MX2014001079A - Derivados de oxazoly tiazol como inhibidores de la proteina quinasa selectiva (c-kit). - Google Patents

Derivados de oxazoly tiazol como inhibidores de la proteina quinasa selectiva (c-kit).

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Abdellah Benjahad
Alain Moussy
Emmanuel Chevenier
Willy Picoul
Anne Lermet
Didier Pez
Jason Martin
Franck Sandrinelli
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I o a sus sales farmacéuticamente aceptables:(ver Fórmula) donde R1, R2, R3, A, Q, W y X son tal como se han definido en la descripción. Estos compuestos modulan, regulan y/o inhiben de forma selectiva la señal de transducción mediada por algunas proteínas quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una variedad de enfermedades humanas o animales tales como los trastornos de proliferación celular, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Más particularmente, estos compuestos son potentes y selectivos inhibidores de c-kit nativa y/o mutante.

Description

DERIVADOS DE OXAZOL Y TIAZOL COMO INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA QUINASA SELECTIVA (C-KIT) La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I ó sus sales farmacéuticamente aceptables que modulan, regulan y/o inhiben de forma selectiva la señal de transducción mediada por algunas proteínas quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una variedad de enfermedades humanas o animales tales como los trastornos de proliferación celular, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Más particularmente, estos compuestos son potentes y selectivos inhibidores de c-kit nativa y/o muíante.
Antecedentes de la Invención Las proteínas quinasa son proteínas de tipo receptor o de tipo no receptor, que transfieren el fosfato terminal de ATP a residuos de aminoácido, tales como tirosina, treonina, residuos de serina, de proteínas, y de esa forma activan o inactivan las vías de transducción de señales. Estas proteínas son conocidas por estar implicadas en muchos mecanismos celulares, que en caso de disrupción, llevan a trastornos tales como la proliferación celular anormal y a la migración así como también a la inflamación.
A la fecha, se conocen más de 500 proteínas quinasa. Se incluyen las bien conocidas Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, Axl, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, Cdk4, Cdk5, Cdk6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fes, Fer, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-3, Fms, Frk, Fyn, Gsk3ü, Gsk3p, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mer, MNK1, MLK1, mTOR, p38, PDGFRD, PDGFRD, PDPK1, PI3KD , PI3KG , PI3KD, PI3KU , Pim1, Pim2, Pim3, PKC alp a, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, RON, Src, Stk6, Syk, TEC, T¡e2, TrkA, TrkB, Tyk2, VEGFR1 /Flt-1 , VEGFR2/Kdr, VEGFR3/Flt-4, Yes, y Zap70.
Las respuestas celulares anormales desencadenados por episodios mediados por la proteína quinasa producen diversas enfermedades. Estas incluyen a las enfermedades autoinmunes, a las enfermedades inflamatorias, a las enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, al cáncer, a las enfermedades cardiovasculares, a las alergias y al asma, a la enfermedad de Alzheimer y a las enfermedades hormonales.
Las tirosina quinasa son proteínas de tipo receptor o de tipo no receptor, que transfieren el fosfato terminal de ATP a residuos tirosina, de proteínas, y de esa forma activan o inactivan las vías de transducción de las señales. Estas proteínas son conocidas por estar implicadas en muchos mecanismos celulares, que en caso de disrupción, llevan a trastornos tales como la proliferación celular anormal y a la migración, como así también a la inflamación.
A la fecha, se conocen aproximadamente 58 receptores tirosina quinasa. Se incluyen a los bien conocidos receptores VEGF (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993), PDGF receptores, c-kit, Flt-3 and the FLK family. Estos receptores pueden transmitir señales a otras tirosina quinasas, entre ellas, Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc.
Entre los receptores de tirosina quinasa, el c-kit es de especial interés. Por cierto, el c-kit es receptor clave en la activación de mastocitos, que se ha probado, está directa o indirectamente implicada en numerosas patologías para lo que el solicitante ha presentado los documentos WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, US 60/359,652, US 60/359651 y US 60/449861, WO 04/080462, WO 05/039586, WO 06/135721, WO 07/089069, WO 07/124369, WO 08/137794, WO 08/063888, WO 08/011080, WO 09/109071, WO 10/096395.
Se ha descubierto que los mastocitos presentes en tejidos de pacientes están implicados en, o contribuyen en la génesis de enfermedades tales como las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria (IBD)), enfermedades alérgicas, osteopenia, cánceres, tales como tumores sólidos, leucemia y GIST, angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias, cistitis intersticial, mastocitosis, enfermedades de injerto contra huésped, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y enfermedades del SNC. En estas enfermedades, se ha demostrado que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos por la liberación de una mezcla de diferentes proteasas y mediadores tales como histamina, proteasas neutras, mediadores derivados de lipidos (prostaglandinas y tromboxanos), y diversas citoquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 y IFN-y).
El receptor c-kit también puede ser activado constitutivamente por mutaciones que llevan a una proliferación celular anormal, y al desarrollo de enfermedades tales como mastocitosis (mutación D816V) y a diversos cánceres, tales como GIST (c-kitD27, una eliminación juxtamembranaria).
Del sesenta al 70% de los pacientes que presentan leucemia mielomonocítica aguda (AML) tienen blastocitos que expresan c-kit, el receptor para factor de célula madre (SCF) (Broudy, 1997). El SCF promueve el crecimiento de progenitores hematopoyéticos, y actúa como un factor de supervivencia para los blastocitos de AML. En algunos casos (del 1 al 2%) de AML, se ha descripto (Beghini et al., 2000; Longley et al., 2001) una mutación en un residuo conservado del dominio de quinasa (Kit816) que dan como resultado una activación constitutiva de c-kit Esta ganancia de la función de mutación (Asp a Val/sustitución tyr) ha sido identificada en mastocitos de líneas celulares de leucemia y en muestras derivadas de pacientes con mastocitosis (Longley et al., 1996). Los resultados preliminares muestran que esta mutación se expresa en la mayoría de los casos de mastocitosis sistémica ([~ 60%], P Dubreuil, AFIRMM, estudios en curso en aproximadamente 300 pacientes). Objetivo de la Invención El principal objetivo subyacente de la presente invención es, por lo tanto, encontrar compuestos poderosos y selectivos capaces de inhibir el tipo natural y/o mutado de la proteína quinasa, en particular, el tipo natural y/o mutado de la tirosina q uinasa, y más particula rmente, el tipo natu ral y/o mutado de c-kit.
En relación con la presente invención , hemos descubierto que los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de algunas proteínas quinasas tales como el tipo natural y/o mutado de c-kit. Estos compuestos son buenas opciones para el tratamiento de enfermedades tales como las enfermedades autoinmunes, las enfermedades inflamatorias, los cánceres y las mastocitosis.
Descprición de la I nvención Los compuestos de la presente invención fueron examinados por su capacidad para inhibir una proteína quinasa y, en particular, una tirosina quinasa, y más particularmente, c-Kit y/o c-Kit muíante (especialmente, c-Kit D816V).
En una primera modalidad , la invención tiene como objetivo compuestos de la fórmula I , que pueden representar ya sea formas de base libre o de sustancias o sales farmacéuticamente aceptables de ellas: en la cual A es un anillo de cinco o seis miembros; F?! es hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo o un grupo alcoxi; R2 es halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo arilo, un grupo haloalquilo o alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por, al menos, un heteroátomo, en particular, azufre, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo o alquilo que contiene de 1 a 10 carbonos, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi, un grupo tioalquilo o un grupo haloalcoxi; así como también un grupo -COOR, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', S02NRR' o -NR-SO2-R' en el cual cada uno entre R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 1 0 carbonos opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; R3 es hid rógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I) , cíano, u n grupo alq uilo que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono o un grupo alcoxi; así como también un grupo CF3, -N RR' .-NR-CO-R', -CON RR' , -S02N RR' en el cual cada uno de R y R' se seleccionan independiente entre hidrógeno, un g rupo alqu ilo opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, azufre, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterocíclico o u n grupo solubilizante; Q es O ó S; W es N o CR4; R4 es hid rógeno, ciano, CF3, halógeno (seleccionado entre F , Cl, Br o I) , un grupo tioalquilo, u n grupo alquilo que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, azufre, oxígeno o n itrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 1 0 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un g rupo alcoxi o un grupo haloalcoxi , un g rupo solubilizante, un heterociclo, u n grupo -CON RR', S02-NRR', -NRR' , NR-CO-R' o N R-S02R' donde R y R' se seleccionan cada u no independientemente entre hidrógeno, un grupo alqu ilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; X es N o CR5¡ R5 es hidrógeno, ciano, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi; un grupo CO-OR, -CO-NRR', donde R y R' se seleccionan cada uno independiente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, azufre, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterocíclico.
En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I o a sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo arilo, un grupo haloalquilo o alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por, al menos, un heteroátomo, en particular, azufre, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo o alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi, un grupo tioalquilo o un grupo haloalcoxi; así como también un grupo -NRR',-NR-CO-R', -CONRR', S02NRR' o -NR-S02-R' donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante.
Salvo indicación contraria, los siguientes términos utilizados en la presente invención se definen tal como sigue.
Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa una cadena recta saturada o un hidrocarburo no cíclico ramificado que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono, preferentemente, entre 1 y 6 átomos de carbono, con mayor preferencia, entre 1 y 4 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta saturada representativos, comprenden: metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; mientras que los alquilos ramificados saturados comprenden: isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo y similares. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse, opcionalmente, por uno o más sustituyentes. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse, opcionalmente, por uno grupo solubilizante.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término " a r i i o " significa un radical aromático mono- o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, entre otros, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como también partes carbocíclicas benzofusionadas tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes. Los grupos arilo incluidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse, opcionalmente, por uno grupo solubilizante.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que está unido a otro grupo por un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi comprenden: metoxi, isopropoxi, etoxi, terc-butoxi y similares. Los grupos alcoxi pueden ser sustituidos, opcionalmente, por uno o más sustituyentes. Los grupos alcoxi incluidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse, opcionalmente, por uno grupo solubilizante.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tioalquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que está unido a otro grupo por un átomo de azufre.
Los g rupos tioalquilo pueden ser sustituidos, opcionalmente, por uno o más sustituyentes. Los g rupos tioalquilo incluidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse, opcionalmente, por uno grupo solubilizante .
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterociclo" se refiere colectivamente a grupo heterocicloalquilo y a grupos heteroarilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico o policíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O , N o S, y que tiene entre 2 y 1 1 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, pero que no es aromático. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, entre otros: piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo , 4-piperidonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopiranilo, tetrahid ropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranil sulfona , tetrahidrotiopiranil sulfóxido, morfolin ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona , 1 ,3-dioxolano, tetrah idrofu ranilo, dihidrofu ranil-2-ona, tetrahid rotienilo, y tetrahidro-1 , 1 -dioxotien ilo. Típicamente, los grupos heterocicloalquilo monocíclicos tienen de 3 a 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 3 a 7 miembros son aquellos q ue tienen 5 ó 6 átomos en el an illo. U n heteroátomo puede estar sustituido por un grupo protector conocido por los expertos en el arte, por ejemplo, el hidrógeno o un nitrógeno puede ser sustitu ido por un grupo terc-butoxicarbonilo. Por otra parte, los grupos heterocicloalquilo pueden ser sustituidos, opcionalmente, por uno o más sustituyentes. Además, el punto de unión de un anillo heterocíclico con otro grupo puede ser tanto un átomo de carbono o un heteroátomo de un anillo heterocíclico. Sólo se contemplan en esta definición los isómeros estables de dichos grupo heterocíclicos sustituidos.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heteroarilo" o términos similares, significan un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico que comprende miembros del anillo en el átomo de carbono y uno o más miembros del anillo del heteroátomo (como por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno). Típicamente, un grupo heteroarilo tiene entre 1 y aproximadamente 5 miembros del anillo del heteroátomo y entre 1 y aproximadamente 14 miembros del anillo en el átomo de carbono. Los grupos heteroarilo representativos incluyen piridilo, 1 -oxo-piridilo, furanilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, benzo[1,4] dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirazolo [3,4]pirimidinilo, imidazo[1 ,2-a]pi ridilo, y benzo(b) tienilo. Un heteroátomo puede estar sustituido por u n grupo protector conocido por los expertos en el arte, por ejemplo, el hidrógeno en nitrógeno puede ser sustituido por un grupo terc-butoxicarbonilo. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos, opcionalmente, por uno o más sustituyentes. Por otra parte, los miembros de anillo del heteroátomo de nitrógeno o azufre pueden ser oxidados. En una modalidad , el an illo heteroaromático se selecciona entre anillos heteroarilo monocíclicos de 5-8 miembros. El pu nto de unión de un an illo heteroaromático o heteroarilo con otro grupo puede ser tanto con un átomo de carbono como con un heteroátomo de los anillos heteroaromáticos o heteroarilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el cual u no o más (incluso todos) los radicales hidrógeno se reemplazan por u n g rupo halo, donde cada g rupo halo se selecciona independientemente entre -F , -Cl , -Br, y -I . El término "halometilo" significa un metilo en el cual de uno a tres radical(es) h idrógeno ha(n) sido reemplazado(s) por un grupo halo. Los grupos haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, bromometilo, 1 ,2-dicloroetilo, 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo y similares. Los g rupos haloalquilo pueden ser sustituidos, opcionalmente, por uno o más sustituyentes. Los grupos haloalq uilo incluidos en los compuestos de la presente invención pueden sustitu irse, opcionalmente, por u no grupo solubilizante.
Tal como se utiliza en la presente invención , el término "haloalcoxi" sig nifica un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más (incluso todos) los radicales hidrógeno se reemplazan por un grupo halo, donde cada grupo halo se selecciona independientemente entre -F , -Cl, -Br, y -I . Los g ru pos haloalcoxi representativos incluyen trifluorometoxi , brometoxi , 1 ,2-dicloroetoxi , 4-yodobutoxi , 2-fluoropentoxi, y similares. Los grupos haloalcoxi pueden ser sustituidos, opcionalmente, por uno o más sustituyentes. Los grupos haloalcoxi incluidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse, opcionalmente, por u no grupo solubilizante .
Tal como se utiliza en la presente invención , los términos "sustituyente" o "sustituido" significa que se reemplaza un radical hidrógeno en un compuesto o grupo se reemplaza por cualquier grupo deseado q ue sea sustancialmente estable para condiciones de reacción en forma no protegida o cuando está proteg ida usando un grupo protector. Los ejemplos de sustituyentes preferidos son aquellos que se encuentran en compuestos ejemplares y en modalidades q ue se d ivulgan en la presente, así como también como halógeno; alquilo tal como se ha definido anteriormente; hidroxi , alcoxi tal como se ha definido anteriormente, nitro; tiol ; tioalquilo tal como se ha definido anteriormente; ciano; haloalqu ilo tal como se ha definido anteriormente ; haloalcoxi tal como se ha definido anteriormente; cicloalquilo, que puede ser monocíclico o fusionado o policíclico no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o un grupo solubilizante.
Tal como se utiliza en la presente invención , la expresión grupo "solubilizante" sig nifica que tienen un carácter hid rófilo suficiente para mejorar o aumentar la hidrosolubilidad del compuesto en el que está incluido, si se lo compara con un compuesto análogo que no está incluido en el g rupo. El carácter hidrófilo puede lograrse por cualquier medio, tal como por inclusión de grupos funcionales que se ionizan bajo las condiciones de uso para formar partes cargadas (por ejemplo, ácidos carboxílicos , ácidos sulfónicos, ácidos fosfóricos, aminas, etc.) ; g rupo que incluyen cargas permanentes (por ejemplo, grupos de amonio cuaternario); y/o grupos heteroátomo o heteroatómicos (por ejemplo, O , S, N , N H , N-(CH2)Z , N-(CH2)Z-C(0)R, N-(CH2)z-C(0)OR, N-(CH2)z-S(0)2R, N-(CH2)2-S(0)2OR, N-(CH2)z-C(0)N RR , donde z es un entero que oscila entre 0 y 6 , R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, un g rupo alquilo q ue contiene entre 1 y 1 0 átomos de carbono y opcionalmente sustituidos por uno o más heteroátomos tales como halógeno (seleccionados entre F, Cl , Br o I), oxígeno y n itrógeno; así como también un g rupo alcoxi que contiene entre 1 y 1 0 átomos de carbono; así como también u n grupo arilo y heteroarilo.
En algunas modalidades, el grupo solubilizante es u n heterocicloalquilo que incluye, opcionalmente, entre 1 y 5 sustituyentes, que pueden ser, por su parte, grupos solubilizantes.
En una modalidad específica, el grupo solubilizante es de la fórmula: donde L se selecciona entre el grupo que comprende CH y N, M se selecciona entre el grupo que comprende -CH(R)-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -N(-(CH2)z-R)-, -N(-(CH2)z-C(0)R)-, -N(-(CH2)z-C(0)OR)-, -N(-(CH2)z-S(0)2R)-, -N(-(CH2)z-S(0)2OR)- y -N(-(CH2)z-C(0)NRR)-, donde z es un entero que oscila entre 0 y 6, R y R' se seleccionan cada uno independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos por uno o más hetereoatomos tales como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno; así como también un grupo alcoxi que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, un grupo NRR' donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 carbonos opcionalmente sustituidos; así como también un grupo arilo y heteroarilo, con la condición de que L y M no sean ambos simultáneamente CH y CH2, respectivamente.
En otra modalidad específica, el grupo solubilizante se selecciona entre el grupo que comprende morfolinilo, piperidinilo, N-alquil-íCT-Ce) piperidinilo, en particular, N-metil piperidinilo y N-etil piperidinilo, N-(4-piperidinil)piperidinilo, 4-(l-piperidinil)piperidinilo, 1 -pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfolinpiperidinilo, 4-(N-metil-l-piperazinil)piperidinilo, piperazinilo, N-alquil-(Ci-C6)piperazinilo, en particular, N-metilpiperazinilo y N-etil piperazinilo, N-cicloalquil-(C3-C6) piperazinilo, en particular, N-ciclohexil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil-íd-Ce) pirrolidinilo, en particular, N-metil pirrolidinilo y N-etil pirrolidinilo, diazepinilo, N-alqu¡l-(C-i-C6) azepinilo, en particular, N-metil azepinilo y N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo, imidazolilo, y similares.
Entre los compuestos de la fórmula I en los cuales el anillo A se ha descripto anteriormente, la presente invención se refiere a los compuestos de la siguiente fórmula II: II en la cual: A es un anillo heterociclo de seis miembros; es hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi; R2 es halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo arilo, un grupo haloalquilo o alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por, al menos, un heteroátomo, en particular, azufre, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo o alquilo que contiene de 1 a 10 carbonos, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi, un grupo tioalquilo o un grupo haloalcoxi; así como también un grupo -COOR, -NRR',-NR-CO-R', -CONRR', S02NRR' o -NR-S02-R' en el cual cada uno entre R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 carbonos opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; R3 es hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), ciano, un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi; así como también un grupo CF3, -NRR',-NR-CO-R', -CONRR', en el cual cada uno de R y R' se seleccionan independiente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxigeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterocíclico o un grupo solubilizante; Q es O ó S; W es N o CR4; R4 es hidrógeno, ciano, CF3, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi, un grupo solubilizante, un heterociclo, un grupo -CO-NRR', S02-NRR', -NRR', NR-CO-R' o NR-S02R' donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; X es N o CR5; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi; un grupo CO-OR, -CO-NRR', donde R y R' se seleccionan cada uno independiente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo.
M es C o N; V es CH2l CR7 o NR7; R7 es hidrógeno o un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; Y es N, CR8 o CR8R9; Z es N, NR8, CR8 o CR R8 es hidrógeno, un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi; R9 es hidrógeno, un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono.
En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula II o a sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo arilo, un grupo haloalquilo o alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo o alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi; así como también un grupo -NRR',-NR-CO-R', -CONRR' o -NR-S02-R' donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre h idrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que contiene entre 1 y 1 0 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante; así como también un g rupo heterociclo o un grupo solubilizante.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula anterior se presentan en la siguiente Tabla 1 : Tabla 1 Entre los compuestos de la fórmula I en los cuales el anillo A se ha descripto anteriormente, la presente invención se refiere a los compuestos de la siguiente fórmula III: III en la cual: A es un anillo de cinco miembros; F?! es hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi; R2 es halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo arilo, un grupo haloalquilo o alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo o alquilo que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi; así como también un grupo -COOR, -NRR',-NR-CO-R', -CONRR' o -NR-SO2-R' donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; R3 es hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), ciano, un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi; así como también un grupo CF3, -NRR',-NR-CO-R', -CONRR', donde R y R' se seleccionan cada uno independiente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; Q es O o S; W es N o CR4; R4 es hidrógeno, ciano, CF3, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi, un grupo solubilizante, un heterociclo, un grupo -CO-NRR', S02-NRR', -NRR', NR-CO-R' o NR-S02R' donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; X es N o CR5; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi; un grupo CO-OR, -CO-NRR', donde R y R' se seleccionan cada uno, independiente, entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, en particular oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; M es C o N; V es N, CH2, CR7 o NR7; R7 es hidrógeno, ciano o un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; Y es N, CR8 o CR8R9; Z es N, CR8 o CR8R9; T es N, C=0, CR8 o CR8R9; R8 es hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi; R9 es hidrógeno, un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono.
En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula III o a sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo arilo, un grupo haloalquilo o alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por, al menos, un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno, opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo o alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi; así como también un grupo -NRR',-NR-CO-R', -CONRR' o -NR-S02-R' donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, en particular, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula anterior se presentan en la siguiente Tabla 2 : Tabla 2 En una modalidad, que puede combinarse con otras modalidades de la invención, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I o a sus sales farmacéuticamente aceptables, en los cuales: Ri es H o un alquilo-(Ci-Ce); R2 es H; un halógeno; COOH; un alquilo-íd-Ce) opcionalmente sustituido por un grupo - NR10R11, por OH o por un alcoxi-(Ci-C4), opcionalmente sustituido por OH, donde R10 y Rn son cada uno independientemente H o alquilo-(Ci-C4), opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-(Ci- C ) o dialquilamino-(C1-C4); o R 0 y R forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina; un alcoxi-íd-Ce) opcionalmente sustituido por OH, un alcoxi- {C -C4) o un grupo -NR12 i3 donde R12 y R13 son cada uno, independientemente, H o alquilo-(C -C4); o R12 y R13 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (C -CA); un grupo -OR donde R14 es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (C1-C4); un grupo -CONR 15 16 donde 15 y R-ie son cada uno, independientemente, H o un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(C1-C4) o por un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, morfolina; o R 5 y R 6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina; un grupo -NR17R 8 donde R 7 es H o alquilo-(d-C4) y Ríe es H; un alquilo-(C1-C ) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(Ci C4); o un heteroarilo que comprende 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, piridina, pirimidina y tiazol; un grupo -NR19COR20 donde R19 es H o alquilo-(C1-C4) y R2o es H o un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-íd-Cá) o dialquilamino-(Ci-C4) o con un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (C1-C4); o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, piperidina y furano, y dicho heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por un grupo oxo o por un alquilo-íCi-C,,) opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-(Ci-C4) o dialquilamino-(Ci-C4); R3 es H; ciano; CF3; un halógeno; un alquilo-(C -C4); o un alcoxi-(d-C4); Q es O o S, preferentemente, Q es O; W es N o CR2i donde R21 es H; un halógeno; CN; CF3; OCF3; un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina; un alcoxi-(C -C4); un grupo -0(CH2)nR22 donde n es 0, 1, 2 ó 3 y R22 es H; un alcoxi-(C1-C4); un grupo -NR22aR22b donde R22a y R?2b son cada uno, independientemente, H o un alquilo-(C -C4); o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (Ci-C4); un grupo -NR23R24 donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, H o un alquilo-(d-C4) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(Ci-C ); R2 también puede representar un grupo -S02-alquilo(Ci-C4); o R23 y R24 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprenden 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y pirazol, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (Ci-C4)¡ X es N o CR25 donde R25 es H; CN; un alquilo-(C1-C4); o un grupo -COO-alquilo(C1-C4)¡ y A es un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprenden de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, imidazolidina, dihidroimidazol, triazol, dihidropiridina y tetrahidropiridina, y dichos heterocicloalquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: un grupo oxo; un halógeno; un alquilo-(C -C4) opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-(Ci-C4), dialquilamino-(C -C4) o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, piperidina; y un alcoxi-ÍCi-C-j).
En esta familia de compuestos, se prefieren aquellos en los que R2, R3 y W son tal como se definen a continuación: R2 es H; un halógeno; un alquilo-(Ci-C6) opcionalmente sustituido por un grupo -NRioR , o por un alcoxi-íCi-C- , opcionalmente sustituido por OH, donde Río y Rn son cada uno, independientemente, H o alquilo-(Ci-C4), opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-(Ci-C4) o dialquilamino-(C1-C4); o R10 y n forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina; un alcoxi-(Ci-C6) opcionalmente sustituido por OH, un alcoxi- (C-i-C.,) o un grupo -NR12Ri3 donde R12 y 13 son cada uno, independientemente, H o alquilo-(C1-C4); o R12 y R 3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (C-|-C4); un grupo -ORi4 donde R14 es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (Ci-C4); un grupo -CONR 5Ri6 donde R 5 y R16 son cada uno, independientemente, H o un alquilo-ÍC^-C^, opcionalmente sustituido por un alcoxi-(C1-C4); o Ri5 y Ríe forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionado entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina; un grupo -NR17Ri8 donde Ri7 es H o alquilo-(C1-C4) y Ría es H; un alquilo-(Ci-C ) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(C1-C4); o un heteroarilo que comprende 5 66 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, piridina; un grupo -NR19COR2o donde R-i9 es H o alquilo-(Ci-C4) y R2o es H o un alquilo-(Ci-C4), opcionalmente sustituido por amino, alquilam¡no-(Ci-C ) o dialquilamino-(C -C ), o por un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (d-C4); o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, piperidina y furano, y dicho heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por un grupo oxo o por un alquilo-(C1-C4) opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-íCi-C4) o dialquilamino-(Ci-C4); R3 es H; CF3; un halógeno; un alquilo-(C -C4); o un alcoxi-(Ci- C4); W es N o CR2i donde R2i es H; un halógeno; CN; CF3; OCF3; un alquilo-(C1-C4) opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina; un alcoxi-(d-C4); un grupo -0(CH2)nR22 donde n es 0, 1 ó 2 y R22 es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (C -C4); un grupo — CNR23R24 donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, H o un alquilo-(C1-C4), opcionalmente sustituido por un alcoxi-(Ci-C4); o R23 y 24 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionado entre O, S y N, en particular, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y pirazol, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (Ci-C4).
En una modalidad, que puede combinarse con otras modalidades de la invención, se contemplan los compuestos de la fórmula I o a sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R1 es H o un alquilo-(C1-C4); R2 es H; un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(C1-C4); un alcoxi-(C<t-C4) opcionalmente sustituido por OH o un grupo -NR12Ri3 donde R 2 y R13 son cada uno, independientemente, H o alquilo-íC^C.,) o R 2 y R13 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, y N, en particular, morfolina; o un grupo -CONR15R 6 donde R 5 y íe son cada uno, independientemente, H o un grupo alquilo- (d-C); R3 es H o un alquilo-(Ci-C ); Q es O; W es N o CR21 donde R2i es H; OCF3; un alquilo-(C1-C4); un alcoxi-(C1-C4); o un grupo -0(CH2)nR22 donde n es 0, 1 ó 2, preferentemente, n es 2, y R22 es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, en particular, morfolina; X es N o CH¡ y A es un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en particular, imidazolidina y dihidropiridina, y dicho heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (d-C4).
Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan entre aquellos de los ejemplos 1 a 225 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren, especialmente, los siguientes compuestos: 1 -{4-[2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-imidazolidin-2-ona; 1 -{3-[2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-metoxi-fenil}-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona; 1-(3-{2-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-5-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-{2-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-{2-[2-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona¡ 1 -{4-[2-((5- etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-4-metil-imidazolidin-2-ona 4-Metil-1 -(4-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(3-Metil-5-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-{2-[2-Metil-5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1-{3-[2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-metoxi-fenil}-imidazolidin-2-ona; 1-(3-Metoxi-5-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -{3-[2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-metoxi-fenil}- 4- metil-imidazolidin-2-ona; 1 -{3-Terc-butoxi-5-[2-((5-metoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona; 1-(3-{2-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-5-metoxi-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -(3-Metoxi-5-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol- 5- il}-fenil)-4-metil-imidazolidin-2-ona; 1 -{3-lsopropoxi-5-[2-((5-metoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona; 1 -(3-{2-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-5-isopropoxi-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1-(3-lsopropoxi-5-{2-[5-(2-metoxi-etil)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1- (3-(2-(2-metil-5-(2-morfolinoetoxi)fenilam¡no)oxazol-5-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)imidazolidin-2-ona; 1 -(3-(2-( 5-metoxi-2-met¡lfe ni lamino) oxazol-5-i l)-5-(trifluorometoxi)fenil)imidazolidin-2-ona; 1 -(3-{2-[5-(2-Hidroxi-etoximetil)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-5-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona; 3-{5-[3-lsopropoxi-5-(2-oxo-imidazolidin-1 - il)-fenil]-oxazol-2-ilamino}-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida; 1 -(3-(2-(5-(etoximetil)-2-metilfenilamino)oxazol-5-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)imidazolidin-2-ona; 3-{3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-trifluorometoxi-fen¡l}-4-metil-1 H-piridin-2-ona; 3- {3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-metoxi-fenil}-1 H-piridin- 2- ona 3-{3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-isopropoxi-fenil}-4-metil-1 H-piridin-2-ona; 4- [2-(5-(Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-4'-metil-1'H-[2,3']bipiridinil-2'-ona; 3- [3-[2-(3,5-Dimet¡l-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-4-metil-1 H-piridin-2-ona; 4'-Metil-4-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-rH-[2,3']bipiridinil-2'-ona 4- [2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-4'-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1'H-[2,3']bipiridinil-2'-ona; 1 -{3-[2-((5-Etoximetil)-2-met¡l-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-isopropox¡-fenil}-imidazolidin-2-ona; 4'-Metil-4-{2-[2-metil-5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-1 ' H-[2 ,3']bipirid in il-2'-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando el protocolo general tal como sigue.
La síntesis de los derivados aminooxazol se llevó a cabo, primero, sometiendo a reacción aldeh idos aromáticos I con p-toluenosulfonilmetil isocianida (TosM IC) para preparar los correspond ientes derivados de oxazol arilsustituidos I I usando el método de Van Leusen et. al . { Tetrahedron Lett. , 1 972 , 23, 2369) (Esquema 1 ) . Los aldehidos no comerciales se prepararon utilizando los métodos que se presentan en la literatura para introducir el grupo aldeh ido , ya sea , a partir del correspondiente compuesto aromático brominado usando un reactivo organometálico y DM F, o a parti r de la oxidación del tolueno correspondiente de acuerdo con el método de Frey et. al . ( Tetrahedron Lett. , 2001 , 39, 6815) .
En segundo lugar, esos compuestos II también fueron luego funcionalizados por desprotonación de la parte oxazol, med iante una base orgánica adecuada y después se uso u na cloración electrofílica para preparar los compuestos 2-clorooxazol III. Una reacción de desplazamiento nucleofíclica directa mediante compuestos anilina IV (donde R' es hidrógeno) , en presencia de u n solvente adecuado tal como alcohol y con calentamiento a temperatura elevada, debería por lo general lograr los compuestos diana finales V. Los compuestos V también pueden obtenerse sometiendo a reacción los compuestos IV (donde R' es un grupo acetilo) y los compuestos III en presencia de hid ruro de sodio y en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida (WO 2007/1 31 953) .
Esquema 1 El esquema 2 describe la síntesis de los derivados aminotiazol VI II llevados a cabo, en primer lugar, sometiendo a reacción aldeh idos aromáticos I con cloruro de (metoximetil)trifenHfosfonio para preparar el correspondiente derivados de éter de enol ariisustitu idos VI utilizando la reacción de Wittig descripta por Iwao et. al . (J. Org. Chem. 2009, 74, 81 43) . En segu ndo lugar, se llevó a cabo una ciclización con éter de enol VI , derivados tiourea VI I y N- bromosuccinimida (NBS) utilizando el método de Zhao (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2101).
Esquema 2 Ahora se ilustrará la invención mediante Ejemplos que representan las modalidades actualmente preferidas que componen una parte de la invención, pero que de ningún modo se usarán para limitar su alcance.
Ejemplos y síntesis de los compuestos La invención se comprenderá más ampliamente por referencia a los siguientes ejemplos de preparación, pero no deben considerarse limitativos del alcance de la invención.
General: Todos los productos químicos utilizados fueron productos comerciales de grado reactivo. Los solventes fueron anhidros de grado comercial y se utilizaron sin purificación adicional. El progreso de las reacciones se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada utilizando gel de sílice previamente recubierto 60F 254, en placas Merck TLC, que se visualizaron bajo luz UV. Las multiplicidades de espectros en RMN 1H se indicaron como singlete (s), singlete ancho (br s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (q), y multiplete (m) y el especto de RMN se llevó a cabo ya sea en un Bruker Avance 300, 360 o en un espectrómetro de 400 MHz. Los espectros de masa se llevaron a cabo por espectrometría de masa por ionización por electrospray (ESI MS por su sigla en inglés: Electrospray lonisation Mass Spectrometry) en modo positivo o por espectrometría de masa por ionización química bajo presión atmosférica (APCI MS por su sigla en inglés: Atmospheric Pressure Chemical lonization Mass Spectrometry) en modo positivo.
Métodos de LCMS (por su sigla en inglés: Liquid Cromatography Mass Spectrometry) Método 1: Este método se practicó en un dispositivo Waters ACQUITY (UPLC por su sigla en inglés: Ultra-high performance liquid chromatography -Cromatografía líquida de ultra alto rendimiento) acoplado a un espectrómetro de masa TQD. El gradiente utilizado fue: empezando en t=0,0min con el 5% de CH3CN+0.1% ácido fórmico en in agua + 0,1% ácido fórmico hasta t=0,5min; luego, un gradiente lineal desde t=0,5min hasta t=7,0min para alcanzar 100% CH3CN + 0.1% ácido fórmico; luego, manteniendo este estado desde t=7,0min hasta t=10,0min. La columna utilizada fue una Waters HSS C18 1,8 µ??, 2,1 x 50 mm. El instrumento de detección utilizado fue un espectrómetro de masa de triple cuadrupolo (TQD) utilizando ESI en modo positivo.
Método 2: Este método se efectuó en un Alliance 2695 HPLC, Waters acoplado a un instrumento de espectrometría de masa ZMD. El gradiente utilizado fue: Empezando en t=0,0min con 0% de CH3CN+0.04 % ácido fórmico en agua (10 mM); luego, un gradiente lineal a t= 3,1min para alcanzar 100% de CH3CN + 0,04 % ácido fórmico; luego manteniendo en este estado a t= 3,8min y disminuyendo a=4,8min a 0% de CH3CN + 0,04 % ácido fórmico en agua. La columna utilizada fue una Sunfire 2,1 x 50 mm dp: 3,5 pm. Abreviaturas: AcCI Cloruro de acetilo Al203 Gel de alúmina APCI MS Espectrometría de masa por ionización química bajo presión atmosférica BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno nBuLi n-Butil litio rBuONO Terc-butilnitrito C2CI6 Hexacloroetano CDCI3 Deuterocloroformo CH3I yodometano mCPBA Ácido 3-cloroperoxibenzoico Davephos 2-Diciclohexilfosfino-2'-(A/,A/-dimetilamino) bifenilo DCM Diclorometano DCE 1 ,2-Dicloroetileno DMF ?,?-dimetilformamida DMSO-de Hexadeuterodimetil sulfóxido EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EI-MS Espectrometría de masa por ionización por impacto electrónico ES-MS Espectrometría de masa por electrospray Et20 Dietiléter EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol h Hora(s) H202 Peróxido de hidrógeno HOBT N-Hidroxibenzotriazol K2C03 Carbonato de potasio K3PO4 Fosfato de potasio tribásico KOíBu Terc-butóxido de potasio KSCN Tiocianato de potasio LiH DS Bis(trimetilsilil)amida de litio MeOH Metanol MgS04 Sulfato de magnesio min minutos NaH hidruro de sodio NaHC03 Bicarbonato de sodio Nal Yoduro de sodio NaOH Hidróxido de sodio NaOrBu Terc-butóxido de sodio NaOEt Epóxido de sodio NaOMe Metóxido de sodio NBS /V-bromosuccinimida NEt3 trietilamina Pd2(dba)3 Tris(dibencilideneacetona)paladio(0) Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) /PrOH 2-Propanol Si02 Gel de sílice SnCI2.2H20 Cloruro de estaño (II) dihidratado TosMIC p-Toluenosulfonilmetil isocianida THF tetrahidrofurano Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Ejemplo 214 Método sintético del ejemplo 214 Método sintético del intermediario l-e Síntesis del Intermediario l-a: 1 ,3-dibromo-5-¡sopropoxi-benceno Se agregó por goteo a una solución de NaH en dispersión al 60% en aceite mineral (1,89 g, 47,25 mmol) en DMF seco (20 mL) bajo atmósfera inerte a 0°C /-PrOH (3,62 mL, 47.25 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Luego, se agregó por goteo una solución de 1 ,3-dibromo-5-fluoro-benceno (1,98 mL, 15,75 mmol) en DMF seco (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregó por goteo una solución saturada de NaHC03, y el producto en bruto se extrajo con Et20 (2 veces), la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (3 veces), luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar l-a como un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.21 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.61-4.40 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Síntesis del Intermediario l-b: 3-bromo-5-isopropoxi-benzaldehído Se agregó por goteó a -78°C a una solución de l-a (4,630 g, 15,75 mmol) en Et20 seco (60 mL) bajo atmósfera inerte, una solución de n-butil litio en Et20 seco (6,3 mL, 15,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 h. Luego, se agregó por goteo a -78°C DMF seco (1,35 mL), y se dejó qge la temperatura alcanzara -40°C en 1,5 h. Se agregó una solución de HCI (3N), y se extrajo el producto en bruto con Et20 (2 veces), se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar l-b como un aceite amarillo con un rendimiento del 82%. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 9.89 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.60 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
Síntesis del Intermediario l-c: 5-(3-bromo-5-isopropoxi-fenil)-oxazol Se agregó en forma sucesiva a una solución de l-b (6,925 g, 28,50 mmol) en MeOH (125 mL) K2C03 (11,811 g, 85,50 mmol) y TosMIC (6,674 g, 34,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se extrae el solvente bajo presión reducida, se agrega agua y el producto crudo se extrae con EtOAc (2 veces), se lava la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto final se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 5 al 30% EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar l-c como aceite amarillo con un rendimiento del 86%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.90 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.56 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.49-1.26 (m, 6H).
Síntesis del Intermediario l-d: 5-(3-bromo-5-isopropoxi-fenil)-2-cloro-oxazol Se agregó por goteó a -78°C a una solución de l-c (6,921 g, 24,50 mmol) en THF seco (130 mL) bajo atmósfera inerte, una solución de LiHMDS en THF seco (29 mL, 29,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78a durante 0,5 hora. Luego, se agregó a -78°C C2CI6 (8,712 g, 36,75 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 20% EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar l-d en forma de aceite amarillo con un rendimiento del 92%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.57 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario l-f: r5-(3-Bromo-5-isopropoxi-fenil)-oxazol-2-ill-((5-etoximetil)-2-metil-fenil)-amina Se agregó por goteo a una solución de l-d (1,556 g, 4,915 mmol) y l-e (0,812 g, 4,915 mmol) en /-PrOH (45 mL) bajo atmósfera inerte, una solución de HCI en Et20 seco (0,98 mL, 0,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h. Luego, se extrajo el solvente bajo presión reducida, y se agregó una solución de NaOH (2,5 N). El producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 30% EtOAc/ciclohexano como eluyente para dar l-f en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 64%. R N 1H (300 MHz, DMSO-de) d 9.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Síntesis del intermediario l-g: 4-etoximetil-1 -metil-2-nitro-benceno Se agregó a una solución de NaOEt en EtOH seco (45 mL, 114,90 mmol) bajo atmósfera inerte 4-clorometil-1 -metil-2-nitro-benceno (7,0 g, 38,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y se extrajo el etanol bajo presión reducida. El producto crudo se extrajo con DCM (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar l-g en forma de un aceite marrón en una concentración del 96%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Síntesis del Intermediario l-e: 5-etoximetil-2-met¡l-fenilamina.
Se agregó, en forma sucesiva, a una solución de l-g (7,21 g, 36,93 mmol) en EtOH (238 mL) Pd/C (2,432 g) y a 0°C monohidrato de hidrazina (4,84 mL, 99,71 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. Luego, la mezcla caliente se filtró sobre una almohadilla de celite, y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar l-e en forma de un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.04 (t, J = 8.5 Hz, 3H).
Síntesis del Ejemplo 214: 1 -f 3-r2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-in-5-isopropoxi-fenil)-imidazolidin-2-ona En un tubo sellado se agregó en forma sucesiva a una solución de l-f (872 mg, 1,56 mmol) en dioxano seco (13 ml_) imidazolidin-2-ona (674 mg, 7,84 mmol), carbonato de cesio (1,595 g, 4,90 mmol), Pd2(dba)3 (113 mg, 0,20 mmol), y Xantphos (54 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 16 h. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 50 al 100% EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar el compuesto 214 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 50%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-tf6) d 9.26 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.62 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(ESI+) m/z 451,2 (M + H)+.
Tiempo de retención = 3,52 min (método 2).
Ejemplo 215 Método sintético del ejemplo 215 Síntesis del intermediario ll-a: 2-Bromo-piridin-4-carbaldehído oxima Se agregó en forma sucesiva, por goteo, a -10°C a una solución de 2-bromo-4-metilpiridina (10,0 g, 58,13 mmol) en THF seco (60 mL) bajo atmósfera inerte, terc-butilnitrito (12,5 mL, 104,63 mmol) y una solución de KOrBu en THF seco (88 mL, 87,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 3 h. Luego, se agregó una solución saturada de NH4CI y una solución de HCI (4N) hasta alcanzar pH = 6-7. El producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces) y la capa orgánica se lavó con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró, para dar ll-a en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 90%. El producto crudo se utilizó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 12.47 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
Síntesis del intermediario ll-b: 2-Bromo-piridin-4-carbaldehído Se agregó en forma sucesiva, por goteo, a -10°C a una suspensión de ll-a (10,5 g, 52,23 mmol) en agua (50 mL), una solución concentrada de HCI (50 mL) y una solución de formaldehído (50 mL) en agua (37% p/p). La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 4 h. Luego, se agregó una solución de NaOH (2 N) hasta alcanzar pH = 6-7. El producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces) y la capa orgánica se lavó con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró, para dar ll-b en forma de un aceite amarronado con un rendimiento del 97 %. RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
Síntesis del Intermediario ll-c: 2-Bromo-4-oxazol-5-il-piridina Se agregó en forma sucesiva a una solución de ll-b (9,4 g, 50,53 mmol) en MeOH (100 mL) K2C03 (13,97 g, 101,06 mmol) y TosMIC (14,80 g, 75,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se extrae el solvente bajo presión reducida, se agrega agua y el producto crudo se extrae con EtOAc (2 veces), se lava la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se concentra. El sólido marrón oscuro se trituró en frío, se filtró y se lavó con más éter para dar el producto final ll-c en forma de un sólido marrón pálido con un rendimiento del 73% . RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H).
Síntesis del Intermediario ll-d: 2-Metilsulfanil-1 H-imidazol Se agregó a una solución de 2-mercaptoimidazol (5,0 g, 49.93 mmol) en agua (200 mL) NaOH (2,4 g, 59,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Luego, se agregó acetona (200 mL) y Mel (3,4 mL, 54,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se extrae el solvente bajo presión reducida, se agrega agua y el producto crudo se extrae con EtOAc (5 veces), se lava la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS0 y se concentra. El sólido amarillo se trituró varias veces con éter de petróleo y se filtró, para dar el compuesto ll-d en forma de un sólido marrón pálido con un rendimiento del 88%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 12.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario ll-e: 2-(2-Metilsulfanil-imidazol-1 -il)-4-oxazol-5-il-piridina En un tubo sellado se cargó ll-d (1,98 g, 17,33 mmol), ll-c (3,0 g, 13,33 mmol), K2C03 (3,87 g, 27,99 mmol.), Cul (253 mg, 1,33 mmol), N,N'-dimetilciclohexan-1 ,2-diamina (420 ¡L, 2,66 mmol) en tolueno seco (19 ml_). La mezcla de reacción se agitó a -110°C durante 4 días. Luego, se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre gS0 y se concentró. El sólido marrón se trituró en éter frío, se filtró y se lavó con más éter para dar el producto final ll-e en forma de un sólido marrón pálido con un rendimiento del 70% . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
Síntesis del intermediario ll-f: 2-(2- etanosulfonil-imidazol-1 -il)-4-oxazol-5-il-piridina Se agregó a una solución de I l-e (2,17 g, 7,83 mmol) en DCM (260 mg) mCPBA (2,97 g, 17,23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se agregó una solución saturada de NaHC03 y el producto crudo se extrajo con DCM (2 veces), y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (3 veces), con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04, se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 5 al 10% de MeOH/EtOAc como eluyente para dar ll-f en forma de sólido con un rendimiento del 84%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.69 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario ll-g: 2-(2-Metoxi-imidazol-1 -ID-4-oxazol-5-il-piridina Se agregó a 0°C a una solución de ll-f (600 mg, 2,07 mmol.) en MeOH/THF seco (1/1, 6 mL) una solución de NaOMe en MeOH (6,2 mL, 3,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 h. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar ll-g en forma de un sólido marrón pálido con un rendimiento del 98%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario ll-h: 4-(2-Cloro-oxazol-5-il)-2-(2-metoxi-imidazol-1 -il)-piridina Se agregó por goteó a -78°C a una solución del intermediario ll-g (366 mg, 1,51 mmol) en THF seco (15 mL) bajo atmósfera inerte, una solución de LiHMDS en THF seco (2,3 mL, 2,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 h. Luego, se agregó C2CI6 (537 mg, 2,27 mmol) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 10% de MeOH/EtOAc como eluyente para dar intermediario de ll-h en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 74%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario ll-l: 4-Metoximetil-1-metil-2-nitro-benceno Se agregó a una solución de NaOME (1,6 g, 29,63 mmol) en MeOH seco (40 mL) bajo atmósfera inerte 4-clorometil-1 -metil-2-nitro-benceno (5,0 g, 26,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó agua, y se extrajo EtOH bajo presión reducida. El producto crudo se extrajo con DCM (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el intermediario ll-l en forma de aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario ll-m: 5-Metoximetil-2-metil-fenilamina Se agregó, en forma sucesiva, a una solución de intermediario li-l (4,77 g, 26,32 mmol) en EtOH/H20: 9/1 (150 ml_), SnCI2.2H20 (29,70 g, 131,60 mmol) y ácido clorhídrico al 37 % (15 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se extrajo EtOAc bajo presión reducida, y se agregó a la solución acuosa resultante una solución de NaOH (10 N) hasta alcanzar pH=6-7. Luego, el producto crudo se extrajo con DCM (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 30% de EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar ll-m en forma de aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (s, J = 17.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario ll-i: N-(5-Metoximetil-2-metil-fenil)-acetamida Se agregó en forma sucesiva a una solución de ll-m (2,0 g, 13,23 mmol) en DCM seco (45 mL) NEt3 seco (2,3 mL, 15,88 mmol) y a 0°C AcCI (1,0 ml_, 14,55 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con DCM (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 50 al 80 % de MeOH/EtOAc como eluyente para dar intermediario de ll-i en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 88 % en 3 etapas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 4H).
Síntesis del Intermediarlo ll-i: (5-r2-(2-Metoxi-imidazol-1-il)-piridin-4-iH-oxazol-2-il>-(5-metoximetil-2-metil-fenil)-amina Se agregó por goteo a 0 °C a una solución de NaH en dispersión al 60 % en aceite mineral (237 mg, 6,16 mmol) en DMF seco (20 ml_), una solución de intermediario ll-i (595 mg, 3,08 mmol) en DMF seco (20 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se agregó por goteo a 1 °C, una solución de intermediario ll-h (852 mg, 3,08 mmol) en DMF seco (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0 °C. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), se lavó la capa orgánica con una solución saturada de NaHC03 (3 veces), luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 20 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente, para dar el intermediario de 11— J en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 44%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cf6) d 9.65 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
Síntesis del Ejemplo 215: Clorhidrato de 1 -(4-r2-((5-metoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-iH-pir¡din-2-¡l)-1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona Se agregó por goteo, a 0 °C, a una solución de ll-j (100 mg, 0,26 mmol) en dioxano seco (4 mL) a una solución de HCI en éter seco (546 µ?_, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se extrajo el solvente bajo presión reducida, se trituró el producto crudo con éter, y se filtró para dar el compuesto 215 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 57 %. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 10.04 - 9.95 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.95 - 8.87 (m, 1H), 8.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
Ejemplo 216 Método sintético del ejemplo 216 Síntesis del Intermediario lll-a: 1 -Bromo-3-(2-metoxi-vinil)-benceno Se agregó por goteo a 0 °C a una solución de cloruro de (metoximetil)trifosfonio (5,56 g, 16,21 mmol) en THF seco (13 ml_) bajo atmósfera inerte, una solución de nBuLi en THF seco (22 ml_, 21,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, se agregó por goteo a 0 °C, una solución de bromobenzaldehído (2,0 g; 10,81 mmol) en THF seco (20 mL). La mezcla de reacción agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó una solución saturada de NH CI, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 10 al 15 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar lll-a en forma de aceite amarillo con un rendimiento del 66 %. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.79 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario lll-b: (5-Metoxi-2-metil-fenil)-tiourea Se agregó por goteo, a temperatura ambiente, a una solución de KSCN (780 mg, 8,02 mmol) en acetona (10 mL), una solución de AcCI (900 µ?_, 8,02 mmol) en acetona (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 50 °C. Luego, se agregó una solución de 5-metoxi-2-metilanilina (1,0 g, 7,29 mmol) en acetona (10 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 min. Se agregó agua, y se filtró el sólido, se lo lavó con más agua y éter, para dar un sólido blanco. Una solución de este último con K2C03 (2,0 g, 14,58 mmol) en MeOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se extrajo MeOH bajo presión reducida, y el sólido se lavó con agua y éter para dar lll-b en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 78 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario lll-c: r5-(3-Bromo-fenil)-tiazol-2-in-(5-metoxi-2-metil-fenil)-amina Se agregó a una solución de lll-a (300 mg, 1,41 mmol) en dioxano/agua (1/1, 6 ml_) NBS (276 mg, 1,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, se agregó lll-b (277 mg, 1,41 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Se agregó agua, seguida de una solución saturada de NH4CI, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), y la capa orgánica se lavó con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 35 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente, para dar l-c en forma de un sólido amarillo pálido, con un rendimiento del 69 %. RMN H (300 MHz, DMSO-cf6) d 9.48 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Síntesis del Ejemplo 216: 1 -{ 3 2-(5-Metoxi-2-metil-fenilamino¾-tiazol-5-in-fenil)-imidazolidin-2-ona En un tubo sellado se agregó en forma sucesiva a una solución de lll-c (200 mg, 0,53 mmol) en dioxano seco (10 mL) 2-imidazolidinona (275 mg, 3,20 mmol), carbonato de cesio (432 mg, 1,33 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), y 4,5-Xantphos (61 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 30% de MeOH/EtOAc como eluyente para dar el compuesto 216 en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 -7.56 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
Ejemplo 217 Método Sintético del ejemplo 217 Método Sintético del Intermediario IV-a Síntesis del Intermediario IV-c: 1 -Acetil-3-(4-metil-3-nitro-fenil)-tiourea Se agregó, por goteo, a una solución de tiocianato de amonio (1,05 g, 13,85 mmol) en acetona (21 mL), cloruro de acetilo (0,90 mL, 12,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 30 min. Luego, se agregó una solución de 4-metil-3-nitroanilina (1,76 g, 11,54 mmol) en acetona (7 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y el precipitado se filtra, se lava con más agua, y ciclohexano, para dar el compuesto IV-c en forma de un sólido marrón con un rendimiento del 50 %. (300 Hz, DMSO) d 12.45 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario V-d: (4-Metil-3-nitro-fenil)-tiourea Se agregó a una solución de IV-c (873 mg, 3,45 mmol) en metanol (5 mL), K2C03 (953 mg, 6,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se extrajo el solvente bajo presión reducida, se agregó agua y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 50 % de EtOAc/cicIo exano como eluyente para dar IV-d en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 60 %. (300 MHz, DMSO) d 9.95 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00-7.70 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario V-e: (4-Metil-3-nitro-fenil)-tiazol-2-il-amina Se agregó a una suspensión de IV-d (377 mg, 1,79 mmol) en EtOH (7 mL), a una solución de cloroacetaldehído ((1,41 g, 17,93 mmol) en agua (50 % p/p) y KHC03 (539 mg, 5,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 16 h. Luego, se extrajo el solvente bajo presión reducida, se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (3 veces), se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 70 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar IV-e en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 40 %. (300 MHz, DMSO) d 10.58 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario IV-f: 4-Metil-N1 -tiazol-2-il-bencen-1 ,3-diamina Se agregó, en forma sucesiva, a una solución de IV-e (737 mg, 3,13 mmol) en EtOH/DCM: (30/13 ml_), SnCI2.2H20 (3,54 g, 15,65 mmol) y ácido clorhídrico al 37% (3 ml_) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se extrajo EtOAc bajo presión reducida, y se agregó a la solución acuosa resultante una solución de NaOH (10 N) hasta alcanzar pH=6-7. Luego, el producto crudo se extrajo con DCM (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 30 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar IV-f en forma de aceite amarillo con un rendimiento del 95 %. (300 MHz, DMSO) d 9.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (brs, 2H), 1.99 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario IV-a: ?-G5-( Acetil-tiazol-2-il-amino)-2-metil-fenill-acetamida Se agregó por goteo a 0 °C, a una solución de IV-f (610 mg, 2,97 mmol) y NaHC03 (2,50 g, 29,71 mmol) en DCE seco (10 mL), cloruro de acetilo (0,634 mL, 8,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Luego, se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con DCM (3 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando 30 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar el intermediario IV-a en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 75 %. (300 MHz, DMSO) d 9.39 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario IV-b: N-f3-r5-(3-Bromo-5-isopropox¡-fenil)-oxazol-2-ilamino1-4-metil-fenil -N-tiazol-2-il-acetamida Se agregó por goteo a 0 °C a una solución de NaH en dispersión al 60 % en aceite mineral (83 mg, 2,08 mmol) en DMF seco (3 ml_), una solución de intermediario IV-a (300 mg, 1,04 mmol) en DMF seco (3 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se agregó, por goteo a 0 °C una solución de intermediario l-d (328 mg, 1,04 mmol) en DMF seco (3 ml_). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregó agua, y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), se lavó la capa orgánica con una solución saturada de NaHC03 (3 veces), luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 0 al 35 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente para dar IV-b en forma de sólido beige con un rendimiento del 46 %. (300 MHz, DMSO) d 9.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (septuplete, J = 5.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Síntesis del Ejemplo 217: 1 -(3-lsopropoxi-5-(2-r2-metil-5-(tiazol-2-ilamino)-fenilamino1-oxazol-5-il)-fenil)-imidazolidin-2-ona En un tubo sellado, se agregó en forma sucesiva a una solución de IV-b (219 mg, 0,42 mmol) en dioxano seco (5 ml_), imidazolidin-2-ona (286 mg, 3,36 mmol), carbonato de cesio (162 mg, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,01 mmol), y Xantphos (24 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Se agregó agua, el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 veces), y se lavó la capa orgánica con agua, luego, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando del 50 al 100 % de EtOAc/cicIohexano como eluyente, para dar el compuesto 217 en forma de un sólido beige con un rendimiento del 49 %. (300 MHz, DMSO) d 10.12 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (brs, 1H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
(ESI + ) m/z 491 (M + H)+ Tiempo de retención = 3,13 min (método 2) Ejemplo 218 Método sintético del ejemplo 218 Método sintético del intermediario V-h Síntesis del Intermediario V-a: 4-Metil-piridin-2-ol Se preparó el Intermediario V-a usando el método de Adger et al, in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, p2791-2796. Se trató un matraz de 1L que contenía agua (240 ml_) con H2S04 (32 ml_) conc. y se enfrió a 0 °C, luego, se trató con 2-amino-4-picolina en una porción (30 g, 277 mmol). Se agregó por goteo una solución de NaN02 (20,6 g, 299 mmol) en agua (40 ml_) en el lapso de 1 h de forma tal que la temperatura interna nunca suba de los 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se calentó a 95 °C, y después de 15 min a esta temperatura se enfrió a temperatura ambiente. La solución se llevó a pH 6-7 con NaOH al 50% ac. (exotérmico) y se extrajo mientras estaba caliente con EtOAc (4 x 120 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron para lograr un sólido transparente beige (24,5 g, 81%) del intermediario V-a. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 11.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H).
Síntesis del intermediario V-b: 3-Bromo-4-metil-piridin-2-ol Se trató una solución de 4-metil-piridin-2-ol V-a (25 g, 229 mmol) en ácido acético glacial (350 mL) y EtOAc (680 mL), con NBS (37,4 g, 210 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se llevó luego a pH 8 con amoníaco acuoso, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas separadas se lavaron con 1:1 H20 / salmuera, luego se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron antes de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1-4 % de EtOH / DCM) para alcanzar el producto deseado V-b en forma de un sólido blanco (8,66 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 11.90 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).
Síntesis del intermediario V-c: 3-Bromo-2-metoxi-4-metil-piridina Se trató una solución de 3-bromo-4-metil-2-piridona V-b (2,20 g, 11,7 mmol), en DCM (80 ml_), con Mel (7,29 ml_, 117 mmol) y Ag2C03 (6,47 g, 23,5 mmol). El matraz se tapó y agitó bajo argón durante 6 días. La mezcla se filtró y purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 10 % EtOAc en ciclohexano) para alcanzar el producto deseado V-c aceite incoloro móvil (1,83 g, 80 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario V-d: 2-Metoxi-4-metil-3-(4.4,5.5-tetrametil-H .3,21 dioxaborolan-2-il)-piridina Se cargó un tubo sellado en seco bajo argón con 3-bromo-2-metoxi-4-metilpiridina V-c (813 mg, 4,02 mmol), bis(pinacolato)diboron (1,12 g, 4,41 mmol), PdCI2(dppf):DCM (146 mg, 0,20 mmol), KOAc (1,18 g, 12,0 mmol) y DMF seco (10 ml_). Después de 1,5 h a 100 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una porción adicional de catalizador (75 mg, 0,092 mmol). El tubo se selló y la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió, el solvente se evaporó y la mezcla se recuperó en DCM antes de lavarla con agua. Las capas orgánicas separadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron antes de su purificación mediante cromatografía de columna (Si02, del 10 % al 20% de EtOAc en ciciohexano) para lograr el intermediario V-d en forma de un aceite amarillo móvil (2,14g, 51 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (d, J = 11.1 Hz, 12H).
Síntesis del Intermediario V-e: 2'-Metoxi-4'-metil-4-oxazol-5-il-r2.3'1bipiridinil Se cargó un matraz secado en horno bajo argón, con 2-bromo-4-oxazol-5-il-piridina (Intermediario ll-c, 461 mg, 2,07 mmol), 2-metoxi-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridina V-d (510 mg, 2,07 mmol), K3PO4 (2,82 g, 13,3 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0,225 mmol), Davephos (89 mg, 0,225 mmol) en iPrOH (5 mL), y agua (3 mL). Después de 40 min a 100 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc, luego, se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron ( gS0 ), filtraron y evaporaron antes de la purificación mediante cromatografía de columna (Si02, del 30 % al 100 % de EtOAc en ciciohexano) para alcanzar el producto deseado V-e en forma de un sólido color hueso (240 mg, 43 %).RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (S, 3H).
Síntesis del intermediario V-f: 4-(2-Cloro-oxazol-5-il)-4'-metil-1 ?-r2.3'1bipiridinil-2'-ona Se preparó 4-(2-cloro-oxazol-5-il)-4'-metil-1'H-[2,3'] bipiridinil-2'-ona V-f como para l-d anterior, a partir de 4'-metil-4-oxazol-5-il-1'H-[2,3']bipiridinil-2'-ona V-e (467 mg, 1,74 mmol) usando LiHMDS (1M en THF, 2,62 ml_, 2,62 mmol) y C2CI6 (496 mg, 2,10 mmol) en THF seco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02 ; elución del 30 % al 50 % de EtOAc en ciclohexano) para alcanzar el intermediario V-f en forma de un sólido blanco (261 mg, 50 %). RMN 1H (300 MHz,DMSO-d6) d 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario V-h: 4-(3-Bromo-propoxi)-1 -metil-2-nitro-benceno Se trató una solución de 4-metil-3-nitrofenol (1,00 g, 6,53 mmol) en DMF (6 ml_), con K2C03 (0,903 g, 6,53 mmol) y 1,3-dibromopropano (6,63 ml_, 65,3 mmol), y se calentó a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron antes de su purificación mediante cromatografía de columna (Si02; elución con 20 % de EtOAc en ciclohexano) para lograr el producto deseado V-h en forma de un aceite amarillo móvil (1,05 g, 59 %). RMN H (300 Hz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 2H).
Síntesis del Intermediario V-i: 4-r3-(4-Metil-3-nitro-fenoxi)-propill-morfolina Se trató una solución del 4-(3-bromo-propoxi)-1 -metil-2-nitro-benceno V-h (500 mg, 1,82 mmol) en dioxano seco (30 mL), con K2C03 (1,01 g, 7,28 mmol) y morfolina (319 µ?, 3,65 mmol), y se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron antes de su purificación mediante cromatografía de columna (Si02; elución con 2% de EtOAc en DCM) para lograr el producto deseado V-i en forma de un aceite amarillo-anaranjado (356 mg, 70 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 2.49 (dt, J = 9.0, 5.1 Hz, 9H), 2.07 - 1.88 (m, 2H).
Síntesis del Intermediario V-q: 2-Metil-5-(3-morfolin-4-il-propox¡)-fenilamina Se trató una solución del 4-[3-(4-metil-3-nitro-fenoxi)-propil]-morfolina V-i (350 mg, 1,25 mmol) en 90 % de EtOH (15 mL), con SnCI2.H20 (1,58 g, 6,24 mmol) y HCI conc. (1,04 mL, 12,5 mmol), y se calentó a reflujo durante 1 h. La solución enfriada se concentró bajo presión reducida, y se recuperó a pH=8 con una solución saturada de NaHC03, luego, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgS0 ), filtraron y evaporaron para el producto deseado V-g en forma de un aceite amarillo viscoso (306 mg, 98 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 3H).
Síntesis del Ejemplo 218: 4'-Metil-4-(2-r2-metil-5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino1-oxazol-5-il)-1'H-r2,3'1 bipiridinil-2'-ona Se trató una solución de 4-(2-cloro-oxazol-5-il)-4'-metil-1 ?-[2,3']bipiridinil-2'-ona V-f (50 mg, 0,159 mmol) en iPrOH (4 ml_), con 2-metil-5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamina V-g (48 mg, 0,191 mmol) y HCI (2M en éter, 120 µ?_, 0,240 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se trató con 150 µ?_ de HCI (2M en éter, 150 µ?_, 0,300 mmol) adicionales, y se calentó durante otras 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego, se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se trató con éter, y el precipitado blanco se filtró para alcanzar el compuesto 218 (31 mg, 39 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 11.62 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H). ESI+ MS m/z 502 (M + H)+; Tiempo de retención = 1,76 min (método 1).
Ejemplo 219 Método Sintético del Ejemplo 219 Síntesis del Intermediario Vl-a: 5-(3-Bromo-fenil)-oxazol Se preparó 5-(3-bromo-fenil)-oxazol Vl-a tal como se ha descripto para el intermediario l-c usando 3-bromo-benzaldehído (10 g, 54 mmol), TosMIC (12,7 g, 65 mmol) y K2C03 (8,97 g) en MeOH para dar el intermediario deseado Vl-a en forma de un sólido amarronado (12,1 g, 100%). RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
Síntesis del Intermediario Vl-b: 2-Metoxi-3-(3-oxazol-5-il-fenil)- ,2-dihidro-piridina Se calentó a reflujo durante 4 h, una mezcla de 5-(3-bromo-fenil)-oxazol Vl-a (1,33 g, 5,94 mmol), ácido 2-metoxi-3-piridinilborónico (1,00 g, 6,53 mmol), Pd(PPh3)4 y K2C03 (1,81 g, 13,1 mmol) en THF (20 mL) y agua (10 mL). La mezcla se enfrió, luego, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (Si02; elución con 30% de EtOAc en ciciohexano) para lograr el producto deseado Vl-b en forma de un aceite marrón que se cristalizó tras el reposo (1,37g, 91 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 5.0, 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario Vl-c: 3-r3-(2-Cloro-oxazol-5-il)-fen¡n-2-metoxi-1 ,2-dihidro-piridina Se preparó 3-[3-(2-cloro-oxazol-5-il)-fenil]-2-metoxi-piridina VI-c como para el intermediario l-d anterior, a partir de 2-metox¡-3-(3-oxazol-5-il-fenil)-piridina (1,37 g, 5,43 mmol), LiHMDS (1M en THF, 5,97 ml_, 5,97 mmol) y C2CI6 (1,54 g, 6,52 mmol) en THF seco (50 ml_), para dar el producto deseado Vl-c en forma de un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía de columna (Si02 ; elución del 10% al 30 % de EtOAc en ciciohexano) (1,24 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
Síntesis del Ejemplo 219: 3-{3-r2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-oxazol-5-iH-fenil)-1 H-piridin-2-ona Se preparó 3-{3-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-1 H-piridin-2-ona 219 como para el intermediario l-f anterior, a partir de 3-[3-(2-cloro-oxazol-5-il)-fenil]-2-metoxi-piridina Vl-c (40 mg, 0,150 mmol) con 3,5-dimetoxianilina (29 mg, 0,190 mmol) y HCI (2M en éter, 120 µ?, 0,23 mmol) en ¡PrOH (4 mL). La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se trató con una solución saturada de NaHCC>3 y EtOAc. Un precipitado formado a partir de la mezcla bifásica y se filtró y secó para dar el producto del compuesto 219 en forma de un sólido beige (19 mg, 33 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 1H), 7.60-7.41 (m, 5H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.32 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.73 (s, 6H). ESI+ MS m/z 390 (M + H)+; Tiempo de retención = 3,45 min (método 1).
Ejemplo 220 Método sintético del ejemplo 215 Síntesis del intermediario Vll-a: 2-Fluoro-4-formil-benzonitrilo Se trató una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrÍlo (5,00 g, 25 mmol) en THF seco (50 mL) a -10 °C bajo argón, por goteo, con una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2M en THF, 15,0 mL, 30,0 mmol) antes de agitar a esta temperatura durante 3 h. Se agregó por goteo una solución de A/-formilpiperidina (3,89 g, 35,0 mmol) rn THF seco (15 mL), y se dejó que llegara a temperatura ambiente antes de agitar durante 1,5 h. La solución resultante se trató con 4M ac. HCI (250 mL cada una) y las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron antes de la purificación del residuo mediante cromatografía de columna (Si02; elución del 30 % al 50 % de EtOAc en ciciohexano) para alcanzar 2-fluoro-4-formil-benzonitrilo Vll-a en forma de un sólido amarillo pálido (2,73 g, 73 %). RMN H (300 MHz, CDCI3) d 10.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H).
Síntesis del Intermediario Vll-b: 2-Fluoro-4-oxazol-5-il-benzonitrilo Se preparó 5-(3-bromo-fenil)-oxazol Vll-b tal como se ha descripto para el intermediario l-c usando 2-fluoro-4-formil-benzonitrilo Vll-a (2 g, 13,43 mmol), TosMIC (2,85 g, 14,77 mmol) y K2C03 (2,41 g, 1,86 mmol) en MeOH (40 mL), para dar el intermediario deseado Vll-b en forma de un sólido amarillo (1,46 g, 58 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.94 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H).
Síntesis del intermediario Vll-c: 2-(3-Metil-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-4-oxazol-5-il-benzonitrilo Se trató una solución de 3-metil-1 H-piridin-2-ona (1,43 g, 13,1 mmol) en EtOH absoluto (100 mL), con KOH (735 mg, 13,1 mmol), y se calentó a reflujo con fuerte agitación durante 2 h, antes de enfriar a temperatura ambiente y de la evaporación del solvente bajo presión reducida. El residuo sólido naranja se recuperó en DMF seco (100 mL), y se trató con 2-fluoro-4-oxazol-5-il-benzonitrilo Vll-b (2,24 g, 11,9 mmol), y se agitó a 100 °C durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se trató con una solución saturada de NaHC03) y se extrajo con DC . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron, y el residuo purificado mediante cromatografía de columna (Si02, elución con EtOAc al 50 % en ciciohexano) para dar el intermediario deseado VII-c en forma de un sólido color hueso (2,55 g, 77 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.99 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
Síntesis del intermediario Vll-d: 4-(2-Cloro-oxazol-5-í l)-2-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -íl)-benzonitrilo Se trató por goteo una solución del 2-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-4-oxazol-5-il-benzonitrilo Vll-c (2,55 g, 9,19 mmol) en THF destilado seco (160 mL) a -78 °C bajo argón, con LiHMDS (1M en THF, 11,0 mL, 11,0 mmol) para dar una suspensión amarilla opaca. Después de 1 h a esta temperatura, se agregó C2CI6 (3,26 g, 13,8 mmol) en una porción, y se dejo que la mezcla llegue a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), filtraron y evaporaron, y el residuo purificado mediante cromatografía de columna (Si02, elución con EtOAc al 50 % en ciclohexano) para dar el intermediario deseado Vll-d en forma de un sólido rosa (1,51 g, 52 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario Vll-e: N-(5-etoximetil-2-metil-fen¡n-acetamida Se preparó N-(5-etoximetil-2-metil-fenil)-acetamida Vll-e tal como se ha descripto para el intermediario ll-i usando 5-etoximetil-2-metil-fenilamina l-e (5 g, 30,26 mmol), trietilamina seca (12,23 mL), DCM (60 mL) y AcCI (4,32 mL) para dar el intermediario deseado VII-e en forma de un sólido blanco (5,39 g, 86 %).. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.69 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Síntesis del Ejemplo 220: 4-r2-((5-Etoximet¡n-2-met¡l-fenilamino)-oxazol-5-iH-2-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-benzonitrilo Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de N-(5-etoximetil-2-metil-fenil)-acetamida Vll-e (74 mg, 0,361 mmol), THF seco (3 mL) y NaH (al 60% en aceite, 29 mg 0,722 mmol) bajo argón.
Se agregó por goteo a 0 °C una suspensión de 4-(2-cloro-oxazol-5-il)-2-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1-íl)-benzonitrilo Vll-d (75 mg, 0,241 mmol) en THF seco (3 ml_), antes de llevar a temperatura ambiente en el lapso de 2 h. La mezcla se trató con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02; elución con 50% de EtOAc en ciclohexano) para dar el producto deseado 220 en forma de un sólido rosa (61 mg, 56 %). RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 221 Método Sintético del Ejemplo 221 Síntesis del Intermediario Vlll-a: 3-Bromo-5-oxazol-5-il-piridina Se preparó 5-(3-bromo-fenil)-oxazol Vlll-a tal como se ha descripto para el intermediario l-c usando 2-5-bromo-piridin-3-carbaldehído (0,260 g, 1,4 mmol), TosMIC (0,273 g, 1,54 mmol) y K2C03 (0,580 g, 4,2 mmol) en MeOH (15 ml_) para dar el intermediario deseado Vlll-a en forma de un sólido beige (0,16 g, 50 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 8.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
Síntesis del Intermediario Vlll-b: 5'-Oxazol-5-il-H .3'1bipiridinil-2-ona Se agregó a un tubo sellado secado en horno que contiene una solución de 3-bromo-5-oxazol-5-il-piridina VI 11 -a (1,00 g, 4,44 mol) en 1,4-dioxano desgasificado (20 mL), 2-hidroxipiridina (507 mg, 5,33 mmol), K2C03 (1,23 g, 1,78 mmol), Cul (169 mg, 0,899 mmol) y rac-fraA7s-/V,/V'-dimet¡lc¡clohexano diamina (280 µ?_, 1,78 mmol). El tubo se lavó con argón, y se selló, luego se calentó en un baño de aceite a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con 1,4-dioxano. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (del 2 % al 5 % EtOH en DCM) para dar el producto deseado Vlll-b en forma de un sólido beige (752 mg, 71 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.8, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H).
Síntesis del Intermediario Vlll-c: 5'-(2-Cloro-oxazol-5-il)-ri.3'1bipiridinil-2-ona Se preparó 5'-(2-cloro-oxazol-5-il)-[1 ,3']bipiridinil-2-ona Vlll-c tal como se ha descripto para l-d anterior a partir de 5'-oxazol-5-il-[1 ,3']bipiridinil-2-ona VI I l-d (740 mg, 3,09 mmol) usando LiHMDS (1M en THF, 4,64 mL, 4,64 mmol) y C2CI6 (1,10 g, 4,64 mmol) en THF seco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02; elución del 2% al 5% de EtOAc en DCM) para alcanzar el producto deseado Vlll-c en forma de un sólido blanco (393 mg, 47 %). RMN H (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.34 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H).
Síntesis del Ejemplo 221: 5'-r2-(5-Metoxi-2-metil-fenilam¡no)-oxazol-5-??-G? ,3'1b¡pirid¡nil-2-ona Se preparó 5'-[2-(5-metoxi-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]- [1 ,3']b¡piridinil-2-ona 221 tal como se ha descripto para l-f anterior, a partir de 5'-(2-cloro-oxazol-5-il)-[1 ,3']bipiridinil-2-ona Vlll-c (68 mg, 0,250 mmol), y 5-metoxi-2-metilanilins (35 mg, 0,250 mmol) en iPrOH (3 mL) para alcanzar el compuesto del título 221 después de una cromatografía de columna (Si02 ; elución del 2 % al 5 % de EtOH en DCM) en forma de un sólido naranja (28 mg, 30 %). (300 MHz, CDCI3) d 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ESI+ MS m/z 375 (M + H)+; Tiempo de retención = 2,99 min (método 1).
Ejemplo 222 Síntesis del Ejemplo 222: 3-f 3-r2-(3.5-Dimetoxi-fenilamino)-oxazol-5-iH-fenil)-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-piridin-2-ona 222 Se calentó a 50 °C durante 16 h, una mezcla de 3-{3-[2-(3,5-d¡metox¡-fenilamino)-oxazol-5-il]-fen¡l}-1 H-piridin-2-ona 219 (39 mg, 0,10 mmol), clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (17,5 mg, 0.11 mmol), K2C03 (31 mg, 0,22 mmol) y yoduro de potasio (19 mg, 0,11 mmol) en DMF (4 ml_). Después de la evaporación del DMF, la mezcla se trató con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Al203; elución con 1 % de EtOAc en DCM) para dar el producto deseado 222 en forma de un sólido amarillo (23 mg, 50 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 10.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H). ESI+ MS m/z 461 (M + H)+; Tiempo de retención = 2,90 min (método 1).
Ejemplo 223 Método Sintético del Ejemplo 223 Síntesis del Intermediario IX-a: 2-Bromo-4-(2-cloro-oxazol-5-il)-piridina Se preparó 2-bromo-4-(2-cloro-oxazol-5-il)-pir¡d¡na IX-a como para el ejemplo l-d usando 2-bromo-4-oxazol-5-il-piridina (450 mg, 2 mmol), LiH DS (2,2 mL, 2,2 mmol) y C2CI6 (568 mg, 2,4 mmol) en THF, para dar el intermediario IX-a en forma de un sólido amarillo-anaranjado (465 mg, 90 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H).
Síntesis del Intermediario IX-b: rS-(2-Bromo-piridin-4-iH-oxazol-2-il1-(5-etoximetil-2-metil-fenil)-amina Se preparó [5-(2-bromo-piridin-4-il)-oxazol-2-il]-(5-etoximetil-2-metil-fenil)-amina IX-b como para el ejemplo 220 usando el intermediario Vll-e (169 mg, 0,65 mmol), N-(5-etoximetil-2-metil-fenil)-acetamida (162 mg, 0,78 mmol) y NaH (65 mg, 1,6 mmol) en DMF para dar el intermediario IX-b en forma de un sólido amarillo (162 mg, 64 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Síntesis del Ejemplo 223: 4'-r2-(5-Etoximetil-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-in-3.4,5,6-tetrahidro-H .2'T bipiridinil-2-ona Se sometió a reflujo durante 1 h, una mezcla del intermediario IX-b (51 mg, 0,13 mmol), d-valerolactama (16 mg, 0,16 mmol), carbonato de cesio (60 mg, 0,18 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0,004 mmol) y XantPhos (7 mg, 0,012 mmol) en dioxano (2.5 mL), hasta la desaparición del material de partida (reacción monitoreada por TLC). Luego, se evaporó la mezcla de reacción, y el aceite crudo se cromatografió directamente (Si02, elución con del 1 al 10% de EtOH en DCM) para dar el ejemplo 223 en forma de un sólido amarillo (22 mg, 42 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.57 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI+ MS m/z 407 (M + H) + ; Tiempo de retención = 3,48 min (método 1).
Ejemplo 224 Síntesis del Ejemplo 224: 1 -( 4-r2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-in-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona Se sometió a reflujo durante 1 h 30, una mezcla del intermediario IX-b (50 mg, 0,13 mmol), N, N'-trimetilenurea (130 mg, 1,3 mmol), carbonato de cesio (46 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0,004 mmol) y XantPhos (7 mg, 0,012 mmol) en dioxano (2.5 mL). Luego, se evaporó la mezcla de reacción, se la disolvió en acetato de etilo, se lavó varias veces con agua, se secó sobre MgS04, se concentró. El aceite crudo se cromatografió (Si02, elución con del 1 al 10 % de EtOH en DCM) para dar el ejemplo 224 en forma de un sólido amarillo-anaranjado (16 mg, 31 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.54 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.47 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 225 Método Sintético del Ejemplo 225 Síntesis del Intermediario X-a: 5-(3-Nitro-fenil)-oxazol Se preparó el intermediario X-a como para el ejemplo l-c usando 3-nitrobenzaldehído (4 g, 26 mmol), TosMIC (5,7 g, 29 mmol) y K2C03 (4,4 g, 32 mmol) en MeOH, para dar el intermediario X-a en forma de un sólido amarillo (4.7 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 8.56 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 7.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
Síntesis del Intermediario X-b: 2-Cloro-5-(3-nitro-fenil)-oxazol Se preparó el intermediario X-b como para el ejemplo l-d usando el intermediario X-a (3,2 g, 17 mmol), LiHMDS (20,2 mL, 20 mmol) y C2CI6 (4,78 g, 20 mmol) en THF, para dar el intermediario deseado X-b en forma de un sólido amarillo (3,13 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H).
Síntesis del Intermediario X-c: 4-Metil-N3-r5-(3-nitro-fenil)-oxazol-2-¡H-bencen-1 ,3-d ¡amina Se preparó el intermediario X-c como para el ejemplo 220 usando el intermediario X-b (448 mg, 2 mmol), N-(5-amino-2-metil-fenil)-acetamida (394 mg, 2,4 mmol) y NaH (160 mg, 4 mmol) en THF, para dar el intermediario X-c en forma de un sólido naranja (236 mg, 64 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
Síntesis del Intermediario X-d: N-(4-Metil-3-r5-(3-nitro-fenil)-oxazol-2-ilamino1-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-acetamida Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, una mezcla del intermediario X-c (226 mg, 0,72 mmol), clorhidrato del ácido 1 -pirrolidinil acético (158 mg, 0,94 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (148 mg, 1,1 mmol), clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (252 mg, 1,3 mmol) y NEt3 (360 µ?_, 2,6 mmol) en DMF (15 mL) Luego, se evaporó la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró con un volumen mínimo para permitir la cristalización. Luego, se recuperó el compuesto del título por filtración, para alcanzar el intermediario X-d en forma de un sólido amarillo (224 mg, 72%). RMN 1H (300 Hz, DMSO-cí6) d 9.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 4H).
Síntesis del Intermediario X-e: N-(3-r5-(3-Amino-fenil)-oxazol-2-¡lamino1-4-metil-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-acetamida Se agitó a 40 °C durante 4 h, una mezcla del intermediario X-d (220 mg, 0,52 mmol), SnCI2.2H20 (590 mg, 2,6 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (735 pl_, 5,2 mmol) en una mezcla etanol/agua (9 mLJ 1 ml_). Luego, se evaporó la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y NaOH acuoso. Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo, luego, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El aceite crudo se cromatografió (Al203, elución con 0,5 % de EtOH en DCM) para dar el ejemplo X-e en forma de un sólido amarillo-beige (147 mg, 72 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 9.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 4H).
Síntesis del Ejemplo 225: N-(3-(5-r3-(2,6-Dioxo-piperidin-1 -il)-fenin-oxazol-2-ilamino)-4-metil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida Se agregó a una solución del intermediario X-e (70 mg, 0,18 mmol) en THF anhidro (4 ml_) bajo argón a 0 °C, anhídrido glutárico (20 mg, 0,18 mmol) en varias porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego, se sometió a reflujo durante una noche. El sólido formado se recuperó por filtración, luego se lavó con THF y éter dietílico, para dar un sólido blanco (52 mg), que se trató en 1 ,2-dicloroetano anhidro (8 mL) con SOCI2 (30 µ?_, 0,4 mmol) en un lapso de 10 min. La mezcla se sometió a reflujo durante, por lo menos, 4 h, hasta que desapareció el material de partida, luego se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso y agua, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se cromatografió (Al203, elución con del 0,5 al 1 % de EtOH en DCM) para dar el compuesto 225 en forma de un sólido beige (23 mg, 45 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 -7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.74 (s, 4H).
En otra modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se ha descripto anteriormente.
Dicha composición farmacéutica puede adaptarse para la administración oral, y puede formularse utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el arte, en dosis adecuadas . Dichos veh ículos permiten que las formulaciones farmacéuticas sean formuladas como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones, y similares, para la ingesta por parte del paciente. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar en forma farmacéutica. Se pueden encontrar otros detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. , Easton , Pa .) .
La composición de la invención también puede adquirir la forma de una composición farmacéutica o cosmética para admin istración tópica .
Dichas composiciones pueden presentarse en forma de un gel , pasta , pomada , crema, loción , suspensión líquida acuosa , alcohólico-acuosa o, soluciones aceitosas o dispersiones de la loción o de tipo suero, o geles anhidros o lipófilos, o emulsiones de consistencia líquida o semísólida de tipo leche, obtenidos por dispersión de u na fase grasa en una fase acuosa o viceversa , o de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda o semísólida de tipo crema o gel , o alternativamente de microemulsiones, de microcápsulas, de micropartículas o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones se preparan de acuerdo con métodos estándar.
La composición de acuerdo con la invención comprende cualquier ing rediente habitualmente usado en dermatología y cosmética . Puede comprender, al menos, un ingrediente seleccionado entre agentes gelificantes hidrófilos o lipófilos, agentes activos hidrófilos o lipófilos, conservantes, emolientes, polímeros para mejorar la viscosidad , humectantes, surfactantes, conservantes , antioxidantes, solventes, y cargas, antioxidantes, solventes, perfumes, cargas, agentes de pantalla, bactericidas , absorbedores de olor y colorantes .
Como aceites que se pueden utilizar en la invención se pueden mencionar los aceites minerales (parafina líqu ida) , los aceites vegetales (fracción l íquida de la manteca de karité , aceite de girasol) , aceites animales, aceites sintéticos , aceites de silicona (ciclometicona) y aceites fluorinados. Como sustancias g rasas pueden usarse los alcoholes grasos, los ácidos grasos (ácido esteárico) y ceras (parafina , carnaúba , cera de abeja).
Como emulsionantes se pueden usar en la invención gliceroles, polisorbatos, glicéridos y PEGs .
Como agentes gelificantes hidrófilos se pueden mencionar los polímeros de carboxivinilo (carbómero), los copolímeros acrílicos tales como los copol ímeros acrilato/ alquilacrilato, las poliacrilamidas, los polisacáridos tales como hidroxipropilcelulosa , arcillas y gomas natu rales, y como agentes gelificantes lipófilos se pueden mencionar las arcillas modificadas tales como las bentonas, las sales metálicas de ácidos grasos tales como los estearatos de aluminio y la sílice hidrófoba, o alternativamente , la etilcelu losa y el polietileno.
Como agentes activos hid rófilos se pueden mencionar las proteínas o los hidrolizados de proteínas, los aminoácidos, los polioles, la urea, la alantoína, los azúcares y los derivados del azúcar, las vitaminas, el almidón y los extractos de plantas, en particular, los de aloe vera .
Como agentes activos lipófilos, se pueden mencionar el retino! (vitamina A) y sus derivados , el tocoferol (vitamina E) y sus derivados, los ácidos grasos esenciales, las ceramidas y los aceites esenciales . Cuando se utilizan estos agentes, adicionan una h umectación extra o componentes suavizantes para la piel .
Por otra parte, se puede incluir un surfactante en la composición con el fin de lograr u na penetración más profunda del compuesto capaz de red ucir los mastocitos, tales como un inhibidor tirosina quinasa, preferentemente, un inhibidor c-kit.
Entre los ingredientes contemplados, la invención comprende los agentes para mejorar la penetración seleccionados, por ejemplo, en el grupo q ue comprende aceite mineral, agua , etanol , triacetina , glicerina y propilenglicol; agentes de cohesión seleccionados, por ejemplo, en el grupo que comprende poliisobutileno, acetato de polivinilo y alcohol polivin ílico, y agentes espesantes.
Los métodos químicos para potenciar la absorción tópica de los fármacos son bien conocidos en el arte. Por ejemplo, los compuestos con propiedades potenciadoras de la penetración comprenden lauril sulfato de sodio (Dugard, P. H. y Sheuplein, R. J., "Effects of lonic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), óxido de laurilamina (Johnson et. al., US 4,411,893), azona (Rajadhyaksha, US 4,405,616 y 3,989,816) y sulfóxido de decilmetilo (Sekura, D. L. y Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972). Se ha observado que el aumento de la polaridad del grupo principal en moléculas anfóteras aumenta sus propiedades de penetración-potenciación, pero como contrapartida aumenta sus propiedades irritantes de la piel (Cooper, E. R. y Berner, B., " Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987).
Por lo general, se refiere a una segunda clase de potenciadores químicos como cosolventes. Estos materiales se absorben tópicamente de manera relativamente fácil, y, debido a una variedad de mecanismos, se logra una potenciación de la permeación para algunos fármacos. El etanol (Gale et. al., Pat. estadounidense No. 4,615,699 y Campbell et. al., Pat. estadounidense Nos. 4,460,372 y 4,379,454), sulfóxido de dimetilo (US 3,740,420 y 3,743,727, y US 4, 575,51 5) , y derivados de glicerina (US 4,322 ,433) son u nos pocos ejemplos de compuestos que han mostrado una capacidad para potenciar la absorción de diversos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también tienen como fin la administración como una formulación para aerosol , para alcanzar las áreas del tracto respiratorio de u n paciente.
En el documento estadounidense US 5.906.202 se divulgan dispositivos y metodolog ías para liberar monodosis aerosolizadas de una form ulación de un fármaco. Las formulaciones son , preferentemente, soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, soluciones etanoicas, soluciones acuosas/etanoicas, soluciones salinas, suspensiones coloidales y suspensiones microcristalinas. Por ejemplo, las partículas aerosolizadas comprenden el ingrediente activo mencionado anteriormente y un veh ículo (por ejemplo, un fármaco y vehículo respi ratorio farmacéuticamente activo) que se forma arriba forzando la formulación a través de una boquilla, y dicha boquilla tiene preferentemente la forma de una membrana porosa flexible. Las partículas tienen un tamaño que es suficientemente pequeño para que cuando las partículas se forman permanezcan suspendidas en el aire por una lapso suficiente para que el paciente pueda inhalar las partículas hacia sus pulmones.
La invención abarca los sistemas descriptos en el documento estadounidense U S 5.556.61 1 . -sistemas de gas líquido (se usa un gas licuado como gas propelente (por ejemplo, FC HC de bajo punto de ebullición o propano, butano) en un recipiente presurizado. -suspensión en aerosol (las partículas de sustancia activa están suspendidas en forma sólida en la fase propelente líq uida) , sistema de gas presurizado (se usa un gas comprimido tal como nitrógeno, dióxido de carbono, monóxido de din itrógeno, aire) .
Por lo tanto, de acuerdo con la invención , la preparación farmacéutica es realiza de forma tal que la sustancia activa está disuelta o dispersa en u n medio no tóxico adecuado, y dicha solución o dispersión atomizada en u n aerosol , es decir, distribuida en forma extremadamente fina en un veh ículo gaseoso. Esto es técnicamente posible, por ejemplo, en forma de envase de gas propelente en aerosol, bomba de aerosol u otros dispositivos conocidos per se para neblina líquida y atomización de sólidos que permite , en particular, una dosis individual exacta.
Por otra parte, la invención también está dirigida a dispositivos en aerosol que comprenden el compuestos tal como se ha definido anteriormente y dicha formulación, presenta válvulas dosificadoras.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar destinadas a u na administración intranasal.
Al respecto, los veh ículos farmacéuticamente aceptables para administrar el compuesto en las superficies mucosas nasales serán fácilmente apreciadas por el experto en el arte. Estos vehículos se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" 1 6th edition , 1980, Ed. By Arthur Osol , cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia .
La selección de los vehículos apropiados dependerá del tipo particular de administración previsto. Para la administración por vía del tracto respiratorio superior, la composición puede formularse en una solución, por ejemplo, agua o salina isotónica , tamponada o no tamponada , o como una suspensión , para administración intranasal como gotas o como atomizador. Preferentemente, dichas soluciones o suspensiones son isotónicas con respecto a las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo pH , que oscila , por ejemplo, entre aproximadamente pH 4,0 y aproximadamente pH 7,4 o, entre pH 6,0 y pH 7 ,0. Los tampones deben ser fisiológicamente compatibles y comprenden , simplemente a modo de ejemplo, los tampones fosfato. Por ejemplo, se describe q ue un descongestivo nasal representativo ha sido taponado a pH de aproximadamente 6,2 (Remington , Id , pág ina 1445) . Por cierto, el experto en el arte puede fácilmente determinar u n contenido salino adecuado y el pH para un vehículo acuoso inocuo para la administración nasal y/o del tracto respiratorio superior.
Los vehículos intranasales incluyen geles, cremas, pastas o ungüentos nasales con una viscosidad , por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 cps, o de aproximadamente 2500 a 6500 cps, o mayor, también se pueden utilizar para proporcionar un contacto más prolongado con las superficies m ucosas nasales. Dichos vehículos en formu laciones viscosas se pueden basar, simplemente a modo de ejemplo , en alquilcelulosas y/u otros portadores biocompatibles de elevada viscosidad conocidos en el arte (ver, por ejemplo, emington's, citado anteriormente). U na alquilcelulosa preferida es, por ejemplo, la metilcelulosa en una concentración que oscila entre aproximadamente 5 y aproximadamente 1 000 mg o más por cada 1 00 mi de veh ículo. U na concentración más preferida de metilcelulosa oscila, simplemente a modo de ejemplo, entre aproximadamente 25 y aproximadamente mg por cada 100 m i de portador.
También se pueden incluir otros ing redientes, tales como los conservantes, los colorantes, los aceites minerales o vegetales viscosos o lubricantes, los perfumes, los extractos vegetales natu rales o sintéticos como ser aceites aromáticos, y los h umectantes e incrementadores de la viscosidad como, por ejemplo, glicerol , que se conocen en el arte, para impartir una viscosidad adicional , retención de la h umedad , y textura y olor agradables para la formulación. Para la administración nasal de soluciones o suspensiones de acuerdo con la invención , están disponibles varios dispositivos en el arte para la generación de gotas , gotitas y atomizaciones.
Un d ispensador de dosis unitaria previamente med ida que incluye u n gotero o dispositivo atomizador que contiene una solución o suspensión para la administración en forma de gotas o de atomización , contiene una o más dosis del fármaco que se desea administrar y constituye otro objeto de la invención . La invención también incluye u n kit que contiene una o más dosis unitarias deshidratadas del compuesto, junto con sales y/o agentes tamponantes, conservantes, colorantes, etc. , requeridos, listo para la preparación de u na solución o suspensión mediante la adición de una cantidad adecuada de ag ua.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de d icho compuesto para fabricar un medicamento. En otras palabras, la invención incluye un método para tratar una enfermedad relacionada con la transducción no regulada del c-kit que comprende administrar una cantidad eficaz de u n compuesto tal como se ha definido anteriormente a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Más particularmente, la invención se refiere a u n método para tratar una enfermedad seleccionada entre enfermedades autoi nmu nes, enfermedades alérgicas , osteoporosis, cánceres tales como leucemia y G IST, angiogénesis tumoral , enfermedades inflamatorias, enteropatía inflamatoria (I BD) , cistitis intersticial, mastocitosis, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y trastornos del SN C, q ue comprende administrar u na cantidad eficaz de un compuesto descripto anteriormente a u n mamífero que necesita dicho tratamiento.
Los compuestos antes descriptos son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con u na transducción no regulada de c-kit, que incluye, entre otras: -las enfermedades neoplásicas tales como la mastocitosis, el mastocitoma canino, los tumores sólidos, el tumor del estroma gastrointestinal humano ("GIST") , el carcinoma microcítico de pulmón , el carcinoma no microcítico de pulmón , la leucemia mielocítica aguda , la leucemia linfocítica aguda, el síndrome de mielodisplasia, la leucemia mielógena crón ica , carcinomas colorrectales, los carcinomas gástricos, los tumores del estroma gastrointestinal, los cánceres testicu lares, los gioblastomas, los tumores sólidos y los astrocitomas . -la angiogénesis tumoral. -las enfermedades metabólicas tales como la diabetes mielitus y sus complicaciones crónicas; la obesidad ; la diabetes de tipo I I ; las hiperlipidemias y las dislipidemias; la ateroesclerosis; la hipertensión ; y las enfermedades cardiovasculares. -las enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria , angiodema , dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme , venulitis necrosante cutánea , y picaduras de insectos, inflamación de la piel e infección parásita con succión sangu ínea. -la cistitis intersticial . -la pérdida ósea (osteoporosis) . -las enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis , artritis gotosa y otras afecciones artríticas. -las enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple , psoriasis, enteropatía inflamatoria , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, esclerodermia local y sistémica, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discorde, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis , síndrome de Sjogren , panarteritis nodular, enteropatía autoinmune, así como también , g lomerulonefritis proliferativa. -la enfermedad del injerto contra el h uésped o rechazo de injerto en cualquier transplante de órganos entre otros riñon , páncreas , h ígado, corazón , pulmón y médula ósea. -otras enfermedades autoinmu nes abarcadas por la invención son la hepatitis crónica activa y el síndrome de fatiga crón ica. -los trastornos ampollosos subepidérmicos, tales como el pénfigo. -la vasculitis. -la infección de VI H . -la disfunción melanocítica asociada a enfermedades tales como la hipermelanosis resultante de la disfunción melanocítica y entre otras, los lentigos, el lentigo solar y senil, la melanosis de Dubreuilh, los lunares , así como los melanomas malig nos. Al respecto , la invención abarca el uso de los compuestos definidos anteriormente para la fabricación de un medicamento o de una composición cosmética para blanquear la piel humana. -los trastornos del S NC , tales como los trastornos psiquiátricos, la migraña, el dolor, la amnesia y la degradación neuronal . Más particularmente , el método de acuerdo con la invención es útil para el tratamiento de los sig uientes trastornos: Depresión , entre otras, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión resistente, depresión estacional , anorexia , bulimia , sínd rome premenstrual, síndrome posmenopáusico, otros sínd romes tales como el retraso mental y la pérdida de atención , preocupación pesimista , agitación , autodesaprobación , disminución de la libido, dolor, entre otros, dolor agudo, dolor posoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor oncológico, dolor neu ropático, sínd romes de dolor psicogén ico, trastornos de ansiedad , entre otros, ansiedad asociada a una hiperventilación y a arritmias card íacas, trastornos fóbicos , trastorno obsesivo compulsivo , trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, u rgencias psiquiátricas, tales como ataques de pánico , entre otros, psicosis, trastornos delirantes, neurosis histérica, fobias, manía, delirio, episodios disociativos , entre otros, amnesia disociativa, reacción disociativa y trastorno de identidad disociativa , despersonalización , catatonía , convulsiones, urgencias psiq uiátricas g raves, entre otras, conductas suicidas, síndrome de dejadez sen il , conductas violentas o agresivas, traumatismo, personalidad fronteriza, y psicosis aguda, esquizofrenia, entre otras , esquizofrenia paranoide, esq uizofrenia desorganizativa, esquizofrenia catatónica, y esq uizofrenia indiferenciada . -las enfermedades neurodegenerativas, entre otras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , enfermedad de H untington , enfermedad priónica, enfermedad de la neurona motora (M N D) , y esclerosis lateral amiotrófica (ALS). -tal como se utilizan en la presente, los trastornos relacionados con el uso de sustancias farmacológicas se refiere, por ejemplo, a la d rogadicción , al abuso de drogas, la droga dependencia leve, la drogadependencia, el síndrome de abstinencia y la sobredosis. -la isq uemia cerebral . -la fibrosis. -la distrofia muscular de Duchen ne.
Con respecto a la mastocitosis, la invención contempla el uso de los compuestos tal como se han definido anteriormente para el tratamiento de diferentes categorías que se pueden clasificar tal como sig ue: La categoría I está compuesta por dos subcategorías (IA y I B). La Categoría IA está compuesta por enfermedades en las cuales la infiltración mastocitaria está estrictamente localizada en la piel . Esta categoría representa la forma más frecuente de enfermedad y comprende: i) urticaria pigmentosa, la forma más común de mastocitosis cutánea, que se presenta particularmente en n iños, ii) mastocitosis cutánea difusa , iii) mastocitoma solitario y iv) algu nos subtipos poco frecuentes como mastocitosis bullosa, erítrodérmica y telangiectática . Estas formas se caracterizan por su excelente prognosis con remisiones espontáneas en niños y curso indolente en adultos. La sobrevida a largo plazo de esta forma de enfermedad es generalmente comparable con la de la población normal y la traducción a otra forma de mastocitosis es poco frecuente.
La Categoría I B está representada por una enfermedad sistémica indolente (MS) con o sin implicancia cutánea. Estas formas son mucho más habituales en adultos que en niños. El curso de la enfermedad es, a menudo, indolente, pero en ocasiones se pueden observar signos de mastocitosis agresiva o maligna, que conducen a una disminución progresiva de la función de los órganos.
La Categoría I I incluye mastocitosis con un trastorno hematológico asociado, como ser el síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico, o leucemia aguda . Esta mastocitosis maligna habitualmente no compromete a la piel . La progresión de la enfermedad depende generalmente del tipo de trastorno hematológico asociado que condiciona la prognosis.
La Categoría I I I está representada por una mastocitosis sistémica ag resiva en la cual es comú n la infiltración masiva de múltiples órganos por mastocitos anormales. En pacientes que sufren este tipo de curso cl ínico anormal , se destacan más las características de la sangre periférica que sugieren un trastorno mieloproliferativo. La progresión de la enfermedad puede ser muy rápida , similar a la leucemia ag uda, o alg unos pacientes pueden manifestar un mayor tiempo de sobrevida.
Finalmente, la Categoría IV de mastocitosis incluye la leucemia mastocítica, caracterizada por la presencia de mastocitos circulantes y progenitores de mastocitos que representan más del 1 0% de los glóbulos blancos . Esta entidad representa probablemente el tipo menos frecuente de leucemia en seres humanos, y tiene u na prognosis muy pobre, similar a la variante rápidamente progresiva de la mastocitosis maligna. La leucemia mastocítica puede ocurrir de novo o como fase terminal de la urticaria pigmentosa o la mastocitosis sistémica.
La invención también contempla el método que se describe para el tratamiento de infecciones bacterianas recurrentes, infecciones reemergentes después de períodos asintomáticos tales como la cistitis bacteriana . Más particularmente, la invención se puede emplear en el tratamiento de infecciones por bacterias q ue expresan FimH tales como enterobacterias Gram-negativas que incluyen E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii y Salmonella typhimurium.
En este método para el tratamiento de infecciones bacterianas, resulta de interés la administración separada, sucesiva o concomitante de al menos un antibiótico seleccionado entre bacitracina , cefalosporinas, penicilinas, aminog licósidos, tetraciclinas, estreptomicinas y antibióticos macrólidos tales como eritromicina ; fluoroq uinolonas, actinomicina , sulfonamidas y trimetoprima.
En u na modalidad preferida, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades neoplásicas tales como mastocitosis, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor del estroma gastrointestinal ("G IST"), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia mielocítica ag uda, leucemia linfocítica aguda, sínd rome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal , carcinoma gástrico, tumores del estroma gastrointestinal , cánceres testiculares, glioblastomas y astrocitomas, que comprende la administración de u n compuesto tal como se define en la presente a un ser humano o un mam ífero, en especial , perros y gatos, que necesiten dicho tratamiento.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica , sinusitis alérgica , síndrome anafiláctico, urticaria , angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea e inflamación de la piel por picadu ra de insecto e infestación parasitaria con succión sangu ínea, que comprende admin istrar un compuesto tal como se define en la presente a un ser humano o un mamífero, en especial , perros y gatos, que necesiten dicho tratamiento.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoidea, conj untivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, que comprende administrar u n compuesto tal como se define en la presente a un ser h umano que necesite dicho tratamiento.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoidea y poliartritis, esclerodermia local y sistémica, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso d iscoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren , panarteritis nodosa, enteropatía autoinmune, así como también glomerulonefritis proliferativa , q ue comprende administrar un compuesto tal como se define en la presente a un ser h umano que necesite d icho tratamiento .
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad de injerto contra huésped o rechazo de injerto en cualquier transplante de órgano, incluidos el riñon , el páncreas, el hígado, el corazón , el pulmón y la médula ósea , que comprende administrar un compuesto tal como se define en la presente a un ser humano que necesite dicho tratamiento.
En otra modalidad, los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos activos en cantidades suficientes para impartir un efecto terapéutico. En una implementación , la coadministración de los compuestos de la invención y otro agente(s) es simu ltánea . En una implementación , la coadministración de los compuestos de la invención y otro agente(s) es simultánea. En otra implementación , la coadministración de los compuestos de la invención y otro agente(s) es sucesiva. En otra implementación, la coadministración de los compuestos de la invención y otro agente(s) se lleva a cabo durante cierto período. Ejem plos de Ensayos de Inhibición de TK in vitro Proced imientos C-KIT WT y ensayo de C-KIT mutado (D81 6V) Ensayos de proliferación Se realizó un ensayo colorimétrico de viabilidad y proliferación celu lar (reactivo CelITiter-Blue adq uirido de Promega cat No. G8081 ) en las líneas celulares Ba F3 Kit WT o Kit D81 6, así como también en mastocitoma humano y murino y líneas celulares de leucemia mastocítica.
Se cultivaron 2, 1 04 células/50 µ? en total por cavidad en u na placa de 96 cavidades. Se inició el tratamiento por adición de u na solución de fármaco 2X de diluciones seriadas 1 /2 que van de 0 a 1 0 µ? . Después de la incubación durante 48 horas a 37 °C , se agregaron 1 0 µ? de una dilución 1 /2 del reactivo CelITiter-Blue a cada cavidad y las placas se colocaron nuevamente en la incubadora durante otras 4 horas. La intensidad de fluorescencia del reactivo CelITiter-Blue es proporcional al n úmero de células viables y se registraron los datos (544Ex/590E m) utilizando una lectora de microplaca POLARstar OM EGA (BMG LabteckSarl) . Se utilizó un control de base sin células como muestra en blanco. El control positivo del ensayo corresponde a la proliferación celu lar obten ida sin u n tratamiento con fármacos ( 1 00% de proliferación) . Cada muestra se llevó a cabo por triplicado. Los resultados se expresaron como porcentaje de la proliferación obtenida sin tratamiento.
Todos los fármacos se prepararon como soluciones concentradas 20 mM en DMSO y se conservaron a -80 °C. Las diluciones de fármacos se convirtieron en nuevas en el medio antes de cada experimento. Se incluyó un control de DMSO en cada experimento .
Células Se obtienen Kit WT humanos y Kit D816V humanos de células linfoides Ba/F3 proB dependientes de I L-3 murino. M ientras los Kit WT de Ba/F3 son estimulados con 250 ng/ml de SCF murino recombinante, las célu las q ue expresan Kit D81 6V son independientes de las citoquinas para su crecimiento. Las líneas celu lares FMA3 y P81 5 son células de mastocitoma que expresan formas endógenas mutadas de Kit, es decir, deleción de marco en la región codificadora de yuxtamembrana murina de los codones 573 a 579 del receptor (F MA3) y que activan la mutación de D814Y en el dominio quinasa (P81 5) . La l ínea MC leucémica h umana H MC-1 expresa dos mutaciones puntuales en el gen c-Kit, V560G en el dominio yuxtamembrana y D816V en el dominio q uinasa .
Ensayos de Inm unoprecipitación y anál isis de transferencia Western Para cada ensayo, 5, 1 06 de células Ba/F3 y células derivadas de Ba/F3 q ue expresan varias mutaciones del c-Kit fueron lisadas e inmu noprecipitadas tal como se describe (Beslu et al. , 1996). En resumen , los Usados celulares fueron inmu noprecipitados utilizando inmunosuero de conejo contra el dominio citoplásmico de anti KIT murino (Rottapel ef a/. , 1 991 ) o anti KIT hu mano (Santa Cruz) . La transferencia Western fue h ibridada con anticuerpo antifosfotirosina 4G 10 (U BI) , el antiKIT de inm unosuero de conejo correspondiente o anticuerpos dirigidos contra moléculas de señalización. Luego, se incubó la membrana con anticuerpo de cabra anti IgG de ratón conjugado con HRP o con anticuerpo de cabra anti IgG de conejo conj ugado con H RP (I nmunotech). Luego, se visualizaron las proteínas de interés mediante incubación con el reactivo ECL (Amersham) .
Resultados Experimentales Los resultados experimentales para varios compuestos de acuerdo con la invención que utilizan los protocolos anteriormente descriptos se indican en la Tabla 3: Tabla 3 : Inhibiciones in vitro de diversos compuestos contra c- kit WT y c-kit D81 6V Los inventores observaron una inhibición muy eficaz de una proteína quinasa y, más particularmente, del c-Kit nativo y/o mutante a través de la clase de compuestos de la fórmula I de la invención. Los compuestos detallados en la Tabla 3 representan la clase de compuestos de la fórmula I.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: A es un anillo heterociclo de cinco o seis miembros; Ri es hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo-(C-i-Cio), un grupo tioalquilo-ÍC^C^) o un grupo alcoxi-íd-do); R2 es halógeno, un grupo arilo, un grupo haloalquilo-(Ci-C10) o alquilo-(Ci-Cio), opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un haloalqu¡lo-(Ci-Cio) o alquilo-(C-i-Cio) opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi-(Ci-C10), un grupo tioalquilo-(d-C 0) o un grupo haloalcoxi-íd-Cio); así como también un grupo -COOR, -NRR',-NR-CO-R\ -CONRR', -S02NRR' o -NR-S02-R' donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo-(Ci-C10) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0) opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, un grupo alquilo-(Ci-Ci0) o un grupo alcoxi-(d-C 0); así como también un grupo CF3, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', -S02NRR' donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-(Ci-Ci0) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; Q es O o S; W es N o CR4; R4 es hidrógeno, ciano, CF3, halógeno, un grupo tioalquilo-(Ci-C10), un grupo alquilo-(Ci-Ci0) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Cio), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi-íd-do) o un grupo haloalcoxi-(d-Cio)> un grupo solubilizante, un heterociclo, un grupo -CO-NRR', S02-NRR', -NRR', NR-CO-R' o NR-S02R' donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-(d-do) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(d-do). opcionalmente sustituidos por un grupo solubilizante o por un grupo heterociclo; X es N o CR5; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, un grupo alquilo-(Ci-Ci0) o un grupo alcoxi-íd-Cio), -CO-OR, -CO-NRR', donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-(Ci-C10) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o por un grupo heterociclo;
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula II: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: A es un anillo heterociclo de cinco miembros; Ri es hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo-(Ci-C10), un grupo alcoxi-íd-Cio); R2 es halógeno, un grupo arilo, un grupo haloalquilo-(Ci-C10) o alquilo-(Ci-Ci0), opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo-ÍC!-C10) o alquilo-íd-do) opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi-CCT-Cio), un grupo haloalcoxi-ÍCT-CTo); así como también un grupo -COOR, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', o -NR-S02-R' donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo-íC^Cn)) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-C 0) opcionalmente sustituido por, al menos, un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, un grupo alquilo-(Ci-Ci0) o un grupo alcoxi-(Ci-Cio); así como también un grupo CF3, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-(Ci-C 0) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; Q es O o S; W es N o CR4; R4 es hidrógeno, ciano, CF3, halógeno, un grupo alquilo-(Ci-C10), opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-C10), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi-(Ci-Cio) o un grupo haloalcoxi-íd-Cio), un grupo solubilizante, un heterociclo, un grupo -CO-NRR', S02-NRR', -NRR', NR-CO-R' o NR-S02R' donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-(Ci-Cio) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-C10), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o por un grupo heterociclo; X es N o CR5; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, un grupo alquilo-(Ci-Ci0), un grupo alcoxi-íd-do), un grupo -CO-OR, -CO-NRR', donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-íd-C-io) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o por un grupo heterociclo; es C o N; V es CH2, CR7 o NR7; R7 es hidrógeno o un grupo alquilo-íd-do) opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; Y es N, CR8 o CR 8R9; Z es N, NR8, CR8 o CR8R9; R8 es hidrógeno, un grupo alquilo-(C-i-C10), o un grupo alcoxi- (CrC10); R9 es hidrógeno o un alquilo-íd-do).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula III: III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: A es un anillo heterociclo de seis miembros; R-i es hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo-(Ci-Ci0), un grupo alcoxi-(Ci-Cio); R2 es halógeno, un grupo arito, un grupo haloalquilo-(Ci-C10) o alquilo-íd-C-io), opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo haloalquilo-(Ci-C 0) o alquilo-íC-i-CTo) opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcox¡-(d-C10), un grupo haloalcoxi-ÍCi-do); así como también un grupo -COOR, -NRR',-NR-CO-R', -CONRR', o -NR-S02-R' donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo-íd-do) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0) opcionalmente sustituido por, al menos, un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, un grupo alquilo-(Ci-Ci0) o un grupo alcoxi-íCi-C-io); así como también un grupo CF3, -NRR', -NR-CO-R*. -CONRR', donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-(Ci-Ci0) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-íC^Cn)), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo heterociclo o un grupo solubilizante; Q es O o S; W es N o CR4; R4 es hidrógeno, ciano, CF3, halógeno, un grupo alquilo-(C -C10), opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-íC^do), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante; así como también un grupo alcoxi-ÍCT-C^o) o un grupo haloalcoxi-(Ci-C10), un grupo solubilizante, un heterociclo, un grupo -CO-NRR', S02-NRR', -NRR', NR-CO-R' o NR-S02R' donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-íd-C-io) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o por un grupo heterociclo; X es N o CR5; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, un grupo alquilo-íd-Cio) o un grupo alcoxi-(Ci-Ci0), un grupo -CO-OR, -CO-NRR', donde R y R' se seleccionan cada uno, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo-(Ci-C10) opcionalmente sustituido por, al menos, un heteroátomo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-(Ci-Ci0), opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o por un grupo heterociclo; M es C o N; V es N, CH2, CR7 o NR7; R7 es hidrógeno o un grupo alquilo-(Ci-Ci0) opcionalmente sustituido por un grupo solubilizante o un grupo heterociclo; Y es N, CR8 o CR8R9; Z es N, CR8 o CR8R9; T es N, C=0, CR8 o CR8R9; R8 es hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo-(Ci-Cio), o un grupo alcoxi-(Ci-Ci0); R9 es hidrógeno o un alquilo-(Ci-Cio).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: R1 es H o un alquilo-(d-C6); R2 es H; un halógeno; COOH; un alquilo-ÍCi-Ce) opcionalmente sustituido por un grupo -NR10R11, por OH o por un alcoxi-(C1-C4), opcionalmente sustituido por OH donde R10 y R son cada uno independientemente H o alquilo-(C1-C4), opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-íC!- C4) o dialquilamino-(Ci-C4); o R 0 y Rn forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; un alcoxi-ÍCi-Ce) opcionalmente sustituido por OH, un alcoxi- (C1-C ) o un grupo -NR12Ri3 donde Ri2 y R13 son cada uno, independientemente, H o alquilo-(d-C4); o R 12 y R13 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (C -C4); un grupo -OR1 donde R14 es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos {Ci-C4); un grupo -CONR15Ri6 donde R15 y Ri6 son cada uno, independientemente, H o un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(Ci-C4) o por un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o R15 y R16 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; un grupo -NR17R18 donde R17 es H o alquilo-(C -C4) y Ríe es H; un alquilo-(C-i-C4) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(C1-C ); o un heteroarilo que comprende 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; un grupo -NR19COR2o donde R19 es H o alquilo-(C1-C4) y R20 es H o un alquilo-(C1-C4) opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-(C1-C4) o dialquilamino-(C -C4) o con un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (Ci-C4); o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N y dicho heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por un grupo oxo o por un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-(Ci-C4) o dialquilamino-(Ci-C ); R3 es H; ciano; CF3; un halógeno; un alquilo-(Ci-C4)¡ o un alcoxi-(d-C4); Q es O o S, preferentemente, Q es O; W es N o CR21 donde R21 es H; un halógeno; CN; CF3; OCF3; un alquilo-(C1-C4) opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N; un alcoxi-(Ci-C4); un grupo -0(CH2)nR22 donde n es 0, 1, 2 ó 3 y R22 es H; un alcoxi-(C1-C4); un grupo -NR22aR22b donde R22a y R?2b son cada uno, independientemente, H o un alquilo-(C -C4); o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (d-C4); un grupo - R23 24 donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, H o un alquMo-(C-i-C4) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(Ci-C4); R24 también puede representar un grupo -S02-alquilo(d-d); o R23 y R24 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprenden 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (d-C4); X es N o CR25 donde R25 es H; CN; un alquilo-(Ci-C ); o un grupo -COO-alquilo(C1-C4); y A es un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O y N, y dicho heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: un grupo oxo; un halógeno; un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por amino, alquilamino-(d-C4), dialquilamino-(C -C ) o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N, y un alcoxi-(d-d).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: R1 es H o un alquilo-(C1-C4); R2 es H; un alquilo-(Ci-C4) opcionalmente sustituido por un alcoxi-(C1-C4); un alcoxi-(Ci-C ) opcionalmente sustituido por OH o un grupo -NR12Ri3 donde Ri2 y R13 son cada uno, independientemente, H o alquilo-(C1-C4) o R12 y R13 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, y N, o un grupo -CONRi5R 6 donde R15 y R 6 son cada uno, independientemente, H o un grupo alquilo-(Ci-C4); R3 es H o un alquilo-(Ci-C4); Q es O; W es N o CR21 donde R21 es H; OCF3; un alquilo-(d-C ); un alcoxi-íCi-C,,); o un grupo -0(CH2)nR22 donde n es 0, 1 ó 2, y R22 es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O y N; X es N o CH; y A es un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y dicho heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 alquilos (CÍ-CÍ).
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo solubilizante se selecciona entre morfolinilo, piperidinilo, N-alquilo-(Ci- C6)piperidinito, N-(4-piperidinil)piperidinilo, 4-(l-piperidini l) piperidinilo, 1 -pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfoMno-piperidinilo, 4-(N-metil-l-piperazinil)piperidinilo, piperazinilo, N-alquilp¡perazinilo-(C -C6) , N-cicloalquil-(C3-C6) piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil-íC^Ce) pirrolidinilo, d iazepinilo, N-alquil-ÍC^Ce) azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo, y imidazolilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables , caracterizado entre : 1 -{4-[2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-imidazolidin-2-ona; 1 -{3-[2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-metoxi-fen il}-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona ; 1 -(3-{2-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-5-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona ; 1 -(4-{2-[5-(2-H idroxi-etoxi)-2-metil-fen ilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona¡ 1 -(4-{2-[2-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -{4-[2-((5-Metoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-4-metil-imidazolidin-2-ona; 4-Metil-1 -(4-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(3-Metil-5-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-{2-[2-Metil-5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona ; 1 -{3-[2-((5-Etoximetil)-2-met¡l-fenilam¡ no)-oxazol-5-il]-5-metox¡-fenil}-¡midazolidin-2-ona; 1 -(3-Metoxi-5-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fen ilamino]-oxazol-5-il}-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -{3-[2-((5-Etoximetil)-2-metM-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-metoxi-fenil}-4-metil-imidazolid in-2-ona ; 1 -{3-tert-Butoxy-5-[2-((5-metoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona; 1 -(3-{2-[5-(2-H idroxi-etoxi)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-5-metoxi-fenil)-imidazolidin-2-ona ; 1 -(3-Metoxi-5-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-fenil)-4-metil-imidazolidin-2-ona; 1 -{3-lsopropoxi-5-[2-((5-metoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-imidazolidin-2-ona; 1 -(3-{2-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-5-isopropoxi-fen il)-imidazolidin-2-ona ; 1 -(3-lsopropoxi-5-{2-[5-(2-metoxi-etil)-2-metil-fenilamino]-oxazol-5-il}-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -(3-(2-(2-metil-5-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)oxazol-5-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)imidazolidin-2-ona ; 1 - (3-(2-(5-metoxi-2-metilfenilamino)oxazol-5-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)imidazolidin-2-ona ; 1 -(3-{2-[5-(2-Hidroxi-etoximetil)-2-metil-fenMamino]-oxazol-5-il}-5-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona; 3-{5-[3-lsopropoxi-5-(2-oxo-imidazolidin-1 -M)-fenil]-oxazol-2-ilamino}-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida; 1 - (3-(2-(5-(etoximetil)-2-metilfenilamino)oxazol-5-il)-5- (trifluorometoxi)fenil)imidazolidin-2-ona; 3-{3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-M]-5-trifluorometoxi-fenil}-4-metil-1 H-piridin-2-ona; 3-{3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-metoxi-fenil}-1 H-piridin-2-ona; 3- {3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-isopropoxi-fenil}-4-metil-1 H-piridin-2-ona; 4- [2-(5-(Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-4,-metil-1'H-[2,3']bipiridinil-2'-ona; 3-[3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-(2-morfolin-4-M-etoxi)-fenil]-4-metil-1 H-piridin-2-ona; 4'-Metil-4-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-1'H-[2,3,]bipiridinil-2'-ona; 4-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-4'-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1'H-[2,3']bipiridinil-2,-ona; 1 -{3-[2-((5-Etoximetil)-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-5-isopropoxi-fenil}-imidazolidin-2-ona; 4'-Metil-4-{2-[2-metil-5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino]-oxazol-5-il}-1 'H-[2,3']bipiridinil-2,-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición cosmética para administración tópica caracterizada porq ue comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
1 0. U n compuesto de acuerdo con u na de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como un medicamento.
1 1 . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables , para usar en el tratamiento de la mastocitosis.
1 2. U n compuesto de acuerdo con u na de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de las neoplasias hematológicas, del trastorno mieloproliferativo, de otros trastornos proliferativos, de los trastornos autoinmunes, de las enfermedades inflamatorias, de las enfermedades alérgicas o de las enfermedades neurológicas.
1 3. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 2 , caracterizado porque la neoplasia hematológica es la leucemia mieloide aguda (AM L) , el síndrome mielodisplásico (M DS), la leucemia linfoblástica aguda (ALL) , la leucemia mieloide crón ica (CM L) o el síndrome hiperesinofílico (H ES) .
14. U n compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 2 , caracterizado porq ue el trastorno proliferativo es el cáncer.
1 5. U n compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 2 , caracterizado porque el trastorno autoinmu ne, es esclerosis múltiple, psoriasis, enteropatía inflamatoria , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn , artritis reumatoide y poliartritis, esclerodermia local y sistémica , lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discorde, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, sínd rome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune, dermatitis atópica o g lomerulonefritis proliferativa.
16. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 2 , caracterizado porque el trastorno alérgico es asma, rinitis alérgica , sinusitis alérgica , síndrome anafiláctico, urticaria, ang iodema, dermatitis atópica , dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea , y picadu ras de insectos, inflamación de la piel e infección parásita con succión sanguínea.
17. U n compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 12 , caracterizado porque la enfermedad neu rologica es la enfermedad de Huntington , la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
1 8. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como inhibidor de la proteína quinasa.
1 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 8 , caracterizado porq ue la proteína quinasa es un c-kit nativo y/o mutante .
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, q ue además comprende otro agente farmacéutico activo.
21 . El compuesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 10 a 1 9 para usar en combinación con otro agente farmacéutico activo .
22. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno relacionados con la protelna qui nasa en un sujeto , que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 22 , caracterizado porque la proteína quinasa es una tirosina q uinasa .
24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porq ue la tirosina quinasa es c-kit.
25. Un método para tratar una neoplasia hematológica, un trastorno mieloproliferativo, otro trastorno proliferativo, u n trastorno autoi nmu ne o un trastorno dermatológ ico, que comprende la admin istración a u n sujeto h umano o animal que lo necesite, de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
26. El método de acuerdo con la reivindicación 25 , que además comprende la administración simultánea o secuencialmente a dicho sujeto de una cantidad efectiva de otro agente farmacéuticamente activo.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una de las siguientes enfermedades o trastornos: mastocitosis; u na neoplasia hematológica ; un trastorno mieloproliferativo, otro trastorno proliferativo, u n trastorno autoinmune, u na enfermedad inflamatoria; una enfermedad alérgica, o una enfermedad neurológica.
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