KR20090110851A - 키나제 저해제로서 2-아미노티아졸 화합물의 합성 공정 - Google Patents

키나제 저해제로서 2-아미노티아졸 화합물의 합성 공정 Download PDF

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KR20090110851A
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프랑소와 벨라미
앤느 레르메
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에이비 사이언스
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Abstract

본 발명은 티로신 키나제 저해제로 그리고 보다 자세하게는 c-kit 및 bcr-abl 저해제로서 유용한 다음 구조식 (I)을 갖는 약학적 화합물을 합성하는 산업적 공정에 관한 것이다. R1 및 R2기는 동일하거나 또는 다른 것으로, 각각 수소, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용성기를 나타내고; m은 0 내지 5이고 그리고 n은 0 내지 4이고; R3기는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 것으로, 여기 청구항에 기술된 바와 같다.
Figure 112009049189521-PCT00026
(I)

Description

키나제 저해제로서 2-아미노티아졸 화합물의 합성 공정{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 티로신 키나제 저해제로 그리고 보다 자세하게는 c-kit 및 bcr-abl 저해제로서 유용한 다음 구조식 I:
Figure 112009049189521-PCT00001
(I)
을 갖는 약학적 화합물을 합성하는 산업적 공정에 관한 것이다. R1 및 R2기는 동일하거나 또는 다른 것으로, 각각 수소, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용성기를 나타내고; m은 0 내지 5이고 그리고 n은 0 내지 4이고; R3기는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 것으로, 여기 청구항에 기술된 바와 같다.
티로신 키나제는 ATP의 말단 인산을 단백질의 티로신 잔기로 전달하고 이에 의해 신호 전환 경로를 활성화하거나 또는 비활성화하는 수용체 타입 또는 비-수용체 타입 단백질이다. 이들 단백질은 많은 세포 상의 메커니즘에 포함되어 지는 것으로 알려져 있으며, 파열의 경우에는 비정상적인 세포 증식 및 이동뿐 아니라 염증화 반응과 같은 질환을 야기한다.
오늘날에 약 58종의 공지된 수용체 티로신 키나제가 있다. 이들에는 아주 잘 알려진 VEGF 리셉터 (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993), PDGF 리셉터, c-kit, Flt-3 및 FLK 류가 포함되어 진다. 이들 리셉터들은 Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 등을 포함하는 다른 티로신 키나제에 신호를 전달할 수 있다.
티로신 키나제 리셉터들 중에서, c-kit는 특히 흥미로운 것이다. 실제로, c-kit는 마스트 셀(mast cell)을 활성화하는 키 리셉터로, 출원인들이 WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106, WO 04/076693 및 WO 2005/016323로 출원한 다수의 병리학에 직접적으로 또는 간접적으로 함축되어져 입증되었다.
본 발명자 등은 환자의 조직에 존재하는 마스트 셀이 자가면역 질환(류마티스성 관절염, 염증성 장질환(IBD)) 알러지 질환, 골 손실, 고형 종양, 백혈병 및 GIST와 같은 암, 종양 생성작용, 염증성 질환, 간질성 방광염, 비만세포증가증, 이식편대숙주병, 전염질환, 대사성 장애, 섬유증, 당뇨병 및 CNS 질환과 같은 질환의 유전에 관련되어 지거나 또는 기여하는 것을 밝혀냈다. 이들 질환에 있어서, 마스트 셀은 히스타민, 중성 프로테아제, 지질-유래 매개자(프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔류) 및 다양한 시토킨류(IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 및 IFN-γ)와 같은 다른 프로테아제 및 매개자의 혼합물을 방출함에 의해 조직의 파괴에 참여한다는 것이 알려져 있다.
c-kit 리셉터는 또한 비만세포증가증(D816V 돌연변이) 및 GIST (c-kitΔ27, 병치 멤브레인 결손)와 같은 다양한 암과 같은 비정상 세포의 증식 및 질환의 전개로 이끄는 돌연변이에 의해 구조적으로 활성화되어 질 수 있다.
더욱이, AML을 나타내는 환자의 60% 내지 70%는 줄기세포 인자(SCF)에 대한 리셉터인 c-kit를 발현하는 블라스트를 가지고 있다(Broudy, 1997). SCF는 조혈전구체의 성장을 증진하고, 그리고 AML 블라스트에 대한 생존 인자로 작용한다. AML의 몇몇 경우(1 내지 2%)에서는, c-kit의 구조적인 활성화를 초래하는 키나제 도메인 (Kit816)의 보존된 잔기에서의 돌연변이가 기술되어 있다(Beghini et al., 2000; Longley et al., 2001). 이 작용 돌연변이(Asp 내지 Val/Tyr 치환)의 획득은 마스트 셀 백혈구 세포 라인에서 동정되어 졌고 그리고 비만세포증가증이 있는 환자로부터 간단하게 유래되어 졌다(Longley et al., 1996).
부가하여, 본 발명자 등은 계통적인 비만세포증가증을 가졌던 약 300명의 환자를 연구하였고 그리고 Kit816 돌연변이가 약 60%의 경우에서 발현되었다는 것을 밝혀냈다. 이러한 것에 대해, 본 발명자 등은 Kit816 돌연변이의 존재 또는 부존재에 의존하는 비만세포증가증의 다른 형태의 맞춤 치료에 대해 WO 04/076693호를 출원하였다.
따라서, 본 발명자 등은 최근에 이들 질환을 일으키는 마스트 셀을 방출하기 위해 c-kit를 타겟으로 하는 것을 제안하였다. 본 발명자 등은 이에 대해서, 본 발명자 등의 PCT 출원 WO 2004/014903호에 기술된 것과 같은 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸류인 신규한 강력하고 선택적인 c-kit 저해제를 발견하였다.
치환된 2-아미노티아졸의 합성은 문헌으로부터 잘 알려져 있다. 다음의 공보에서, 이들 화합물들의 일반적인 합성은 통상적으로 다음의 두-단계 과정을 사용하여 얻어지는데, 즉 초기 케톤류(A)의 브롬화반응(G. Crank and R. Kahn Austr． J Chem, 38(3), 447 ― 458 (1985))과 다음으로 에탄올 또는 메탄올에서 환류함에 의해 티오우레아(B)로 중간체 α-브로모케톤류의 고리 농축화반응(M. Maziere et al, Bull. Soc. Chim. France, 1000-1003 (1963); J. D. Spivack U. S. Patent US 3299087)을 포함한다.
Figure 112009049189521-PCT00002
개략도 1
그러나, R이 질소와 같이 기능적으로 전자 퇴거기인 때에는, 고리화 첨가반응의 수율은 65%를 넘지 않는다 (S. P. Singh et al, Indian j. Chem. Sect. B, 29 (6), 533-538, (1990)). 이 단점은 아마도 염기의 존재하에서 반응을 할 때에 불순도와 그리고 아주 높은 반응성 부산물의 양자의 형성을 이끄는 니트로아릴티오우레아의 불안전성에 기인하는 것이다.
상기의 사실로부터 니트로아릴티오우레아에 적용된 이 방법론은 하나 또는 그 이상의 이들의 특징인: 수율, 멀티-그램 합성에 대한 범위성 및 정제에 관한 합성적 단점을 갖는다는 것이 명백하다. 본 발명자들의 목표는 산업적으로 적용가능한 과정을 안출하는 것으로, 여기서 양호한 수율은 간단한 산업적 조작을 포함하여 얻어졌다.
본 발명자들은 아세틸화 니트로아릴티오우레아를 α-브로모케토아릴과 실온에서 메탄올에서 그리고 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 반응하는 것으로 3 내지 6시간 후에 월등한 수율(90-97%)로 희망하는 티아졸을 얻을 수 있다는 것을 밝혀냈다.
부가하여, 순수 티아졸류는 반응 혼합물에 물을 부가한 후 간단한 여과에 의해 얻어졌다.
따라서, 본 발명은 온화한 조건에서 안정한 아세틸화 니트로아릴티오우레아를 α-브로모케토아릴과 반응함에 의해 양호한 수율로 2-아미노(니트로아릴) 티아졸의 합성에 대한 신규하고 그리고 산업적인 과정을 제공한다.
본 발명은 다음 구조식 (I)의 화합물:
Figure 112009049189521-PCT00003
(I)
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 알킬, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 시아노, 디알킬아미노, 및 가용성 기로부터 선택되어 지고,
m은 0-5이고 그리고 n은 0-4이고,
R3은 다음의 것 중 하나임:
(i) 페닐 또는, 어느 하나의 고리 위치에, 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸, 시아노 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 조합을 갖는 이들의 치환된 변형체와 같은 아릴 기;
(ii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 2, 3, 또는 4-피리딜 기와 같은 헤테로아릴 기;
(iii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 것으로, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴과 같은 다섯-부재 고리 방향족 헤테로사이클 기;
또는 이들의 염이나 솔베이트를 제조하는 공정에 대한 것으로, 다음으로 구성되는 단계를 포함한다:
a) 다음 화합물( IV ):
Figure 112009049189521-PCT00004
( IV )
를 다음 구조식의 중간체 Int4:
Figure 112009049189521-PCT00005
Int4
여기서, Ra는 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필 또는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있고, 그리고 R2, R3 및 n은 상술한 바와 같음,
와 실온에서 고리화 반응시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 형성함:
Figure 112009049189521-PCT00006
(III )
여기서 R2, R3 및 n은 상술한 바와 같음;
b) 상기 화합물 (III)의 질소기를 환원하여 다음 구조식 II의 화합물을 형성함:
Figure 112009049189521-PCT00007
(II )
여기서, R2, R3 및 n은 상술한 바와 같음;
c) 비극성 용매에서 (II)의 화합물을 다음 구조식 Int5:
Figure 112009049189521-PCT00008
(Int5 )
여기서, Rb는 하이드록실이거나 알콕시 또는 할로겐 기이고, R1 및 m은 상술한 바와 같음;
의 화합물과 커플링 반응시켜 (I)의 화합물을 형성함.
바람직한 실시형태에서, 단계 c)에서, 화합물 (II)는 3.0 당량의 루이스 산으로 처리되고 그리고 1.0 당량의 에스테르(Int5)의 용액에 부가된다. 게다가, 루이스 산은 트리메틸알루미늄이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 단계 c)에서, 1.0 당량의 산 염화물(Int5)의 용액이 0.8 당량의 구조식 II의 화합물에 부가된다. 여기서, 반응은 염기 조건에서 수행되어 지고 그리고 염기는 예를 들어 트리에틸아민일 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 단계 c)에서, 1.0 당량의 구조식 II의 화합물이 1.1 당량의 벤조산(Int5)과 커플된다. 이 반응은 뮤카이야마 시약(Mukaiyama's Reagent) (2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드)와 같은 활성화제를 사용하여 수행된다.
단계 a)에서 반응 혼합물은 물로 희석되고 그리고 침전된 산물은 여과에 의해 분리되었다.
상술된 바와 같은 방법의 단계 b)에서, 상응하는 질소 화합물의 환원에 의해 얻어진 (II)의 화합물은 수소화반응에 의해 수행되어 진다. 이 수소화반응은 라니 니켈과 같은 촉매로 수행되어 질 수 있고 그리고 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 양자 성 용매에서 수행되어 진다.
단계 b)에서 반응 혼합물은 물로 희석되고 그리고 침전된 산물은 여과에 의해 분리되었다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 단계 a)에서, 고리화반응은 20 내지 30℃ 사이의 온도에서 염기 조건하에서 수행되어 진다. 이 염기는 포타슘 카보네이트일 수 있고, 그리고 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 양자 성 용매에서 수행되어 진다.
상기와 같이 기술된 방법은 더욱이 다음 구조식:
Figure 112009049189521-PCT00009
Int1
의 중간체 Int1을 다음 구조식:
Figure 112009049189521-PCT00010
Int2
의 Int2 및 구조식 NH4SCN의 Int3와의 반응을 포함하는 (IV)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:
여기서 Ra, R2 및 n은 상술한 바와 같음.
바람직하기로는, 이 반응은 아세톤과 같은 비극성 용매에서 수행되어 진다. 또한, 반응 혼합물은 유익하기로는 물로 희석되고 그리고 침전된 산물은 여과에 의해 분리되어 진다.
달리 특정하지 않는다면, 여기에서 사용된 다음의 용어는 아래와 같이 정의 된다:
여기서 사용된 것으로, 용어 "아릴 기"는 탄소 및 수소 원자를 포함하는 단일환형 또는 다중환형-방향족 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 적절한 아릴 기는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 토릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아주레닐 및 나프틸 뿐 아니라 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸과 같은 벤조-용융 카르복실 부분을 포함한다. 아릴 기는 비치환될 수 있거나 또는 하나 또는 그 이상 치환체로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, 아릴 기는 단일환형 고리로, 여기서 고리는 6 탄소 원자를 포함하여, 여기서 "(C6)아릴"로 언급된다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "알킬 기"는 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지된 비-환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬류는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 and n-데실을 포함하고; 반면 포화된 분지형 알킬류는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함된 알킬 기는 하나 또는 그 이상 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에 사용된 것으로, 용어 "알콕시"는 산소 원자에 의해 다른 부분에 부착된 알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 이소프로폭시, 에톡시, tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시 기는 하나 또는 그 이상 치환체 선택적으로 치환될 수 있다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "헤테로아릴" 또는 유사한 용어들은 탄소 원자 고리 부재 및 하나 또는 그 이상의 이종 원자 고리 부재(예를 들어, 산소, 황 또는 질소와 같은 것)를 포함하는 단일환형 또는 다중환형 헤테로방향성 고리를 의미한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 1 내지 약 5 이종원자 고리 부재 및 1 내지 약 14 탄소 원자 고리 부재를 가진다. 대표적인 헤테로아릴 기는 피리딜, 1-옥소-피리딜, 퓨라닐, 벤조[1,3]디옥소릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아조릴, 티아디아조릴, 이소퀴놀리닐, 인다조릴, 벤조옥사조릴, 벤조퓨릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라조릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아조릴, 벤조옥사디아조릴, 인도릴, 테트라하이드로인도릴, 아자인돌릴, 아미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 아미다조[1,2-a]피리딜, 및 벤조(b)티에닐을 포함한다. 이종원자는 이 기술분야의 통상인에게 잘 알려진 보호기로 치환될 수 있는데, 예를 들어 질소 상에 수소는 tert-카르보닐 기로 치환되어 질 수 있다. 헤테로아릴 기는 하나 또는 그 이상 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 부가하여, 질소나 황 이종원자 고리 부재는 산화되어 질 수 있다. 일 실시형태에서, 헤테로방향족 고리는 5 내지 8 원자의 단일환형 헤테로아릴 고리로부터 선택되어 진다. 또 다른 기에 대한 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 고리의 부착 점은 탄소 원자이거나 또는 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 고리의 이종원자일 수 있다.
여기서 사용된 것으로 용어 "헤테로사이클"은 집합적으로 헤테로시클로알킬 기 및 헤테로아릴 기를 언급한다.
여기서 사용된 것으로 용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N 또는 S으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 가지고 그리고 2-11 탄소 원자를 가진 단일환형 또는 다중환형 기를 의미하는 것으로, 포화되거나 또는 불포화되어 질 수 있지만, 방향족은 아니다. 헤테로시클로알킬 기의 예(여기에 한정되는 것은 아님): 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 히단토이닐, 발러로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오피라닐 술폰, 테트라하이드로티오피라닐 술폭사이드, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭사이드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥소란, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐-2-온, 테트라하이드로티에닐, 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐. 전형적으로, 단일환형 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 7 부재를 갖는다. 바람직한 3 내지 7 부재 단일환형 헤테로시클로알킬 기는 5 또는 6 고리 원자를 갖는 것이다. 이종원자는 이 기술분야의 통상인에게 잘 알려진 보호기로 치환될 수 있는데, 예를 들어 질소 상에 수소는 tert-부톡시카르보닐 기로 치환되어 질 수 있다. 더욱이, 헤테로시클로알킬 기는 하나 또는 그 이상 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 부가하여, 또 다른 기에 대한 헤테로시클릭 고리의 부착 점은 탄소 원자이거나 또는 헤테로시클릭 고리의 이종원자일 수 있다. 이런 치환된 헤테로시클릭 기의 단지 안전한 이소머들이 이 정의에 부합되어 진다.
여기서 사용된 용어 "치환체" 또는 "치환된"은 화합물 또는 기 상에 수소 라디칼이 보호기를 사용하여 보호되는 때 또는 비보호된 형태에서 반응조건에 실질적으로 안정한 어떤 소망하는 기로 대체되었다는 것을 의미한다. 바람직한 치환체의 예는 여기에 개시된 실시형태 및 예시적인 화합물에서 밝혀진 것뿐 아니라 할로겐 (염소, 요오드, 브롬, 또는 불소); 알킬; 알케닐; 알키닐; 하이드록시; 알콕시; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포나토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 술포닐; 술폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소(-O); 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸); 시클로알킬로 단일환형 또는 용융되거나 또는 비-용융된 다중환형(즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)일 수 있거나, 또는 헤테로시클로알킬로 단일환형 또는 용융되거나 또는 비-용융된 다중환형(즉, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐)일 수 있거나, 단일환형 또는 용융되거나 또는 비-용융된 다중환형 아릴 또는 헤테로아릴 (즉, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인도릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아조릴, 테트라조릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조퓨라닐); 아미노 (일차, 이차 또는 삼차); CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3이고; 그리고 이러한 부분은 또한 용융된 고리 구조 또는 브릿지, 예를 들어 -OCH2O-에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 치환체는 이러한 기로부터 선택된 치환체로 임의적으로 더 치환되어 질 수 있다. 어떤 실시형태에 있어서, 용어 "치환체" 또는 형용사 "치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)R14, 할로, -OR13, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R13, -NR11R12, -SR13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, -NR13C(O)OR14, -S(O)rR13, -NR13S(O)rR14, -OS(O)rR14, S(O)rNR11R12, -O, -S, 및 -N-R13으로 구성된 기에서부터 선택된 치환체를 언급하는 것으로, 여기서 r을 1 또는 2이고; 그리고 R12는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테르아르알킬이고; 또는 R1 및 R12는 이들이 부착되어 진 질소와 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고 각 경우에 대해 R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테르아르알킬이다. 어떤 실시형태에 있어서는, 용어 "치환체" 또는 형용사 "치환된"은 가용성 기를 언급한다.
용어 "가용성 기"는 실질적으로 이온화되어 질 수 있고 그리고 화합물을, 예를 들어 물 또는 물 함유 용매와 같은 희망하는 용매에서 용해되어 질 수 있게 하는 어떤 기를 의미한다. 더욱이 가용성 기는 화합물 또는 복합체의 지방친화성을 증가하는 것일 수 있다. 전형적으로, 가용성 기는 N, O, S과 같은 하나 또는 그 이상의 이종원자로 치환된 알킬 기로부터 선택된 것으로, 각각은 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 시아노로 독립적으로 치환된 알킬 기로 각각 선택적으로 치환되거나 또는 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴, 또는 인, 또는 설페이트, 또는 카르복실 산으로 치환된다.
예를 들어, 여기서 "가용성 기"에 의해서는, 이것은 다음의 하나를 언급하는 것이다:
- 적어도 하나의 질소 또는 산소 이종원자의 어느 하나를 포함하는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 기 또는 기가 적어도 하나의 아미노 기나 옥소 기에 의해 치환된 것임.
- 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카바모일, 모노알킬카바모일 및 디알킬카바모일로 구성된 기에 의해 치환되어 질 수 있는 포화된 환형 아미노 기일 수 있는 아미노 기.
- 아래에 도시된 구조 a) 내지 i)의 하나로, 여기서 굴곡진 선 및 화살표는 구조식 I의 핵 구조에 대한 부착점에 상응하는 것임.
Figure 112009049189521-PCT00011
용어 "시클로알킬"은 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 포화된 환형 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 시클로알킬류는 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 및 시클로데실을 포함한다. 시클로알킬 기는 하나 또는 그 이상 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
일 특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음 구조식 I을 갖는 선택적으로 치환된 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸류를 합성하는 공정을 제공한다.
Figure 112009049189521-PCT00012
(I)
여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 알킬, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용성 기로부터 선택되어 지고,
m은 0-5이고 그리고 n은 0-4이고,
R3은 다음의 것 중 하나임:
(i) 페닐 또는, 어느 하나의 고리 위치에, 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸, 시아노 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 조합을 갖는 이들의 치환된 변형체와 같은 아릴 기;
(ii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 2, 3, 또는 4-피리딜 기와 같은 헤테로아릴 기;
(iii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 것으로, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴과 같은 다섯-부재 고리 방향족 헤테로사이클 기.
본 발명의 일 측면은 다음을 포함하는, 개략도 2에 도시된 2-(3-아미노아릴)아미노-4-아릴-티아졸류 (I) 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 제조하는 방법이다:
a) 적절한 용매에서 니트로 아닐린 (Int1), 염화 아크릴 (Int2) 및 암모니움 티오시아네이트 (Int3)를 반응 시켜 (IV)를 형성함,
여기서:
Ra는 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필 또는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있고,
R2는 수소, 할로겐, 선형 또는 분지된 알킬, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용성 기로부터 독립적으로 선택되어 지고,
n은 0-4임.
b) 브로모 케톤 (Int4)을 보호된 티오우레아 (IV)와 적절한 용매에서 그리고 적절한 염기를 사용하여 반응시킴.
아래 개략도 II에 도시된 (Int4 ) 및 화합물 (III), (II), 및 (I)에서 치환체 R3는 다음의 하나임:
(i) 페닐 또는, 어느 하나의 고리 위치에, 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸, 시아노 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 조합을 갖는 이들의 치환된 변형체와 같은 아릴 기;
(ii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 2, 3, 또는 4-피리딜 기와 같은 헤테로아릴 기;
(iii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 것으로, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴과 같은 다섯-부재 고리 방향족 헤테로사이클 기.
Figure 112009049189521-PCT00013
개략도 II
c) 적절한 용매에서 화합물 (III)의 니트로 기를 상응하는 아민 (II)으로 환원.
d) 적절한 용매에서 적당한 커플링 과정을 사용하여 아닐린 (II)를 (Int5)와 반응.
Rb는 하이드록실이거나 알콕시 또는 할로겐 기일 수 있음.
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 알킬, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용성 기로부터 선택되어 짐.
m은 0-5임.
또 다른 특정한 실시형태에서는, 개략도 II에 도시된 방법은 구조식 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 합성하기 위해서 이용되어 진다
Figure 112009049189521-PCT00014
(V)
여기서:
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 알킬, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용성 기로부터 선택되어 짐.
m은 0-5임.
화합물 (VIII)은 비극성 용매, 바람직하기로는 아세톤 내의 암모니움 티오시아네이트 및 염화 아세틸의 용액에 니트로 아닐린 (int1a)을 부가함에 의해 제조되어 질 수 있다.
화합물 (VII)은 메탄올과 같은 극성 양자 성 용매 내에 염기성 조건, 바람직하기로는 포타슘 카보네이트에서 브로모케톤 (Int4a)으로 화합물 (VIII)의 고리화 반응에 의해 수득되어 진다.
화합물 (VII)은 환원되어 화합물 (VI)을 형성한다. 바람직하기로는, 환원 반응은 재활성화된 라니 니켈과 같은 촉매로 수행되어 진다. 환원은 THF와 같은 극성 비양자성 용매 또는 알코올성 용매에서 수행되어 질 수 있다. 일 실시형태에 따르면, 반응은 수소의 존재하에 수행되어 진다. 반응은 또한 상 전이 수소화반응 조건 항에서 수행되어 질 수 있다.
Figure 112009049189521-PCT00015
개략도 III
화합물 (V)는 다른 조건을 사용함에 의해 얻어진다:
i) 여기서 Rb는 알콕시 기이고, 에스테르 (Int5a)는 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 비양자성 용매에서 활성화 제제로 트리메틸알루미늄을 사용하여 (VI)과 커플됨.
ii) 여기서 Rb는 염소와 같은 할로겐이고, 산 염화물 (Int5a)는 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매에서 바람직하기로는 트리에틸아민을 사용하는 염기성 조건에서 (VI)과 커플됨.
iii) 여기서 Rb는 하이드록실 기이고, 카르복실 산 (Int5a)는 바람직하기로는 DMF인 비양자성 용매에서 뮤카이야마 시약 또는 HOBt/EDCI와 같은 활성화 제제를 사용하여 (VI)과 커플됨.
도 1은 본 발명에 따른 다형체의 X-레이 굴절 패턴을 도시한 그래프이고,
도 2에 본 발명에 따른 다형체의 시차주사 열량분석의 그래프이다.
본 발명은 단지 상술의 수단으로 제공되고 그리고 본 발명의 범위를 여기에 한정하기 위한 것이 아닌 아래의 실시예에 의해 보다 자세하게 설명되어 진다.
실시예 1
1-아세틸-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)-티오우레아
반응조에, 암모니움 티오시아네이트 (25 kg, 328.43 mol), 아세틸 클로라이드 (24 kg, 337.53 mol), 아세톤 (225 L) 및 2-메틸-5-니트로아닐린 (Int1) (42 kg, 276.04 mol)을 사입한다. 온도를 25±10℃로 대략 4시간 동안 유지한다. 물(413 L)이 부가되고 그리고 반응 혼합물은 대략 1시간 동안 교반되어 진다. 침전물은 여과되고, 물과 디이소프로필에테르로 수세되어 진다. 생성물은 그런 다음 트레이 드라이어 안에서 45-50℃에서 건조된다.
수율 = 84%.
1H NMR (DMSO-d 6 )　: δ= 12.37 (1H, s); 11.68 (1H, s); 8.68 (1H, d, J=2.5 Hz); 8.06 (1H, dd, J=8.4, 2.5 Hz); 7.58 (1H, d, J=8.4Hz); 2.33 (3H, s); 2.18 (3H, s).
MS (ES+) m/z = 254.1 (M+H)+; (ES-) m/z = 252.3 (M-H)-.
Mp = 205℃.
실시예 2
(2-메틸-5-니트로-페닐)-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-아민
반응조에, 메탄올 (1120 L), 포타슘 카보네이트 (287 kg, 2076.70 mol) 및 1-아세틸-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)-티오우레아 (67 kg, 264.53 mol)를 사입한다. 2-브로모-1-피리딘-3-일-에타논 (Int4) (52 kg, 259.96 mol)이 그런 다음 부가되고 그리고 온도를 25-30℃로 4시간 동안 유지한다. 물(692 L)이 반응 혼합물에 부가되고 그리고 침전물은 여과되고, 물과 디이소프로필에테르로 수세되어 진다. 생성물은 그런 다음 트레이 드라이어 안에서 45-50℃에서 건조된다.
수율 = 95%.
1H NMR (DMSO-d 6)　: δ= 9.83 (1H, s); 9.60 (1H, d, J=2.5Hz); 9.18 (1H, d, J=1.9Hz); 8.53 (1H, dd, J=4.6, 1.5Hz); 8.27 (1H, dt, J=8.0, 1.9Hz); 7.80 (1H, dd, J=8.2, 2.5Hz ); 7.66 (1H, s); 7.48 (2H, m); 2.44 (3H, s).
MS (ES+) m/z = 313.1 (M+H)+; (ES-) m/z = 311.3 (M-H)-.
Mp = 225℃.
실시예 3
4-메틸-N3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민
반응조에, (2-메틸-5-니트로-페닐)-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-아민 (40 kg, 128.06 mol), 라니 니켈 (2.7 kg, 46.00 mol) 및 메탄올 (600 L)의 혼합물이 40-45℃로 가온되고 그리고 수소 압력 (5 kg/㎠) 하에서 2시간 동안 수소화 된다. 반응 혼합물은 여과되고 그리고 농축된다. 물이 교반 하에 잔사에 부가된다. 생성물은 그런 다음 트레이 드라이어 안에서 45-50℃에서 건조된다.
수율 = 85%.
1H NMR (DMSO-d 6)　: δ= 9.20 (1H, s); 9.09 (1H, dd, J=2.3, 0.76 Hz); 9.48 (1H, dd, J=4.8, 1.7Hz); 8.20 (1H, dt, J=8.0, 2.1Hz); 7.42 (1H, ddd, J=7.8, 4.8, 0.8Hz); 7.38 (1H, s); 7.09 (1H, d, J=2.3Hz); 6.85 (1H, d, J=8.0Hz); 6.29 (1H, dd, J=8.0, 2.3Hz); 4.95 (1H, s); 2.10 (3H, s).
MS (ES+) m/z = 283.1 (M+H)+; (ES-) m/z = 281.4.
Mp = 136℃.
실시예 4
N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 유도체류
방법 A
반응조에 그리고 낮은 질소 압력 하에, 4-메틸-N3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민 (95 g, 336.45 mmol), 디클로로메탄 (2 L)을 부가한다. 5℃의 온도로 냉각된 이 현탁액에 2M/n-헥산 용액의 트리메틸알루미늄 (588 mL)을 점적부가한다. 반응 혼합물은 15℃로 점진적으로 되고, 그리고 교반 하에서 2시간 동안 유지되어 진다. 디클로로메탄 (200 mL) 내에 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (100 g, 402.71 mmol)가 10분 동안 부가된다. 실온에서 교반 1시간 후, 반응 혼합물은 가열되어 20시간 동안 환류되고 그리고 실온으로 냉각된다. 이 용액은 5℃로 냉각된 2N NaOH (2.1 L)를 함유하는 반응조에 캐뉼러를 통해 점적으로 이송되어 진다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 침전물은 세라이트를 통해 여과 되어 진다. 용액은 디클로로메탄으로 추출되고 그리고 유기층은 물과 포화 염화 나트륨 용액으로 수세되고, MgSO4 상에서 건조되고 그리고 진공 하에서 농축되어 진다. 얻어진 갈색 고체는 i-Pr2O로부터 재결정화되어 베이지색 분말 130.7 g (78%)을 얻는다.
방법 B
산 염화물의 제조
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산 디하이드로클로라이드 (1.0 eq), 디클로로메탄 (7 vol) 및 트리에틸아민 (2.15 eq)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.2 eq)가 18-28℃에서 부가된다. 반응 혼합물은 1시간 동안 28-32℃에서 교반된다.
아미노 티아졸과 산 염화물의 커플링
디클로로메탄 (3 vol) 내에서 냉각(0-5℃)된 4-메틸-N3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민 (0.8 eq)과 티에틸아민 (2.2 eq)의 현탁액에, 산 염화물 용액(위에서 제조된 것)이 5℃ 이하의 온도에서 유지된다. 이 반응 혼합물은 25-30℃로 가열되고 그리고 같은 온도에서 10시간 동안 교반된다. 메탄올 (2 vol) 및 물 (5 vol)가 이 반응 혼합물에 부가되고 그리고 교반되어 진다. 층 분리 후, 메탄올 (2 vol), 디클로로메탄 (5 vol) 및 수산화나트륨 용액 (수성, 10%, pH 기울기는 9.5-10.0임)이 수층에 부가되고 10분간 교반되어 진다. 층이 분리되어 진다. 유기층은 물과 포화 염화 나트륨 용액으로 수세되어 진다. 유기층은 농축되어 지고 그리고 에탄올 (2 vol)이 부가되고 그리고 교반되어 진다. 혼합물은 농축되어 진다. 에탄올이 잔사에 부가되고 교반되어 진다. 생성물은 여과되고 그리고 진공 트레이 드라이어 안에서 50-55℃에서 건조된다.
수율 = 65-75%.
방법 C
DMF (20 vol) 내 4-메틸-N3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민 (1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민 (5 eq), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (2 eq) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산 (2 eq)이 연속적으로 부가되어 진다. 이 반응 혼합물은 실온에서 7시간 동안 교반되어 진다. 그런 다음, 혼합물은 디에틸 에테르에 희석되고 그리고 물과 포화 수성 NaHCO3로 수세되고, Na2SO4 상에서 건조되고 그리고 농축된다. 조 산물은 100% EtOAc의 용리액을 사용하여 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 황색 고체를 수득한다.
수율 = 51%.
1H NMR (CDCl3)　: δ= 9.09 (1H, s, NH); 8.52 (1H, br s); 8.27 (1H, s); 8.13 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.85 (2H, d, J= 8.3Hz); 7.45 (2H, m); 7.21-7.38 (4H, m); 6.89 (1H, s); 3.56 (2H, s); 2.50 (8H, br s); 2.31 (6H, br s).
MS (CI) m/z = 499 (M+H)+.
본 발명의 부가적인 측면은 구조식 (IX)의 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아 졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드의 메탄술폰산 염의 특정 다형체에 관한 것이다.
Figure 112009049189521-PCT00016
(IX)
이후에서는 가공가능성, 저장성, 및 제형과 관련하여 가장 유익한 특성을 갖는 (IX)의 다형체 형태가 기술되어 진다. 예를 들어, 이 형태는 80% 상대 습도로 건조되어 지고, 200℃ 아래의 온도에서 열역학적으로 안정하게 된다.
이 형태의 다형체는 대략적으로 7.269, 9.120, 11.038, 13.704, 14.481, 15.483, 15.870, 16.718, 17.087, 17.473, 18.224, 19.248, 19.441, 19.940, 20.441, 21.469, 21.750, 22.111, 23.319, 23.763, 24.120, 24.681, 25.754, 26.777, 28.975, 29.609, 30.073 기울기 θ의 특징적 피크를 포함하는 도 1에 도시된 X-레이 굴절 패턴에 의해 특징되어 지고, 또한 대략적으로 237.49 ± 0.3℃에서 단일 최대값을 보이는 도 2에 도시된 시차주사 열량분석에 의해 특징되어 진다.
X-굴절 패턴은 브루커 AXS (D8 advance)를 사용하여 측정되어 졌다. 시차주사 열량분석(DSC)은 퍼킹 엘머 프레시스리 (Diamond DSC)를 사용하여 측정되어 졌다.
이 다형체 형태는 적당한 온도, 바람직하기로는 20 내지 80℃ 사이의 온도에서 1.0 내지 1.2 당량의 메탄술폰산으로 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸- 3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드의 처리에 의해 수득되어 질 수 있다.
이 반응은 적절한 용매, 특히 메탄올이나 에탄올, 또는 아세톤 같은 케톤, 또는 디에틸에테르나 디옥산 같은 에테르와 같은 극성 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행되어 진다.
본 발명은 단지 상술의 수단으로 제공되고 그리고 따라서 본 발명의 범위를 여기에 한정하기 위한 것이 아닌 아래에 주어진 실시예에서 보다 자세하게 설명되어 진다.
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트의 상기 언급된 다형체의 제조.
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (1.0 eq)가 65-70℃에서 에탄올 (4.5 vol)에 용해되어 진다. 메탄술폰 산 (1.0 eq)이 동일한 온도에서 서서히 부가되어 진다. 이 혼합물은 25-30℃로 냉각되어 지고 그리고 6시간 동안 유지되어 진다. 생성물은 여과되어 지고, 그리고 진공 트레이 드라이어에서 55-60℃에서 건조되어 진다. 수율 = 85-90%. 시발 용융점 Smp = 236℃.

Claims (26)

  1. 다음 구조식 (I)의 화합물:
    Figure 112009049189521-PCT00017
    (I)
    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 알킬, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 시아노, 디알킬아미노, 및 가용성 기로부터 선택되어 지고,
    m은 0-5이고 그리고 n은 0-4이고,
    R3은 다음의 것 중 하나임:
    (i) 페닐 또는, 어느 하나의 고리 위치에, 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸, 시아노 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 조합을 갖는 이들의 치환된 변형체와 같은 아릴 기;
    (ii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 2, 3, 또는 4-피리딜 기와 같은 헤테로아릴 기;
    (iii) 할로겐, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬 기, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 또는 그 이상 치환체의 어느 조합을 부가적으로 가질 수 있는 것으로, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴과 같은 다섯-부재 고리 방향족 헤테로사이클 기;
    또는 이들의 염이나 솔베이트를 제조하는 공정으로, 다음으로 구성되는 단계를 포함하는 제조 공정:
    a) 다음 화합물(IV ):
    Figure 112009049189521-PCT00018
    ( IV )
    를 다음 구조식의 중간체 Int4:
    Figure 112009049189521-PCT00019
    Int4
    여기서, Ra는 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필 또는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있고, 그리고 R2, R3 및 n은 상술한 바와 같음,
    와 실온에서 고리화 반응시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 형성함:
    Figure 112009049189521-PCT00020
    (III )
    여기서 R2, R3 및 n은 상술한 바와 같음;
    b) 상기 화합물 (III)의 질소기를 환원하여 다음 구조식 II의 화합물을 형성 함:
    Figure 112009049189521-PCT00021
    (II )
    여기서, R2, R3 및 n은 상술한 바와 같음;
    c) 비극성 용매에서 (II)의 화합물을 다음 구조식 Int5:
    Figure 112009049189521-PCT00022
    (Int5 )
    여기서, Rb는 하이드록실이거나 알콕시 또는 할로겐 기이고, R1 및 m은 상술한 바와 같음;
    의 화합물과 커플링 반응시켜 (I)의 화합물을 형성함.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 단계 c)에서 구조식 (II)의 화합물은 3.0 당량의 루이스 산으로 처리되고 그리고 1.0 당량의 에스테르(Int5)의 용액에 부가됨을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸알루미늄임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 단계 c)에서, 1.0 당량의 산 염화물(Int5)의 용액이 0.8 당량의 구조식 (II)의 화합물의 용액에 부가됨을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 반응은 염기 조건에서 수행되어 짐을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 단계 c)에서, 1.0 당량의 구조식 (II)의 화합물이 1.1 당량의 벤조산(Int5)과 커플됨을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 반응은 활성제를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 활성제는 뮤카이야마 시약(2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드)임을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 단계 a)에서 반응 혼합물은 물로 희석되고 그리고 침전된 산물은 여과에 의해 분리됨을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1항 내지 제 10중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)에서 상응하는 질소 화합물의 환원에 의해 얻어진 구조식 (II)의 화합물은 수소화반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 수소화반응은 촉매로 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 촉매는 라니 니켈임을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 11항에 있어서, 상기 반응은 극성 양자 성 용매에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 11항에 있어서, 상기 단계 b)에서 반응 혼합물은 물로 희석되고 그리고 침전된 산물은 여과에 의해 분리됨을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)에서 고리화반응은 20 내지 30℃ 사이의 온도에서 염기 조건하에서 수행되어 짐을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 염기는 포타슘 카보네이트임을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 반응은 극성 양자 성 용매에서 수행되어 짐을 특징 으로 하는 제조방법.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 더욱이 다음 구조식:
    Figure 112009049189521-PCT00023
    Int1
    의 중간체 Int1을 다음 구조식:
    Figure 112009049189521-PCT00024
    Int2
    의 Int2 및 구조식 NH4SCN의 Int3와의 반응을 포함하는 구조식 (IV)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 제조방법;
    여기서 Ra, R2 및 n은 상술한 바와 같음.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 반응은 비극성 용매에서 수행되어 짐을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되고 그리고 침전된 산물은 여과에 의해 분리되어 짐을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 대략적으로 7.269, 9.120, 11.038, 13.704, 14.481, 15.483, 15.870, 16.718, 17.087, 17.473, 18.224, 19.248, 19.441, 19.940, 20.441, 21.469, 21.750, 22.111, 23.319, 23.763, 24.120, 24.681, 25.754, 26.777, 28.975, 29.609, 30.073 기울기 θ의 특징적 피크를 포함하는 X-레이 굴절 패턴에 의해 특징되어 지고, 80% 상대 습도로 건조되어 지고, 그리고 200℃ 아래의 온도에서 열역학적으로 안정하게 되는 다음 구조식 (IX)의 다형체 형태.
    Figure 112009049189521-PCT00025
    (IX)
  23. 제 22항에 있어서, 상기 구조식 (IX)의 화합물은 대략적으로 237.49 ± 0.3℃에서 단일 최대값을 보이는 시차주사 열량분석으로 특징되는 다형체 형태.
  24. 20 내지 80℃ 사이의 온도에서 메탄술폰산으로 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드의 처리에 의해 청구항 22에 따른 화합물 (IX)의 다형체 형태를 제조하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 반응은 극성 용매에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 반응은 1.0 당량의 메탄술폰산을 사용함에 의해 수행되어 짐을 특징으로 하는 제조방법.
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