FR2928150A1 - Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelleR1 représente H, OH, NH2, -(CH2)m - NRaRb (m = 0,1 ou 2),Ra et Rb représentent H, alkyle (1-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)-alkyle (1 -6c), Rc, S(O)2Rc, C(O)Rc, S(O)2Rd ou C(O)Rd ;ou Ra et Rb forment avec N un radical Rc;Rc représente un cycle saturé, insaturé ou aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué;Rd représente alkyle linéaire, ramifié ou cyclique (1-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes ;ou Rl représente Rc ou CHReRc ou CHReRd ;Re représente H, OH, NH2, NHalk (1-6c) ou Nalk2 (1-6c), ou NH-acyle(1-7c) ou NHRc ;R2 représente H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHReRc ou CHReRd,étant entendu que R1 et R2 ne peuvent être simultanément H ou (CH2)m-NRaRb ou Rc ou H et OH, ou H et NH2, ou H et (CH2)m-NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent H ou alkyle ;ou R2 et R'2 représentent gem dialkyle (1-6c) ou alkyle (1-6c)-oxime, ou R2 et R'2 représentent Rc ou Rd et OH, NH2, NHRc ou NHRf, Rf étant un acyle (1 -7c);R'2 représente H ou R'2 et R2 représentent gem dialkyle (1-6c) ou alkyle (1-6c)-oxime, ou R'2 et R2 représentent OH, NH2, NHRc ou NHRf et Rc ou Rd, Rf étant un radical acyle (1-7c);n est 0 ou 1 ;R3 et R'3 représentent H ou alkyle (1-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente alkoxy (1-6c) carbonyle et R'3 représente H ;R4 représente méthyle éventuellement substitué par halogène ;R5 représente H, alkyle (1-6c) ou arylalkyle (7-12c) ;R6 représente H, Fluor, NO2 CF3 ou CN ;sous forme d'énantiomères ou de mélanges, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases ;leur préparation et leur application comme anti-bactériens, tant en médecine humaine que vétérinaire.R5 représente H, alkyle (1-6c) ou arylalkyle (7-12c) ;R6 représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN ;sous forme d'énantiomères ou de mélanges, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases ;leur préparation et leur application comme anti-bactériens, tant en médecine humaine que vétérinaire.

Description

Nouveaux dérivés 7-substitués de 3-carboxy-oxadiazino-4tinolones, leur préparation et leur application comme anti-bactériens.

L'invention a pour objet des nouveaux dérivés 7-substitués de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur préparation et leur application comme anti-bactériens. Des dérivés 7-substitués de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones ont été décrits dans de nombreux brevets, demandes de brevets ou publications et on peut par exemple citer EP 0259804, EP 0343524, EP 0688772, US 4990517, US 5480879, US 5679675, ou encore J. Med. Chem 1996, 39, 3070-3088, J. Med. Chem 2002, 45, 5564-5575, ou J. Med. Chem 2004, 47, 2097-2109. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : O CO-OR5 (I) R2 R'2 dans laquelle RI représente : H, OH, NH2 , -(CH2)m û NRaRb dans lequel m = 0,1 ou 2, Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent H, alkyle (1-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)-alkyle (1-6c) ; ou représentent encore Rc, S(0)2R0, C(0)R0, S(0)2Rd ou C(0)Rd ; ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote un radical Re Rc représente un cycle saturé, insaturé ou à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (1-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NRaRb par un atome d'azote ou par un atome de carbone ; Rd représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (1-6c) ou cyclique (3-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes ; ou RI représente R, ou CHReRC ou CHReRa ; R0 et Rd sont tels que définis plus haut, Re représente H, OH, NH2, NHalk (1-6c) ou Nalk2 (1-6c), ou NH-acyle(1-7c) ou NHRC , Rc étant tel que défini plus haut; 30 R2 représente : H, (CH2)m-NRaRb, Re, CHReRc ou CHReRd, Ra, Rb, Rc, Rd et Re sont tels que définis plus haut ; V.1IRSCH6ABREVETSVBrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc-29 février 2008 - 1/90 étant entendu que RI et R2 ne peuvent être simultanément H ou (CH2)m-NRaRb ou R, ou H et OH, ou H et NH2, ou H et (CH2),,,-,NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent H ou alkyle ; ou R2 et R'2 représentent gem dialkyle (1-6c) ou alkyle (1-6c)-oxime, ou R2 et 5 R'2 représentent respectivement R, ou Rd et OH, NH2, NHRc ou NHRf, R, et Rd étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1-7c); R'2 représente H ou R'2 et R2 représentent gem dialkyle (1-6c) ou alkyle (l-6c)-oxime, ou R'2 et R2 représentent respectivement OH, NH2, NHRc ou NHRf et Re ou Rd, R, et Rd étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1-7c); l o n est 0 ou 1; R3 et R'3, identiques ou différents, représentent H ou alkyle (1-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente un groupe alkoxy (1-6c) carbonyle et R'3 représente H ; R4 représente méthyle éventuellement substitué par un à trois halogènes ; 15 R5 représente H, alkyle (1-6c) ou arylalkyle (7-12e) ; Rb représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN ; sous forme de mélanges d'énantiomères ou d'énantiomères isolés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques et leurs sels avec les bases minérales ou organiques. 20 Les composés de l'invention présentent de remarquables propriétés antibactériennes qui les rendent particulièrement indiqués pour une utilisation comme médicaments tant en médecine humaine que vétérinaire. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit : par radical alkyle linéaire ou ramifié (1-6c) on entend tout radical possible et 25 notamment méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle ou ter-butyle ; par radical alkyle cyclique (3-6c) on entend cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; par radical arylalkyle on entend de préférence benzyle ou phénéthyle ; par halogène on entend fluor, chlore, brome ou iode, et de préférence fluor ; 30 par radical acyle (1-7c) on entend tout radical possible et notamment acétyle propionyle, butyryle ou benzoyle. Lorsque Rc représente un cycle saturé, il s'agit par exemple d'un cycle pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine. Lorsque Re représente un cycle insaturé ou aromatique, il s'agit par exemple 35 d'un cycle pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, triazole, tétrazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, imidazole, isoxazole, furazanne, pyridine, pyrazine, pirimidine ou pyridazine. V1HIRSCH6ABREVETS\BrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 2/90 Lorsque Rc est substitué, il l'est notamment par un ou, le cas échéant, deux radicaux méthyle. Parmi les sels d'acides des produits de formule (I), on peut citer entre autres, ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, tri fluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène et paratoluènesulfoniques.

Parmi les sels de bases des produits de formule (I), on peut citer, entre autres, ceux formés avec les bases minérales telles que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou avec les bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pipéridine, la pipérazine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle R3 et R'3 représentent H et R4 représente méthyle, ainsi que ceux dans laquelle R6 représente Fluor. L'invention a aussi notamment pour objet les composés de formule (I) dans laquelle l'un des substituants Ri et R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 ou 1, Rc, CHReRc ou CHReRd, et l'autre représente H. Patati ceux-ci, on peut citer plus particulièrement ceux dans laquelle l'un des substituants RI et R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0, et l'autre représente H, et tout particulièrement parmi ces derniers : - ceux dans laquelle l'un des substituants Ra ou Rb représente un cycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (1-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NRaRb par un atome d'azote ou par un atome de carbone, et l'autre représente H, et - ceux dans laquelle l'un des substituants Ra ou Rb représente un radical C(0)Rd et l'autre représente H. L'invention a encore notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 représente CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H. L'invention a encore notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle R1 représente OH ou NH2 et R2 et R'2 VAHIRSCH6ABREVETSVBrevetsVV ETOQUINOU27084-080229-TEXTE POUR DEPOTdoc - 29 février 2008 - 3/90 représentent gem dialkyle (1-6c), ainsi que ceux dans laquelle R1 représente -(CH2)B,-NRaRb et R2 et R'2 représentent alkyl (1-6c) oxime. Les composés de formule (I) préférés selon l'invention, sont ceux dans lesquels n=O.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer les composés décrits dans la partie expérimentale, notamment ceux dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-1-yl] -2,3-dihydro-6H- l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-1 - 10 yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([ 1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-lyl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, 15 l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1-yl)-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine- l -yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-1-yl)-8-fluoro-3- 20 méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-1-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-3-amino-3-méthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, 25 l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl] -8-fluoro-3-méthvl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolidin-l-yl]-3-30 méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2,3- dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene- 5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino) -pyrrolidin-l -yl]-2,3-dihydro-6H- l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, 35 l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, ainsi que leurs sels. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOTdoc - 29 février 2008 - 4/90 Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) : O CO-OR'5 R'3 dans laquelle R3, R'3, R4 et R6 sont tels que définis plus haut et R'5 a les valeurs de 5 R5 définies plus haut ou représente un autre groupement protecteur de la fonction carboxylique, par un composé de formule (III) : R \NH (III) R'2

dans laquelle RI, R2, R'2 et n sont définis comme précédemment, en présence d'une base, puis, le cas échéant, élimine le ou les groupements protecteurs présents .

10 On opère de préférence dans une enceinte scellée, en solution dans la pyridine, à la température de reflux de celle-ci.

La base utilisée est de préférence une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, la N-méthyl morpholine ou encore le DBU.

Lorsque R'5 représente un groupement protecteur, il peut notamment être un

15 alkyle (1-6c), un alkényle (2-6c), ou un arylalkyle (7-14e). Après élimination finale du groupement protecteur R'5, l'acide obtenu peut si désiré être réestérifié pour former un composé dans lequel R5 est différent d'hydrogène.

Les composés de l'invention dans lesquels R2 et R'2 représentent alkyle (1-6c)-oxime peuvent encore être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite 20 un composé de formule (IV) : CO-OR5 R\ O ~(L2)n par une alkoxylamine ou un sel de celle-ci.

\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc -29 février 2008 - 5/90 R/-\/(CH2)n z On opère par exemple par action d'un chlorure de l'alkoxylamine, en présence d'une base, notamment un carbonate ou bicarbonate alcalin, en solution dans un alcanol ou dans un mélange alcanol-tétrahydrofuranne-eau. Le composé de formule (IV) peut être préparé à partir de l'alcool correspondant, par exemple par une réaction d'oxydation du type Swern, en présence de chlorure d'oxalyle, de diméthylsulfoxyde et d'une base, par exemple une amine telle que la triéthylamine. Certains composés de formule (III) sont connus, voire commercialement disponibles, ou préparables par des procédés connus de l'homme du métier. Des procédés de préparation sont fournis ci-après, ainsi que dans la partie expérimentale. Le composé de formule (III) dans laquelle R1 ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra et/ou Rb représentent Rc ou Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) : NùP (V) ~~(CHZ)n dans laquelle P représente un groupement protecteur de l'azote cyclique et m et n sont tels que définis plus haut, par action d'un composé de formule (VI) : Rc-Hal ou Rd-Hal (VI)

dans laquelle Rc et Rd sont définis comme précédemment et Hal représente un halogène, en présence d'une base forte, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. On opère par exemple en présence d'un alcoolate alcalin, en solution dans un solvant tel que le toluène. Hal est de préférence un chlore ou un brome. Le composé de formule (III) dans laquelle R1 ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent Rc peut encore être préparé au départ d'un composé de formule (VII) : HO-(CH2)m >C''sNùP ~~( HZ)n (VII) dans laquelle m, n et P sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule (VIII) : Rc-NHP ou Rc-NH (VIII) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOTdoc - 29 février 2008 - 6/90

dans laquelle Rc et P sont définis comme précédemment, en présence de triphénylphosphine et de diéthyldiazadicarboxylate, dans le tétrahydrofuranne, suivi d'une déprotection du ou des atomes d'azote. Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent C(0)Rc ou C(0)Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action d'un composé de formule (IX) : Rc-000H ou Rd-COOH (IX) par réaction de couplage peptidique en présence d'EDCl/HOBt en solution dans un solvant tel que le DMF, ou par action d'un halogénure d'acide correspondant ou de son anhydride correspondant, en présence d'une base, par exemple une amine telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.

Le composé de formule (III) dans laquelle RI ou R2 représente un radical (CH2)m-NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent S(0) 2Rc ou S(0)2Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action d'un anhydride d'acide alkylsulfonique correspondant, en présence d'une base, par exemple une amine telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III) dans laquelle R1 ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel l'un de Ra et Rb représente H et l'autre représente un radical Rc de type 4,5-dihydro-thiazol-2-yl peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action du thiocarbonylimidazole, pour obtenir le thiocyanate correspondant que l'on traite par la 2-chloroéthylamine, ou son chlorhydrate, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III) dans laquelle RI ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble un radical Rc peut être préparé soit au départ d'un composé de formule (VI) telle que définie plus haut, par action d'un composé H-Rc, H étant fixé à un atome d'azote du cycle Rc, en présence de diéthylazadicarboxylate et de triphénylphosphine, au sein du THF, soit au départ d'un dérivé réactif de l'hydroxy du composé de formule (VI), notamment un mésylate, par action d'un même composé H-Rc, en présence d'hydrure de sodium au sein du DMF, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III) dans laquelle RI ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel m est égal à 0 et Ra et Rb forment ensemble un radical VAHIRSCH6ABREVETSV13revetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.dcc -29 février 2008 - 7/90 Rc de type [1,2,3]-triazol-1-yl peut encore être préparé au départ d'un composé de formule (X) : N3 Nùp (X) \,-(H2)n dans laquelle P et n sont définis comme précédemment, par action du bicyclo[2,2,1]hepta-2,5-diène, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical Rc de type 1H-tétrazole-5-yl peut encore être préparé au départ d'un dérivé réactif de l'hydroxy du composé de formule (VII), notamment un mésylate, par action du cyanure de tétrabutylammonium au sein de l'acétonitrile, pour obtenir le dérivé cyano correspondant, que l'on traite par l'azoture de sodium en présence d'une base, par exemple une amine telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le toluène, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle R1 représente OH ou NH2 et R2 et R'2 représentent gem dialkyle peut être préparé par des procédés connus de l'homme du métier et notamment par le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13. Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle R1 représente H et R2 et R'2 représentent respectivement Rd et OH, NH2 ou NHRf peut être préparé par des procédés connus de l'homme du métier et notamment par le procédé décrit par Britton et al, W00644454, ou par Matsumoto et al, US4649144, ou par Giordanetto et al, W00711284, ou encore par Hossain et al, W004/5295. Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle R1 représente H et R2 et R'2 représentent respectivement Rc et OH peut être préparé au départ du composé céto correspondant, par action d'un composé Rc-Hal, notamment Rc-Br, en présence d'une base forte, notamment le butyllithium, en solution dans le tétrahydrofuranne, suivi le cas échéant d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III) sous forme protégée au niveau de l'azote cyclique, dans laquelle RI représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un OH, peut être préparé au départ du composé 2-céto correspondant, par action d'un composé de type ester de formule RcCOOalk ou RdCOOalk, Rc et Rd étant tels que définis plus haut, en présence de diisopropylamidure de lithium dans le THF, pour obtenir un composé de formule (XI) : VAHIRSCH6ABREVETS VBrevetsVVETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOTdoc - 29 février 2008 - 8/90 (H2)n NùP (X111) OH Rc/Rd (L2)n que l'on réduit par LiAlH4 en présence de chlorure d'aluminium dans le THF. Le composé est ensuite déprotégé au niveau de l'azote cyclique.

Un procédé de ce type est décrit dans la demande W02005/026154 et dans la partie expérimentale.

Le composé de formule (III) sous forme protégée, dans laquelle R1 représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un OH, peut encore être préparé au départ du composé de formule (XIII) : dans laquelle P et n sont définis comme précédemment, par action du chlorure d'oxalyle dans le DMSO en présence d'une base telle que la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule (XIV) : O

H NùP ~~(CH2)n dans laquelle n et P sont définis comme précédemment, que l'on traite par un composé de type Rc-Hal ou Rd-Hal, Hal étant notamment un 20 brome, en présence d'une base telle que le butyllithium. Le composé est ensuite déprotégé. Un procédé de ce type est décrit dans la demande W02005/026154 et plus loin dans la partie expérimentale. Le composé de formule (III) sous forme protégée, dans laquelle R1 représente 25 CHReRc ou CHReRd , Re étant un NI-12 ou NHRf, peut être préparé au départ du composé obtenu ci-dessus, dont on active la fonction OH par action du chlorure de méthane sulfonyle en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, au sein du VAHIRSCH6ABREVETS\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229 TEXTE POUR DEPOT dot; - 29 février 2008 - 9/90 O Rc/Rd NùP (XI) ~i"(8H2)n

dans laquelle Rc, Rd, n et P sont tels que définis précédemment, que l'on réduit par le borohydrure de potassium dans le méthanol, pour obtenir un composé de formule (XII) : (XIV) dichlorométhane, puis traite par l'azoture de sodium dans le DMF, pour obtenir le composé de formule (XV): Rc/Rd 30 que l'on réduit par l'hydrogène en présence de palladium sur charbon au sein d'un 5 alcanol. Le composé est isolé sous forme protégée sur l'azote cyclique. Le composé est ensuite déprotégé. Un procédé de ce type est décrit dans le brevet EP 1182202 et plus loin dans la partie expérimentale. La protection de l'azote hétérocyclique et des amines est notamment effectuée, lo selon les cas, sous forme de dérivés benzylés ou tritylés, sous forme de carbamates, notamment d'allyle, benzyle, phényle ou tertbutyle, ou encore sous forme de dérivés silylés tels que les dérivés tertbutyle driméthyl, triméthyl, triphényl ou encore diphényl tertbutyl-silyle. La déprotection est effectuée, selon la nature du groupement protecteur, par le 15 sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide, par hydrogénolyse ou à l'aide de complexes solubles du Palladium 0, par action d'un acide, ou par action du fluorure de tétrabutylammonium ou de bases fortes telles que l'hydrure de sodium ou le tert butylate de potassium. Ces réactions sont bien connues de l'homme du métier et des exemples sont 20 fournis ci-après dans la partie expérimentale. Le composé de formule (II) est en général connu et peut être préparé par les procédés décrits dans le brevet US 4 801 584. Le composé de formule (II) dans laquelle R3 et/ou R'3 représente(nt) un radical alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes peut être préparé au départ d'un 25 composé de formule (II) dans laquelle R3 et R'3 représentent un hydrogène, que l'on traite par une base alcaline aqueuse à chaud puis neutralise, pour obtenir le composé de formule (XVI): VAHIRSCFI6ABREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc -29 février 2008 - 10/90 dans laquelle R4, R'5 et Rf, sont définis comme ci-dessus, que l'on traite dans le dioxane à ébullition par un composé de formule (XVII) O II R3-C-R'3 (xvin dans laquelle R3 et R'3 sont définis comme ci-dessus. Le composé de formule (II) dans laquelle R4 représente un radical méthyle substitué par 1 à 3 halogènes peut être préparé selon un procédé du type de celui 10 décrit dans le brevet US 4 801 584. Comme indiqué plus haut, les composés de formule (I) peuvent se présenter sous forme d'énantiomères ou de mélanges d'énantiomères au niveau essentiellement du cycle en position 9. L'obtention des composés de formule (I) s'effectue sans racémisation et par conséquent l'obtention d'énantiomères est possible en mettant en 15 oeuvre l'énantiomère correspondant du composé de formule (III) ou (IV). Les composés selon l'invention présentent de remarquables propriétés antibactériennes et ces propriétés se manifestent à l'égard d'un large spectre de bactéries Gram (ù), mais aussi d'un large spectre Gram H. Cet équilibre d'activité anti-bactérienne les distingue des composés proches de 20 l'art antérieur, par exemple la marbofloxacine ou encore l'ofloxacine, et les rendent particulièrement indiqués pour être utilisés comme médicaments en médecine humaine, mais aussi en médecine vétérinaire pour laquelle il existe un besoin de composés particulièrement actifs sur ces bactéries. Ainsi, les composés sont notamment actifs sur les bactéries Gram (+) telles que 25 Streptococcus uberis ou Staphylococcus aureus, mais aussi Mycoplasma bovis ou bovirhinis, ou Clostridium perfringens ou Enterococcus faecalis, tout en étant remarquablement actifs sur les bactéries Gram (-) telles que Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli ou Pseudomonas aeruginosa. 30 Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, 35 phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à R:\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 11/90 Klebsiella, à Pseudomonas ou encore à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) préférés cités plus haut, notamment parmi ceux-ci les composés dont les noms suivent: l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine- l -yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-pyrazine-2-ylamino)- pyrrolidine- l -yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidine-1-yl)-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)- pyrrolidine-1 -yl]-2,3-dihydro-6H- l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine- l -yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1 -yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-1 -yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-1-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-3-amino-3-méthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-1-yl] -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolydine-l-yl] -3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-y]]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino) -pyrrolidin-l-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, et \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 12/90 l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, ainsi que leurs sels. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant 5 comme principe actif, au moins un des médicaments selon l'invention tels que définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire, par voie respiratoire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. 10 Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparée s selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs 15 peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. 20 Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise 25 entre 0,25 g et 10 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,25 g et 10 g par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Les exemples suivants illustrent l'invention. 30 Dans les exemples ci-après et, le cas échéant, dans la description ci-dessus, les abréviations de noms chimiques ont les significations suivantes : EDCI : 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, HOBt : 1-hydroxybenzotriazole, 35 DBU : 1,8-diaza-bicyclo-[5,4,0]-undec-7-ène, TNOC : acide 8,9-difluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3,3a,6-tétrahydronaphto-[ 1,8-de] [ 1,3]oxazine-5-carboxylique, ACN : acétonitrile, VAHIRSCH6ABREVETS\BrevetsVVETO00INOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 13/90 5 THF: DMF : LiHMDS : DMAP : TFA : Boc : CBz: MS: ESI+ : RMN: 400 MHz, les tétrahydrofuranne, diméthylfoi mamide, lithium-hexaméthyldisilylazide, diméthylaminopyridine, acide trifluroacétique, tert-butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl Spectre de Masse, Electrospray ionization positive. Les spectres ont été déterminés sur des spectromètres de type 300 ou spectres du proton et de carbone étant respectivement enregistrés à 300 10 15 et 75 MHz ou 400 et 100 MHz, en solution dans CDC13, ou le DMSO-d6 le MeOH-d4. Les valeurs relevées sont exprimées en 8 (ppm) et représentent les s, d, t, quad, dd et m. La constante JAB est exprimée en Hz.

Les réactions sont effectuées, sauf indication contraire, sous gaz inerte et sec et à température ambiante.

Le procédé général A (couplage) consiste à faire réagir en tube scellé le produit 20 TNOC (1,0 équivalent) et le dérivé aminé en suspension dans la pyridine (0,2M) pendant une nuit à 120°C sous agitation. Le solvant est évaporé et du toluène et/ou du méthanol sont ajoutés. Après concentration à sec, le produit brut est trituré dans le méthanol et essoré puis sèché. Le procédé général B (Boc déprotection) consiste à ajouter un large excès de 25 TFA à une solution dans le dichlorométhane à 0°C de dérivé amino protégé (N-Boc). La réaction est conduite à température ambiante et suivie par une chromatographie sur silice. La solution est concentrée à sec et du toluène et/ou du méthanol sont ajoutés. Le produit brut est obtenu sous forme d'un trifluoroacétate. Le procédé général C (couplage peptidique) consiste à ajouter 1,2 à 2,0 30 équivalents d'EDCI et 1,2 à 2,0 équivalents d'HOBt ou de DMAP et 1,2 à 2,0 équivalents d'acide hétéroaryl carboxylique, à 0°C, à une solution 0, 2 à 0,6M dans le DMF de dérivé amino (pipéridine) protégé N-Boc ou N-CBz. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 à 18 heures, puis dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La solution est ensuite sèchée et concentrée à sec 35 sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc.. -29 février 2008 - 14/90 15 Exemple 1: Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5a) o 0 . ,+ O Il C' 1 11 N 2928150 Stade A : Préparation de 3a et 3b a Dans un tube scellé, 40 ml de toluène sec sont dégazés avec de l'argon pendant 15 minutes, on ajoute de l'acétate de palladium (165 mm, 0,24 mmole, 0,04 éq.) et du 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle racémique (152 mg, 0,24 mmole, 0,04 éq.) et le mélange est dégazé à l'argon pendant 10 minutes. On ajoute 700 mg de 2-chloropyrazine (6,11 mmoles, 1,0 éq.), 1,5 g de 3-aminométhylpyrrolidine-1-acide carboxylique tert-butyl ester 1 (7,33 mmoles, 1,2 éq.) et 822 mg de tertbutylate de sodium (8,55 mmoles, 1,4 éq.) et le mélange est agité à 70 °C pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel et purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1 à 0:1) et on obtient 900 mg de 3a et 3b (2:1, 38 %). Stade B : Préparation de 4a et 4b i 4a ù.y 4D \ Un mélange de 900 mg obtenu de 3a et 3b sont dissous dans 25 ml de dichlorométhane et on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous

\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VE1 OQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc -29 février 2008 - 15/90 pression réduite et co-évaporé avec du toluène et du méthanol. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH 3 7N méthanol (gradient de 5 % à 100 % de NH3 7N méthanol), 4a et 4b sont séparés durant la séparation par chromatographie pour obtenir 4a et 4b en quantités quantitatives sous forme d'huile incolore. 4a : MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 179,21 [C9H14N4+H]+ (m/z) 4b: MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 257,14 [C13H16N6+H]+ (m/z) Stade C = Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique Dans un tube scellé, on met en suspension 200 mg d'acide 8,9-difluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3,3a,6-tétrahydronaphto[ 1,8-de] [ 1,3]oxazine-5-carboxylique TNOC (0,71 mmole, 1,0 éq.) et 447 mg du produit 4a obtenu au stade D (2,51 mmoles, 3,53 éq.) dans 3 ml de pyridine et 1 ml de N-méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 120 °C pendant 16 heures. La réaction est refroidie à température ambiante et le précipité est filtré. Le produit obtenu est trituré dans du dichlorométhane et du méthanol puis le solvant utilisé est évaporé. Le résidu est repris à l'éthanol, on porte au reflux puis filtre et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (275 mg, 74 %). HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H20) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 441,2 [C21H21FN604+H]+ (m/z) F = 238-240 °C Exemple 2 : Acide 9-(3-[di-pyrazine-2-yl-amino)-méthyl] pyrrolidine-1-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5b) Le composé 5b est obtenu à partir de 180 mg (1,0 éq.) de TNOC et 330 mg du composé 4b obtenu à l'exemple 1 (1,29 mmole, 2,02 éq) en suivant le mode opératoire indiqué pour la préparation de 5a. Le mélange est évaporé puis coévaporé avec du toluène, le produit est repris à l'éthanol, le mélange est porté au 30 reflux puis filtré pour obtenir le produit attendu sous forme d'un solide jaune (145 mg, 43 %). HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H20) : > 95 % \\Hl RSCH6\BREVETS\Brevets\ V E7 OQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 16/90 N. Ot-i 17 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 519,0 [C25H23FN8O4+H]+ (m/z) F = 213-215 °C Exemple 3 : Acide 9 {3 (di pyridine-2-yl-amino)-méthyllpyrrolidine-l-yll-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5- carboxylique (5cl Stade A : Préparation de 3c On utilise le procédé décrit pour la préparation de 3b mais en remplaçant la 2-chloropyrazine par la 2-chloropyridine (4,4 mmoles), on obtient le produit attendu qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :1 à 2 :8) et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (0,5 g, 32 %). Stade B : Préparation de 4c --hlti -N

On dissout 1,4 g (3,9 mmoles) du produit 3c dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 10 ml d'HCI 4N dans le dioxane. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans VAHIRSCH6ABREVETS\BrevetsVVETO00INOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 17/9025 le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (0,7 g, 70 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 255,15 [C15H18N4+H]+ (m/z) Stade C : Acide 9- {3-[(di-pyridine-2-yl-amino)-méthyllpyrrolidine-l-yl}-8-5 fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique Le compose 5e est obtenu à partir de 259 mg (0,92 mmole, 1,0 éq.) de TNOC et 700 mg du produit 4c (2,76 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,2 ml (1,84 mmole, 2,0 éq.) de N-méthylmorpholine, en suivant le même 10 procédé que pour 5b. Le mélange réactionnel est évaporé, le résidu est trituré dans l'eau et le précipité obtenu est filtré. Le solide filtré est trituré dans l'éthanol puis filtré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (95/5) et on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (249 mg, 52 %). 15 HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 517,14 [C27H25FN6O4+H]+ (m/z) F = 199 °C Exemple 4 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(thiazol-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine- l -yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique 20 (10a) ça o H Stade A : Préparation de 8a A une solution à 0 °C d'acide 3-hydroxyméthyl-pyrrolidine-lcarboxylique, tert-butyl ester 6 (1,5 g, 7, 19 mmoles, 2,2 éq.) dans 25 ml de THF anhydre, sont ajoutés 2,4 g (8,88 mmoles, 1,5 éq.) de triphénylphosphine. Après dissolution, on ajoute goutte à goutte 4 ml d'une solution de \\HIRSCH61BREVETSVBrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 18/90 diéthylazodicarboxylate dans le toluène (8,98 mmoles, 1,5 éq.), puis 1,2 g d'acide thiazol-2-yl-carbamique, tert-butyl ester 7a (5,99 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le

résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9:1 à 8:2) et on obtient 8a sous forme d'une gomme incolore (1,95 g, 85 %).

Stade B : Préparation de 9a H N. iiN. 4 On dissout 1,95 g de 8a (5,08 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. On concentre sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange

dichlorométhane-NH3 7 N dans le méthanol (gradient de 4 % à 70 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (915 mg, 95 %).

MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,23 [C8H13N3S+H]+ (m/z)

Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-13-(thiazol-2-ylaminométhyl)-

pyrrolidine-l-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5- carboxylique

On opère comme indiqué pour la préparation de 5a, et on obtient le composé attendu l0a à partir de 450 mg de TNOC (1,59 mmole, 1,0 éq.) et 915 mg (5,0 mmoles, 3,1 éq.) de 9a et obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (421 mg, 60 %). Un échantillon analytique est obtenu par

purification sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol).

HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 %

MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,1 [C20H2OFN5O4S+H]+ (m/z) F = 268-270 °C

Exemple 5 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-{3-.[(5-méthyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-ylamino)-méthyl]-pyrrolidine-l-yl}-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diazaphénalène-5-carboxylique (10b) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc -29 février 2008 - 19/90 20 li ri.- hi Stade A : Préparation de 7b On dissout 500 ml de 5-méthyl-[1,3,4]oxodiazol-2-ylamine (500 mg, 5,04 mmoles, 1,0 éq.) dans 5 ml de pyridine anhydre et ajoute 1,1 g de dicarbonate de di-tert-buyle (5,04 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est agité à 70 °C pendant 16 heures. On évapore le milieu réactionnel puis on co-évapore avec du toluène. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (9:1 à 0:1) et on obtient le produit 7b attendu sous forme d'un solide blanc (513 mg, 51 %) Stade B : Préparation de 8b Le composé 8b est obtenu en suivant le procédé décrit dans la préparation 8a en substituant le produit 7b au produit 7a. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 1 :1) et obtient le produit 8b sous forme d'une huile épaisse (1.7 g).

Stade C : Préparation de 9b VAHIRSCH6\BREVETSVBrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 20/9025 On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant 8b au produit 3a-3b. Le composé est obtenu sous forme d'une huile incolore. (180 mg, 21 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 183,27 [C8H14N4+H]+ (m/z) Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-{3-[(5-méthyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-ylamino)-méthyl]-pyrrolidine- l -yl } -6-oxo-2,3-dihydro-6H- l -oxa-3,3 a-diazaphénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5b et obtient le produit 10b à partir de 140 mg de TNOC (0,49 mmole, 1,0 éq.) et de 9b (180 mg, 0,98 mmole, 2,0 éq.). Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (76 mg, 34 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H20) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,9 [C20H21FN6O5+H]+ (m/z) F = 240 °C Exemple 6 : Acide 8-fluoro-9-(3-{[(furan-2-carbonyl)-amino]méthyl}-pyrrolidine-1-yl) -3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (13) Stade A : Préparation de 11 A une solution à 0 °C de 1,1 g d'acide furan-2-carboxylique (9,81 mmoles, 1,3 éq.) dans 20 ml de DMF, on ajoute 1,88 g d'EDCI (9,81 mmoles, 1,3 éq.) et 1,32 g (9,81 mmoles, 1,3 éq.) de HOBt. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 minutes et on ajoute 1,1 g (9,89 mmoles, 1,0 éq.) de VAHIRSCH6ABREVETS \BrevetsVV ETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 21/90 l'acide 3-amino-méthyl-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 1 :1) et on obtient le produit 11 attendu sous forme d'une gomme incolore (1,8 g, 81 %). Stade B : Préparation de 12 On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 11 au produit 3a-3b, le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,0 g, 85 %).

MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 195,19 [C1oH14N202+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3- j(furan-2-carbonyl)-amino]méthyl}-pyrrolidine-1-yl)-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, et obtient le produit 13 à partir de 520 mg de TNOC (1,84 mmole, 1,0 éq.) et de 1,0 g du produit 12 (5,55 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec le toluène, trituré dans le méthanol, porté au reflux puis filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (645 mg, 78 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 457.,1 [C22H21FN4O6+ H]'- (m/z) F = 278-280 °C Exemple 7 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yl } -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (17) VAHIRSCH6ABREVETS\BrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 22/90 Stade A : Préparation de 15 On utilise le procédé décrit dans la préparation de 3a-3b en substituant l'acide 3-amino-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester 14 à l'acide 3-aminométhyl-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester. On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (800 mg, 69 %).

Stade B : Préparation de 16 Ni On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 15 au produit 3c et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 `Vo à 20 % de NH3 7N dans le méthanol) et obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (500 mg, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 165,18 [CgH12N4+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine- l -yl } -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 16 au produit 4c (500 mg, 3,05 mmoles, 3,0 éq.), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (175 mg, 41 %).

VAHIRSCH6ABREVETS\BrevetsVV ET OQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT dcc -29 février 2008 - 23/90 23 24 HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H20) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,15 [C20H19FN6O4+H]+ (m/z) F = 269 °C (décomposition) Exemple 8 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl}-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (22) Stade A : Préparation de 20 On ajoute 23 ml (22,57 mmoles, 2,0 éq.) de LiHMDS 1M dans le THF à une solution à -78 °C de 1,0 ml de 2-fluoropyridine (11,29 mmoles, 1,0 éq.) et 2,0 g (11,29 mmoles, 1,0 éq) de 1-benzyl-pyrrolidine-3-ylamine dans 5 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis à 90 °C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle et on obtient le produit attendu sous forme d'une gomme incolore (2,08 g, 72 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 254,06 [C16H19N3+H]+ (m/z) Stade B = Préparation de 21 A une solution de 2,08 g du produit 20 (8,22 mmoles) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique et 500 mg de palladium \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 24/90 25 sur charbon. Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à 40 °C pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile orange (1,3 g, 97 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 164,16 [C9H13N3+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)- l0 pyrrolidine-l-yl}-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5- carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5a, en substituant le produit 21 au produit 4a (1,3 g, 7,96 mmoles, 3,2 éq.). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune (900 mg, 85 %). HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H20) : > 99 % 15 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 426,1 [C21H2OFN504+H]+ (m/z) F = 278-280 °C Exemple 9 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-[ 1,3,4]oxodiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yl]-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (24d) r 20 On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8b, en substituant 25 l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,1 g, 5,87 mmoles). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 1 :1) et obtient le produit 24b sous forme d'une huile épaisse (2,5 g). \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc -29 février 2008 - 25/90 Stade A : Préparation de 24b Stade B : Préparation de 24c On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 24b au produit 3a-3b. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une 5 huile incolore (200 mg, 20 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 169,24 [C7H12N4O+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-[ 1,3,4]oxodiazol-2-ylamino)_ pyrrolidine-l-yl]-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique 10 On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 24c au produit 9b (200 mg, 1,19 mmole, 2,0 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau puis à l'éther éthylique pour donner le composé attendu sous forme d'un solide jaune (62 mg, 25 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % 15 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 431,2 [C19H19FN6O5+H]+ (m/z) F = 285 °C Exemple 10 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([ 1,3,4lthiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine- l -yl] -2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (25d) 20 Stade A : Préparation de 25b 25 On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets V E1000INOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 26/90 26 30 27 (1,88 g, 10,0 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide [1,3,4]thiadiazol-2-yl carbamique, tertbutyl ester au produit 7a (1,62 g, 8,06 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de cyclohexaneacétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) et obtient le produit 25b sous forme d'une huile épaisse (1,63 g, 54 %). Stade B : Préparation de 25c On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 25b au produit 3a-3b (2,7 g, 7,29 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (961 mg, 76 %). Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([ 1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1 -yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, en substituant le produit 25c au produit 4a (950 mg, 5,59 mmoles, 3,0 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le résidu est trituré dans du méthanol chaud et après filtration donne le produit attendu sous forme d'un solide jaune (688 mg, 73 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 90 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 433,1 [C18H FN6O4S+H]+ (m/z) F = 320 °C (decomposition) Exemple 11 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,3,4]thiadiazol-5-ylaminoE pyrrolidine- l -yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (26d) \\HIRSCH6\BREV ETS\Brevets\VE7 OQUINOU27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc -29 février 2008 - 27/90 Stade A : Préparation de 26b On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,2 g, 6,41 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide [1,2,4]thiadiazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,03 g, 5,13 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut attendu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) pour obtenir le produit 26b sous forme d'une huile épaisse (2,03 g, 85 %).

Stade B : Préparation de 26c H On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b, en substituant le produit 26b au produit 3a-3b (2,0 g, 5,40 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % méthanol) puis au rnélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,0 g, quantitatif). Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f 3-(f1,3,4]thiadiazol-5-ylamino)-pyrrolidine-1-yl1-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit pour la préparation de 25d, en substituant le produit 26c au produit 25c (1,0g, 5,98 mmoles, 2,5 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud puis filtré. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune (614 mg, 61 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 433,2 [C18H17FN604S+H]+ (m/z) F = 285 °C (decomposition) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 28/90 28 20 29 Exemple 12 : Acide 9-[3-(4,5-diméthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl] -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3 -dihydro-6H- l -oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (27d) Stade A : Préparation 27a En utilisant le procédé utilisé pour la préparation du produit de 7a en substituant le 2-amino-4,5-diméthylthiazole sous forme de chlorhydrate au 2-aminothiazol (2,5 g, 15,2 mmoles, 1,0 éq.), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (1,07 g, 31 %). Stade B : Préparation de 27b On utilise le produit décrit dans la préparation pour le produit 8a en substituant l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique tert-butyl ester au composé 6 (1,1 g, 5,83 mmoles, 1,0 éq.) et le composé 27a au composé 7a. Le produit brut est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et obtient le produit attendu 27b sous forme d'une huile incolore (1,45 g, 78 %). Stade C : Préparation de 27c V\HIRSCH6ABREVETSVBrevetsVVET OQUINOLA27084-050229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 29/90 NH 30 On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant 27b au produit 3c (1,45 g, 3,65 mmoles,) avec 15 ml d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (940 mg, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 198,21 [C9H15N3S+H]+ (m/z) Stade D : Acide 9-{3-(4,5-diméthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl}-8-fluoro-3= méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (27d) On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant 27c à 4c (940 mg, 4,76 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau et filtré. Le solide résultant est trituré dans le méthanol puis filtré et ensuite dans le dichlorométhane et ensuite de nouveau le méthanol et on obtient un solide jaune (143 mg, 26 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,4 [C21H22FN504S+H]+ (m/z) F = 266 °C (décomposition) Exemple 13 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(4-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique 20 (28d) Stade A : Préparation de 28b On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3- 25 hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au composé 6 (1,1 g, 5,83 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 4-méthyl-thiazol-2-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,0 g, 4,67 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par VAHIRSCH6ABREVETS\ Brevets 'VETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. <toc - 29 février 2008 -30/90 31 chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:0 à 8:2) et on obtient le 28b attendu sous forme d'une huile incolore (1,45 g, 87 %). Stade B û Préparation de 28e On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 28b au produit 3c (1,55 g, 4,04 mmoles) avec 7 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (1,0 g, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184, 15 [C8H13N ä S+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(4-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-lyl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (28d) On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 28c au produit 4c (1,0 g, 5,46 mmoles, 4,0 éq.). Le produit est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther puis filtré et séché. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2, 5 °%o à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (100 mg, 33 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,2 [C20H20FN504S+H]+ (m/z) F = 260 °C (décomposition) Exemple 14 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine- l -yL]-6-oxo-2,3 -dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique 25 (29d) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 31/90 Stade A : Préparation de 29a On utilise le procédé suivi pour la préparation de 7a en substituant le 2-amino-5 5-méthylthiazole au 2-aminothiazole (2,0 g, 17,5 mmoles, 1,0 éq.), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (1,07 g, 45 %). Stade B ù Préparation de 29b On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3- 10 hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au composé 6 (1,86 g, 9,92 mmoles, 1,0 éq.) et le produit 29a au produit 7a (1,7 g, 7,93 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (1:0 à 1:1) et obtient le produit 29b sous forme d'une huile jaune (2,1 g, 69 %). 15 Stade C : Préparation de 29c On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 29b au produit 3c (2,1 g, 5, 48 mmoles, 1,0 éq.) avec 15 ml de HC1 4N dans le 20 dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (930 mg, 93 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,15 [C8H13N3S+H]+ (rrr'z) 25 Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza_phénalène-5-carboxylique (29d) On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 29c au produit 4c (930 mg, 5,13 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé VAHIRSCH6ABREVETS\BrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 32/90 32 sous pression réduite. Le résultat est trituré dans de l'eau et filtré et séché. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (72 mg, 25 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 448,1 [C20H2OFN5O4S+H]+ (m/z) F = 265 °C (décomposition) Exemple 15 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-méthyl-isothiazol-5-ylamino)-pyrrolidine-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (30d) Stade A : Préparation de 30b On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,7 g, 9,08 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 3-méthyl-isothiazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,94 g, 0,08 mmole, 1,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (0:1 à 7:3) et obtient le produit 30b sous forme d'une huile jaune (2,9 g, 84 %).

Stade B : Préparation de 30e On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 30b au produit 3a-3b (2,9 g, 7,57 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 à 10 % de méthanol) puis on mélange du dichlorométhane-NH3 7N dans le \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets`VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc- 29 février 2008 - 33/90 méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,0 g, 72 %). Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-métnyl-isothiazol-5-ylamino)-pyrrolidine-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (30d) On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 30c au produit 9b (1,0 g, 5,46 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l' éthanol et filtré. On obtient 251 mg de produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 7,5 % de méthanol) et on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (42 mg, 10 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,26 [C2oH20FN506S+H]+ (m/z) F = 265 °C Exemple 16 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-méthyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidine-l-y1] .6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (31d) r Stade A : Préparation de 31b En utilisant le procédé décrit dans la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique tert-butyl ester au produit 6 (0,47 g, 2,52 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 3-méthyl-isoxazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (0,4 g, 2,02 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié 2S par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95:5 à 6:4) on obtient le produit 31b sous forme d'un solide blanc (0,5 g, 67 %). \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets'VET000INOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc -29 février 2008 - 34/90 Stade B : Préparation de 31c i i ti On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4c, en substituant le produit 31b au produit 3c (0,6 g, 1,63 mmole, 1,0 éq.) avec 10 ml de HC1 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (230 mg, 84 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 168, 43 [C8H13N3+H]+ (m/z) Io Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-méthyl-isoxazol-5-ylamino) pyrrolidine-1-ylj-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit 31c au produit 4c (230 mg, 1,38 mmole, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, le résidu est trituré dans l'eau puis filtré. Un 15 échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (50 mg, 17 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,2 [C20H20FN505+H]+ 20 F = 244 °C, decomposition Exemple 17 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-isoxazol-3-vlamino)-pyrrolidine-l-yl] -6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (32d) 35 VAHIRSCH6ABREV ETS\BrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPO'f doc - 29 février 2008 - 35/90 Stade A : Préparation de 32b On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique tert-butyl ester au produit 6 (4,25 g, 22,7 mmoles, 1,0 éq.), et l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a. (3,6 g, 18,2 mmoles, 0,8 éq.). Le produit résultant brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:0 à 8:2) et on obtient le produit 32b attendu sous forme d'une huile incolore (1,8 g, 27 %).

Stade B : Préparation de 32c On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4c en substituant le produit 32b au produit 3c (1, 8 g, 4,9 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HC1 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 `Yo de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (1,0 g, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 168,22 [C8H13N3O+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-isoxazol-3-ylamino)-pyrrolidine-2C 1-yl]-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5c et en substituant le produit 32c au produit 4c (1,0 g, 5,98 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré d'abord dans le méthanol et filtré, puis dans l'éthanol et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide 25 jaune (532 mg, 83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,25 [C20H2OFN505+H]+ (m/z) F = 263 °C (décomposition) VAHIRSCH6\BREVETSVBrevetsVV ETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc -29 février 2008 - 36/90 36 5 37

Exemple 18 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yll-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (36a) r II )l. ?H Stade A : Préparation de 34a On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 8a en substituant l'acide (R)-3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,1 éq.) . Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95 :5 à 85 :15) et on 10 obtient le produit 34a sous forme d'une huile incolore (1,8 g, 97 %). Stade B : Préparation de 35a r I- On utilise le procédé décrit dans la préparation 4c en substituant le produit 34a au produit 4c (1,8 g, 4,87 mmoles, 1,0 éq.) et l'acétate d'éthyle avec 20 ml de HCl 15 4N dans le dioxane au dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 60 °C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 20 % à 50 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu 20 est obtenu sous forme d'un solide blanc (780 mg, 94 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 170,15 [C7Hi1N3S+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidinel -yl]-2, 3 -dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé de la préparation de 10b en substituant le produit 35a au 25 produit 9a (780 mg, 4,61 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec

V\HIRSCH6ABREVETSVBrevetsiVETOQUINOLA270 8 4-0 8 02 2 9-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 37/90 sous pression réduite. Le résidu est trituré au méthanol puis filtré. On obtient 462 mg de produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme de solide jaune (30 mg, 17 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans HZO) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,18 [CI9H18FN5O4S+Hr (m/z) F = 275 °C. Exemple 19 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yll-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (36b) -NI i Stade A : Préparation de 34b On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide (S)-3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:0 à 8:2). On obtient le produit 34b sous forme d'une huile incolore (1,8 g, 100 %).

Spectre RMN 1H (CDC13) : S 7,60 (d, 1H, J= 3,7), 7,02 (d, 1H, J= 3,6), 5,73-5,62 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 3H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,46 (s, 9H). \\HIRSCH6ABREVETS\Breve[s1V ETOQUINOI/27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc -29 février 2008 - 38/90 30 Stade B : Préparation de 35b H On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 34b au produit 3c, (1,8 g, 4,87 mmoles) avec 15 ml de HC1 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (900 mg, 100 %).

MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 170,17 [C7HI IN3S+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-UR)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 35b au produit 4c (900 mg, 5,32 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré à l'eau puis filtré. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans le méthanol puis filtré et séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (440 mg, 77 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H20) : > 95 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 432,12 [CI9H18FN504S+H]- (m/z) 20 F = 245-250 °C, decomposition. Exemple 20 : Acide 9-[3-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl] -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (40) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 39/90 39 Stade A : Préparation de 37 A une solution à -78 °C du produit 14 (1,5 g, 8,05 mmoles, 1,0 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (40 m) on ajoute 1,81 g de thiocarbonylimidazole (9,66 mmoles, 1, 2 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant une nuit en laissant remonter la température. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau, la phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9:1 à 7:3) et on obtient le produit attendu 37 sous forme d'une huile incolore (1,29 g, 70 %)/. Stade B : Préparation de 38 A une solution de 1,87 g du produit 37 (8,19 mmoles, 1, 0 éq.) dans 30 ml de THF anhydre on ajoute 2,3 g de triéthylamine (16,38 mmoles, 2,0 éq.) et 1,14 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (9,33 mmoles, 1,14 éq.). Après 18 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est porté au reflux pendant une journée. Après refroidissement, les sels sont obtenus, sont filtrés et le filtrat est purifié sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur 20 silice, en éluant à l'acétate d'éthyle puis au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol) et on obtient le produit 38 sous forme d'une huile incolore (1,9 g, 85 %). Stade C : Préparation de 39 H 5 • N 25 On utilise le procédé décrit dans la préparation des produits 4a-4b en substituant le produit 38 aux produits 3a-3b (1,9 g, 7,00 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-\\HIRSCH6\BRE V ETS\Brevets, V ETOQUINOL\27084080229- TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 40/90 40 20 méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (0,5 g, 42 %).

Stade D : Acide 9-[3-(4,5-dihydro-thiazol-2_ylamino)-pyrrolidine-1-yl] -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 39 au produit 9b (500 mg, 2,92 mmoles, 2,7 éq.). Le milieu réactionnel est filtré (125 mg de produit brut). Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (30 mg, 6,5 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 434,0 [C19H20FN5O4S+H]+ (m/z) F = 265-267 °C, decomposition. Exemple 21 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,2,4]triazolo-l-yl)-pyrrolidine]--2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([ 1,3,4]triazolo-l-yl)- pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3adiaza-phénalène-5-carboxylique (44a-44b) Stade A : Préparation de 42a-42b <;,~, art; r1 ra (and/or = et/ou) 25 Les produits sont obtenus selon le procédé décrit dans la demande US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tertb utyl ester au 5(R)-3 -[4-(1-cyanocyclopropan-1-yl]-5-hydroxyméthyloxazolidine-2- one (1,6 g, 8,54 mmoles, 1,0 éq.), le diéthylazodicarboxylate au tétraméthylazodicarboxamide, la triphénylphosphine à la butylphosphine et le

\\HIRSCH6ABREVETS\BrevetsVV ETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc -29 février 2008 - 41/90 tétrahydrofurane au benzène. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7 :3 à 0 :1), on obtient un mélange de produits 42a-42b sous forme d'une huile incolore (845 mg, 42 %). Stade B : Préparation de 43a-43b ri ara, NN 'N . a , 5 On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4a-4b en substituant le mélange 42a-42b au mélange 3a-3b (950 mg, 3,98 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-N}13 7N dans le méthanol to (gradient de 10 °%'o à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Un mélange de produit 43a-43b est obtenu sous forme d'une huile jaune (555 mg, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 139,22 [C6HloN4+H]+ (m/z) Stade C: Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,2,4]triazolo-1-yl)-pyrrolidine]- -2,3-dihydro-6H-1-oxa-33a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3- 15 méthyl-6-oxo-9-[3-([1,3,4]triazolo-l-yl)-pyrrolidine-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a- diaza-phénalène-5-carboxylique Les produits attendus sont préparés en utilisant le procédé de la préparation de 5a en substituant le mélange des produits 43a-43b au produit 4a (555 mg, 4,02 mmoles, 2,8 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le résidu est trituré dans le 20 méthanol chaud et après filtration on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (371 mg, 65 %). HPLC (gradient 5 °/) à 95 % ACN dans H20) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,2 [C18H17FN604+H]+ (m/z) F = 277-279 °C 25 Exemple 22 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,2,3]triazolo-1-yl)-pyrrolidine]--2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluorp-3: méthyl-6-oxo-9-[3-(r 1,2,51 triazolo-1-yl)- pyrrolidine-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3 3a- diaza-phénalène-5-carboxylique (49a-49b) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27034-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc -29 février 2008 - 42/90 Stade A : Préparation de 47a-47b Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-méthanesulfonylhydroxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert- butyl ester à la 5(R)-3-[4-(1-cyanocyclopropan-l-yl] -5-méthanesulfonyloxyméthyloxazolidin-2-one (1,6 g, 8,53 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:0 à 1:1) et on obtient 47a-47b sous forme de solide blanc (1,4 g, 69 %). Stade B : Préparation de 48a- 48b On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4c en substituant le produit 47a-47b au produit 3c (1,9 g, 7,97 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HC1 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant avec le dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un produit blanc (807 mg, 73 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 139,05 [C6H1oN4+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,2,3]triazolo-l-yl)-pyrrolidine- -2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3- méthyl-6-oxo-9-[3-([ 1,2,5]triazolo-l-yl)- pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a- diaz a-phénalène- 5 -carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation 5c en substituant le produit 48a-48b au produit 4c (800 mg, 5,79 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans l'éthanol. Le précipité est filtré puis lavé au méthanol et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (641 mg, 83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 95 c/o MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 400,99 [C18H17FN604+H]+ (m/z) F = 278-279 °C (décomposition) Exemple 23 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([ 1,2,3]triazol-1-yl)-pyrrolidine-1-30 yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (49a) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETO00INOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc- 29 février 2008 - 43/90 43 Stade A : Préparation de 47a Le produit obtenu est préparé selon le procédé décrit dans la demande US 2003/0225107, en substituant l'acide 3-azido-pyrrolidine-l-yl carbamique, tertbutyl ester à la 5(R)-azidométhyl-3-[4-(1-cyanocyclopropan-l-yl)phényl]oxazolidin-2-one (1,5 g, 7,07 mmoles, 1,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et on obtient le produit 47a sous forme d'une huile jaune (1,7 g, 100 %).

Stade B : Préparation de 48a On utilise le procédé décrit dans la préparation 4c en substituant le produit 47a au produit 3c (1,7 g, 7,07 mmoles) avec 10 ml de HC1 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométahne-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 5 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (900 mg, 92 %). Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,2,31triazol-1-yl)-pyrrolidine-l-yl]-2,3 -dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 48a au produit 4c (1,03 g, 7,45 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans l'éthanol, le précipité est filtré et lavé au méthanol. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (580 mg, 78 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,19 [C18H17FN6O4+H]+ (m/z) F = 265 °C (décomposition). \/HIRSCH6\BREVETS\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc -29 février 2008 - 44/90 Exemple 24 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(lH-tétrazol-5-yl)-pyrrolidine-l-yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (54) o Stade A : Préparation de 51 CN A une solution de 4,66 g d'acide 3-méthanesulfonylhydroxy-pyrrolidine-lyl carbamique, tert-butyl ester (18,7 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml l'acétonitrile, on ajoute 10 g de cyanure de tétrabutylammonium (37,4 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu 10 réactionnel est maintenu sous agitation à 65 °C toute une nuit. Après refroidissement, le mélange est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 1 :1) et on obtient le produit 15 51 attendu sous forme d'une huile jaune (2,9 g, 79 %). Stade B : Préparation de 52 A une solution de 1,0 g du produit 51 (5,1 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml de 20 toluène, on ajoute 0,497 g d'azoture de sodium (7,64 mmoles, 1,5 éq.) et du chlorhydrate de triéthylamine, puis le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100 oc pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle puis dilué à l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par 25 chromatographie sur silice en éluant au dichlorométhane à 5 % de méthanol et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (1,0 g, 82 %). \\HERSCH6\BREVETS\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc- 29 février 2008 - 45/905 Stade C : Préparation de 53 H 1 1 ii\ On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5c en substituant le produit 52 au produit 3c (1,09 g, 4,56 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est trituré dans le dichlorométhane puis filtré. Le produit obtenu est trituré de nouveau avec NH3 7N dans le méthanol puis évaporé sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide beige (780 mg, 100 %). Stade D : Acide 8-fluoro-3-rpéthyl-6-oxo-9-[3-(1H-tétrazol-5-yl)-pyrrolidine-l-yll-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit 53 au produit 4c (780 mg, 5,61 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans l'éthanol et le précipité est filtré. Le résidu est trituré dans l'eau puis filtré, puis dans le méthanol et enfin dans le dichlorométhane et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (60 mg, 11 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 402,28 [C17H16FN7O4+H]+ (m/z) F = 250 °C (décomposition). Exemple 25 : Acide 8-fluoro-9-{3-[(furan-2-carbonyl)-aminolpyrrolidine-l-yl} -3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57a) 9 Stade A : Préparation de 55a \\HI RSCH6\BREVETS\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 46/90 46 On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 11 en substituant le produit 14 au produit 1 (1,0 g, 4,97 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 0 :1) et on obtient le produit 55a (1,29 g, 92 %) sous forme d'un solide blanc. Stade B : Préparation de 56a On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 4c en substituant le produit 55a au produit 3c (1,29 g, 4,60 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HC1 4N dans l'isopropanol et en remplaçant le dichlorométhane par l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-10 % de méthanol puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'une gomme blanche (725 mg, 87 %).

MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 181,33 [C9H12N202+H ]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-9-{3-[(furan-2-carbonyl)-amino] -pyrrolidine-1-ylJ-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé de la préparation du produit 5a, en substituant le produit 56a au produit 4a (725 mg, 4,02 mmoles, 3,0 éq.), après refroidissement, le milieu 2C réactionnel est filtré. Le produit brut est trituré dans l'éthanol bouillant puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (497 mg, 84 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 443,1 [C21H19FN4O6+H]+ (rn/z) F = 306-308 °C 25 Exemple 26 : Acide 9-{ 3-(çyclopentanecarbonyl-amino)-pyrrolidine-l-yl} -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57b) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\VETO00INOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 47/90 Stade A : Préparation de 551) A une solution du produit 14 à 0 °C (1,40 g, 7,51 mmoles, 1,0 éq.) dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute 5,2 ml de triéthylamine (37,58 mmoles, 5,0 éq.).

Après 30 minutes, on ajoute lentement 1,1 ml de chlorure de cyclopentanecarbonyle (9,02 mmoles, 1,2 éq.) et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué au dichlorométhane puis lavé à l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 1 :1) et on obtient le produit attendu 55b sous forme d'un solide blanc (1,4 g, 66 %). Stade B : Préparation de 56b H On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 55b au produit 3a-3b (1,4 g, 4,95 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange diclorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % de méthanol) on obtient le produit 55b sous forme de sel d'acide trifluoroacétique sous forme d'une huile jaune (1,4 g, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 183, 26 [CioH18N20+H]+ (m/z) Stade C : Acide 9-{3-(cyclopentanecarbonyl-amino)-pyrrolidine-1-yl)-8-fluoro-3= méthyl-6-oxo-2, 3 -dihydro-6H-1-oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le produit pour la préparation de 5a, en substituant le produit 56b au produit 4a (1,4 g, 4,73 mmoles, 3,5 éq.), après évaporation sous pression réduite, le solide brut obtenu est trituré dans le méthanol, puis filtré puis le précipité est de nouveau trituré dans l'éthanol bouillant et filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (310 mg, 52 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,7 [C22H25FN405+H]+ (m/z) F = 260-262 °C (décomposition). R.ABrevetsVVETOQUINOLA27044-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc -29 février 2008 - 48/90 48 Exemple 27 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(3,3,3-trifluoro-propionylamino) pyrrolidine-l-yll-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5- carboxylique (57c) o ti J r Stade A : Préparation de 55c On utilise le procédé pour la préparation de 55b, en substituant le chlorure de 3,3,3-trifluoro-propionyle au chlorure de cyclopentanecarbonyle (2,3 g, 15,30 mmoles, 1,5 éq.), le produit attendu est purifié par chromatographie sur silice, en 10 éluant au cyclohexane-acétate d'éthyle (8:2 à 1:1) on obtient le produit 55c sous forme d'une huile jaune pâle (1,4 g, 46 %). Stade B : Préparation de 56c H On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le 15 produit 50c au produit 3a-3b (1,4 g, 4,72 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol) et on obtient le produit 56c sous forme de sel trifluoroacétique sous forme d'une huile jaune pâle (1,4 g, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 197,13 [C7H1 1F3N20+H]+ (m/z) 20 Stade C : Acide 8-fluoro-3méthyl 6 oxo 9 (3 (3,3,3 trifluoro-propionylamino)-pyrrolidine-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé pour la préparation de 5a, en substituant le produit 56c au produit 4a (1,4 g, 4,51 mmoles, 4,0 éq.), et obtient après évaporation à sec sous

R.\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 49/905 pression réduite un produit brut que l'on triture dans le méthanol puis dans le méthanol bouillant et on obtient après filtration et séchage le produit attendu sous forme d'un solide jaune (277 mg, 57 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,0 [Cu9H18F4N4O5+H]+ (m/z) F = 292 °C (décomposition). Exemple 28 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57d) 10 Stade A : Préparation de 55d ,.;:,:>,.. N ,, A une solution de 1,67 g à 0 °c du produit 14 (8,96 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 ml de triéthylamine (17,93 mmoles, 2,0 éq.). 15 Après 30 minutes, on ajoute 1,9 ml d'anhydride trifluoroacétique (13,45 mmoles, 1,5 éq.) lentement avec 20 mg de DMAP et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est ensuite dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange 20 cyclohexane-acétate d'éthyle (9:1 à 7:3). On obtient le produit 55d sous forme d'une huile (2,03 g, 80 %). Stade B : Préparation de 56d R.ABrevetsVVET000INOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 50/90 On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 55d au produit 3a-3b (2,03 g, 7,21 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est utilisé sans autre purification. Le produit 56d sous forme de sel trifluoroacétique est obtenu sous forme d'une huile jaune (2,44 g, 100 %).

MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 182,91 [C6H9F3N20+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, en substituant le produit 56d au produit 4a (1,2 g, 4,05 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange réactionnel est filtré et le produit est trituré avec du méthanol bouillant puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (263 mg, 42 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 444,9 [C18H16F4N405+H]+ (m/z) F = 281-283 °C Exemple 29 : Acide 9-(3-acétylamino-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2 ,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57g) o i On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a en substituant la 3-acétylamino-pyrrolidine au produit 4a (770 mg, 3,0 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu 20 réactionnel est filtré et le précipité est trituré dans le méthanol bouillant puis filtré, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (48 mg, 12 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 391,2 [C18H19FN405+H]+ (m/z) F = 263-265 °C 25 Exemple 30 : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57e) o ci On utilise le procédé déjà utilisé pour la préparation de 5a, en substituant la 3-(S)-(2,2,2)-trifluoroacétylamino-pyrrolidine au produit 4a (1 g, 3,38 mmoles, 3,0

R.\Brevets \VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 51/9020 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité est trituré avec du méthanol chaud puis filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (64 mg, 13 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,3 [C18H16F4N4O5+H]+ (m/z) F = 273-275 °C Exemple 31 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57f) On utilise le procédé déjà utilisé pour la préparation 5a en substituant la 3-(R)- l0 (2,2,2)-trifluoroacétylamino-pyrrolidine (1,5 g, 5,06 mmoles, 3,0 éq.)au produit 4a . Le milieu réactionnel est filtré et le précipité est trituré dans le méthanol chaud puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (375 mg, 50 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,2 [C18H16F4N4O5+H]+ (m/z) 15 F = 273-275 °C Exemple 32 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(trifluorométhansulfonylamino) -pyrrolidine-l-yll-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénaléne-5-carboxylique (60a) Stade A : Préparation de 58a R. \Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc .. 29 février 2008 - 52/90 A une solution à 0 °C de 1,5 g du produit 14 (8,05 mmoles, 1,0 éq.) dans du dichlorométhane (30 ml), on ajoute 3,4 ml de triéthylamine (24,16 mmoles, 3,0 éq.). Après 15 minutes, on ajoute lentement 1,7 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique et le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 6 heures. Le milieu est dilué ensuite avec le dichlorométhane et lavé ensuite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. L'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9:1 à 6:4) et on obtient le produit 58a attendu sous forme d'une huile jaune (1,1 g, 42 %). Stade B : Préparation de 59a On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 58a au produit 3a-3b (1,1 g, 3,45 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol). On obtient le produit 59a attendu sous forme d'un sel d'acide trifluoroacétique sous forme d'une huile jaune (1,0 g, 87 %). Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-( trifluorométhansulfonylamino)-pyrrolidine- 1 -yll -2,3-dihydro-6H- l -oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique 2e En utilisant le procédé utilisé dans la préparation de 5a en substituant le produit 59a au produit 4a (1,0 g, 3,01 mmoles, 3,5 éq.), après évaporation sous pression réduite on obtient le produit brut qui est trituré dans le méthanol chaud et filtré puis le produit obtenu est de nouveau trituré dans le méthanol bouillant, filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (30 mg, 6 %). 2.5 HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,0 [C17H16F4N4O6S+Hf (m/z) F = 270-272 °C R.\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc -29 février 2008 - 53/9020 Exemple 33 : Acide 8-fluoro-9-(3-méthanesulfonylamino-pyrrolidine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (60b) On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit 4c par la 3-méthanesulfonylamino pyrrolidine (1,22 g, 7,44 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis filtré. Le produit obtenu est trituré de nouveau dans un mélange dichlorométhane-méthanol et filtré et séché et on obtient le produit attendu sous lo forme d'un solide jaune (390 mg, 49 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 426,87 [C17H19FN4O6S+H]+ (m/z) F = 261 °C (décomposition) Exemple 34 : Acide 8-fluoro-9-[(R,S)-4-hydroxy-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl]-15 3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75a) Stade A : Préparation de 73a Le produit 73a a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (+/-)-pantolactone. R.\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 54/90 "1 lj

É~ I ~. f "ikf OH Stade B : Préparation de 74a H

1s 4j, OH A une solution de 1,0 g de 73 a (4,87 mmoles, 1,0 éq.) dans 20 ml de méthanol, on ajoute 100 mg de palladium sur charbon et 1,95 ml de HC1 5N dans l'isopropanol (1,95 ml, 9,74 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante pendant 48 heures. On filtre le milieu réactionnel sur Celite et évapore sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol) et obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (170 mg, 30 %). Stade C : Acide 9-((R,S)-4-hydroxy-3 ,3-diméthyl-pyrroUdine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 74a au produit 4c (170 mg, 1,48 mmole, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, le résidu est trituré dans l'eau et filtré. Le solide obtenu est trituré dans l'éthanol, filtré et lavé au méthanol. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométahne-méthanol à 2 %, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (40 mg, 14 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 90 %. MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,69 [C13H20FN305+H]+ (m/z) F = 281 °C (décomposition) Exemple 35 : Acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméth1-pyrrolidine-1 yl)-8- fluoro 3 méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75b) 0 0 Stade A : Préparation de 74b H N NH2 Ri \ BrevetsWETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 -55/90 55 74b a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (+/-)pantolactone. Stade B : Acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 5a, on obtient le produit 75b à partir de TNOC (304 mg, 1,07 mmole, 1,0 éq.), 74b (370 mg, 3,24 mmoles, 3,0 éq.) dans 8 ml de pyridine et 0,24 ml de N-méthylmorpholine. (2,16 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu est évaporé et le résidu est purifié par 1C chromatographie sur silice en éluant au mélange méthanol-triéthylamine (gradient de 0 % à 1 % de triéthylamine) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (40 mg, 21 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 376,93 [C18H21FN4O4+H]+ (m/z) 15 F = 237 °C (décomposition) Exemple 36 : Acide 9-((S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75ç oII 20 En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 5a et on obtient le produit 75c à partir de 630 mg de TNOC (2,23 mmoles, 1,0 éq.), 1,1 g de (S)- 4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine (7,30 mmoles, 3,3 éq.) dans 20 ml de pyridine et 1,0 ml de N-méthylmorpholine (9,10 rnmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et l'éthanol et filtré 25 puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (144 mg, %). HPLC (gradient 5 0% à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,4 [C18H21FN4O4+H]+ (m/z) F = 230 °C (décomposition) R-\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 56/90 Exemple 37 : Acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-1 _yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75dl On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 75d à partir de 140 mg de TNOC (0,50 mmole, 1,0 éq.), 200 mg de (R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine (1,33 mmoles, 2,7 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,20 ml de N-méthylmorpholine (0,91 mmole, 3,6 éq.). Le milieu est évaporé et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et filtré et séché et on obtient 60 mg du produit obtenu sous forme d'un solide jaune (31 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 'Yo MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,4 [C18H21FN404+Hf (m/z) F = 222 °C (décomposition) Exemple 38 : Acide 9-((R,S)-3-amino-3-méthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-15 méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylicpie (78a) O O `OH Stade a : Préparation de 77a UH5 20 A une solution de 1,95 g du produit 3-amino-1-benzyl-3-méthylpyrrolidine (10,25 mmoles, 1,0 éq.) dans 100 ml de méthanol, on ajoute 1 g de palladium sur charbon et 3,4 ml d'HC1 aqueux 6N (20,4 mmoles, 2,0 éq.). Le produit réactionnel est hydrogéné sous une pression de 6 bars à la température ambiante pendant 48 heures. Le milieu est filtré puis concentré à sec sous 25 pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur alumine neutre en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N méthanol (20 %) puis

R.\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 57/90 o ,ALLlfl LJ dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 20 % à 100 % de NH3 7N dans le méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (690 mg, 67 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 101,44 [C5H12N2+H]+ (m/z) Stade B : Acide 9-ftR,S)-3-amino-3-méthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 78a à partir de 450 mg de TNOC (1,59 mmole, 1,0 éq.), de 570 mg de 77a (5,69 mmoles, 3,6 éq.) dans 10 ml de pyridine et de N-méthylmorpholine (0,9 ml, 8,18 mmoles, 5,1 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, puis filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (60 mg, 31 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 363,1 [C17H19FN4O4+H]+ (m/z) F = décomposition. Exemple 39: Acide 9-((R,S)-3-acétylamino-3-méthyl-pyrrolidine-l-yl) -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique 20 (78b) o En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 78b à partir de 165 mg de TNOC (0,87 mmole, 3,5 éq.) de 165 mg de 25 3-acétylamino-3-méthyl-pyrrolidine (0,87mmole, 3,5 éq.) dans 4 ml de pyridine et 0,12 ml de N-méthylmorpholine (1,11 mmole, 4,5 éq.). Après refroidissement, le précipité est filtré et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant puis filtré et séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. (32 mg, 32 %). 30 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 405,1 [C19H21FN4O5+H]+ (m/z) F = 293-295 °C. R\Brevets\VETOQUINOL27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 -58/90 Exemple 40 : Acide 9-((R,S)-3-hydroxy-3-méthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (78c) OH 1-isc~ ~CH En utilisant le procédé décrit pour la préparation 5a, on obtient le produit 78c à partir de 360 mg de TNOC (1,27 mmole, 1,0 éq.) de 1,1 g de 3-hydroxy-3-méthyl-pyrrolidine sous forme de trifluoroacétate (5,10 mmoles, 4,0 éq.) dans 10 ml de pyridine et 0,70 ml de N-méthylmorpholine (6,38 mmoles, 5,0 éq.) . Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis filtré. Le solide obtenu est trituré de nouveau dans l'éthanol bouillant puis filtré et séché et on obtient 223 mg de produit attendu sous forme d'un solide orange (48 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 364,5 [C H18FN305+H]+ m/z) F = 282-284 °C Exemple 41 : Acide 9-((R,S)-3-hydroxy-3-trifluorométhyl-pyrrolidine-l-yl) -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (78d) On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 78d à partir de TNOC (1,06 mmole, 1,0 éq.), et de 1 g de 3-hydroxy-3-trifluorométhyl-pyrrolidine sous forme de trifluoroacétate (3,68 mmoles, 3,5 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,60 ml de N-méthylmorpholine (5,46 mmoles, 5,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol, puis filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme de solide orange (174 mg, 39 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 418,2 [C17H15F4N305+H]+ (m/z) F = 264-266 °C R.\Brevets\VETOQUINOE\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 59/90 20 Exemple 42 : Acide 8-fluoro-9-(3-hydroxy-3-thiazol-2-yl-pyrrolidine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (82) -OH `.2 Stade A : Préparation de 80 A une solution à -70 °C de 0,8 ml de bromothiazole (8,77 mmoles, 1 léq.) dans le diéthyl éther, on ajoute 3,2 ml de butyl lithium 2,5 N dans l'hexane (7,98 mmoles, 1,0 éq.). Après 15 minutes, on ajoute une solution de 1,47 g d'acide 3-oxo- 10 pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester (7,98 mmoles, 1,0 éq.) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange revenir à la température ambiante après 45 minutes puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium aqueux dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On décante et la phase organique est lavée à l'eau. L'extrait organique est séché puis évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est 15 purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 7 :3) et obtient le produit 80 sous forme une d'huile jaune (1,41 g, 66 %). Stade B û préparation de 81 On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 80 aux produits 3a-3b (1,41 g, 5,21 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol R: \Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOTdoc - 29 février 2008 - 60/90 (gradient de 5 % à 20 % de méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme de trifluoroacétate (1,4 mg, 74 %). Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3-hydroxy-3-thiazol-2 yl-pyrrolidine-1 yl)-3-méthyl-6_ oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (82) En utilisant le produit décrit dans la préparation 5a, on obtient le produit 82 à partir de 475 mg de TNOC (1,68 mmoles, 1,0 éq.), 1,4 g de sel d'acide trifluoroacétate 81 (5,05 mmoles, 3,0 éq.) dans 6 ml de pyridine et de 1,5 ml de N-méthylmorpholine. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant puis filtré et séché et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (476 mg, 67 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,9 [C19H17FN4O5S+H]+ (m/z) F = 252-253 °C Exemple 43 ù Acide 8-fluoro-9-[3-(1-hydroxy-2,2,2,-trifluoroéthyl)-pyrrolidine-15 1-yl]-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (88j Q n 1. 20 Le produit 84 est préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026514 en substituant la 1-benzyl-2-pyrrolidinone au 1-(1R-phényl-éthyl)-pyrrolidine-2-one (7,0 g, 39,95 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 84 sous forme d'une huile brune (8,15 g, 84 %). Stade B : Préparation de 85 R.\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT_doc - 29 février 2008 - 61/90 Stade A : Préparation de 84 CF! Le composé 85 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 84 à la 3-(2,2,2-tri fluoro-acétyl)-1-(1R-phényl-éthyl)-pyrroldine-2-one (3,25 g, 11,99 mmoles, 1,0 éq.) et le borohydrure de potassium au borohydrure de zinc. On obtient le produit 85 sous forme d'une huile jaune (2,95 g, 89 %). Stade C : préparation de 86 CF Le composé 86 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 84 à la 3-(2,2,2-trifluoro-l-hydroxy-éthyl)-1-(1R-phényl- éthyl)-pyrrolidine-2- one (2,95 g, 10,79 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 86 sous forme d'une huile jaune (2,68 g, 94 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 260,17 [C13H16F3NO+H]+ (m/z) Stade D : Préparation de 87 H C F A une solution de 1,7 g du produit 86 (6,55 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 200 mg de palladium sur charbon et 3,0 ml d'HCI 5N dans l'isopropanol (15 mmoles, 2,3 éq.) . Le milieu réactionnel est hydrogéné sous 8 bars et à 40 °C pendant 24 h. Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (208 mg, 15 %). R.ABrevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc -29 février 2308 - 62/90 62 5 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 170,1 []C6H10F3No+H]+ (m/z) Stade E : Acide 8-fluoro-9-[3-(l-hydroxy--2,2,2,-trifluoroéthyl)-pyrrolidine-1 -yl]-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (88) Ho-- 20 En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 88 à partir de 300 mg de TNOC (1,06 mmole, 1,0 éq.) et 707 mg du produit 87 sous forme de chlorhydrate (3,44 mmoles, 3,2 éq.) dans 10 ml de pyridine et 10 0,80 ml de triéthylamine (5,73 mmoles, 5,4 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométhane-méthanol 5 % et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (19 mg, 7 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % 15 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,3 [C18H17F4N305+H]+ (m/z) F = 308-310 °C Exemple 44 : Acide 8-fluoro-9-[3-(hydroxy-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl] -3-méthyl-6-oxo-23-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (92) Stade A : Préparation de 89 0H --H R.\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 63/90 Le produit 89 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant l'acide 3-hydrométhyl-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-yl-méthanol (3,4 g, 17,06 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 89 sous forme d'une huile jaune (2,15 g, 82 %).

Stade B : Préparation de 90 Le produit 90 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 89 au benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-thiazol-2-yl-méthanol 10 (2,15 g, 10,79 mmoles, 1,0 éq.). Le produit 89 a été obtenu sous forme d'une huile jaune (2,39 g, 78 %). Stade C : Préparation de 91 -1 En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 4a-4b et en substituant le 15 produit de 89 au produit 3a-3b (1,65 g, 5,80 mmoles), on obtient le produit neutre qui est chromatographié sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol 20 % puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol 20 %, et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (1,3 g, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 185,02 [C$H12N2OS+H]+ (m/z) 20 Stade D : Acide 8-fluoro-9-[3-(hydroxy-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl] -3-méthyl-6-oxo-23-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (92) En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 10b mais en substituant le produit 91 au produit 9b (1,3 g, 7,05 mmoles, 3,6 éq.). Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et 25 filtré et séché et on obtient le produit attendu sous fouine d'un solide jaune (610 mg, 70 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,9 [C20H19FN4O5S+H]+ (m/z) F = 215-217 °C R:\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 64/90 Exemple 45 : Acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-1-yl] -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3 -dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (96) Stade A : Préparation de 93 s A une solution à 0 °C de 2,35 g du produit 90 (8,26 mmoles, 1,0 éq.) dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,3 ml de triméthylamine (16,50 mmoles, 2,0 éq.) et 1,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle (16,80 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité et maintenu sous agitation à température ambiante pendant six heures puis lavé d'abord avec une solution 1N d'acide chlorhydrique aqueux puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est dissous dans du diméthylformamide et on ajoute 2,7 g d'azoture de sodium (41,53 mmoles, 5,0 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé à 85 °C pendant 16 heures. On ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, puis séchée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7 :3) et on obtient 2,1 g du produit attendu 93 sous forme d'une huile jaune. Stade B : Préparation de 94 R.\Brevets\V ETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 65/90 Le produit 94 a été préparé selon le procédé décrit dans EP 1182202 en substituant le produit 93 au 4-(R)-[I-azido-l-(thiazol-2-yl)méthyl]-1-[1-(R)-phényléthyl] -2-pyrrolidinone (1,5 g, 4,84 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 94 attendu sous forme d'une huile incolore (1,3 g, 70 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 384,3 [C18H29N3O4S+H]+ (m/z) Stade C : Préparation de 95 Le produit 95 a été préparé selon le procédé décrit dans EP 1 182 202 en substituant le produit 94 au 3-(R)-[1-tert-butoxy carbonylamino-1-(thiazol-2-yl)méthyl]-1-benzyloxycarbonyl pyrrolidine (1, 3 g, 3,39 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 95 sous forme de di-trifluoroacétate sous forme d'une huile (1,35 g, 100 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,1 [C8H13N3S+H]+ (m/z). Stade D : Acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl] -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (96) En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 96 à partir de 80 mg de TNOC (0,28 mmole, 1,0 éq.) et de 200 mg du produit 90 (0,49 mmoles, 1,7 éq.) dans 5 ml de pyridine et 1,3 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié sur chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol 5 % et on obtient le produit attendu sous forme d'un produit jaune (34 mg, 27 %).

HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,1 [C20H20FN4O5S+H]+ (m/z). F = 233-235 °C R \BrevetsVVETOQUINOLA27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 -66/90 10 Stade A : Préparation de 103 15 A une solution à -78 °C de 0,5 ml de chlorure d'oxalyle (5,73 mmoles, 2,2 éq.) dans 30 ml de dichlorométhane on ajoute 0,75 ml de diméthylsulfoxyde (10,58 mmoles, 4,0 éq.) et une solution de 1,16 g d'acide 9-(3-hydroxypyrrolidine- l -yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6-H-1-oxa-3, 3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique benzyl ester (2,64 mmoles, 1,0 éq.) préparé selon le 20 procédé décrit dans yokose 1989 -19 dans 30 ml de dichlorométhane. Après 1 heure à -78 °C, on ajoute 2,2 ml de triéthylamine (15,78 mmoles, 6,0 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure à -78 °C puis 1 heure à la température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau, l'extrait organique est séché puis concentré à 25 sec sous pression réduite. On obtient 1,15 g du produit 103 sous forme d'un solide beige (100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 438,3 [C23H20FN3O5+H]+ (m/z) N Exemple 46 : Acide 9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-1-vl}-8-fluoro -3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (105) R.\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 -67/90 30 Stade B : Préparation de 104 A une suspension de 1,15 g du produit 103 (2,63 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml d'éthanol et 15 ml de THF, on ajoute 820 mg de chlorhydrate de méthoxylamine puis une solution de 750 mg de bicarbonate de sodium (8,93 mmoles, 3,4 éq.) dans 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 40 °C pendant 16 heures. On concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau. L'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (1,19 g, 97 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H20) : > 90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 467,4 [C24H22FN405+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-9-t3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-1-yl}-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (105) A une suspension de 1,19 g du produit 104 (2,55 mmoles, 1,0 éq) dans 25 ml de dichlorométhane et 10 ml de méthanol, on ajoute 300 mg de palladium sur charbon à 10 % (0,25 mmole, 0,1 éq.). On soumet le mélange à une hydrogénation à 2C la température et pression ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec. Le résidu est trituré dans le méthanol et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient 800 mg de produit obtenu sous forme d'un solide jaune (83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % 25 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,2 [C16H17FN4O5+H]+ (m/z) F = 241-243 °C Exemple 47 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2-ylamino]-pipéridinel-yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (108a) R \Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 -68/90 68 69 Stade A : Préparation de 106a HN-, Dans un tube scellé, on dégaze 30 ml de toluène sec pendant 15 minutes par de l'argon, on ajoute 114 mg d'acétate de palladium (0,17 mmole, 0,04 éq.) et 106 mg de 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle racémique (106 mg, 0,17 mmole, 0,04 éq.). On dégaze le mélange à l'argon pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 500 mg de 2-chloropyrazine (500 mg, 4,37 mmole, 1,0 éq.) et on ajoute du 4-amino-l-Boc-pipéridine (1,05 g, 5,24 mmoles, 1,2 éq.) ainsi que 587 mg de tert-butylate de sodium (6,11 mmoles, 1,4 éq.) Le mélange est maintenu sous agitation à 70 °C pendant toute une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,0 g de produit attendu (82 %). Stade B : Préparation de 107a On utilise le procédé général B en substituant l'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane à l'acide trifluoroacétique, pour déprotéger 1.14 g du produit 106 a (5,03 mmoles, 1,0 éq.). Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométane NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 à 20 % de NH3 7N dans le méthanol) et on obtient le produit attendu 107a (900 mg, X%). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 179,24 [C9H14N4+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2-ylamino)-pipéridine-lyl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique Selon le procédé général A , TNOC (355 mg, 1,26 mmole, 1,0 éq.) sont couplés avec 900 mg du produit 107a (5,05 mmoles, 4,0 éq.) et 0,28 ml de N-méthylmorpholine (2,0 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (67 mg, 12 %). HPLC (gradient 5 %-80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 % HCOOH) : 441,14 [C21H21FN6O4+H]+ (m/z) R.ABrevetsVVETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 69/90 F = 239 °C (décomposition) Exemple 48 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2-ylamino)-pipéridine-1-yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (108b) Stade A : Préparation de 106b On utilise le procédé décrit dans la préparation de 107a en substituant la 2- 10 chloropyrazine à la 2-chloropyridine (4,4 mmoles). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant en mélange avec du cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :1) et on obtient 1,2 g du produit attendu 106b (98 %). Stade B : Préparation de 107b 15 On opère selon le procédé général B , on déprotège 1,2 g du produit 106b (4,31 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane û 7N NH3 dans le méthanol (gradient de 0 % à 20 % de 7N NH3 dans le méthanol) et on obtient 1,0 g de produit attendu 107b (100 %). 20 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 178,18 [CloH15H3+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2ylaminq)-pipéridine-1-_yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (108b) Selon le procédé général A , 530 mg d' UBE-4 (1,88 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 1,0 g du produit 107b (5,54 mmoles, 3,0 éq.) et 0,41 ml de N- 25 méthylmorpholine (3,76 mmoles, 2,0 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en

R.\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 70/905 éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (80 mg, 10 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 440,1 [C22H22FN5O4+H]+ (m/z) F = 264 °C (décomposition) Exemple 49 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(thiazol-2-ylamino)-pipéridine-lyll-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (111) o i Stade A : Préparation de 109 A une solution à o°c de 4-hydroxy-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle (1,5 g, 7,45 mmoles, 1, 2 éq.) dans 20 ml de THF, on ajoute 2,4 g de triphénylphosphine (9,31 mmoles, 1,5 éq). Après dissolution, on ajoute goutte à goutte 4 ml de d'azo-dicarboxylate de diéthyle dans le toluène à 40 % (9,31 mmoles, 1,5 éq.) puis 1,2 g d'acide thiazol-2-yl-carbamique, tert-butyl ester (5,99 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est maintenu sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, et le résidu neutre est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane- actétate d'éthyle (95 :5 à 85 :15) et on obtient le produit 109 sous forme d'une gomme incolore (1,95 g, 85 %). Stade B : Préparation de 110 a a._ NIA ` On dissout 1,95 g du produit 109 (5,08 mmoles) dans 10 ml d'acétate d'éthyle 25 et ajoute 10 ml de HC1 4N dans le dioxane. Le milieu est maintenu sous agitation à la R \Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 -71/90 température ambiante 6 heures puis à 60 °C pendant une heure en présence de quelques gouttes d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane ù NH3 7N dans le méthanol (gradient de 20 % à 50 % de NHC3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (875 mg, 93 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,18 [C8H13N3S+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(thiazol-2-ylamino)-pipéridine-1-yl]-10 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (111) On opère selon le procédé général A , et 336 mg de TNOC (1,19 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 875 mg du produit 110 (4,77 mmoles, 4,0 éq.) et 1 ml de N-méthylmorpholine. Le résidu est trituré dans l'eau puis filtré. On obtient 227 mg du produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie 15 sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (36 mg, 7 %). HPLC (gradient 5 % - 80 % ACN dans H20) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,9 [C20H20FN504S+H]+ (m/z) 20 F = 280 °C Exemple 50 : Acide 8-fluoro-9-{4 [(füran 2-carbonyl)amino]_pipéridine-1-yl]-3-méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (114) 25 Stade A : Préparation de 112 c On opère selon le procédé général C et on obtient le produit 112 au départ de 3,7 g de 4-Amino-1-Boc-piperidine (18,60 mmoles, 1,0 éq.), 5,1 g de EDCI (27,88 mmoles, 1,5 éq.), 3,61 g de HOBt (27,88 mmoles, 1,5 éq.) et 2,5 g d'acide furan-2-carboxylique (22,30 mmoles, 1,2 éq.). Le milieu réactionnel est lavé par une 30 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le résidu est purifié par R:\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 72/90 chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8:2 à 0:1) et on obtient le produit 112 attendu sous forme d'une huile incolore (5,1 g, 97 %). Stade B : Préparation de 113 H â-f N__.. N On opère selon le procédé général B , pour déprotéger 5,1 g du produit 112 (17,32 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol à 10 % puis dichlorométhane û NH3 10 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol), on obtient le produit 113 sous forme d'une mousse blanche (3,0 g, 89 %). Stade C : Acide 8-fluoro-9-{4-[(furan-2-carbonyl)amino]=pipéridine-l-yl]-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (114) On opère selon le procédé général A , 340 mg de TNOC (1,20 mmoles, 15 1,0 éq.) sont couplés avec 700 mg du produit 113 (3,60 mmoles, 3,0 éq.) et 1 ml de N-méthylmorpholine. Le résidu est trituré dans le méthanol et filtré, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (175 mg, 32 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 457,0 [C22H21FN5O6+H]++ (m/z) 20 F = 293-295 °C Exemple 51 : Acide 9-{[l,4']bipipéridinyl-l'-yl}-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (115) 25 On opère selon le procédé général A , 391 mg de TNOC (1,39 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 700 mg de (N-(4-pipéridino)pipéridine (disponible dans le commerce) (4,16 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,3 ml de N-méthylmorpholine (2,77 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par 30 chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 10 % de méthanol). On obtient le composé attendu sous forme de produit jaune (65 mg, 11 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 431,27 [C22H27FN4O4+H]+ (m/z) R.\Brevets\VET000INOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 73/90 - o F = 249 °C (décomposition) Exemple 52 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-(4-(pyrrolidine- l -yl)-pipéridine- l -yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (116) D o t-.

On opère selon le procédé général A , 300 mg de TNOC (1,06 mole, 1,0 éq.) sont couplés avec 500 mg de (4-(1-pyrrolidinyl)pipéridine (disponible dans le commerce) (3,24 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de N-méthylmorpholine. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol blanc pour donner le produit attendu sous forme d'un solide jaune (240 mg, 54 %) HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 417,0 [C21H25FN4O4+H]+ (m/z) F = 267-269 °C.

Exemple 53 : acide 3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-1-yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyljque (117) En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 117 au départ du produit 8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 56e (340 mg, 1,15 mmol, 3,0 eq) dans 2,5 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 4,8 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol bouillant. On obtient après filtration et séchage le composé attendu sous forme d'un solide jaune (25 mg, 15 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,05 [C18H17F3N4O5+H]+ (m/z) 30 F. = 310°C (décomposition). RBrevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 74/90 Exemple 54 : Acide 3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2, 3-dihydro-6H-l-oxa-3 ,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (118) OH En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 118 au départ du produit 8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 35b (480 mg, 1,21 mmol, 3,2 eq) dans 2,5 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 4,8 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé 10 sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol bouillant et purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 13 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 414,0 [C19H19N5O4S+H]+ (m/z) 15 F. = 275°C (décomposition). Exemple 55 : acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[()S-3-(2,2,2-trifluoroacétylamino) -pyrrolidine- l -yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (121) OH 0 20 Stade A : Préparation de 119 0 OH OH HN•,, On agite une suspension de TNOC (10 g, 35,43 mmol, 1,0 eq) dans 200 ml d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium à 95°C pendant 6 heures. On refroidit le mélange à température ambiante puis on ajoute une R:\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 75/90 solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique jusqu'à précipitation. On filtre le précipité, le lave à l'eau puis à l'éther éthylique, le sèche et on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide blanc (9,1 g, 95 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 271,0 [C I 1 H8F2N204+H]'- (m/z) 5 Stade B : Préparation de 120 Dans un tube scellé, on met en suspension 1, 5 g du produit 119 (5,55 mmol, 1,0 eq) et 40 ml d'acétaldéhyde (715 mmol) dans 100 ml de dioxane anhydre. On agite le mélange réactionnel à 110°C pendant 18 heures. On 10 refroidit à température ambiante, on filtre le précipité, le lave à l'éthanol puis à l'éther éthylique et le sèche. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (1,1 g, 69 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 297,0 [CI3H10F2N204+H]+ (m/z) 15 Stade C : Acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoroacétylamino) -pyrrolidine-l-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène- 5carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit recherché au départ de 100 mg de produit 120 (0,34 mmol, 1,0 eq.) et du produit 2C 56e (300 mg, 1,01 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol. On filtre, sèche et obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (54 mg, 35 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,3 [C19H18F4N4O5+H]+ (m/z) F= 242-245°C. Exemple 56 : acide 8-fluoro-2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoroacétylamino) -pyrrolidine-1-y1)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène- 5carboxylique (123) R.\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 76/90 N 0 NH Stade A : Préparation de 122 En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit 122 à partir de 500 mg du produit 119 (1,85 mmol, 1,0 eq) et de 6,2 ml d'acétone anhydre (89 mmol) dans 20 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (610 mg, 100 %). 10 HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 311,1 [C14H12F2N2O4+H]+ (m/z) Stade B : acide 8-fluoro-2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2, 2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-1 _yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique 15 En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit recherché au départ de 100 mg de produit 122 (0,32 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (280 mg, 0,96 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice puis 20 trituré dans l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (35 mg, 23 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 473,2 [C2oH2OF4N4O5+II]+ (m/z) F = 217-219°C. 25 Exemple 57 : acide 2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1-yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (12 R.\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT.doc - 29 février 2008 - 77/90 78 Stade A : Préparation de 124 Le composé a été préparé selon le procédé décrit dans le brevet US4801584. 1C Stade B : Préparation de 125 OH Oh O '

En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit recherché à partir de 400 mg du produit 124 (1,43 mmol, 1,0 eq) et de 12,0 ml d'acétaldéhyde (214 mmol) dans 30 ml de dioxane anhydre. Le milieu 15 réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (305 mg, 77 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 279,0 [C13H11FN2O4+H]+ (m/z) 20 Stade C : acide 2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine l-yl]-2,3-dihydro-6H l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 126 au départ de 100 mg de produit 125 (0,36 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (210 mg, 1,95 mmol, 2,9 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-25 méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé

R.\Brevets\VETOQUINOL\27053-080229-TEXTE POUR DEPOT. doc - 29 février 2008 - 78/90 sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther éthylique puis purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (21 mg, 13 %) HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 441,2 [C19H19F3N4O5+H]+ (m/z) F = 260°C. Exemple 58 : acide 2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoroacétylamino) -pyrrolidine-1 yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (128) Stade A : Préparation de 127 r' En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit 127 à partir de 400 mg du produit 124 (1,43 mmol, 1,0 eq) et de 4 ml 15 d'acétone anhydre (57,3 mmol) dans 30 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (338 mg, 70 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % 20 MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 293,1 [C14H13FN204+H]+ (m/z) Stade B : acide 2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine- l -yfl-2,3 -dihydro-6H-1-oxa-3, 3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 128 au départ de 110 mg de produit 127 (0,38 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (340 25 mg, 1,15 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis purifié par R:\Brevets\VETOQUINOL\27084-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 79/90 10 chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 12 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 455,1 [C2oH21F3N4O5+H]+ (m/z) F = 283°C. Exemple 59 : Acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino) -pyrrolidine-1-yll-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (129) c OW En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 129 au 10 départ du produit 120 (300 mg, 1,01 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 35b (620 mg, 3,03 mmol, 3,0 eq) dans 6 ml de pyridine anhydre et 0,6 ml de N- méthylmorpholine (5,05mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane/méthanol (gradient de 0 à 5 % de méthanol). On 15 obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (50 mg, 15 %). HPLC (gradient 5 °/, à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,0 [C20H2oFN5O4S+H]+ (m/z) F. = 224-226°C. R_\Brevets\VETOQUINOL\27054-080229-TEXTE POUR DEPOT doc - 29 février 2008 - 80/90 PROTOCOLE D'EVALUATION D'ACTIVITE ANTI INFECTIEUSE a. But de l'étude et choix des souches Afin d'évaluer l'activité anti-infectieuse une étude de détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) des molécules synthétisées est mise en place. Cette étude comparative à une fluoroquinolone de référence mesure les concentrations minimales inhibitrices sur les principales bactéries de référence et terrain, isolées de pathologies humaines et animales (canines, félines, bovines ou 10 porcines). Ces bactéries représentent différentes populations de résistance vis-à-vis des fluoroquinolones pour chaque espèce bactérienne sélectionnée et proviennent de la collection privée de Vétoquinol S.A. ou des références ATCC M. haemolytica (2) ;B. bronchiseptica ; P. aeruginosa (2); E. coli (3); S. aureus (3); S. uberis ; M. bovis et bovirhinis; C. perfringens. 15 b. Méthodologie expérimentale de détermination des CMI La détermination des CMI est réalisée par microdilution en milieu liquide. La méthode utilisée pour les bactéries aérobies et anaérobies se référre à la ligne directrice CLSI (NCCLS) M31-A (May 2002) Performance Standards for 20 Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animais . La méthode utilisée pour les mycoplasmes se référre à la ligne directrice CLSI (NCCLS) M31-A (May 2002) et à l'article de F. Poumarat et J.L. Martel.

Pour chaque molécule, les concentrations à tester vis-à-vis des souches sont: 2.5 - soit entre 0.001 et 1 gg/ml - ou soit entre 0.03 et 32 gg/ml Des contrôles ont été introduits dans chaque essai.

Des résultats satisfaisant de ces contrôles validaient les résultats obtenus pour 30 chaque molécule.5 c. RÉSULTATS Les résultats obtenus pour chacune des molécules sont regroupés sous forme de tableaux afin de : •Evaluer la performance intrinsèque de la molécule • Faciliter la comparaison des molécules entre elles •Discuter les données obtenues par rapport à la référence.

82 TABLEAU des CMI ( g/m1) Composé Man hae s Man hae r Bor bron Pse aer s Pse aer r E coli Str ube de l'ex. 8 0.25 32 >1 8 >32 0.5 0.25 1 0.06 16 0.5 8 16 0.25 <0.03 _ _ _ _ 0.5 2 16 0.25 0.06 7 0.06 16 19 0.03 _ _ 2 8 0.06 <0.03 8 0.12 18 0.12 >32 0.25 4 32 0.5 0.25 _ 0.03 _ 2 4 >32 0.25 <0.03 10 > 32 _ _ _ 0.5 0.5 8 0.06 0.12 35 0.06 8 28 0.008 4 2 0.06 2 0.03 0.25 _ _ _ 8 >1 0.25 4 0.06 0.5 31 0.03 _ 0.008 4 1 0.06 1 0.03 0.25 30 44 0.03 16 1 4 32 0.12 <0.03 36 0.03 8 0.5 0.5 8 0.03 0.12 37 0.06 8 1 0.5 8 0.06 0.12 45 0.03 16 0.5 2 16 0.25 0.12 _ 0.03 _ 2 0.25 4 0.06 0.5 38 16 TABLEAU des CMI ( g/ml) (suite), Composé Sta aur Sta aur Myc Clo E. coli ATCC E. fae-calis M. bovi- de l'ex. _ s _ r bov per 25922 ATCC 29212 rhinis 8 0.06 4 0.06 <0.03 0,12 _ 0,25 0,06 1 <0.03 0.5 <0.03 0.06 0,12 <0,03 0,06 7 <0.03 0.5 <0.03 0.06 0,25 <0,03 0,06 19 <0.03 0.25 <0.03 <0.03 0,25 0,06 0,25 18 <0.03 4 0.25 0.06 0,06 <0,03 <_0,03 10 <0.03 4 0.12 <0.03 1 0,25 2 35 <0.03 2 0.5 0.06 0,03 0,25 28 0.12 8 1 0.25 0,03 2 1 31 0.12 8 0.5 0.25 0,06 1 à 2 1 30 0.12 4 1 0.12 0,03 1 à 2 44 0.06 2 0.12 <0.03 0,12 0,06 0,25 36 <0.03 2 0.5 <0.03 0,03 _ 0,12 0,25 à 0.5 37 0.06 2 0.5 0.12 0,03 0,25 _ <=0.03 _ 0.12 << Ô.0 0,03 à 0,12 0,12 0,06 45 2 3 38 0.25 16 2 0.25 0,12 8 2 Nom des bactéries : Man hae = Mannheimia haemolytica, Bor bron = Bordetella bronchiseptica, Pse aer = Pseudomonas aeruginosa, s = sensible 10 E. coli = Escherichia coli, Str ube Streptococcus uberis, Sta aur = Staphylococcus aureus, Myc bov = Mycoplasma bovin, Clo per = Clostridium perfringens r = résistant

Claims (18)

REVENDICATIONS

1. Les composés de formule (I) : CO-O R5 (I) dans laquelle RI représente : H, OH, NH2 , -(CH2)n, û NRaRb dans lequel m = 0,1 ou 2, Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent H, alkyle (1-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)-alkyle (1-6c), ou représentent encore Rc, S(0)2R,, C(0)R,, S(0)2Rd ou C(0)Rd ; ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote un radical Re Rc représente un cycle saturé ou à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (1-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NRaRb par un atome d'azote ou par un atome de carbone ; Rd représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (1-6c) ou cyclique (3-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes ; ou RI représente Rt ou CHReRc ou CHReRd, RR et Rd sont tels que définis plus haut, Re représente H, OH, NH2, NHalk (1- 6c) ou Nalk2 (1-6c), ou NH-acyle (1-7c) ou NHR~ ; R2 représente : H, (CH2)m NRaRb, Re, CHReRC ou CHReRd, Ra, Rb, Rc, Rd et Re sont tels que définis plus haut, étant entendu que RI et R2 ne peuvent être simultanément H ou (CH2)m NRaRb ou Re 25 ou H et OH, ou H et NH2, ou H et (CH2)m-NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent H ou alkyle ; ou R2 et R'2 représentent gem dialkyle (1-6c) ou alkyle (1-6c)-oxime, ou R2 et R'2 représentent respectivement Re ou Rd et OH, NH2, NHRc ou NHRf, Re et Rd étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1-7c); 30 R'2 représente H ou R'2 et R2 représentent gem dialkyle (1-6c) ou alkyle (1-6c)-oxime, ou R'2 et R2 représentent respectivement OH, NH2, NHRc ou NHRf et Re ou Rd, Re et Rd étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1-7c);n est 0 ou 1 ; R3 et R'3, identiques ou différents, représentent H ou alkyle (1-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente un groupe alkoxy (1-6c) carbonyle et R'3 représente H ; R4 représente méthyle éventuellement substitué par un à trois halogènes ; R5 représente H, alkyle (1-6c) ou arylalkyle (7-12c) ; R6 représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN ; sous forme de mélanges d'énantiomères ou d'énantiomères isolés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques et leurs sels avec les bases minérales ou organiques.

2. Les composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 et R'3 représentent H et R4 représente méthyle.

3. Les composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle R6 représente Fluor.

4. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 ou 1, Rc, CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.

5. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente (CH2)m- NRaRb dans lequel m est 0 et l'autre représente H.

6. Les composés de formule (I) selon la revendication 5, dans laquelle m=O, l'un des substituants Ra ou Rb représente un cycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (1-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NRaRb par un atome d'azote ou par un atome de carbone, et l'autre représente H.

7. Les composés de formule (I) selon la revendication 5, dans laquelle m=O, l'un des substituants Ra ou Rb représente un radical C(0)Rd et l'autre 30 représente H.

8. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'un des substituants Rl ou R2 représente CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.

9. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des 35 revendications 1 à 3, dans laquelle RI représente OH ou NH2 et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (1-6c) .

10. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle R1 représente û(CH2)m-NRaRb et R2 et R'2 représentent alkyl (1-6c) oxime

11. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle n est O.

12. L'un quelconque des composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine- l -yl]-2,3-dihydro-6H- I -oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-1-yl)-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine- l -yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8- fluoro-3 méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine- l -yl)-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino) -pyrrolidine-1-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrroUdine- 1-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2 ,3 -dihydro -6H- l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-l-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique, l'acide 9-((R,S)-3-amino-3-méthyl-pyrrolidine-1-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-1-yl] -8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3 -dihydro-6H- l -oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9- {3 -[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine- 1 -yl } -3 -méthyl-6-oxo-2 ,3 -dihydro-6 -H-1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolydine-l-yl] -3-méthyl-6-oxo-2,3 -dihydro-6-H-1-oxa-3,3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2, 3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-35 pyrrolidin-l-yl]-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 9-((S )-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin- l -yl)-8-fluoro-3-methyl-6 oxo-2,3-dihydro-6H- l -oxa-3,3 a-diaza-phenalene-5-carboxylique, ainsi que leurs sels.

13. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) : O CO-OR'5 R'3 dans laquelle R3, R'3, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1 et R'5 (à 5 revoir) a les valeurs de R5 définies plus haut ou représente un autre groupement protecteur de la fonction carboxy, par un composé de formule (III) : R, NH RH2)n 2 R'2 dans laquelle R1, R2, R'2 et n sont définis comme dans la revendication 1, en présence d'une base, puis, le cas échéant, élimine le ou les groupements protecteurs 10 présents et, le cas échéant, estérifie par action d'un alcool ou d'un dérivé approprié et salifie.

14. Procédé de préparation des composés de fortmule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R2 et R'2 représentent alkyle (1-6c)-oxime, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) : O CO-OR5 RI O (L2)n 15 par une alkoxylamine ou un sel de celle-ci.

15. A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases 20 pharmaceutiquement acceptables.

16. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 11, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.

17. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 12, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.

18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 15, 16 ou 17.