindo patógenos de conjun- tivite e patógenos de psitacose.
[0004] O primeiro antibiótico de tetraciclina é aureomicina extraí da de Streptomyces aureofaciens em 1948 e, em seguida, oxitetraci- clina, tetraciclina e demeclociclina, os quais são todos produtos naturais que foram desenvolvidos sucessivamente. No entanto, estes fármacos têm uma alta resistência ao fármaco e muitos efeitos colaterais. Estudos sobre as estruturas químicas destes compostos foram realizados depois e, como um resultado, desmetil-tetraciclina e dime- tilamino-tetraciclina foram sintetizadas. Mas o uso discriminado de tetraciclinas leva à resistência das bactérias ao fármaco mais e mais graves, o que impõe uma redução no uso de antibióticos de te- traciclina.
[0005] No início de 1990, uma nova tetraciclina de terceira gera ção, denominada gliciclina, foi desenvolvida e o fármaco representante foi tigecilcina (GAR-936), a qual tinha amplo espectro antimicrobiano. A tigecilcina tem atividade antibacteriana similar às tetraciclinas anteriores e ainda, em virtude de mecanismos de efluxo e mecanismos de proteção ribossômica, tem atividade antibacteriana mesmo para os patógenos resistentes à tetraciclinas. No entanto, a tigecilcina não pode ser usada por via oral, mas apenas por gotejamento intravenoso duas vezes por dia. Portanto, o uso de tigecilcina é inconveniente e doloroso para os pacientes. Não há tigecilcina oralmente utilizável co-mercialmentedisponível agora.
Figure img0001
[0006] O Pedido PCT WO2004/064728 descreveu compostos ten do estruturas conforme abaixo e estudou a atividade antibacteriana dos mesmos, mas descobriu que eles têm pobre atividade antibacteri- ana.
Figure img0002
Figure img0003
[0007] PTK-0796 é um antibiótico de tetraciclina oralmente utilizá vel desenvolvido pela Paratek Company e ela está em ensaios clínicos de fase III para o tratamento de infecção complexa da pele e tecidos moles. Este medicamento pode ser administrado através de injeção ou uso oral uma vez por dia e tem amplo espectro antimicrobiano. Ele tem forte atividade antibacteriana para bactérias Gram-positivas e Gram- negativas, anaerobicbactérias e bactérias atípicas que são resistentes ou sensíveis a muitos fármacos. No entanto, há poucos antibióticos de tetraciclina similares ao PTK-0796 e, como tal, há muitas limitações no uso clínico atual de fármacos.
Figure img0004
[0008] Portanto, há uma demanda persistente para desenvolver novos antibióticos de tetraciclina os quais tenham amplo espectro an- timicrobiano e uma forte atividade antibacteriana e possam ser administrados uma vez ou oralmente e possam ser facilmente sintetizados e adequados para produção industrial.
Sumário da Invenção
[0009] A presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula geral I a seguir:
Figure img0005
[00010] ou sal, profármaco, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00011] em que, R2a, R2b, R3, R10, R11 e R12são, cada um inde pendentemente,hidrogênio;
[00012] R5, R6a, R6b e R8são, cada um independentemente, hi drogênio, mercapto, halogênio, hidróxi, amino, carboxila, C1-6alquila, haloC1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, haloC1-6alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilamino, di(C1-6alquil)amino, hidróxiC1-6alquila, carboxilC1-6alquila, aminoC1-6 alquila, C1-6alquilaminoC1-6alquila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C1-6alcoxicarbonila, C1- 6alquilsulfinila, C1-6alquilsulfonila, sulfônico, sulfonilC1-6alquila, sulfoam-ino, sulfoaminoC1-6alquila, C1-6alquilsulfoamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(C1-6alquil)aminossulfonila, aminossulfonilC1- 6alquila, C1-6alquilformilamino, C1-6alquilcarbamoíla, di(C1-6alquil) car- bamoíla, carbamoíla, carbamoilC1-6alquila, cicloalquila de 3 a 8 ele-mentos, arila de 6 a 14 elementos, arila de 6 a 14 elementos-C1- 6alquila, arila de 6 a 14 elementos-formila, arila de 6 a 14 elementos- formilóxi, heterociclila de 3 a 8 elementos, heterociclila de 3 a 8 ele- mentos-C1-6alquila, heteroarila de 6 a 14 elementos, ou heteroarila de 6 a 14 elementos-C1-6alquila;
[00013] R7é NR7aR7b;
[00014] R4a, R4b, R7a e R7bsão, cada um independentemente, hi drogênio, C1-6alquila, haloC1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, C1-6alquiltio, hidróxiC1-6alquila, carboxilC1- 6alquila, aminoC1-6alquila, C1-6alquilaminoC1-6alquila, C1- 6alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilsulfinila, C1- 6alquilsulfonila, sulfônico, sulfonilC1-6alquila, sulfoaminoC1-6 alquila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(C1-6alquil) aminossul-fonila, aminossulfonilC1-6alquila, C1-6 alquilcarbamoíla, di(C1- 6alquil)carbamoíla, carbamoíla, carbamoilC1-6 alquila, cicloalquila de 3 a 8 elementos, arila de 6 a 14 elementos, arila de 6 a 14 elementos-C1- 6alquila, heterociclila de 3 a 14 elementos ou heterociclila de 3 a 14 elementos-C1-6alquila;
[00015] R9a e R9bsão, cada um independentemente:
[00016] hidrogênio, contanto que R9a e R9bnão sejam hidrogênio ao mesmo tempo,
[00017] ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos, grupo endocíclico de 6 elementos, grupo endocíclico de 8 a 12 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) no referido grupo pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, CO, S, SO, SO2, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-6alquila;
[00018] ciclobutilC1-6alquila, ciclopentilC1-6alquila, grupo C1-6alquila espirocíclico de 6 a 12 elementos, grupo C1-6alquila endocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo C1-6alquila com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclobu- tila, grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos e grupo endocíclico de 6 a 9 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e seleciona- do(s) de O, CO, S, SO, SO2, N e NRc, carbono(s) no referido grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos pode(m) ser sub- stituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de CO, S, SO, SO2, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-6alquila;
[00019] Alternativamente, R9a e R9b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) Q2 o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferen- te(s) e carbono(s) nos referidos azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos po- de(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, CO, S, SO, SO2, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-6alquila;
[00020] Q1 e Q2são independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, amino, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, haloC1-6alquila, haloC1- 6alcóxi, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, carboxilC1-6alquila, C1-6 alquilamino, di(C1-6alquil)amino, aminossulfonila, aminossulfonilC1-6 alquila, carbamoíla, carbamoilC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1-6 alquilcarbonilóxi, C1-6 alcoxicarbonila, fenila, cicloalquila de 3 a 8 ele-mentos ou heterociclila de 3 a 8 elementos;
[00021] R13a e R13bsão, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6alquila ou cicloalquila de 3 a 8 elementos.
[00022] De preferência, a Fórmula (I) tem uma estrutura represen tada pela fórmula (II) conforme abaixo:
Figure img0006
[00023] R9a e R9bsão, cada um independentemente, conforme definido na Fórmula (I) acima.
[00024] De preferência, a Fórmula (I) tem uma estrutura representada pela fórmula (III) conforme abaixo:
Figure img0007
[00025] R9a e R9bsão, cada um independentemente, conforme defi- nido na Fórmula (I) acima.
[00026] Mais preferivelmente, nas formulas (I) - (III) acima
[00027] R9a e R9bsão, cada um independentemente:
[00028] hidrogênio, contanto que R9a e R9bnão sejam hidrogênio ao mesmo tempo,
[00029] ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos, grupo endocíclico de 6 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos, grupo endocíclico de 6 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, CO, S, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4alquil,
[00030] ciclobutilC1-4alquila, ciclopentilC1-4alquila, grupo C1-4alquila espirocíclico de 6 a 12 elementos, grupo C1-4alquila endocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo C1-4alquila com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclobu- tila, grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos e grupo endocíclico de 6 a 9 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e seleciona- do(s) de O, CO, S, N e NRc, carbono(s) no referido grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de CO, S, N e NRc, Rc representam hi-drogênio ou C1-4alquila;
[00031] Alternativamente, R9a e R9b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) Q2 o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferen- te(s) e carbono(s) nos referidos azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos po- de(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, CO, S, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4 alquila; e
[00032] Q1 e Q2são independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, amino, carboxila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, haloC1-4alquila, haloC1- 4alcóxi, fenila, cicloalquila de 3 a 8 elementos ou heterociclila de 3 a 8 elementos.
[00033] Mais preferivelmente, nas fórmulas (I) - (III) acima,
[00034] R9a e R9bsão, cada um independentemente
[00035] hidrogênio, contanto que R9a e R9bnão sejam hidrogênio ao mesmo tempo,
[00036] ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 10 elementos, grupo endocíclico de 6 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos re-feridos ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 10 elementos, grupo endocíclico de 6 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, CO, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4alquil,
[00037] ciclobutilC1-4alquila, ciclopentilC1-4alquila, grupo C1-4alquila espirocíclico de 6 a 10 elementos, grupo C1-4alquila endocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo C1-4alquila com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclobu- tila, grupo espirocíclico de 6 a 10 elementos e grupo endocíclico de 6 a 9 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e seleciona- do(s) de O, CO, N e NRc e carbono(s) no referido grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de CO, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4alquila;
[00038] Alternativamente, R9a e R9b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) Q2 o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferen- te(s) e carbono(s) nos referidos azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos po- de(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, CO, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4alquila; e
[00039] Q1 e Q2são independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, amino, carboxila, C1-4alquila, C1-4alcóxi ou haloC1-4alquila.
[00040] Ainda de preferência, nas fórmulas (I) - (III) acima,
[00041] R9a e R9bsão, cada um independentemente:
[00042] hidrogênio, contanto que R9a e R9bnão sejam hidrogênio ao mesmo tempo,
[00043] ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 10 elementos, grupo endocíclico de 6 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 10 elementos, grupo endocíclico de 6 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4alquila;
[00044] ciclobutilC1-3alquila, ciclopentilC1-3alquila, grupo C1-3alquila espirocíclico de 6 a 10 elementos, grupo C1-3alquila endocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo C1-3alquila com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclobu- tila, grupo espirocíclico de 6 a 10 elementos e grupo endocíclico de 6 a 9 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e seleciona- do(s) de O, N e NRc, carbono(s) no referido grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4 alquila;
[00045] Alternativamente, R9a e R9b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) Q2 o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferen- te(s) e carbono(s) nos referidos azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos po- de(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, N e NRc, Rc representam hidrogênio ou C1-4alquila; e
[00046] Q1 e Q2são independentemente selecionados de halogênio, C1-4 alquila, haloC1-4alquila ou amino.
[00047] Ainda mais preferivelmente, nas fórmulas (I) - (III) acima,
[00048] R9a e R9bsão, cada um independentemente:
[00049] hidrogênio, contanto que R9a e R9bnão sejam hidrogênio ao mesmo tempo,
[00050] ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 8 elementos ou grupo endocíclico de 6 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclopropila, ciclobutila, grupo espirocíclico de 6 a 8 elementos e grupo endocíclico de 6 elementos pode(m) ser sub- stituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de N e NRc, Rc representam hidrogênio, metila ou etila;
[00051] ciclobutilC1-3alquila, ciclopentilC1-3alquila, grupo C1-3alquila espirocíclico de 6 a 8 elementos, grupo C1-3alquila endocíclico de 6 a 8 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1 e carbono(s) nos referidos ciclobu- tila, grupo espirocíclico de 6 a 8 elementos e grupo endocíclico de 6 a 8 elementos pode(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e seleciona- do(s) de O, N e NRc, Rc representam hidrogênio, metila ou etila;
[00052] Alternativamente, R9a e R9b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 8 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) Q2 o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferen- te(s) e carbono(s) nos referidos azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 8 elementos e grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos po- de(m) ser substituído(s) por 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de O, N e NRc, Rc representam hidrogênio, metila ou etila; e
[00053] Q1 e Q2são independentemente selecionados de halogênio, C1-4 alquila ou amino.
[00054] Particularmente de preferência, nas fórmulas (I) - (III) acima,
[00055] R9a e R9bsão, cada um independentemente:
[00056] hidrogênio, contanto que R9a e R9bnão sejam hidrogênio ao mesmo tempo,
Figure img0008
3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferen- te(s) e selecionado(s) de Q1;
Figure img0009
Figure img0010
, os grupos acima são não substituídos ou subs- tituídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mes- mo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1;
[00057] Alternativamente, R9a e R9b, junto com o átomo de nitrogê-
Figure img0011
Figure img0012
, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 Q2 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s);
[00058] Q1 e Q2são independentemente selecionados de flúor, cloro, metila ou amino.
Descrição Detalhada da Invenção
[00059] O termo "C1-6 alquila", conforme usado aqui, significa alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui "C1-4 alquila","C1-3 alquila", "C1-2 alquila" e semelhantes. Exemplos incluem, porém sem limitações, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2- metilpropila, 1-metilpropila, 1,1-dimetiletila, n-pentila, 3-metilbutila, 2- metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, n-hexila, 4-metilpentila, 3- metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 2-etilbutila, 1,2-dimetilpropila e semelhantes.
[00060] O termo "C2-6alquenila", conforme usado aqui, significa al- quenila linear ou ramificada ou cíclica tendo 2 a 6 átomos de carbono e contendo ligações duplas. Ele inclui "C2-5alquenila", "C2-4alquenila", "C2-3alquenil" e "C3-6cicloalquenila", etc. Exemplos incluem, porém sem limitações, etenila 1-propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil- 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3-metil-1-butenila, 1- metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3- butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1-propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-1-propenila, 1-etil- 2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1-pentenila, 2-metil-1-pentenila, 3-metil-1-pentenila, 4-metil-1- pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3-metil-3- pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2-butenila, 1,1- dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-1-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2- dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-1-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3- dimetil-2-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1-butenila, 2,3- dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-1-butenila, 3,3- dimetil-2-butenila, 1-etil-1-butenila, 1-etil-2-butenila, 1-etil-3-butenila, 2- etil-1-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2- propenila, 1-etil-1-metil-2-propenila, 1-etil-2-metil-1-propenila, 1-etil-2- metil-2-propenila, 1,3-butadienila, 1,3-pentadienila, 1,4-pentadienila, 1,4-hexadienila, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, 1,3- ciclopentadienila, ciclo-hexenila, 1,4-ciclo-hexadienila e semelhantes.
[00061] O termo "C2-6alquinila", conforme usado aqui, significa al- quinila linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e contendo ligações triplas. Ele inclui "C2-5alquinila", "C2-4alquinila" e "C2-3alquinila", etc. Exemplos incluem, porém sem limitações, etinila, 2-propinila, 2- butinila, 3-butinila, 1-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4- pentinila, 1-metil-2-butinila, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 1,1- dimetil-2-propinila, 1-etil-2-propinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5- hexinila, 1-metil-2-pentinila, 1-metil-3-pentinila, 1-metil-4-pentinila, 2- metil-3-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-4-pentinila, 4-metil-2- pentinila, 1,1-dimetil-2-butinila, 1,1-dimetil-3-butinila, 1,2-dimetil-3- butinila, 2,2-dimetil-3-butinila, 1-etil-2-butinila, 1-etil-3-butinila, 2-etil-3- butinila, 1-etil-1-metil-2-propinila e semelhantes.
[00062] Os termos "C1-6alcóxi", "C1-6alquiltio", "C1-6alquilamino", "di(C1-6 alquil)amino", "C1-6alquilcarbonilóxi", "C1-6alcoxicarbonila", "C1-6 alquilcarbonila", "C1-6alquilsulfonila", "C1-6alquilsulfinila", "C1- 6alquilsulfoamino", "C1-6 alquilformilamino", "C1-6alquilcarbamoíla", "di(C1-6alquil)carbamoíla", "C1-6 alquilaminossulfonila", "di(C1- 6alquil)aminossulfonila", conforme usado aqui referem-se, respectivamente, a "C1-6alquil-O-", "C1-6alquil-S-", "C1-6alquil-NH-", "(C1-6alquil)2N- ", "C1-6alquil-C(O)-O-", "C1-6alquil-O-C(O)-", "C1-6alquil-C(O)-", "C1- 6alquil-SO2-", "C1-6alquil-SO-", "C1-6alquil-SO2-NH-", "C1-6alquil-C(O)- NH-", "C1-6alquil-NH-C(O)-", "(C1-6alquil)2N-C(O)-", "C1-6alquil-NH-SO2-", "(C1-6 alquil)2N-SO2-", em que "C1-6alquila"é definido conforme acima.
[00063] Os termos "C1-4alcóxi", "C1-4alquiltio", "C1-4alquilamino", "di(C1-4 alquil)amino", "C1-4alquilcarbonilóxi", "C1-4alcoxicarbonila", "C1-4 alquilcarbonila", "C1-4alquilsulfonila", "C1-4alquilsulfinila", "C1-4 alquilsul- foamino", "C1-4 alquilformilamino", "C1-4alquilcarbamoíla", "di(C1-4alquil) carbamoíla", "C1-4 alquilaminossulfonila", "di(C1-4alquil)aminossulfonila", conforme usado aqui referem-se, respectivamente, a "C1-4alquil-O-", "C1-4alquil-S-", "C1-4alquil-NH-", "(C1-4alquil)2N-", "C1-4alquil-C(O)-O-", "C1-4alquil-O-C(O)-", "C1-4alquil-C(O)-", "C1-4alquil-SO2-", "C1-4alquil-SO-", "C1-4alquil-SO2-NH-", "C1-4alquil-C(O)-NH-", "C1-4alquil-NH-C(O)-", "(C1-4 alquil)2N-C(O)-", "C1-4alquil-NH-SO2-", "(C1-4 alquil)2N-SO2-", em que "C1-4alquila"é definido conforme acima.
[00064] Os termos "hidróxiC1-6alquila", "carboxilC1-6alquila", "ami- noC1-6 alquila", "C1-6alquilaminoC1-6alquila", "sulfonilC1-6alquila", "sulfo- aminoC1-6 alquila", "aminossulfonilC1-6alquila", "carbamoilC1-6alquila", conforme usado aqui se referem, respectivamente, a C1-6alquila substituída por hidróxi, carboxila, amino, C1-6alquilamino, sulfonila, sulfoamino, aminossulfonila, carbamoíla, em que "C1-6alquila"é definido conforme acima.
[00065] Os termos "hidróxiC1-4alquila", "carboxilC1-4alquila", "ami- noC1-4 alquila", "C1-4alquilaminoC1-4alquila", "sulfonilC1-4alquila", "sulfo- aminoC1-4 alquila", "aminossulfonilC1-4alquila", "carbamoilC1-4alquila", conforme usado aqui se referem, respectivamente, a C1-4alquila substituída por hidróxi, carboxila, amino, C1-4alquilamino, sulfonila, sulfoamino, aminossulfonila, carbamoíla, em que "C1-4alquila"é definido con-forme acima.
[00066] O termo "halogênio", conforme usado aqui, se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00067] O termo "haloC1-6alquila", conforme usado aqui, se refere a "C1-6 alquila"substituída por um ou mais "átomo(s) de halogênio". O termo "halo C1-4alquila", conforme usado aqui, se refere a "C1-4alquila"substituída por um ou mais "átomo(s) de halogênio, em que "halogê- nio" e "C1-6alquila", "C1-4 alquila"são definidos conforme acima.
[00068] O termo "haloC1-6alcóxi", conforme usado aqui, se refere a "C1-6 alcóxi"substituída por um ou mais "átomo(s) de halogênio. O termo "haloC1-4 alcóxi", conforme usado aqui, se refere a "C1-4alcóxi"ubs- tituída por um ou mais "átomo(s) de halogênio, em que "halogênio", "C1-6alcóxi", "C1-4alcóxi" são definidos conforme acima.
[00069] O termo "cicloalquila de 3 a 8 elementos", conforme usado aqui, se refere a um grupo alquila cíclico, todos os átomos no anel da qual são átomos de carbono e um átomo de hidrogênio é removido do anel incluindo, por exemplo, grupo cicloalquila de 3 a 7 elementos, ci- cloalquila de 3 a 6 elementos, cicloalquila de 4 a 6 elementos, cicloal- quila de 5 a 6 elementos. Exemplos incluem, porém sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila, etc.
[00070] O termo "grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos", conforme usado aqui, se refere a uma estrutura contendo 6 - 12 átomos de carbono e/ou heteroátomos e pelo menos dois anéis compartilham um átomo, em que os heteroátomos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre e semelhantes. O grupo inclui, por exemplo, grupo espirocíclico de 6 a 10 elementos, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos, grupo espirocí- clico de 6 a 8 elementos, grupo espirocíclico de 7 a 8 elementos e se elhantes. Exemplos incluem, porém sem limitações,
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
e semelhantes.
[00071] Os termos "grupo endocíclico de 6 elementos" e "grupo en- docíclico de 8 a 12 elementos", conforme usado aqui, se referem a uma estrutura contendo 6 ou 8 - 12 átomos de carbono e/ou heteroá- tomos e quaisquer dois anéis compartilham dois átomos não adjacentes, em que os heteroátomos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre e
Figure img0016
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Figure img0018
e semelhantes.
[00072] O termo "grupo com anel fundido saturado de 6 a 10 ele- mentos", conforme usado aqui, se refere a um grupo com anel fundido saturado contendo 6-10 átomos de carbono e/ou um heteroátomo e formado por duas ou mais estruturas cíclicas que compartilham dois átomos adjacentes, em que os heteroátomos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre e semelhantes. O grupo inclui grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos, grupo com anel fundido saturado de 6 a 8 elementos e semelhantes. Exemplos incluem, porém sem limitações, por exemplo, biciclo[3.1.0]hexila, 3-azabiciclo[3.1.0] hexila, 2- azabiciclo[3.1.0]hexila, 3-azabiciclo[3.2.0]heptila, 2-octa-hidrociclo- pentano[C]pirrolila, biciclo[3.2.0]heptila, 3-azabiciclo[3.2.0]heptila, octa- hidrociclopentadienila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa- hidropirrolo[3,4-c] pirrolila, biciclo[4.2.0]octila, 3-azabiciclo[4.2.0]octila, biciclo[4.1.0]heptila, octa-hidro-1H-indenila, octa-hidro-1H-isoindolila, deca-hidronaftila, deca-hidroisoquinolinila e semelhantes.
[00073] O termo "arila de 6 a 14 elementos", conforme usado aqui, se refere a um grupo aromático cíclico contendo 6-14 átomos de carbono, incluindo arila de 6 a 8 elementos, arila de 8 a 14 elementos e semelhantes. Exemplos incluem, porém sem limitações, fenila, naftila, fenantrila, 2,3-di-hidro-1H-indenila, 1H-indenila, 1,2,3,4-tetra-hidronafti- la, 1,4-di-hidronaftila e semelhantes.
[00074] O termo "heterociclila de 3 a 8 elementos", conforme usado aqui, se refere um grupo heterocíclico monocíclico tendo 3-8 átomos no anel e em que pelo menos um átomo é um heteroátomo. O grupo inclui heterociclila de 5 a 8 elementos, heterociclila de 5 a 6 elementos e semelhantes. Exemplos incluem, porém sem limitações, furila, tieni- la, pirrolila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, pi- razolila, piridila, pirimidinila, 1,4-dioxinila, 2H-1,2-oxazinila, 4H-1,2- oxazinila, 6H-1,2-oxazinila, 4H-1,3-oxazinila, 6H-1,3-oxazinila, 4H-1,4- oxazinila, piridazinila, pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5- triazinila, 1,2,4,5-tetrazinila, oxepinila, tiepinila, azepinila, 1,3- diazepinila, azaciclo-octatetraenila, 2,5-di-hidrotienila, 4,5-di-hidro- pirazolila, 3,4- di-hidro-2H-piranila, 5,6-di-hidro-4H-1,3-oxazinila, aziri- dinila, azetidinila, tiaciclobutanila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxanila, 1,3-ditianila, morfolinila, piperazinila e semelhantes.
[00075] O termo "heteroarila de 6 a 14 elementos", conforme usado aqui, se refere a uma estrutura com anel fundido tendo 6-14 átomos no anel e em que pelo menos um átomo é um heteroátomo, formado por duas ou mais estruturas cíclicas que compartilham dois átomos adjacentes. O grupo inclui heteroarila de 8 a 12 elementos, heteroarila de 9 a 10 elementos e semelhantes, por exemplo, anel de benzeno fundido com um grupo heterociclila de 3 a 8 elementos, grupo heterociclila de 3 a 8 elementos fundido com um grupo heterociclila de 3 a 8 elementos. Exemplos incluem, porém sem limitações, benzofurila, benzisofuri- la, benzotienila, indolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, quinolila, isoquinolila, acridinila, fenantridinila, benzopi- ridazinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, fenazinila, pteridinila, purinila, naftiridinila, 1,3-di-hidrobenzofurila, benzo[d][1.3]dioxolila, isoin- dolinila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 5,6-di-hidro- imidazo[1.2-a]pirazin-7(8H)-ila, 5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-ila, 5H- pirrolo [3.4-b]piridin-6(7H)-ila, 7,8-di-hidropiridino[4.3-d]pirimidin -6(5H)- ila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-5(4H)-ila, 6,7-di-hidroti- azolo[5.4-c]piridin-5(4H)-ila, 3-metil-6,7-di-hidro-3H-pirazolo[4.5-c]piri- din-5(4H)-ila, 2-metil-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-ila e semelhantes.
[00076] Compostos particularmente preferidos da presente inven- ção são mostrados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
[00077] A presente invenção também se refere ao preparo do composto de fórmula geral (I) acima, o referido método compreendendo as seguintes etapas:
Figure img0023
[00078] As etapas de reação:
Preparo de Intermediário 1
[00079] Matéria-prima 1 (comercialmente disponível) foi adicionada ao catalisador ácido, após dissolução completa, N-iodossuccinimida (NIS) foi adicionada. A solução de reação foi entornada em água gelada na qual tiossulfato de sódio foi dissolvido e agitado. A mistura resultante foi extraída com um solvente orgânico e a fase orgânica foi evaporada de forma centrífuga para remover os solventes e seca para proporcionar o Intermediário 1.
Preparo de Intermediário 2
[00080] O intermediário 1, carbonato de sódio anidro, um catalisador de paládio e um ligante de complexo de metal foram colocados em um solvente orgânico anidro e uma pressão positiva de atmosfera de monóxido de carbono mantida, ainda adicionado trietilssilano ou tri-n- butil estanho para gerar hidrogênio ou um gás misto de monóxido de carbono e hidrogênio diretamente soprados. Após o término da reação, a reação foi purificada via uma coluna de fase invertida para proporcionar o Intermediário 2.
Preparo do composto de formula (I)
[00081] O intermediário 2 foi dissolvido em um solvente orgânico e a matéria-prima 2 ou um sal da mesma foi adicionado e ainda adicionado um álcali. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente, o agente de redução foi adicionado e agitado, separado para proporcionar o composto de formula (I).
[00082] O referido catalisador ácido é selecionado do grupo que consiste, por exemplo, porém sem limitações, em ácido metanossulfô- nico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, etc.
[00083] O referido catalisador de paládio é selecionado do grupo que consiste, por exemplo, porém sem limitações, em acetato de paládio, acetilacetonato de paládio (H), dicloreto de bis (trifenilfosfino) pa- ládio, tetrakis (trifenilfosfino) paládio.
[00084] O referido ligante de complexo de metal é selecionado do grupo que consiste, por exemplo, porém sem limitações, em 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, bis(difenilfosfino)metano, etc.
[00085] O referido solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste, por exemplo, porém sem limitações, em acetonitrilo, dimetil- formamida, sulfóxido de dimetila, acetona, 1,3-dimetil-2-imidazolinona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidona, tolueno, acetato de etila, clorofórmio, dietil éter, N-metilpirrolidona, etc.
[00086] As referidas bases incluem bases orgânicas e bases inorgânicas selecionadas do grupo que consiste, por exemplo, porém sem limitações, em hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de zinco, hidróxido de cálcio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e semelhantes; as referidas bases orgânicas são selecionado do grupo que consiste em, por exemplo, porém sem limitações, um composto de amina, tal como metilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, di-isopropilamina, etilenodiamina, trietanolamina, di-isopropiletilamina, tributilamina, N,N- dimetilanilina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N-benzil-β-feniletila amina, 1-difenila hidroximetila amina, N,N'-dibenziletileno diamina, die- tanolamina, dimetiletanolamina, 2-(dietilamino) etanol, 2-aminoetanol, trometamina; sais de metal alcalino de álcoois, tais como metóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, etc.; composto de alquil lítio, tal como etil lítio, n-butil lítio, sec-butil lítio, terc-butil lítio, etc.; composto de amida de lítio, tal como di-isopropilamida de lítio, hexametildissilil amida de lítio.
[00087] O referido agente de redução é selecionado do grupo que consiste, por exemplo, porém sem limitações, em hidreto de lítio alu-mínio, cianoboroidreto de sódio, triacetóxiboroidreto de sódio.
[00088] R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11 e R12 na equação de reação acima são definidos conforme acima. Quando necessário, os grupos funcionais necessários podem ser protegidos e o grupo de proteção pode ser subsequentemente removido por meio de um método convencional.
[00089] O termo "sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I)" se refere a um sal preparado a partir de um cátion orgânico ou inorgânico adequado (base) quando o composto de fórmula (I) inclui um grupo ácido (por exemplo, -CO-OH, -OH, SO3H), incluindo um sal de metal formado com álcali, tais como sódio, potássio e lítio, um sal formado com metal alcalino terroso, tal como cálcio e magnésio, um sal formado com outros metais como alumínio, ferro, zinco e cobre, um sal formado com bases inorgânicas, tal como amônio, um sal formado com bases orgânicas, tal como terc-octil amina, dibenzilamina, morfolina, glucamina, fenil glicina alquil éster, etilenodiamina, N- metilglucamina, guanidina, dietilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenzil-etilenodiamina, cloroprocaína, procaína, dietanol amina, N-benzil-feniletilamina, piperazina, tetrametilamina, tri(hidroximetil) aminometano e semelhantes. Alternativamente, o termo "sal farmaceu- ticamente aceitável do composto de formula (I)" se refere a um sal preparado a partir de um ânion (ácido) orgânico ou inorgânico quando o composto de formula (I) inclui um grupo básico funcional (por exemplo, -NH2), incluindo um sal formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, um sal formado com ácido sulfônico, tal como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfô- nico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes; um sal formado com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido málico, ácido fumári- co, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico e semelhantes; um sal formado com aminoácidos, tais como glicina, trimetil glicina, arginina, ornitina, ácido glutâmico, ácido aspár- tico e semelhantes.
[00090] O termo "solvato" do presente composto de fórmula (I) se refere à substância formada por meio de associação com um solvente. O solvente pode ser um solvente orgânico (por exemplo, etanol, metanol, propanol, acetonitrila, etc.), água, etc. Por exemplo, o composto da presente invenção pode formar um etanolato com etanol e um hidrato com água.
[00091] Quando um ou mais átomos de carbono assimétricos existem no composto de fórmula (I) da presente invenção, existem diaste- reômeros. Quando o composto contém um grupo alquenila ou uma estrutura cíclica, existem isômeros cis/trans. Quando o composto contém uma cetona ou uma oxima, existem tautômeros. Todos estes enantiomorfos, diastereômeros, isômeros racêmicos, isômeros cistrans, tautômeros, isômeros geométricos, epimerídeos e misturas dos mesmos estão incluídos no âmbito da presente invenção.
[00092] O termo "profármaco"do presente composto de fórmula (I) se refere aos compostos que podem ser convertidos in vivoà forma ativa do composto da presente invenção (vide R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Capítulo 8). O profármaco pode ser usado para alterar a farma- cocinética ou biodistribuição. Por exemplo, um grupo hidroxila ou um grupo carboxila é esterificado para formar um éster e, quando o éster é administrado a um paciente, o éster é enzimática ou não enzimatica- mente hidrolisado e o grupo éster é removido através de hidrólise ou redução.
[00093] O composto de formula (I) da presente invenção, seu sal, profármaco, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável pode ser transformado em preparados farmacêuticos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos preparados farmacêuticos se referem a preparados convencionais no uso clínico e podem ser oral ou parenteralmente aplicados aos paciente que precisam de tal tratamento. Para administração oral, eles podem ser transformados em preparados sólidos convencionais, tais como comprimidos, cápsu-las,pílulas, grânulos, etc., bem como preparados orais líquidos, tais como soluções orais, suspensões orais, xaropes, etc. Para administra-ção parenteral, eles podem ser transformados em injeções, incluindo solução para injeção, um pó estéril para injeção, solução concentrada para injeção e suspensão injetável. Para administração retal, eles podem ser transformados em supositórios e semelhantes. Para administração transpulmonar, eles podem ser transformados em inalações ou aerossóis e semelhantes. Para administração percutânea ou tópica, eles podem ser transformados em pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções ou adesivos transdérmicos e semelhantes. Estes preparados podem ser feitos por meio de um método convencional, adição de veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como excipien- tes, aglutinantes, hidratantes, agentes de desintegração, espessantes e semelhantes.
[00094] Os compostos de formula (I) ou sal, profármaco, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados para o tratamento e/ou profilaxia de infecções sensíveis a fármacos de tetraciclina, incluindo doenças (por exemplo, infecções pelos patóge- nos Rickettsiales, linfogranuloma venéreo, conjuntivite de inclusão, pa- tógenos de psitacose e outras infecções resistentes a compostos de tetraciclina), câncer, diabetes e outras doenças que se descobriu se-rempassíveis de tratamento e/ou prevenção com compostos de tetra- ciclina. Os compostos de tetraciclina mencionados se referem a com-postos tendo a estrutura de anel de tetraciclina. Exemplos incluem au- reomicina, terramicina, demeclociclina, metaciclina, sanciclina, rolite- traciclina, guameciclina, minociclina, doxiciclina, celocardina e seme- lhantes.
[00095] A quantidade de administração e frequência do composto da presente invenção podem ser ajustadas de acordo com o julgamento do médico ou farmacêutico, por exemplo, de acordo com a idade do paciente, peso, a gravidade dos sintomas. Em geral, a dose diária do composto da presente invenção, quando administrado em uma dose única ou doses divididas, pode ser, por exemplo, 0,2 a 3mg/kg de peso corporal, de preferência 0,5-2,5 mg/kg de peso corporal. Em uma mo-dalidade, por exemplo, é administrado diariamente a um paciente aproximadamente 10 mg - 200 mg, de preferência 30 mg - 180 mg do composto da presente invenção em uma única dose ou múltiplas doses. Em outra modalidade, são primeiro administrados a um paciente, por exemplo, 50 mg - 150 mg, de preferência 80 mg - 120 mg do composto da presente invenção, então, 20 mg - 100 mg/tempo, de preferência 50 mg - 80 mg/tempo em doses divididas (por exemplo, uma a quatro vezes ao dia).
[00096] O composto da presente invenção é um antibacteriano de amplo espectro e tem atividade antibacteriana contra bactérias Gram- positivas e negativas, bactérias anaeróbicas e aeróbicas e tem ainda boa farmacocinética e alta biodisponibilidade oral. Além disso, a admi-nistração do composto da presente invenção é conveniente e capaz de atender às necessidades clínicas. Além disso, a síntese do composto da presente invenção é simples, o que é vantajoso para produção industrial.
Exemplos
[00097] Daqui em diante, a presente invenção será ilustrada em maiores detalhes pelos exemplos específicos a seguir. No entanto, estes exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando a invenção de qualquer forma e quaisquer modalidades funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito da presente invenção.
[00098] Nos exemplos, as abreviações têm os significados a seguir:
Figure img0024
[00099] Cloridrato de minociclina usado nos exemplos a seguir foi adquirido da Suzhou Juli Chemical Co. Ltda. e Hubei Prosperity Galaxy Chemical Co. Ltda.
Exemplo 1
[000100] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-formil-4,7-bis (dimetilami- no)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa- hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto A)
[000101] (4S,4aS,5aR,12aS)-9-iodo-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12, 12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno- 2-carboxamida (Composto B)
Figure img0025
[000102] A ácido metanossulfônico (200 mL) foi adicionado cloridrato de minociclina (28 g) lentamente aos poucos. Após dissolução completa do composto, NIS (38 g, 168,9 mmol) foi adicionado aos poucos em temperatura ambiente dentro de 3 horas. Então, a mistura de reação foi entornada em 20 mL de água gelada na qual 17,9 g de tiossulfato de sódio tinham sido dissolvidos e seguido por agitação vigorosa durante 30 minutos. A mistura obtida foi lavada com acetato de etila e a fase aquosa foi entornada em uma mistura de bicarbonato de sódio (260 g) e n-butanol (300 mL), agitada, deixada descansar e separada. A fase aquosa foi extraída com n-butanol novamente. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água e uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio uma vez respectivamente e, então, evaporadas de forma centrífuga para remover os solventes, secas sob vácuo para proporcionar 22,8 g de Composto B como um sólido amarelo. 2) Composto A
Figure img0026
[000103] O Composto B obtido acima (14,6 g), carbonato de sódio anidro (10,6 g, 100 mmol), acetato de paládio (0,11 g, 0,5 mmol) e 4,5- bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,29 g, 0,5 mmol) foram colocados em NMP anidro (100 mL) e uma pressão positiva de atmosfera de monóxido de carbono mantida. A mistura de reação foi aquecida para 70°C e trietilssilano (4,44 mL, 27,5 mmol) foi adicionado gota a gota dentro de 90 minutos usando uma seringa. Após o término da adição, a mistura foi purificada através de uma coluna preparativa de fase invertida de média pressão (água/acetonitrilo) para proporcionar 4,8 g de Composto A como um sólido amarelo.
[000104] LC-MS (M+H): 486 (Encontrado)
Exemplo 2
[000105] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- ((3,3-dimetilazetidin-1-il) metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 1) 2,2-dimetilmalonato de dietila (Composto 1-2)
Figure img0027
[000106] Sódio (36 g, 1,56 mol) foi dissolvido em 800 mL de etanol anidro e foi esfriado com um banho de água gelada, malonato de dieti- la (Composto 1-1) (100 g, 0,62 mol) foi lentamente adicionado gota a gota. Após o término da adição, iodeto de metila (97,3 mL, 1,56 mol) foi ainda adicionado gota a gota. O banho de água gelada foi removido após o término da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1000 mL de água foram adicionados à mistura de reação e, então, extraída três vezes com 1000 mL de acetato de etila, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração e concentrada para pro-porcionar o Composto 1-2 bruto como um óleo amarelo claro (102,1 g, rendimento de 87,5%) e usado diretamente na próxima reação. 2) 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (Composto 1-3)
Figure img0028
[000107] O Composto 1-2 obtido acima (101,8 g, 0,54 mol) foi dissolvido em 750 mL de tetra-hidrofurano seco, esfriado com um banho de água gelada, hidreto de lítio alumínio (30,8 g, 0,81 mol) foi adicionado aos poucos à solução acima. Após a adição estar completa, o banho de água gelada foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 100 mL de acetato de etila foram adicionados e agitados durante 2 horas para dissipar a reação, então, o pH ajustado para ácido usando ácido clorídrico e o solvente foi removido através de evaporação centrífuga. O óleo resultante foi purificado atravésde uma coluna de gel de sílica curta (diclorometano/metanol = 10:1) e, então, concentrada para proporcionar o Composto 1-3 bruto como um óleo amarelo claro, 36 g, rendimento de 64%. 3) dimetanossulfonato de 2,2-dimetilpropano-1,3-di-ila (Composto 1-4)
Figure img0029
[000108] O Composto 1-3 obtido acima (56,3 g, 0,54 mol) e trietila- mina (302 mL, 2,17 mol) foram dissolvidos em 600 mL de cloreto de metileno, esfriados com um banho de água gelada, cloreto de mesila (168,7 mL, 2,17 mol) foi adicionado gota a gota à mistura acima e agi- tado em temperatura ambiente durante a noite. 1000 mL de água foram adicionados, agitados e separados. A fase aquosa foi extraída com 300 mL de diclorometano duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração, o solvente foi removido através de evaporação centrífuga e o resíduo foi recristalizado com acetato de ácido acético/ciclo-hexano (proporção volumétrica de 10:1) para proporcionar Composto 1-4 (76,6 g, rendimento de 54,5%) como um sólido marrom. 4) 1,3-di-iodo-2,2-dimetilpropano (Composto 1-5)
Figure img0030
[000109] Composto 1-4 (50,4 g, 0,19 mol) e iodeto de potássio (193 g, 1,16 mol) foram dissolvidos em 250 mL de DMF, aquecidos para 110°C e agitados durante a noite. 2000 mL de água foram adicionados, extraídos três vezes com 1000 mL de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração e concentrada para proporcionar o Composto 1-5 bruto como um óleo preto (62,6 g, bruto). 5) 3,3-dimetil-1-tosilazetidina (Composto 1-6)
Figure img0031
[000110] O Composto 1-5 obtido acima (64,8 g, 0,2 mol), carbonato de potássio anidro (82,2 g, 0,6 mol) e p-toluenossulfonamida (34,2 g, 0,2 mol) foram dissolvidos em 200 mL de DMF e reagidos a 110°C durante 3 horas. 2000 mL de água foram adicionados e extraída três vezes com 1000 mL de éter de petróleo. As fases orgânicas foram com- binadas, lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas para remover o secativo e concen-tradas para proporcionar Composto 1-6 (21,9 g, rendimento de 46%) como um sólido branco. 6) cloridrato de 3,3-dimetilazetidina (Composto 1-7)
Figure img0032
[000111] Composto 1-6 (7,2 g, 30 mmol) foi dissolvido em 100 mL de álcool n-amílico, a solução de reação foi controlada a 110°C e foram adicionados aos poucos 6,9 g de sódio metálico. Após o sódio desapa-recer, a temperatura foi mantida durante 1 hora e, então, esfriada. À mesma foram entornados 100 mL de água, a fase aquosa separada, a fase orgânica foi lavada com 450 mL de ácido clorídrico a 2N três vezes. O solvente foi removido através de evaporação centrífuga e o resíduo resultante foi dissolvido em 100 mL de uma solução aquosa a 2N de NaOH, então, extraída três vezes com 300 mL de diclorometa- no, as fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro. 100 mL de ácido clorídrico a 2N foram adicionados e concentrados para remover os solventes para proporcionar Composto 1-7 (0,9 g, rendimento de 24,7%) como um sólido branco. 7) Composto 1
Figure img0033
[000112] Composto A (0,5 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL), Composto 1-7 (0,3 g, 2,5 mmol), trietilamina (500 mg, 5 mmol) e cloreto de índio anidro (10 mg) adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então, cianoboroidreto de sódio (0,3 g, 5,8 mmol) adicionado, agitado durante 0,5h em temperatura ambiente e, então, separado por meio de HPLC para proporcionar Composto 1 (35 mg).
[000113] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ: 7,42 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,78 - 3,89 (m, 4H), 3,74 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,82 (s, 7H), 2,62 (m, 1H), 2,48 - 2,56 (m, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,53 - 1,68 (m, 1H), 1,11 - 1,28 (m, 6H)
Exemplo 3
[000114] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- ((3,3-difluorociclobutil- amino)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 2)
Figure img0034
[000115] Composto A (0,8 g, 1,65 mmol), 3,3-difluorociclobutilamina (0,5 g, 3,30 mmol), Et3N (0,3 g, 3,30 mmol) e InCl3 (73 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de DMF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2h e, então, adicionado NaBH3CN (209 mg, 3,30 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada e isolada, então, purificada por meio de cromato- grafia preparativa para obter o Composto 2 alvo como um sólido amarelo (0,508 g).
[000116] LC-MS (M+H): 577,2 (Encontrado)
[000117] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,65 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,83-3,22 (m, 12H), 2,62-2,82 (m, 6H), 2,15-2,40 (m, 2H), 1,67 (m, 1H)
Exemplo 4
[000118] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- ((espiro[2,3]hexan-5- ilamino) metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Com-posto 3) 3-metilenociclobutilcarbamato de terc- butila (Composto 3-2)
Figure img0035
[000119] Brometo de trifenilfosfônio (11 g, 30,8 mmol) foi suspenso em 250 mL de tetra-hidrofurano e a solução foi esfriada em um banho de gelo-sal para abaixo de -5°C, terc-butóxido de potássio (4 g, 35,6 mmol) adicionado em quatro porções. Após a adição, a solução foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, então, esfriada para -5°C. À suspensão foi adicionada gota a gota uma solução de 3-oxociclobutilcarbamato de terc-butila (Composto 3-1) (5 g, 27 mmol) dissolvido em 40 mL de tetra-hidrofurano. Após a adição, a solução foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, então, filtrada por sucção para remover os insolúveis, evaporada de forma centrífuga para remover os solventes, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica(éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para proporcionar Com- posto 3-2 (3,5 g, rendimento de 70,7%). 2) espiro[2,3]hexan-5-ilcarbamato de terc-butila (Composto 3-3)
Figure img0036
[000120] Dietil zinco (40 mL, solução a 1 N em hexano) foi adicionado a 100 mL de diclorometano anidro sob nitrogênio. Após a adição, a solução foi esfriada para -78°C com acetona-gelo seco e di- iodometano (15 g, 56 mmol) foi lentamente adicionado gota a gota. Após a adição, a agitação foi continuada durante 30 minutos e, então, carregada no banho de água gelada. Uma solução de Composto 3-2 (1,7 g, 9,3 mmol) dissolvido em 100 mL de diclorometano foi ainda adicionada gota a gota e agitada durante a noite, 200 mL de água adicionados para dissipar a reação, o líquido separado e a fase aquosa foi extraída com 200 mL de diclorometano três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, evaporadas de forma centrífuga para remover os solventes e purificadas por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 10: 1) para proporcionar Composto 3-3 (1,03 g, rendimento de 56,1%). 3) trifluoroacetato de espiro[2,3]hexan-5-amina (Composto 3-4)
Figure img0037
[000121] O Composto 3-3 (1 g, 5,1 mmol) obtido acima foi dissolvido em 5 mL de ácido trifluoroacético, agitado durante 10 minutos, evaporado de forma centrífuga para remover o ácido trifluoroacético para proporcionar 1,1 g de Composto 3-4 e usado diretamente nas próximas etapas de reação. 4) Composto 3
Figure img0038
[000122] Composto A (0,5 g, 1,03 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL), Composto 3-4 (0,7 g, 3,3 mmol), trietilamina (500 mg, 5 mmol) e tricloreto de índio anidro (10 mg) adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (0,3 g, 4,8 mmol) adicionado, então, agitado em temperatura ambi- ente durante 0,5h, separado por meio de HPLC para proporcionar Composto 3 (41 mg).
[000123] 1H-RMN (D2O, 400 MHz) δ: 7,82 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,10 (s, 7H), 2,73 - 2,98 (m, 8H), 2,42 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,13 (m, 3H), 1,45 - 1,60 (m, 1H), 0,30 (m, 4H)
Exemplo 5
[000124] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- ((espiro[3,3]heptan-2- ilmetilamino)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,1- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Com-posto 4) 3-metilenociclobutilmetilamina (Composto 4-2)
Figure img0039
[000125] AlLiH4 (2,45 g, 64,5 mmol) foi dissolvido em 50 mL de tetra- hidrofurano anidro, uma solução de 3-metilenociclobutilcarbonitrila (Composto 4-1) (5 g, 53,7 mmol) dissolvido em 20 mL de tetra- hidrofurano adicionada, aquecida para refluxo e agitada durante 2 horas. Após esfriar, água (5 mL, 0,7 mmol) foi lentamente adicionada gota a gota sob resfriamento em um banho de água gelada; após o término da adição, a agitação foi continuada durante 2 horas e filtrada através de Celite para remover os insolúveis. O filtrado resultante foi evaporado de forma centrífuga para remover os solventes para proporcionar Composto 4-2 (3,5 g, rendimento de 67,1%). 2) 3-metilenociclobutilmetilcarbamato de benzila (Composto 4-3)
Figure img0040
[000126] Composto 4-2 (3 g, 30,9 mmol) foi dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, Na2CO3 (6,3 g, 60 mmol) e cloroformato de benzila (5,25 g, 30,8 mmol) adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, 100 mL de água adicionados, extraídos três vezes com 300 mL de acetato de etila, as fases orgânicas combinadas, evaporadas de forma centrífuga para remover os solventes e purificadas através de cromatografia em coluna (éter de petró- leo/acetato de etila = 10:1) para proporcionar Composto 4-3 (4 g, ren- dimento de 56%). 3) (5,5-dicloro-6-oxoespiro[3,3]heptan-2-il)metilcarbamato de benzila (Composto 4-4)
Figure img0041
[000127] Composto 4-3 (3 g, 12,98 mmol) e liga de zinco-cobre (7,78 g, 64,9 mmol) foram colocados em 100 mL de dietil éter, uma solução de CCl3COCl (6,97 g, 38,33 mmol) dissolvida em 15 mL de DMA adicionada gota a gota com agitação lentamente. Após o término da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. À mistura de reação foram entornados 100 mL de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e filtrada por sucção para remover os insolúveis, o líquido separado, a fase aquosa foi extraída com dietil éter. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas por sucção para remover o secativo e evaporadas de forma centrífuga para remover os solventes. O Composto 4-4 bruto resultante foi usado diretamente na próxima reação. 4) (6-oxoespiro[3,3]heptan-2-il)metilcarbamato de benzila (Composto 4-5)
Figure img0042
[000128] O Composto 4-4 obtido acima, pós de zinco (2,18 g, 33,3 mmol) e NH4Cl (1,38 g, 25,8 mmol) foram adicionados a 50 mL de metanol e submetidos a refluxo durante 4 horas. A solução foi filtrada por sucção para remover os insolúveis e evaporada de forma centrífuga para remover os solventes. A mistura foi purificada através de croma- tografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para proporcionar Composto 4-5 (2,1 g, rendimento de 59,2% (duas etapas)). 5) Espiro[3,3]heptan-2-ilmetilamina (Composto 4-6)
Figure img0043
[000129] Composto 4-5 (2 g, 7,32 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,828 g, 16,5 mmol) e NaOH (0,585 g, 14,63 mmol) foram adicionados a trietileno glicol (20 mL) e aquecidos sob refluxo durante 1 hora. Então, o condensador foi removido, a solução aquecida para 200 °C em um banho de óleo e mantida durante 3 horas e, após esfriar, purificada através de cromatografia em coluna para proporcionar Composto 4-6 (0,67 g, rendimento de 73%). 6) Síntese de Composto 4
Figure img0044
[000130] Composto A (0,230 g, 0,474 mmol), Composto 4-6 (0,65 g, 5,2 mmol), trietilamina (500 mg, 5 mmol) e tricloreto de índio anidro (10 mg) foram dissolvidos em DMF e agitados durante 1 hora, cianoboroi- dreto de sódio (0,090 g, 1,43 mmol) adicionado e agitado durante 4 horas, então, separado através de cromatografia preparativa de fase invertida para proporcionar Composto 4 (13 mg).
[000131] 1H-RMN (D2O, 400 MHz) δ: 7,69 (s, 1H), 4,12 - 4,27 (m, 2H), 3,77 - 3,88 (m, 1H), 2,73 - 3,07 (m, 17H), 2,41 - 2,45 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,87 - 1,96 (m, 2H), 1,74 - 1,82 (m, 2H), 1,58 - 1,73 (m, 7H)
Exemplo 6
[000132] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-((espiro[2,5]octan-6- ilamino)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Com-posto 7) 4-metilenociclo-hexilcarbamato de terc- butila (Composto 7-2)
Figure img0045
[000133] Brometo de trifenilmetilfosfônio (53,7 g, 0,15 mol) foi dissolvido em 500 mL de tetra-hidrofurano, terc-butóxido de potássio (16,8 g, 0,15 mol) foi adicionado a -20°C, reagido durante 0,5h após a temperatura ter sido elevada para 0°C. Então, 4-oxo-ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto 7-1) (21,3 g, 0,1 mol) foi dissolvido em 100 mL de THF e adicionado gota a gota ao frasco sob nitrogênio. Após 3 horas de reação em temperatura ambiente, uma pequena quantidade de água foi adicionada para dissolver os sólidos. A mistura foi evaporada de forma centrífuga para remover o THF, extraída com dietil éter anidro e seca, concentrada, o concentrado foi dissolvido em n-hexano e filtrado através de gel de sílica, então, concentrado para proporcionar Composto 7-2 como um líquido incolor (19,5 g, rendimento de 92,3%). 2) espiro[2,5]octan-6-ilcarbamato de terc- butila (Composto 7-3)
Figure img0046
[000134] Dietil zinco (40 mL, solução a 1 M em hexano) foi lentamente adicionado a 300 mL de DCM anidro a -78°C sob nitrogênio, ainda di-iodeto de metila (15 g, 56 mmol) foi adicionado lentamente. Após 30 minutos, a solução foi aquecida para a temperatura ambiente e mantida durante 30 minutos, esfriada com um banho de água gelada. Então, uma solução de Composto 7-2 (2 g, 9,5 mmol) dissolvido em 10 mL de cloreto de metileno foi adicionada e reagida durante a noite. À mistura de reação foram entornados 100 mL de solução saturada aquosa de cloreto de amônio e o líquido separado, a fase orgânica foi extraída com acetato de etila (100 mL) duas vezes, as fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas por sucção para remover o secativo e evaporadas de forma centrífuga para remover os solventes. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para proporcionar o Composto 7-3 como um sólido branco (0,8 g, rendimento de 37,4%). 3) trifluoroacetato de espiro[2,5]octan-6-amina (Composto 7-4)
Figure img0047
[000135] Composto 7-3 (1,5 g, 6,7 mmol) foi dissolvido em 15 mL de DCM e TFA (2,5 mL) foi adicionado e agitado durante 1 hora para pro-porcionar Composto 7-4 (1,6 g, rendimento de 99,8%). 4) Composto 7
Figure img0048
[000136] Composto A (1,0 g, 2,1 mmol), Composto 7-4 (300,0 mg, 1,25 mmol), 1 mL de TEA e 10 mg de tricloreto de índio anidro foram dissolvidos em 10 mL de DMF e reagidos em temperatura ambiente durante 0,5h, 400 mg de triacetóxiboroidreto de sódio foram adicionados lentamente e a reação foi continuada durante 1,5 horas. A solução de reação foi diluída com 1L de água e separada usando uma coluna preparativa de fase invertida para obter 600 mg de produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por meio de cromatografia semi- preparativa em alta pressão para proporcionar Composto 7 (83 mg).
[000137] 1H-RMN (D2O, 400 MHz) δ: 7,48 (s, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 3,75 (s, 1H), 2,98 - 3,19 (m, 2H), 2,69 - 2,95 (m, 7H), 2,45 - 2,65 (m, 8H), 2,28 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,40 - 1,76 (m, 6H), 0,93 (m, 2H), 0,25 (m, 2H), 0,16 (m, 2H)
Exemplo 7
[000138] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-((espiro[2,5]octan-6- ilmetilamino)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 8) 4-metilenociclo-hexilcarboxilato de etila (Composto 8-2)
Figure img0049
[000139] Brometo de trifenilmetilfosfônio (53,7 g, 0,15 mol) foi dissolvido em 500 mL de THF e terc-butóxido de potássio (16,8 g, 0,15 mol) foi adicionado a -20 °C, reagido durante 0,5h após a temperatura ter sido elevada para 0°C. Subsequentemente, 4-oxo-ciclo-hexilcarboxi- lato de etila (Composto 8-1) (17 g, 0,1 mol) foi dissolvido em 100 mL de THF e adicionado gota a gota ao frasco sob nitrogênio, reagido em temperatura ambiente durante 3 horas, então, uma pequena quantidade de água foi adicionada para dissolver o sólido e evaporada de forma centrífuga para remover o THF, extraída com dietil éter anidro, seca e concentrada, o concentrado foi dissolvido em n-hexano e filtrado através de gel de sílica, então, concentrado para proporcionar Composto 8-2 como um líquido incolor (16,1 g, rendimento de 95,7%). 2) 4-metilenociclo-hexanocarboxamida (Composto 8-3)
Figure img0050
[000140] Composto 8-2 (16,1 g, 0,096 mol) e hidróxido de sódio (8 g, 0,2 mol) foram dissolvidos em um solvente misturado de 100 mL de metanol e água (proporção volumétrica de 1:1), reagidos a 50°C durante 0,5h e evaporados de forma centrífuga para remover o metanol. Então, 200 mL de água foram adicionados e o pH ajustado para ácido, extraídos com diclorometano, lavados com salmoura saturada e, então, secos sobre sulfato de sódio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração, o solvente foi removido através de evaporação cen-trífuga e concentrado para proporcionar um sólido branco.
[000141] O sólido branco obtido acima e N-hidróxissuccinimida (13,2 g, 0,115 mol) foram dissolvidos em 200 mL de DCM, DCC (23,65 g, 0,1 14 mol) foi adicionado lentamente a -10°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, filtrada por sucção e evaporada de forma centrífuga para remover os solventes. O resíduo resultante foi disperso em 200 mL de amônia esfriada com um banho de água gelada e, então, aquecida para 80°C, mantida nessa temperatura durante 2 horas e, então, pressurizada para remover a maioria do gás amônia e extraída com acetato de etila, seca e concentrada, então, cristalizada a partir acrilato de etila/éter de petróleo para proporcionar Composto 8-3 (9,5 g, rendimento de 71,1%). 3) 4-metilenociclo-hexilmetilcarbamato de benzila (Composto 8-4)
Figure img0051
[000142] Composto 8-3 (9,5 g, 0,068 mol) foi dissolvido em 300 mL de THF e hidreto de lítio alumínio (2,62 g, 0,069 mol) foi adicionado lentamente a -10°C. Após a adição, a solução foi reagida em temperatura ambiente durante 2 horas e 5 mL de água adicionados após término da reação das matérias-primas, filtrada por sucção através de Celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar um óleo. O óleo obtido e trietilamina (10,7 mL, 0,075 mol) foram dissolvidos em 100 mL de DCM e cloroformato de benzila (11,6 g, 0,068 mol) adicionado gota a gota lentamente a -10°C, então, ainda reagido durante 2 horas em temperatura ambiente após a adição estar completa. A mistura de rea- ção foi lavada com 100 mL de água e 100 mL de salmoura saturada uma vez respectivamente, seca e concentrada e purificada através de cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para proporcionar Composto 8-4 como um sólido branco (6,3 g, rendimento de 35,7%). 4) espiro[2,5]octan-6-ilmetilcarbamato de benzila (Composto 8-5)
Figure img0052
[000143] Dietil zinco (25 mL, solução a 1M em hexano) foi lentamente adicionado a 100 mL de DCM anidro a -40°C sob nitrogênio e ainda lentamente adicionado TFA (2,85 g, 0,025 mol) e reagido durante 0,5h, então, di-iodometano (6,67 g, 0,025 mol) foi lentamente adicionado à mesma. A reação foi continuada durante 0,5h, então, Composto 8-4 (3 g, 0,012 mol) foi dissolvido em 20 mL de DCM anidro e adicionado gota a gota à mistura de reação sob nitrogênio, reagido durante a noite a -5°C, solução saturada de cloreto de amônio adicionada para dissipar a reação, seguido por separação de líquido, a fase orgânica foi concentrada e purificada através de cromatografia em coluna (éter de pe- tróleo/acetato de etila = 10:1) para proporcionar Composto 8-5 como um sólido branco (2,85 g, rendimento de 86,9%). 5) cloridrato de espiro[2,5]octan-6-ilmetilamina (Composto 8-6)
Figure img0053
[000144] Composto 8-5 (2,85 g, 10,4 mmol) foi dissolvido em 30 mL de metanol, 0,2 g de paládio sobre carbono e 1 mL de ácido clorídrico concentrado adicionados e submetidos à reação de hidrogenação ca-talítica durante a noite e filtrados para remover os insolúveis, então, concentrados para proporcionar Composto 8-6 (1,8 g, rendimento de 98,5%). 6) Composto 8
Figure img0054
[000145] Composto A (1 g, 2,06 mmol), Composto 8-6 (1 g, 5,69 mmol), 2 mL de TEA e 30 mg de tricloreto de índio anidro foram dissolvidos em 10 mL de DMF, reagidos em temperatura ambiente durante 0,5h, então, 1 g de cianoboroidreto de sódio lentamente adicionado e ainda reagido durante 0,5h. A mistura de reação foi diluída com 1 L de água, separada através de cromatografia preparativa de fase invertida para proporcionar Composto 8 (320 mg).
[000146] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,52 (s, 1H), 4,20 - 4,32 (m, 2H), 3,62 (br. s., 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,81 (m, 5H), 2,54 - 2,75 (m, 7H), 2,06 - 2,28 (m, 2H), 1,59 - 1,86 (m, 6H), 1,17 - 1,25 (m, 2H), 0,89 - 1,03 (m, 2H), 0,17 - 0,36 (m, 4H)
Exemplo 8
[000147] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- (2-azaespiro[3,3]heptan- 2-ilmetil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 9)
Figure img0055
[000148] Composto A (0,230 g, 0,474 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mmol) e cloridrato de 2-azaespiro[3,3]heptano (0,126 g, 0,948 mmol) e trietilamina (180 mg, 1,8 mmol) adicionados. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, cianoboroi- dreto de sódio (0,2 g, 1,7 mmol) foi adicionado, então, agitado durante 4 horas em temperatura ambiente, separado por meio de HPLC para proporcionar Composto 9 (60 mg).
[000149] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,57 (s, 1H), 4,35 (br. s., 2H), 4,16 (br. s., 4H), 3,69 (s, 1H), 3,34 - 3,50 (m, 1H), 2,82 - 2,97 (m, 7H), 2,77 (d, 1H), 2,56 - 2,70 (m, 6H), 2,29 (t, 4H), 2,20 (d, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,57 - 1,71 (m,1H)
Exemplo 9
[000150] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(((3,3-difluorociclobutil) metilamino)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 10)
Figure img0056
[000151] Composto 10-1 (10 g, 0,108 mol) foi dissolvido em um solvente misturado de 50 mL de MeOH e 50 mL de DCM. Ao sistema de reação foi soprado gás O3, esfriado para -78°C, a solução se tornou azul. O final da reação foi monitorado com TLC (éter de petró- leo/acetato de etila = 2:1). Ao sistema de reação foi soprado gás O2 durante 0,5h e, então, gás N2 durante 0,5h para remover o gás O3 em excesso. 15 mL de Me2S foram adicionados para dissipar a reação e agitados em temperatura ambiente durante a noite, secos por centrifugaçãopara proporcionar o produto bruto, então, purificados por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 15: 1-7:1) para proporcionar Composto 10-2 (7,5 g, rendimento de 73,0%) como um sólido branco. 2) 3,3-difluorociclobutanecarbonitrila (Composto 10-3)
Figure img0057
[000152] Composto 10-2 (8,0 g, 84,21 mmol) foi dissolvido em DCM (80 mL) a 0°C, DAST (27 g, 0,168 mol) adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o final da reação foi monitorado por TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3:1). Água gelada foi adicionada à solução de reação, extraída com DCM, lavada com salmoura saturada e, então, seca sobre Na2SO4 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 150:1-30:1) para proporcionar o Composto 10-3 (8,1 g) bruto como um óleo marrom. 3) cloridrato de 3,3-difluorociclobutilmetilamina (Composto 10-4)
Figure img0058
[000153] Composto 10-3 (7,0 g, 59,78 mmol), NHs^O (7 mL) e níquel de Raney (7,0 g, 100%/W) foram dissolvidos em etanol (70 mL) e a mistura foi agitada durante 3 horas em uma atmosfera de H 2 (50 psi) em temperatura ambiente. Então, a mistura foi filtrada, 10 mL de solução em metanol a 4M de ácido clorídrico adicionados e concentrados para proporcionar Composto 10-4 (5,5 g, 58,4%) como um sólido branco. 4) Composto 10
Figure img0059
[000154] Composto A (1,0 g, 2,06 mmol), Composto 10-4 (0,65 g, 4,12 mmol), Et3N (0,416 g, 4,12 mmol) e InCl3 (91 mg, 0,41 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. NaBH3CN (260 mg, 4,14 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, purificada por meio de cromatografia preparativa para proporcionar Composto 10 (0,5 g) como um sólido amarelo.
[000155] LC-MS (M+H): 591,3 (Encontrado)
[000156] 1H-RMN (D2O, 400MHz) δ: 7,95 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,37 - 3,28 (m, 3H), 3,20 - 2,92 (m, 13H), 2,79 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 4H), 2,31 - 2,15 (m, 1H), 1,68 (m, 1H)
Exemplo 10
[000157] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- (4-azaespiro[2,4]heptan- 4-ilmetil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 11) trifluoroacetato de 4-azaespiro[2,4]heptano (Composto 11-2)
Figure img0060
[000158] 4-azaespiro[2,4]heptano-4-carboxilato de terc-butila (Composto 11-1) (0,75 g, 3,80 mmol) e TFA (3 mL) foram adicionados em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada para proporcionar Composto 11-2 (800 mg, 99,6%) como um óleo amarelo. 2) Composto 11
Figure img0061
[000159] Composto A (0,8 g, 1,65 mmol), Composto 11-2 (0,7 g, 3,30 mmol), Et3N (0,33 g, 3,30 mmol) e InCl3 (73 mg, 0,33 mmol) foram dis-solvidos em DMF (8 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. NaBH3CN (0,21 g, 3,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, purificada por meio de cromatografia preparativa para proporcionar Composto 11 (0,21 g) como um sólido amarelo.
[000160] LC-MS (M+H): 567,3 (Encontrado)
[000161] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (d, 1H), 4,30 - 4,23 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 3H), 3,25 - 2,85 (m, 9H), 2,76 (m, 5H), 2,48 - 1,90 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,02 (m, 2H)
Exemplo 11
[000162] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis (dimetilamino)- 3,10,12, 12a-tetra-hidróxi-9-(((3-metiloxetan-3-il)metilamino)metil)- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 14)
Figure img0062
[000163] Composto A (0,8 g, 1,65 mmol), (3-metil-oxetan-3-il) meti- lamina (Composto 14-1) (333 mg, 3,30 mmol) e InCl3 (73 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em DMF (8 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. NaBH3CN (208 mg, 3,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, purificada por meio de cromatografia preparativa para proporcionar Composto 14 (0,4 g) como um sólido amarelo.
[000164] LC-MS (M+H): 571,3 (Encontrado)
[000165] 1H-RMN (D2O, 400MHz) δ: 7,67 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,44 (m, 3H), 2,89-3,12 (m, 8H), 2,74 (s, 6H), 2,15 - 2,40 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,46 (s, 3H)
Exemplo 12
[000166] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-((6,6-diflúor-2-azaespiro [3,3]heptan-2-il)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 16)
Figure img0063
[000167] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo método do Exemplo 8, mas substituindo cloridrato de 2-azaespiro [3,3]heptano por cloridrato de 6,6-diflúor-2-azaespiro[3,3]heptano.
[000168] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,48 - 7,57 (m, 1H), 4,40 - 4,49 (m, 2H), 4,24 - 4,36 (m, 4H), 4,02 - 4,13 (m, 1H), 3,37 - 3,50 (m, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 10H), 2,56 - 2,70 (m, 8H), 2,14 - 2,33 (m, 2H), 1,57 - 1,75 (m, 1H)
Exemplo 13
[000169] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-oxa-6-azaespiro[3,3] heptan-6-ilmetil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 17)
Figure img0064
[000170] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo método do Exemplo 8, mas substituindo cloridrato de 2- azaespiro[3,3]heptano por cloridrato de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano.
[000171] 1H-RMN (D2O, 400 MHz) δ: 7,85 (s, 1H), 4,27 - 4,37 (m, 2H), 3,80 - 4,00 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,65 - 3,20 (m, 15H), 2,40 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Exemplo 14
[000172] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- ((3,3-difluoroazetidin-1-il) metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 18)
Figure img0065
[000173] Composto A (0,8 g, 1,65 mmol), cloridrato de 3,3-difluoro- azetidina (0,43 g, 3,30 mmol), Et3N (0,33 g, 3,30 mmol) e InCl3 (73 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, NaBH3CN adicionado (208 mg, 3,30 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite, purificado por meio de cromatografia preparativa para proporcionar Composto 18 (0,377 g) como um sólido amarelo.
[000174] 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ:7,63 (br. s., 1H), 4,78 (m, 4H), 4,58 (br. s., 2H), 4,08 (br. s., 1H), 3,40 (m, 1H), 2,85 - 3,08 (m, 8H), 2,72 (s, 6H), 2,13-2,45 (m, 2H), 1,68 (m, 1H)
Exemplo 15
[000175] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis (dimetilamino)-9- ((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 19)
Figure img0066
[000176] NaBH4 (2,39 g, 0,063 mol) foi adicionado aos poucos a uma solução de Composto 19-1 (15,0 g, 0,063 mol) em metanol (100 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, o final da reação foi monitorado com TLC (éter de petró- leo/acetato de etila = 3:1). A mistura de reação foi entornada em água gelada e concentrada sob pressão reduzida, extraída com acetato de etila (100 mLx3), lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 anidro, a camada orgânica seca foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar Composto 19-2 (13,0 g, rendimento de 86,2%) como um sólido branco. 2) 1-benzidril-3-fluoroazetidina (Composto 19-3)
Figure img0067
[000177] DAST (26,46 g, 0,164 mol) foi adicionado a uma solução de Composto 19-2 (13,1 g, 0,0547 mol) em DCM seco (200 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O final da reação foi monitorado com TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1). A mistura de reação foi entornada em água gelada, extraída com DCM, lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 anidro e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia em co-luna (éter de petróleo/acetato de etila = 150:1) para proporcionar Composto 19-3 (4,0 g, rendimento de 30%) como um sólido branco. 3) cloridrato de 3-fluoroazetidina (Composto 19-4)
Figure img0068
[000178] Pd (OH) 2 (8 g, 0,057 mol) foi adicionado a uma solução de Composto 19-3 (6 g, 0,025 mol) em metanol (70 mL) sob argônio, eva-cuada para remover os gases e, então, purgada com gás hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada durante a noite sob H2 (50 psi) a 30°C, o final da reação foi monitorado com TLC (éter de petró- leo/acetato de etila = 10:1). Após filtração, o filtrado foi adicionado gota a gota a 30 mL de solução de ácido clorídrico-metanol a 1 mol/L e concentrado para proporcionar Composto 19-4 (1,96 g, rendimento de 70,3%) como um sólido branco. 4) Composto 19
Figure img0069
[000179] Composto A (0,8 g, 1,65 mmol), Composto 19-4 (0,366 g, 3,30 mmol), Et3N (0,333 g, 3,30 mmol) e InCl3 (73 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas, NaBH3CN (208 mg, 3,30 mmol) adicionado, ainda agi-tado em temperatura ambiente durante a noite, purificado por meio de cromatografia preparativa para proporcionar Composto 19 (0,242 g) como um sólido amarelo.
[000180] 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,62 (br. s., 1H), 5,40 (m, 1H), 4,30 - 4,70 (m, 6H), 4,08 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,99 (m, 8H), 2,73 (m, 6H), 2,15-2,40 (m, 2H), 1,61 (m, 1H)
Exemplo 16
[000181] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- (6-azaespiro[2,5]octan-6- ilmetil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 20)
Figure img0070
[000182] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo método do Exemplo 10, Etapa 2), mas substituindo trifluoroacetato de 4-azaespiro[2,4]heptano por trifluoroacetato de 6-azaespiro[2,5]octano.
[000183] 1H-RMN (D2O, 400 MHz) δ: 7,49 - 7,69 (m, 1H), 4,24 (br. s., 2H), 3,72 (s, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,93 - 3,13 (m, 3H), 2,55 - 2,93 (m, 13H), 2,29 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 - 1,67 (m, 1H), 0,94 - 1,14 (m, 2H), 0,13 - 0,44 (m, 4H)
Exemplo 17
[000184] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- (5-azaespiro[2,4]heptan- 5-ilmetil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 21)
Figure img0071
[000185] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo método do Exemplo 10, Etapa 2), mas substituindo trifluoroacetato de 4-azaespiro[2,4]heptano com trifluoroacetato de 5-azaespiro[2,4] heptano.
[000186] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,44 - 7,58 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,20 - 4,45 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,09 - 3,27 (m, 4H), 2,48 - 2,85 (m, 11H), 1,94 - 2,11 (m, 4H), 1,48 - 1,64 (m, 1H), 0,64 - 0,81 (m, 4H)
Exemplo 18
[000187] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- (6-azaespiro[3,4]octan-6- ilmetil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 22)
Figure img0072
[000188] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo método do Exemplo 10, Etapa 2), mas substituindo trifluoroacetato de 4-azaespiro[2,4]heptano por trifluoroacetato de 6-azaespiro[3,4]octano.
[000189] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,54 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,71 (br. s., 1H), 3,36 - 3,54 (m, 4H), 2,89 - 3,02 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,11 - 2,33 (m, 5H), 1,59 - 1,76 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,29 (s, 4H)
Exemplo 19
[000190] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- (3-azabiciclo[3,1,0] he- xan-3-ilmetil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Com-posto 23)
Figure img0073
[000191] 3-oxabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona (23-1) (20 g, 0,179 mol) foi dissolvida em ácido acético (100 mL) e benzilamina (28,8 g, 0,269 mol) foi adicionada gota a gota sob resfriamento em um banho de água. Após o término da adição, a temperatura foi elevada para refluxo e agitada durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, entornada em 1 L de água para precipitar uma grande quantidade de sólido branco, filtrada e o bolo no filtro foi recris- talizado a partir de isopropanol para proporcionar Composto 23-2 (27 g). 2) cloridrato de 3-benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Composto 23-3)
Figure img0074
[000192] Di-hidreto de bis (2-metoxietóxi)alumínio de sódio (marca comercial Red-A1) (solução a 70% em tolueno) (100 mL, 0,36 mol) foi dissolvido em 100 mL de THF sob nitrogênio e uma solução de Com- posto 23-2 (16 g, 0,08 mol) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 0,5h após o término da adição e a solução foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada cuidadosamente para dissipar a reação, extraída com acetato de etila e evaporada de forma centrífuga até secagem. Etanol foi adicionado ao concentrado para dissolvê-lo. Solução de cloreto de hidrogênio - etanol foi adicionada para ajustar o pH para ser fortemente ácido e evaporada de forma centrífuga até secagem para proporcionar um sólido branco, lavada com acetato de etila para proporcionar um produto bruto de Composto 23-3 (18,5 g) e usado diretamente nas próximas etapas de reação. 3) cloridrato de 3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Composto 23-4)
Figure img0075
[000193] Composto 23-3 (18 g, 0,086 mol) foi dissolvido em 270 mL de etanol, 10% Pd/C (2,8 g) adicionado, a atmosfera foi substituída por hidrogênio, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado de forma centrífuga até secagem para proporcionar um sólido branco, lavado com acetato de etila para proporcionar Composto 23-3 (9,4 g). 4) Composto 23
Figure img0076
[000194] Composto A (4,85 g, 10 mmol) e cloridrato de 3-azabiciclo [3,1,0] hexano (1,43 g, 12 mmol) foram dissolvidos em 80 mL de diclo- rometano. NaBH (OAc)3 (6,36 g, 30 mmol) foi adicionado aos poucos em temperatura ambiente, reagido durante 30 minutos após a adição. 30 mL de metanol foram adicionados para dissipar a reação e a mistura de reação foi evaporada até secagem, 100 mL de acetona adicionados e o pH ajustado para 3—4 com ácido trifluoroacético, filtrado e solução de cloreto de hidrogênio-etanol em excesso adicionada (7 mol/L) ao filtrado até que uma grande quantidade de sólido se precipitasse,então, filtrada e seca para proporcionar 5 g de sólido. O sólido foi separado através de uma coluna de fase invertida para proporcionar 0,8 g de um produto bruto e ainda purificado através de uma coluna de ase invertida para proporcionar Composto 23 (0,5 g).
[000195] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,42 (s, 1H), 3,93-4,05 (Abq, 2H), 3,23-3,35 (m, 3H), 3,16 (s, 1H), 2,92-3,06 (m, 2H), 2,73-2,84 (m, 1H), 2,59 (s, 6H), 2,55 (s, 6H), 2,53-2,61 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 3H), 0,81-0,86 (m, 1H), 0,54-0,61 (m, 1H)
5) Cloridrato de Composto 23
[000196] Composto 23 (0,3 g) foi adicionado a um frasco com um único gargalo e 4,5 mL de acetona adicionados, ainda adicionada gota a gota uma solução de cloreto de hidrogênio-etanol em excesso (7 mol/L) sob resfriamento em um banho de gelo até que uma grande quantidade de sólido branco se precipitasse. A agitação foi ainda continuada durante 15 min, filtrada, exanguada com 2 mL de acetona, seca para proporcionar 0,28 g de cloridrato de Composto 23.
[000197] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,52 (s, 1H), 4,30 - 4,45 (m, 2H), 3,62 (br. s., 1H), 3,56 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,77 - 3,02 (m, 6H), 2,69 (m, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,09 - 2,26 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,52 - 1,70 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 0,52 - 0,63 (m, 1H)
Exemplo 20
[000198] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- (3-azabiciclo[3,1,1] hep- tan-3-ilmetil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 24)
Figure img0077
[000199] Em um frasco de 25 mL com um único gargalo, Composto A (0,5 g), trifluoroacetato de 3-azabiciclo[3,1,1]heptano (150 mg), 1 mL de TEA e 10 mg de tricloreto de índio anidro foram dissolvidos em 10 mL de DMF e reagidos em temperatura ambiente durante 0,5h. 300 mg de cianoboroidreto de sódio foram adicionados lentamente e ainda reagidos durante 0,5h. Então, a mistura de reação foi diluída com 1L de água, separada através de uma coluna de fase invertida para pro- porcionar 300 mg de um produto bruto, ainda purificada através de cromatografia semi-preparativa em alta pressão para proporcionar Composto 24 (74 mg).
[000200] 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,63 (s, 1H), 4,41 - 4,57 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,53 - 3,91 (m, 4H), 3,38 - 3,49 (m, 1H), 2,92 - 3,06 (m, 8H), 2,59 - 2,70 (m, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,08 - 2,32 (m, 2H), 1,55 - 1,75 (m, 1H), 1,23 - 1,40 (m, 4H)
Exemplo 21
[000201] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-((6-amino-3-azabiciclo [3,1,0]hexan-3-il)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida cloridrato de (o cloridrato de Composto 26)
Figure img0078
[000202] Em um frasco de 25 mL com um único gargalo, Composto A (1 g) e 3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilcarbamato de terc-butila (1 g) foram dissolvidos em 5 mL de DMF e reagidos em temperatura ambiente durante 0,5h, 1,4 g de triacetóxi boroidreto de sódio foi adicionado lentamente e ainda reagido durante 0,5h. Então, a solução de reação foi misturada com 10 g de enchedores C18, empacotada em uma coluna, separada através de cromatografia preparativa rápida ISCO (acetonitrilo: água = 1-10:100), a fração coletada confirmada através de croma- tografia em camada fina (TLC) como contendo Composto 26, 10 mL de ácido clorídrico concentrado foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 0,5h. Após enriquecimento, a mistura foi concentrada e liofilizada para proporcionar cloridrato de Composto 26 (58 mg, pó amarelo claro).
[000203] 1H RMN (D2O, 400MHz) δ: 7,93 (s, 1H), 4,50 (m, 3H), 3,97 (s, 1H), 3,67 (br, 2H), 3,18 (s, 6H), 2,86-3,09 (m, 10H), 2,49 (t, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,17 (d, 2H), 1,58 (m, 1H)
Exemplo 22
[000204] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9- ((6-dimetil-3-azabiciclo [3,1,0]hexan-3-il)metil)-4,7-bis (dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 27)
Figure img0079
[000205] Em um frasco de 25 mL com um único gargalo, Composto A (1 g) e 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (1 g) foram dissolvidos em 5 mL de DMF e reagidos em temperatura ambiente durante 0,5h. 1,4 g de triacetóxiboroidreto de sódio foram adicionados lentamente e ainda reagidos durante 0,5h. Então, a solução de reação foi misturada com 10 g de enchedores C18, empacotada em uma coluna, separada através de cromatografia preparativa fina ISCO (acetonitrilo: água = 110:100), a fração coletada confirmada através de cromatografia em camada fina (TLC) como contendo Composto 27. Após enriquecimento, a mistura foi concentrada e liofilizada para proporcionar Composto 27 (60 mg, um pó amarelo claro).
[000206] LC-MS (M+1): 581 (Encontrado)
[000207] 1H RMN (D2O, 400MHz) δ: 7,34 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,53 (br, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,55-2,73 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,07-2,13 (m, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,93 (s, 3H)
Exemplo 23
[000208] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis (dimetilamino)-9- ((hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)metil)-3,10,12,12a-tetra-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida (Composto 28)
Figure img0080
[000209] Em um frasco de 25 mL com um único gargalo, Composto A (1 g) e octa-hidrociclopenta[c]pirrola (1 g) foram dissolvidos em 5 mL de DMF e reagidos em temperatura ambiente durante 0,5h. 1,4 g de triacetóxiboroidreto de sódio foram adicionados lentamente e ainda reagidos durante 0,5h. Então, a solução de reação foi misturada com 10 g de C18 de enchedores C18, empacotada em uma coluna, separadaatravés de cromatografia preparativa fina ISCO (acetonitrilo: água = 1-10:100), a fração coletada confirmada através de cromatografia em camada fina (TLC) como contendo Composto 28. Após enriquecimento, a mistura foi concentrada e liofilizada para proporcionar Composto 28 (50 mg, um pó amarelo claro).
[000210] LC-MS (M+1):581 (Encontrado)
[000211] 1H RMN (D2O, 400MHz) δ: 7,42 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,49 (br, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,55-2,73 (m, 5H), 2,43 (s, 6H), 2,08 (t, 2H), 1,38-1,56 (m, 8H)
Exemplo 24
[000212] Preparo de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-((1H-isoindol-2 (3H,3aH, 4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2- carboxamida (Composto 29)
Figure img0081
[000213] Em um frasco de 25 mL com um único gargalo, Composto A (1 g) e octa-hidro-1H-isoindola (1 g) foram dissolvidos em 5 mL de DMF e reagidos em temperatura ambiente durante 0,5h. 1,4 g de tria- cetóxiboroidreto de sódio foi adicionado lentamente e ainda reagido durante 0,5h. Então, a solução de reação foi misturada com 10 g de C18 de enchedores C18, empacotada em uma coluna, separada através de cromatografia preparativa fina ISCO (acetonitrilo: água = 110:100), a fração coletada confirmada através de cromatografia em camada fina (TLC) como contendo Composto 29. Após enriquecimento, a mistura foi concentrada e liofilizada para proporcionar Composto 29 (160 mg, um pó amarelo claro).
[000214] LC-MS (M+1):595 (Encontrado)
[000215] 1H RMN (MeOD,400MHz)Q δ: 7,58 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37-3,42 (m, 2H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,65-2,71 (d, 1H), 2,62 (s, 6H), 2,48 (s, 2H), 2,14-2,26 (m, 2H), 1,14-1,71 (m, 10H)
[000216] Os efeitos benéficos do composto da presente invenção serão ainda elaborados pelos experimentos antibacterianos in vitro e in vivo a seguir e determinação experimental de farmacocinética, mas não deverá ser entendido que o composto da presente invenção tem apenas os efeitos benéficos a seguir.
Exemplo de Teste 1
[000217] Espectro antibacteriano e atividade antibacteriana in vitro do composto da presente invenção
Figure img0082
Figure img0083
[000218] Substância de teste:
[000219] Fármacos de controle:
[000220] tigelciclina;
[000221] PTK-0796, vide estrutura acima descrita na seção "Técnica Antecedente";
Figure img0084
Figure img0085
(daqui em diante referido como Composto d).
[000222] Composto c e Composto d foram preparados de acordo com o método de preparo descrito no documento WO2004/064728.
[000223] Os nomes químicos, fórmulas estruturais e métodos de preparo dos presentes compostos, vide Exemplos.
[000224] Método experimental: o método de diluição em ágar, com referência ao Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI Documento M7- A7,Vol 26, n° 2, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2006.
[000225] Resultados experimentais e conclusões:
Figure img0086
Figure img0087
[000226] Conforme mostrado nas Tabelas 2-5, os compostos da presente invenção têm boa atividade sobre bactérias Gram-positivas e bactérias Gram-negativas e a atividade antibacteriana dos mesmos é maior do que aquela dos medicamentos de controle.
Exemplo de Teste 2: Experimento farmacocinético in vivo dos compostos da presente invenção em ratos
[000227] Animais de teste: ratos SD machos, pesando 230-250 g, adquiridos da Shanghai SLAC Laboratory Animals Co., Ltda., Certificate of Conformity: SCXK (SH) 2007-0005 22045; seis ratos foram testados para cada composto.
[000228] Substâncias de teste: Composto 2 da presente invenção, preparados de acordo com o método do Exemplo 3; dissolvido em so-lução salina fisiológica.
[000229] Substância padrão interno: a solução em acetonitrilo de KBP-5747 a 50 ng/ml foi usada como uma solução de padrão interno na medição de Composto 2.
Métodos Experimentais:
[000230] Administração de Composto 2 da presente invenção: injeção de bolo intravenosa (iv), dose: 5 mg/kg, volume de administração: 5 mL/kg; ingestão oral forçada (po), dose: 5 mg/kg, volume de administração: 5 mL/kg. Antes de administração, jejum durante 12 horas, 4 horas após administração alimento.
[000231] Ponto de tempo de amostragem de sangue
[000232] Ponto de tempo de amostragem de sangue iv: denotado por 0 min antes de administração, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h, 48h após administração.
[000233] Ponto de tempo de amostragem de sangue po: denotado por 0 min antes de administração, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h, 48h após administração.
[000234] Em cada ponto de tempo, 150 μl de sangue integral foram coletados, centrifugados a 2000xg a 4°C durante 5 minutos em uma centrífuga de alta velocidade e baixa temperatura para separar o plasma; o plasma resultante foi congelado a -70°C em um refrigerador.
[000235] Análise de amostras de plasma: 30 μl de plasma foram tirados e 100μl de solução de padrão interno adicionados, submetidos a turbilhonamento a 14.000 rev/min durante 5 minutos, então, à centrifugaçãoa 12.000 rpm/min durante 5 minutos. O sobrenadante foi tirado e analisado usando LC-MS/MS.
[000236] Fórmula
[000237] Biodisponibilidade absoluta
Figure img0088
Resultados Experimentais e Conclusões Tabela 6.
[000238] Resultados de avaliação de farmacocinética do presente composto (iv)
Figure img0089
Tabela 7.
[000239] Resultados de avaliação de farmacocinética do presente composto (po) em ratos
Figure img0090
AUCinf representa a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de zero ao infinito; CL representa a eliminação plasmática; Vss representa o volume aparente de distribuição; T1/2 representa a meia-vida; Tmax representa o tempo para concentração plasmática má-xima; Cmax representa a concentração plasmática máxima; F% representa a biodisponibilidade absoluta.
[000240] As Tabelas 6 e 7 mostram que os compostos da presente invenção têm boas propriedades farmacocinéticas e alta biodisponibili- dade e, portanto, têm maior valor clínico.
Exemplo de Teste 3: Experimento farmacocinético in vivo do presente composto em ratos
[000241] Animais de teste: ratos SD machos, pesando 180-280 g, adquiridos da Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltda.; Animal Certificate of Conformity: SCXK (Beijing) 2006-0009; seis ratos foram testados para cada Composto. Substâncias de teste: - os compostos da presente invenção, preparados de acordo com os métodos dos Exemplos acima dissolvidos em solução salina fisiológica; - tigelciclina, dissolvida em solução salina fisiológica.
Substâncias de padrão interno:
[000242] A solução em metanol de alogliptina a 50 ng/ml foi usada como solução de padrão interno na medição de Composto 9.
[000243] A solução em ácido fórmico a 0,1%-metanol de alogliptina a 50 ng/ml foi usada como uma solução de padrão interno na medição de Composto 20.
[000244] A solução em metanol de alogliptina a 20 ng/ml foi usada como solução de padrão interno na medição de Composto 23.
[000245] A solução em metanol de alogliptina a 200 ng/ml foi usada como solução de padrão interno na medição de tigelciclina.
Métodos Experimentais
[000246] Administração dos compostos da presente invenção: injeção de bolo intravenosa (iv), dose: 5 mg/kg, volume de administração: 5 mL/kg; ingestão oral forçada (po), dose: 5 mg/kg, volume de adminis- tração: 5 mL/kg.
[000247] Administração de tigelciclina: ingestão oral forçada (po), dose: 10 mg/kg, volume de administração: 5 mL/kg.
[000248] Antes de administração jejum durante 16 horas, 4 horas após administração alimento.
Amostragem de Sangue
[000249] Composto 9: ponto de tempo de amostragem de sangue iv: denotado por 0 min antes de administração, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h após administração; ponto de tempo de amostragem de sangue po: denotado por 0 min antes de administração, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h após administração;
[000250] Composto 20: ponto de tempo de amostragem de sangue iv: 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h após administração; ponto de tempo de amostragem de sangue po: 10min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h após administração;
[000251] Composto 23: ponto de tempo de amostragem de sangue iv: denotado por 0 min antes de administração, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h, 48h após administração; ponto de tempo de amostragem de sangue po: denotado por 0 min antes de administração, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 30h, 48h após administração;
[000252] Tigelciclina: ponto de tempo de amostragem de sangue iv: 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h após administração; ponto de tempo de amostragem de sangue po: 10min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h após administração.
[000253] Em cada ponto de tempo, 100 μl de sangue integral são coletados e colocados em um tubo heparinizado, centrifugados a 8000 rpm/min a 4°C durante 6 minutos em uma centrífuga de alta velocidade e baixa temperatura para separar o plasma; o plasma resultante foi congelado a -80°C no refrigerador.
[000254] Análise de amostras de plasma: 20 μl de plasma foram tirados e 200 μl de solução de padrão interno adicionados, submetidos a turbilhonamento durante 3 minutos, então, à centrifugação a 12.000 rpm/min durante 5 minutos. 100 μl de sobrenadante foram tirados e analisados usando LC-MS/MS.
[000255] Fórmula
Figure img0091
[000256] Resultados Experimentais: vide Tabelas 8 e 9.
Tabela 8.
[000257] Resultados de avaliação de farmacocinética dos presentes compostos (iv) em ratos
Figure img0092
Tabela 9.
[000258] Resultados de avaliação de farmacocinética dos presentes compostos (po) em ratos
Figure img0093
©AUCiast representa a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo até o último tempo de amostragem mensurável; ©AUCinf representa a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de zero ao infinito; CL representa a eliminação plasmática; Vss representa o volume aparente de distribuição; T1/2 representa a meia-vida; Tmax representa o tempo até a concentração plasmática máxima; Cmax representa a concentração plasmática máxima; F% representa a biodisponibilidade absoluta.
[000259] No terceiro parágrafo, página 2 de CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 21-821 MEDICAL REVIEW (S), foi reportado que a tigelciclina não pode ser absorvida quando de uso oral e, portanto, pode ser administrada ape-nasatravés de injeção intravenosa. Além disso, o texto do artigo na página 9 de "PHARMACOKINETICS/TOXICOKINETICS", a farmacoci- nética de tigelciclina administrada oralmente a um macaco foi investi-gada e descobriu-se que a tigelciclina não pode ser absorvida in vivo quando usada oralmente. A farmacocinética da tigelciclina administrada por injeção intravenosa também foi investigada e os resultados foram descritos na página 10 do artigo, conforme abaixo:
Figure img0094
[000260] Conforme pode ser visto a partir da Tabela 8, a administração intravenosa dos compostos da presente invenção forneceu melhores indicadores farmacocinéticos do que o atualmente medido para tigelciclina e os valores da literatura acima, os quais indicavam que as propriedades farmacocinéticas dos Compostos 9, 20 e 23 da presente invenção são melhores do que aquelas da tigelciclina.
[000261] Conforme pode ser visto a partir da Tabela 9, quando a dose de tigelciclina era 2 vezes aquela dos presentes Compostos, F% dos presentes Compostos foi maior do que aquela da tigelciclina. Uma vez que "F%"é o indicador mais importante para medir as proprieda-desfarmacocinéticas de uma medicação oral, pode ser visto que, quando administrados oralmente, os compostos da presente invenção têm boas propriedades farmacocinéticas e alta biodisponibilidade e, portanto, eles são adequados para formulações orais. Exemplo de Teste 4: Efeitos bactericida dos presentes Compostos in vivo no modelo de infecção por Staphylococcus aureus na coxa de camundongos com
[000262] Animais de teste e cepas camundongos fêmeas SPF grau CD-1 (ICR) alojados em ambiente SPF, pesando 25 ± 2 g, adquiridos da Beijing Vital River La-boratory Animal Technology Co., Ltda., licença n°: SCXK (Beijing) 2006-0009. Staphylococcus aureus: adquirido do Shanghai Renji Hospi-tal. Substâncias de teste fármacos de controle: tigelciclina, PTK-0796 compostos da presente invenção Método de teste 3.1 Modelo de neutropenia em camundongos Quatro dias antes de infecção bacteriana, injeção intraperi-toneal (ip) de ciclofosfamida a 150 mg/kg; 1 dia antes de infecção bacteriana, injeção intraperitoneal (ip) de ciclofosfamida a 100 mg/kg; volume de administração: 10 ml/kg.
3.2 Modelo de infecção na coxa de camundongo neutropênico
[000263] Colônias únicas de Staphylococcus aureus recentemente coletadas as quais foram cultivadas em placa durante 18h e inoculadas em caldo e cultivadas a 35 °C durante 18h. A suspensão bacteria- na foi diluída com caldo e suspensão de bactérias com indicador pa- drão de McFarland de 0,5 foi preparada com um medidor de turvação McFarland, diluída 10 vezes com caldo e injetada no músculo da coxa de camundongos em uma quantidade de 0,1 mL para cada coxa. A concentração da suspensão de bactérias era cerca de 10 6 - 10 7 CFU/ml. Essa concentração de inóculo foi determinada através de um método de contagem em placa de ágar.
3.3 Operação de teste
[000264] Grupo com placebo: os animais foram sacrificados por meio de deslocamento cervical a 2h (registrado como 0h) após a inoculação de bactérias.
[000265] Grupo com solvente: o primeiro tempo de administração foi definido a 2h (denotado como 0h) após os animais terem sido injetados com bactérias, o solvente foi subcutaneamente administrado, os animais foram sacrificados por meio de deslocamento cervical a 24h após a administração.
[000266] Grupo de tratamento: o primeiro tempo de administração foi definido a 2h (denotado como 0h). Os animais foram subcutaneamente administrados em uma dose e em uma frequência conforme mostrado na Tabela 10 e foram sacrificados por meio de deslocamento cervical a 24h após tratamento.
[000267] O tecido do músculo da coxa dos animais sacrificados foi separado e 5 mL de injeção de cloreto de sódio foram adicionados, homogeneizados. O homogenato obtido foi serialmente diluído, 0,05 mL tirados e inoculados em placas de ágar. Duas placas foram inoculadas em paralelo para cada suspensão bacteriana em gradiente e incubadas a 35°C durante 18h. Observe o crescimento das colônias sobre cada placa e placas selecionadas com um número de colônias entre 30-300 para contagem de colônias. O número de colônias foi registrado como n1, n2. n representa as vezes de diluição. O número de colônias (unidades de CFU) para cada coxa foi calculado de acordo com a fórmula "(n1+n2)/2/0,05x5xN". Um logaritmo para a base 10 para o número de colônias de cada coxa foi calculado para obter o valor log10CFU para cada coxa.
Resultados e discussões
[000268] Os valores de log10CFU e desvios padrões para cada coxa a 24h após administração de fármaco em diferentes grupos aos quais foi administrado fármaco são mostrados na Tabela 10 conforme abaixo: Tabela 10
Figure img0095
[000269] Os dados na Tabela 10 mostram que, quando a dosagem foi de 6 mg/kg/dia, Composto 23 tinha um efeito bactericida contra Staphylococcus aureus in vivo em camundongos, seu valor de redução de bactérias em cada coxa é de 0,12, enquanto que os fármacos de controle tigelciclina e PTK-0796 não mostram efeito bactericida, seus valores de crescimento de bactérias em cada coxa foram de 0,63 e 1,20 respectivamente. Os fármacos de controle tigelciclina e PTK-0796 não mostram efeito bactericida até que a dosagem atinge 18 mg/kg/dia. A partir dos resultados acima, pode ser concluído que a administração subcutânea de Composto 23 conferiu um efeito bacteri- cida melhor do que os fármacos de controle tigelciclina e PTK-0796 in vivo.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I:
Figure img0096
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2a, R2b, R3, R10, R11 e R12são, cada um independentemen-te,hidrogênio; R5, R6a, R6b e R8são, cada um independentemente, hidro-gênio; R7é NR7aR7b; R4a, R4b, R7a e R7bsão, cada um independentemente, hidro-gênio ou C1-6alquila; R9a e R9bsão, cada um independentemente: (1) qualquer um deles é hidrogênio, e o outro é: (a) ciclobutila ou grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substi- tuinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e se- lecionado(s) de Q1; ou (b) ciclobutilC1-6alquila ou grupo espirocíclico de 6 a 12 elementos C1-6alquila, os grupos acima são não substituídos ou substi-tuídos por 1 a 3 substituinte(s) o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s) e selecionado(s) de Q1, e carbono(s) nos referidos ci- clobutila pode(m) ser substituídos por um átomo de oxigênio; alternativamente, (2) R9a e R9b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam azetidinila, grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos ou grupo com anel fundido saturado de 6 a 9 elementos, os grupos acima são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituinte(s) Q2 o(s) qual(is) pode(m) ser o(s) mesmo(s) ou diferente(s), e carbono(s) no referido grupo espirocíclico de 6 a 9 elementos pode(m) ser substi- tuído(s) por um átomo de oxigênio; Q1 e Q2são independentemente selecionados de halogênio, amino ou C1-6alquila; R13a e R13bsão, cada um independentemente, hidrogênio.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fór-mula (I) tem uma estrutura representada pela fórmula (II) conforme abaixo:
Figure img0097
em que R9a e R9bsão, cada um independentemente, como definido na reivindicação 1.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fór-mula (I) tem uma estrutura representada pela fórmula (III) conforme abaixo:
Figure img0098
em que R9a e R9bsão, cada um independentemente, como definido na reivindicação 1.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo composto é selecionado de:
Figure img0099
Figure img0100
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1 e um veículo e/ou diluente farma- ceuticamente aceitável.
6. Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de infecções, câncer e diabetes.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0101
BR112014001798-0A 2011-07-26 2012-07-26 Compostos de tetraciclina 9-aminometila substituídos, seu uso e composição farmacêutica BR112014001798B1 (pt)

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