PT1401416E - Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii) - Google Patents

Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii) Download PDF

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Alain Moussy
Jean-Pierre Kinet
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Ab Science
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Description

DESCRIÇÃO UTILIZAÇÃO DE INIBIDORES DE C-KIT PARA TRATAR DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS (DII) A presente invenção refere-se à utilização de derivados de N-fenil-2-pirimidino-amina de fórmula II para a manufactura de um medicamento destinado ao tratamento de doenças inflamatórias intestinais (DII), tais como a doença de Crohn, sendo os referidos compostos inibidores potentes, selectivos e não tóxicos de c-kit. Preferencialmente, o referido inibidor é incapaz de promover a morte de células dependentes de IL-3 cultivadas na presença de IL-3.
Doença inflamatória intestinal é o termo geralmente aplicado a quatro doenças do intestino, nomeadamente, a doença de Crohn, a colite ulcerosa, a colite indeterminada e a colite infecciosa. Estima-se que poderão existir 1.000.000 de Americanos com DII. Os homens e as mulheres parecem ser igualmente afectados. Embora a doença de Crohn atinja pessoas de todas as idades, ela é essencialmente uma doença das pessoas jovens. A maioria dos casos são diagnosticados antes dos 30 anos, embora a doença possa surgir na sexta ou sétima décadas de vida ou em décadas posteriores. A colite ulcerosa é uma doença inflamatória crónica de etiologia desconhecida, que atinge o intestino grosso. O curso da doença poderá ser contínuo ou recorrente, moderado ou severo. A lesão mais precoce é uma infiltração inflamatória, com formação de abcessos na base das criptas de Lieberkuhn. Observa-se uma separação da mucosa sobrejacente do seu fornecimento de sangue, conduzindo a ulceração. Os sinais e sintomas da doença incluem cãibras, dor na região abdominal inferior, hemorragia rectal e evacuações frequentes 1 e desregradas consistindo essencialmente em sangue, pus e muco com poucas partículas fecais. Poderá ser necessário efectuar uma colectomia total no caso da colite ulcerosa crónica ou da colite ulcerosa aguda severa. A doença de Crohn também é uma doença inflamatória crónica de etiologia desconhecida mas, ao contrário da colite ulcerosa, pode afectar qualquer parte do intestino. A característica mais notória da doença é o espessamento edematoso granular, de cor púrpura avermelhado, da parede do intestino. Com o desenvolvimento da inflamação, estes granulomas perdem frequentemente as suas fronteiras circunscritas e integram-se no tecido circundante. As características clínicas predominantes são diarreia e uma obstrução do intestino. A maioria dos doentes com doença de Crohn necessitam de cirurgia em algum momento, mas a recaída subsequente é comum. Consequentemente, é necessário um tratamento médico contínuo desde logo. A mucosite envolve um colapso ulceroso do tecido epitelial da mucosa e é literalmente definida como sendo uma inflamação da membrana mucosa. A fisiopatologia da mucosite envolve uma cascata de interacções entre células, citocinas e microflora. A fase inflamatória precoce é caracterizada pela libertação de citocinas inflamatórias em resposta a lesões locais nos tecidos causadas, por exemplo, por agente(s) citotóxico(s); os sintomas e sinais da mucosite gastrintestinal incluem dor, hemorragia, diarreia, neovascularização e progressão para ulceração. Os sinais precoces de diarreia incluem maior frequência de idas à casa de banho, evacuação desregrada ou aguada, aversão aos alimentos, mais ruídos provindos dos intestinos, dor abdominal e alguma perda de turgescência cutânea indicativa de desidratação. Quando a diarreia é 2 severa, ela poderá estar associada a ulceração da mucosa, hemorragia, perfuração intestinal e proctite. Um exame das fezes poderá revelar sangue oculto e leucócitos fecais. A enterocolite necrotizante é uma doença inflamatória de etiologia desconhecida, que atinge entre 1-5% de todos os bebés admitidos nas unidades de cuidados intensivos neonatais, a maioria dos quais são bebés prematuros. Os sinais e sintomas incluem distensão abdominal, hemorragia gastrintestinal e intolerância aos alimentos. Mais frequentemente, a doença envolve o ileo e o cólon e é caracterizada pela perda de epitélio e por edema submucoso, ulcerações e, nos casos graves, necrose transmural.
Actualmente, estão disponíveis os seguintes grupos de fármacos para a terapia de DII: - Aminossalicilatos: fármacos semelhantes a aspirina, que incluem a sulfassalazina e a mesalamina, administrados tanto oral como rectalmente.
Corticosteróides: a prednisona e a metilprednisolona, disponíveis oral e rectalmente. - Imunomodificadores: azatioprina, 6MP, metotrexato. - Antibióticos: metronidazol, ampicilina, ciprofloxacina e outros.
Contudo, muitos destes compostos anti-inflamatórios são ineficazes no tratamento de DII e podem exacerbar a colite experimental nos animais e activar a doença inflamatória intestinal quiescente nos seres humanos (Wallace et al., 3
Gastroenterology, 102 : 18-27 (1992); Kaufmann et al., Annals of Internai Medicine, 107:513-516 (1987)).
Dado que existem muitos mediadores envolvidos nas DII e como a inflamação acontece em diferentes áreas possuidoras de diferentes mecanismos de acção, é difícil prever qual a terapia correcta para uma qualquer resposta inflamatória específica. A utilização de 4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidinas substituídas como inibidores de tirosina-cinases no tratamento da doença inflamatória intestinal foi descrita em WO 98/41525. A utilização de agonistas do receptor H.sub.3 da histamina para o tratamento da DII foi proposta na Patente U.S. 6,028,095; contudo, embora alivie os sintomas, este tratamento não responde às causas das doenças inflamatórias intestinais.
Desta forma, existe a necessidade de dispor de tratamentos alternativos da DII que proporcionem uma solução específica adaptada à DII.
Mais recentemente, a IL-11 foi proposta para tratar doenças inflamatórias intestinais (Patente U.S. 6,126,933). A IL-11 foi descoberta na qualidade de uma nova citocina que estimula a função de células dos sistemas imunitário e hematopoiético (Patente U.S. 5,854,028), como sejam os macrófagos (Burstein et al., Journal of Cellular Physiology (1992) 153:312; Bazan, Neuron (1991) 7 : 197 e Yang et al., BioFactors (1992) 4:15-21) . A invenção vai na direcção oposta, uma vez que se constatou que as causas da inflamação na DII se devem, directa ou indirectamente, à presença de numerosos mastócitos no 4 intestino, conduzindo à activação da resposta inflamatória mediada pelo sistema imunitário.
Os mastócitos (MC) são elementos dos tecidos derivados de um subconjunto particular de células pluripotentes hematopoiéticas, que expressam os antigénios CD34, c-kit e CD13 (Kirshenbaum et al., Blood 94:2333-2342, 1999 e Ishizaka et al., Curr Opin Immunol. 5:937-43, 1993). Os progenitores de MC imaturos circulam na corrente sanguínea e diferenciam-se nos tecidos. Estes processos de diferenciação e de proliferação encontram-se sob a influência de citocinas, sendo uma das de maior importância o factor das células progenitoras (SCF), também designado por ligando Kit (KL), factor de Steel (SL) ou factor de crescimento dos mastócitos (MCGF). 0 receptor SCF é codificado pelo protooncogene c-kit, que pertence à subfamília de receptores de tirosina-cinases de tipo III (Boissan & Arock, J Leukoc Biol. 67:135-48, 2000) . Este receptor também é expresso em outras células hematopoiéticas ou não hematopoiéticas. A ligação do receptor c-kit por SCF induz a sua dimerização, seguida da sua transfosforilação, conduzindo ao recrutamento e à activação de vários substratos intracitoplasmáticos. Estes substratos activados induzem múltiplas vias de sinalização intracelular responsáveis pela proliferação e activação celulares (Boissan & Arock, 2000) . Os mastócitos são caracterizados pela sua heterogeneidade, não só em termos da sua estrutura e localização nos tecidos, mas também ao nível funcional e histoquímico (Aldenborg & Enerback., Histochem. J. 26:587-96, 1994; Bradding et al., J Immunol. 155:297-307, 1995; Irani et al., J Immunol. 147:247-53, 1991; Miller et al., Curr Opin Immunol. 1:637-42, 1989 e Welle et al., J Leukoc Biol. 61: 233-45, 1997). 5 Várias condições inflamatórias do intestino são caracterizadas por uma maior expressão do factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) . Foi sugerido que os monócitos e os macrófagos seriam uma fonte celular importante de TNF-α no intestino humano, enquanto os mastócitos, embora sabendo-se que são capazes de produzir TNF-α, foram pouco estudados a este respeito. Uma das primeiras citocinas que se constatou ser produzida pelos mastócitos foi o TNF-α, a qual foi detectada principalmente em mastócitos e em linhas de mastócitos de roedores (Gordon et al. (1991), J Exp Med 174:103-107). Em modelos animais, verificou-se que o TNF-a derivado de mastócitos era responsável pela regulação da infecção bacteriana e pelo influxo de neutrófilos observado durante a peritonite induzida por imunocomplexos e a inflamação cutânea ou gástrica dependente de IgE (Furuta et al. (1997) Gastroenterology 113:1560-1569; Zhang et al. (1992) Science 258:1957-1959; Wershil et al. (1991) J Clin
Invest 87:446-453 e Bischoff et al. (1999). Gut 44:643-652).
Foi demonstrado que os mastócitos são uma fonte importante de TNF-α na mucosa intestinal humana. Além disso, foi também demonstrado que a percentagem de células positivas para TNF-a e a percentagem de células produtoras de TNF positivas para a triptase foram superiores no tecido inflamado (na doença de Crohn) em comparação com o tecido macroscopicamente normal. Estudos prévios realizados ao microscópio electrónico em doentes com a doença de Crohn revelaram que o número de mastócitos estava claramente aumentado e que os mastócitos estavam localizados predominantemente na submucosa edematosa e entre o músculo liso nas camadas musculares do intestino implicado (Dvorak et al. (1980). Hum Pathol 11(6):606-619). 6
Com respeito à invenção, evidências de uma desgranulação focal e completa dos mastócitos foram frequentemente observadas. Além disso, os mastócitos produzem uma grande variedade de mediadores que são aqui classificados em três grupos: mediadores associados a grânulos pré-formados (histamina, proteoglicanos e proteases neutras), mediadores derivados de lipidos (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos) e várias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MlP-la, MIP-Ιβ e IFN-γ) . Por conseguinte, é aqui proposto que a libertação de mediadores (TNF-α, histamina, leucotrienos, prostaglandinas, etc.) por mastócitos activados induz uma inflamação aguda ou crónica, tal como se pode observar na doença de Crohn.
Assim, é disponibilizada uma nova via para tratar doenças inflamatórias intestinais, como a doença de Crohn, que consiste em destruir os mastócitos que desempenham um papel na patogénese da DII. Verificou-se que os inibidores de tirosina-cinases e, mais particularmente, os inibidores de c-kit são especialmente adequados para tratar estas doenças.
Descrição
Desta forma, a invenção refere-se à utilização de derivados de N—fenil—2—pirimidino—amina de fórmula II para a manufactura de um medicamento destinado ao tratamento de doenças inflamatórias intestinais, em virtude da sua actividade inibidora de c-kit selectiva, potente e não tóxica.
Este inibidor é seleccionado entre os derivados de pirimidina, mais particularmente entre os derivados de N- fenil-2-pirimidino-amina de fórmula I: 7
em que os grupos Ri, R2, R3 e R13 a R17 possuem os significados apresentados em EP 564 409 Bl, aqui incorporada na descrição.
Preferencialmente, o derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina é seleccionado entre os compostos correspondentes à fórmula II:
RS
m em que Rl, R2 e R3 são seleccionados, de forma independente, entre H, F, Cl, Br, I, um grupo alquilo em C1-C5 ou um grupo cíclico ou heterocíclico, especialmente um grupo piridilo; R4, R5 e R6 são seleccionados, de forma independente, entre H, F, Cl, Br, I e um grupo alquilo em C1-C5, especialmente um grupo metilo; e R7 é um grupo fenilo transportando pelo menos um substituinte que, pelo seu lado, possui pelo menos um sítio básico, como seja uma função amino. 8
Preferencialmente, R7 é o seguinte grupo:
Entre estes compostos, os compostos preferidos são definidos da seguinte forma:
Rl é um grupo heterociclico, especialmente um grupo piridilo; R2 e R3 são H; R4 é um grupo alquilo em C1-C3, especialmente um grupo metilo; R5 e R6 são H; e R7 é um grupo fenilo transportando pelo menos um substituinte que, pelo seu lado, possui pelo menos um sitio básico, como seja uma função amino; por exemplo, o grupo
Assim, numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um método para tratar a DII, mais particularmente a doença de Crohn, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto conhecido na técnica como CGP57148B: 4-(4-metilpiperazino-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridino-3-il)pirimidino-2-ylamino)fenil]benzamida, que corresponde à fórmula seguinte:
A preparação deste composto está descrita no Exemplo 21 de EP 564 409, e a forma β, que é particularmente útil, está descrita em WO 99/03854. A utilização de acordo com a invenção inclui prevenir, atrasar o começo e/ou tratar a DII.
Mais particularmente, a invenção contempla a utilização acima definida para tratar a doença de Crohn, a mucosite, a colite ulcerosa e a enterocolite necrotizante.
Assim, a invenção abrange a utilização dos compostos acima definidos para a manufactura de um medicamento destinado ao tratamento de DII, tais como a doença de Crohn, a mucosite, a colite ulcerosa e a enterocolite necrotizante.
As composições farmacêuticas utilizadas nesta invenção poderão ser administradas por meio de diferentes vias incluindo, entre outras, as vias oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, intranasal, entérica, tópica, sublingual ou rectal. compreendem os quais
Além dos ingredientes activos, estas composições farmacêuticas poderão conter veículos adequados e farmaceuticamente aceitáveis, 10 excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. Pormenores adicionais sobre as técnicas para formulação e administração poderão ser encontrados na última edição de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
As composições farmacêuticas para administração oral podem ser formuladas utilizando veiculos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica, em dosagens apropriadas para administração oral. Estes veiculos permitem que as composições farmacêuticas sejam formuladas como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e formas similares, para ingestão pelo doente. As formulações de libertação controlada, bem como de libertação prolongada estão contempladas.
As preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas através da combinação dos compostos activos com excipientes sólidos. Os excipientes adequados consistem em cargas de tipo carboidrato ou proteína, tais como açúcares, incluindo a lactose, a sacarose, o manitol ou o sorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ou outras plantas; celulose como a metilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose ou a carboximetilcelulose de sódio; gomas incluindo a goma-arábica e a goma-tragacanta; e proteínas como a gelatina e o colagénio. Se desejado, poderão adicionar-se desintegrantes ou agentes solubilizantes, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, o ágar-ágar, o ácido algínico ou um seu sal, como o alginato de sódio.
Os núcleos de drageias poderão ser utilizados em conjunção com revestimentos adequados, tais como soluções concentradas 11 de açúcares, que também poderão compreender goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes ou misturas de solventes orgânicos apropriados. É possível adicionar corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos das drageias para identificação do produto ou para caracterizar a quantidade de composto activo, isto é, a dosagem.
As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas feitas de gelatina, assim como cápsulas macias e seladas feitas de gelatina e de um revestimento, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de ajuste preciso podem conter os ingredientes activos misturados com uma carga ou com aglutinantes, tais como lactose ou amidos; lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Nas cápsulas macias, os compostos activos poderão ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, líquidos ou polietilenoglicol líquido com ou sem estabilizadores.
As formulações farmacêuticas adequadas para administração parentérica poderão ser formuladas em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis como a solução de Hanks, a solução de Ringer ou solução salina tamponada fisiologicamente. As suspensões aquosas para injecção poderão conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como a carboximetilcelulose de sódio, o sorbitol ou o dextrano. Adicionalmente, as suspensões dos compostos activos poderão ser preparadas sob a forma de suspensões oleosas apropriadas para injecção. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos gordos como o óleo de sésamo, ésteres de ácidos gordos sintéticos como o oleato de etilo ou triglicéridos, ou 12 lipossomas. Os polímeros policatiónicos não lipídicos do tipo amino também poderão ser utilizados para a entrega. Opcionalmente, a suspensão também poderá conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções extremamente concentradas. A composição farmacêutica poderá ser disponibilizada como um sal e pode ser formada com muitos ácidos incluindo, entre outros, os ácidos clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protónicos que as formas de base livre correspondentes. Em outros casos, a preparação preferida poderá ser um pó liofilizado, que poderá conter qualquer uma ou todas as seguintes espécies: histidina 1-50 mM; sacarose a 0,l%-2%; e manitol a 2%-7%, num intervalo de pH compreendido entre 4,5 e 5,5, o qual é combinado com um tampão antes da utilização.
As composições farmacêuticas apropriadas para utilizar na invenção incluem composições em que os referidos inibidores de c-kit estão presentes numa quantidade eficaz para alcançar o fim pretendido. A determinação de uma dose eficaz encontra-se perfeitamente dentro da perícia dos peritos. Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se a essa quantidade de ingrediente activo, que melhora os sintomas ou a condição. A eficácia terapêutica e a toxicidade poderão ser determinadas por meio de procedimentos farmacêuticos Standard, em culturas de células ou em animais experimentais; por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população) . A razão dos efeitos tóxicos para os efeitos terapêuticos, em termos de dose, é o índice terapêutico, e ele pode ser expresso pela razão 13 LD50/ED50. As composições farmacêuticas que apresentam índices terapêuticos elevados são preferidas. Como referido acima, um inibidor de tirosina-cinases e, mais particularmente, um inibidor de c-kit de acordo com a invenção é incapaz de promover a morte de células dependentes de IL-3 cultivadas na presença de IL-3. 14
LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> AB Science para <120> Utilização de inibidores de tirosina-cinases tratar doenças inflamatórias intestinais (DII)
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<210> 5 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <223> Iniciador <400> 5 gtcagacaaa atgatgcaac 23-01-2007

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto seleccionado entre o grupo que consiste em derivados de N-fenil-2-pirimidino-amina de fórmula II: m
    R2 em que Rl, R2 e R3 são seleccionados, de forma independente, entre H, F, Cl, Br, I, um grupo alquilo em C1-C5 ou um grupo cíclico ou heterocíclico, especialmente um grupo piridilo; R4, R5 e R6 são seleccionados, de forma independente, entre H, F, Cl, Br, I ou um grupo alquilo em C1-C5, especialmente um grupo metilo; e R7 é um grupo fenilo transportando pelo menos um substituinte que, pelo seu lado, possui pelo menos um sítio básico; para a manufactura de um medicamento destinado ao tratamento de doenças inflamatórias intestinais (DII), em particular a doença de Crohn, a mucosite, a colite ulcerosa e a enterocolite necrotizante. 1
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é um grupo fenilo transportando pelo menos um substituinte que possui uma função amino.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R7 é
  4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é a 4-(4-metilpiperazino-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridino-3-il)pirimidino-2-ilamino)fenil]-benzamida.
  5. 5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para tratar a doença de Crohn.
  6. 6. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para tratar a mucosite.
  7. 7. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para tratar a colite ulcerosa.
  8. 8. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para tratar a enterocolite necrotizante.
  9. 9. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que o referido medicamento compreende adicionalmente veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração oral.
  10. 10. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que o referido medicamento consiste em comprimidos, 2 pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, ou suspensões. xaropes, pastas 3
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