KR101036866B1 - 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸 및 ｃ-ｋｉｔ억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포 증식성, 대사성, 알러지성 및 퇴행성 질환 등의 각종 인간 및 동물 질환에 연루된 특정한 천연 및/또는 돌연변이 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달을 선택적으로 조정, 조절 및/또는 억제하는 화학식 I의 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸로부터 선택된 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이들 화합물은 선택적인 유효 c-kit 억제제이다.
2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸, c-kit

Description

2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸 및 Ｃ-ＫＩＴ 억제제로서의 이의 용도{2-(3-AMINOARYL)AMINO-4-ARYL-THIAZOLES AND THEIR USE AS C-KIT INHIBITORS}
본 발명은 세포 증식성, 대사성, 알러지성 및 퇴행성 질환 등의 각종 인간 및 동물 질환에 연루된 특정한 천연 및/또는 돌연변이 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달을 선택적으로 조정, 조절 및/또는 억제하는 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸로부터 선택된 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이들 화합물은 선택적인 유효 c-kit 억제제이다.
티로신 키나제는 수용체 타입 또는 비수용체 타입 단백질로서, 단백질의 티로신 잔기로 ATP의 말단 포스페이트를 전달하여 신호 전달 경로를 활성화 또는 불활성화시킨다. 이들 단백질은 여러 세포 기전에 연관된 것으로 알려져 있으며, 파괴되면 염증뿐 아니라 이상 세포 증식 및 이행과 같은 질병을 유도한다.
현재, 약 58종의 공지된 수용체 티로신 키나제가 있다. 다른 티로신 키나제는 잘 알려진 VEGF 수용체(Kim etal., Nature 362, pp.841-844, 1993), PDGF 수용체, c-kit 및 FLK 패밀리이다. 이들 수용체는 Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 등을 비롯한 다른 티로신 키나제에 신호를 전달할 수 있다.
티로신 키나제 수용체들 중에서, c-kit가 특별히 주목받고 있다. 실제로, c-kit는 비만세포를 활성화하는 주요 수용체로서, 여러가지 병인에 직간접적으로 연루되어 있으며, 이에 대해서 본 출원인은 WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, US 60/359,652 및 US 60/359651을 출원한 바 있다.
환자 조직에 존재하는 비만세포는 자가면역 질환(류마티스성 관절염, 염증성 장 질환(IBD)), 알러지병, 종양 혈관형성, 염증 질환 및 간질성 낭종염 등의 질병 발생에 연루되어 있거나, 또는 원인이 되는 것으로 밝혀졌다. 이들 질병에 있어서, 비만세포는 상이한 프로테아제 및 매개체, 예컨대 히스타민, 중성 프로테아제, 지질 유도 매개인자(프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔) 및 각종 시토킨(IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 및 IFN-γ) 등의 혼합물을 방출하여 조직 파괴에 참여하는 것으로 알려져 있다.
또한, c-kit 수용체는 비만세포증 및 각종 암과 같은 질병 발생 및 이상 세포 증식을 초래하는 돌연변이에 의해 구조적으로 활성화될 수 있다.
이로 인하여, 이들 질병의 원인이 되는 비만세포를 고갈시키기 위해 c-kit를 표적으로 할 것이 제안된 바 있다.
따라서, 본 발명의 주 목적은 야생형 및/또는 돌연변이형 c-kit를 억제할 수 있는 유효한 선택적 화합물을 발견하는 것이다.
많은 상이한 화합물이 티로신 키나제 억제제로서 개시된 바 있으며, 그러한 화합물의 예를 들면, 비스 모노시클릭, 비시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 화합물 화합물 (WO 92/20642), 비닐렌-아자인돌 유도체 (WO 94/14808) 및 1-시클로프로필-4-피리딜-퀴놀론 (US 5,330,992), 스티릴 화합물 (US 5,217,999), 스티릴-치환된 피리딜 화합물 (US 5,302,606), 셀레노인돌 및 셀리니드 (WO 94/03427), 트리시클릭 다가 화합물 (WO 92/21660) 및 벤질포스폰산 화합물 (WO 91/15495), 피리미딘 유도체 (US 5,521,184 및 WO 99/03854), 인돌리논 유도체 및 피롤-치환된 인돌리논 (US 5,792,783, EP 934 931, US 5,834,504, US 5,883,116, US 5,883,113, US 5,886,020, WO 96/40116 및 WO 00/38519)뿐 아니라, 비스 모노시클릭, 비시클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물 (EP 584 222, US 5,656,643 및 WO 92/20642), 퀴나졸린 유도체 (EP 602 851, EP 520 722, US 3,772,295 및 US 4,343,940)와, 아릴 및 헤테로아릴 퀴나졸린 (US 5,721,237, US 5,714,493, US 5,710,158 및 WO 95/15758) 등이 있다.
그러나, 이들 화합물 중에서 c-kit 또는 c-kit 경로의 유효한 선택적 억제제로서 개시된 화합물은 없었다.
본 발명과 연계하여, 본 발명자들은 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸류에 상응하는 화합물이 c-kit 또는 c-kit 경로의 유효한 선택적 억제제인 것을 발견하였다. 이들 화합물은 자가면역 질환, 염증성 질환, 암 및 비만세포증과 같은 질병의 치료를 위한 우수한 후보이다.
따라서, 본 발명은 2-(3-아미노)아릴아미노-4-아릴-티아졸류에 속하는 화합 물들에 관한 것이다. 이들 화합물은 티로신 포스포키나제 c-kit 및 이의 돌연변이 형태와 관련된 신호 전달을 선택적으로 억제할 수 있다. 제1 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서, 이들 화합물은 물질의 유리 염기 형태로 또는 이의 약학적 허용염으로서 존재할 수 있다.
Figure 112005006254815-pct00001
상기 식에서,
R1은
a) 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;
b) 하나의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬 또는 아릴기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기;
c) -CO-NH-R, -CO-R, -CO-OR 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아 릴, 알킬 및 시클로알킬기로부터 선택됨]이고;
R2는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R3은 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R5는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
R6은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이며:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는, 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임];
R7은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이다:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는, 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임].
또 다른 바람직한 구체예에서, R1이 상기 c)에 제시된 기를 가질 때, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:
Figure 112005006254815-pct00002
상기 식에서, R은 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택할 수 있는 유기기이다.
R1이 상기 c)에 제시된 바와 같은 특정 화합물 중에서, 본 발명은 하기 화학 식의 아미드-아닐린 화합물을 나타낸다:
Figure 112005006254815-pct00003
상기 식에서, R은 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
-SO2-R 기[여기서, R은 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는
-CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택됨]로부터 선택할 수 있는 유기기이다.
R1이 상기 c)에 제시된 바와 같은 특정 화합물 중에서, 본 발명은 하기 화학 식의 아미드-벤질아민 화합물을 나타낸다:
Figure 112005006254815-pct00004
상기 식에서, R은 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
-SO2-R 기[여기서, R은 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는
-CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기로부터 선택됨]로부터 선택할 수 있는 유기기이다.
R1이 상기 c)에 제시된 바와 같은 특정 화합물 중에서, 본 발명은 하기 화학식의 아미드-페놀 화합물을 나타낸다:
Figure 112005006254815-pct00005
상기 식에서, R은 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
-SO2-R 기[여기서, R은 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는 -CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기로부터 선택됨]로부터 선택할 수 있는 유기기이다.
R1이 상기 c)에 제시된 바와 같은 특정 화합물 중에서, 본 발명은 하기 화학식의 우레아 화합물을 나타낸다:
Figure 112005006254815-pct00006
상기 식에서, R은 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택할 수 있는 유기기이다.
R1이 상기 a) 및 b)에 제시된 바와 같은 특정 화합물 중에서, 본 발명은 하 기 화학식의 N-아미노알킬-N'-티아졸-2-일-벤젠-1,3-디아민 화합물을 나타낸다:
Figure 112005006254815-pct00007
상기 식에서,
Y는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
Z는 하나 이상의 고리 위치에서 하기 기들의 임의의 순열로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고:
- 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br, I;
- 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
- O-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환 되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- NRaRb[여기서, Ra 및 Rb는 수소, 또는 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기 또는 사이클을 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- COOR[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- CONRaRb[여기서, Ra 및 Rb는 수소 또는, 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- NHCOR[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- NHCOOR[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
-NHCONRaRb[여기서, Ra 및 Rb는 수소, 또는 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- OSO2R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
-NRaOSO2Rb[여기서, Ra 및 Rb는 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
R2는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R3은 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R5는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
R6은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이며:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임];
R7은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이다:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는, 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임].
상기 화학식의 바람직한 화합물의 예는 하기에 제시되어 있다:
001: 4-{[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00008
화학식 I의 화합물들 중, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에 의해 특히 구체화된다:
Figure 112005006254815-pct00009
상기 식에서,
X는 R 또는 NRR'이고, R 및 R'는 독립적으로 H; 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 F, I, Cl 및 Br로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 경우에 따라 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 F, I, Cl 및 Br로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 경우에 따라 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬기로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬기로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R3은 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R5는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
R6은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이다:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는, 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임].
또 다른 대안예에 있어서, 화학식 II에서 티아졸 고리의 4번 위치에 연결된 치환기 R6은 그 보다도 티아졸 고리의 5번 위치를 점유할 수 있다.
화학식 II에 해당하는 바람직한 화합물 중에서, 본 발명은 X가 예를 들어 하기 제시된 화학식 a 내지 f로 표시되는, 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하고 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기인 화합물을 제시하며, 하기 화학식에서 물결선은 하기 화학식 II의 중심 구조에의 결합점에 해당한다.
Figure 112005006254815-pct00010
a 내지 f기 중에서, X(화학식 II 참조)는 d기인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I 또는 II의 바람직한 화합물 중에서, 본 발명은 R2 및 R3가 수소인 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, R4는 메틸기이고, R5는 H이다. 또한, R6은 바람직하게는 3-피리딜기(하기 화학식 g 참조) 또는 4-피리딜기(하기 화학식 h 참조)인 것이 바람직하다. 화학식 g 및 h에서의 물결선은 화학식 I 또는 II의 코어 구조에의 결합점에 해당한다.
Figure 112005006254815-pct00011
따라서, 본 발명은 하기 화합물들을 포함한다:
1- X가 d기이고 R6은 3-피리딜기인 상기 화학식 II의 화합물.
2- X가 d기이고 R4는 메틸기인 상기 화학식 II의 화합물.
3- R1이 d기이고 R2는 H인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물.
4- R1이 d기이고 R3는 H인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물.
5- R1이 d기이고 R2 및/또는 R3 및/또는 R5는 H인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물.
6- R6이 3-피리딜기이고 R3는 메틸기인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물.
7- R6이 3-피리딜기이고 R2는 H인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물.
8- R2 및/또는 R3 및/또는 R5는 H이고 R4가 메틸기인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물.
9- R2 및/또는 R3 및/또는 R5는 H이고 R4가 메틸기이며 R6 은 3-피리딜기인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물.
화학식 II의 화합물 중에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 II-1에 해당하는, R2, R3 및 R5가 수소인 화합물에 의해 구체화된다:
Figure 112005006254815-pct00012
상기 식에서,
X는 R 또는 NRR'이고, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
-SO2-R 기[여기서, R은 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는 -CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택됨]로부터 선택할 수 있는 유기기이고;
R4는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R6은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이다:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는, 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임].
또 다른 대안예에 있어서, 화학식 II에서 티아졸 고리의 4번 위치에 연결된 치환기 R6은 그 대신 티아졸 고리의 5번 위치를 점유할 수 있다.
실시예
002: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤조아미드
Figure 112005006254815-pct00013
003: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00014
004: N-[4-메틸-3-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00015
005: N-[3-([2,4']비티아졸릴-2'-일아미노)-4-메틸-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00016
006: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피라진-2-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00017
007: 2-[5-(3-요오도-벤조일아미노)-2-메틸-페닐아미노]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00018
008: 2-{2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00019
027: 2-(2-클로로-5-아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸
Figure 112005006254815-pct00020
128: 3-브로모-N-{3-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일아미노]-4-메틸- 페닐}-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00021
129: {3-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00022
130: 2-[5-(3-브로모-벤조일아미노)-2-메틸-페닐아미노]-5-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00023
131: 2-[5-(3-브로모-벤조일아미노)-2-메틸-페닐아미노]-5-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure 112005006254815-pct00024
110: N-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸- 피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00025
116: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00026
117: N-{4-메틸-3-[4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00027
124: N-{3-[4-(2,5-디메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00028
108: N-{3-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸- 피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00029
113: N-{3-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00030
063: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드
Figure 112005006254815-pct00031
064: 2,6-디클로로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드
Figure 112005006254815-pct00032
091: 3-페닐-프로핀산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]- 아미드
Figure 112005006254815-pct00033
092: 시클로헥산카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112005006254815-pct00034
093: 5-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112010071827808-pct00162
094: 1-메틸-시클로헥산카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112005006254815-pct00036
095: 4-t-부틸-시클로헥산카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일 아미노)-페닐]-아미드
Figure 112005006254815-pct00037
096: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일-부티르아미드
Figure 112005006254815-pct00038
베이지색 분말 mp: 116-120℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 1.80-2.00 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.30-2.45 (m, 6H); 3.55-3.65 (m, 6H); 7.15-7.25 (m, 2H); 7.46-7.50 (m, 2H); 7.52 (s, 1H); 8.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 8.55 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.7 Hz, 2H); 9.22 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 9.93 (s, 1H)
화학식 II의 화합물들 중에서, 본 발명은 [3-(티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아 계열에 속하고 하기 화학식 II-2에 해당하는 X가 우레아기, -CO-NRR'기인 화합물에 의해 특히 구체화된다:
Figure 112005006254815-pct00039
상기 식에서,
Ra, Rb는 독립적으로 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
-SO2-R 기[여기서, R은 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는 -CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택됨]로부터 선택할 수 있는 유기기이고,
R4는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R6은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이다:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는, 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임].
실시예
009: 1-(4-메톡시-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페 닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00040
010: 1-(4-브로모-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00041
011: 1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112005006254815-pct00042
012: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00043
013: 1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-(3,4,5-트리 메톡시-페닐)-우레아
Figure 112005006254815-pct00044
014: 4-{3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00045
015: 1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-티오펜-2-일-우레아
Figure 112005006254815-pct00046
016: 1-시클로헥실-1-(N-시클로헥실-포름아미드)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00047
017: 1-(2,4-디메톡시-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00048
018: 1-(2-요오도-페닐)-1-(N-(2-요오도-페닐)-포름아미드)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00049
019: 1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00050
020: 1-(2-요오도-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페 닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00051
021: 1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00052
022: 1-(4-디메틸아미노-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00053
023: 1-(2-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00054
연갈색 분말, mp: 203-206℃
1H NMR (DMSO-d6): δ= 2.24 (s, 3H); 6.98-7.00 (m, 2H); 7.10-7.23 (m, 3H); 7.40 (m, 1H); 7.48 (s, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.51 (m, 3H); 9.03 (s, 1H); 9.19 (s, 1H); 9.39 (s, 1H)
024: 1-(2-클로로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00055
025: 1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112005006254815-pct00056
백색 분말, mp: 210-215℃
1H NMR (DMSO-d6): δ2.24 (s, 3H); 6.79 (t,J = 6.3 Hz, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.09-7.14 (m, 2H); 7.30 (m, 1H); 7.41 (t,J = 4.7 Hz, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.49-8.52 (m, 2H); 8.71 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 9.38 (s, 1H)
026: 1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-우레아
Figure 112005006254815-pct00057
백색 분말, mp: 238-240℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 2.29 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 7.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 7.10-1.16 (m, 3H); 7.42-7.49(m, 3H); 7.53 (s, 1H); 8.35-8.62 (m, 5H); 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 9.43 (s, 1H)
화학식 II의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 N-[3-(티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드 계열에 상응하고 하기 화학식 II-3으로 표시되는 X가 -치환된 아릴기인 화합물에 의해 구체화된다.
Figure 112005006254815-pct00058
상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re는 독립적으로 H 또는, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
-SO2-R 기[여기서, R은 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는 -CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴기로부터 선택됨]로부터 선택할 수 있는 유기기이고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re는 또한
- 할로겐, 예컨대 I, Cl, Br 및 F;
- NRR' 기[여기서, R 및 R'는 H, 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테 로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- OR 기[여기서, R은 H, 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- NRaCORb 기[여기서, Ra 및 Rb는 수소, 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- NRaCONRbRc 기[여기서, Ra 및 Rb는 H, 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤 테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- COOR[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- CONRaRb[여기서, Ra 및 Rb는 수소 또는, 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- NHCOOR[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되 고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
-OSO2R[여기서, R은 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임];
- NRaOSO2Rb[여기서, Ra 및 Rb는 하나 이상의 헤테로원자(예, 할로겐)로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; Ra는 수소; 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부 터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있음];
-CN 기;
- 트리플루오로메틸기일 수 있으며;
R4는 수소, 할로겐 또는, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
R6은 하기 (i) 내지 (iv) 중 하나이며:
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는, 2, 3, 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴;
(iv) H; I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R[여기 서, R은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 할로겐으로 임의 치환되고, 및/또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10과 같은 하나 이상의 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임].
실시예
028: 3-브로모-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00059
029: 3-요오도-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00060
030: 4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00061
031: 4-아미노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00062
032: 2-요오도-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00063
033: 4-요오도-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00064
034: 4-(3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모 일]-페닐}-우레이도)-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00065
035: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00066
036: 4-[3-(4-브로모-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00067
037: 4-히드록시-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00068
038: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-(3-티오펜-2- 일-우레이도)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00069
039: 4-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00070
040: 4-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00071
041: 4-[3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00072
042: 티오펜-2-설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐 카르바모일]-페닐 에스테르
Figure 112005006254815-pct00073
043: 4-요오도-벤젠설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐 에스테르
Figure 112005006254815-pct00074
044: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00075
갈색 분말, mp: 230-233℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 2.29 (s, 3H); 7.15-7.18 (m, 2H); 7.22-7.32 (m, 3H); 7.48 (m, 2H); 7.67 (dd, J = 1.3 Hz, J = 3.7 Hz, 1H); 7.90-7.96 (m, 3H); 8.38-8.42 (m, 1H); 8.51 (m, 1H); 8.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H); 9.17 (d, J= 1.7 Hz, 1H); 9.44 (s, 1H); 10.12 (s, 1H); 10.82 (s, 1H)
045: 3-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00076
회백색 발포체, mp: 184-186℃
1H NMR(CD30D-d6): δ = 2.23 (s, 3H); 7.12-7.14 (m, 2H); 7.20-7.23 (m, 2H); 7.30 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 8.23 (m, 1H); 8.33(m, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.98 (s, 1H)
046: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00077
황색 분말, mp: 254-256℃
1H NMR (DMSO-d6): δ2.34 (s, 3H); 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.45-7.49 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.89-7.91 (m, 2H); 8.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 8.37-8.42 (m, 2H); 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.73-8.77 (m, 3H); 9.24 (s, 1H); 9.52 (s, 1H); 10.43 (s, 1H)
047: 4-디메틸아미노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00078
베이지색 분말, mp: 147-150℃
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H); 2.99 (s, 6H); 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.86-7.89 (m, 2H); 8.34-8.36 (m, 1H); 8.48-8.50 (m, 1H); 8.56-8.57 (m, 1H); 9.16 (s, 1H); 9.44 (s, 1H); 9.85 (s, 1H)
048: 2-플루오로-5-메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00079
오렌지 갈색 분말, mp: 103-106℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 2.26 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 7.17-7.47 (m, 7H); 8.29 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 8.47 (d, J= 3.5 Hz, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.44 (s, 1H); 10.33 (s, 1H)
049: 4-t-부틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00080
갈색 분말, mp: 145-150℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 1.32 (s, 9H); 2.04 (s, 3H); 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.35-7.44 (m, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.47 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.7 Hz, 1H); 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 9.43 (s, 1H); 10.15 (s, 1H)
050: 4-이소프로폭시-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00081
갈색 분말, mp: 154-155℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 6H); 4.72 (hept, J = 5.9 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35-7.44 (m, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.94 (dd, J = 2.0 Hz, J = 6.7 Hz, 2H); 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.48 (dd, J = 3.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1H); 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 9.43 (s, 1H); 10.4 (s, 1H)
051: 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112005006254815-pct00082
오렌지 갈색 분말, mp: 130-132℃
1H NMR (DMSO-d6) δ = 2.23 (s, 3H); 6.10 (s, 2H); 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.25-7.55 (m, 6H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.7, 1H); 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 9.40 (s, 1H); 10.01 (s, 1H)
052: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00083
황베이지색 분말, mp: 75-80℃
1H NMR(DMSO-d6) δ = 2.10-2.25 (m, 4H); 2.50-2.60 (m, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.41-3.48 (m, 4H); 4.00-4.06 (m, 2H); 7.00-7.11 (m, 2H); 7.22-7.35 (m, 6H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 10.05 (s, 1H)
053: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00084
갈색 분말, mp: dec. 250℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 2.28 (s, 3H); 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.30-7.50 (m, 3H); 7.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 8.62-8.69 (m, 3H); 9.16 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 10.34 (s, 1H)
054: 3-시아노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112010071827808-pct00163
055: 2-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3- 트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00086
056: 3-플루오로-벤젠설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐 에스테르
Figure 112005006254815-pct00087
057: 4-아미노메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00088
058: 2-플루오로-벤젠설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐 에스테르
Figure 112005006254815-pct00089
059: 3-메톡시-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00090
백색 분말, mp: 76-79℃
1H NMR (DMSO-d6) δ=2.32 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 7.22-7.25 (m, 2H), 7.44-7.58 (m, 4H), 8.28-8.35 (m, 1H); 8.52 (dd, J= 1.6 Hz, J = 4.7 Hz, 1H); 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.20 (d, J= 1.4 Hz, 1H); 9.50 (s, 1H); 10.25 (s, 1H)
060: 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00091
베이지 갈색 분말, mp: 128-130℃
1H NMR (DMSO-d6) δ= 2.15 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.35-2.41 (m, 4H); 3.18-3.3.24 (m, 4H); 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.28-7.38 (m, 3H); 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 8.20-8.25 (m, 1H); 8.40 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.7, 1H); 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 9.35 (s, 1H); 9.84 (s, 1H)
061: 3-메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00092
062: 비페닐-3-카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112005006254815-pct00093
065: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00094
099: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00095
100: 4-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아 졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00096
101: 4-[3-(2-요오도-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00097
102: 4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00098
105: 3-브로모-4-메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00099
106: 4-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤 즈아미드
Figure 112005006254815-pct00100
103: 4-시아노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00101
104: 4-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00102
화학식 II의 화합물 중에서, 본 발명은 하기 화학식 II-4 및 4-(4-치환-1-일메틸)-N-[3-(티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 계열에 해당하는, X가 -치환된-아릴기인 화합물에 의하여 구체화된다:
Figure 112005006254815-pct00103
상기 식에서,
X는 O 또는 N과 같은 헤테로원자이고,
Ra, Rb, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 독립적으로 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐 원자로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기,
또는 NRR'기(여기서, R 및 R'는 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐 원자로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 OR기(여기서, R은 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐 원자로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
-S02-R'기(여기서, R'는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴;
또는 NRaCORb기(여기서, Ra 및 Rb는 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 NRaCONRbRc기(여기서, Ra 및 Rb는 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 COOR(R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10 을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 수소 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 NHCOOR(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 OS02R(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 NRaOSO2Rb(여기서, Ra 및 Rb는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거 나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 -S02-R기(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
또는 -CO-R 또는 -CO-NRR'기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 H, 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로부터 선택될 수 있는 유기기로부터 선택되고,
Ra, Rb, Rd, Re는 또한 Cl, F, Br, I 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로겐일 수 있으며,
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고,
R6는
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 포함하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 더 포함할 수 있는 2, 3 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 더 포함할 수 있는, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴과 같은 5-원 고리 방향족 헤테로시클릭기;
iv) H, I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)
중 하나이다.
실시예
066: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2- 일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00104
067: 3,5-디브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00105
068: 4-디에틸아미노메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00106
069: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00107
070: 4-디프로필아미노메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미 노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00108
071: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피페리딘-1-일메틸-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00109
072: 4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00110
073: {4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)페닐카바모일]-benzyl}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00111
074: 3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3- 일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00112
075: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00113
황색 결정 mp:118-120℃
1H RMN (DMSO-d6) δ= 2.22 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.34-2.50 (m, 8H); 3.74 (s, 2H); 7.26 (d, J = 8.3Hz, 1H); 7.41-7.49 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.28-8.31 (m, 2H); 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.53 (dd, J = 1.3 Hz, J = 4.7 Hz, 1H); 8.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H); 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.53 (s, 1H); 10.49 (s, 1H)
076: 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00114
077: N-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00115
078: 3-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00116
079: 3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00117
080: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00118
081: N-{3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00119
082: 4-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00120
베이지색 분말 mp:153-155℃
1H RMN(DMSO-d6) δ= 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.15-3.25 (m,9H); 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.35-7.47 (m, 5H); 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.47 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.7 Hz, 1H); 8.60 (d, J = 2.0, 1H); 9.15 (d, J = 0.6, 1H); 9.45 (s, 1H); 10.18 (s, 1H)
083: 4-(1-메톡시-에틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00121
084: N-{4-메틸-3-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00122
085: 3-요오도-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112010071827808-pct00164
086: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도메틸]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00124
087: 3,5-디브로모-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]- 4-[(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00125
107: 3,5-디브로모-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피페리딘-1-일메틸-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00126
122: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-2-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00127
111: N-{3-[4-(3-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00128
118: N-{3-[4-(2-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00129
화학식 II의 화합물 중에서, 본 발명은 하기 화학식 II-5 및 3-이치환-아미노-N-[3-(티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 계열에 해당하는, X가 -아릴-치환된 기인 화합물에 의하여 구체화된다:
Figure 112005006254815-pct00130
상기 식에서,
Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg는 독립적으로 H 또는 예를 들어 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐 원자로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
또는 NRR'기(여기서, R 및 R'는 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐 원자로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 OR기(여기서, R은 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐 원자로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기);
또는 -S02-R'기(여기서, R'는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴;
또는 NRaCORb기(여기서, Ra 및 Rb는 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 NRaCONRbRc기(여기서, Ra 및 Rb는 H 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 COOR(R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10 을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원 자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 수소 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 NHCOOR(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 OS02R(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
또는 NRaOSO2Rb(여기서, Ra 및 Rb는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자(예를 들어, 할로겐)로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임);
-또는 S02-R기(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
또는 -CO-R 또는 -CO-NRR'기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 H, 펜던트 염기 성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로부터 선택될 수 있는 유기기로부터 선택되고,
Ra, Rb, Rc, Re는 또한 Cl, F, Br, I와 같은 할로겐 또는 트리플루오로메틸일 수 있으며,
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고,
R6는
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 포함하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐 C1-10을 함유하는 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 더 포함할 수 있는 2, 3 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10을 함유하는 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 더 포함할 수 있는, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴과 같은 5-원 고리 방향족 헤테로시클 릭기;
iv) H, I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)
중 하나이다.
실시예
088: 3-디메틸아미노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00131
베이지색 분말 mp: 197-198℃
1H NMR (DMSO-d6): δ= 2.32 (s, 3H); 3.03 (s, 6H); 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 7.23-7.56 (m, 7H); 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.63 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 9.48 (s, 1H); 10.15 (s, 1H)
089: 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아 미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00132
베이지색 분말 mp: 274-246℃
1H NMR (DMSO-d6): δ= 2.23 (s, 3H); 2.24-2.30 (m, 4H); 3.22-3.27 (m, 4H); 7.07-7.20 (m, 2H); 7.36-7.53 (m, 6H); 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 9.44 (s, 1H); 10.12 (s, 1H)
090: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-모르폴린-4-일-벤즈아미드
Figure 112005006254815-pct00133
베이지색 분말 mp: 247-248℃
1H RMN (CDCl3): δ= 1.50 (s, 3H); 3.15-3.18 (m, 4H); 3.79-3.82 (m, 3H); 6.85 (s, 1H); 7.00-7.30 (m, 7H); 7.41 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.46 (dd, J = 1.3 Hz, J = 4.7 Hz, 1H); 9.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H)
화학식 II의 화합물 중에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 II-6 및 [3-(티아졸-2-일아미노)-페닐]-카르바메이트 계열에 해당하는, X가 OR기인 화합물에 의하여 구체화된다:
Figure 112005006254815-pct00134
상기 식에서,
R은 독립적으로 예를 들어 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐 원자로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택될 수 있는 유기기로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고,
R6는
(i) 페닐과 같은 아릴기 또는 할로겐, C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알 킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 포함하는 이의 치환된 변형체;
(ii) 할로겐, C1-10을 함유하는 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 더 포함할 수 있는 2, 3 또는 4-피리딜기와 같은 헤테로아릴기;
(iii) 할로겐, C1-10을 함유하는 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시와 같은 1 이상의 치환체의 임의의 조합을 더 포함할 수 있는, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴과 같은 5-원 고리 방향족 헤테로시클릭기;
iv) H, I, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐; NH2, N02 또는 S02-R(여기서, R은 펜던트 염기성 질소 작용기를 포함하거나 및/또는 1 이상의 헤테로원자, 특히 I, Cl, Br 및 F로부터 선택되는 할로겐으로 임의 치환된 C1-10을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)
중 하나이다.
실시예
097: [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 이소부 틸 에스테르
Figure 112005006254815-pct00135
098: 2-(2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노) 페닐-4-(3-피리딜)-티아졸
Figure 112005006254815-pct00136
제2의 구체예에서, 본 발명은 상기한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한다. 이것은 화학식 10의 기재와 11형의 티오우레아의 축합을 포함한다.
Figure 112005006254815-pct00137
화학식 10에서 치환체 "L"은 친핵 치환 반응에서 핵배척이탈기(예를 들어, L은 클로로, 브로모, 요오도, 톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등에서 선택될 수 있는데, 브로모기가 선호됨)이다.
화학식 11a에서 R1기는 화학식 I에 개시된 R1기에 해당한다.
화학식 11c에서 "PG"기는 당업자가 통상적으로 이용하는 유형의 적당한 보호기이다.
10과 1a-d의 반응은 화학식 12a-d의 티아졸-형 생성물을 유도한다.
Figure 112005006254815-pct00138
화학식 12a는 화학식 I과 동일하다. 따라서, 12a의 R1은 화학식 I의 R1에 해당한다.
화학식 12b는 치환체(R1)가 없는 화학식 I 화합물의 전구체를 나타낸다. 따라서, 합성 제2 단계에서, 치환체(R1)는 12b의 유리 아민기에 연결되어 화학식 I에 의하여 구체화되는 완전한 구조를 유도한다:
12b + "Rl" --> I
R1(이의 성질은 3페이지에서 화학식 I에 대하여 개시한 바와 같음)은 알킬화, 아실화, 설포닐화, 우레아 형성 등과 같이 당업자에 널리 공지된 표준 반응의 사용으로 도입된다.
화학식 12c는 화합물 12b의 N-보호된 변형이다. 화합물 12c에서 "PG"기는 당업자가 통상적으로 사용하는 유형의 보호기를 나타낸다. 따라서, 합성의 제2 단계 에서, PG기는 분리되어 화합물 12c를 화합물 12b로 변형한다. 이후 화합물 12b는 상기 상세히 개시한 바와 같이 화학식 I의 구조로 발전된다.
화학식 12d는 화합물 12b의 니트로 유사체를 나타낸다. 합성의 제2 단계에서, 화합물 12d의 니트로기는 당업자가 이용하는 임의의 몇가지 방법에 의하여 환원되어 해당 아미노기, 즉 화합물 12b를 생성시킨다. 이렇게 얻어진 화합물 12b는 이후 상기 상세히 개시한 바와 같이 화학식 I의 구조로 발전된다.
화합물 합성의 실시예
일반: 사용되는 모든 화합물은 시판되는 시약급 제품이었다. 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올(MeOH)은 무수의 시판 등급이었고 추가의 정제 없이 사용하였다. 디클로로메탄 및 테트라히드로퓨란(THF)은 사용 전에 아르곤 스트림하에 새로 증류하였다. 미리코팅된 실리카겔 60F 254 Fluka TLC 플레이트를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의하여 반응의 진행을 모니터링하였는데, 이것은 자외선하에 시각화하였다. 1H NMR 스펙트럼은 단일선(s), 광역 단일선(br s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q) 및 다중선(m)으로 지시되고, NMR 스펙트럼은 300 MHz Bruker 분광기 상에서 실현되었다.
3-브로모아세틸-피리딘, HBr 염
Figure 112005006254815-pct00139
격렬한 교반하에 33%의 HBr(165 mL)을 함유하는 아세트산 중 3-아세틸-피리 딘(12 g, 99 mmol)의 저온(0℃) 용액에 디브롬(17.2 g, 108 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 격렬히 교반한 혼합물을 2 시간 동안 40℃, 이후 75℃로 가온하였다. 75℃에서 2 시간 후, 혼합물을 냉각하고 에테르(400 mL)로 희석하여 생성물을 침전시키고 이것을 여과로 회수하고 에테르 및 아세톤으로 세척하여 백색 결정(100%)을 얻었다. 이 물질은 메탄올 및 에테르로부터 재결정화할 수 있다.
IR (neat): 3108, 2047, 2982, 2559, 1709, 1603, 1221, 1035, 798 cm-1 - 1H NMR (DMSO-d6) δ= 5.09 (s, 2H, CH2Br); 7.88 (m, 1H, 피리딜-H); 8.63 (m, 1H, 피리딜-H); 8.96 (m, 1H, 피리딜-H); 9.29 (m, 1H, 피리딜-H).
메틸-[4-(1-N-메틸-피페라지노)-메틸]-벤조에이트
Figure 112005006254815-pct00140
아세토니트릴(100 mL) 중 N-메틸-피페라진(3.6 mL, 32 mmol) 및 메틸-4-포르밀 벤조에이트(4.92 g, 30 mmol)를 2.5 mL의 트리플루오로아세트산에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(2 g, 32 mmol)를 서서히 첨가한 다음, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고 IN HCl로 pH 6∼7로 더 산성화하였다. 감압하에 아세토니트릴을 제거하고 잔류 수용액을 디에틸 에테르(4 x 30 mL)로 추출하였다. 이들 추출물을 배출하였다. 이후 2.5 N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 수성 상을 염기화(pH > 12)하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(4 x 30 mL)로 추출하였다. 수거한 유기층을 MgS04 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 미황색 오일을 얻었는데, 이것은 Kugelrohr 증류(190℃)에 의한 정제 후 무색이 되었다(수율 68%).
IR (neat): 3322, 2944, 2802, 1721, 1612, 1457, 1281, 1122, 1012 - 1H NMR (CDCl3) δ= 2.27 (s, 3H, NCH3); 2.44(m, 8H, 2xNCH2CH2N); 3.53 (s, 2H, ArCH2N); 3.88 (s, 3H, OCH3); 7.40 (d, 2H, J= 8.3 Hz, 2xArH); 7.91 (d, 2H, J= 8.3 Hz, 2xArH) - 13C NMR(CDC13) δ= 45.8 (NCH3); 51.8(OCH3); 52.9(2xCH2N); 54.9 (2xCH2N); 62.4(ArCH2N); 128.7(2xArC); 129.3(2xArC); 143.7(ArC); 166.7(ArC02 CH3) - MS CI (m/z) (%): 249 (M+1, 100%).
2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노-아닐린
Figure 112005006254815-pct00141
메탄올(15 mL) 중 트리에틸아민(30 mL) 및 2,4-디아미노톨루엔(30 g, 245 mmol)의 저온(-10℃) 용액에 2 시간에 걸쳐 메탄올(200 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트(70 g, 320 mmol)를 첨가하였다. 이후 박층 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 3:1)하고, 50 mL의 물을 첨가함으로써 4 시간 후 반응을 중단하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 500 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이러 한 유기 상을 물(l x 150 mL) 및 염수(2 x 150 mL)로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성되는 담갈색 고체를 소량의 디에틸 에테르로 세척하여 2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노-아닐린의 회백색 결정을 67% 수율로 얻었다.
IR (neat): 3359; 3246; 2970; 1719; 1609; 1557; 1173; 1050 cm-1 - 1H NMR(CDCl3): δ= 1.50 (s, 9H, tBu); 2.10 (s, 3H, ArCH3); 3.61 (br s, 2H, NH2); 6.36 (br s, 1H, NH); 6.51 (dd, 1H, J= 7.9 Hz, 2.3 Hz, ArH); 6.92 (d, 1H, J= 7.9 Hz, ArH); 6.95 (s, 1H, ArH) - 13C NMR(CDCl3)δ= 16.6(ArCH3); 28.3 (C(CH3)3); 80.0(C(CH3)3); 105.2(ArC); 108.6(ArC); 116.9(ArC); 130.4(ArC-CH3); 137.2(ArC-NH); 145.0 (ArC-NH2); 152.8 (COOtBu)
MS ESI (m/z) (%): 223 (M+1), 167 (55,100%).
N-(2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노) 페닐-티오우레아
Figure 112005006254815-pct00142
아세톤(50 mL) 중 암모니아 티오시아네이트(3.54 g, 88 mmol)의 잘 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(5.64 g, 80 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 15분간 환류시킨 다음 2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노-아닐린(8.4g, 80 mmol)의 히드로브로마이드염을 한분량씩 서서히 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 빙수(350 mL)에 붓고 담황색 침전물을 여과 분리하였다. 이후 이 미정제 고체를 70 mL의 2.5N 수산화나트륨 용액 중에서 45분간 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 수산화암모늄으로 염기화하였다. 미정제 티오우레아의 침전물을 여과로 회수하고 150 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔기를 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 63%의 N-(2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노)페닐-티오우레아를 백색의 고체로서 얻었다.
IR (neat): 3437, 3292, 3175, 2983, 1724, 1616, 1522, 1161, 1053 cm-1 - 1H NMR (DMSO-d6) δ= 1.46 (s, 9H, tBu); 2.10 (s, 3H, ArCH3); 3.60 (br s, 2H, NH2); 7.10 (d, 1H, J = 8.29 Hz, ArH); 7.25 (d, 1H, J = 2.23 Hz, ArH); 7.28 (d, 1H, J = 2.63Hz, ArH); 9.20 (s, 1H, ArNH); 9.31 (s, 1H, ArNH) - 13C NMR(DMSO-d6) δ= 25.1 (ArCH3); 28.1 (C(CH3)3); 78.9 (C(CH3) 3); 116.6 (ArC); 117.5 (ArC); 128.0 (ArC); 130.4 (ArC-CH3); 136.5 (ArC-NH); 137.9 (ArC-NH); 152.7 (COOtBu); 181.4 (C=S) - MS CI(m/z): 282 (M+l, 100%); 248 (33); 226 (55); 182 (99); 148 (133); 93 (188).
2-(2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸
Figure 112005006254815-pct00143
에탄올(40 mL) 중 KHCO3(약 O.4g), HBr염(0.81g, 2.85 mmol), N-(2-메틸-5-tert부톡시카르보닐아미노)페닐-티오우레아(0.8g, 2.85 mmol) 및 3-브로모아세틸-피리딘의 혼합물을 75℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과(KHC03의 제거)하고, 감압하에 증발시켰다. 잔기를 CHCl3(40 mL)에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔기의 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 소정 티아졸을 70% 수율의 오렌지색 고체로 얻었다.
IR (neat): 3380, 2985, 2942, 1748, 1447, 1374, 1239, 1047, 938 - 1H NMR(CDCl3) δ= 1.53 (s, 9H, tBu); 2.28 (s, 3H, ArCH3); 6.65 (s,1H, 티아졸-H); 6.89 (s, 1H); 6.99 (dd, 1H, J= 8.3 Hz, 2.3 Hz); 7.12 (d, 2H, J=8.3 Hz); 7.35 (dd, 1H, J= 2.6 Hz, 4.9 Hz); 8.03 (s, 1H); 8.19 (dt, 1H, J= 1.9 Hz, 7.9 Hz); 8.54 (br s, 1H, NH); 9. 09 (s, 1H, NH) - 13C NMR(CDCl3) δ= 18.02 (ArCH3 ); 29.2 (C(CH3)3); 81.3 (C(CH3)3); 104.2 (티아졸-C); 111.6; 115.2; 123.9; 124.3; 131.4; 132.1; 134.4; 139.5; 148.2; 149.1; 149.3; 153.6; 167.3 (C=O) - MS CI(m/z)(%): 383 (M+1, 100%); 339 (43); 327 (55); 309 (73); 283 (99); 71 (311).
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤조아미드
Figure 112005006254815-pct00144
2-(2-메틸-5-tert-부톡시카르보닐아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸 (0.40g, 1.2 mmol)을 10 mL의 20% TFA/CH2Cl2에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 1N의 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시켜 2-(2-메틸-5-아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸을 95% 수율의 황색-오렌지색 고체로서 얻었다. 이 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
톨루엔(2.75 mL) 중 트리메틸 알루미늄의 2M 용액을 아르곤 대기하에 무수 디클로로메탄(10 mL) 중 2-(2-메틸-5-아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸(0.42 g, 1.5 mmol)의 저온(0℃) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 30분간 교반하였다. 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 메틸-4-(1-N-메틸-피페라지노)-메틸 벤조에이트(0.45 g, 1.8 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고 생성되는 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 4N의 수산화나트륨 수용액(3 mL)을 한방울씩 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 수거한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고 무수 MgS04 상에서 건조하였다. 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤조아미드는 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 3:1)에 의하여 정제 후 72%로 얻는다.
IR (neat): 3318, 2926, 1647, 1610, 1535, 1492, 1282, 1207, 1160, 1011, 843 - 1H NMR(CDCl3) δ= 2.31 (br s, 6H, ArCH3 + NCH3); 2.50 (br s, 8H, 2 x NCH2CH2N); 3.56 (s, 2H, ArCH2N); 6.89 (s, 1H, 티아졸); 7.21-7.38 (m, 4H); 7.45(m, 2H); 7.85 (d, 2H, J = 8.3Hz); 8.03 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.52 (br s, 1H); 9.09 (s, 1H, NH) - 13C NMR(CDCl3) δ= 17.8 (ArCH3); 46.2 (NCH3); 53.3 (NCH2); 55.3 (NCH2); 62.8 (ArCH2N); 99.9 (티아졸-C); 112.5; 123.9; 125.2; 127.5; 129.6; 131.6; 133.7; 134.0; 137.6; 139.3; 142.9; 148.8; 149.1; 166.2 (C=O); 166.7(티아졸 C-NH) - MS CI(m/z)(%): 499 (M+H, 100%); 455 (43); 430 (68); 401 (97); 374 (124); 309 (189); 283 (215); 235 (263); 121 (377); 99 (399).
제3 구체예에서, 본 발명은 상기한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제는 적당한 용량의 업계에 공지된 약학적 허용 담체를 사용하여 제조할 수 있는 경구 투여용 약학 조성물의 형태를 취할 수 있다. 이러한 담체로 약학 조성물을 환자에의 흡수를 위하여 정제, 필, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제조할 수 있다. 활성 성분 외에, 이들 약학 조성물은 활 성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진시키는 보조제 및 부형제를 포함하는 적당한 약학적 허용 담체를 함유할 수 있다. 제조 및 투약 기술에 대한 더 상세한 사항은 Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., 미국 펜실베이나주 이스톤 소재)의 최신판에서 찾아볼 수 있다.
본 발명 조성물은 국소 투여용 약학 또는 화장품 조성물의 형태를 취할 수도 있다.
이러한 조성물은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로숀, 액체 수성 현탁액, 수성 알콜 용액, 오일 용액 또는 로숀 또는 시럽 타입의 분산액 또는 수성 상에 지방 상을 분산시켜(또는 그 반대) 얻어지는 무수 또는 친지성 겔 또는 액체 또는 반고체 컨시스턴시의 에멀션 또는 크림 또는 겔 타입의 연질, 반고체 컨시스턴시의 현탁액 또는 에멀션, 또는 이와는 다르게 마이크로에멀션, 마이크로캡슐 또는 이온성 및/또는 비이온성 타입에 소포성 분산액의 에멀션 또는 현탁액의 형태로 될 수 있다.
본 발명 조성물은 피부제제 및 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 성분을 포함한다. 이것은 친수성 또는 친지성 겔화제, 친수성 또는 친지성 활성제, 보존제, 연화제, 점도 개선 중합체, 습윤제, 계면활성제, 보존제, 항산화제, 용매 및 충전재, 항산화제, 용매, 향수, 충전재, 스크리닝제, 살균제, 냄새 흡수제 및 컬러링 물질로부터 선택되는 1 이상의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 오일로서, 무기유(액체 파라판), 식물성 오일(셰어 버터, 해바라기유의 액체 유분), 동물성 오일, 합성 오일, 실리콘 오일(시클로메티오콘) 및 불소화 오일을 언급할 수 있다. 지방산 알콜, 지방산(스테아르산) 및 왁스(파라핀, 카르나우바, 밀랍)도 지방 물질로서 사용할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 유화제로서, 글리세롤 스테아레이트, 폴리소르베이트 60 및 PEG-6/PEG-32/글리콜 스테아레이트 혼합물이 포함된다.
친수성 겔화제로서, 카르복시비닐 중합체(카보머), 아크릴산 공중합체, 예를 들어 아크릴레이트/알킬아크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴아미드, 다당류, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로즈, 점토 및 천연 고무를 들 수 있으며, 친지성 겔화제로서, 벤토나이트와 같은 점토, 알루미늄 스테아레이트와 같은 지방산의 금속염 및 소수성 실리카, 또는 대안적으로 에틸셀룰로즈 및 폴리에틸렌을 들 수 있다.
친수성 활성제로서, 단백질 또는 단백질 가수분해 산물, 아미노산, 폴리올, 우레아, 알란토인, 슈거 및 슈거 유도체, 비타민, 전분 및 식물(특히 알로에 베라) 추출물을 사용할 수 있다.
친지성 활성제로서, 레티놀(비타민 A) 및 이의 유도체, 토코페롤(비타민 E) 및 이의 유도체, 필수 지방산, 세라미드 및 필수 오일을 사용할 수 있다. 이들 제제는 사용시 보습 또는 피부 연화 특징을 더해준다.
또한, 계면활성제를 조성물에 포함시켜 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 c-kit 억제제와 같이 비만세포를 제거시킬 수 있는 화합물을 더 깊이 침투시킬 수 있다.
포함되는 성분 중에서, 본 발명은 예를 들어 무기유, 물, 에탄올, 트리아세틴, 글리세린 및 프로필렌 글리콜로 구성된 군에서 선택되는 침투 개선제, 예를 들어 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 알콜로 구성된 군에서 선택 되는 점착제 및 증량제를 포함한다.
약물의 국소 흡수를 증대시키는 화학적 방법은 업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 침투 증대 특성을 갖는 화합물에는 황산라우릴나트륨(Dugard, P.H. 및 Sheuplein, R.J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study, "J. Ivest. Dermatol., 60권, 263-69 페이지, 1973), 산화라우릴아민(Johnson 등, 미국 제4,411,893호), 아존(Rajadhyaksha, 미국 제4,405,616호 및 제3,989,816호) 및 데실메틸 설폭사이드(Sekura, D.L. 및 Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides, "Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin,(Appleton-Century Craft) 12권, 257-69 페이지, 1972)가 포함된다. 양성 분자에서 헤드기의 극성 증가는 그 투과-증대 특성을 증가시키나, 그 대신 피부 자극 특성이 증가된다(Cooper, E.R. 및 Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects, "Surfactant Science Series, 16권, Reiger, M.M.출판(Marcel Dekker,Inc.) 195-210 페이지, 1987).
제2류 화학적 증대제는 일반적으로 공용매로 불린다. 이들 물질은 비교적 용이하게 국소적으로 흡수되며 여러가지 기전에 의하여 일부 약물에 대하여 침투를 증대시킨다. 에탄올(Gale 등, 미국 특허 제4,615,699호 및 Campbell 등, 미국 특허 제4,460,372호 및 제4,379,454호), 디메틸 설폭사이드(미국 제3,740,420호 및 제3,743,727호 및 미국 제4,575,515호), 및 글리세린 유도체(미국 제4,322,433호)는 여러가지 화합물에 대하여 흡수 증대능을 나타내는 화합물의 몇가지 예이다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 환자의 호흡기의 목표 영역에 에어로졸 제제를 투약하는 것으로 의도될 수 있다.
약물 제제의 에어로졸 분출 전달 장치 및 방법은 미국 제5,906,202호에 개시되어 있다. 제제는 바람직하게는 용액, 예를 들어 수용액, 에타노익 용액, 수성/에타노익 용액, 염용액, 콜로이드 현탁액 및 미세정질 현탁액이다. 예를 들어, 바람직하게는 가요성 다공막의 형태인 노즐에 제제를 압송하여 형성되는 에어로졸 입자들은 상기 언급한 활성 성분 및 담체(예를 들어, 약학적으로 활성인 호흡기 약물 및 담체)를 포함한다. 입자들은, 형성시 환자가 폐로 입자들을 흡입할 수 있는 충분한 시간 동안 공기 중에 현탁된 채로 남아 있도록 충분히 작은 크기이다.
본 발명은 미국 제5,556,611호에 개시된 하기 계를 포함한다:
- 전구체 용기 중의 액체 기체 계[액화 기체는 추진 기체(예를 들어, 저비점 FCHC 또는 프로판, 부탄)로 사용됨],
- 현탁액 에어로졸(활성 물질 입자들은 액체 추진 상 중에 고체 형태로 현탁됨),
- 가압 기체계(질소, 이산화탄소, 일산화이질소, 공기와 같은 압축 기체가 사용됨).
따라서, 본 발명에 따라, 활성 물질을 적당한 비독성 매질에 용해 또는 분산시킨 약학 조성물이 제조되며, 상기 용액 또는 약학 분산액은 에어로졸로 분무, 즉 담체 기체중 매우 미세하게 분산된다. 이것은 기술적으로 예를 들어 에어로졸 펠릿 기체 팩, 펌프 에어로졸 또는 정확한 개별 용량을 구체적으로 가능하게 하는 기타 액체 분무 및 고체 미분용으로 원래 공지되어 있는 기타 소자의 형태를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 이러한 제제를 포함하는 에어로졸 장치(바람직하게는 용량 계량 밸브 포함)에 관한 것이다.
본 발명 약학 조성물은 또한 코내 투여로 의도될 수 있다.
이러한 점에서, 코점막에 화합물을 투여하기 위한 약학적 허용 담체는 당업자가 용이하게 이해할 것이다. 이들 담체는 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 Remington's Pharmaceutical Sciences" 16판(1980, Arthur Osol 편집)에 개시되어 있다. 적절한 담체의 선택은 고려되는 구체적인 투여 유형에 따라 달라진다. 상부 호흡기를 통한 투여의 경우, 조성물은 예를 들어 완충되거나 되지 않은 물 또는 등장 염수와 같은 용액으로, 또는 점비액 또는 분무액으로 코내로 투여되는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 용액은 코 분비물에 대하여 등장성이며, pH가, 예를 들어 약 4.0∼7.4 또는 6.0∼7.0 범위로 거의 동일하다. 완충액은 생리학적으로 허용가능하여야 하며 단순히 예로써 포스페이트 완충액이 포함된다. 예를 들어, 대표적인 코막힘 해소제는 약 pH 6.2로 완충되는 것으로 개시된다(Remington's, Id. 1445 페이지). 물론, 당업자는 코 및/또는 상부 호흡기 투여용 무독성 수성 담체에 대하여 pH 및 적당한 염수 함량 및 pH를 용이하게 결정할 수 있다.
예를 들어 점도가 약 10∼3000 cps, 또는 약 2500∼6500 cps 이상인 코 젤, 크림, 페이스트 또는 연고를 포함하는 통상적인 코내 담체는 코 점막과 더 지연 접촉하도록 사용될 수도 있다. 이러한 담체 점성 제제는 예를 들어 알킬셀룰로즈 및/ 또는 당업계에 널리 공지된 다른 고점도 생상용성 담체일 수 있다(예를 들어, Remington's, cited supra 참조). 바람직한 알킬셀룰로즈는 예를 들어 담체 100 ml당 약 5∼1000 mg 이상의 범위의 농도인 메틸 셀룰로즈이다. 더 바람직한 메틸 셀룰로즈의 농도는 예를 들어 담체 100 ml당 약 25 mg이다.
다른 성분들, 예를 들어 업계 공지된 보존제, 착색제, 윤활 또는 점성 무기물 또는 식물유, 향료, 천연 또는 합성 식물 추출물(예, 방향성 오일) 및 습윤제 및 점도 증강제(예, 글리세롤)도 포함되어 제제에 대하여 추가의 점성, 보습력 및 쾌적한 재질 및 향을 제공할 수 있다. 용액 또는 현탁액의 코 투여의 경우 드롭, 소적 및 분무의 생성을 위한 여러가지 장치를 이용할 수 있다.
점적 또는 분무 전달용 용액 또는 현탁액을 함유하는 점적기 또는 분무 장치를 비롯한 미리 측정된 단위 용량 분배기는 1 이상의 투여 약물을 함유하도록 제조되며 본 발명의 또다른 양상이다. 본 발명은 또한 임의의 요구되는 염 및/또는 완충제, 보존제, 착색제 등과 더불어 1 단위 이상의 탈수 용량의 화합물을 함유하고, 적당한 양의 물의 부가에 의하여 용액 또는 현탁액을 제조하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 약제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 c-kit 형질 도입 조절 이상과 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
더 구체적으로, 본 발명은 자가면역 질환, 알레르기 질환, 골손실, 암(예, 백혈병 및 GIST), 종양 혈관 신생성, 염증 질환, 염증성 장 질환(IBD), 간질성 방 광염, 비만세포증, 감염 질환, 대사 이상, 섬유증, 당뇨병 및 CNS 이상으로부터 선택되는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
상기한 화합물은 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는 c-kit 형질 도입 조절 이상과 관련된 질환의 치료용 약제를 제조하는 데 유용하다:
- 비만세포증, 개과 동물의 비만세포증, 인간의 위장관 간질 종양("GIST"), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위 암종, 위장관 간질 종양, 고환암, 아교모세포종, 고형 종양 및 성상세포종과 같은 종양성 질환,
- 종양 혈관 신생성,
- 당뇨병 및 그 만성 합병증과 같은 대시 질환; 비만; II형 당뇨병; 고지혈증 및 이상지혈증; 죽상경화증; 고혈압 및 심혈관 질환,
- 천식, 알러지성 비염, 알러지성 부비동염, 아나필락시스 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 결절 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사 세정맥염 및 곤충에게 물려서 생긴 피부 염증과 혈액을 흡인하는 기생충 감염과 같은 알러지성 질환,
- 간질성 방광염,
- 골손실(골다공증),
- 류머티스성 관절염, 결막염, 류머티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 병태와 같은 염증성 질환,
- 다발성 경화증, 건선, 장 염증성 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스성 관절염 및 다발성 관절염, 국소 및 전신 피부경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 원반상 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절 전층동맥염, 자가면역 장병증, 및 증식성 사구체신염과 같은 자가면역 질환,
- 신장, 췌장, 간, 심장, 폐 및 골수를 비롯한 임의의 이식 기관에서 이식편대 숙주 질환 및 이식편 거부반응,
- 활성 만성 간염 및 만성 피로 증후군과 같은 본 발명에 포함되는 기타 자가면역 질환,
- 천포장과 같은 상피 물집 이상,
- 과민성 혈관염,
- 흑자, 광노화성 및 노인성 흑자, 멜라닌세포계 악성흑자(Dubreuilh melanosis), 사마귀, 및 악성 흑색종을 포함하고 멜라닌 형성 세포 이상에서 유래하는 과다흑피증과 같은 멜라민 형성 세포 이상 관련 질환(이점에서, 본발명은 인간의 피부 미백용 화장품 조성물 또는 약제의 제조에 상기 정의한 화합물을 사용하는 것을 포함함),
- 정신 이상, 편두통, 통증, 기억 손실 및 신경 세포 퇴화와 같은 CNS 이상. [더 구체적으로는, 본 발명 방법은 우울증, 예를 들어, 감정부전증, 성격 장애, 양극성 우울증, 중증 또는 "불안성" 우울증, 비정형 우울증, 난치성 우울증, 계절성 우울증, 거식증, 폭식증, 월경전증후군, 월경후증후군, 기타 증후군(예를 들어, 정신 집중 기능의 저하 및 손실, 비관, 초조, 자기부인, 성욕 감소), 통증(급성 통 증, 수술후 통증, 만성 통증, 지각 통증, 암통, 신경병적 통증, 심인성 통증 증후군 포함), 불안 이상(과호흡 및 심부정맥과 관련된 불안 포함), 공포장애, 강박성격장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반 불안 장애, 정신과적 응급[예를 들어, 공포 발작, 정신병, 환각 장애, 전환 장애, 공포증, 편집증, 정신착란, 해리장애 에피소드(해리장애 건망증, 해리장애 피로 및 해리장애 정체성 장애 포함), 이인증, 긴장병, 발작을 포함], 중증 정신과적 응급(자살 행동, 자기-부정, 폭력 또는 공격적 행동, 외상성 장애, 경계선성격장애, 및 급성 정신병 포함), 정신분열증(편집성 정신분열증, 혼란형 정신분열증, 긴장형 정신분열증 및 미분화 정신분열증 포함),
- 신경퇴행성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 광우병, 운동신경질환(MND), 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 유용함],
- 약물 중독, 약물 남용, 약물 상습 복용, 약물 의존, 금단 증상 및 약물 과다 복용을 포함하는 그러나 이에 한정되지 않는 약물 사용 장애,
- 뇌 허혈,
- 섬유증,
- Duchenne형 근이영양증.
비만세포증에 대하여, 본 발명은 하기와 같이 분류될 수 있는 상이한 카테고리의 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다:
카테고리 I은 두 하위-카테고리(IA 및 IB)로 구성된다. 카테고리 IA는 비만세포 침추가 엄격히 피부에 편재되는 질환으로 구성된다. 이 카테고리는 가장 빈번 한 형태의 질환이며, i) 특히 어린이에서 발생하는 가장 통상적인 형태의 피부 비만세포증인 색소성 두드러기, ii) 미만성 피부 비만세포증, iii) 비만세포종 및 iv) 수포, 박탈성 및 텔레엔지에타틱(teleangiectatic) 비만세포증과 같은 몇가지 희귀한 하위 유형을 포함한다. 이들 형태는 어린이에서 우수한 예후와 자발적인 경감, 어른에서 매우 더딘 진행을 특징으로 한다. 이러한 형태의 질환의 장기 생존은 일반적으로 통상적인 인구의 생존에 필적하여 또다른 형태의 비만세포증으로 해석하는 경우는 드물다. 카테고리 IB는 피부 질환을 동반하거나 동반하지 않는 무통성 전신성 질환(SM)으로 대표된다. 이들 형태는 어린이보다 성인에서 훨씬 더 통상적이다. 질환의 경로는 종종 더디나 때때로 급성 또는 악성 비만세포증의 징후가 나타나 진행성 기관 작용 손상을 유발할 수 있다.
카테고리 II는 골수증식성 또는 골수이형성 증후군 또는 급성 백혈병과 같은 관련 혈액학적 이상을 동반하는 비만세포증을 포함한다. 질환의 진행은 일반적으로 예후에 영향을 주는 관련 혈액학적 이상의 유형에 따라 달라진다.
카테고리 III은 비정상적인 비만세포의 다중 기관에의 대량 침투가 통상적인 공격적 전신성 비만세포증으로 대표된다. 이러한 종류의 공격성 임상 경로를 따르는 환자에서, 말초 혈액은 골수증식성 이상이 더 지배적인 것이 특징이다. 질환의 진행은 급성 백혈병과 유사하여 매우 빠를 수 있고, 또는 일부 환자들에서 더 긴 생존을 관찰할 수 있다.
마지막으로, 비만세포종의 카테고리 IV는 10% 이상의 백혈 세포를 나타내는 순환 비만세포 및 비만세포 프로게니터의 존재를 특징으로 하는 비만세포 백혈병을 포함한다. 이것은 아마도 인간에서 가장 희귀한 유형의 백혈병을 나타내며 악성 비만세포증의 급성 진행성 변종과 비슷하게 예후는 매우 좋지 못하다. 비만세포 백혈병은 색소성 두드러기 또는 전신성 비만세포증의 말기 단계로서 또는 새로이 발생할 수 있다.
본 발명은 또한 세균성 방광염과 같이 무자각 기간후 감염이 나타나는 재발성 세균성 방광염의 치료에 대하여 설명한 바와 같은 방법을 포함한다. 더 구체적으로, 본 발명은 그람-음성 장균[이.콜리(E.coli), 클레브시엘라 유모니아이(Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르케스켄스(Serratia marcescens), 시트로박토르 프레우디이(Citrobactor freudii) 및 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 포함]과 같은 세균감염을 발현시키는 FimH 치료를 위해 실시될 수 있다. 세균 감염의 치료 방법에서, 바시트라신, 세팔로스포린, 페니실린, 아미노글리코시드, 테트라싸이클린, 스트렙토마이신 및 마크롤리드 항체(예, 에리트로마이신)중에서 선택되는 1 이상의 항체; 플루오로퀴놀론, 악티노마이신, 설폰아미드 및 트리메토프림을 별도, 순차 또는 동시 투여하는 것이 관심을 모으고 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명은 비만세포증, 개과 동물의 비만세포종,인간의 위장관 간질 종양("GIST"), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위 암종, 위장관 간질 종양, 고환암, 아교모세포종 및 성상세포종과 같은 종양성 질환의 치료가 필요한 인간 또는 포유동물, 특히 개 및 고양이에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 천식, 알러지성 비염, 알러지성 부비동염, 아나필락시스 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 결절 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사 세정맥염 및 곤충에게 물려서 생긴 피부 염증과 혈액을 흡인하는 기생충 감염과 같은 알러지성 질환의 치료가 필요한 인간 또는 포유동물, 특히 개 및 고양이에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 류머티스성 관절염, 결막염, 류머티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 병태와 같은 염증성 질환의 치료가 필요한 인간에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증, 건선, 장 염증성 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류머티스성 관절염 및 다발성 관절염, 국소 및 전신 피부경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 원반상 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절 전층동맥염, 자가면역 장병증, 및 증식성 사구체신염과 같은 자가면역 질환의 치료가 필요한 인간에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 신장, 췌장, 간, 심장, 폐및 골수를비롯한 임의의 이식 기관에서 이식편대 숙주 질환 및 이식편 거부반응의 치료가 필요한 사람에게 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
실시예 1: 시험관내 TK 억제 분석
ㆍ절차
바쿨로바이러스에서 발현되는 c-kit의 정제된 세포내 도메인을 사용하여 실험을 실시하였다. 정립된 ELISA 분석에 의하여 평가한 티로신 함유 표적 펩티드의 포스포릴화에 의하여 키나제 활성을 평가하였다.
ㆍ테스트된 화합물 상에서 실험 결과
표 1의 결과는 IC50 < 10 μM를 갖는 c-kit의 촉매 활성의 잠재적 억제 작용을 나타낸다. 추가 실험(나타내지 않음)은 1 이상의 화합물이 ATP의 완벽한 경쟁적 억제제로서 작용함을 나타낸다.
Figure 112008054949294-pct00161
실시예 2: 생체 외 TK 억제 분석
ㆍ절차
o C-Kit WT 및 돌연변이화된 C-Kit(JM) 분석
증식 분식
세포를 PBS에서 2회 세척한 다음 96-웰 평판의 웰당 5 x 104개의 세포를 삼중으로 평판배양하고 조혈 성장 인자(HGF) 존재 또는 부재하에 자극하였다. 2일간 배양한 후, 37 Bq (1.78 Tbq/mmol)의 [3H] 티미딘 (Amersham Life Science, 영국)을 6시간동안 첨가하였다. 세포를 수거하고 유리 섬유 필터로 여과하고 [3H] 티미딘 혼입을 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 증식 분석을 위해서, 모든 약물은 DMSO 중 20 mM의 스톡 용액으로 제조하고 -80℃에서 보존하였다. 각 실험 전에 PBS 중에서 새 희석물을 제조하였다. DMSO 용해된 약물을 배양 초기에 첨가하였다. 대조군 배양을 해당 DMSO 희석액으로 실시하였다. 결과는 억제제가 없는 증식을 100%로 취함으로써 백분율로 나타낸다.
세포
Ba/F3 뮤린 kit 및 인간 kit, Ba/F3 mkit△27(막주변부 결실)을 뮤린 IL-3 의존 Ba/F3 proB 임파 세포로부터 유도한다. FMA3 및 P815 세포주는 Kit의 내인성 돌연변이형, 즉, 수용체-코돈 573 내지 579의 뮤린 막주변부 암호화 영역에서의 프레임 결실을 발현시키는 비만세포종 세포이다. 인간 백혈병 MC 세포주 HMC-1은 돌연변이 JM-V560G를 발현시킨다.
면역침전 분석 및 웨스턴 블롯 분석
각 분석에서, 여러가지 c-kit 돌연변이를 가지는 5.106 Ba/F3 세포 및 Ba/F3-유도된 세포를, 개시된 바와 같이(Beslu 등, 1996) 용해 및 면역침전시켰는데, 세포를 250 ng/ml의 rmKL로 자극한 것은 예외였다. 세포 용해액을, KIT 세포질 도메인에 대해 유도된, 래빗 면역혈청 항 뮤린 KIT로 면역침전시켰다(Rottapel 등, 1991). 웨스턴 블롯을 4G10 항-포스포티로신 항체(UBI) 또는 래빗 면역혈청 항-뮤린 KIT 또는 상이한 항체(항체 문단에 개시)와 하이브리드화하였다. 멤브레인을 HRP-컨주게이트 염소 항 마우스 IgG 항체 또는 HRP-컨주게이트 염소 항 래빗 IgG 항체(Immunotech)와 함께 항온처리하였다. 대상 단백질을 ECL 시약(Amersham)으로 항온처리하여 시각화하였다.
ㆍ실험 결과
상기한 프로토콜을 사용한 본 발명의 여러가지 화합물에 대한 실험 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112005006254815-pct00146
실시예 3: 생체내 활성
ㆍ절차
o GIST
세포: Ba/F3 세포를 △27 돌연변이를 갖는 c-kit 유전자에 의하여 형질감염시켰다(GIST model). 돌연변이된 c-kit 유전자를 발현시키는 Ba/F3은 IL3 또는 SCF의 부재하에 용이하게 증식하고 누드 마우스에서 발암성이다.
프로토콜:
마우스를 J-1(5Gy)에서 조사하였다.
종양 세포(106)를 Jo에서 피하 이식하였다.
종양 크기는 J14로부터 매일 측정하였다.
생존 마우스의 수를 매일 평가하였다.
이 실험 모델에서, J14에서 종양 크기는 약 20 mm3였다.
처리된 마우스는 5일간 하루 2회 경구로 100 mg/kg의 화학식 II-3의 화합물을 받았다(J26 내지 J30).
o 류머티스성 관절염
관절염의 유도전 2일(-2일, -일)간 화학식 II-3의 화합물 (2 x, 12.5 mg/kg)로 전처리하였다. 0 및 2일에 150-ul의 혈청을 ip 주입하여 관절염을 유도하였다. 화합물 (2 x, 12.5 mg/kg)을 사용한 처리를 14일간 계속하였다. 관절염의 유도전 및 유도 동안 대조군 마우스에 1% PBS를 주입하였다. 발목 두께 및 관절염 스코어를 15일간 평가하였다. 관절염 스코어: 팔다리 각각의 스코어의 합계(0 건강; 1 발 또는 발가락 몇개의 온건한 부종; 2 명백한 관절 염증; 3 심한 관절 염증) 최대 스코어=12. 표 3A 및 3B는 이 연구에 사용된 마우스의 수를 나타낸다. 상이한 수의 마우스를 이용하여 두 세트의 실험을 실시하였는데, 하나는 4마리의 마우스를 사용하고 다른 하나는 8마리의 마우스를 사용하였다.
Figure 112005006254815-pct00147
Figure 112005006254815-pct00148
조직학
실험 말기에 뒷다리를 수거하였다. 상기 피부를 제거하고 2% 파라 포름알데히드에 고정하였다.
ㆍ실험 결과
o GIST
처리된 마우스(화학식 II-3의 한 화합물 사용)는 대조군에 비하여 J30 및 J33에서 종양 크기의 유의적인 감소를 나타낸다.
경구 투여될 때, 화학식 II-3의 한 테스트 화합물은 c-kit △27을 발현시키는 종양 세포에 대하여 유의적인 항종양 활성을 나타낸다.
o RA
화학식 II-3의 화합물은 관절염의 생체 마우스 모델에서 유의적인 활성을 증명하였다. 결과는 도 1, 2, 3, 4에 나타낸다.
도면의 설명
도 1은 혈청 전달 실험에서의 화합물의 효과이다(프로토콜: 화합물(2 x 12.5 mg/kg)로 매일 ip 처리하고 -2일 및 -1일에 4마리의 마우스를 이용하여 실험함)(T: 테스트된 것, C: 대조군).
도 2는 혈청 전달 실험에서의 화합물의 효과이다(프로토콜: 화합물(2 x 12.5 mg/kg)로 매일 ip 처리하고 -2일 및 -1일에 4마리의 마우스를 이용하여 실험함)(T: 테스트된 것, C: 대조군).
도 3은 혈청 전달 실험에서의 화합물의 효과이다(프로토콜: 화합물(2 x 12.5 mg/kg)로 매일 ip 처리하고 -2일 및 -1일에 8마리의 마우스를 이용하여 실험함)(T: 테스트된 것, C: 대조군).
도 4는 혈청 전달 실험에서의 화합물의 효과이다(프로토콜: 화합물(2 x 12.5 mg/kg)로 매일 ip 처리하고 -2일 및 -1일에 8마리의 마우스를 이용하여 실험함)(T: 테스트된 것, C: 대조군).

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112010071827808-pct00149
    상기 식에서,
    R1은
    a) I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 펜던트 염기성 질소 작용기를 임의로 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는
    b) -CO-NH-R, -CO-R, -CO-OR 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H, 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기로부터 선택됨]이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
    R6은 하기 (i) 내지 (iii) 중 하나이며:
    (i) 아릴기, 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
    (ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 헤테로아릴기; 또는
    (iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기;
    R7은 수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R6은 하기 (i) 내지 (iii) 중 하나이며:
    (i) 아릴기, 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
    (ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 2, 3, 또는 4-피리딜기; 또는
    (iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 또는 5-티아졸일기;
    R7은 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    ·4-디에틸아미노메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드,
    ·4-디프로필아미노메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피페리딘-1-일메틸-벤즈아미드,
    ·3-요오도-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-{[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
    ·3-페닐-프로핀산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    ·4-아미노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·2-요오도-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-요오도-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-(3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-우레이도)-벤조산 에틸 에스테르,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤즈아미드,
    ·4-[3-(4-브로모-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-벤질}-카르밤산 t-부틸 에스테르,
    ·4-히드록시-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-(3-티오펜-2-일-우레이도)-벤즈아미드,
    ·4-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-[3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·티오펜-2-설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐 에스테르,
    ·4-요오도-벤젠설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐 에스테르,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미드,
    ·3-메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    ·4-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도메틸]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레이도]-벤즈아미드,
    ·4-[3-(2-요오도-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·2-플루오로-벤젠설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐 에스테르,
    ·3-플루오로-벤젠설폰산 4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐 에스테르,
    ·2-(2-메틸-5-t-부톡시카르보닐아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸,
    ·2-(2-메틸-5-아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸,
    ·4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·N-[3-([2,4']비티아졸릴-2'-일아미노)-4-메틸-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피라진-2-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·2-[5-(3-요오도-벤조일아미노)-2-메틸-페닐아미노]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    ·2-{2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    ·N-[4-클로로-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·3-브로모-N-{3-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-벤즈아미드,
    ·{3-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르,
    ·2-[5-(3-브로모-벤조일아미노)-2-메틸-페닐아미노]-5-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    ·2-[5-(3-브로모-벤조일아미노)-2-메틸-페닐아미노]-5-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    ·N-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
    ·N-{4-메틸-3-[4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·N-{3-[4-(2,5-디메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·N-{3-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·3-브로모-4-메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·3,5-디브로모-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피페리딘-1-일메틸-벤즈아미드,
    ·N-{3-[4-(3-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·N-{3-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·N-{3-[4-(2-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-2-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-시아노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·1-(2-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-(2-클로로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-우레아,
    ·3-브로모-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미드,
    ·3-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드,
    ·4-디메틸아미노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·2-플루오로-5-메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-t-부틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-이소프로폭시-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드,
    ·3-시아노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·2-플루오로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    ·4-아미노메틸-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·3-메톡시-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·비페닐-3-카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드,
    ·2,6-디클로로-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드,
    ·3,5-디브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    ·2,3,5,6-테트라플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·3-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-{3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·4-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·4-(1-메톡시-에틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-{4-메틸-3-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    ·3-요오도-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·3,5-디브로모-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-[(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-벤즈아미드,
    ·3-디메틸아미노-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-모르폴린-4-일-벤즈아미드,
    ·시클로헥산카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    ·5-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐카르바모일]-펜탄산 에틸 에스테르,
    ·1-메틸-시클로헥산카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    ·4-t-부틸-시클로헥산카르복실산 [4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    ·N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일-부티르아미드,
    ·[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르,
    ·2-(2-메틸-5-t-부톡시카르보닐아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물:
    Figure 112010071827808-pct00150
    상기 식에서, R은 H 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되는 유기기이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물:
    Figure 112010071827808-pct00151
    상기 식에서, R은 H 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
    설포닐기 또는 -SO2-R 기[여기서, R은 H 또는, I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는
    -CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택됨]로부터 선택되는 유기기이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물:
    Figure 112010071827808-pct00152
    상기 식에서, R은 H 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
    설포닐기 또는 -SO2-R 기[여기서, R은 H 또는, I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는
    -CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기로부터 선택됨]로부터 선택되는 유기기이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물:
    Figure 112010071827808-pct00153
    상기 식에서, R은 H 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기;
    설포닐기 또는 -SO2-R 기[여기서, R은 H 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임]; 또는
    -CO-R 또는 -CO-NRR' 기[여기서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기로부터 선택됨]로부터 선택되는 유기기이다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물:
    Figure 112010071827808-pct00154
    상기 식에서, R은 H 또는 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 I, Cl, Br 및 F로부터 선택된 헤테로원자로 임의 치환되거나, 또는 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되는 유기기이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 표시되는 것인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112010071827808-pct00155
    상기 식에서,
    X는 R 또는 NRR'이고, R 및 R'는 독립적으로 H; F, I, Cl 및 Br로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 경우에 따라 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기; F, I, Cl 및 Br로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의 치환되고, 경우에 따라 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬기로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이며;
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
    R6은 하기 (i) 내지 (iii) 중 하나이다:
    (i) 아릴기, 또는 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 임의의 하나의 고리 위치에 보유하는 이의 치환된 변형체;
    (ii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 헤테로아릴기;
    (iii) 할로겐, C1-10 알킬기, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기의 임의의 조합을 추가로 보유할 수 있는 5원 고리 방향족 헤테로시클릭기.
  10. 제9항에 있어서,
    ·1-(4-메톡시-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    1-(4-브로모-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,
    ·1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아,
    ·4-{3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르,
    ·1-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-3-티오펜-2-일-우레아,
    ·1-시클로헥실-1-(N-시클로헥실-포름아미드)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일- 티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-(2,4-디메톡시-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)- 페닐]-우레아,
    ·1-(2-요오도-페닐)-1-(N-(2-요오도-페닐)-포름아미드)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-(2-요오도-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아,
    ·1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아, 및
    ·1-(4-디메틸아미노-페닐)-3-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-우레아로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, X가 하기 화학식 a 내지 f로 표시된 펜던트 염기성 질소 작용기를 보유하는 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 이 때 물결선은 화학식 II의 중심 구조에의 결합점에 해당하는 것인 화합물.
    Figure 112010071827808-pct00156
  12. 제9항에 있어서, X가 d기이고, R6은 3-피리딜기인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, X가 d기이고, R4는 메틸기인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, X가 d기이고, R2, R3, 및 R5 중 하나 이상이 H인 화합물.
  15. 제1항 또는 제9항에 있어서, R6이 3-피리딜기이고, R4는 메틸기인 화합물.
  16. 제1항 또는 제9항에 있어서, R6이 3-피리딜기이고, R2, R3, 및 R5 중 하나 이상이 H인 화합물.
  17. 제1항 또는 제9항에 있어서, R2, R3, 및 R5 중 하나 이상이 H이고, R4가 메틸기인 화합물.
  18. 제1항 또는 제9항에 있어서, R2, R3, 및 R5 중 하나 이상이 H이고, R4가 메틸기이며, R6은 3-피리딜기인 화합물.
  19. 제9항에 있어서, 2-(2-메틸-5-아미노)페닐-4-(3-피리딜)-티아졸인 화합물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제1항 또는 제9항의 항의 화합물을 포함하는, 종양성 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 임의의 장기 이식에서 이식편대숙주 질환 또는 이식편 거부반응을 치료하기 위한 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 종양성 질환이 비만세포증, 개과 동물의 비만세포종, 인간의 위장관 간질 종양("GIST"), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위 암종, 위장관 간질 종양, 고환암, 아교모세포종 및 성상세포종으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 알러지성 질환이 천식, 알러지성 비염, 알러지성 부비동염, 아나필락시스 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 결절 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사성 세정맥염 및 곤충 교상성 피부 염증과 흡혈 기생충 감염으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염, 결막염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 병태로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 자가면역 질환이 다발성 경화증, 건선, 장 염증성 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스성 관절염 및 다발성 관절염, 국소 및 전신 피부경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 원반상 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절 전층동맥염, 자가면역성 장질환, 및 증식성 사구체신염으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  29. 제24항에 있어서, 장기 이식이 신장, 췌장, 간, 심장, 폐 또는 골수의 이식인 것인 약학 조성물.
KR1020057001919A 2002-08-02 2003-07-31 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸 및 ｃ-ｋｉｔ억제제로서의 이의 용도 KR101036866B1 (ko)

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