JP6234466B2 - 予測因子を用いて同定された患者サブ集団における癌の処置のためのマシチニブの使用 - Google Patents

予測因子を用いて同定された患者サブ集団における癌の処置のためのマシチニブの使用 Download PDF

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Description

本発明は、患者が、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で処置される、癌を患う患者を処置するための方法に関する。チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および任意の少なくとも１つの抗新生物薬は、治療的有効量を含む投薬計画において投与される。本発明はまた、ある患者におけるこの処置に対する治療反応を予測するための方法、したがって予測バイオマーカーと呼ばれることがあるこれらの予測因子に基づく適用可能な患者サブ集団の同定にも関する。ある１つの方法は、疼痛強度の臨床マーカーに基づく。第二の方法は、本発明の化合物（すなわちチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブ）での処置前に回収される末梢血細胞試料中でのＲＮＡ発現を介して評価される、遺伝子発現予測バイオマーカーに基づく。有利に、本発明は、患者が、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬および特にゲムシタビンとの併用で処置される、膵臓癌を患う患者を処置するための方法に関する。
腫瘍微小環境、腫瘍形成および癌疼痛における肥満細胞の役割
腫瘍形成、疾患進行および転移の過程を通じて、局所宿主組織の微小環境は、能動的な関与因子であり、癌細胞増殖、血管形成、浸潤および生存の程度を決定する。癌の腫瘍形成における肥満細胞の役割はよく理解されていないが、仮定ではあるものの、肥満細胞活性化が、腫瘍侵襲性を促進する分子を産生することによって一部の癌の成長および拡大を促進するという可能性がある。例えば、肥満細胞が膵臓癌発現に関与する正確な機序は明らかではなかったが、肥満細胞は、マウスモデルにおいて膵臓癌腫瘍形成の発現に直接関連付けられており、腫瘍微小環境への高レベルの肥満細胞浸潤が臨床転帰不良を予測するものであったことが示される［Ｃｈａｎｇ ＤＺら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１１；１７：７０１５−７０２３］。それ故に、肥満細胞機能の阻害は、十分な肥満細胞の関与がある癌の成長を抑制することにおいて治療的に有用であることが証明され得る。しかし、正確に肥満細胞活性の標的化がどの癌に有効であるかは殆ど分かっていないかまたは議論の的となっている。局所的間質状態および放出されるメディエーターが腫瘍細胞の増殖を促進するかまたは悪性細胞のアポトーシスを誘導するか否かに依存して、肥満細胞が腫瘍形成にとって利益となるかまたは妨げになるか否かについて相反するデータが存在する。［（Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ ＴＣら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４；２５：２３５−１１）；（Ｓａｍｏｓｚｕｋ Ｍら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２００５；２１：１２１）；（Ａｌｍｈｏｌｔ Ｋら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；１６２：３１−４２）；（Ｇｏｏｃｈ ＪＬら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８；１５：４１９９−２０５）］。さらに、腫瘍成長の阻害または促進における肥満細胞の二元的役割と一致して、肥満細胞数が多いことは、乳癌、非小細胞肺癌および卵巣癌における良好な予後指標に相当することが示されているが［（Ｇａｌｉｎｓｋｙ ＤＳら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ ２００８；６８：１１５−３０）；（Ｒｉｂａｔｔｉ Ｄら、Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００９；２７５：８９−１３１）］、これらは皮膚癌（メラノーマおよび非メラノーマの両方およびメルケル細胞癌）［Ｇｒｉｍｂａｌｄｅｓｔｏｎ ＭＡら、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；１５０：８９５−９０３）；（Ｇｒｉｍｂａｌｄｅｓｔｏｎ ＭＡら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０００；１１５：３１７−２０）］、口腔扁平細胞癌、一部のタイプのリンパ腫および前立腺癌［（Ｇａｌｉｎｓｋｙ ＤＳら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ ２００８；６８：１１５−３０）；（Ｒｉｂａｔｔｉ Ｄら、Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００９；２７５：８９−１３１）］では予後不良と関連付けられる。肥満細胞密度または肥満細胞活性化の度合いが肥満細胞関連症状において肝要な考慮事項に相当するか否かも未だ明らかではなく、これらの２つの点は必ずしも互いに相関しない［Ｈｅｒｍｉｎｅ Ｏら、ＰＬｏＳ ＯＮＥ．２００８；３：ｅ２２６６］。
肥満細胞は、多様な疾患関連疼痛と関連し、癌疼痛に関与するものとして浮上しつつある。肥満細胞は、疼痛が主要な症状であるが他覚的な病理学的知見と不釣合いであると考えられる、すなわち解剖学的な異常性のみでは疼痛の説明とはなり得ないことを示す状態において疼痛の発症機序と関連付けられており、例としては、慢性膵炎、間質性膀胱炎および過敏性腸症候群が挙げられる。これらの各状態は、疾患関連疼痛がない患者と比較した場合に、それぞれ膵臓、膀胱または結腸において肥満細胞数の上昇と関連付けられている。癌疼痛の病因は未だに不明であるものの、現在の理解は、癌微小環境内で癌および免疫細胞が、一次求心性侵害受容器を活性化し、感作するメディエーターを産生し、分泌することを示す。Ｓｃｈｍｉｄｔらは、癌疼痛の機序を概説しており、ここで癌疼痛における明らかな役割も有する反応性免疫系とともに、増殖、浸潤および転移中に起こる細胞、組織および全身性変化の結果であるものとして癌患者が経験する症状を要約している［Ｓｃｈｍｉｄｔ ＢＬら、Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｖ．２０１０ Ｊｕｎ；１０（３）：１６４−７８］。したがって、腫瘍形成（すなわち、肥満細胞それ自身が増殖している癌細胞ではない。）およびまた癌疼痛における多様で間接的な肥満細胞の関与に対する証拠があるものの、その不均一および異なる性質によって、肥満細胞活性を標的化することがどのように癌患者に対する治療的影響、好ましくは生存時間の延長として見られるもの、を有し得るかに関するあらゆる明確なアプローチが不可能となる。これは、膵臓癌など、肥満細胞関与の増加との関連性が裏付けられた癌に対して同様に当てはまる。
癌疼痛および薬物療法疼痛コントロール
癌疼痛の病因は複雑であり、未だあまり理解されていない。癌疼痛は、重篤および消耗性であり得、既に余命が短くなっている患者において大幅にクオリティー・オブ・ライフを低下させる。特に膵臓癌を考慮すると、腹痛および背痛は重大な合併症であり、切除不能な膵臓癌患者のうち７５％近くが診断時に疼痛があり、進行性疾患では患者の９０％超まで増加する。［Ｈａｍｅｅｄ Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，３，４３−６０］。膵臓癌における疼痛は、元来、内臓性、体性または神経性であり得、組織損傷、炎症、導管閉塞および浸潤により生じる。内臓性侵害受容性疼痛は、特に伸張、虚血および炎症に感受性がある構造である上腹部臓器に対する損傷により引き起こされ、一般的には場所がはっきりしない拡散痛を生じる。体性および神経障害痛は、腫瘍の伸長から生じ、周囲の腹膜、後腹膜、骨および、後者の場合、腰仙骨神経叢などの神経へと至り得る。
オピオイド鎮痛剤は、癌疼痛を管理するために一般的に使用され、それらの作用機序は、中枢神経系上で直接作用するものである。しかし、これは、不必要な副作用、例えば便秘、眠気、目まい、呼吸障害および身体的または精神的依存などにもつながり得る。世界保健機構（ＷＨＯ）は、「鎮痛剤ラダー」の形態で慢性癌疼痛のコントロールのために投与される鎮痛薬計画に対して標準化アプローチを公開している［オンラインで入手可能：ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃａｎｃｅｒ／ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ／ｐａｉｎｌａｄｄｅｒ／ｅｎ／（２０１２年３月１３日にアクセス）］。このモデルは、疼痛が起こった時に、次の順序で迅速な薬物の経口投与があるべきであるということを推奨する：「患者の疼痛がなくなるまで、軽度疼痛に対するパラセタモールなどの非オピオイド；次に、必要に応じて、軽度から中等度の疼痛に対するコデインなどの穏やかなオピオイド；次いで中等度から重症の疼痛に対するモルヒネなどの強いオピオイド」。不安および心配を沈静化するために、アジュバント薬を使用すべきである。疼痛のない状態を維持するために、薬物は、必要に応じたものではなく、３から６時間ごとの規則正しいスケジュールで投与すべきである。この段階的アプローチは、疼痛の病態生理学的過程よりも疼痛の重症度に基づくが、利用可能な治療法の効果を増加させるために、癌における複数のタイプの疼痛生成過程（内臓性、体性および神経性）も考慮すべきであることが推奨されている［Ｈａｍｅｅｄ Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，３，４３−６０］。
癌患者における癌疼痛およびクオリティー・オブ・ライフの評価
癌疼痛を評価し、記録するために、臨床家は、適切な評価機器および手順を選択しなければならい。しかし、このようなツールが評価すべきであることに対しても、現在も広く一般に許容される癌疼痛評価ツールまたはコンセンサスはない。結果として、既存のツールにおいて非常に多様な次元および項目が使用されており、これは、概して疼痛評価の妥当性に影響し得、研究間の比較も困難になり得る。疼痛評価ツールは、一次元または多次元であり得る。文献レビューおよび専門家ワーキンググループの意見に基づき、単項目一次元ツールが癌患者における最もよく使用される疼痛評価ツールの１つであることは一般に同意される。さらに、疼痛強度の変化の単純な評価および臨床設定における疼痛強度の評価のために、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）に基づくツールは、精神測定学的に満足できるものであることが証明されている［Ｊｅｎｓｅｎ，ＭＰら、Ｊ Ｐａｉｎ ２００３；４（１）：２ｅ２１］。一次元疼痛評価ツールとしては、数値化スケール（０は「疼痛なし」であり、１０は「想像可能な最悪の疼痛」）；語句表現スケール（「疼痛なし」、「軽度疼痛」、「中等度疼痛」、「重度疼痛」）；または患者が疼痛の強度を最もよく示す場所を線上で示す、視覚的アナログ尺度（左側に「疼痛なし」および右側に「想像可能な最悪の疼痛」などのアンカー付きの１００ｍｍの線）が挙げられる。各スケールは、その強度および脆弱性を有するが；疼痛強度の殆どの自己評価基準は、互いに強く関連し、特に明確な指示および練習のための機会が与えられている場合、多くの状況において同じように使用され得る。
主観的な疼痛は、少なくとも４種類の特異的な因子：疼痛強度、疼痛の影響、疼痛緩和および疼痛の質に分類され得る［Ｊｅｎｓｅｎ，ＭＰら、Ｉｎ：Ｃｈａｐｍａｎ ＣＲ，Ｆｏｌｅｙ ＫＭ，ｅｄｓ．：Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，ｐｐ．１９３−２１８］。疼痛強度は人がどの程度痛みを感じるかを反映し、本発明を記載する目的に対して疼痛の最も重要な因子である。患者に対して、疼痛強度の格付けは、規模推定作業である。患者は通常、比較的迅速に疼痛強度推定を提供することができ、疼痛強度の測定は、統計学的に互いに対して密接に関連付けられる傾向がある。したがって、疼痛強度は、殆どの人にとって正確に評価することが比較的容易である、適正に一様な観点とみなされ得る。疼痛強度を評価するための３種類の最も一般的に使用される方法は、口頭式評価尺度、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）および数値化スケールである。あまり一般的に使用されない評価基準としては、行動評価尺度、ピクチャースケール、ボックススケールおよびデスクリプター・ディファレンシャル・ｎスケール（Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｎＳｃａｌｅ）［Ｊｅｎｓｅｎ，ＭＰら、Ｉｎ：Ｃｈａｐｍａｎ ＣＲ，Ｆｏｌｅｙ ＫＭ，ｅｄｓ．：Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，ｐｐ．１９３−２１８］が挙げられる。
視覚的アナログ尺度は、処置関連アウトカム研究の設定においておそらく最も頻繁に使用される疼痛強度評価のための手段である。ＶＡＳは、その端点が疼痛の両極（例えば、「疼痛なし」から「あり得る限りの疼痛」」）として標識される線、通常は長さ１０ｃｍ、からなる。ＶＡＳが、強度を表す形容詞または数で標識される線に沿って指定される点を有する場合、これは、疼痛強度の図式評定尺度と呼ばれる。患者は単純に、線に沿ったどの点がそれらの疼痛強度を最もよく表すかを示すように求められる。通常、疼痛評価者は、評価作業が理解されることを確かめるために評価基準を使用して患者に練習させる。疼痛なしの端点から患者により付されるマークまでの距離は、その患者の疼痛強度スコアである。疼痛強度のＶＡＳの妥当性を裏付ける多くの証拠がある。ＶＡＳは、疼痛強度の他の自己報告評価基準と、ならびに観察される疼痛行動に対して、直接相関する。［本明細書中に含有されるＪｅｎｓｅｎ，１９９３および参考文献を参照］。ＶＡＳは通常、ミリメートル単位で測定されるので、多数の反応カテゴリーがあり、すなわちこのスケールは１０１の点を有すると考えられ得、これにより、反応カテゴリー数が限定されている評価基準よりも、疼痛強度の変化に対する感度がより高くなる可能性がある。研究から、疼痛強度のＶＡＳが通常（必ずしもそうではないが）、４−または５−点の口頭式評価尺度よりも処置変化に対して感度が高いことが示される。
多次元疼痛評価ツール（これはまた疼痛評価質問表と呼ばれることもある。）は、疼痛強度の基本的評価基準を超えて拡大するその感度、情動的および他の定性的要素を獲得する臨床疼痛の評価基準を提供する。理論上、多次元ツールは、信頼性がより高く、したがって時間とまたは処置と関連する疼痛の変化を検出するためにより感度が高い可能性があるはずであるが；これらを完遂するには、一次元ツールよりも複雑で非常に時間がかかる。さらに、多次元疼痛またはクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）評価ツールは、一般に、臨床試験設定における健康関連ＱＯＬの変化を評価するために設計されたので、それらのスコアは、比較の設定において、すなわち比較処置群において使用される場合に参考となるだけであり、したがって、単一の個々のスコアは参考となるとみなされない。癌疼痛評価で使用される主要な多次元疼痛またはクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）評価ツールの例としては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ３０項目コアクオリティー・オブ・ライフ質問表（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ Ｃ−３０）；Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）；およびＭｃＧｉｌｌ Ｐａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅが挙げられる。
特に膵臓癌を考慮すると、ＥＯＲＴＣ多次元ツールは、ほぼ間違いなく最も適用可能であるものの、これはまだ実際に証明されていない。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ Ｃ−３０は、癌患者のクオリティー・オブ・ライフを評価するために開発された３０項目の自己評価質問表である［Ａａｒｏｎｓｏｎ，ＮＫら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ８５（５）：３６５−７６，１９９３］。重要なこととして、これは、疾患症状、処置副作用および情動的問題に関連する２６項目を含む膵臓癌に特異的なモジュール（ＱＬＱ−ＰＡＮ２６）を含む、疾患特異的なモジュールによって補足される。ＱＬＱ−Ｃ３０質問表は正当性が立証されているが、ＱＬＱ−ＰＡＮ２６モジュールは、まだ確証されておらず、依然として患者の大規模な国際的グループでの精神測定学的試験を行う必要がある。
一般に、多次元ツールの実施に伴うさらなる複雑性および患者負担は、癌疼痛強度を測定するかまたは患者をこのパラメーターに従い分類することを目的とする場合、その長所を上回る。それ故に、一次元ツールは、今もなお、本発明における疼痛説明の目的に対して利用可能な最も適切な疼痛評価の選択肢である。
処置サブ集団の遺伝子発現プロファイリングおよび同定
様々な染色体異常につながるゲノムの変化は、全ての悪性腫瘍の特徴である。遺伝子突然変異に加えて、腫瘍成長は、遺伝子発現のレベル変化によっても維持されている。遺伝子発現プロファイリングは、特定の生理学的／病理学的試料の細胞機能または遺伝子「指紋」の全体像を描き出すための、数千種類の遺伝子の発現（すなわち活性）の同時測定である。癌との関連で、より正確に腫瘍を分類するために遺伝子発現プロファイリングが使用されており；さらに発現プロファイルの比較は、遺伝子が一貫して上方制御または下方制御されるサブ集団を同定し得る。それ故に、遺伝子発現プロファイリング由来の情報は、客観的診断を行う、生存と相関する遺伝子を同定する、前癌状態の病変のリスク評価を提供する、およびある種の処置に対する反応を予測する、可能性を有する。後者の例において、その患者の遺伝子指紋から、与えられた薬物に患者が反応する可能性など、直接的な臨床的意義の疑問に答え得る。
膵臓癌の概観
膵臓は、（食物消化に重要な酵素の産生に関与する）外分泌細胞および（インスリンなどのホルモンを産生する）内分泌細胞を含有する。外分泌および内分泌細胞の両方とも腫瘍を形成し得るが、外分泌膵臓により形成されるものがはるかに一般的であり、予後が非常に不良である。外分泌膵臓腫瘍の大部分は腺癌である。内分泌膵臓の腫瘍（膵島細胞腫瘍としても知られる。）は非常に稀であり、本来、殆ど良性である。
外分泌膵臓の癌（本明細書中で以後膵臓癌と呼ぶ。）は、著しく生命を脅かす状態である。殆どの場合において、疾患の早期のステージは無症候性であり、手術に適しているのは膵臓癌の２０％未満である。腫瘍切除を受けている患者のうち、５年生存は２０％である。症状が様々であり非特異的なので、膵臓癌の早期診断は困難である。症状は最初、外分泌または内分泌機能の破壊というよりは質量効果により引き起こされ、腫瘍の大きさおよび位置ならびに転移の存在に依存する。膵頭部で始まる膵臓癌は総胆管の付近である。これらの癌はこの管を包み得る一方でこれらは依然としてかなり小さく、これはおそらく黄疸へとつながり得、これらの腫瘍がより早期のステージで発見可能となる。膵臓の体部または尾部で始まる癌は、それらが膵臓を通じて広がるまで管を包まない。このときまでに、癌は、膵臓を越えて、しばしば肝臓に広がっていることもあり、それによって黄疸へもつながる。膵臓癌に一般的に付随する全症状は、複数の他の原因を有し得、その結果、診断がさらに複雑になり、膵臓癌が進行したステージで診断されることが多くなる。さらに、浸潤性および転移性膵臓癌は、化学療法および放射線療法における既存の処置に対する反応性が乏しく、高レベルの糖鎖抗原１９−９（ＣＡ１９−９）およびＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）ステータス≧２もまた予後不良と関連がある。死亡率は過去数十年にわたり依然として高いままであり、標準的処置を受けた患者の診断後の中央値生存期間は、転移性および局所進行性疾患の患者の場合、それぞれ３から６カ月および９から１２カ月である。全体の５年生存率は５％以下である。
膵臓腺癌の処置
膵臓癌の処置は、表１に記載のように癌のステージに依存する。疾患が膵臓に限定され、周囲の血管から明らかに分離される（すなわちそれが局所的で切除可能である）場合、最適な処置は、術後の化学療法および／または放射線療法を伴う手術である。疾患が周囲血管を包み込むかまたは圧迫するか、または隣接構造に広がっている（すなわち局所進行および切除不能）場合、化学療法および／または放射線療法が提案される。稀に、患者が処置によく反応する場合、その後手術により腫瘍を切除し得る。疾患が遠隔臓器に広がっている（すなわち転移性）場合、化学療法が提案される。殆どの場合、これらの処置により治癒しない。
Figure 0006234466
進行性の切除不能な癌（局所進行性または転移性）の患者および術後に局限的な疾患を有する患者において、または手術前に腫瘍を縮小させるための腫瘍免疫賦活薬処置としても、化学療法が使用され得る。数十年にわたり、無作為化試験から５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を上回るゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ Ｆｒａｎｃｅ）の症状有益性および延命が示されるまで、転移性膵臓癌において５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が最も広く使用された化学療法剤であった。ゲムシタビン、シチジンのヌクレオシド類似体は現在、局所進行性、切除不能または転移性膵臓腺癌の患者に対する標準的な全身的処置として確立されている。しかし、単剤としてのゲムシタビンの効果は中等度のままであり、無作為化試験で中央値生存期間はおよそ６カ月であり、生存期間が１２カ月であるのはおよそ２０％である。代謝拮抗剤ゲムシタビン（ＣＡＳ番号９５０５８−８１−４；（４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン）は、ＤＮＡ複製中にシチジンと取って代わり、その結果、癌細胞においてアポトーシスが生じる。ゲムシタビンは次の式を有する：
Figure 0006234466
現在まで、多くの臨床治験で細胞毒性および／または生物学的標的化合物の何れかとのゲムシタビンの併用が調べられてきたが、結果はほぼ例外なく残念なものであり、ゲムシタビン単剤療法と比較して有益性はほぼ示されない。膵臓癌の原因はあまりよく理解されていないが、膵臓癌細胞と正常細胞との間の相違が分かっているので、より新しい薬物は、特異的な標的のみを攻撃することによってこれらの相違を探索しようとしている。したがって、増殖因子の役割に対して徐々に注意が向けられるようになっている。上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）など、いくつかの増殖因子およびそれらの受容体は膵臓癌の進行中に過剰発現される。細胞質チロシンキナーゼの脱制御発現もまた、予後不良および化学療法抵抗性と関連付けられている。特に、膵臓癌におけるゲムシタビン耐性は、転移に関与するタンパク質である接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の高発現と関連することが多く；ＳＲＣおよびＬｙｎを含むＳｒｃファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）の発現および活性上昇も、多くのヒト癌細胞株および腫瘍組織において報告されている。さらに、エビデンスから、肥満細胞による浸潤を含む炎症性細胞の動員によって、腫瘍侵襲性を強める分子の産生を介して、癌の成長および広がりが促進されることが示される。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））を含め開発中のいくつかの薬物の標的であり、これとゲムシタビンとの併用は切除不能な膵臓癌の患者に対する第一選択の処置として承認されている。この併用は、臨床治験において多少延命させることが分かり、ゲムシタビン単剤療法（５．９１カ月）の場合よりもＯＳ中央値が２週間長く（６．２４カ月）、１年生存率が２３％（ｃ．ｆ．ゲムシタビン単剤療法処置群の場合１７％；ｐ＝０．０２３）［Ｍｏｏｒｅ ＭＪら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７ Ｍａｙ ２０；２５（１５）：１９６０−６］であった。
転移性膵臓癌の患者における第一選択療法としてのゲムシタビンと比較した、４種類の薬物併用化学療法計画（フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＬＩＮＯＸ））（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩およびオキサリプラチンからなる。）の有効性および安全性を判定するために、第２／３相他施設無作為試験が行われた［Ｃｏｎｒｏｙ Ｔら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１１ Ｍａｙ １２；３６４（１９）：１８１７−２５］。この組み合わせの各薬物は、癌または癌に関連する状態を処置するためにＦＤＡにより承認されている。フォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）計画を受けた患者は、現在の標準的なケアであるゲムシタビンで処置された患者よりもおよそ４カ月長く生き延びた（６．８カ月と比較して１１．１カ月）。客観的奏効率は、フォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）で処置した患者では３１．６％であり、それに対してゲムシタビンで処置した患者では９．４％であった。全体的に、フォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）は生存期間の有益性と関連したが、顕著な毒性上昇もあった。さらに、この研究デザインに対して多くのポピュレーションバイアスの可能性ならびに盲検にしていない研究デザインによる交絡効果の可能性が存在する。例えば、この試験デザインは、一般状態が良好な患者（ＥＣＯＧステータススコアが０または１）のみを選択し、イリノテカン誘導毒性のリスク上昇のために、ビリルビンレベルが高い患者（一般的には、黄疸および膵頭部の膵臓癌の患者における一般的な診断徴候として見られる。）を除外した。これらの治療管理制限およびゲムシタビンと比較した場合にフォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）の毒性がより高いということは、この投薬計画に耐えられない、予後が最悪である者を含め、全体的膵臓癌集団のかなり大きな集団に対してフォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）の使用が実際上不可能であるということである。そのようなものとして、フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＬＩＮＯＸ）は、７６歳より若く、一般状態が良好であり、心虚血がなく、正常またはほぼ正常なビリルビンレベルである転移性膵臓癌の患者に対する第一選択の選択肢として適切である。
ゲムシタビンに対する膵臓癌細胞のマシチニブのインビトロ（再）感作
発明者らは、以前、マシチニブおよびヌクレオシド類似体であるゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）の併用が、ヒト膵臓腺癌の成長を阻害することを発見した。発明者らのインビトロおよびインビボ研究から、マシチニブが、
・様々な癌細胞株をゲムシタビンに対して感受性にした［Ｔｈａｍｍ ＤＨら、２０１１ Ｔｈｅ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｖｊｌ．２０１１．０１．００１］。
・ゲムシタビン−不応性膵臓癌細胞株を感受性にした［Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍら（２０１０）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５（３）：ｅ９４３０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００９４３０］。
・ヒト膵臓癌のＮｏｇ−ＳＣＩＤマウスモデルにおいてマシチニブ＋ゲムシタビン併用の抗増殖活性を明らかにした［Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍら（２０１０）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５（３）：ｅ９４３０．ｄｏｉ：１０．１３７１ ／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００９４３０］ことを示した。
これらの結果から、マシチニブが、おそらく化学療法感受性を通じて、インビボでゲムシタビンの抗増殖活性を促進し得るという仮定が裏付けられた。マシチニブ（９ｍｇ／ｋｇ／日）＋ゲムシタビンの併用投与を受けた進行性膵臓癌の患者が、全集団に対してゲムシタビン単独で処置された患者と比較して平均無増悪期間の中央値の改善を示したという、ヒト第２相試験からの結果によって、この理論がさらに強化された［Ｍｉｔｒｙ Ｅら、２０１０．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６６，３９５］。
［発明の目的］
本発明は、癌の処置のための活性成分を提供する技術的問題を解決することを目的とする。
本発明はまた、癌の処置のための先行技術の方法を改善する活性成分を提供する技術的問題を解決することを目的とする。
本発明は、適切な用量、投与経路および１日摂取量で癌に対する効果的な処置を提供することを目的とする。
本発明は、ある患者におけるその処置に対する治療反応を予測する方法の技術的問題を解決すること、したがって、これらの予測因子に基づき適用可能な患者サブ集団を同定することを目的とする。
あるこのような予測因子は、疼痛強度の臨床マーカーに基づく。したがって、本発明は、疼痛または疾患関連疼痛の処置のためにオピオイド鎮痛剤を必要とする癌の処置のための先行技術の方法を改善する活性成分を提供する技術的問題を解決することを目的とする。
別の予測因子は、末梢血細胞試料中でのＲＮＡ発現の分析を介した遺伝子発現プロファイリングに基づく。したがって本発明は、特異的な遺伝子または遺伝子発現の組み合わせ（すなわち遺伝子／トランスクリプトミクス指紋）を有する患者における癌の処置のための先行技術の方法を改善する活性成分を提供する技術的問題を解決することを目的とする。
ゲムシタビンに基づく併用化学療法計画を開発する試みにもかかわらず、膵臓癌は、依然として化学療法抵抗性であり、非常に侵襲性の強い腫瘍である。進行性膵臓癌の処置は、疾患関連症状および生存時間において化学療法誘導性の緩和効果に関して大きな問題であり続けている。フォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）投薬計画は、併用療法を開発するための代替的なバックボーンを与えるが、高毒性によりおそらく患者の大部分に対してその使用が制限される。膵臓癌、および特に疼痛を伴う膵臓癌に対する予後不良および効果的処置の欠如が続いていることにより、毒性を顕著に向上させずに膵臓癌を患う患者の臨床管理を改善する、より有効な治療ストラテジーに対する医学的必要性が満たされていないことが強調される。膵臓癌に罹患している患者の余命が限定的であることを考慮すると、生存期間またはクオリティー・オブ・ライフの何れかの改善は、非常に意義のある目標である。さらにこれらの態様の両方を同時に改善することが可能な処置は、特に価値がある。
したがって、本発明は、進行性膵臓腺癌の処置のための先行技術の方法を改善する活性成分を提供する技術的問題を解決することを目的とする。
本発明は、疼痛または疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤が必要である進行性膵臓腺癌の処置のための先行技術の方法を改善する活性成分を提供する技術的問題を解決することを目的とする。
本発明は、特異的な遺伝子または遺伝子発現予測因子（すなわち遺伝子／トランスクリプトミック指紋）を有する患者における進行性膵臓腺癌の処置のための先行技術の方法を改善する活性成分を提供する技術的問題を解決することを目的とする。
本発明はヒト患者における癌の処置のための方法であって、それを必要とするヒト患者に、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与することを含む方法に関する。
「抗新生物薬」は、本明細書中で癌の処置のための薬剤を指す。例えば、その内容が参照により組み込まれる、Ａｃｔｕａｌｉｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ ｎ°３０２（Ｏｃｔ １９９２）、３８から３９および４１から４３頁において、または癌に対する承認薬のＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＵＳＦＤＡ）リストにおいて；またはＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＯＳＨ）Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｈａｚａｒｄｏｕｓ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇｓ ２０１２（ＤＨＨＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ２０１２−１５０）において記されるような化合物であり、アルキル化剤、抗有糸***剤、代謝拮抗剤、抗トポイソメラーゼＩ剤、白金類似体、抗生物質製剤、ホルモン剤、抗血管新生薬、遺伝毒性剤、細胞毒性剤、生物学的薬剤またはさらなるチロシンキナーゼ阻害剤から選択される。
特に、この抗新生物薬としては、アバレリクス、アビラテロン酢酸エステル、アルデスロイキン、アルトレタミン、アナストロゾール、ヒ素三酸化物、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、レオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、キャンパス、カンプトサール、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン（２ＣＤＡ）、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、シトシンアラビノシド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシチビン（ｄｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、デガレリクス、デニロイキン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ、エストラムスチンリン酸エステル、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロ−５−ウラシル（５フルオロウラシル）、フルオロウリジン−デスオキシリボース、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド酢酸塩、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ノルバデックス、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、プレリキサフォル、プララトレキサート、プロカルバジン、プロロイキン、ロミデプシン、サパシタビン、シプリューセル−Ｔ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストラクトン、テザシタビン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェンクエン酸塩、トラスツズマブ、トリプトレリン、トロキサシタビン、バルルビシン、バルスター、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ゼローダ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾレドロン酸、フォルフォックス（ＦＯＬＦＯＸ）（オキサリプラチン＋５フルオロウラシル＋フォリン酸）、フォルフィリ（ＦＯＬＦＩＲＩ）（イリノテカン＋５フルオロウラシル＋フォリン酸）、フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＬＩＮＯＸ）（オキサリプラチン＋イリノテカン＋５フルオロウラシル＋フォリン酸）およびこれらの抗新生物薬の何れかの組み合わせが挙げられるが限定されない。
「癌の処置」とは、本明細書中で、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結直腸癌（ＣＲＣ）、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃（ストマック）癌、胃腸ストローマ腫瘍（ＧＩＳＴ）、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌（ＨＣＣ）、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、喉頭癌、肥満細胞症、メラノーマ、骨髄線維症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺癌（小細胞）、メラノーマ、上咽頭癌、神経内分泌腫瘍、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腺腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌（ＲＣＣ）、唾液腺癌、皮膚癌（非メラノーマ）、小腸癌、小リンパ性リンパ腫（ＳＳＬ）、軟組織肉腫、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽頭の癌、甲状腺癌、三種陰性乳癌、尿道癌および子宮癌から選択されるが限定されない癌に対する処置を必要とする患者を指す。
ある実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤または肥満細胞阻害剤が、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＤＤＲ１のチロシンキナーゼから選択されるキナーゼ活性の阻害剤である、上記で定義されるような方法に関する。
特定の実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤は、マシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩、特にメシル酸塩である。
「予測因子」または「バイオマーカー」は、本明細書中で、正常な生物学的過程、発病過程または治療介入に対する薬理学的反応の指標として評価される単一の特徴または一群の特徴を指す。本発明に関して、「予測因子」または「バイオマーカー」という用語は、予測バイオマーカー、予後バイオマーカー、分子マーカー、遺伝子マーカー、遺伝子予測因子セット、遺伝子指紋、転写指紋、遺伝子プリント、遺伝子シグネチャー、腫瘍マーカー、癌マーカー、生物学的マーカー、生化学マーカーおよび生物学的指標という用語も指す。
ある実施形態によれば、本発明は、上記で定められるような方法に関し、ここで患者は、疼痛強度の予測因子に基づいて処置に対して最初に選択される。
したがって、ある実施形態において、本発明は、ヒト患者において、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする癌の処置の方法に関し、ここで、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、それを必要とする患者に、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与される。別の実施形態において、本発明は、上記で定められるような方法に関し、ここで患者は、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする癌を患っており、「疼痛」は、（適切な）疼痛強度評価ツールを用いて判定した場合、０ではない疼痛強度の少なくとも１回の発生の報告として定義される。したがって、疼痛強度の予測因子に従い、何らかの他の独立予測因子なく、疼痛または疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤を必要としない癌を患う患者のその処置が勧められないことは絶対的である。
また別の実施形態において、本発明は、上記で定められるような方法に関し、ここで患者は、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする癌を患っており、「疼痛」は、口頭式評価尺度、視覚的アナログ尺度、数値化スケール、行動評価尺度、ピクチャースケール、ボックススケール、デスクリプター・ディファレンシャル・ｎスケール（Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｎＳｃａｌｅ）、膵臓癌用のＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ クオリティー・オブ・ライフ質問表（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−ＰＡＮ２６）、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）またはＭｃＧｉｌｌ疼痛質問表を含むが限定されない（適切な）疼痛強度評価ツールに従い、上記のように定義される。
ある実施形態において、本発明は、患者が、疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする疼痛を伴う癌を患っており、「疼痛」が、５より大きい視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコア（例えば、１００ｍｍスケール上で測定される場合ＶＡＳ＞５ｍｍまたは５％）；または１０より大きいＶＡＳ疼痛強度スコア（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合ＶＡＳ＞１０ｍｍまたは１０％）；または２０より大きいＶＡＳ疼痛強度スコアも（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合ＶＡＳ＞２０ｍｍまたは２０％）の少なくとも１回の発生の報告として定義される、上記で定められるような方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、患者が、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする癌を患っており、「疼痛」が、多次元またはカテゴリー疼痛評価ツール疼痛強度評価による、ＶＡＳ疼痛強度閾値の同等の評価基準の少なくとも１回の発生の報告または中等度から耐え難い程度の疼痛の少なくとも１回の発生の報告として定義される、上記で定められるような方法に関する。別の実施形態において、本発明は、患者が、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためにオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする膵臓癌を患っており、疼痛が、２０より大きい視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコア（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合、ＶＡＳ＞２０ｍｍまたは２０％）の少なくとも１回の発生の報告として定義される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態によれば、本発明は、患者が、遺伝子発現予測因子に基づいて処置に対して最初に選択される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態によれば、この遺伝子発現予測因子は、患者の血液試料由来、好ましくはこの患者の末梢全血試料におけるものである。末梢血は、心臓、動脈、毛細血管および静脈を通じて循環する血液である。「全血」という用語は、血液の特定の構成成分の分離を通じて得られる、血液の分画と反対のものとして使用される。分画の例は、末梢血単核細胞である。それ故に、ある特定の実施形態において、この遺伝子発現予測因子は、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩での処置前に回収される末梢血細胞試料由来である。
したがって、ある実施形態において、本発明は、癌の処置の方法であって、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で、それを必要とする患者に投与され、この患者が、次の遺伝子：ＡＣＯＸ−１、ＴＮＦＲＳＦＳ１０Ｂ、ＲＰＳ２３、ＡＢＣＣ３、ＬＹＮ、ＨＩＦ１ＡＬＰＨＡ、ＡＢＣＣ１、ＩＧＪ、ＵＢＥ２ＨまたはＰＡＲＰ−２またはそれらの相同体のうち少なくとも１つの末梢血上方制御または下方制御を有する、方法に関する。
１以上の参照遺伝子に関する遺伝子発現レベルであるデルタサイクル閾値（ＤＣｔ）値という単位で、ある患者におけるある遺伝子の上方制御または下方制御を定量する。このような参照遺伝子またはハウスキーピング遺伝子は一定レベルの発現を特徴とし、したがって内部対照となる。ＤＣｔ値は、遺伝子発現のレベルと反比例し；したがって、上方制御される遺伝子の場合、ＤＣｔ値が低いほど、高い発現レベルを示し、一方で下方制御される遺伝子の場合、ＤＣｔ値が高いほど、低い発現レベルを示す。最適な閾値が、試験されたカットオフに近接して位置し得るという事実および被験患者集団が一般的な癌集団の単なる代表的コホートであったという事実を考えると、例えば±１０％またはさらに±２５％の範囲において、定められたデルタサイクル閾値カットオフに対する僅かな変更が含まれる可能性があることが理解される。
「相同性の」という用語は、遺伝子配列（全長）の少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％およびさらにより好ましくは９９％の同一度を有するポリヌクレオチド配列として定義される。同一度は、２つの配列間の配列同一性を指す。同一性は、比較のために整列化され得る各配列において位置を比較することによって判定され得る。比較される配列中の同等な位置に同じ塩基がある場合、この分子はその位置で同一である。ＦＡＳＴＡおよびＢＬＡＳＴを含め、２つの配列の相同性を判定するために、様々なアラインメントアルゴリズムおよび／またはプログラムが使用され得る。
別の実施形態において、本発明は、患者が、ＡＣＯＸ−１、ＴＮＦＲＳＦＳ１０Ｂ、ＲＰＳ２３、ＡＢＣＣ３、ＬＹＮ、ＨＩＦ１Ａ、ＡＢＣＣ１、ＩＧＪ、ＵＢＥ２ＨおよびＰＡＲＰ−２から選択される少なくとも２つの遺伝子の同時に起こる上方制御または下方制御を有する、上記で定められるような方法に関する。例えば、二遺伝子組み合わせとしては、同時に起こる、遺伝子ＡＣＯＸ−１およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御；同時に起こる、遺伝子ＲＰＳ２３の下方制御および遺伝子ＡＣＯＸ−１の上方制御；同時に起こる、遺伝子ＡＢＣＣ３およびＬＹＮの上方制御；同時に起こる、遺伝子ＨＩＦ１ＡおよびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御；同時に起こる、遺伝子ＡＢＣＣ１およびＩＧＪの下方制御；同時に起こる、遺伝子ＵＢＥ２ＨおよびＰＡＲＰ−２の下方制御が挙げられるが限定されない。個々に、これらの制御される遺伝子のペアは、「遺伝子発現予測因子」と呼ばれ、まとめてこれらは「遺伝子指紋」または「転写指紋」と呼ばれる。制御される遺伝子の６種類のペアは、「遺伝子／転写指紋」を構成する。少なくとも１つの遺伝子発現予測因子を有するものと同定される患者は、「遺伝子／転写指紋」を有するものとみなされる。あらゆる他の独立予測因子なしで、この遺伝子／転写指紋を欠く何れの患者もこの処置が勧められないことは絶対的である。
ある実施形態において、同時に起こる遺伝子ＡＣＯＸ−１およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御は、ＡＣＯＸ−１に対する３．８１以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する７．６３以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＡＣＯＸ−１に対する３．３６以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する６．７１以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＡＣＯＸ−１に対する３．０５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する６．１以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。ある実施形態において、同時に起こる、遺伝子ＲＰＳ２３の下方制御および遺伝子ＡＣＯＸ−１の上方制御は、ＲＰＳ２３に対する０．２６より高い、およびＡＣＯＸ−１に対する３．８１以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＲＰＳ２３に対する０．３２より大きい、およびＡＣＯＸ−１に対する３．３６以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＲＰＳ２３に対する０．３５より大きい、およびＡＣＯＸ−１に対する３．０５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる、遺伝子ＡＢＣＣ３およびＬＹＮの上方制御は、ＡＢＣＣ３に対する５．３８以下およびＬＹＮに対する２．０６以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＡＢＣＣ３に対する４．７３以下およびＬＹＮに対する１．８２以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＡＢＣＣ３に対する４．３以下およびＬＹＮに対する１．６５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる、遺伝子ＨＩＦ１ＡおよびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御は、ＨＩＦ１Ａに対する４．９４以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する７．０６以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＨＩＦ１Ａに対する４．３５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する６．２２以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＨＩＦ１Ａに対する３．９５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する５．６５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる、遺伝子ＡＢＣＣ１およびＩＧＪの下方制御は、ＡＢＣＣ１に対する２．６３より大きい、およびＩＧＪに対する５．２９以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＡＢＣＣ１に対する３．１５より大きい、およびＩＧＪに対する６．３５以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＡＢＣＣ１に対する３．５より大きい、およびＩＧＪに対する７．０５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる、遺伝子ＵＢＥ２ＨおよびＰＡＲＰ−２の下方制御は、ＵＢＥ２Ｈに対する２．７８より大きい、およびＰＡＲＰ−２に対する５．３３より大きい患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＵＢＥ２Ｈに対する３．３３より大きい、およびＰＡＲＰ−２に対する６．３９より大きい患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＵＢＥ２Ｈに対する３．７より大きい、およびＰＡＲＰ−２に対する７．１より大きい患者デルタサイクル閾値に対応する。
別の実施形態において、本発明は、癌の処置の方法であって、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で、それを必要とする患者に投与され、この患者が遺伝子ＡＣＯＸ−１またはそれらの相同体の末梢血上方制御を有する、方法に関する。
ある実施形態において、遺伝子ＡＣＯＸ−１の上方制御は、３．８１以下の；より好ましくは３．３６以下の；およびさらにより好ましくは３．０５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、本発明は、マシチニブが、４．５から１２．０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与されるが、癌の患者に対する好ましい実施形態が、６．０から７．５ｍｇ／ｋｇ／日の開始１日用量である、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、マシチニブの用量を、１２．０ｍｇ／ｋｇ／日の最大量に到達させるために１．５ｍｇ／ｋｇ／日の割合で漸増させる、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が経口投与される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が１日２回投与される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、３カ月より長い期間にわたる、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の有効量の長期投与を含む、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、腫瘍免疫賦活薬、アジュバント、同時または並行した併用療法として、少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩および少なくとも１つの抗新生物薬が、個別に、同時にまたはある時間内に連続して投与される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤が、癌の処置のための販売薬から選択される少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与される、膵臓癌の処置のための上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、患者が切除不能な膵臓腺癌または転移性の膵臓腺癌に罹患している、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、膵臓癌患者が、定められる遺伝子発現予測因子または疼痛強度予測因子の何れかにより定義されるように、それを必要とし、少なくとも１つの抗新生物薬が、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）；Ｌｉｌｌｙ）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、アブラキサン（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、フォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリンおよびこれらの抗新生物薬の何らかの組み合わせから選択される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、この少なくとも１つの抗新生物薬はゲムシタビンである。
ある１つの好ましい実施形態において、本発明は、ゲムシタビンおよびマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩または水和物からなる生成物が使用される、上記で定められるような方法に関する。
ある好ましい実施形態において、本発明は、マシチニブが、６．０±１．５ｍｇ／ｋｇ／日の開始用量で毎日投与され、最大許容用量が９．０ｍｇ／ｋｇ／日であり、ゲムシタビンが、開始用量として最長７連続週間にわたり、１０００±２５０ｍｇ／ｍ２患者表面積の週用量で投与され、続いて１週間休薬し、続いて３週間にわたる１０００±２５０ｍｇ／ｍ２の週用量のサイクルを２８日ごとに行う、上記で定められるような方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、上記で定義されるような癌の処置のための方法での使用のための、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬と組み合わせた、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、上記で定義されるような癌の処置のための方法での使用のための、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬と組み合わせた、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤を含む医薬組成物またはキットに関する。
別の実施形態によれば、本発明は、薬剤または医薬組成物の調製のための、上記で定義されるような癌の処置のための、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬と組み合わせた、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤の使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、遺伝子発現の定められた予測因子に基づく処置可能な患者の同定を含む、癌、特にヒト患者における膵臓癌の処置のための治療管理計画に関する。
ある実施形態において、上述の遺伝子発現治療管理計画は膵臓癌の患者に適用され；患者が少なくとも１つの遺伝子発現予測因子を有し、したがって定められた「遺伝子／転写指紋」サブ集団に属するものと分類される場合、この患者は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で処置される。患者が少なくとも１つの遺伝子発現予測因子を有さず、したがって定められる「非遺伝子／転写指紋」サブ集団に属するものと分類されない場合、この患者は、少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンで処置される。
別の実施形態において、上述の遺伝子発現治療管理計画が、膵臓癌以外の癌の患者に適用され；患者が少なくとも１つの遺伝子発現予測因子を有する場合、この患者は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で処置される。患者が少なくとも１つの遺伝子発現予測因子を有さない場合、この患者は少なくとも１つの抗新生物薬で処置される。
別の態様によれば、本発明は、疼痛強度の定めれた予測因子に基づく、癌、特にヒト患者における膵臓癌の処置のための治療管理計画に関し、この管理計画は、
ａ）この患者が、好ましくは１００ｍｍスケール上で５ｍｍより高い視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの発生の報告として定義される疼痛強度で、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のための少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする癌を患っているか否かを判定し；場合によっては
ｂ）この疾患関連疼痛が、１００ｍｍスケール上で前記の癌、および特に膵臓癌に対する、予め定められた値より高い視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコア、１００ｍｍスケール上で２０ｍｍより高い視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコア、の発生の報告として定義されるか否かを判定すること
を含む。
ある実施形態において、この疾患関連疼痛に対するこの所定値は１００ｍｍスケール上で２０ｍｍである。
ある実施形態において、上述の疼痛強度治療管理計画が膵臓癌の患者に適用され；ここで、段階（ａ）の結果が陰性である場合、患者が少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンで処置される。段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陰性である場合、患者は、少なくとも１つの薬物標的化上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）および特にエルロチニブで、少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で；または少なくとも１つの有糸***阻害剤および特にパクリタキセルで、少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で；またはフルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカンまたはオキサリプラチンを含む薬物の少なくとも１つの組み合わせおよび特にフォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）で処置される。段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陽性である場合、患者は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で処置される。
別の実施形態において、上述の疼痛強度治療管理計画が膵臓癌以外の癌の患者に適用され；ここで、段階（ａ）の結果が陰性である場合、患者は少なくとも１つの抗新生物薬で処置される。段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陰性である場合、患者は少なくとも１つの抗新生物薬で処置される。段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陽性である場合、患者は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で処置される。
別の態様によれば、本発明は、癌、特にヒト患者における膵臓癌の処置のための包括的治療管理計画に関し、ここでこの管理計画は、遺伝子発現治療管理計画および疼痛強度治療管理計画の連続適用に基づく、処置可能な患者の同定を含む。したがって、上述の疼痛強度治療管理計画において、段階（ａ）の前に、上述のような少なくとも１つの遺伝子発現予測因子を有する患者の同定に存する段階（ａ’）が先行し得る。
ある実施形態において、上述の包括的治療管理計画が膵臓癌に適用され、ここで段階（ａ’）の結果が陽性である場合、患者は少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては、少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で処置され；段階（ａ’）の結果が陰性である場合、膵臓癌に対する疼痛強度治療管理計画の段階（ａ）が実施される。具体的に、この管理計画は、
ａ）患者が、好ましくは１００ｍｍスケール上で５ｍｍより高い視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの発生の報告として定義される疼痛強度で、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のための少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする膵臓癌を患っているか否かを判定し；場合によっては
ｂ）この疾患関連疼痛が、１００ｍｍスケール上で２０ｍｍより高い視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコアの発生の報告として定義されるか否かを判定すること、
を含む。
段階（ａ）の結果が陰性である場合、この患者は、少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンで処置される。
−段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陰性である場合、患者は、少なくとも１つの薬物標的化上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）および特にエルロチニブで、少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で；または少なくとも１つの有糸***阻害剤および特にパクリタキセルで、少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で；またはフルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカンまたはオキサリプラチンを含む薬物の少なくとも１つの組み合わせおよび特にフォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）で処置される。
−段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陽性である場合、患者は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つのヌクレオシド類似体、特にシチジン類似体および特にゲムシタビンとの併用で処置される。
別の実施形態において、上述の包括的治療管理計画が、膵臓癌以外の癌の患者に適用され；ここで、段階（ａ’）の結果が陽性である場合、患者は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で処置される。段階（ａ’）の結果が陰性である場合、癌のための疼痛強度治療管理計画の段階（ａ）が実施される。具体的に、この管理計画は、
ａ）この患者が、好ましくは１００ｍｍスケール上で５ｍｍより高い視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの発生の報告として定義される疼痛強度で、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のための少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする癌を患っているか否かを判定し；場合によっては
ｂ）この疾患関連疼痛が、１００ｍｍスケール上でこの癌に対する予め定められた値より高い視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコアの発生の報告として定義されるか否かを判定すること
を含む。
−段階（ａ）の結果が陰性である場合、この患者は少なくとも１つの抗新生物薬で処置される。
−段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陰性である場合、この患者は少なくとも１つの抗新生物薬で処置される。
−段階（ａ）の結果が陽性であり、段階（ｂ）の結果が陽性である場合、患者は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤および特にマシチニブで、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で処置される。
図３は、膵臓癌患者に対する疼痛強度および遺伝子発現の個々の予測因子を伴う処置管理計画ならびに両予測因子を考慮に入れる包括的処置管理計画を説明する。
多変量分析での死亡対ＶＡＳスコアに対するハザード比。 ＶＡＳスケールおよび使用者指示書の例。 疼痛強度および遺伝子発現の予測因子に基づく処置管理計画。 「疼痛」サブ集団に対する生存確率推定値（多変量分析）。 「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団に対する生存確率（多変量分析）。 「中央値疼痛以下」サブ集団に対する生存確率に対するカプランマイヤー推定（多変量分析）。 「遺伝子指紋」サブ集団に対する生存確率（多変量分析）。 「非遺伝子指紋」サブ集団に対する生存確率（多変量分析）。
チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型タンパク質であり、ＡＴＰの末端リン酸をタンパク質のチロシン残基に移し、それによってシグナル伝達経路を活性化または不活性化する。これらのタンパク質は、多くの細胞機序に関与することが知られており、破壊の場合、異常な細胞増殖および遊走ならびに炎症などの障害につながる。チロシンキナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼを阻害する薬物であり、それによって細胞内でシグナル伝達過程を妨害する。このような過程を阻止することによって、細胞増殖および***を停止させ得る。
ある実施形態において、本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、次の式：
［Ａ］
Figure 0006234466
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状アルキル、１から１０個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノおよび可溶化基から選択され；
ｍは０から５であり、ｎは０から４であり；
基Ｒ３は、次のうち１つ：
（ｉ）アリール基、例えばフェニルまたは、１以上の置換基、例えばハロゲン、１から１０個の炭素原子を含有するアルキル基、トリフルオロメチル、シアノおよびアルコキシなどの何れか１つの環の位置で何らかの組み合わせを有するそれらの置換変異体など；
（ｉｉ）例えば、ハロゲン、１から１０個の炭素原子を含有するアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの１以上の置換基の何らかの組み合わせをさらに有し得る、２、３または４−ピリジル基などのヘテロアリール基；
（ｉｉｉ）ハロゲン、１から１０個の炭素原子を含有するアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの１以上の置換基の何らかの組み合わせをさらに有し得る、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリルなどの５員環芳香族複素環基、である。）；または医薬的に許容可能なその塩または溶媒和物を有する。
式［Ａ］のチロシンキナーゼ阻害剤は好ましくはｃ−Ｋｉｔ阻害剤として使用され得る。
別段の断りがない限り、本明細書中で使用される下記の用語は次のとおり定義される：
本明細書中で使用される場合、「アリール基」という用語は、炭素および水素原子を含む、単環式または多環式−芳香族基を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アンスラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルならびにベンゾ縮合炭素環部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが限定されない。アリール基は、未置換であるかまたは１以上の置換基で置換されたものであり得る。ある実施形態において、アリール基は、６個の炭素原子を含む単環式環であり、本明細書中で「（Ｃ６）アリール」とする。
本明細書中で使用される場合、「アルキル基」という用語は、１から１０個の炭素原子を有する飽和直鎖状または分岐状非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられ；一方で飽和分岐状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物中に含まれるアルキル基は、場合によっては１以上の置換基で置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子により別の部分に連結されるアルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、イソプロポキシエトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、場合によっては１以上の置換基で置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語または類似の用語は、炭素原子環員および１以上のヘテロ原子環員（例えば、酸素、硫黄または窒素など）を含む単環式または多環式複素環式芳香族環を意味する。一般的には、ヘテロアリール基は、１から約５個のヘテロ原子環員および１から約１４個の炭素原子環員を有する。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルおよびベンゾ（ｂ）チエニルが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者とって公知の保護基で置換され得、例えば窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換され得る。ヘテロアリール基は、場合によっては１以上の置換基で置換され得る。さらに、窒素または硫黄ヘテロ原子環員が酸化され得る。ある実施形態において、複素環式芳香族環は、５から８員単環式ヘテロアリール環から選択される。複素環式芳香族またはヘテロアリール環の別の基への連結点は、複素環式芳香族またはヘテロアリール環の炭素原子またはヘテロ原子の何れかであり得る。
「複素環」という用語は、本明細書中で使用される場合、まとめてヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基を指す。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、２から１１個の炭素原子を有し、飽和していてもよいしまたは不飽和であってもよいが、芳香族ではない、単環式または多環式基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピぺラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリンジニル（ｔｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル−２−オン、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる（がこれらに限定されない。）。一般的には、単環式ヘテロシクロアルキル基は３から７員を有する。好ましい３から７員単環式ヘテロシクロアルキル基は５または６環原子を有するものである。ヘテロ原子は、当業者にとって公知の保護基で置換され得、例えば窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換され得る。さらに、ヘテロシクロアルキル基は、場合によっては１以上の置換基で置換され得る。加えて、複素環の別の基への連結点は、複素環の炭素原子またはヘテロ原子の何れかであり得る。このような置換複素環基の安定な異性体のみがこの定義において企図される。
本明細書中で使用される場合、「置換基」または「置換される」という用語は、化合物または基上の水素基が、非保護形態でまたは保護基を用いて保護される場合、反応条件に対して実質的に安定である何らかの所望の基で置換されることを意味する。好ましい置換基の例は、本明細書中で開示される代表的な化合物および実施形態において見出されるものであり、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（−Ｏ）；ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）；単環式または縮合または非縮合多環式であり得るシクロアルキル、（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシル）または単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式であり得るヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル）、単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル）；アミノ（一級、二級または三級）；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＣＦ３；であり、このような部分はまた、場合によっては縮合環構造または架橋によって置換され得、例えば−ＯＣＨ２Ｏ−である。これらの置換基は、場合によっては、このような基から選択される置換基でさらに置換され得る。ある一定の実施形態において、「置換基」という用語または「置換される」という形容詞は、アルキル、アルケニル、アルキニル，シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ハロ、−ＯＲ１３、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｒＲ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｒＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ、−Ｓおよび−Ｎ−Ｒ１３からなる群から選択される置換基を意味する（式中、ｒは、１または２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、各出現に対して独立に、Ｈ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているアラルキルまたは場合によっては置換されているヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが連結される窒素と一緒になって、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルまたは場合によっては置換されているヘテロアリールとなり；Ｒ１３およびＲ１４は、各出現に対して独立に、Ｈ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているアラルキルまたは場合によっては置換されているヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）である。）。
ある一定の実施形態において、「置換基」という用語または「置換されている」という形容詞は、可溶化基を指す。
「可溶化基」という用語は、実質的にイオン化され得る、および所望の溶媒、例えば水または含水溶媒などの中で化合物を可溶性にすることができる何らかの基を意味する。さらに、可溶化基は、化合物または複合体の親油性を向上させるものであり得る。一般的には、可溶化基は、場合によってはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、シアノで独立に置換されているアルキル基でそれぞれ置換されているかまたはシクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールで置換されている、１以上のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓなどで置換されるアルキル基または、リン酸または硫酸またはカルボン酸から選択される。例えば「可溶化基」は、本明細書中で次のうち１つ：
−少なくとも１つの窒素または酸素ヘテロ原子の何れかを含むか、または基が少なくとも１つのアミノ基またはオキソ基により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基；
−アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルからなる基により置換され得る飽和環状アミノ基であり得るアミノ基；
−下記で示されるａ）からｉ）の構造のうち１つ（式中、波線および矢印線は、式［Ａ］のコア構造への連結点に対応する。）：
Figure 0006234466
 を指す。
「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子を有する飽和環状アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。シクロアルキル基は場合によっては１以上の置換基で置換され得る。
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
特定の実施形態において、本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、一般式［Ｂ］、
Figure 0006234466
 （式中、Ｒ１は、独立に水素、ハロゲン、１から１０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状アルキル、シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基から選択され、ｍは０から５である。）を有する。
ある実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤は、マシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩、より好ましくはメシル酸マシチニブである。
マシチニブは、強力な抗肥満細胞作用を有するｃ−Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲ阻害剤である。
新しい強力で選択的なｃ−Ｋｉｔ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤は、ＡＢ ＳｃｉｅｎｃｅのＰＣＴ出願ＷＯ２００４／０１４９０３に記載の２−（３−アミノアリール）アミノ−４−アリール−チアゾールである。
マシチニブは、治療用量で公知の毒性を伴うキナーゼ（すなわち、ＡＢＬ、ＫＤＲおよびＳｒｃを含む、可能性のあるチロシンキナーゼ阻害剤心毒性に帰するチロシンキナーゼまたはチロシンキナーゼ受容体）を阻害せずに、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＤＤＲ１などの特異的なチロシンキナーゼを選択的に阻害する低分子薬である［Ｄｕｂｒｅｕｉｌら、２００９，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２００９．４（９）：ｅ７２５８；Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１１，２９（１１）：１０４６−５１］。マシチニブに対する化学名は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３イルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド−ＣＡＳ番号７９０２９９−７９−５であり、構造を下記で示す。マシチニブは最初、ＵＳ７，４２３，０５５およびＥＰ１５２５２００Ｂ１に記載された。メシル酸マシチニブの合成のための詳細な手順はＷＯ２００８／０９８９４９に記載されている。
Figure 0006234466
マシチニブの主なキナーゼ標的はｃ−Ｋｉｔであり、野生型および膜近傍−突然変異ｃ−Ｋｉｔ受容体における強い阻害効果を発揮することが示されており、その結果、細胞株の細胞周期停止およびアポトーシスは、ｃ−Ｋｉｔシグナル伝達に依存する［Ｄｕｂｒｅｕｉｌら、２００９，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，４（９）：ｅ７２５８］。インビトロでマシチニブは、ｃ−Ｋｉｔに対して高い活性および選択性を示し、２００±４０ｎＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）で組み換えヒト野生型ｃ−Ｋｉｔを阻害し、ヒトまたはマウス野生型ｃ−Ｋｉｔを発現するＢａ／Ｆ３細胞中で１５０±８０ｎＭのＩＣ５０で幹細胞因子誘導性の増殖およびｃ−Ｋｉｔチロシンリン酸化を阻止する。その抗増殖特性に加えて、マシチニブはまた、ＩｇＥ誘導性脱顆粒へとつながる伝達経路の重要な構成要素であるＬｙｎおよびＦｙｎのその標的化を通じて、肥満細胞の活性化も制御し得る［（Ｇｉｌｆｉｌｌａｎら、２００６，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，６：２１８−２３０）；（Ｇｉｌｆｉｌｌａｎら、２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２２８：１４９−１６９）］。これは、ヒト臍帯血肥満細胞のＦｃεＲＩ介在性脱顆粒の阻害において観察され得る［Ｄｕｂｒｅｕｉｌら、２００９，ＰＬｏＳ ＯＮＥ；４（９）：ｅ７２５８］。マシチニブはまた、ＰＤＧＦＲαおよびβ受容体の阻害剤でもある。組み換えアッセイは、マシチニブが、５４０±６０ｎＭおよび８００±１２０ｎＭのＩＣ５０値でＰＤＧＦＲ−αおよびβのインビトロタンパク質キナーゼ活性を阻害することを示す。ＰＤＧＦＲ−αを発現するＢａ／Ｆ３細胞において、マシチニブは、３００±５ｎＭのＩＣ５０でＰＤＧＦ−ＢＢ−刺激性増殖およびＰＤＧＦＲ−αチロシンリン酸化を阻害した。さらに、マシチニブは、ジスコイジンドメイン受容体ファミリーメンバー１（ＤＤＲ１）キナーゼと強く相互作用し、これはＤＤＲ１自己リン酸化の著しい阻害へとつながる。ＤＤＲ１の生理学的機能は完全に理解されていないものの、ＤＤＲ１シグナル伝達は、細胞外マトリクスとの細胞相互作用に関与し、接着および細胞運動性を調節すると思われ、これらは両者とも癌細胞の不可欠な特徴である。これらの能力の脱制御は、多くのヒト癌において腫瘍進行および予後不良と関連する。マシチニブは、ＤＤＲ１受容体と強く結合し、その活性を阻害することが示されている［Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１１，２９（１１）：１０４６−５１］。したがって、マシチニブは腫瘍細胞のホーミングおよびコロニー形成を遅延させ得る。
本発明は、ヒト患者における癌の処置のための方法であって、それを必要とするヒト患者に、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与することを含む、方法に関する。
本発明に関連して、「処置」という用語（およびその様々な文法形態）は、疾患状況、疾患進行、疾患原因物質（例えば細菌またはウイルス）または他の異常な状態の悪影響を、防ぐか、治癒させるか、覆すか、減弱させるか、軽減するか、最小化するか、抑制するかまたは停止させることを指す。例えば、処置は、疾患の症状を軽減する（すなわち必ずしも全ての症状というわけではない。）かまたは疾患の進行を減弱させることを含み得る。
発明者らは、驚くべきことに、マシチニブ＋ゲムシタビンの併用が、独立予測因子となる疼痛強度がある膵臓癌患者の非常に明白なサブ集団に対して治療的有用性を提供することを示した。
ゲムシタビン単独と比較した、進行性／転移性膵臓癌の患者における第一選択治療としての、ゲムシタビンと併用したマシチニブの有効性および安全性を判定するために、上述のインビトロおよび予備インビボデータに基づき、無作為化プラセボ−対照第３相試験（ＡＢ０７０１２）を行った（実施例１参照）。マシチニブ処置患者の生存期間の何らかの改善に貢献する作用の主な機序が、ゲムシタビンに対する膵臓癌細胞のマシチニブ誘導性感作であることが強く予想された。したがって、マシチニブ＋ゲムシタビン併用が有効であるべき患者集団は、ゲムシタビン処置に対して、患者一般状態、年齢または腫瘍の位置などのサブ集団の変動要素にかかわらず；すなわち局所進行性（切除不能なステージＩＩまたはステージＩＩＩ）または転移性（ステージＩＶ）の膵臓腺癌の全患者をしっかりと反映することとなる。
治験ＡＢ０７０１２の結果から、修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団において、ゲムシタビン＋プラセボ、すなわち単剤としてゲムシタビン投与を受けた患者と比較して、マシチニブ＋ゲムシタビンの併用で処置した患者において延命効果がなかったことが明らかになった（実施例１参照）。予想外に、疼痛強度に従い層別化された全生存期間における二次的な予備解析から、マシチニブ＋ゲムシタビンの組み合わせが、疼痛または疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤が必要である膵臓癌を有する患者のサブ集団において、単剤としてのゲムシタビンと比較して生存期間を改善したことが明らかになった。これらのデータはまた、前例がなく、単剤としてゲムシタビン投与（現在の治療の標準）を受けた膵臓癌患者における全生存期間に対して、疼痛強度が重要な予後因子であったことも示した。具体的に、データから、単剤としてゲムシタビン投与を受けた患者（すなわちプラセボ＋ゲムシタビン処置群）に対して、ベースラインで疾患関連疼痛を呈する患者と疾患関連疼痛を示さないかまたは疾患関連疼痛の処置のためにオピオイド鎮痛剤を必要としない患者との間で、１０．０カ月の生存期間の差があった（それぞれ５．４と１５．４カ月の中央値ＯＳ）（実施例１参照）ことが明らかになった。さらに、疼痛強度による全生存期間のハザード比の漸進的変化を追跡することによって、プラセボ＋ゲムシタビン投与を受けた患者と比較した場合、マシチニブ＋ゲムシタビン投与を受けた患者に対して、疼痛強度の増大とともに生存率が改善したことが明らかになった。この関係は、マシチニブ＋ゲムシタビン下での死亡率／プラセボ＋ゲムシタビン下での死亡率として定義される死亡に対するハザード比対ＶＡＳスコアの曲線において示される（図１）。死亡に対するハザード比は、２０ｍｍのＶＡＳスコアからプラトー（または水平な漸近線）に達するまでＶＡＳスコアの上昇とともに低下する傾向があった。５５ｍｍのＶＡＳスコアで患者数は激減し、したがってハザード比は、さらなる分析に対して適切ではなかった。これらの結果から、全集団を３つのＶＡＳ疼痛強度サブ集団：ＶＡＳ［０；５］、ＶＡＳ］５；２０］およびＶＡＳ＞２０に分けるという選択が裏付けられた（実施例１参照）。
これらの知見は、前例がなく、癌患者における疼痛強度の予測的治療的意義が以前は知られていなかったので重要であると考えられる。実際に、膵臓癌におけるエルロビニブ（ｅｒｌｏｂｉｎｉｂ）（タルセバ（登録商標）、ＥＧＦＲ増殖因子の阻害剤）＋ゲムシタビンを評価した先行研究は、同等の「疼痛」サブ集団に対して生存利益がなかったことを示した［Ｍｏｏｒｅ ＭＪら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７ Ｍａｙ ２０；２５（１５）：１９６０−６］。これは、マシチニブ＋ゲムシタビン併用に対する知見と正反対である。データからまた、観察される併用療法の治療的有用性に寄与する作用機序が比較的ゆっくりと開始し、したがって得ようとする最適な治療的有用性に対する最小曝露時間を必要とすることも示された。
この転帰は、治験ＡＢ０７０１２の前に得られた知識から、または一般的な科学文献から予想され得なかった。さらに、この知見は、発明者らが最初に理解した、膵臓癌におけるマシチニブ＋ゲムシタビン併用に対する作用、すなわちゲムシタビンに対する膵臓癌細胞のマシチニブ誘導性感作、の主要機序とは大きく相反するものである［Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍら（２０１０）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５（３）：ｅ９４３０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００９４３０］。これらのデータは、（ｉ）患者の疾患関連疼痛強度によって反応が不均一であるはずがなく；（ｉｉ）このような効果は比較的急速に開始し、したがって無増悪生存期間の改善の形で現れると予想されるが、この場合は当てはまらないので、膵臓癌処置のインビボ臨床設定に対して、膵臓癌細胞の感作がマシチニブの作用の主要な機序となり得ないことを実際上示す。
治験ＡＢ０７０１２（実施例１参照）からのデータは、膵臓癌患者の非常に明白なサブ集団が、マシチニブ＋ゲムシタビン併用に反応するという驚くべき発見につながり、疾患関連疼痛の程度（強度）に従い区別がなされた。また、予想とは逆に、有効性の反応開始が、疾患進行の代替的評価基準と比較した場合に比較的遅く；その効果は、疾患進行までの時間（すなわち無増悪生存）が短いことではなく長期生存（すなわち全生存期間）において明らかになった。これらの知見は全て、観察される治療的有用性に寄与する作用（これらは癌細胞それ自身において直接作用しないが、腫瘍細胞が増殖および転移することに依存する細胞およびシグナル伝達経路に作用するので二次的と呼ばれる。）またはそれどころか多くの二次的作用機序の複合効果に集中する。
本発明と関連して、理論により縛られることを望むものではないが、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与されるマシチニブは、以下に限定されないが、：腫瘍微小環境の調整を介した、および特に肥満細胞活性の調整を通じた腫瘍増殖の調節；免疫刺激介在性の抗癌効果の調整；および抗転移効果を介して、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためにオピオイド鎮痛剤を必要とする癌の患者のサブ集団において生存を促進すると思われる。マシチニブの効果をこれらの二次的な作用機序のそれぞれにつなげる直接的または推定的な証拠が存在する。
特に関連があるのは、マシチニブが、そのｃ−Ｋｉｔの阻害を通じて肥満細胞において直接的な抗増殖およびプロアポトーシス作用を発揮し、したがって、腫瘍成長および腫瘍侵襲性において重要である一連のプロ炎症性およびプロ血管形成サイトカインおよびケモカインを減少させるという事実である。その抗増殖特性に加えて、マシチニブはまた、ＩｇＥ誘導性肥満細胞脱顆粒につながる伝達経路の重要な構成要素であるＬｙｎおよびＦｙｎのその標的化を通じて、肥満細胞の活性化も制御し得る［Ｇｉｌｆｉｌｌａｎ，２００６；Ｇｉｌｆｉｌｌａｎ，２００９］。これは、ヒト臍帯血肥満細胞のＦｃεＲＩ介在性の脱顆粒の阻害において観察され得る［Ｄｕｂｒｅｕｉｌら、２００９］。マシチニブはまた、その脱制御能が多くのヒト癌における腫瘍進行および予後不良と関連があるキナーゼであるＤＤＲ１と強く相互に関係する［Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１１，２９（１１）：１０４６−５１］。したがって、マシチニブは腫瘍細胞のホーミングおよびコロニー形成を遅延させ得る。
腫瘍侵襲性を促進する分子を産生することによって、炎症性細胞の動員、特に肥満細胞による浸潤が、一部の癌の成長および拡大を促進することを示す証拠がある。したがって、肥満細胞機能の阻害は、膵臓癌を含む癌の成長を制限することにおいて治療的に有用であることを証明し得る。さらに、炎症と膵臓癌発生との間には既知の関連があり、肥満細胞は慢性炎症性疾患の免疫病態学的機序における必須の役割を有する。実際に、肥満細胞は、マウスモデルにおいて膵臓癌腫瘍形成の進行と直接的に関連付けられており、このことから、肥満細胞が膵臓癌発生に寄与する正確な機序は不明であったものの、腫瘍微小環境への高レベルの肥満細胞浸潤が不良な臨床転帰を予測するものであったことが示された［Ｃｈａｎｇ ＤＺら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１１；１７：７０１５−７０２３］。
腫瘍形成、疾患進行および転移の過程を通して、局所宿主組織の微小環境は能動的な関係因子であり、癌細胞増殖、血管形成、浸潤および生存の度合いを決定する。癌の腫瘍形成における肥満細胞の役割はよく理解されていないが、局所的間質状態および放出されるメディエーターが腫瘍細胞の増殖を促進するかまたは悪性細胞のアポトーシスを誘導するか否かに依存して、腫瘍形成に対してそれらが利益となるかまたは妨げになるかについて相反するデータがある［（Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ ＴＣら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４；２５：２３５−４１）；（Ｓａｍｏｓｚｕｋ Ｍら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２００５；２１：１２１）；（Ａｌｍｈｏｌｔ Ｋら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；１６２：３１−４２）；（Ｇｏｏｃｈ ＪＬら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８；１５：４１９９−２０５）］。
膵臓癌での腫瘍進行および浸潤における肥満細胞の役割に関する科学的証拠の主要部ならびに、癌疼痛における肥満細胞の新しい役割は、治験ＡＢ０７０１２からの発明者らの知見を信用に足るものとする。さらに、理論に縛られることを望むものではないが、治験ＡＢ０７０１２からのデータから、肥満細胞活性化、膵臓癌発病と膵臓癌疼痛との間に以前認められていなかった関係が存在することが示される。すなわち、膵臓癌における臨床転帰不良と肥満細胞活性との相関、臨床転帰不良と癌疼痛との相関および癌疼痛と肥満細胞活性との相関がある。したがって、膵臓癌における疾患関連疼痛の開始は、肥満細胞活性のマーカーとなり得、癌の発病においてより侵襲的なステージを同様に示す。この状況において、発明者らは、ある程度まで、癌患者および特に膵臓癌患者の疾患関連疼痛が、腫瘍微小環境における変化の癌誘導性の神経病理学的副産物；疾患進行および転移の推進に関与する変化であり、肥満細胞の動員または肥満細胞活性化の上昇を含むと考える。
本発明と関連して、疾患関連疼痛のタイミングおよび重症度は、癌の発病のマーカーとして考えられ得、肥満細胞活性の増加は、腫瘍進行および疾患関連疼痛の両方に対して一部関与する。したがって、肥満細胞活性の阻害は、疾患関連疼痛を呈するかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の必要性を示す癌患者のサブ集団に対する妥当な治療標的である。これは、ゲムシタビンとのマシチニブの併用投与が、疾患関連疼痛がある膵臓癌患者のサブ集団において全生存期間を向上させたという予想されなかった知見から明らかである。さらに、治験ＡＢ０７０１２からのデータから、マシチニブ＋ゲムシタビンが、疾患関連疼痛がなく、疾患関連疼痛の処置のためにオピオイド鎮痛剤を必要としない膵臓癌患者のサブ集団において全生存期間を低下させたことが示された。それ故に、疼痛強度の予測因子に従い、何らかの他の独立した予測因子なく、この後者のサブ集団からの患者をマシチニブで処置することは勧められない。
したがって、全般的な膵臓癌集団からの非常に明白なサブ集団は、少なくとも１つの抗新生物薬（特にゲムシタビン）と併用投与される本発明の少なくとも１つの化合物（すなわちチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブ）の使用が有用であることが示された。このサブ集団は、疾患関連疼痛強度の評価を介して同定され得；例えば、限定されないが、０ではない視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコア（特にＶＡＳ＞２０でのカットオフ。例えば１００ｍｍスケール上で２０より高い。）またはこの疼痛強度閾値の同等の評価基準の少なくとも１つの出現である。このサブ集団は、本発明に関連する患者のある実施形態を明示する。
多くの生化学マーカーは疼痛と関連があり、そのうち１以上が、上記の疼痛強度予測因子を客観的に裏付けるための代用マーカーとなり得る。このような生化学マーカーとしては、神経増殖因子（ＮＧＦ）、ブラジキニン、トリプターゼ、ヒスタミン、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）が挙げられるが限定されない。しかし、疼痛の生化学マーカーは変動することが知られており、現在まで、それらによって疾患関連疼痛が起こった癌患者を定量的に同定し得るという決定的な証拠はない。同様に、肥満細胞の既知のインビボ生化学マーカー、例えば限定されないが、絶対的肥満細胞数またはトリプターゼレベルなどは、肥満細胞活性化とはあまり相関がないことが示されている［Ｈｅｒｍｉｎｅ Ｏら、ＰＬｏＳ ＯＮＥ．２００８；３：ｅ２２６６］。したがって、肥満細胞活性化または疾患関連疼痛に対する信頼できる代用生化学マーカーがない場合、一次元ツールは、これが比較的主観的な疼痛強度の評価基準であるかまたは肥満細胞関与の間接的な証拠に相当するとしても、依然として利用可能な最も適切な疼痛評価の選択肢である。
本発明と関連して、発見（すなわち肥満細胞活性における同時上昇、癌における臨床転帰不良および疾患関連疼痛）時に肥満細胞の動員または肥満細胞活性化の上昇を含む他の癌に一般化することが可能である。明確に、疾患関連疼痛の開始は、肥満細胞活性のマーカーとなり、同様にシグナルが疾患進行および転移を推進するのに関与する腫瘍微小環境において変化する。しかし、何らかのある癌に対する疾患関連疼痛の開始が付随するインビボでの肥満細胞介在性の腫瘍形成および転移に関する知識が現在ないことから、当業者は誰も推測に基づいた「試行錯誤」を超える、疼痛を伴う癌の処置のための肥満細胞活性の標的化という原理を適用できないでいる。
疼痛強度予測因子を介して定められる患者サブ集団の処置に関する治験ＡＢ０７０１２からの主要な知見を下記でまとめる（実施例１も参照）。
２０より大きい（すなわち１００ｍｍスケール上で測定される場合、ＶＡＳ＞２０ｍｍ）ベースライン視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコアを有する患者として、「疼痛」を伴う膵臓癌を有するサブ集団をこの試験で定めた。この直線状スケールは、患者によって知覚される疼痛の強さの視覚的な表示を提供する（図２）。この大きさは、参照マークのない長さ１００ｍｍの線により表された。一方の末端は疼痛がないこと（０値）を示し、他端は最悪の想像可能な疼痛（１００値）を示した。ベースラインで、各患者にＶＡＳスケール上に横線を引くことによってその患者が経験していた疼痛強度のレベルを示すように求めた。疼痛がないかまたは無視できる程度の疼痛の患者は、ＶＡＳスケール上で０と５との間に横線が位置すると考えた。
本明細書中で示されるＶＡＳスコアは何れも、直線状スケール上での絶対的な大きさまたは同等にパーセンテージを指し；例えば、２０のＶＡＳ疼痛強度スコアは、１００ｍｍスケール上の２０ｍｍの、またはあるいはそのスケール上で２０％の疼痛の指示レベルに対応する。本発明と関連して、この疼痛強度閾値の同等の評価基準は何れも正当であり；例えば、＞２０％の一次元疼痛強度評価ツールスコア、少なくとも中等度疼痛の基準に基づく疼痛カテゴリー化；または少なくとも中等度疼痛の多次元疼痛評価ツール評定であるが、これらに限定されない。
この疼痛強度閾値の別の解釈は、この癌患者が少なくとも中等度の強度の疾患関連疼痛を有することである。疼痛強度予測因子は、上述のような実施形態において、理由：（１）この閾値が凡そ（１の位を四捨五入）治験集団の中央値疼痛強度（集団の５０％）であった；（２）２０ｍｍのＶＡＳ疼痛強度が死亡に対するハザード比におけるプラトー（または水平な漸近線）の出現と一致した（図１参照）；（３）この閾値が、疼痛強度カットオフとして文献で以前引用されていること、に基づいて定められた。ＶＡＳ疼痛強度ＶＡＳ＞２０または疼痛強度の同等の評価基準のサブ集団（本明細書中で以後、「疼痛サブ集団」と呼ぶ。）に対して、ゲムシタビンはマシチニブと併用投与される場合、最良に作用する。中央値全生存期間および死亡に対するハザード比に関して、統計学的に有意な有用性は、ＶＡＳ＞２０の疼痛が伴う膵臓癌の患者でのマシチニブ＋ゲムシタビン処置の併用の場合に観察された。
ＶＡＳ疼痛強度＜５または同等の疼痛強度の評価基準であり、疾患関連疼痛を管理するためにオピオイド鎮痛剤を必要としないサブ集団（本明細書中で以後、「疼痛なし、モルヒネなしサブ集団」と呼ぶ。）に対して、ゲムシタビンは、単独で最良に働き；何らかの他の独立予測因子なく、このサブ集団のマシチニブ＋ゲムシタビンでの処置は勧められないことが示される。中央値全生存期間および死亡に対するハザード比に関して、「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団からの患者において、併用マシチニブ＋ゲムシタビン処置に対して負の治療的有用性が観察された。
ＶＡＳ疼痛強度５＜ＶＡＳ＜２０または同等の疼痛強度の評価基準のサブ集団（本明細書中で以後、「中央値以下疼痛サブ集団」と呼ぶ。）に対して、ハザード比において統計学的に有意な有用性があったが、中央値全生存期間に関しては差が認められなかった。この疼痛強度サブ集団に対して、マシチニブとゲムシタビンとの併用による生存に関する利害の上昇は何ら現れず、このサブ集団が中性（すなわちマシチニブが投与された場合に害がない。）であることが示される。
マシチニブ＋ゲムシタビン処置群において、プラセボ＋ゲムシタビン群の場合よりも「疼痛」サブ集団での有害事象による死亡頻度が減少した（２倍少ない。）（それぞれ１０．９％対２１．９％）。マシチニブ＋ゲムシタビン併用の毒性は、マシチニブの公知の安全プロファイルと一致し、全て管理可能であり、生命を脅かす有害事象のリスクは、それらの発生を予測し、適切なプロトコールを実施することによって、特に重篤な好中球減少症に対して大きく低下した。
本発明のある１つの可能な実施形態において、膵臓癌の処置のための本発明の少なくとも１つの化合物の使用は、次の指針に依存するが限定されない：
・患者が、少なくとも１回、ＶＡＳ疼痛強度＞２０または同等の疼痛強度の評価基準の「疼痛」サブ集団基準に合致する場合、処置が指示される。
・膵臓癌と関連しない疼痛を取り除くために少なくとも１つの質問を行い得、例えば，患者は、その疼痛の位置を示すように求められ得る。
・何らかの他の独立予測因子なしで「疼痛なし、モルヒネなし」のサブ集団を処置しないという規則の厳守によって、マシチニブ＋ゲムシタビン併用が有害であることが示されている患者が保護される。
これらの指針は、線維筋痛の慢性痛状態を診断するために使用されるものと同様であり、定められた診断基準は、疼痛関連症状を引き起こし得る他の基礎状態を最初に除外すること、次いで患者の疼痛を評価することである（患者質問表および理学的検査を介して）。
統計学的に有意差がないハザード比のベネフィットがあった患者の中間サブ集団（「中央値疼痛以下、ＶＡＳ＜２０または同等の疼痛強度の評価基準）は、指定の処置サブ集団と、その処置が勧められないサブ集団との間の大きなバッファーとなる。処置による有害／無害に関する診断決定は、効果的に「二元」指標となり、「疼痛なし、モルヒネなし」の状態は「疼痛」（ＶＡＳ＞２０）とはっきりと区別される。「中央値疼痛以下」サブ集団に属する患者を間違って処置した場合、生存に損害はもたらさず、唯一のリスク上昇は管理可能な毒性によるものである。
本発明と関連して、「疼痛」（ＶＡＳ＞２０）のサブ集団の膵臓癌患者に対する有効な処置の選択肢は存在しない。この意見の信頼度は、単剤としてゲムシタビン投与を受けた患者に対する生存時間において疼痛強度に関連する矛盾を示す治験ＡＢ０７０１２からのデータによって評価中であり、「疼痛」と「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団との間で１０カ月の生存時間の差が観察される（すなわち「疼痛」サブ集団からの患者の生存時間はより短かった。）（実施例１参照）。さらに、エルロビニブ（ｅｒｌｏｂｉｎｉｂ）＋ゲムシタビンを評価する試験において、同等の「疼痛」サブ集団に対する生存ベネフィットが報告されなかった一方で、＜２０のＶＡＳ疼痛強度の患者に対してベネフィットが明らかであった。最終的に、「疼痛」（ＶＡＳ＞２０）がある膵臓癌のサブ集団に対するフォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）のベネフィットは、疼痛がその試験の分析に織り込まれなかったので分からないとしか言いようがなく、重要な影響を考えると、（治験ＡＢ０７０１２の知見により明らかにされるように）膵臓癌患者生存において疼痛強度が有する欠落は、フォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）生存データに負の影響を及ぼす可能性が非常に高い。
治験ＡＢ０７０１２からの安全性分析をさらに考慮すると、有害事象（ＡＥ）の全体的頻度は両処置群において同様であり、一方で重篤および重大なＡＥの頻度は、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群においてプラセボ＋ゲムシタビン群よりも高かった。中断、一時中断および用量減少は、プラセボ＋ゲムシタビン群と比較した場合、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群でより頻繁に起こった。恒久的な中断につながる有害事象は、それぞれ患者の４２％と２７％で起こった（ｐ−値＝０．００２）。これらのうち、重大ではないＡＥがマシチニブ＋ゲムシタビン処置群からの中断の３２％を占め、マシチニブ＋ゲムシタビン処置患者のうち用量減少を報告したのは僅か１６％であった。重大ではないＡＥによる中断は、一部、マシチニブ用量減少をより頻繁に使用することによって、またはマシチニブ開始用量を減少させることによって回避し得ると思われる。結果によって、被験薬物への曝露は、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群において有意により低かった（ｐ＝０．００１）。全集団において、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群におけるゲムシタビンへの患者曝露はプラセボ＋ゲムシタビン処置群と比較しておよそ３５％減少し、同様の傾向が様々な疼痛強度サブ集団で観察された。まとめると、安全性および薬物曝露におけるこれらの観察から、９ｍｇ／ｋｇ／日の投与マシチニブ用量は、一部、併用療法に伴うさらなる毒性ゆえに良好な患者コンプライアンスに最適ではなかった。マシチニブの推測される作用機序に関する新しい洞察も考慮すると、６ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブ用量は、最適な開始用量であると考えられ、毒性制限がない場合、反応が不十分である患者において用量漸増が可能となる。
発明者らは、遺伝子発現がマシチニブ＋ゲムシタビンで処置した膵臓癌患者の生存改善に対する独立予測因子であることも示した。したがって、本発明はまた、ヒト患者における癌の処置のための方法にも関し、この方法は、それを必要とするヒト患者に、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与することを含み、この患者は遺伝子発現予測因子に基づいて処置に対して最初に選択される。
全生存期間および治療効果に対する予測となる遺伝子発現パターンを同定する目的で、治験ＡＢ０７０１２と並行して、マシチニブでの処置前に回収された末梢血細胞試料中のＲＮＡ発現の補助的な薬理ゲノム学分析を行った。（Ｓｋｕｌｄｔｅｃｈ，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅにより行われた）ゲノム分析は、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇのハイスループット法を用いたＲＮＡ発現の包括的トランスクリプトーム分析からなった（独立に３回行った。）。この分析では、治験ＡＢ０７０１２に対して無作為化された患者のサブ集団から採取された血液試料中の多数の遺伝子の発現レベルを同時に測定した。処置による可能性のある遺伝子的動向を判定するために、投与された処置が何であろうと、試験の全集団において分析を最初に行い、続いて各処置群での、すなわちマシチニブまたはプラセボ群での分析を行った。この補助的試験の目的は、プラセボ処置患者と比較した場合のマシチニブ処置患者に対する延命（すなわちＯＳ延長）の予測となるバイオマーカーを明らかにすることであった。
特に、ＲＮＡ血液試料を回収し、分析し、その結果、全生存期間について非常に予測性があり、さらに処置と相互関係があった、患者の５５％で存在する、悪性の疾患進行を示す遺伝子発現プロファイルを同定した。この補助的な薬理ゲノム学データベースには、処置効果と相関した遺伝子発現を検出するために、治験ＡＢ０７０１２に対して無作為化された１１９名の患者からの血液ＲＮＡ試料が含有された（処置群に従い、１：１比）。第一段階において、処置タイプに関して、ＲＮＡ発現レベルと全生存期間との間の可能性のある相関について全ヒトゲノム（〜２７，０００遺伝子）を分析した。ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｓｙｓｔｅｍを用いてＲＮＡ血液試料を回収し、次の患者プロファイルに分類される４種類のプールＲＮＡ試料に対して、３つの独立したデジタル遺伝子発現（ＤＧＥ）ライブラリを構築した：
−≦４カ月生存したマシチニブ＋ゲムシタビン処置群の患者
−≦４カ月生存したプラセボ＋ゲムシタビン処置群の患者
−＞１５カ月生存したマシチニブ＋ゲムシタビン処置群の患者
−＞１５カ月生存したプラセボ＋ゲムシタビン処置群の患者。
得られたゲノムデータベースには、１．５倍差および偽発見率で調整したｐ−値基準＜１０％で、ｅｄｇｅＲ法を用いて差次的発現を分析を通じて１６９種類の遺伝子が同定された１１９名の修正治療企図患者が含有された。
第二段階において、遺伝子のサイクル閾値（Ｃｔ）の値を決定できるようにする、リアルタイム定量的ＰＣＲ（リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応またはｑＰＣＲ）を行い、ΔＣｔ（ＤＣｔ）値を得るためにハウスキーピングまたは参照遺伝子の発現レベルに関してこの値を正規化した。ハウスキーピング遺伝子は、正常または病態生理学的状態下で生物の細胞全てで発現される遺伝子である。これらの遺伝子は通常、比較的一定レベルで発現される。好ましくは、正規化は、２種類のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに基づき、特に遺伝子Ｂ２ＭおよびＧＡＰＤＨの発現レベルに基づく。したがって、ある遺伝子のＣｔ値を正規化するために２種類のハウスキーピング遺伝子（例えば遺伝子Ｂ２ＭおよびＧＡＰＤＨ）が使用される場合、その遺伝子のＤＣｔは次のように計算される：ＤＣｔ＝Ｃｔ（遺伝子）−［Ｃｔ（Ｂ２Ｍ）＋Ｃｔ（ＧＡＰＤＨ）］／２。高ＤＣｔ値は、比較的低い遺伝子発現レベルに対応した。治験ＡＢ０７０１２の補助的な薬理ゲノム学試験の主要な方法的態様および遺伝子発現予測因子を介して定められた患者サブ集団の処置に関する続く結果を以下でまとめる（さらなる詳細については実施例２も参照のこと。）。
遺伝子発現の測定に関して、ある実施形態において、遺伝子の発現レベルは、その遺伝子のタンパク質のレベルとして測定される。その場合、タンパク質レベルは、好ましくは抗体に基づく検出方法、例えば免疫化学またはウエスタンブロット分析などを使用することによって測定される。
別の実施形態において、遺伝子の発現レベルは、その遺伝子のＲＮＡ転写産物またはｃＤＮＡのレベルとして測定される。その場合、ＲＮＡ転写産物またはｃＤＮＡのレベルは、核酸に基づく検出方法、例えばマイクロアレイ、定量的ＰＣＲ、ＤＮＡチップ、標識プローブを用いたハイブリッド形成法または側方流動免疫アッセイ、特に側方流動ディップスティック試験などを使用することによって測定される。好ましくは、遺伝子の発現レベルは、その遺伝子のＲＮＡ転写産物またはｃＤＮＡにおいて行われるリアルタイム定量的ＰＣＲによって測定される。リアルタイム定量的ＰＣＲは、増幅されたＤＮＡがリアルタイムの反応進行として検出されるＰＣＲである。この検出は蛍光シグナルの蓄積を通じてなされる。Ｃｔ（サイクル閾値）は、蛍光シグナルが閾値を超える（すなわちバックグラウンドレベルを超える。）ために必要なＰＣＲサイクル数として定義される。したがって、フォワードおよびリバースプライマーおよびレポーター、好ましくはＤＮＡ蛍光インターカラントがｑＰＣＲにおいて使用される。有利に、遺伝子コード領域内でのハイブリッド形成に特異的であるプライマーが使用される。
以下は、一連の遺伝子発現予測因子および、したがってマシチニブが最も治療的に有用である可能性が高い患者サブ集団を定めるために使用した方法および分析過程のまとめである。
−この分析では、治験ＡＢ０７０１２に対して無作為化された全部で１１９名の患者から採取した末梢血細胞試料中の多数の遺伝子の発現レベルを同時に測定した（１：１比のマシチニブおよびプラセボ処置患者）。
−分析試料は第０週（ベースライン）にのみ１回採取した。
−患者の血液試料を回収するためにＰＡＸｇｅｎｅ（商標）Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｓｙｓｔｅｍを使用し、製造者の推奨に従い、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｋｉｔ Ｖ．２（ＰｒｅＡｎａｌｉｔｉｘ）を用いてＲＮＡを抽出した。Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ６０００ナノチップ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＵＳＡ）でＲＮＡ完全性の調節を行った。ＮａｎｏＤｒｏｐ ＮＤ−１０００分光光度計を用いてＲＮＡ量を調節した。−８０℃で精製ＲＮＡを保存した。
−一連の推定バイオマーカーを選択するために、デジタル遺伝子発現（ＤＧＥ）実験を行った。ＣＯＢＡＳプラットフォーム（ＬＣ４８０、ＲＯＣＨＥ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上でリアルタイムＰＣＲを用いてバイオマーカー検証を行い、最良のバイオマーカーを選別するために適切な生物統計学的アプローチを使用している。
−Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのプロトコールに従い、ＲＮＡを逆転写した。リアルタイムＰＣＲによって推定バイオマーカーの遺伝子発現レベルを調べた。
−ＤＧＥ分析の結果、１１９名の修正治療企図患者のゲノムデータベースから得られた１６９種類の遺伝子が選択された。
−各遺伝子に対して、ＤＣｔに対する３つのカットオフを指定した：中央値、Ｑ１（第一四分位、Ｐ２５）およびＱ３（第三四分位、Ｐ７５）。「中央値ＤＣｔ」は、被験患者の全てのＤＣｔの中央値を意味する。各カットオフに対して（カットオフ未満／カットオフ超）、処置群間の全生存期間の差異を説明するために多変量モデルを使用した。処置群の効果が有意であった場合（ｐ＜５％）、試験中の遺伝子は、処置群に依存して生存において異なる効果を有し、遺伝子がさらなる分析に対して確保されたと結論付け得る。遺伝子ＫＩＴは重要なので、その有意水準が如何なるものでもこの遺伝子を選択した。
−多変量分析によって、続いて遺伝子選択を関連カットオフ値である全部で６４種類の遺伝子まで絞った。
−これらの６４種類の遺伝子からの全ての可能性のある二遺伝子組み合わせおよびそれらの個々のカットオフ値を多変量モデルにもう一度供した。
−Ｃｏｘモデルにおいて提供されるカイ二乗検定のｐ−値により測定される組み合わせの判別力に従って、各組み合わせを分類した。ある一定の二遺伝子組み合わせを確保するためのさらなる基準は、絞られるサブ集団が少なくとも４０名の患者（総試料の１／３）を含有すべきであるということである。
−６種類の同定された遺伝子発現予測因子中で見出される１０種類の個別の遺伝子（すなわちｐ−値＜０．００００１である制御遺伝子のペア）は、ＡＣＯＸ−１、ＴＮＦＲＳＦＳ１０Ｂ、ＲＰＳ２３、ＡＢＣＣ３、ＬＹＮ、ＨＩＦ１ＡＬＰＨＡ、ＡＢＣＣ１、ＩＧＪ、ＵＢＥ２ＨおよびＰＡＲＰ−２であった。
遺伝子コード領域内でハイブリッド形成するために特異的であったプライマーを用いてリアルタイム定量的ＰＣＲ（リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応またはｑＰＣＲ）によってこれらの遺伝子の発現レベルを測定した。
・ＡＣＯＸ−１遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド７３，９３８，８９３とヌクレオチド７３，９３９，００７との間の染色体１７上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド２２，８７７，６５７とヌクレオチド２２，８７７，７２８との間の染色体８上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＲＰＳ２３遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド８１，５７１，９５１とヌクレオチド８１，５７２，０４９との間の染色体５上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＡＢＣＣ３遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド４８，７６２，１３２とヌクレオチド４８，７６２，２２１との間の染色体１７上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＬＹＮ遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド５６，８５４，５２２とヌクレオチド５６，８６０，２１０との間の染色体８上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＨＩＦ１Ａ遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド６２，２１４，９０１とヌクレオチド６２，２１４，９７６との間の染色体染色体１４上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＡＢＣＣ１遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド１６，１７７，３６８とヌクレオチド１６，１８０，７７２との間の染色体上１６に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＩＧＪ遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド７１，５２１，３６０とヌクレオチド７１，５２１，４３２との間の染色体４上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＵＢＥ２Ｈ遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド１２９，４７０，８３６とヌクレオチド１２９，４７０，９２５との間の染色体７上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
・ＰＡＲＰ−２遺伝子の場合、プライマーは、ヌクレオチド２０，８２５，２１３とヌクレオチド２０，８２５，２８３との間の染色体１４上に位置する配列を増幅する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
ある実施形態において、リアルタイム定量的ＰＣＲを行うために次のプライマーを使用し得る：
・ＧＡＰＤＨ
ｏプライマーフォワード：ＡＴＧＧＧＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＧ（配列番号１）
ｏプライマーリバース：ＧＧＧＧＴＣＡＴＴＧＡＴＧＧＣＡＡＣＡＡＴＡ（配列番号２）
・Ｂ２Ｍ
ｏプライマーフォワード：ＧＣＴＣＡＧＴＡＡＡＧＡＣＡＣＡＡＣＣＡＴＣＣ（配列番号３）
ｏプライマーリバース：ＣＡＴＣＴＧＴＧＧＡＴＴＣＡＧＣＡＡＡＣＣ（配列番号４）
・ＡＢＣＣ１
ｏプライマーフォワード：ＣＣＡＧＴＧＧＧＧＡＴＣＧＧＡＣＡＧＡ（配列番号５）
ｏプライマーリバース：ＡＧＧＧＧＡＴＣＡＴＣＧＡＡＧＡＧＧＴＡＡＡＴ（配列番号６）
・ＡＣＯＸ１
ｏプライマーフォワード：ＴＴＴＣＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＧＧＣＴＴＴ（配列番号７）
ｏプライマーリバース：ＧＧＡＡＡＧＧＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＡＧＣ（配列番号８）
・ＨＩＦ１Ａ
ｏプライマーフォワード：ＴＴＴＴＧＣＴＣＴＴＴＧＴＧＧＴＴＧＧＡ（配列番号９）
ｏプライマーリバース：ＣＣＴＧＧＴＣＣＡＣＡＧＡＡＧＡＴＧＴＴＴ（配列番号１０）
・ＩＧＪ
ｏプライマーフォワード：ＧＧＡＣＡＴＡＡＣＡＧＡＣＴＴＧＧＡＡＧＣＡ（配列番号１１）
ｏプライマーリバース：ＴＧＧＣＡＡＴＴＴＣＴＴＡＣＡＣＴＡＡＣＣＴＧＡ（配列番号１２）
・ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ
ｏプライマーフォワード：ＧＧＴＴＴＣＡＴＡＴＴＴＡＡＴＴＴＧＧＴＣＡＴＧＧ（配列番号１３）
ｏプライマーリバース：ＣＡＡＡＣＡＡＧＧＡＡＧＣＡＣＡＴＴＧＴＧＴＡ（配列番号１４）
・ＲＰＳ２３
ｏプライマーフォワード：ＧＡＴＴＴＧＧＴＣＧＣＡＡＡＧＧＴＣＡＴ（配列番号１５）
ｏプライマーリバース：ＴＧＣＣＴＴＴＧＴＡＴＡＧＧＧＣＣＡＡＡ（配列番号１６）
・ＡＢＣＣ３
ｏプライマーフォワード：ＧＧＡＧＧＡＣＡＴＴＴＧＧＴＧＧＧＣＴＴＴ（配列番号１７）
ｏプライマーリバース：ＣＣＣＴＣＴＧＡＧＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣ（配列番号１８）
・ＬＹＮ
ｏプライマーフォワード：ＡＴＣＣＡＡＣＧＴＣＣＡＡＴＡＡＡＣＡＧＣＡ（配列番号１９）
ｏプライマーリバース：ＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＣＡＡＴＧＴＣＴＣＣＴ（配列番号２０）
・ＰＡＲＰ２
ｏプライマーフォワード：ＧＧＧＡＡＡＧＧＡＡＴＣＴＡＣＴＴＴＧＣＴＧ（配列番号２１）
ｏプライマーリバース：ＴＴＣＴＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＧＧＣＡＡＡ（配列番号２２）
・ＵＢＥ２Ｈ
ｏプライマーフォワード：ＣＧＣＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＴＣＡＴＣＴ（配列番号２３）
ｏプライマーリバース：ＡＴＧＧＣＣＡＴＴＴＣＴＴＣＣＣＡＡＧ（配列番号２４）
Figure 0006234466
Figure 0006234466
使用される２種類のハウスキーピング遺伝子は、Ｂ２ＭおよびＧＡＰＤＨであった。Ｂ２Ｍ遺伝子の場合、増幅配列は、ヌクレオチド４５，０１０，９１９とヌクレオチド４５，０１０，９９０との間の染色体１５上に位置する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。ＧＡＰＤＨ遺伝子の場合、増幅配列は、ヌクレオチド６，６４３，９９９とヌクレオチド６，６４５，７３８との間の染色体１２上に位置する（２００９年２月にアセンブリー ＧＲｃｈ３７／ｈｇ１９、ＵＣＳＣソース）。
有利に、リアルタイム定量的ＰＣＲを行うために、プライマー、サイズ（好ましくは８０から１５０ヌクレオチドの間）、Ｔｍ（溶融温度、好ましくは６０℃±１℃）、ＧＣ％（ＧまたはＣヌクレオチドのパーセンテージ、好ましくは３’で〜６０％）、３’および５’自己相補性および安定性（好ましくは４ヌクレオチドより下）、生成物のサイズ範囲および熱力学的パラメーター（プライマーＴｍおよびナトリウム塩濃度に従う二次構造進化）を選択して同時検出を行えるようにする。
−これらの１０種類の遺伝子および６種類の遺伝子発現予測因子を同定し、最も一般的な／特異的な遺伝子発現プロファイルを同定して、（例えば試料操作エラーゆえの）個々の変動または外れ値を捨てるために、プールストラテジーを最終的に実行した。試料プールは、小さすぎて個々の研究が何らかの確定的な結論を下せない場合、疫学において頻繁に使用される方法である。
−それ故に、最も重要な二遺伝子組み合わせを最初に選択した（および、次いで次の情報を記録した：サブ集団中の患者数、ハザード比（ＨＲ）；Ｃｏｘモデルのｐ−値。次に、試料サイズおよびまた分析力も向上させるために、第二の最重要クラスの二遺伝子組み合わせを加えた。上記と同じ情報を記録した。新しい組み合わせの付加後、試料サイズにさらなる患者が加えられなかった（または少数しか加えられなかった）場合、ハザード比および／またはｐ−値が維持された状態で、選択過程を停止した（実施例２、表５参照）。
−最終的選択による６種類の組み合わせ（全部で６６名の患者）後、本過程を停止し、二遺伝子組み合わせ（個々に本明細書中で以後、「遺伝子発現予測因子」またはまとめて「遺伝子／転写指紋」と呼ぶ。）の最終選択は、次のものであった：
・ＡＣＯＸ−１に対する３．０５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する６．１以下の患者デルタサイクル閾値での、同時に起こる、遺伝子ＡＣＯＸ−１およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御；（ＨＲ＝０．１９、ｐ−値＝０．００９１）。
・ＲＰＳ２３に対する０．３５より大きい、およびＡＣＯＸ−１に対する３．０５以下の患者デルタサイクル閾値での、同時に起こる、遺伝子ＲＰＳ２３の下方制御および遺伝子ＡＣＯＸ−１の上方制御；（ＨＲ＝０．２０、ｐ−値＝０．０００４６）。
・ＡＢＣＣ３に対する４．３以下およびＬＹＮに対する１．６５以下の患者デルタサイクル閾値での、同時に起こる、遺伝子ＡＢＣＣ３およびＬＹＮの上方制御；（ＨＲ＝０．１９、ｐ−値＝０．０００２５）。
・ＨＩＦ１Ａに対する３．９５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する５．６５以下の患者デルタサイクル閾値での、同時に起こる、遺伝子ＨＩＦ１ＡおよびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御；（ＨＲ＝０．１９、ｐ−値＝０．０００１３）。
・ＡＢＣＣ１に対する３．５より大きい、およびＩＧＪに対する７．０５以下の患者デルタサイクル閾値での、同時に起こる、遺伝子ＡＢＣＣ１の下方制御および遺伝子ＩＧＪの上方制御；（ＨＲ＝０．１９、ｐ−値＝０．００００１１）。
・ＵＢＥ２Ｈに対する３．７より大きい、およびＰＡＲＰ−２に対する７．１より大きい患者デルタサイクル閾値での、同時に起こる、遺伝子ＵＢＥ２ＨおよびＰＡＲＰ−２の下方制御；（ＨＲ＝０．１９２、ｐ−値＝０．０００００４）。
なお、最適閾値が試験カットオフに近接して位置し得る、および患者コホートが一般的な癌集団の単なる代表であるという事実を反映させるために、上記で定められるカットオフに対する僅かな変更が本明細書中に包含されることが理解される（例えば指定のカットオフの±１０％またはさらに±２５％）。
本明細書中で以後「遺伝子指紋」または「転写指紋」サブ集団と呼ぶ遺伝子発現予測因子のうち少なくとも１つを有するとして同定されるサブ集団（６５名の患者）およびそのカウンターパート、すなわち、本明細書中で以後、「非遺伝子指紋」または「非転写指紋」サブ集団と呼ぶ、遺伝子発現予測因子を何ら示さなかった患者（５３名の患者）においてＯＳを分析した。
「遺伝子指紋」サブ集団の分析は、プラセボ＋ゲムシタビン投与を受けた患者では４．７カ月であったのに対して、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群の患者の中央値ＯＳが１２．９カ月であったことを示した（多変量分析）。ベースライン特性の差異に対する調整後、中央値ＯＳの差異は、［０．０９；０．３４］の９５％信頼区間で、０．１７の死亡に対するハザード比（マシチニブ＋ゲムシタビン下での死亡率／プラセボ＋ゲムシタビン下での死亡率として定義）で統計学的に有意（ｐ−値＜０．０００００１）であることが証明された。したがって、上述の遺伝子発現予測因子のうち少なくとも１つを有し、したがって定義される「遺伝子指紋」サブ集団に属すると同定される患者は、ゲムシタビン単独と比較したとき、マシチニブ＋ゲムシタビンの併用で処置した場合では死亡リスクが８３％低下する。より高い信頼区間境界の最悪のケース、すなわち０．３４、を考慮すると、マシチニブ＋ゲムシタビンで処置した場合、「遺伝子指紋」サブ集団における患者に対する死亡リスクは依然として６６％低下した。「遺伝子指紋」サブ集団に対するカプランマイヤー推定から、生存確率が一貫してより高いことおよび、６から２４カ月の生存率が、ゲムシタビン処置単独と比較したときに、マシチニブ＋ゲムシタビン処置の場合に好ましいことが明らかに示された（実施例２、図７参照）。
一方で、「非遺伝子指紋」サブ集団の分析から、中央値ＯＳが、プラセボ＋ゲムシタビン投与を受けた患者で１３．２カ月であったのに対して、マシチニブ＋ゲムシタビン処置では５．６カ月であることが示された（多変量分析）。多変量モデルにおいて、［２．１１；８．５２］の９５％信頼区間で４．２４の死亡に対するハザード比（マシチニブ＋ゲムシタビン下での死亡率／プラセボ＋ゲムシタビン下での死亡率として定義）で、中央値ＯＳの差異は統計学的に有意であった（ｐ−値＝０．００００３６）（実施例２、図８参照）。したがって、上述の遺伝子発現予測因子のうち少なくとも１つを有さない患者に対する死亡のリスクは、ゲムシタビン単独と比較した場合、マシチニブ＋ゲムシタビンの併用で処置した場合により高くなる。したがって、「非遺伝子指紋」サブ集団中の、何らかの他の陽性予測因子のない何れの患者もこの処置は勧められない。
ゲノムデータとベースラインＶＡＳ疼痛強度状況との間で、すなわち疼痛強度予測因子に関して、相関はなかったことが認められた。これは、全体的なゲノム集団（１１９名の患者）に、「遺伝子指紋」および「非遺伝子指紋」サブ集団に当てはまった。したがって、本発明と関連して、理論により縛られることを望むものではないが、疼痛強度の予測因子および遺伝子発現は、疾患進行の独立した機序と関連すると思われる。したがって、マシチニブの処置は、１つのある予測因子について陽性であるが、別のものに対して陰性である患者にとって治療的有用性があり；すなわち矛盾は存在しない。
遺伝子発現を独立予測因子とみなすと、処置管理計画は、単純に、適切な遺伝子指紋を有するものとして同定された患者へのマシチニブの、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用での投与と、この遺伝子指紋を欠く患者へのマシチニブ非投与との間の、どちらか一方の選択である。疼痛強度予測因子に対する処置管理計画は、より複雑であり、疼痛強度および既存処置計画に対して異なる閾値を考慮に入れなければならない。したがって、本発明のある実施形態において、特異的および独立予測因子の発見から、発明者らは、図３で提供されるスキームに従う膵臓癌患者における新しい治療管理計画を提案するに至る。
したがって、第一の実施形態において、本発明は、ヒト患者における癌の処置の方法に関し、ここでチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、それを必要とする患者において、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与される。
本発明の化合物および少なくとも１つの任意の抗新生物薬は、個別に、同時にまたはある時間内に連続的に投与され得る。
特定の実施形態によれば、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩は、癌の処置のための少なくとも１つの抗新生物薬と併用して投与され、この患者は、この少なくとも１つの抗新生物薬を投与されたことがないかまたはこの少なくとも１つの抗新生物薬での処置に反応するかの何れかである。
別の実施形態において、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩は、癌の処置のための少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与され、この患者は、この少なくとも１つの抗新生物薬に対して不応性または抵抗性である。
本発明は、記載中で定められるような方法に対する、薬剤としてのまたは医薬組成物での使用のために、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬と併用される、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、とりわけ上述のもの、特にマシチニブにも関する。
本発明はまた、本記載および実施例で定められるような癌の処置のための方法での使用のための、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬と併用される、少なくともチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、とりわけ上述のもの、特にマシチニブを含むキットにも関する。
ある実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤または肥満細胞阻害剤が、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＤＤＲ１のチロシンキナーゼから選択されるキナーゼ活性の阻害剤である、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態によれば、本発明は、患者が、疼痛強度の予測因子に基づいて処置に対して最初に選択される、上記で定められるような方法に関する。
したがって、ある実施形態において、本発明は、ヒト患者における、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする癌の処置の方法であって、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で、それを必要とする患者に投与される、方法に関する。
ある実施形態において、この患者は、少なくとも１回、この患者が非ゼロ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコアまたは同等の疼痛強度の評価基準として定義される疾患関連疼痛を呈する場合、指定の処置サブ集団中の者であるとみなされる。他の実施形態において、この患者は、少なくとも１回、この患者が５より大きい（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合、ＶＡＳ＞５ｍｍまたは５％）ＶＡＳ疼痛強度スコア；または１０より大きいＶＡＳ疼痛強度スコア（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合、ＶＡＳ＞１０ｍｍまたは１０％）；またはさらに、２０より大きいＶＡＳ疼痛強度スコア（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合、ＶＡＳ＞２０ｍｍまたは２０％）として定義される疾患関連疼痛を呈する場合、指定される処置サブ集団中の者であるとみなされる。
別の実施形態において、この患者は、少なくとも１回、この患者が、このＶＡＳ＞２０疼痛強度閾値の同等の評価基準によって定義される疾患関連疼痛を呈する場合、指定の処置サブ集団中の者であるとみなされる。この患者はまた、少なくとも１回、この患者が、中等度から耐え難い程度の疼痛であるものとして分類される疾患関連疼痛強度を呈する場合、指定される処置サブ集団中の者であるとみなされる。
ある実施形態において、個々の疾患関連疼痛強度は上記で開示されるように定義され、評価される。
別の実施形態において、本発明は、患者が、疼痛を伴うかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の投与を必要とする膵臓癌を患い、「疼痛」が、２０より大きい（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合、ＶＡＳ＞２０ｍｍまたは２０％）視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコアの少なくとも１回の発生の報告として定義される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態において、この患者の処置は、何らかの他の独立予測因子がなく、この患者が疾患関連疼痛を呈さず、疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤が必要でない場合、勧められないとみなされる。
ある実施形態によれば、本発明は、患者が遺伝子発現予測因子に基づいて処置に対して最初に選択される、上記で定められるような方法に関する。
ある実施形態によれば、この遺伝子発現予測因子は、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩での処置前に回収された末梢血細胞試料中でのＲＮＡ発現の分析に由来するものである。
実施形態によれば、この患者は、本発明の化合物の投与前に回収された末梢血細胞試料中の遺伝子発現が、ＡＣＯＸ−１、ＴＮＦＲＳＦＳ−１０Ｂ、ＲＰＳ２３、ＡＢＣＣ３、ＬＹＮ、ＨＩＦ−１Ａ、ＡＢＣＣ１、ＩＧＪ、ＵＢＥ−２ＨまたはＰＡＲＰ−２から選択される少なくとも２つの遺伝子の同時に起こる上方制御または下方制御を示す場合、指定の処置サブ集団中の者であるとみなされる。例えば、二遺伝子組み合わせとしては、同時に起こる遺伝子ＡＣＯＸ−１およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御；同時に起こる遺伝子ＲＰＳ２３の下方制御および遺伝子ＡＣＯＸ−１の上方制御；同時に起こる遺伝子ＡＢＣＣ３およびＬＹＮの上方制御；同時に起こる遺伝子ＨＩＦ１ＡおよびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御；同時に起こる遺伝子ＡＢＣＣ１およびＩＧＪの下方制御；同時に起こる遺伝子ＵＢＥ２ＨおよびＰＡＲＰ−２の下方制御が挙げられるが限定されない。
ある実施形態において、同時に起こる遺伝子ＡＣＯＸ−１およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御は、ＡＣＯＸ−１に対する３．８１以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する７．６３以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＡＣＯＸ−１に対する３．３６以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する６．７１以下の患者デルタサイクル閾値に；さらにより好ましくはＡＣＯＸ−１に対する３．０５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する６．１以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる遺伝子ＲＰＳ２３の下方制御および遺伝子ＡＣＯＸ−１の上方制御は、ＲＰＳ２３に対する０．２６より大きい、およびＡＣＯＸ−１に対する３．８１以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＲＰＳ２３に対する０．３２より大きい、およびＡＣＯＸ−１に対する３．３６以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＲＰＳ２３に対する０．３５より大きい、およびＡＣＯＸ−１に対する３．０５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる遺伝子ＡＢＣＣ３およびＬＹＮの上方制御は、ＡＢＣＣ３に対する５．３８以下のおよびＬＹＮに対する２．０６以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＡＢＣＣ３に対する４．７３以下およびＬＹＮに対する１．８２以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＡＢＣＣ３に対する４．３以下およびＬＹＮに対する１．６５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる遺伝子ＨＩＦ１ＡおよびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂの上方制御は、ＨＩＦ１Ａに対する４．９４以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する７．０６以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＨＩＦ１Ａに対する４．３５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する６．２２以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＨＩＦ１Ａに対する３．９５以下およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂに対する５．６５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる遺伝子ＡＢＣＣ１およびＩＧＪの下方制御は、ＡＢＣＣ１に対する２．６３より大きい、およびＩＧＪに対する５．２９以下の患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＡＢＣＣ１に対する３．１５より大きい、およびＩＧＪに対する６．３５以下の患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＡＢＣＣ１に対する３．５より大きい、およびＩＧＪに対する７．０５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
ある実施形態において、同時に起こる遺伝子ＵＢＥ２ＨおよびＰＡＲＰ−２の下方制御は、ＵＢＥ２Ｈに対する２．７８より大きい、およびＰＡＲＰ−２に対する５．３３より大きい患者デルタサイクル閾値に；より好ましくはＵＢＥ２Ｈに対する３．３３より大きい、およびＰＡＲＰ−２に対する６．３９より大きい患者デルタサイクル閾値に；およびさらにより好ましくはＵＢＥ２Ｈに対する３．７より大きい、およびＰＡＲＰ−２に対する７．１より大きい患者デルタサイクル閾値に対応する。
別の実施形態において、本発明は、癌の処置の方法であって、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で、それを必要とする患者に投与され、この患者が遺伝子ＡＣＯＸ−１またはそれらの相同体の末梢血上方制御を有する、方法に関する。
ある実施形態において、遺伝子ＡＣＯＸ−１の上方制御は、３．８１以下、より好ましくは３．３６以下；およびさらにより好ましくは３．０５以下の患者デルタサイクル閾値に対応する。
マシチニブの好ましい塩はメシル酸マシチニブである。
別の実施形態によれば、本発明の化合物は、４．５から１２．０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で、６．０から７．５ｍｇ／ｋｇ／日の好ましい開始１日用量で投与しようとするものである。
場合によっては、本発明の化合物は、１２．０ｍｇ／ｋｇ／日の最大量に到達させるために１．５ｍｇ／ｋｇ／日の増加率で用量漸増が行われる。
場合によっては、本発明の化合物は、４．５ｍｇ／ｋｇ／日の最小量に到達させるために１．５ｍｇ／ｋｇ／日の割合で用量減少が行われる。
用量調整は、ダイナミックな過程とみなされ得、処置にわたる反応と毒性との間のバランスを最適化するために患者において複数回増および／または減が行われ、この両方とも、薬物曝露時間および期間にわたり変動する可能性がある。用量漸増を試みる場合、臨床観察に依存する期間にわたり６．０ｍｇ／ｋｇ／日の開始用量を１２．０ｍｇ／ｋｇ／日の最大用量まで１から２ｍｇ／ｋｇ／日、増加させることが示唆される。例えば、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩および好ましくはメシル酸マシチニブの単回投与増量は、１から２カ月を要し得る。本明細書中で、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の患者最適化用量の治療的有用性を完全に得るために、１から２ｍｇ／ｋｇ／日よりも小さい用量増大が実行され得ることも企図される。用量減少は、適切な場合において毒性を低下させることとみなすべきものである。
本明細書中で指定される何れの用量も、その塩形態ではなくそれ自身としての活性成分の量を指す。
記載の用法で使用されるｍｇ／ｋｇ／日単位のマシチニブ用量が活性成分マシチニブの量を指すということを考慮すると、メシル酸マシチニブの医薬的に許容可能な塩の組成変化によってこの用法が変更されることはないであろう。
本発明のこの化合物は、好ましくは経口投与される。
本発明のこの化合物は、好ましくは１日２回投与される。
有利に、この使用または方法は、３カ月超、好ましくは６カ月超にわたり、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の有効量の長期投与を含む。
ある好ましい実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、切除不能な進行性または転移性の腺癌膵臓癌の処置のために、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬との併用で投与され、患者が、遺伝子発現または疼痛強度の何れかの予測因子により定義されるように、それを必要とする、上記で定められるような方法に関する。
少なくとも１つの抗新生物薬は、癌の処置のための薬剤であり得、好ましくは、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）；Ｌｉｌｌｙ）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、アブラキサン（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、フォルフィリノックス（Ｆｏｌｆｉｌｉｎｏｘ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリンおよびこれらの抗新生物薬の何れかの組み合わせからなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、本発明はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、場合によってはゲムシタビンとの併用で投与される、膵臓癌の処置の方法にも関する。
最良の投薬計画に関して、年齢、個々の状態、投与方式および臨床設定に依存して、膵臓癌のヒト患者におけるこのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の有効用量は、４．５から９．０ｍｇ／ｋｇ／日／ｏｓ、好ましくは１日２回服用である。膵臓癌の成人患者に対して、６．０から７．５ｍｇ／ｋｇ／日というこのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の開始用量は、本発明による好ましい実施形態であることが分かっている。治療に対する反応の評価後に反応が不適切である患者に対して、および制限毒性がない場合、９．０ｍｇ／ｋｇ／日の最大量へのこのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量漸増は安全に考慮され得、患者は処置が有益であり、制限毒性がない限り処置され得る。処置関連毒性が起こった患者に対して、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を、不耐性患者で４．５ｍｇ／ｋｇ／日の最小値に到達するまで１．５ｍｇ／ｋｇ／日の割合で、処置が有益であり、その用量で制限毒性がない限り、減少させ得る。
別の実施形態において、このチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩は、６．０から７．５ｍｇ／ｋｇ／日の開始１日用量で投与され、ゲムシタビンは、開始用量として最長７連続週間（３から７週間）にわたり１０００±２５０ｍｇ／ｍ２患者表面積の週用量で投与され、次いで１週間休薬し、続いて１０００±２５０ｍｇ／ｍ２の週用量を３週間のサイクルで、２８日ごとに投与される。ゲムシタビンに対して、上記投薬計画の僅かな変更が本明細書中に包含されることを理解されたい。例えば、２８日ごととは、１サイクルが処置下で３週間および休薬１週間であることを意味する。
特定の実施形態によれば、本発明の組成物は経口組成物である。
当業者にとって公知であるように、投与方式に適合させて賦形剤の様々な形態を使用し得、それらの一部は、例えば所望の処置に対して全体的に活性分子をより有効であるようにする放出プロファイルを促進することによって、この活性分子の有効性を促進し得る。
したがって、本発明の医薬組成物は、様々な形態で、より具体的には例えば注射用、微粉化または摂取可能な形態で、例えば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、局所、直腸、膣、眼、鼻腔、経皮または非経口経路を介して投与することができる。好ましい経路は経口投与である。本発明は、とりわけ、医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用を包含する。
このような薬剤は、適切な投与量において当技術分野で周知の医薬的に許容可能な担体を用いて製剤化され得る、経口投与に適合した医薬組成物の形態をとり得る。このような担体によって、患者による摂取のための、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、縣濁液などとして医薬組成物を製剤化できるようになる。活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、医薬的に使用され得る製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な医薬的に許容可能な担体を含有し得る。製剤化および投与に対する技術におけるさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の最新版で見ることができる。
本発明を次の実施例によってさらに説明する。
これらの実施例でおよびまた特許の記載の一部において与えられるデータは、一部、最終的な有効データセットに非常に近いものに相当する予備的な分析から得られる。
（実施例１）：進行性／転移性膵臓癌の患者の処置のためのゲムシタビンとの併用でのマシチニブの有効性および安全性を評価するための無作為化プラセボ対照第３相試験
この適用におけるゲムシタビンとの併用処置でのマシチニブの有効性および安全性を評価するためのＡＢ Ｓｃｉｅｎｃｅにより行われた膵臓癌における開発計画は、次の臨床試験に基づいた：治験ＡＢ０７０１２「進行性／転移性膵臓癌の患者の処置における、ゲムシタビンと組み合わせたプラセボおよび、ゲムシタビンと組み合わせた９ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブの有効性および安全性を比較するための、プロスペクティブ多施設無作為化二重盲検プラセボ対照、２平行群、第３相試験（Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，２−ｐａｒａｌｌｅｌ ｇｒｏｕｐ，ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｃｏｍｐａｒｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｍａｓｉｔｉｎｉｂ ａｔ ９ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ｔｏ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ， ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ／ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）」。有効性および安全性分析のためのカットオフ日は、盲検を解いた日付に対応する、２０１２年３月１日であった。
ＡＢ０７０１２治験集団の説明
治療企図（ＩＴＴ）集団は、試験処置を受けたことがあるかないかにかかわらず、全無作為化患者として定めた。ｍＩＴＴ（修正治療企図）集団には、十分に裏付けられた処置と関連しない原因のために治験から早期に撤退させられた患者を除き、全ＩＴＴ患者が含まれた。治験ＡＢ０７０１２のＩＴＴ集団は、２００８年１月１１日から２０１０年７月６日（最終の患者が含まれた。）まで登録された３５３名の患者からなり：マシチニブ＋ゲムシタビン処置群の患者が１７５名およびプラセボ＋ゲムシタビン処置群の患者が１７８名であった。５名の患者を除くＩＴＴ集団として定義されるｍＩＴＴ集団において臨床効果を分析した。マシチニブ＋ゲムシタビン処置群からの２名の患者は、マシチニブ投与もゲムシタビン投与も受けなかった。プラセボ＋ゲムシタビン処置群からの２名の患者のうち、１名はプラセボでもゲムシタビンでも処置せず、他の１名はゲムシタビンで処置したがプラセボでは処置しなかった。除外すべき第五の患者は、プラセボ＋ゲムシタビン処置群に割り当てられたが、膵臓癌を有しなかった。
したがって、ｍＩＴＴ集団は３４８名の患者からなり：
−１７３名の患者はマシチニブ＋ゲムシタビンで処置し、
−１７５名の患者はプラセボ＋ゲムシタビンで処置した。
疼痛強度の予測因子に従い臨床効果について分析した集団の説明
ベースライン特性、処置タイプおよび有効性の分析から３つのサブ集団が現れ、次のとおり定義された：
−「疼痛」：視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコア＞２０として定義される疾患関連疼痛のある患者（でＮ＝１３７：マシチニブ＋ゲムシタビンおよびプラセボ＋ゲムシタビン処置群それぞれ６４および７３）。
−「疼痛なし、モルヒネなし」：ＶＡＳ［０−５］として定義される疾患関連疼痛があり、オピオイド鎮痛剤を必要としない患者（Ｎ＝６８：マシチニブ＋ゲムシタビンおよびプラセボ＋ゲムシタビン処置群において各３４名の患者）。
−「中央値疼痛以下」：「疼痛」および「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団に属しない全ての他の患者（Ｎ＝１０７：マシチニブ＋ゲムシタビンおよびプラセボ＋ゲムシタビン処置群においてそれぞれ、５７および５０名の患者）。
上記のような「疼痛」サブ集団は、次の理由に基づいて定義された：
−治験ＡＢ０７０１２での全生存期間における多変量分析から、疼痛強度が、全生存期間に影響を与える主要因子（可変要素）として同定された。さらに、疼痛強度の可変要素と患者に投与される併用処置との間で相互関係が見られた。
−全生存期間において治験ＡＢ０７０１２から得られた結果から、マシチニブ＋ゲムシタビンが、プラセボ＋ゲムシタビンと比較して、ＶＡＳ＞２０ｍｍの疼痛強度を伴った膵臓癌の患者の全生存期間を有意に上昇させたことが示された。
全生存期間における結果から、ＯＳが疼痛強度上昇とともにプラセボ＋ゲムシタビン処置群で低下したことが示された。
−２０ｍｍのＶＡＳ疼痛強度は、死亡に対するハザード比におけるプラトー（または水平漸近線）の出現と一致した。
Ｍｏｏｒｅらによる膵臓癌療法における同様の試験において、ＶＡＳ疼痛評価カットオフとして２０ｍｍのＶＡＳが報告された。その試験において、エルロチニブ＋ゲムシタビン併用は、ＶＡＳ＞２０；ハザード比１．００（９５％ＣＩ［０．７８；１．２７］）で、患者に対して、プラセボ＋ゲムシタビンの投与を受けた患者と比較した場合、全生存期間においてさらなるベネフィットを全く明示しなかった［Ｍｏｏｒｅ ＭＪら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７ Ｍａｙ ２０；２５（１５）：１９６０−６］。
−科学文献において、一部の他の刊行物は、２０ｍｍのカットオフでのＶＡＳスコアを含む臨床結果を報告した［（Ｍａｒｉｎｅｏ Ｇ．Ｊ Ｐａｎｃｒｅａｓ ２００３；４（１）：１−１０）；（Ｚａｚａ Ｃ、ら、Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ，２００２；２４：５２６−５４２）］。
全集団における、および上記で定義されるような３つの疼痛強度サブ集団における全生存期間（ＯＳ）の分析を通じて臨床効果を評価した。患者により知覚されるような疼痛の強さの視覚表示を提供する直線状スケールである、視覚的アナログ尺度を用いて、疼痛疼痛強度を評価した。疼痛の強さは、参照マークがない長さ１００ｍｍの線により表された。一方の末端は疼痛なし（０値）を示し、他方は最悪の想像可能な疼痛（１００の値）を示した。実際に、個別的処置を受ける前に（すなわちベースライン時）、各患者に対して、ＶＡＳスケール上に縦線を引くことによって患者が経験していた痛覚のレベルを示すように求めた。ベースラインで疼痛がないかまたは疼痛が無視できる程度である患者は、ＶＡＳスケール上で０と５との間に縦線を引くであろうと考えた。
治験ＡＢ０７０１２に対する全生存期間有効性分析
全生存期間は、この治験の主要エンドポイントであった。無作為化の日付から確認された死亡の日付までの間、ＯＳを測定した。死亡が観察されなかった場合、ＯＳ上のデータは、患者が生存していることが分かっている最後の日付に打ち切った。処置とは独立に全生存期間に影響を与え得る可変要素を決定するために、プラセボ＋ゲムシタビン処置を受けていた患者における一変量分析を通じて、各ベースライン特性でＯＳを調べた。ＯＳの結果における主要な相違（５％で統計学的有意性、データは示されない。）は、疼痛強度に対するＶＡＳスケール；局所的進行性／転移性癌；アルブミンレベル（正常／異常）；および膵臓体部における原発性腫瘍の位置のベースライン特性において観察された。全生存期間に対して最大の影響があるパラメーターは疼痛強度であった。疾患関連疼痛が以前から全生存期間に関連付けられてきた一方で、全生存期間に対して疼痛強度が最も重要な因子であることは明らかになっていない。したがって、膵臓癌の患者の全生存期間における疼痛強度の影響は、大きな発見と考えられる。これらの可変要素および特に疼痛強度はプラセボ＋ゲムシタビン併用処置で処置した患者において全生存期間に対して明らかに影響を示したので、両併用処置群間のベースライン特性の何らかの差もまた全生存期間に影響を与えると予想された。一変量モデルは、２つの可変要素（ここで、国および転移性／局所進行性）に対して層別される場合でも適切ではなく、したがって全生存期間に対する併用療法の効果を同定するために、代わりに多変量Ｃｏｘモデルを使用した。全集団および３つのＶＡＳ疼痛強度サブ集団（「疼痛」；「疼痛なし、モルヒネなし」；および「中央値疼痛以下」）において、全生存期間に対して多変量Ｃｏｘ分析から得られた結果を下記で与える。
疼痛強度予測因子の決定のための多変量全生存期間分析
可変要素の加入および維持の両方のために５％閾値を使用して可変要素が段階的手順を通じて選択された、多変量モデルの構築を介して、全生存期間および治療効果における各可変要素の影響を調べた。最終的な多変量モデルには次の因子が含まれた：
−その有意水準が如何なるものであれ、処置群
−「段階的」多変量モデルとともに選択される因子：局所進行性／転移性癌、膵臓の本体における原発性腫瘍の位置、アルブミンレベル（正常／異常）および３つのＶＡＳ疼痛強度サブ集団に割り当てられるＶＡＳ疼痛評価（上記で定義されるように）。
−（処置群によって、およびファクター・モダリティー（ｆａｃｔｏｒ ｍｏｄａｌｉｔｙ）によって）カプランマイヤー推定を介して図式的に相互関係が確認された。
表２は、全集団に対する多変量分析Ｃｏｘモデルにより同定された統計学的に有意な可変要素をまとめる。
表２：全集団における処置群を含む多変量Ｃｏｘモデルの分析および展開
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この多変量モデルから得られた結果から、全集団において併用処置の生存に対する影響は示されなかったが、４つの可変要素：疼痛強度（ｐ＜０．００１）、アルブミンレベル（ｐ＜０．００１）、転移性または局所進行性としての腫瘍分類（ｐ＝０．０１６）および膵臓本体における原発性腫瘍の位置（ｐ＝０．０２１）からの顕著な影響が明らかになった。したがって、これらの可変要素は、ＯＳに対する多変量モデルにおいて保持された。驚くべきことに、これらのデータは、ベースラインでの定義されたＶＡＳサブ集団による疼痛強度が膵臓癌の患者のＯＳにおいて顕著な影響を有する重要な可変要素であるという発見につながった。したがって、全集団において以前行われたものと同じ手順に従い、ベースラインＶＡＳ疼痛強度サブ集団に準ずるサブ集団において多変量分析を行った。表３は、全集団における、および３つのＶＡＳ疼痛強度サブ集団のそれぞれにおける、ＯＳに対する多変量分析の結果をまとめる。
多変量分析からの結果により、マシチニブ＋ゲムシタビンで処置した患者は、全集団に対して、プラセボ＋ゲムシタビン処置群を超える統計学的に有意な延命効果がなかったことが確認された。ベースライン疼痛強度はＯＳと強く相関したという発明者らの知見に基づき、この可変要素、併用処置のタイプおよび全生存期間の間で何らかの相互関係が存在するか否かを判定するために、このパラメーターをさらに調べ；すなわちＶＡＳ疼痛強度スコアの関数としてのＯＳを両処置群に対して分析した（マシチニブ対プラセボ）。同様の曲線は、この２つの可変要素間の相互関係がないことに対応し、一方で、分離した曲線は相互関係を示す。「疼痛」サブ集団に対する０．０１０および「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団に対する０．０４１のｐ−値により明らかになるように、疼痛強度を評価するＶＡＳスケールと使用した併用処置との間の有意で強い相互関係が明らかとなった（表３）。相互関係の図式的確認から、ＶＡＳ＞２０患者の中央値ＯＳは、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群と比較した場合、プラセボ＋ゲムシタビン処置群でより低いことが示された；ハザード比０．６１（９５％ＣＩ［０．４２；０．８８］）（図４）。それどころか、ＶＡＳ［０；５］である患者（すなわち「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団）の中央値ＯＳは、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群と比較して、プラセボ＋ゲムシタビン処置群でより高かった；ハザード比１．６３（９５％ＣＩ［０．９４；２．８５］）（図５）。これは、癌の患者でのＯＳの分析に対する、可変要素である疼痛強度の肝要な重要性を強調する。
全集団において、全生存期間における多変量分析から、０．７４０のｐ−値およびその９５％信頼区間での死亡に対するハザード比０．９０（９５％ＣＩ［０．７１；１．１４］）で、ＯＳにおける併用処置の有意な影響は示されなかった。中央値ＯＳは、それぞれ、マシチニブ＋ゲムシタビン併用処置で処置した患者では７．７カ月（９５％ＣＩ［６．１；１０．６］）であり、プラセボ＋ゲムシタビン投与を受けた患者では７．０カ月（９５％ＣＩ［５．８；９．６］）であった。６、１２、１８および２４カ月でのＯＳ率はそれぞれ、マシチニブ＋ゲムシタビンの場合、５９．２％、３２．１％、１７．３％および９．５％であり、それに対して、プラセボ＋ゲムシタビンの場合、５６．０％、２８．５％、１４．５％および７．５％であった。
表３：全集団および各ＶＡＳ疼痛強度サブ集団での多変量分析後の全生存期間における結果
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「疼痛」サブ集団（ＶＡＳ＞２０として定義される疾患関連疼痛がある患者）において、マシチニブ＋ゲムシタビン併用は、０．０１のｐ−値により明らかにされるように、プラセボ＋ゲムシタビンと比較して、膵臓癌があり、疼痛強度ＶＡＳスコア＞２０がある患者の全生存期間を有意に向上させた。死亡に対するハザード比（マシチニブ＋ゲムシタビン下での死亡率／プラセボ＋ゲムシタビン下での死亡率として定義される。）は０．６１（９５％ＣＩ［０．４２；０．８８］）であり、これは、マシチニブ＋ゲムシタビンで処置した患者における死亡に対するリスクが、プラセボ＋ゲムシタビンで処置した患者と比較して３９％有意に低下したことを意味する。より高い信頼区間境界の最悪の事態、すなわち０．８８を考慮すると、「疼痛」サブ集団の患者に対する死亡のリスクは、マシチニブ＋ゲムシタビンで処置した場合、依然として１２％低下した。マシチニブ＋ゲムシタビン処置群の中央値ＯＳは８．１カ月であり、一方でプラセボ＋ゲムシタビン処置群では僅か５．４カ月であった。６、１２、１８および２４カ月での生存率はそれぞれ、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群において５８．２％、３２．２％、１７．２％および≦６．４％であり、それに対してプラセボ＋ゲムシタビン処置群において４３．９％、１７．８％、７．８％および≦２．０％であった。このサブ集団の多変量モデルに対するカプランマイヤー推定を図４で示す。プラセボ＋ゲムシタビンを上回るマシチニブ＋ゲムシタビン処置の治療上の利点は、多変量モデルにおいて明らかに見られ、マシチニブ＋ゲムシタビン生存確率は一貫してより高い。
「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団（ＶＡＳ［０−５］として定義される疾患関連疼痛があり、疾患関連疼痛の処置のためにオピオイド鎮痛剤を必要としない患者）において、０．０４１のｐ−値および１．６３の死亡に対するハザード比（９５％ＣＩ［０．９４；２．８５］）により明らかとなるように、プラセボ＋ゲムシタビン処置群は、マシチニブ＋ゲムシタビン群と比較した場合、膵臓癌の患者の全生存期間が有意に向上することが示された。この多変量分析によって、何らかの他の独立予測因子なしで、疼痛を伴わないかまたは疾患関連疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛剤の必要がない膵臓癌を患う患者の処置に対してマシチニブ＋ゲムシタビンの投与は勧められないという結論が裏付けられた。
このサブ集団の多変量モデルに対するカプランマイヤー推定を図５で示す。
「中央値疼痛以下」（すなわち５＜ＶＡＳ＜２０として定義される疾患関連疼痛のある患者）サブ集団において、この処置は、多変量Ｃｏｘモデルを通じて、０．９７６のｐ−値および０．９５の死亡に対するハザード比（９５％ＣＩ［０．６３；１．４１］）で全生存期間において有意な影響を有するものと判定されなかった。したがって、このサブ集団は中間的であるとみなされた。このサブ集団の多変量モデルに対するカプランマイヤー推定を図６で示す。このカプランマイヤープロットから、生存確率を表す２つの曲線が殆ど同一であり、したがって「中央値疼痛以下」サブ集団がマシチニブ＋ゲムシタビン処置に対して中間的であることが明らかである。これは、マシチニブ＋ゲムシタビンでの「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団の処置が勧められないことを考慮に入れた場合、重要であり、したがって処置および非処置のための閾値間の「中央値疼痛以下」サブ集団が効果的に大きなバッファーとなり、それらの生存に損害をもたらす処置を患者が受けるあらゆるリスクを大きく減少させる。
さらに、ＶＡＳ＞２０として定義される疾患関連疼痛がある患者が、それらの疼痛を管理するために最終的にオピオイド鎮痛剤を必要とし得、その後、それらの疼痛がＶＡＳスコア＜５ｍｍに低下し得ることに注意すること。しかし、「疼痛がないが、オピオイド鎮痛剤を必要とする」として定義される患者のこのサブ集団はまた、中間的な中性サブ集団であることも示された（データは示さない。）。
治験ＡＢ０７０１２に対する安全性分析
「疼痛」（ＶＡＳ＞２０）がある患者のサブ集団において、有害事象（ＡＥ）の頻度は、両処置群で同様であった（１００％）。重篤なＡＥおよび重大なＡＥの頻度は、マシチニブ処置群（それぞれ患者の６８．８％および８５．９％）においてプラセボ処置群（それぞれ５６．２％および７１．２％）よりも高かった。ゲムシタビン中止または中断につながるＡＥは、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群において、プラセボ＋ゲムシタビン群よりも頻度が高かった。これらの傾向は全集団で繰り返され；すなわちＡＥの頻度は両処置群で同様であり、重篤および重大なＡＥの頻度、ならびにゲムシタビン処置の中止または中断は、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群においてプラセボ＋ゲムシタビン群よりも多かった。
プラセボ＋ゲムシタビン処置群と比較した場合のマシチニブ＋ゲムシタビン処置群でのゲムシタビンへの曝露は、全集団でおよそ３５％；「疼痛」サブ集団で３０％；「中央値疼痛以下」サブ集団で３０％；および「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団で４５％、減少した。全体的に、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群からの患者は平均３．０カ月にわたりマシチニブ投与を受け、一方でプラセボ＋ゲムシタビン群からの患者は平均４．３カ月にわたりプラセボ投与を受けた。したがって、被験薬への曝露は、マシチニブ＋ゲムシタビン群で有意により低かった（ｐ＝０．００１）。この、被験薬への曝露がより低いことは、治験中に患者が受けた薬物用量の強度によって際立ち：最初に計画された用量の８０％未満の投与を受けたのは、マシチニブ＋ゲムシタビン群からの患者の３４．７％であり、それに対してプラセボ＋ゲムシタビン群からの患者では１７．１％であった。
有害事象および薬物曝露におけるこれらの観察をまとめると、一部、この併用に関連するさらなる毒性ゆえに、９ｍｇ／ｋｇ／日の投与マシチニブ用量が患者コンプライアンスに最適ではないことが示される。マシチニブの推定作用機序に関する新しい洞察も考慮すると、６ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブ用量は、最適な開始用量であり、反応が不十分である患者において、制限毒性がない場合に用量漸増可能であると考えられる。
疼痛強度の予測因子による治験ＡＢ０７０１２の有効性の結論
治験ＡＢ０７０１２の１つの目的は、切除不能な局所進行性および／または転移性膵臓癌の患者の処置におけるプラセボ＋ゲムシタビンの有効性とマシチニブ＋ゲムシタビンの有効性を比較することであった。全集団において、マシチニブ＋ゲムシタビン処置は、患者の中央値全生存期間において統計学的に有意な改善を示さなかった。しかし、異なるベースライン特性における多変量分析から、全生存期間に対して予測力がある単一の最も重要な因子として疼痛強度が同定された。次の基準に従い、３つのサブ集団が現れた：
「疼痛」：ＶＡＳ＞２０
「疼痛なし、モルヒネなし」：ＶＡＳ＜５
「中央値疼痛以下」：ＶＡＳ＝］５−２０］
これらのサブ集団による層別化から、プラセボ＋ゲムシタビン（すなわち単剤としてのゲムシタビン）投与を受けた患者に対して、中央値ＯＳが、「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団で１５．４カ月であり、これに対して「疼痛」サブ集団で５．４カ月であり、これらの２つのサブ集団間の中央値ＯＳに１０．０カ月の差があることに相当することが示された。その一方、マシチニブ＋ゲムシタビン処置は、８．１カ月の中央値ＯＳおよび０．６１のハザード比で（９５％ＣＩ［０．４２；０．８８］）「疼痛」サブ集団において中央値全生存期間を有意に延長することが示され、これは、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群において、プラセボ＋ゲムシタビン処置群と比較して死亡のリスクが３９％低下することを意味する（ｐ−値＝０．０１）。ハザード比は、「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団において反転し、０．０４１のｐ−値で１．６３（９５％ＣＩ［０．９４；２．８５］）となった。したがって、疼痛強度の予測因子に従い、および何らかの他の独立予測因子なく、「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団における患者でのこの処置は勧められない。
まとめると、発明者らの分析は、膵臓癌患者での全生存期間に対して疼痛強度が予測性の強いものであるという発見につながった。マシチニブ＋ゲムシタビン処置の併用は、２０より大きい（例えば１００ｍｍスケール上で測定される場合、ＶＡＳ＞２０ｍｍまたは２０％）視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコアの少なくとも１つの発生の報告によって定義されるサブ集団において有効であることが証明された。このサブ集団の予後は全生存期間において最も不良であり、それ故に、満たされていない医学的必要性が非常に高い。患者のおよそ４３．９％を占める「疼痛」サブ集団において、中央値ＯＳは、プラセボ＋ゲムシタビンで５．４カ月であり、一方で「疼痛なし、モルヒネなし」サブ集団で１５．４カ月、「中央値疼痛以下」集団で６．４カ月であった。マシチニブ＋ゲムシタビン処置は、「疼痛」集団において全生存期間を有意に向上させ、中央値ＯＳは、プラセボ＋ゲムシタビン処置群では５．４カ月であったのに対して、８．１カ月であった（ｐ−値＝０．０１０）。ハザード比は０．６１（［０．４２；０．８８］の９５％ＣＩ）であり、このことから、対照処置群と比較した場合、マシチニブ＋ゲムシタビンで死亡のリスクが３９％低下したことが示された。１２、１８および２４カ月での全生存率は、それぞれ、プラセボ＋ゲムシタビン処置群での１８％、８％および≦２．０％と比較して、３２％、１８％および≦６．４％であった。
（実施例２）：有効性の予測基準を調べるための治験ＡＢ０７０１２のゲノム分析
ゲノムデータから有効性の予測基準を定めるために、補助的薬理ゲノム学試験を行った。すなわち、治験ＡＢ０７０１２から取り出した膵臓癌患者の無作為化サブセットにおいて下方制御または上方制御され、全生存期間および治験中の処置の臨床的利益に相関させ得る遺伝子の同定である。遺伝子発現予測因子を介して定義される患者サブ集団の処置に関するこの補助的試験からの主要な知見は、上記セクション「発明を実施するための形態」で与えられる。ここで、使用される技術に対する付加的または補足的な詳細を提供する。
遺伝子発現分析のためのＳｋｕｌｄｔｅｃｈプロトコール
ゲノム分析は、ハイスループット法を用いたマシチニブでの処置前に回収された末梢血細胞試料の包括的トランスクリプトーム分析からなり、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇはＳｋｕｌｄｔｅｃｈ（Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）により行われた（独立に３回実施）。発現が全生存期間および処置タイプと相関した遺伝子の同定は、多段階過程によるものであった。Ｓｋｕｌｄｔｅｃｈプロトコール（段階１から７）から得られた抽出とそれに続く差次的遺伝子発現に対するある一定の方法的態様についての全般的考察を下記で与える。
１．試料回収および取扱い：
−ドライアイス中のＰＡＸｇｅｎｅ試験管中の患者からの全血試料（荷送人：ＬａｂＣｏｎｎｅｃｔ，ＵＳＡ）を受け取り、−８０℃で保存した。
−回収した試験管は、処置前の１１９名の患者に属し、第０週と名付ける。
−処置前に１１９名の患者の血液試料から全ＲＮＡを抽出し、第０週と名付けた。この時点でのみトランスクリプトーム分析（バイオマーカー試験）を行った。
−１１９名のＲＮＡ試料全てを分析した。受け取った一部の試料が、不十分な品質の物質であるがゆえに分析不能であった場合、これらは使用しなかった。
−一連の推定バイオマーカーを選択するために、デジタル遺伝子発現（ＤＧＥ）実験を行った。
−ＣＯＢＡＳプラットフォーム（ＬＣ４８０、ＲＯＣＨＥ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上でリアルタイムＰＣＲを使用してバイオマーカー確認を行い、最良のバイオマーカーについて選別するために適切な生物統計学的アプローチを使用した。
２．ＲＮＡ試料：
−製造者の推奨に従い、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｋｉｔ Ｖ．２（ＰｒｅＡｎａｌｉｔｉｘ）を用いて、ベースライン血液試料に対応する１１９名の血液ＲＮＡ 試料を血液から抽出した（ＰＡＸｇｅｎｅ血液回収試験管、ＢＤ）。
−Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ６０００ Ｎａｎｏ Ｃｈｉｐ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＵＳＡ）でＲＮＡ完全性の調節を行った。ＮａｎｏＤｒｏｐ ＮＤ−１０００分光光度計を使用してＲＮＡ量を調節した。精製ＲＮＡを−８０℃で保存した。
３．ＤＧＥライブラリ構築およびタグ・トゥー・ジーン（ｔａｇ−ｔｏ−ｇｅｎｅ）マッピング：
患者のプール血液ＲＮＡ試料から１２個のデジタル遺伝子発現（ＤＧＥ）ライブラリを構築した。４つの処置群のそれぞれ（すなわちプラセボ／ゲムシタビンＰまたはマシチニブ＋ゲムシタビンＭおよび第４月前の死亡、Ｍ４または第１５月後の生存、Ｍ１５）に対して、同じプール血液ＲＮＡ試料を用いて３つのＤＧＥライブラリを構築した（３つの技術的複製物）。このライブラリは、５μｇの全ＲＮＡ（各ＲＮＡ試料間でプール中のＲＮＡ等量）を用いて、製造者のプロトコール（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１Ｂ）に従い、ＩｌｌｕｍｉｎａのＤＧＥ Ｔａｇ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇキットにより構築した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｐｉｐｅｌｉｎｅを用いて配列決定分析およびベースコーリングを行い、純度フィルタリング後に配列タグを得た。使用したプラットフォームはＭＧＸ（Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）である。タグ検出、タグカウンティングについて、およびＤＧＥライブラリ品質を評価するために、ＢＩＯＴＡＧソフトウェア（Ｓｋｕｌｄｔｅｃｈ，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）で、各ＤＧＥライブラリからのデータを分析した（Ｐｉｑｕｅｍａｌ Ｄら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００２ Ｓｅｐ；８０（３）：３６１−７１）。
４．タグアノテーションおよび選択：
ＵｎｉＧｅｎｅクラスターのよくアノテーションされている配列（Ｂｕｉｌｔ＃２３２，Ｍａｒｃｈ ２０１２，ＮＣＢＩ）からホモサピエンス配列および関連情報を収集するローカルデータベースを作成した。このデータベースの各配列に対して、配列（Ｒ１）の３’−の最も近いＮｌａＩＩＩ制限部位（ＣＡＴＧ）の上流に位置する、予想されるＤＧＥタグ（カノニカルタグ）ならびに内部位置にある推定タグ（転写産物の３’末端から始まるＲ２、Ｒ３およびＲ４として標識）を抽出した（Ｐｉｑｕｅｍａｌ Ｄら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００２ Ｓｅｐ；８０（３）：３６１−７１）。この仮想のタグの一群を用いてＤＧＥライブラリから得られた実験的タグを一致させ、アノテーションした（１７ｂｐについて完全一致）。最初に、仮想カノニカルタグ（Ｒ１）との各実験的タグに対する対応を探った。次に、Ｒ２タグと、次にＲ３およびＲ４と一致しない実験的タグをアノテーションした。ｅｄｇｅＲ法（バージョン２．６．９、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）を用いてＤＧＥ実験の分析を行った。
５．リアルタイムＰＣＲのためのｃＤＮＡ合成：
同じ日に、同じピペッターのセットおよび同じマニピュレーターで、製造者の説明書に従い、２００単位のＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ酵素（Ｍ−ＭＬＶ ＲＴ Ｔｙｐｅ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２５０ｎｇのランダムプライマーを用いて、３００ｎｇの全ＲＮＡが入っている２０μＬの最終反応体積中の１１９種類のＲＮＡのそれぞれに対して逆転写を行った（２５℃で１０分間、４２℃で５０分間、７０℃で１５分間）。
６．リアルタイムＰＣＲ：
Ｒｏｃｈｅ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのリアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）プラットフォーム上で標的遺伝子の確認を行った。製造者の説明書に従い、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ１５３６（登録商標）ｑＰＣＲ装置上でＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）１５３６ ＤＮＡ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ ＫｉｔおよびＲｅａｌＴｉｍｅ ｒｅａｄｙ ＤＮＡ Ｐｒｏｂｅｓ Ｍａｓｔｅｒ Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いてｑＰＣＲ実験を行った。Ｓｙｂｒ Ｇｒｅｅｎアッセイに対して、２μＬの最終体積中で次のとおり反応混合物を調製した：０．４μＬのＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ １５３６ ＤＮＡ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ ５Ｘ（Ｒｏｃｈｅ）、０．１μＬのＢｒｉｇｈｔ Ｇｒｅｅｎ ２０Ｘ（Ｒｏｃｈｅ）、０．１μＬのＳｅｔｕｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ２０Ｘ（Ｒｏｃｈｅ）、０．０４μＬの５０μＭプライマーカップル（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）、０．３６μＬのＤＮＡｓｅ ＲＮＡｓｅ不含水および１μＬのｃＤＮＡマトリクス（１／５０最終希釈）。プローブアッセイに対して、次のとおり２μＬの最終体積中で反応混合物を調製した：０．４μＬのＲｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｒｅａｄｙ ＤＮＡ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ ５Ｘ（Ｒｏｃｈｅ）、０．１μＬのＣｏｎｔｒｏｌ Ｓｅｔｕｐ ２０Ｘ、０．１μＬの４μＭフォワードプライマー（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）、０．１μＬの４μＭリバースプライマー（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）、０．１μＬの４μＭ ＦＡＭ／ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）、０．２μＬのＤＮＡｓｅ ＲＮＡｓｅ不含水および１μＬのｃＤＮＡマトリクス（１／５０最終希釈）。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ自動液体操作プラットフォームを用いて全ピペット操作段階を行った。ＰＣＲプログラムは、９５℃で１分間の第一の予備温置段階とそれに続く５０回のＰＣＲサイクル（９５℃で２秒間、６０℃で３０秒間）からなる。非特異的な生成物およびプライマー二量体から特異的なものを区別するために、６０から９５℃への温度の漸増によって溶融曲線を得た。Ｄｅｌｔａ．Ｃｔ（ＤＣｔ）法を用いてｑＰＣＲデータを分析した（Ｌｉｖａｋ ＫＪおよびＳｃｈｍｉｔｔｇｅｎ ＴＤ．Ｍｅｔｏｈｄｓ．２００１ Ｄｅｃ；２５（４）：４０２−８）。Ｃｔ値を２種類の参照遺伝子（ハウスキーピング）のＣｔ値の平均から差し引くことによって、全標的遺伝子に対してＤＣｔ値を決定した。この２種類のハウスキーピング遺伝子は、Ｂ２Ｍ（ＮＭ＿００９７３５、ムス・ムスクルス（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）β−２ミクログロブリン、ｍＲＮＡ）およびＧＡＰＤＨ（ＮＭ＿００２０４６、グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、転写産物変異体１、ｍＲＮＡ＋ＮＭ＿００１２５６７９９ホモサピエンスグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、転写産物変異体２、ｍＲＮＡ）であった。
７．トランスクリプトミックプロファイル：
デジタル遺伝子発現（ＤＧＥ）法を用いて、患者の全血のトランスクリプトミックプロファイルを行い、良好なマシチニブ反応者と不良な反応者との間で差次的に発現される遺伝子として、ｅｄｇｅＲ法で１６９個の遺伝子を選択した。（ｉ）タイプＩ（α＝５％）エラーに基づく、最大の差次的な倍単位の変化（＞１．５）、ＦＤＲ調整ｐ−値基準（＜１０％）での数学的フィルターおよび（ｉｉ）特異的な過程および公知の代謝経路における標的遺伝子の関与による生物学的フィルターに従い、分析遺伝子を選択した。リアルタイムＰＣＲアッセイにおいて、蛍光シグナルの蓄積によって陽性反応を検出する。Ｃｔ（サイクル閾値）は、蛍光シグナルが閾値を超える（すなわちバックグラウンドレベルを超える）のに必要なサイクル数として定義される。Ｃｔ値は、試料中の標的核酸の量と反比例する（すなわちＣｔ値が低いほど、試料中の標的核酸の量が多くなる。）。
全生存期間の遺伝子発現予測因子の同定のための方法
この補助的研究の目的は、（ｉ）プラセボ＋ゲムシタビン処置患者と比較した場合の、マシチニブ＋ゲムシタビン処置患者に対する延命（すなわちＯＳ上昇）の予測的なバイオマーカー；（ｉｉ）プラセボ＋ゲムシタビン処置患者と比較した場合のマシチニブ＋ゲムシタビン処置患者に対する早期死亡（すなわちＯＳ低下）の予測的なバイオマーカーを明らかにすることであった。この分析によって、治験ＡＢ０７０１２の１１９名の患者からマシチニブでの処置前に回収された末梢血細胞試料中の多数の遺伝子の発現レベルを同時に測定した（１：１比マシチニブ＋ゲムシタビンおよびプラセボ＋ゲムシタビン処置患者）。患者の血液試料を回収し、ＲＮＡ（リボ核酸）を単離するためにＰＡＸｇｅｎｅ（商標）Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｓｙｓｔｅｍを使用し、輸送のためにドライアイス中に詰め、−８０℃で保存した。ＰＡＸｇｅｎｅ試験管はＦＤＡ承認済みである（ｉ．ｄ．Ｋ０４２６１３）。分析試料は、第０週（ベースライン）でのみ１回採取した。
一般に、差次的遺伝子発現は、真に新規の遺伝子発現パターンの再現性および検出の点でいくつかの難問がある。例えば、血液ＲＮＡ試料からの分析は、実験的および個体間の変動ゆえに様々なエラーがありがちである。また、トランスクリプトームの既存の知識が必要であるために、関心のある遺伝子の予備選択が妨げられ得る。これらの問題に取り組むために、および最適の再現性を確実にするために、次の評価基準がＳｋｕｌｄｔｅｃｈによって採用された：
−ＰＡＸｇｅｎｅ（商標）血液ＲＮＡ回収システムの使用により、ＲＮＡの分解および部位間の回収標準が異なることによる試料品質の差が回避される。
−ｅｄｇｅＲ Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ分析およびＲＮＡ試料のプールを通じて、生来の遺伝子特異的なおよび個体間の発現変動性を考慮に入れた。
−ＤＧＥ法は、関心のあるトランスクリプトームの既存の知識に依存せず、したがって関心のあるあらゆる患者群に適用され得る。
−ｑＰＣＲ実験に対して、産業および研究の標準と適合する、現在の最先端のプラットフォームを使用した。
最初の分析的段階には、ｅｄｇｅＲの方法を用いて行われる完全ＤＧＥ分析が含まれた［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．Ｏｒｇ／ｐａｃｋａｇｅｓ／２．９／ｂｉｏｃ／ｈｔｍｌ／ｅｄｇｅＲ．ｈｔｍｌ］。リアルタイムＰＣＲ実験上でＲパッケージｄｄＣｔを用いて、第二の分析的段階において、２−ｄｄＣｔ（２ｅｘｐ−デルタデルタサイクル（Ｄｅｌｔａ Ｄｅｌｔａ Ｃｙｃｌｅ）閾値）分析を行った［ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ／ｐａｃｋａｇｅｓ／２．９／ｂｉｏｃ／ｈｔｍｌ／ｄｄＣｔ．ｈｔｍｌ］。選択された遺伝子が古典的な臨床および技術特性を満たすか否かを評価するための差次的カットオフを設定するために、この分析を使用した。この試験において、ｑＰＣＲによって関心のある各遺伝子を増幅させ、各遺伝子に対する、および各患者に対する個々の正規化後にデルタサイクル閾値（ＤＣｔ）と名付けられた得られたパラメーターを評価し、それによってある患者におけるある遺伝子の発現レベルを提供した。血液ＲＮＡ試料全体を通じて、ＤＧＥ分析において安定した発現を示した２種類の参照（ハウスキーピング）遺伝子（Ｂ２Ｍ、ＧＡＰＤＨ）を用いてＣｔ値の正規化を達成した。サイクル閾値（Ｃｔ）の値を参照遺伝子のＣｔ値の幾何平均から差し引くことによって、試験下の各遺伝子に対してＤＣｔを定義する。ＤＣｔ値は、遺伝子発現のレベルと反比例し；したがって、上方制御された遺伝子の場合、ＤＣｔ値が低いほど、発現レベルが大きいことを示し、一方で下方制御された遺伝子の場合、ＤＣｔ値が高いほど、発現レベルが低いことを示す。
この試験で使用されるＤＧＥ（デジタル遺伝子発現）法は、トランスクリプトミック分析のためのハイスループット配列決定アプローチである。このアプローチは、マイクロアレイからの間接的なアナログシグナルではなく、関心のある領域における配列リードカウントにより表されるＲＮＡ存在量のデジタル的な評価基準を提供する。さらに、これはより広いダイナミックレンジを有し、試験下でトランスクリプトームに関する既存の知識を有することに依存しない。したがって、このアプローチは、代替的プロモーター使用、スプライシング部位およびポリアデニル化から得られる新規転写産物およびｍＲＮＡ変異体を包括的に検出する能力を有する。全ＲＮＡからのポリ−Ａ選択を用いて単離されたｍＲＮＡでＤＧＥライブラリを作製した。製造者のプロトコール（バージョン２．１Ｂ）に従い、ＩｌｌｕｍｉｎａのＤＧＥ Ｔａｇ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇキット（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ．）で続くライブラリ構築を行った。簡潔に述べると、二本鎖ｃＤＮＡ断片を作製するための逆転写とそれに続く第二鎖合成のために、ＲＮＡを無作為にプライム化した。次に、ＲＮＡのそれぞれに対する特異的な２１ｂｐ−タグを抽出した。タグを単離し、特異的なアダプターを連結し、次いでＰＣＲ増幅を行った。ＩｌｌｕｍｉｎａのＤＮＡ配列決定プラットフォームによってライブラリの配列決定を行った（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）。ＤＧＥは絶対値を提供し、任意の標準物質での較正が全く必要ではないので、独立した研究室により生成された他のデータと結果を比較し得る。
ヒトの操作および細胞精製の重みゆえのバイアスを捨てるために、Ｓｋｕｌｄｔｅｃｈは、全血から直接的読み取りを選択した。それ故に、このプロジェクトの第一段階中のＤＧＥアプローチでのバイオマーカーの選択および同定を全血に対して行った。最後に、個々の試験が小さすぎて何ら明確な結論が得られない場合、疫学でよく使用される方法である、プールストラテジーを実行した。試料プール化の主な長所は、最も一般的／特異的な遺伝子発現プロファイルを同定し、個々の変動を捨てることができることである。
Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのプロトコールに従ってＲＮＡを逆転写した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０を使用して、リアルタイムＰＣＲによって推定バイオマーカーの遺伝子発現レベルを調べた。リアルタイムＰＣＲ実験の技術効率を評価するために、各リアルタイムＰＣＲプレート中で参照遺伝子の発現を定量した。参照遺伝子間で各リアルタイムＰＣＲ実験に関連するＣｔ値の変動を評価した。Ｃｔ値を参照遺伝子のＣｔ値の幾何平均から差し引くことによって、全標的遺伝子に対してＤＣｔ値を決定した。したがって、全リアルタイムＰＣＲダイナミックアレイから得られるＤＣｔ値に基づいてデータ行列を構築し、これを続いて全仮説試験に対して使用した。
関心のある遺伝子の選択および遺伝子発現予測因子の同定
ＤＧＥ分析の結果、１１９名の修正治療企図患者のゲノムデータベースから得られた１６９種類の遺伝子を選択した。これらの遺伝子の選択は、全生存期間における遺伝子、例えばマシチニブ＋ゲムシタビン処置と全生存期間の相関に関連がある遺伝子、の影響に基づいた。定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって選択遺伝子のそれぞれを増幅し、個々の正規化後にある患者におけるある遺伝子の発現レベルを評価した。分析は、一連の参照遺伝子（Ｂ２Ｍ、ＧＡＰＤＨ）に対する、各ｑＰＣＲ実験に伴うＣｔ値の変動に基づいた。Ｃｔ値をこれらの参照遺伝子のＣｔ値の幾何平均から差し引くことによって、デルタＣｔ値（ＤＣｔ）を試験下の各遺伝子に対して定義した。各遺伝子に対して、３つのカットオフ：中央値、Ｑ１（第一四分位、Ｐ２５）およびＱ３（第三四分位、Ｐ７５）を指定した。ＯＳを説明するために、各カットオフ（カットオフ未満／カットオフ超）に対して、第一の判断基準に対して使用された多変量モデルは、ハザード比、カイ二乗統計値およびＣｏｘモデルのｐ−値（遺伝子あたり１）を計算し、ベースラインでの処置群、腫瘍の状況、腫瘍の位置およびアルブミンレベルの因子を使用した。
それ故に、各遺伝子に対して７種類の異なるＣｏｘモデルを実行した：
−このモデルにおいてカットオフ生ＤＣｔ値なし
−ＤＣｔ値＜中央値
−ＤＣｔ値＞中央値
−ＤＣｔ値＜Ｑ１
−ＤＣｔ値＞Ｑ１
−ＤＣｔ値＜Ｑ３
−ＤＣｔ値＞Ｑ３
処置群の効果が有意（ｐ＜５％）であった場合、試験下の遺伝子は、処置群に依存して生存において異なる効果を有すると結論付けることができる。ｐ＜５％である場合、次の段階に対して試験下の遺伝子を選択した。１７種類の異なる遺伝子からなる、全部で３７種類の遺伝子／カットオフの組み合わせを選択した。
上記の段階から選択される１７種類の遺伝子のそれぞれに対して、各組み合わせおよび各カットオフに対して同じ多変量モデルを使用した。それ故に、各遺伝子に対して、７種類の異なるＣｏｘモデルを実行した。適用された規則は、組み合わせにより生成したサブ集団が４０名を超える患者（総試料の１／３）を含有すべきである、というものであった：
Ｃｏｘモデルにより提供されるカイ二乗検定のｐ−値により測定された組み合わせの識別力によって、これらの異なる組み合わせを分類した。６種類の最も有意な（ｐ−値＜０．０１）組み合わせを表４で挙げる。
表４．関心のある選択された二遺伝子組み合わせおよびカットオフ
Figure 0006234466
最も包括的な全遺伝子指紋をまとめるために、最も有意な二遺伝子組み合わせを最初に選択し、次いで、次の情報：サブ集団中の患者数、ハザード比；Ｃｏｘモデルのｐ−値を記録した。次に、試料サイズを拡大し、また分析力も高めるために、別の二遺伝子組み合わせを付加した。上記と同じ情報を記録した。ハザード比および／またはｐ−値が維持されたという前提条件での新しい組み合わせの付加後、試料サイズにさらなる患者が全く付加されないかまたは僅かしか付加されない場合、選択の過程を停止した。表５は、選択過程をまとめる。
表５．処置群に関するＯＳにおける統計学的に有意な影響との二遺伝子組み合わせ。６種類の遺伝子発現予測因子に対応する最も差別的な二遺伝子組み合わせを太字で示し、「遺伝子指紋」サブ集団と呼んだ。
Figure 0006234466
６種類の組み合わせの後、この過程を停止した。ＧＢＭを有するものとして同定された患者間で、一部は両反復（４５名の患者）で停止され、一部は反復１で停止されたが、反復２で停止されず（１１名の患者）、一部は反復２で停止されたが、反復１で停止されなかった（１０名の患者）。したがって、最終的サブ集団は、全部で６６名の患者（＝４５＋１１＋１０）を含む。一連の「遺伝子発現予測因子」を構成する二遺伝子組み合わせ（まとめて「遺伝子指紋」と呼ぶ）の最終選択。これらの遺伝子発現予測因子は、ＡＣＯＸ１＜＝３．０５およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ＜＝６．１；ＲＰＳ２３＞０．３５およびＡＣＯＸ１＜＝３．０５；ＡＢＣＣ３＜＝４．３およびＬＹＮ＜＝１．６５；ＨＩＦ１Ａ＜＝３．９５およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ＜＝５．６５；ＡＢＣＣ１＞３．５およびＩＧＪ＞７．０５；ＵＢＥ２Ｈ＞３．７およびＰＡＲＰ２＞７．１である。
上記で定義されるようなＤＣｔ閾値は、標的サブ集団を識別するための最も包括的な全体的遺伝子指紋を表す。しかし、最適な閾値が、中央値ではなく例えば５５％で、これらのカットオフに対して近接して見い出される可能性がある。さらに、上記で定義されるような閾値は、一般的な癌集団の代表とみなされ得る特定の患者コホート（ｎ＝１１９）から得られるが、異なるコホートを前提とすると、これもまた全体的集団のまさに代表的な試料であるので、最適カットオフは僅かに変動すると予想されるはずである。したがって、これらの遺伝子発現予測因子に関連するカットオフの定義に対して、僅かな変更、例えば、規定されたカットオフの±１０％またはさらに規定されたカットオフの±２５％、が本明細書中に包含されることを理解すべきである。
まとめると、これらの６種類の遺伝子発現予測因子は、延命に関してマシチニブ処置に対するより高い陽性治療反応の可能性を有する患者サブ集団を定義する。このサブ集団は、一般に癌におけるマシチニブ処置に対する「遺伝子指紋」サブ集団として解釈され得る。それ故に、「遺伝子指紋」サブ集団（すなわち陽性遺伝子発現予測因子のうち少なくとも１つを有するものとして同定された患者）において、全分析（ベースライン、有効性および安全性）を行った。さらに、遺伝子発現予測因子に対して陰性であったサブ集団（すなわち「非遺伝子指紋」サブ集団）における有効性分析も行った。
遺伝子発現予測因子による治験ＡＢ０７０１２の臨床効果の評価
ゲノム情報が入手可能な患者の完全コホートを考慮すると（ｎ＝１１９；６０名のマシチニブおよび５９名のプラセボ患者）、中央値ＯＳは両処置群において７．７カ月であり、死亡に対するハザード比は、０．５５のｐ−値で０．８９［０．６０；１．３１］であった。したがって、遺伝子発現によるさらなる分析なしでは、このサブ集団におけるマシチニブ処置の有益または有害効果に関して何ら結論を引き出すことはできなかった。
本明細書中で以後、「遺伝子指紋」または「転写指紋」サブ集団と呼ばれる（６６名の患者）、遺伝子発現予測因子のうち少なくとも１つを有するものと同定されたサブ集団において、および、本明細書中で以後、「非遺伝子指紋」または「非転写指紋」サブ集団と呼ばれる（５３名の患者）そのカウンターパート、すなわち遺伝子発現予測因子の何れも示さない患者において、ＯＳを分析した。表６は、処置群により「遺伝子指紋」サブ集団に対して一変量および多変量分析を介して計算した場合の中央値ＯＳおよび生存率の推定を示す。
表６−「遺伝子指紋」サブ集団におけるＯＳの結果
Figure 0006234466
一変量のモデルにおいて、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群の患者の中央値ＯＳは、１１．７カ月であり、それに対してプラセボ＋ゲムシタビン投与を受けた患者では５．３カ月であった。
この差異は多変量モデルにおいてさらにより顕著であり、中央値ＯＳはそれぞれ１２．９カ月と４．７カ月であった。ベースライン特性の差に対する調整後、中央値ＯＳの差は、［０．１２；０．４０］の９５％信頼区間で０．２２の死亡に対するハザード比（マシチニブ＋ゲムシタビン下での死亡率／プラセボ＋ゲムシタビン下での死亡率として定義される。）で、統計学的に有意（ｐ−値＜０．００００１）であることが証明された。したがって、「遺伝子指紋」サブ集団中の患者は、ゲムシタビン単独と比較したとき、マシチニブ＋ゲムシタビンの併用で処置した場合、死亡のリスクが７８％低下する。より高い信頼区間境界の最悪の状況、すなわち０．４０、を考慮すると、「遺伝子指紋」サブ集団における患者に対する死亡のリスクは依然として、マシチニブ＋ゲムシタビンで処置した場合に６０％低下した。同定された「遺伝子指紋」を示す患者に対するカプランマイヤー推定を図７で示す。プラセボ＋ゲムシタビンを超えるマシチニブ＋ゲムシタビン処置の治療上の利点は多変量モデルで明らかに見られ、マシチニブ＋ゲムシタビン生存確率が一貫してより高い。
表７は、「非遺伝子指紋」サブ集団に対する推定中央値ＯＳおよび生存率を示す。同定される「遺伝子指紋」なしで存在する患者に対するカプランマイヤー推定を図８で示す。
表７−「非遺伝子指紋」サブ集団におけるＯＳの結果
Figure 0006234466
一変量モデルにおいて、マシチニブ＋ゲムシタビン処置群の患者の中央値ＯＳは４．８カ月であり、それに対してプラセボ＋ゲムシタビン投与を受けた患者では１４．４カ月であった。多変量モデルにおいて、中央値ＯＳは、それぞれ５．６および１３．２カ月であった。中央値ＯＳの差は、多変量モデルにおいて［２．１１；８．５２］の９５％信頼区間で４．２４の死亡に対するハザード比（マシチニブ＋ゲムシタビン下での死亡率／プラセボ＋ゲムシタビン下での死亡率として定義される。）で、統計学的に有意（ｐ−値＝０．００００１）であった。したがって、「遺伝子指紋」サブ集団に属さない、すなわち少なくとも１つの遺伝子発現予測因子を有しない患者に対する死亡のリスクは、ゲムシタビン単独と比較したとき、マシチニブ＋ゲムシタビンの併用で処置した場合、より高かった。したがって、何ら他の陽性予測因子なく、「非遺伝子指紋」サブ集団の患者のこの処置は勧められない。
最後に、それらのベースラインＶＡＳ疼痛強度状態でのゲノムデータと、すなわち疼痛強度予測因子に関して、患者コホート内で相関が存在しなかったことも示された。これは、全ゲノムコホート（全集団）に対してならびに「遺伝子指紋」および「非遺伝子指紋」サブ集団に対して当てはまった。本発明と関連して、理論により縛られることを望むものではないが、これは、統計学的に識別可能であるようにするために大きな集団試料サイズを必要とする疼痛強度のパラメーターのゆえであるか、または疼痛強度および遺伝子発現の予測因子が疾患進行の独立した機序を通じて作用するからであると思われる。この後者の場合において、ある１つの予測因子に対して陽性であるが別のものに対して陰性であることはある患者にとって非常に現実に起こり得るものであり、マシチニブの処置は依然として治療的有用性であり；明らかな矛盾はない。
したがって、患者のおよそ５５．５％を占める「遺伝子指紋」サブ集団において、中央値ＯＳは、プラセボ＋ゲムシタビンで４．７カ月であり、一方で「非遺伝子指紋」サブ集団においては１３．２カ月であった。したがって、現在まで、ベースラインで定義された「遺伝子指紋」がある患者は、ゲムシタビン単剤療法の膵臓癌に対する標準的処置を受けている場合、全生存期間に関して予後が最悪であり、それ故に満たされていない医学的必要性が最も高い。マシチニブ＋ゲムシタビン処置は「遺伝子指紋」サブ集団において全生存期間を有意に改善し：中央値ＯＳは、プラセボ＋ゲムシタビン処置群で４．７カ月であるのと比較して、１２．９カ月であった（ｐ−値＝０．００００００５６）。１２、１８および２４カ月での全生存率は、マシチニブ＋ゲムシタビン投与を受けた患者において、それぞれ、５２．５％、１８．３％および１２．６％であり、それに対してプラセボ＋ゲムシタビンで処置した患者では７．４％、０．８％および０．３％であった。ハザード比は０．１７（［０．０９；０．３３］の９５％ＣＩ）であり、このことから、プラセボ＋ゲムシタビンの対照処置群と比較した場合、マシチニブ＋ゲムシタビン投与を受けた患者に対して死亡に対するリスクが８３％低下したことが示唆される。
結論として、疼痛強度および遺伝子発現の上記で定義された予測因子は、癌患者および特にヒト患者での膵臓癌において全生存期間が不良であることに対する独立した因子であることが示され、上記で定められるように、「疼痛」および「遺伝子指紋」の患者サブ集団において満たされていない高い医学的必要性が強調される。これらの２つの予測因子によって、場合によっては少なくとも１つの抗新生物薬と組み合わせた少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、肥満細胞阻害剤またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤、特にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の併用での処置に適切な患者が同定される。

Claims (13)

  1. ゲムシタビンと共にマシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩と１種以上の医薬的に許容可能な担体とを含む、ヒト患者における膵臓癌の処置に使用するための医薬組成物であって、前記患者が、２０％超の一次元疼痛強度評価ツールスコアの少なくとも１回の発生の報告として定義される疾患関連疼痛強度の予測因子に基づいて処置に対して最初に選択される、医薬組成物。
  2. 医薬的に許容可能なマシチニブの塩がメシル酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記疾患関連疼痛強度は、１００ｍｍスケール上で２０ｍｍ超の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛強度スコアの少なくとも１回の発生の報告として定義される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. マシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、４．５から１２．０ｍｇ／ｋｇ／日（１日あたり、体重１ｋｇあたりのｍｇ）の１日用量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. マシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、６．０から７．５ｍｇ／ｋｇ／日の開始用量で投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. マシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量が、１２．０ｍｇ／ｋｇ／日という最大量に到達するように１．５ｍｇ／ｋｇ／日の割合で漸増させられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. マシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、経口投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. マシチニブまたは医薬的に許容可能なその塩が、１日２回投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記ヒト患者が、ゲムシタビンでは未処置であるか、またはゲムシタビンでの処置に反応しているかの何れかである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 前記ヒト患者が、ゲムシタビンに対して不応性または抵抗性の何れかである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 前記膵臓癌が、切除不能な膵臓腺癌である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 前記膵臓癌が、転移性の膵臓腺癌である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むキット。
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