ES2317889T3 - Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. - Google Patents
Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2317889T3 ES2317889T3 ES01909776T ES01909776T ES2317889T3 ES 2317889 T3 ES2317889 T3 ES 2317889T3 ES 01909776 T ES01909776 T ES 01909776T ES 01909776 T ES01909776 T ES 01909776T ES 2317889 T3 ES2317889 T3 ES 2317889T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyridyl
- phenyl
- alkyl
- formula
- thiazolamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula ** ver fórmula** un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que Q es 3-piridilo, 4-piridilo, naftalenilo, cicloalquilo C 3-6, fenilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benztiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo o imidazopiridilo, en la que dicho fenilo, 3piridilo, 4-piridilo, benztiazolilo o imidazopiridilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi o polihalo-alquilo C1-6; L es 3-halofenilo; o L es imidazolilo, imidazotiazolilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando cada heterociclo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, amino, alquilo C 1-6, polihalo-alquilo C 1-6, aminocarbonilo o alquil C1-6-C(=O)-NH-.
Description
Derivados de tiazolilo
2,4-disustituido.
La presente invención se refiere a derivados de
tiazolilo 2,4-disustituido que tienen propiedades
inhibidoras de la producción de citoquinas proinflamatorias y
propiedades de bloqueo del receptor A_{3} adenosínico. La
invención se refiere además a métodos para su preparación, y a
composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se
refiere también al uso de derivados de tiazolilo
2,4-disustituido para la fabricación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de animales de
sangre caliente que sufren enfermedades mediadas a través de
citoquinas, o enfermedades mediadas a través de la activación del
receptor A_{3} adenosínico.
El documento JP 41020220 describe derivados
2-(2-sustituido-4-tiazolil)bencimidazólicos
como antihelmínticos e insecticidas.
J. Prakt. Chem., 1976, 318(5),
875-877 describe la síntesis de piridiltiazoles.
J. Indian Chem. Soc., 1974, 51(5),
566-568 describe la síntesis y actividad
antiinflamatoria de algunos
2-(2-amino-4-tiazolil)benzotiazoles.
Fresenius'Z. Anal. Chem., 1977, 288(4),
285 describe la separación mediante TLC de algunos 2- y
6-[2-amino(y amino
sustituido)-4-tiazolil]benzotiazoles.
Indian J. Chem., 1978, 16B(5),
402-404 describe la síntesis y la actividad
analgésica, antiinflamatoria de
4-(2-amino-4-tiazolil)isotiazoles.
El documento WO 97/03073 describe la preparación
de tiazoliltriazolotiazoles como agentes contra las úlceras y como
inhibidores de la secreción de ácido gástrico.
Indian J. Chem., 1979, 17B(5),
519-521 describe la síntesis de
2-amino-6-benzotiazolil-2-arilaminotiazoles.
Indian J. Chem., 1987, 26B(9),
856-860 describe la síntesis y actividad
antituberculósica de
2-pirazinil-2-arilaminotiazoles.
El documento WO 92/16527 describe la síntesis de
6-metil-2-piridil-2-arilaminotiazoles
como fungicidas agroquímicos y hortícolas.
J. Heterocycl. Chem., 1970, 7(5),
1137-1141 describe la síntesis de
2-aminotiazoles sustituidos con piridilo.
El documento DE 3406329 describe la síntesis de
derivados de
2-piridinon-2-arilaminotiazol
como agentes inotrópicos.
J. Chem. Res., Synop., 1998, 12,
742-743, 3329-3347 describe
derivados de 2-arilaminotiazol como intermedios
para sintetizar 5-arilazotiazoles.
Synth. Commun., 1998, 28(13),
2371-2378 describe la síntesis de tiazoles
4-(2-furil)-2-sustituidos,
usando [hidroxi(tosiloxi)yodo]benceno.
Curr. Sci., 1970, 39(18), 417 describe la
síntesis de 4-(2'-tienil)- y
4-(2'-furil)-tiazoles.
El documento DE 4029771 describe la síntesis de
N-heteroaril-2-nitroanilinas
como plaguicidas.
El documento WO 99/32466 describe la preparación
de derivados de bencenosulfonamida sustituida como antagonistas del
subtipo Y5 del receptor NPY neuropeptídico.
Egypt. J. Chem., 1983, 25(2),
187-189 describe la síntesis de tiazoles sustituidos
con sulfamilanilino, que muestran actividad bactericida y
fungicida.
Am. Khim. Zh., 1989, 42(10),
657-659 describe la síntesis de
\delta-lactonas con sustituyentes
heterocíclicos.
Indian J. Chem., Sect. B, 1984, 23B(4),
390-392 describe la síntesis de tiazolilcromonas
como agentes potenciales del sistema nervioso central.
Biol. Zh. Am., 1989,
42(9-10), 956-959 describe la
síntesis y actividad de \gamma-lactonas
insaturadas, con fragmentos de tiazol, sobre el crecimiento y
desarrollo de cosechas vegetales.
El documento WO 99/21555 se refiere a compuestos
tiazolílicos sustituidos con piridilo, que tienen actividad
antagonista del receptor A_{3} adenosínico.
El documento WO 99/64418 se refiere a
aril-piridinil-tiazoles que muestran
inhibición de la activación del receptor A_{3} adenosínico
humano, y de la producción del factor alfa de necrosis tumoral.
Los compuestos de la presente invención son
distinguibles de la técnica anterior debido a su estructura,
actividad farmacológica o potencia.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención
o el tratamiento de enfermedades mediadas a través de citoquinas, en
el que el compuesto es un compuesto de fórmula
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una
forma estereoquímicamente isómera del
mismo,
en la que
Q es 3-piridilo,
4-piridilo, naftalenilo, cicloalquilo
C_{3-6}, fenilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-benzofuranilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
benztiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo o imidazopiridilo, en la
que dicho fenilo, 3-piridilo,
4-piridilo, benztiazolilo o imidazopiridilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes
seleccionados de halo, ciano, alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo C_{1-6};
L es 3-halofenilo; o
L es imidazolilo, imidazotiazolilo,
pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, furanilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo,
indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo,
imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando cada heterociclo
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de halo, amino, alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonilo o alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-.
La presente invención se refiere asimismo a un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una
forma estereoquímicamente isómera del
mismo,
en la que
Q es 3-piridilo,
4-piridilo, naftalenilo, cicloalquilo
C_{3-6}, fenilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-benzofuranilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
benztiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo o imidazopiridilo, en la
que dichos fenilo, 3-piridilo,
4-piridilo, benztiazolilo o imidazopiridilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes
seleccionados de halo, ciano, alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo C_{1-6};
L es 3-halofenilo; o
L es imidazolilo, imidazotiazolilo,
pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, furanilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo,
indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo,
imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando cada heterociclo
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de halo, amino, alquilo
C_{1-6}, polihaloalquilo
C_{1-6}, aminocarbonilo o alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-
con la condición de que
- cuando Q sea fenilo, entonces L sea distinto
de 2-tienilo, 2-furanilo,
5-bromo-2-benzofuranilo,
3-piridilo, 4-piridilo;
- cuando Q sea
2-metil-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo,
2-benzofuranilo o 3-piridilo;
- cuando Q sea
4-metoxi-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-furanilo, 3-piridilo,
4-piridilo;
- cuando Q sea
2-metoxi-fenilo, entonces L sea
distinto de 3-piridilo;
- cuando Q sea
4-cloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-furanilo, 2-tienilo,
3-piridilo, 4-piridilo;
- cuando Q sea
3-cloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo,
3-piridilo;
- cuando Q sea
2-cloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo;
- cuando Q sea
3-metil-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo o
3-piridilo;
- cuando Q sea
2,3-dicloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 3-piridilo;
- cuando Q sea
4-bromo-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo;
- cuando Q sea
4-fluoro-fenilo, entonces L sea
distinto de 4-piridilo;
- cuando Q sea 1-naftilo,
entonces L sea distinto de 2-tienilo o
3-piridilo;
- cuando Q sea
4-metil-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-furanilo, 2-tienilo,
3-piridilo;
- cuando Q sea 2-naftilo,
entonces L sea distinto de 2-tienilo;
- cuando Q sea 3-piridilo,
entonces L sea distinto de 2-tienilo,
3-piridilo, 4-piridilo o
3-fluorofenilo;
- cuando Q sea
2,4-dicloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 4-piridilo;
- cuando Q sea 4-piridilo,
entonces L sea distinto de 3-quinolinilo.
El radical L o Q, como se describe anteriormente
para los compuestos de fórmula (I) o (I'), se pueden unir al resto
de la molécula de fórmula (I) o (I') a través de cualquier carbono o
heteroátomo anular, según sea apropiado.
Las líneas dibujadas hacia los sistemas anulares
indican que el enlace puede estar unido a cualquier átomo anular
adecuado. Cuando el sistema anular sea un sistema anular bicíclico,
el enlace puede estar unido a cualquier átomo anular adecuado de
cualquiera de los dos anillos.
Como se usa aquí anteriormente o en lo sucesivo,
alquilo C_{1-4}, como grupo o parte de un grupo,
define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o
ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y
similares; alquilo C_{1-6}, como grupo o parte de
un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena
lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal
como los grupos definidos por alquilo C_{1-4} y
pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, y similares;
alquenilo de C_{2-6}, como grupo o parte de un
grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y
ramificada, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, que contienen un
doble enlace, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo,
hexenilo, 3-metilbutenilo, y similares; alquinilo de
C_{2-6}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada, que tienen
de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace, tal como
etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo,
3-metilbutinilo, y similares; cicloalquilo
C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, cilobutilo,
ciclopentilo, y ciclohexilo.
Como se usa aquí anteriormente, el término (=O)
forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono,
un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre, y un
resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un
átomo de azufre.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo. Como se usa en lo anterior y en lo sucesivo,
polihaloalquilo C_{1-6}, como un grupo o parte de
un grupo, se define como alquilo C_{1-6} mono- o
polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de
flúor, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo. En el caso de
que se una más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de
la definición de polihaloalquilo C_{1-6},
aquellos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo
R^{2a}) más de una vez en cualquier constituyente, cada definición
es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I) o (I'), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas
cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras, pueden contener
uno o más centros de quiralidad, y pueden existir como formas
estereoquímicamente isómeras.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras", como se usa aquí anteriormente o en lo sucesivo,
define todas las formas estereoisómeras posibles que los compuestos
de fórmula (I) o (I'), y sus N-óxidos, sales de adición,
aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales pueden
poseer. Excepto que se mencione o se indique de otro modo, la
denominación química de los compuestos representa la mezcla de todas
las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo
dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica, así como cada una de las formas
isómeras individuales de fórmula (I') y sus N-óxidos, sales,
solvatos, aminas cuaternarias sustancialmente libres, es
decir, asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%,
en particular menos de 2% y lo más preferible menos de 1% de los
otros isómeros. Obviamente, se pretende que las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) o
(I') estén abarcados dentro del alcance de esta invención.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de fórmula (I) o (I') son aquellas en las que el
contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de
ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también
pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya
sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del
ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácidos y bases
farmacéuticamente aceptables, como se mencionan aquí anteriormente
o en lo sucesivo, comprenden las formas de sales de adición no
tóxicas de ácidos y bases, terapéuticamente activas, que los
compuestos de fórmula (I) o (I') son capaces de formar. Las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener
convenientemente tratando la forma de la base con ácidos apropiados.
Los ácido apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos
tales como ácidos halohídricos, por ejemplo clorhídrico o
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, y ácidos similares; o
ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético,
propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir,
etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico),
maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico, y ácidos
similares.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden
convertir en la forma de la base libre mediante tratamiento con una
base apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) o (I') que
contienen un protón ácido se pueden convertir en sus formas de sales
de adición no tóxicas de metales o de aminas, mediante tratamiento
con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de
sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de
amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio,
sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares, las sales con bases
orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias,
secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina,
propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina,
dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina,
diisopropilamina, di-n-butilamina,
pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina,
tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la
benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y similares.
Inversamente, la forma de sal se puede convertir
mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
La expresión sal de adición, como se usa aquí
anteriormente, también comprende los solvatos que los compuestos de
fórmula (I) o (I'), así como sus sales, son capaces de formar. Tales
solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, y similares.
La expresión "amina cuaternaria", como se
usa aquí anteriormente, define las sales de amonio cuaternario que
los compuestos de fórmula (I) o (I') son capaces de formar mediante
reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) o
(I') y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un
haluro de alquilo, un haluro de arilo o un haluro de arilalquilo,
opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de
bencilo. También se pueden usar otros agentes reaccionantes con
buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina
cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los
contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede
introducir usando columnas de resinas de intercambio iónico.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I')
también pueden existir en su forma tautómera. Tales formas, aunque
no se indica explícitamente en la fórmula anterior, están destinadas
a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Un grupo interesante adicional comprende
aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en la que L es
imidazolilo, imidazotiazolilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo,
furanilo, 3-piridilo, 4-piridilo,
pirazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
pirrolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopirazinilo,
imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando
cada heterociclo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados de halo, amino, alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonilo o alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-.
Aún otro grupo interesante comprende incluye
aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en la que L es
3-piridilo, 4-piridilo, tiazolilo,
pirazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
pirrolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopirazinilo,
imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando
cada heterociclo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados de halo, amino, o alquilo
C_{1-6}.
Aún un grupo interesante adicional comprende
aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en la que L es
imidazolilo, imidazotiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, indolilo,
indazolilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopirazinilo,
imidazopirimidinilo, imidazo-piridazinilo,
pirazolopiridilo, estando cada heterociclo opcionalmente sustituido
con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de halo,
amino, alquilo C_{1-6},
polihalo-alquilo C_{1-6},
aminocarbonilo o alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-.
Aún compuestos preferidos adicionales son
aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en la que L es
3-imidazo[1,2-a]piridilo,
3-imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazotiazolilo, 3-piridilo o pirrolopiridilo.
También son compuestos preferidos aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en la que L es
3-fluorofenilo o
3,5-difluorofenilo.
Nuevamente, compuestos preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en la que L es
3-halofenilo.
Otro grupo interesante comprende aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en la que Q es
3-piridilo, 4-piridilo,
naftalenilo, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-benzofuranilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
benztiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo o imidazopiridilo.
También son compuestos particulares aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en la que Q es fenilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
benztiazolilo o imidazopiridilo, en particular fenilo, estando cada
uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo C_{1-6}.
Cada uno de los grupos interesantes mencionados
anteriormente de los compuestos de fórmula (I) o (I') que describen
una definición particular de L se puede combinar con cada uno de los
grupos interesantes mencionados anteriormente de los compuestos de
fórmula (I) o (I') que describen una definición particular de Q.
Los compuestos preferidos se seleccionan del
grupo que consiste en
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
4-(3-piridinil)-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
N-(3-clorofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-(3-metilfenil)-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[3-(metiltio)fenil]-2-tiazolamina;
N-(4-clorofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(3-bromofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-tiazolamina;
N-(4-bromofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il-2-tiazolamina;
4-(3-piridinil)-N-(3-metil-4-fluorofenil)-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-(3-metil-4-fluorofenil)-2-tiazolamina;
los N-óxidos, sales de
adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isómeras de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
También, los compuestos preferidos se
seleccionan del grupo que consiste en
4-(3-fluorofenil)-N-fenil-2-tiazolamina;
4-(3-fluorofenil)-N-[4-metoxifenil]-2-tiazolamina;
4-(3-fluorofenil)-N-[4-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
y
4-(3-fluorofenil)-N-[3-piridil]-2-tiazolamina;
los N-óxidos, sales de
adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isómeras de los
mismos.
En general, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) o
fórmula (III), o haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) y
(III), en las que W_{1} representa un grupo saliente adecuado,
tal como un átomo de halo, por ejemplo cloro o bromo, con un
intermedio de fórmula (IV) en un disolvente inerte para la reacción
adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, o
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que L está
sustituido con amino, representándose dicho L mediante
NH_{2}-L_{1}, y dichos compuestos mediante la
fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (II), en la que L está
sustituido con alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-,
representándose dicho L mediante alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-L_{1},
y representándose dicho intermedio mediante la fórmula
(II-a), con un intermedio de fórmula (IV) en
presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
bromhídrico y similar, en presencia de un disolvente adecuado, tal
como un alcohol, por ejemplo etanol y similar, y agua.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Q está
sustituido con amino, representándose dicho Q mediante
Q_{1}-NH_{2}, y dichos compuestos mediante la
fórmula (I-b), se pueden preparar mediante la
reducción de un intermedio de fórmula
(I-b-interm.), en la que Q está
sustituido con nitro, representándose dicho Q mediante
Q_{1}-NO_{2}, en presencia de un agente
reductor adecuado, por ejemplo hidrógeno, opcionalmente en presencia
de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón, y un
veneno adecuado del catalizador, tal como por ejemplo una
disolución de tiofeno. Un disolvente adecuado para la reacción
anterior es un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo, un
alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos
funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las descritas en
lo sucesivo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metales alcalinos o de metales
alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio,
peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden
comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido,
por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico,
ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético,
hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de
t-butilo. Los disolventes adecuados son, por
ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y
similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo
2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Q está
sustituido con ciano, representándose dicho Q mediante
Q_{1}-CN, y dichos compuestos mediante la fórmula
(I-c), se pueden convertir en un compuesto de
fórmula (I), en la que Q está sustituido con carboxi,
representándose dicho Q mediante Q_{1}-COOH, y
dicho compuesto mediante la fórmula (I-d), mediante
reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico
concentrado, en presencia de un disolvente inerte para la reacción
adecuado, por ejemplo agua.
Los compuestos de fórmula (I), en la que L está
sustituido con alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-,
representándose dicho Het mediante alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-L_{1},
y representándose dichos compuestos mediante la fórmula
(I-e), se pueden convertir en un compuesto de
fórmula (I-a), mediante reacción con un ácido
adecuado, tal como por ejemplo ácido bromhídrico y similar, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como agua.
En los siguientes párrafos, se describen varios
métodos para preparar los intermedios en las preparaciones
anteriores. Hay comercialmente disponibles un número de intermedios
y compuestos de partida, o son compuestos conocidos que se pueden
preparar según procedimientos de reacción convencionales,
generalmente conocidos en la técnica.
Los intermedios de fórmula (II) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un
agente de fórmula (VI) que introduce un grupo saliente adecuado, en
la que W_{1} representa el grupo saliente y R representa el resto
del agente, tal como por ejemplo W_{1}-R
representando Br_{2}, en presencia de un disolvente adecuado, tal
como disolución de HBr, dioxano, ácido acético y similar.
De manera alternativa, los intermedios de
fórmula (II) también se pueden preparar mediante acilación de
Friedel-Crafts, en presencia de un ácido de Lewis
adecuado, por ejemplo haciendo reaccionar un intermedio de fórmula
(VII) con un intermedio de fórmula (VIII), en la que W_{1} y
W_{2} representan un grupo saliente adecuado, tal como un átomo
de halógeno, por ejemplo cloro, en presencia de AlCl_{3} y en
presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo disulfuro de
carbono.
Los intermedios de fórmula (II) también se
pueden preparar acilando un intermedio de fórmula
(VII-a), es decir, teniendo L un átomo de hidrógeno
ácido, con un intermedio de fórmula (IX), con W_{1} como se define
aquí anteriormente, en presencia de una base adecuada, por ejemplo
diisopropilamiduro de litio, y un disolvente inerte para la
reacción adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (II) también se
pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI),
con W_{1} como se define aquí anteriormente, con un ácido
adecuado, tal como disolución de HBr, en presencia de un disolvente
adecuado, por ejemplo agua.
Los intermedios de fórmula (III) se pueden
preparar según el primer procedimiento de reacción descrito
anteriormente para preparar un intermedio de fórmula (II), haciendo
reaccionar de este modo un intermedio de fórmula (V) con un
intermedio de fórmula (VI) en presencia de un disolvente adecuado,
por ejemplo ácido acético, ácido bromhídrico o similar.
Los intermedios de fórmula (V) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XII), en la
que W_{3} es un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de
halógeno, por ejemplo cloro, con un intermedio de fórmula (XIII) en
presencia de
N,N-dimetil-4-piridinamina y
un disolvente adecuado, tal como diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula (XII), en la que
W_{3} representa cloro, estando representados dichos intermedios
mediante la fórmula (XII-a), se pueden preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIV) con
SOCl_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula (V), en la que L es
un resto imidazo[1,2-a]pirazinilo como
se representa mediante la fórmula (V-a), se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XV) con un
intermedio de fórmula (XVI), en la que W_{4} es un grupo saliente
adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, en
presencia de un disolvente inerte para la reacción adecuado, tal
como un alcohol, por ejemplo etanol.
Los intermedios de fórmula (V), en la que L es
un resto imidazo[1,2-a]pirimidinilo
como se representa mediante la fórmula (V-b), se
pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XVII)
con un intermedio de fórmula (XVIII), en la que W_{5} representa
un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por
ejemplo cloro, en presencia de un disolvente inerte para la reacción
adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los intermedios de fórmula (XVII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIX) con un
intermedio de fórmula (XX) en un disolvente inerte para la reacción,
tal como tolueno.
Los intermedios de fórmula (IV) se pueden
preparar hidrolizando un intermedio de fórmula (XXI) en presencia
de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, y en
presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por
ejemplo etanol y similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula (XXI) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXII) con un
intermedio de fórmula (XXIII) en presencia de un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula (XXII) se pueden
preparar hidrolizando un intermedio de fórmula (XXIV) en presencia
de un ácido adecuado, tal como ácido bromhídrico, ácido clorhídrico,
ácido acético y similares, o mezclas de los mismos, y en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetato de
etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula (XXIV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXV) con
éster difenílico del ácido fosforazídico en presencia de una base
adecuada, tal como N,N-dietil-etanamina, y
en presencia de un alcohol adecuado, tal como alquil
C_{1-6}-OH, por ejemplo etanol,
t-butanol y similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad moduladora de la producción de citoquinas, en particular
actividad inhibidora de la producción de citoquinas, más en
particular actividad inhibidora de la producción de citoquinas
proinflamatorias. Una citoquina es cualquier polipéptido segregado
que afecta a la función de otras células mediante la modulación de
interacciones entre las células en la respuesta inmunitaria o
inflamatoria. Ejemplos de citoquinas incluyen
interleuquina-1 (IL-1) hasta
interleuquina-18 (IL-18), factor
alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha), factor
beta de necrosis tumoral (TNF-\beta). Los
presentes compuestos también muestran actividad inhibidora sobre la
producción de citoquinas quimiotácticas o quimioquinas responsables
del tráfico y la activación de leucocitos. Una producción de
quimioquina inhibida por los compuestos de fórmula (I) o (I') es la
producción de MCP-1 (proteína quimiotáctica 1 de
monocitos).
La producción de citoquinas inhibida
específicamente por los compuestos de fórmula (I) o (I') es la
producción de TNF-\alpha y/o
interleuquina-12 (IL-12).
El TNF-\alpha es producido
principalmente por los monocitos, macrófagos, linfocitos T y B,
neutrófilos, mastocitos, células tumorales, fibroblastos,
queratinocitos, astrocitos, microgliocitos, células del músculo
liso y otras. Esta citoquina proinflamatoria está colocada en la
cúspide de las cascadas proinflamatorias; ejerce un papel clave en
la red de citoquinas con respecto a la patogénesis de muchas
enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunitarias. La
producción excesiva o no regulada de TNF-\alpha
está implicada en la mediación o agravamiento de varias
enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico,
osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil y otros estados
artríticos, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, síndrome de Steven-Johnson, esprue
idiopática, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves,
alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis
biliar primaria, uveítis, queratoconjuntivitis seca y
queratoconjuntivitis primaveral, rinitis alérgica, pénfigo,
eosinofilia, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación
parasitaria, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa,
granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos
que afectan a las vías respiratorias producidos por reacción a
fármacos, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia
por gram negativas, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral,
síndrome disneico del adulto, bronquitis (bronquitis aguda,
araquídica, catarral, crónica, seudomembranosa, ftinoide),
enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias obstructiva crónica,
fibrosis pulmonar, neumoconiosis (aluminosis, antracosis,
asbestosis, calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis,
bisionosis), tuberculosis, silicosis, agravamiento de la
hiperreactividad de las vías respiratorias a otra terapia
farmacológica (por ejemplo, terapia con aspirina o con
\beta-agonistas), sarcoidosis pulmonar,
enfermedades de resorción ósea, meningitis, lesión por reperfusión,
reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjertos,
rechazos de transplantes, fiebre y mialgias debidos a infección,
tales como gripe, caquexia (como consecuencia de, por ejemplo,
infección bacteriana, vírica o parasitaria, o de la privación o
deterioro de la función humoral u otra función orgánica, o como
consecuencia de cáncer; caquexia palúdica y primaveral; caquexia que
resulta de la disfunción de la glándula hipofisiaria, tiroidea o
del timo, así como caquexia urémica; caquexia como consecuencia del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)), SIDA, CRS
(complejo relacionado con el SIDA), diabetes, cáncer, angiogénesis,
linfoma, síndrome de Kawasaki, síndrome de Behcet, ulceración
aftosa, trastornos relacionados con la piel, tales como soriasis,
eccema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, formación de
tejido cicatricial, eritema nodoso leproso, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome
del intestino irritable, pirexia, asma (asma intrínseca,
extrínseca, alérgica, no atópica, inducida por el ejercicio y
ocupacional e inducida por infección bacteriana), síndrome de la
respiración sibilante en el lactante, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson, pancreatitis, cardiopatía, insuficiencia
cardíaca congestiva, infarto de miocardio, insuficiencia hepática
aguda, glomerulonefritis, síndromes asociados con terapias, que
comprenden la reacción de Jarisch-Herxheimer, y
síndromes asociados con la infusión de IL-2, la
infusión de anticuerpos anti-CD3, hemodiálisis,
vacunación contra la fiebre amarilla.
También se ha demostrado que el
TNF-\alpha activa la replicación del VIH (virus de
la inmunodeficiencia humana) en monocitos y/o macrófagos. Por lo
tanto, la inhibición de la producción o la actividad del
TNF-\alpha ayuda a limitar la progresión del VIH.
El TNF-\alpha también desempeña un papel en otras
infecciones víricas, tales como infecciones por el virus de la
hepatitis C, CMV (citomegalovirus), virus de la gripe y del herpes,
incluyendo el virus del herpes simple de tipo 1, el virus del herpes
simple de tipo 2, el virus de la varicela-zoster;
el virus de Epstein-Barr, los virus del herpes
humano 6, 7 y 8, el virus de la pseudorrabia y de la
rinotraqueitis.
La IL-12 es producida
principalmente por monocitos, macrófagos y células dendríticas en
respuesta a bacterias, productos bacterianos (lipopolisacáridos) y
señales inmunitarias. La producción de IL-12 está
regulada por otras citoquinas y mediadores endógenos producidos
durante las respuestas inflamatorias e inmunológicas. La
IL-2 desempeña un papel central en el sistema
inmunitario. Las pruebas obtenidas a partir de modelos animales y
enfermedades humanas indican que la producción inapropiada y
prolongada de IL-12 y la capacidad de
IL-12 para inducir la generación de respuestas de
las células T auxiliares ("helper") de tipo 1 pueden desempeñar
un papel decisivo en el desarrollo y el mantenimiento de
enfermedades inflamatorias crónicas, tales como artritis
reumatoide, artritis inducida por colágeno, encefalitis alérgica,
colitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn
y esclerosis múltiple, y desencadenar trastornos autoinmunitarios,
tales como diabetes, o enfermedades de injerto contra huésped, o
choque. Los efectos adversos también incluyen anemia (hemolítica,
aplásica, eritroblástica pura, trombocitopenia idiopática),
neutropenia, linfopenia, hepatoesplenomegalia con infiltración de
células mononucleares, y edema pulmonar con infiltrados de células
intersticiales. La producción excesiva de IL-12
puede acelerar el progreso inflamatorio de una enfermedad, o el
comienzo de la enfermedad, tal como la artritis reumatoide, o
también puede aumentar la gravedad de la enfermedad.
La inhibición del TNF-\alpha
y/o la producción de IL-12 por los compuestos de
fórmula (I) o (I') podría ofrecer una alternativa interesante,
potencialmente menos tóxica a la inmunosupresión no específica (por
ejemplo, corticosteroides) en el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias e inflamatorias crónicas. La modulación combinada
de la producción de TNF-\alpha e
IL-12 puede mejorar la enfermedad tratada en un
grado mayor que la monoterapia. El efecto terapéutico de combinar
la supresión tanto de la rama inmunitaria con la inflamatoria de
una enfermedad puede proporcionar beneficios clínicos adicionales.
Los presentes compuestos también están indicados para su uso como
agentes coterapéuticos para su uso junto con los fármacos
inmunosupresores y/o antiinflamatorios, por ejemplo como
potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos, para
reducir la dosis requerida o, de este modo, también los posibles
efectos secundarios de dichos fármacos. Los fármacos
inmunosupresores y/o antiinflamatorios incluyen, por ejemplo,
fármacos inmunosupresores o antiinflamatorios ciclopeptídicos,
ciclopeptolídicos o de tipo macrólidos, tales como los fármacos que
pertenecen a la clase de la ciclosporina, por ejemplo ciclosporina
A o G, sustancias de tacrolimus, ascomicina, rapamicina, fármacos
de glucocorticosteroides, por ejemplo budenosida, beclametasona,
fluticasona, mometasona.
Los compuestos de fórmula (I) o (I') son útiles
en la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por
citoquinas y, como tales, inhiben, suprimen o antagonizan la
producción o la actividad de citoquinas proinflamatorias, tales
como el TNF-\alpha y/o IL-12.
Los trastornos mediados a través del
TNF-\alpha y/o IL-12 se refieren a
todos y cada uno de los trastornos y estados mórbidos en los que el
TNF-\alpha y/o la IL-12 desempeñan
un papel, bien mediante la propia citoquina, o bien mediante la
citoquina que produce otra citoquina, tal como, por ejemplo, la
IL-1 o la IL-6, o un determinado
mediador que va a liberarse.
Debido a su actividad inhibidora de la
producción de citoquinas, en particular a su actividad inhibidora de
la producción de citoquinas proinflamatorias, más en particular a
su actividad inhibidora de TNF-\alpha y/o
IL-12, los compuestos de fórmula (I) o (I'), sus
N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las
aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas son
útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados
mediados a través de las citoquinas, en particular enfermedades o
estados relacionados con la producción excesiva o no regulada de
citoquinas proinflamatorias, tales como TNF-\alpha
y/o IL-12, que comprenden enfermedades
inflamatorias o autoinmunitarias. Las enfermedades o estados
relacionados con una producción excesiva o no regulada de
citoquinas proinflamatorias comprenden artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso
sistémico, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil y otros
estados artríticos, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de
Wegener, dermatomiositis, síndrome de
Steven-Johnson, esprue idiopática, oftalmopatía
endocrina, enfermedad de Graves, alveolitis, neumonitis por
hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, uveítis,
queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral,
rinitis alérgica, pénfigo, eosinofilia, síndrome de Loffler,
neumonía eosinofílica, infestación parasitaria, aspergilosis
broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico,
trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías
respiratorias, producidos por reacción a fármacos, septicemia,
choque séptico, choque endotóxico, septicemia por gram negativas,
síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, síndrome disneico del
adulto, bronquitis (bronquitis aguda, araquídica, catarral, crónica,
seudomembranosa, ftinoide), enfermedad pulmonar o de las vías
respiratorias obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, tuberculosis,
neumoconiosis (aluminosis, antracosis, asbestosis, calicocis,
ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisionosis),
agravamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a otra
terapia farmacológica (por ejemplo, terapia con aspirina o
\beta-agonistas), silicosis, sarcoidosis pulmonar,
enfermedades de resorción ósea, meningitis, encefalitis alérgica,
lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos
de aloinjertos, rechazos de transplantes, fiebre y mialgias debidos
a infección, tales como gripe, caquexia (como consecuencia de, por
ejemplo, infección bacteriana, vírica o parasitaria, o de la
privación o deterioro de la función humoral u otra función
orgánica, o como consecuencia de cáncer; caquexia palúdica y
primaveral; caquexia que resulta de la disfunción de la glándula
hipofisiaria, tiroidea o del timo, así como caquexia urémica;
caquexia como consecuencia del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA)), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA),
diabetes, cáncer, angiogénesis, linfoma, síndrome de Kawasaki,
síndrome de Behcet, ulceración aftosa, trastornos relacionados con
la piel, tales como soriasis, eccema, quemaduras, dermatitis,
formación de queloides, formación de tejido cicatricial, eritema
nodoso leproso, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad
inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable,
pirexia, asma (asma intrínseca, extrínseca, alérgica, no atópica,
inducida por el ejercicio y ocupacional e inducida por infección
bacteriana), síndrome de la respiración sibilante en el lactante,
esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, pancreatitis,
cardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de
miocardio, insuficiencia hepática aguda, glomerulonefritis,
síndromes asociados con terapias, que comprende la reacción de
Jarisch-Herxheimer, y síndromes asociados con la
infusión de IL-2, la infusión de anticuerpos
anti-CD3, hemodiálisis, vacunación contra la fiebre
amarilla, infecciones producidas por el VIH u otras infecciones
víricas, tales como infecciones por el virus de la hepatitis C, CMV,
virus de la gripe y del herpes, virus de la pseudorrabia y de la
rinotraqueitis, hiperplasia linfoide angiofolicular, anemia
(hemolítica, aplásica, pura eritroblástica, trombocitopenia
idiopática), neutropenia, linfopenia, hepatoesplenomegalia con
infiltración de células mononucleares, y edema pulmonar con
infiltrados de células intersticiales; o para evitar estas
enfermedades. En particular, los compuestos de formula (I) o (I') se
pueden usar para tratar la artritis reumatoide, enfermedad de
Crohn, enfermedad del intestino irritable, o la colitis.
La actividad inhibidora de la producción de
citoquinas de los compuestos de fórmula (I) o (I'), tal como la
inhibición de la producción de TNF-\alpha y/o
IL-12, se puede demostrar en la prueba in
vitro "Inhibición de la producción de citoquinas en cultivos
de sangre completa humana". Pruebas in vivo adecuadas son
"Determinación de citoquinas en suero de ratones expuestos a LPS
(lipopolisacárido) y anti-CD3". "Inhibición de
choque inducido por LPS-galactosamina en
ratones", "Inhibición de artritis inducida por colágeno en
ratones".
Los compuestos de fórmula (I) o (I') también
pueden inhibir la interleuquina-6
(IL-6).
Los presentes compuestos también tienen afinidad
selectiva por receptores A_{3} adenosínicos. Por lo tanto, se
pueden usar para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con
la adenosina, tales como asma, alergosis, inflamación, enfermedad
de Addison, anemia hemolítica autoalérgica, enfermedad de Crohn,
soriasis, reumatismo, diabetes.
Los presentes compuestos también pueden actuar
como intermedios para la preparación de derivados de tiazolilo
adicionales.
En vista de las propiedades farmacológicas
descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o (I'), o
cualquier subgrupo de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición
farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isómeras, se pueden usar como medicina. En
particular, los presentes compuestos se pueden usar para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades
mediadas a través de citoquinas, más en particular enfermedades
mediadas a través de TNF-\alpha y/o
IL-12, tales como enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias. Los presentes compuestos también se pueden usar
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
enfermedades mediadas a través de la activación del receptor A_{3}
adenosínico.
En vista de la utilidad de los compuestos de
fórmula (I) o (I'), se proporciona un método para tratar animales
de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de, o un
método para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo
seres humanos, padezcan enfermedades mediadas a través de
citoquinas, en particular mediadas a través de
TNF-\alpha y/o IL-12, tales como
enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. También se
proporciona un método para tratar animales de sangre caliente,
incluyendo seres humanos, que padecen de, o un método para prevenir
que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan
enfermedades mediadas a través de la activación del receptor
A_{3} adenosínico. Dichos métodos comprenden la administración,
preferiblemente la administración oral, de una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o (I'), una forma de N-óxido,
una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina
cuaternaria o una posible forma estereoisomérica del mismo, a
animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
La presente invención también proporciona
composiciones para prevenir o tratar enfermedades mediadas a través
de la activación del receptor A_{3} adenosínico, que comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas
formas farmacéuticas con fines de administración. Se pueden citar
como composiciones apropiadas todas las composiciones normalmente
empleadas para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar
las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una
cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de
sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar
una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración. Estas composiciones
farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria
adecuada, particularmente para la administración por vía oral, por
vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por
ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación
oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos
habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales
tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes
y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y
comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación oral
unitaria más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente
vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el
vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo
para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar
disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende
disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución
salina y disolución de glucosa. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se
incluyen preparaciones en forma sólida que se destinan para
convertirse, justo antes de su uso, en preparaciones en forma
líquida. En las composiciones adecuadas para la administración
percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que
potencia la penetración y/o un agente humectante adecuado,
opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos lo cuales no
introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración a la piel, y/o pueden
ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo
como un parche transdérmico, como una aplicación en la piel, como
un ungüento. Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también a través de inhalación o insuflación por medio
de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la
administración a través de esta manera. De este modo, en general los
compuestos de la presente invención se pueden administrar a los
pulmones en la forma de una disolución, una suspensión o un polvo
seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de
disoluciones, suspensiones o polvos secos a través de inhalación o
insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los
presentes
compuestos.
compuestos.
Para ayudar a la solubilidad de los compuestos
de fórmula (I), en las composiciones se pueden incluir componentes
adecuados, por ejemplo ciclodextrinas. Ciclodextrinas apropiadas son
\alpha-, \beta-,\gamma-ciclodextrinas, o
éteres y éteres mixtos de las mismas, en los que uno o más de los
grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa de la
ciclodextrina están sustituidos por alquilo
C_{1-6}, particularmente metilo, etilo o
isopropilo, por ejemplo \beta-CD metilada
aleatoriamente; hidroxialquilo C_{1-6},
particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo, o hidroxibutilo;
carboxialquilo C_{1-6}, particularmente
carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo
C_{1-6}, particularmente acetilo. Especialmente
notables como complejantes y/o solubilizantes son
\beta-CD, \beta-CD metilada
aleatoriamente,
2,6-dimetil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\gamma-CD,
2-hidroxipropil-\gamma-CD
y
(2-carboximetoxi)propil-\beta-CD,
y en particular
2-hidroxipropil-\beta-CD
(2-HP-\beta-
CD).
CD).
La expresión éter mixto indica derivados de
ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxilo de la
ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como,
por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitución molar (S.M.) media se usa como
una medida del número medio de moles de unidades alcoxilo por mol
de anhidroglucosa. El grado de sustitución (G.S.) medio se refiere
al número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de
anhidroglucosa. El valor de S.M. y G.S. se puede determinar mediante
diversas técnicas analíticas, tales como resonancia magnética
nuclear (RMN), espectrometría de masas (EM) y espectroscopía de
infrarrojos (IR). Dependiendo de la técnica usada, se pueden
obtener valores ligeramente diferentes para un derivado de
ciclodextrina dado. Preferiblemente, según se mide mediante
espectrometría de masas, la S.M. oscila desde 0,125 hasta 10, y el
G.S. oscila desde 0,125 hasta 3.
Otras composiciones adecuadas para la
administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en
una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y
uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables
apropiados.
La expresión "una dispersión sólida", usada
aquí en lo sucesivo, define un sistema en un estado sólido (en
oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos
componentes, en este caso el compuesto de fórmula (I) y el polímero
soluble en agua, en el que un componente se dispersa más o menos
uniformemente en el otro componente o componentes (en caso de que
se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables
adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como
plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión
de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente
uniforme u homogéneo en su totalidad, o consiste en una fase como
se define en termodinámica, tal dispersión sólida se denominará
"una disolución sólida". Las disoluciones sólidas son sistemas
físicos preferidos debido a que los componentes en ellos
normalmente están fácilmente biodisponibles para los organismos a
los que se administran. Esta ventaja se puede explicar
probablemente por la facilidad con la que dichas disoluciones
sólidas pueden formar disoluciones líquidas cuando se ponen en
contacto con un medio líquido, tal como los jugos
gastrointestinales. La facilidad de disolución se puede atribuir,
al menos en parte, al hecho de que la energía requerida para la
disolución de los componentes de una disolución sólida es menor que
la requerida para la disolución de los componentes de una fase
sólida cristalina o micro-
cristalina.
cristalina.
\newpage
La expresión "una dispersión sólida"
también comprende dispersiones que son menos homogéneas en su
totalidad que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son
química ni físicamente uniformes en su totalidad, o comprenden más
de una fase. Por ejemplo, la expresión "una dispersión sólida"
también se refiere a un sistema que tiene dominios o pequeñas
regiones en las que el compuesto de fórmula (I) amorfo,
microcristalino o cristalino, o el polímero soluble en agua amorfo,
microcristalino o cristalino, o ambos, se dispersa más o menos
uniformemente en otra fase que comprende polímero soluble en agua,
o compuesto de fórmula (I), o una disolución sólida que comprende
compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios
son regiones dentro de la dispersión sólida, marcadas de manera
distintiva por alguna característica física, pequeña en tamaño, y
distribuida uniforme y aleatoriamente en toda la dispersión
sólida.
Existen diversas técnicas para preparar
dispersiones sólidas, incluyendo extrusión en estado fundido, secado
por pulverización y evaporación de disoluciones.
El proceso de evaporación de disoluciones
comprende las siguientes etapas:
- a)
- disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;
- b)
- calentar la disolución que resulta del punto a), opcionalmente a vacío, hasta evaporar el disolvente. La disolución también se puede verter sobre una gran superficie para formar una película delgada, y evaporar el disolvente desde la misma.
En la técnica de secado por pulverización, los
dos componentes también se disuelven en un disolvente apropiado, y
a continuación la disolución resultante se pulveriza a través de la
boquilla de un secador por pulverización, seguido de la
evaporación, a temperaturas elevadas, del disolvente de las gotitas
resultantes.
La técnica preferida para preparar dispersiones
sólidas es el proceso de extrusión en estado fundido, que comprende
las siguientes etapas:
- a)
- mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,
- b)
- opcionalmente combinar los aditivos con la mezcla obtenida de este modo,
- c)
- calentar y formar un compuesto a partir de la combinación así obtenida, hasta obtener una masa fundida homogénea,
- d)
- hacer pasar la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas, y
- e)
- enfriar la masa fundida hasta que solidifique.
Los términos "masa fundida" y "fusión"
deben interpretase en líneas generales. Estos términos no significan
sólo el cambio desde un estado sólido a un estado líquido, sino que
también se pueden referir a una transición a un estado vítreo o un
estado gomoso, y en el que es posible para un componente de la
mezcla embeberse de una forma más o menos homogénea en el otro. En
casos particulares, un componente se fundirá y el (los)
otro(s) componente(s) se disolverán en la masa
fundida, formando de este modo una disolución que, al enfriar, puede
formar una disolución sólida que tenga propiedades de disolución
ventajosas.
Después de preparar las dispersiones sólidas
como se describen aquí anteriormente, los productos obtenidos
opcionalmente se pueden molturar y tamizar.
El producto de dispersión sólida se puede
molturar o moler hasta partículas que tengan un tamaño de partículas
menor que 600 \mum, preferiblemente menor que 400 \mum, y más
preferiblemente menor que 125 \mum.
Las partículas preparadas como se describe aquí
anteriormente se pueden formular entonces mediante técnicas
convencionales en formas de dosificación farmacéuticas tales como
comprimidos y cápsulas.
Se apreciará que una persona experta en la
técnica podrá optimizar los parámetros de las técnicas de
preparación de dispersiones sólidas descritas anteriormente, tales
como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el
tipo de aparato que se usa, la velocidad de secado por
pulverización, la tasa de producción en la extrusora de la masa
fundida.
Los polímeros solubles en agua en las partículas
son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se
disuelven a 20ºC en una disolución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5.000
mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo más
preferiblemente de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros
solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas,
hidroxialquilcelulosas,
hidroxialquil-alquilcelulosas,
carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de
carboxialquilcelulosas,
carboxialquil-alquilcelulosas, ésteres de
carboxialquilcelulosas, almidones, pectinas, derivados de quitina,
di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o
sales de metales alcalinos y de amonio de los mismos, carragenanos,
galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga,
goma guar y goma xantana, poli(ácidos acrílicos) y las sales de los
mismos, poli(ácidos metacrílicos) y las sales de los mismos,
copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con
acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vinílico) y
polivinilpirrolidona, poli(óxidos de alquileno) y copolímeros de
óxido de etileno y óxido de propileno. Polímeros solubles en agua
preferidos son hidroxipropilmetilcelulo-
sas.
sas.
Como polímero soluble en agua, también se pueden
usar una o más ciclodextrinas en la preparación de las partículas
mencionadas anteriormente, tal como se da a conocer en el documento
WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas
sustituidas y no sustituidas, farmacéuticamente aceptables,
conocidas en la técnica, más particularmente las \alpha, \beta
o \gamma-ciclodextrinas, o los derivados
farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Las ciclodextrinas sustituidas que se pueden
usar para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen
los poliéteres descritos en la patente U.S. 3.459.731. Otras
ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de
uno o más grupos hidroxilo de la ciclodextrina se sustituye por
alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6},
o alquil
C_{1-6}-oxicarbonil-alquilo
C_{1-6}, o éteres mixtos de los mismos. En
particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que
el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de la ciclodextrina se
sustituye por alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo
C_{2-4} o carboxialquilo
C_{1-2}, o más particularmente por metilo, etilo,
hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o
carboxietilo.
De particular utilidad son los éteres de las
\beta-ciclodextrinas, por ejemplo
dimetil-\beta-ciclodextrina, tal
como se describe en Drugs of the Future, vol. 9, número 8, p.
577-578, de M. Nogradi (1984), y los poliéteres,
por ejemplo
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
e hidroxietil-\beta-ciclodextrina.
Un éter alquílico de este tipo puede ser un éter metílico, con un
grado de sustitución de alrededor de 0,125 hasta 3, por ejemplo
alrededor de 0,3 a 2. Una
hidroxipropil-ciclodextrina de este tipo se puede
formar, por ejemplo, a partir de la reacción entre
\beta-ciclodextrina y óxido de propileno, y puede
tener un valor de SM de alrededor de 0,125 a 10, por ejemplo
alrededor de 0,3 a 3.
Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas son las
sulfobutilciclodextrinas.
La relación del compuesto de fórmula (I) con
respecto al polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por
ejemplo, se pueden aplicar relaciones de 1/100 a 100/1. Las
relaciones interesantes del compuesto de fórmula (I) con respecto a
la ciclodextrina oscilan desde alrededor de 1/10 hasta 10/1. Las
relaciones más interesantes oscilan desde alrededor de 1/5 hasta
5/1.
Además, puede ser conveniente formular los
compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas, que tienen un
modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas
en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas
medio eficaz menor que 1.000 nm. Se cree que los modificadores de
superficie útiles incluyen aquellos que físicamente se adhieren a
la superficie del compuesto de fórmula (I), pero no se unen
químicamente a dicho compuesto.
Los modificadores de superficie adecuados se
pueden seleccionar preferiblemente de los excipientes farmacéuticos
orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen
diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos
naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie
preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Además, otra manera interesante de formular los
compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica en
la que los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros
hidrófilos y esta mezcla se aplica en forma de película de
revestimiento sobre muchas perlas pequeñas, obteniendo de este modo
una composición que se puede fabricar de manera conveniente y que
es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para
la administración por vía oral.
Tales perlas comprenden un núcleo central,
redondeado o esférico, una película de revestimiento de un polímero
hidrófilo y un compuesto de fórmula (I), y opcionalmente una capa de
revestimiento por sellado.
Los materiales adecuados para su uso como
núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales
sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza
apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias
inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos, y derivados de los
mismos.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma
de dosificación unitaria, para facilitar la administración y
uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria,
tal como se usa aquí, se refiere a unidades físicamente discretas,
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, junto con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitaria son comprimidos (que incluyen comprimidos con ranuras o
recubiertos), cápsulas, pastillas, bolsitas de polvos, obleas,
supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables, y similares,
y múltiples segregados de los mismos.
Los presentes compuestos son compuestos activos
por vía oral, y se administran preferiblemente por vía oral.
\newpage
La frecuencia y dosis exactas de la
administración dependen del compuesto en particular de fórmula (I)
usado, del estado particular que se va a tratar, de la gravedad del
estado que se va a tratar, de la edad, peso, sexo, grado de
trastorno y condición física general del paciente particular, así
como de la medicación adicional que el paciente pueda estar
tomando, tal como conocen los expertos en la técnica. Además, es
evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede disminuirse o
aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o
dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de
la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar
también en combinación con otros agentes inmunosupresores o
anti-inflamatorios convencionales, tales como
esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2,
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos,
anticuerpos anti-TNF-\alpha, tales
como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco
potásico, sulindaco, diclofenaco sódico, quetorolaco trometamol,
tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido
tiaprofénico, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflúmico,
meclofenamato, indometacina, proglumetacina, ketoprofeno,
nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida,
fenilbutazona, tramadol, dipropionato de beclometasona,
betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona,
dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona,
prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab,
leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina,
inmunoglobulinas antilinfocitarias, inmunoglobulinas
antitimocitarias, azatioprina, ciclosporina, sustancias de
tacrolimus, ascomicina, rapamicina, muromonab-
CD3.
CD3.
De este modo, la presente invención también se
refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro
agente inmunosupresor o antiinflamatorio. Dicha combinación se puede
usar como una medicina. La presente invención se refiere también a
un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro
compuesto inmunosupresor o antiinflamatorio, como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de enfermedades relacionadas con una producción
excesiva o no regulada de citoquinas. Los diferentes fármacos se
pueden combinar en una única preparación junto con vehículos
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Al
Se añadió
2-bromo-acetoacetaldehído (0,1
moles) en porciones a pirazinamina (0,1 moles) en etanol (200 ml),
mientras se agitaba. La mezcla de reacción se agitó y se puso a
reflujo durante una hora, y después se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 13,5 g de
1-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)etanona
(55%) (interm. 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A2
a) Una mezcla de
2-pirimidinamina (0,5 moles) y
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina
(0,55 moles) en metilbenceno (500 ml) se agitó y se puso a reflujo
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: \pm 75 g de
N,N-dimetil-N'-(2-pirimidinil)metanimidamida
(interm. 2). b) Una mezcla de intermedio (2) (0,066 moles) y
1-cloro-2-propanona
(0,13 moles) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se agitó y se puso a
reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se
evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN, se
separó por filtración, se lavó y se secó. Rendimiento: 6,9 g de
imidazo[1,2-a]pirimidin-3-iletanona
(65,1%) (interm. 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A3
a) Una mezcla de ácido
6-(trifluorometil)-3-piridincarboxílico
(0,026 moles) en cloruro de tionilo (50 ml) se agitó y se puso a
reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,2
g de cloruro de
6-(trifluorometil)-3-piridincarbonilo
(interm. 4).
b) Una mezcla de
2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
(0,025 moles) en diclorometano (150 ml) se agitó en una corriente
de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se disolvió
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,055 moles) en diclorometano (50 ml) y se añadió gota a gota a la
primera disolución, a 0ºC. Esta mezcla de reacción se agitó durante
30 minutos sin un baño de hielo. La mezcla se enfrió nuevamente, y
se disolvió intermedio 4 (0,025 moles) en diclorometano (100 ml) y
se añadió gota a gota a la primera disolución, a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC, y toda la noche a
temperatura ambiente en una corriente de N_{2}. Se evaporó el
disolvente, y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó
con HCl 1 N (30 ml) y H_{2}O (70 ml), y de nuevo con H_{2}O
(2x). La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 6,1 g de
1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etanona
(interm.
5).
5).
\newpage
Ejemplo
A4
Método de referencia: Lipinski et al. J.
Org. Chem. 1984, 49, 50. Una disolución de cloruro de acetilo (0,072
moles) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla
de
1-(2-metil-1H-imidazol-4-il)etanona
(0,024 moles) y N,N-dietiletanamina (0,072 moles) en
diclorometano (230 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora.
Nuevamente, se añadió N,N-dietiletanamina (0,75 g). La mezcla
se lavó durante un tiempo muy corto con agua helada (50 ml), y se
separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La capa orgánica combinada se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió tetrafluoroborato
de trimetiloxonio (0,053 moles). Se añadió Na_{2}CO_{3} (80
ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las
fracciones puras, y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,4 g de
1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)etanona
(interm. 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A5
a) Se disolvió
6-cloro-imidazo[1,2-a]piridina
(0,1 moles) en CS_{2} (400 ml). La disolución se calentó. Se
añadió AlCl_{3} (0,3 moles) en porciones (elevación exotérmica de
la temperatura hasta la temperatura de reflujo). Se añadió gota a
gota una disolución de cloruro de cloroacetilo (0,2 moles) en
CS_{2} (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se puso a
reflujo durante 4 horas, y después se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se descompuso con hielo (200 g). Se
añadió CH_{3}OH (100 ml). Se añadió HCl 1 N (100 ml), y la mezcla
se agitó durante 2 horas. El precipitado se separó por filtración,
se enjuagó con 2-propanona y se secó. Rendimiento:
8,86 g de monohidrocloruro de
2-cloro-1-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)etanona
(interm. 7). El filtrado se alcalinizó con Na_{2}CO_{3}, y
después con NaOH al 50%. Esta mezcla se extrajo con acetato de
etilo (3 x). La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
2-propanona y se convirtió en su sal del ácido
clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El precipitado
se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,81 g del
intermedio (7). Rendimiento total: 10,67 g (40,2%) del intermedio
(7).
b) Reacción en atmósfera de N_{2}. Se enfrió
tetrahidrofurano (700 ml) hasta -70ºC. Se añadió
n-butil-litio 2,5 M en hexano (100
ml). Se añadió gota a gota a -70ºC una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,22 moles) en tetrahidrofurano (100 ml), y después se calentó
lentamente hasta -40ºC y se agitó durante 30 minutos a -40ºC. La
mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta -70ºC. Se añadió gota a
gota una disolución de
imidazo[1,5-a]piridina (0,2 moles) en
tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante
2 horas, dejando que la temperatura aumentara hasta \pm -30ºC. La
mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta -70ºC. Se añadió gota
a gota una disolución de
N,N-dimetil-2-cloroacetamida
(0,22 moles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se retiró el baño de
enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó hasta que la
temperatura alcanzó \pm 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se
descompuso con hielo y HCl 2 N. Las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica
separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 24 g de
2-cloro-1-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)etanona
(62%) (interm. 8).
c) Se agitó a 70ºC el intermedio (1) (0,02
moles) en HBr al 48% (90 ml). Se añadió gota a gota una disolución
de Br_{2} (0,02 moles) en HBr al 48% (10 ml), y la mezcla de
reacción se agitó durante una hora a 70ºC. Se evaporó el
disolvente. El residuo se agitó en 2-propanona con
una pequeña cantidad de etanol, se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 6,15 g de monohidrobromuro de
2-bromo-1-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)etanona
(interm. 9).
d) Se agitó
1-(1H-indazol-3-il)etanona
(0,01 moles) en 1,4-dioxano (100 ml), a temperatura
ambiente. Se añadió gota a gota una disolución de Br_{2} (0,01
moles) en 1,4-dioxano (20 ml), y la mezcla de
reacción resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente.
El precipitado se separó por filtración, y el filtrado se evaporó.
El residuo se cristalizó en CH_{3}OH, se separó por filtración y
se secó. Rendimiento: 0,73 g de
2-bromo-1-(1H-indazol-3-il)etanona
(interm. 10).
e) Se disolvió el intermedio (3) (0,15 moles) en
ácido acético (250 ml). Se añadió gota a gota, a temperatura
ambiente, una disolución de Br_{2} (0,3 moles) en ácido acético
(40 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2
horas a 100ºC (baño de vapor). La mezcla de reacción se enfrió hasta
0ºC, y después se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El
precipitado se separó por filtración, se lavó y se secó (a vacío).
Rendimiento: 40,4 g (84,2%, mezcla de los dos compuestos
principales). La separación mediante HPLC dio dos grupos de
fracciones. Se evaporó el disolvente de cada grupo. Rendimiento: 17
g de
2,2-dibromo-1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)etanona
(interm. 8) y 7,2 g de monohidrobromuro de
2-bromo-1-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)etanona
(interm.
11).
11).
f) Se disolvió
1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)etanona
(0,005 moles) en una disolución de hidrobromuro al 48% (15 ml). La
mezcla se calentó hasta \pm 70ºC. Se añadió gota a gota Br_{2}
(0,005 moles) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó
toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se separó por
filtración, se lavó, y después se suspendió en
2-propanona. El precipitado se separó por
filtración, se lavó y se secó. Rendimiento: 1,2 g de
2,2-dibromo-1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)etanona
(interm. 12).
\newpage
Ejemplo
A6
a) Se añadió N,N-dietiletanamina (2,61 g)
a una mezcla de ácido
6-(trifluorometil)-3-piridincarboxílico
(0,025 moles) en t-butanol (100 ml). La mezcla se
calentó hasta 90ºC. Se añadió gota a gota éster difenílico del
ácido fosforazídico (0,025 moles) (desprendimiento de N_{2}). La
mezcla se agitó a 90ºC toda la noche. Se evaporó el disolvente. El
residuo (16,98 g) se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2} 100%). Se recogieron
las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,3
g (96%) éster
(6-trifluorometil-3-piridinílico)
y 1,1-dimetiletílico del ácido carbámico (interm.
13).
b) Se añadió HBr/ácido acético (30 ml) a una
mezcla de intermedio 13 (0,02 moles) y acetato de etilo (150 ml)
(se formó un precipitado inmediatamente). Se añadió EtOH. Se añadió
más HBr/ácido acético (10 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo
se recogió en acetato de etilo. Se añadió NaOH (1 M). Se extrajo la
mezcla. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se
evaporó el disolvente. Se añadió HCl 1 M (100 ml). La disolución se
agitó a 80ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió
NaOH (1 M). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 100 ml).
La capa orgánica combinada se secó, se filtró, y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 2,64 g de
6-(trifluorometil)-3-piridinamina
(interm. 14).
c) Una disolución de isotiocianato de benzoilo
(0,016 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a temperatura
ambiente a una mezcla de intermedio 14 (0,016 moles) en
tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se agitó toda la noche. Se
evaporó el disolvente. El residuo se agitó en éter diisopropílico.
El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío a 40ºC.
Rendimiento: 3,189 g (61,3%) de
N-[[6-(trifluorometil)-3-piridinil-amino]tioxometil]benzamida
(interm. 15).
d) Una mezcla de intermedio 15 (0,0098 moles) y
NaOH 1 M (0,01 moles) en etanol (150 ml) se agitó y se puso a
reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió. Se añadió
MgSO_{4}. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El
residuo se agitó en éter diisopropílico, se agitó y se puso a
reflujo, se enfrió, se filtró y se secó. Rendimiento: 1,178 g
(54,3%) de
[6-(trifluorometil)-3-piridinil]tiourea
(interm. 16).
Los siguientes intermedios se prepararon
análogamente a uno de los ejemplos anteriores (el número del ejemplo
según el cual se prepararon se indica entre corchetes tras el
número del intermedio).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B1
a) Una mezcla de monohidrocloruro de
2-cloro-1-(imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)etanona
(0,0025 moles), preparada según A5a), e intermedio 16 (0,0025
moles) en etanol (50 ml) se agitó a 80ºC durante 10 horas, y después
se enfrió. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 0,54 g de monohidrocloruro de
4-(imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)-N-[[6-trifluorometil)-3-piridinil]-2-tiazolamina;
p.f. 242ºC (comp. 568).
b) Una mezcla de intermedio (10) (0,001 moles) y
(4-clorofenil)tiourea (0,001 moles) en etanol
(10 ml) se agitó durante 3 horas a \pm 70ºC, y después se agitó
toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 0,33 g de monohidrobromuro de
N-(4-clorofenil)-4-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-2-tiazolamina
(comp. 2).
c) Una mezcla de intermedio (11) (0,005 moles) y
3-piridiniltiourea (0,005 moles) en etanol (50 ml)
se agitó y se puso a reflujo durante 12 horas, después se enfrió, y
el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó y se
secó (vacío). Rendimiento: 0,2 g de monohidrobromuro de
N-(4-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il-2-tiazolil)-3-piridinamina
(10,5%) (comp. 3).
d) Una mezcla de
2-bromo-1-(5-metil-3-piridinil)etanona
(0,00125 moles) y
2,2-dibromo-1-(5-metil-3-piridinil)etanona
(0,00125 moles), preparadas ambas según A5e), y
[3-(trifluorometil)-fenil]tiourea en etanol
(25 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla de
reacción se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. Se formó
un sólido, se separó por filtración, se lavó y se secó (vacío).
Rendimiento: 0,4 g de monohidrobromuro de
N-[3-(trifluorometil)fenil]-4-[5-metil-3-piridinil]-2-tiazolamina
(comp. 626).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B2
Una mezcla de
N-(3-nitro-fenil-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina,
(0,003 moles), preparada según el procedimiento de síntesis
descrito en B1a-2), en metanol (150 ml), se
hidrogenó con paladio al 10% sobre carbón (1 g) como catalizador,
en presencia de tiofeno al 4% en éter diisopropílico (1 ml). Después
de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se
separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se
disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico
(1:2) con HCl/2-propanol. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Rendimiento: 0,85 g de dihidrocloruro de
N-(4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolil)-1,3-bencenodiamina
monohidratado (comp 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B3
Una mezcla del compuesto (6) (véase la Tabla 2)
(0,0025 moles), preparado según el procedimiento de síntesis
descrito en B1b), en HCl conc. (10 ml) y agua (10 ml), se agitó y se
puso a reflujo durante 1 hora. Se añadieron nuevamente HCl conc.
(10 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agitó y se puso a reflujo
durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en CH_{3}OH. El precipitado se separó por filtración y
se secó a vacío a 50ºC durante 16 horas. Rendimiento: 0,4 g de
monohidrocloruro del ácido
4-[(4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolil)amino]benzoico
(38%) (comp. 7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B4
Se agitó una mezcla del compuesto 634 (0,0014
moles) en agua (60 ml), y después se añadió a una disolución al 48%
de hidrobromuro (6 ml). La mezcla de reacción se agitó y se puso a
reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se agitó
adicionalmente durante 48 horas a temperatura ambiente en un flujo
de N_{2}. Se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
2-propanona y CH_{3}CN. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Rendimiento: 0,61 g de monohidrobromuro
de
6-[2-[[2,3-diclorofenil]amino]-4-tiazolil]piridinamina;
p.f. 236ºC (comp. 635).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B5
Una mezcla de
N-[5-[(1-oxo-2-bromo)etil]-2-piridinil]acetamida
(0,002 moles), preparada según A5c), y [3-(tri-
fluorometil)fenil]tiourea (0,002 moles) en etanol (100 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, y el precipitado se separó por filtración. Este precipitado se agitó en agua (90 ml) y se añadió gota a gota a una disolución al 48% de hidrobromuro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo toda la noche, se separó por enfriamiento y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x). La capa acuosa se evaporó hasta sequedad, se agitó en 2-propanona, se separó por filtración y se secó. El precipitado se agitó en agua, y el precipitado formado se separó por filtración y se secó. Rendimiento 0,25 g de monohidrobromuro de 6-[2-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-4-tiazolil]piridinamina monohidratado; p.f. 148ºC (comp. 637).
fluorometil)fenil]tiourea (0,002 moles) en etanol (100 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, y el precipitado se separó por filtración. Este precipitado se agitó en agua (90 ml) y se añadió gota a gota a una disolución al 48% de hidrobromuro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo toda la noche, se separó por enfriamiento y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x). La capa acuosa se evaporó hasta sequedad, se agitó en 2-propanona, se separó por filtración y se secó. El precipitado se agitó en agua, y el precipitado formado se separó por filtración y se secó. Rendimiento 0,25 g de monohidrobromuro de 6-[2-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-4-tiazolil]piridinamina monohidratado; p.f. 148ºC (comp. 637).
\newpage
Las tablas 1 a 12 enumeran los compuestos de
fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos
descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 13 lista los valores del análisis
elemental tanto experimentales (encabezamiento de la columna:
"Exper") como teóricos (encabezamiento de la columna:
"Teor") para el carbono (C), hidrógeno (H), nitrógeno (N) y
cloro (Cl) para los compuestos según se preparan en la parte
experimental aquí anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
Se extrajo sangre periférica de donantes varones
sanos en jeringas heparinizadas (12,5 U heparina/ml). Las muestras
de sangre se diluyeron tres veces en medio RMPI 1640 (Life
Technologies, Bélgica) complementado con
L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y
estreptomicina 100 \mug/ml, y se distribuyeron fracciones de 300
\mul en una placa de múltiples discos de 24 pocillos (Nunc,
Roskilde, Dinamarca). Las muestras de sangre se preincubaron (60
minutos a 37ºC) en una atmósfera de CO_{2} humidificada al 6% con
100 \mul de disolvente del fármaco (concentración final 0,02% de
dimetilsulfóxido en RPMI 1640) o con 100 \mul de una dosis
apropiada del compuesto de ensayo antes de ser estimulado mediante
adición de 100 \mul de lipopolisacárido a una concentración final
de 100 ng/ml. Después de 6 horas, los fluidos sobrenadantes libres
de células se recogieron mediante centrifugación, y se almacenaron
a -20ºC hasta que se ensayaron para determinar la presencia de
TNF-\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.2
Se extrajo sangre periférica de donantes varones
sanos en jeringas heparinizadas (12,5 U heparina/ml). Las muestras
de sangre se diluyeron tres veces en medio RMPI 1640 (Life
Technologies, Bélgica) complementado con
L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y
estreptomicina 100 \mug/ml, y se distribuyeron fracciones de 300
\mul en una placa de múltiples discos de 24 pocillos (Nunc,
Roskilde, Dinamarca). Las muestras de sangre se preincubaron (60
minutos a 37ºC) en una atmósfera de CO_{2} humidificada al 6% con
100 \mul de disolvente del fármaco (concentración final 0,02% de
dimetilsulfóxido en RPMI 1640) o con 100 \mul de una dosis
apropiada del compuesto de ensayo antes de ser estimulado mediante
adición de 100 \mul de lipopolisacárido a una concentración final
de 100 ng/ml. Después de 24 horas, los fluidos sobrenadantes libres
de células se recogieron mediante centrifugación, y se almacenaron
a -20ºC hasta que se ensayaron para determinar la presencia de
IL-12.
\newpage
Ejemplo
C.3
Se determinaron las concentraciones de proteína
de citoquina mediante ELISA de sándwich, tal como se describe en
Van Wauwe et al. (1996, Inflamm Res, 45,
357-363). Los anticuerpos monoclonales murinos,
usados como anticuerpos captores contra citoquinas humanas, se
obtuvieron de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido), y se
nombraron con el código MAB210 y MAB611 para
TNF-\alpha e IL-12,
respectivamente. Los anticuerpos policlonales de cabra
biotinilados, usados para detectar citoquinas humanas, eran de
R&D Systems (BAF210, BAF219). Se calcularon los niveles de
citoquinas a partir de curvas estándar usando citoquinas
recombinantes suministradas por R&D Systems.
La Tabla 14 enumera el porcentaje de inhibición
de TNF-\alpha y la producción de
IL-12 (columna "% de inhib.") en una dosis de
ensayo de 1 x 10^{-6} y 1 x 10^{-7} M para los compuestos de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (18)
1. Uso de un compuesto para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria,
en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una
forma estereoquímicamente isómera del
mismo,
en la que
Q es 3-piridilo,
4-piridilo, naftalenilo, cicloalquilo
C_{3-6}, fenilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-benzofuranilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
benztiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo o imidazopiridilo, en la
que dicho fenilo, 3-piridilo,
4-piridilo, benztiazolilo o imidazopiridilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes
seleccionados de halo, ciano, alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo C_{1-6};
L es 3-halofenilo; o
L es imidazolilo, imidazotiazolilo,
pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, furanilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo,
indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo,
imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando cada heterociclo
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de halo, amino, alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonilo o alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, en el que L es 3-halofenilo; o L es imidazolilo,
imidazotiazolilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, furanilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo,
indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo,
imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando cada heterociclo
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de halo, amino, alquilo
C_{1-6}, o polihalo-alquilo
C_{1-6}; y en el que Q es fenilo, naftilo,
3-piridilo o 4-piridilo, estando
cada uno de dicho fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
ciano, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo
C_{1-6}.
C_{1-6}.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
ó 2, con la condición de que L sea distinto de
3-halofenilo.
4. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una
forma estereoquímicamente isómera del
mismo,
en la que
Q es 3-piridilo,
4-piridilo, naftalenilo, cicloalquilo
C_{3-6}, fenilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-benzofuranilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
benztiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo o imidazopiridilo, en la
que dichos fenilo, 3-piridilo,
4-piridilo, benztiazolilo o imidazopiridilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes
seleccionados de halo, ciano, alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo C_{1-6};
L es 3-halofenilo; o
L es imidazolilo, imidazotiazolilo,
pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, furanilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo,
indolilo, indazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo,
imidazopiridazinilo, pirazolopiridilo, estando cada heterociclo
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de halo, amino, alquilo
C_{1-6}, polihaloalquilo
C_{1-6}, aminocarbonilo o alquil
C_{1-6}-C(=O)-NH-
con la condición de que
- cuando Q sea fenilo, entonces L sea distinto
de 2-tienilo, 2-furanilo,
5-bromo-2-benzofuranilo,
3-piridilo, 4-piridilo;
- cuando Q sea
2-metil-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo,
2-benzofuranilo o 3-piridilo;
- cuando Q sea
4-metoxi-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-furanilo, 3-piridilo,
4-piridilo;
- cuando Q sea
2-metoxi-fenilo, entonces L sea
distinto de 3-piridilo;
- cuando Q sea
4-cloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-furanilo, 2-tienilo,
3-piridilo, 4-piridilo;
- cuando Q sea
3-cloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo,
3-piridilo;
- cuando Q sea
2-cloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo;
- cuando Q sea
3-metil-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo o
3-piridilo;
- cuando Q sea
2,3-dicloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 3-piridilo;
- cuando Q sea
4-bromo-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-tienilo;
- cuando Q sea
4-fluoro-fenilo, entonces L sea
distinto de 4-piridilo;
- cuando Q sea 1-naftilo,
entonces L sea distinto de 2-tienilo o
3-piridilo;
- cuando Q sea
4-metil-fenilo, entonces L sea
distinto de 2-furanilo, 2-tienilo,
3-piridilo;
- cuando Q sea 2-naftilo,
entonces L sea distinto de 2-tienilo;
- cuando Q sea 3-piridilo,
entonces L sea distinto de 2-tienilo,
3-piridilo, 4-piridilo o
3-fluorofenilo;
- cuando Q sea
2,4-dicloro-fenilo, entonces L sea
distinto de 4-piridilo;
- cuando Q sea 4-piridilo,
entonces L sea distinto de 3-quinolinilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que L es imidazolilo, imidazotiazolilo, pirimidinilo, tienilo,
tiazolilo, furanilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo,
quinolinilo, benzofuranilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo,
pirazolopiridilo, estando cada heterociclo opcionalmente sustituido
con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo, amino, alquilo
C_{1-6}, o polihalo-alquilo
C_{1-6}; y en el que Q es fenilo, naftilo,
3-piridilo o 4-piridilo, estando
cada uno de dicho fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
ciano, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo C_{1-6}.
6. Un compuesto según la reivindicación 4 ó 5,
en el que L es indolilo,
3-imidazo[1,2-a]piridilo,
3-imidazo[1,5-a]piridilo,
3-piridilo, quinolinilo, imidazopirimidinilo,
imidazopirazinilo, imidazotiazolilo, 5-pirimidinilo,
furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolopiridilo,
pirazolopiridilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que L es
3-imidazo[1,2-a]piridilo,
3-imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazotiazolilo, 3-piridilo, o pirrolopiridilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que L es 3-fluorofenilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 6, 7 u 8, en el que Q es fenilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
benztiazolilo, o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
cada uno independientemente de halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-oxi o
polihalo-alquilo C_{1-6}.
\newpage
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 6, 7 u 8, en el que Q es
3-piridilo, 4-piridilo,
naftalenilo, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-benzofuranilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
benztiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo o imidazopiridilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 4, en
el que el compuesto se selecciona de
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
4-(3-piridinil)-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
N-(3-clorofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-(3-metilfenil)-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[3-(metiltio)fenil]-2-tiazolamina;
N-(4-clorofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(3-bromofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-tiazolamina;
N-(4-bromofenil)-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-2-tiazolamina;
4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
N-(2,3-diclorofenil)-4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il-2-tiazolamina;
4-(3-piridinil)-N-(3-metil-4-fluorofenil)-2-tiazolamina;
4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-(3-metil-4-fluorofenil)-2-tiazolamina;
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una
forma estereoquímicamente isómera de los
mismos.
12. Un compuesto según la reivindicación 4, en
el que el compuesto se selecciona de
4-(3-fluorofenil)-N-fenil-2-tiazolamina;
4-(3-fluorofenil)-N-[4-metoxifenil]-2-tiazolamina;
4-(3-fluorofenil)-N-[4-(trifluorometil)-fenil]-2-tiazolamina;
y
4-(3-fluorofenil)-N-[3-piridil]-2-tiazolamina;
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una
forma estereoquímicamente isómera de los
mismos.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 12, para uso como una medicina.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a
12.
12.
15. Un procedimiento para preparar una
composición según la reivindicación 14, caracterizado porque
se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12.
\newpage
16. Un procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 4, caracterizado por
- a)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II) o fórmula (III), o hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II) y (III), con un intermedio de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que L y Q son como se definen en la reivindicación 4, y siendo W_{1} un grupo saliente adecuado, en un disolvente inerte para la reacción,
- b)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a) con un intermedio de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo Q como se define en la reivindicación 4, siendo H_{2}N-L_{1} definido como L de acuerdo con la reivindicación 4, con la condición de que L esté sustituido con NH_{2}, y siendo W_{1} un grupo saliente adecuado, en un disolvente inerte para la reacción y en presencia de un ácido adecuado;
y, si se desea, convertir entre sí
los compuestos de fórmula (I) siguiendo transformaciones conocidas
en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de
fórmula (I) en una sal de adición de ácidos no tóxica,
terapéuticamente activa, mediante tratamiento con un ácido, o en una
sal de adición de bases no tóxica, terapéuticamente activa,
mediante tratamiento con una base, o por el contrario, convertir la
forma de sal de adición de ácidos en la base libre mediante
tratamiento con un álcali, o convertir la forma de sal de adición
de bases en el ácido libre mediante tratamiento con un ácido; y, si
se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas
cuaternarias, o formas de N-óxidos de los
mismos.
17. Un producto que contiene (a) un compuesto
según la reivindicación 4, y (b) otro compuesto inmunosupresor o
antiinflamatorio, como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias o autoinmunitarias.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes
activos, (a) un compuesto según la reivindicación 4, y (b) otro
compuesto inmunosupresor o antiinflamatorio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00200733 | 2000-03-01 | ||
| EP00200733 | 2000-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2317889T3 true ES2317889T3 (es) | 2009-05-01 |
Family
ID=8171131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01909776T Expired - Lifetime ES2317889T3 (es) | 2000-03-01 | 2001-02-20 | Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7105550B2 (es) |
| EP (1) | EP1261607B1 (es) |
| JP (1) | JP2003525291A (es) |
| AR (1) | AR030553A1 (es) |
| AT (1) | ATE414079T1 (es) |
| AU (2) | AU3740101A (es) |
| CA (1) | CA2397661C (es) |
| DE (1) | DE60136530D1 (es) |
| ES (1) | ES2317889T3 (es) |
| MY (1) | MY141597A (es) |
| WO (1) | WO2001064674A1 (es) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1277754T3 (da) * | 2000-04-27 | 2005-11-14 | Astellas Pharma Inc | Imidazopyridinderivater |
| WO2002034748A1 (en) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Sankyo Company, Limited | Imidazopyridine derivatives |
| GB0028383D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE338758T1 (de) * | 2001-03-23 | 2006-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopyrimidin-derivate als liganden für gaba- rezeptoren |
| EP1380576B1 (en) | 2001-04-16 | 2009-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1h-indazole compounds inhibiting jnk |
| ATE330608T1 (de) | 2001-06-29 | 2006-07-15 | Ab Science | Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| US7678805B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-03-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD) |
| US7700610B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-04-20 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases |
| JP2005500041A (ja) | 2001-06-29 | 2005-01-06 | アブ サイエンス | 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤 |
| MY130780A (en) | 2001-08-13 | 2007-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives |
| AU2002324045C1 (en) * | 2001-08-13 | 2008-05-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases |
| WO2003027085A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors |
| JP3836019B2 (ja) * | 2001-11-21 | 2006-10-18 | 松下電器産業株式会社 | 受信装置、送信装置及び送信方法 |
| CA2470214A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| EP1348701A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-01 | Warner-Lambert Company LLC | (2,4-disubstituted-thiazol-5-yl) amine compounds as PDE7 inhibitors |
| WO2003105840A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | The Pennsylvania State Research Foundation | Sphingosine kinase inhibitors |
| ATE375342T1 (de) | 2002-08-02 | 2007-10-15 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren |
| US8450302B2 (en) | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| AU2003255845A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
| JP4671104B2 (ja) * | 2003-01-09 | 2011-04-13 | アステラス製薬株式会社 | ピロロピリダジン誘導体 |
| MXPA05009500A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Kowa Co | Derivado de benzofurano. |
| TW200604168A (en) * | 2004-04-02 | 2006-02-01 | Vertex Pharma | Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
| DE102004022897A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Bayer Cropscience Ag | Azinyl-imidazoazine |
| MX2007000092A (es) * | 2004-06-30 | 2007-03-07 | Vertex Pharma | Azaindoles utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
| RU2007119637A (ru) * | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Айрм Ллк (Bm) | Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути |
| MX2007011600A (es) * | 2005-03-21 | 2007-12-07 | Lilly Co Eli | Compuestos de imidazopiridazina. |
| AP2358A (en) | 2005-05-09 | 2012-01-30 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Thiazole compounds and methods of use. |
| DE102005042742A1 (de) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7750000B2 (en) * | 2005-09-02 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments |
| NZ566036A (en) * | 2005-09-13 | 2010-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-Aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives that modulate the alpha7 nicotinic receptor |
| WO2007064553A2 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Merck & Co., Inc. | Thiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators |
| CA2672172C (en) * | 2006-12-22 | 2016-05-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
| AU2007337895C1 (en) * | 2006-12-22 | 2014-07-31 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
| MX2009012613A (es) | 2007-05-22 | 2010-04-21 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Tiazoles substituidos por heteroarilo y su uso como agentes antivirales. |
| GB2455111A (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Addex Pharmaceuticals Sa | Metabotropic glutamate receptor (mGluR4) modulators having 5- or 6-membered N-heteroaryl ring substituted by both N-cyclylamino & 5-membered N-heteroaryl ring |
| WO2009010871A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Addex Pharma S.A. | Pyrazole derivatives as antagonists of adenosine a3 receptor |
| EA201070143A1 (ru) * | 2007-07-13 | 2010-08-30 | Аддекс Фарма С.А. | Новые гетероароматические производные и их использование в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| EP2188271B1 (en) * | 2007-07-17 | 2017-01-11 | Acea Biosciences, Inc. | Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents |
| GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
| AU2008313776B2 (en) | 2007-10-18 | 2013-12-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1,2,4-triazoles |
| JO2784B1 (en) | 2007-10-18 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 5,3,1 - Triazole substitute derivative |
| US7868001B2 (en) * | 2007-11-02 | 2011-01-11 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cytokine inhibitors |
| CA2714662C (en) | 2008-03-19 | 2016-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1,2,4-triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| CL2009001125A1 (es) | 2008-05-09 | 2011-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de pirazol trisustituido, moduladores alostericos positivos de los receptores ach nicotinicos; composicion farmaceutica que los comprende; proceso de preparacion de la composicion; y su uso en el tratamiento de enfermedades de snc o inflamatorias. |
| GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| EP2306836B1 (en) * | 2008-07-01 | 2016-09-07 | PTC Therapeutics, Inc. | Bmi-1 protein expression modulators |
| DE102008041214A1 (de) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Bayer Cropscience Ag | N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge |
| EP2210891A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-28 | Domain Therapeutics | New adenosine receptor ligands and uses thereof |
| GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JPWO2011078221A1 (ja) * | 2009-12-24 | 2013-05-09 | 味の素株式会社 | イミダゾピリダジン化合物 |
| CA2816957A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2012068204A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused heteroaryl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation |
| WO2012068210A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridyl-thiazolyl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation |
| WO2012162468A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazol derivatives as pro -matrix metalloproteinase inhibitors |
| AU2012270029B2 (en) * | 2011-06-07 | 2017-08-10 | Clevexel Pharma | Compositions and methods for modulating a kinase |
| KR20140071472A (ko) * | 2011-10-04 | 2014-06-11 | 인스티튜트 포 헤퍼타이티스 앤드 바이러스 리서치 | 간세포 암종을 포함하는 암의 저해제로서 그리고 간염 바이러스 복제의 저해제로서의 치환된 아미노티아졸 |
| GB201212513D0 (en) * | 2012-07-13 | 2012-08-29 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| US8871754B2 (en) * | 2012-11-19 | 2014-10-28 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
| US9556169B2 (en) * | 2012-11-19 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
| US9453002B2 (en) | 2013-08-16 | 2016-09-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers |
| GB201321734D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
| GB201321736D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| GB201321731D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| ES2578363B1 (es) | 2015-01-22 | 2017-01-31 | Palobiofarma, S.L. | Moduladores de los receptores A3 de adenosina |
| US11072592B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-07-27 | The Regents Of The University Of California | Small molecules that enable cartilage rejuvenation |
| CN105524056A (zh) * | 2016-01-05 | 2016-04-27 | 中山大学肿瘤防治中心 | 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用 |
| CN107304202A (zh) * | 2016-04-20 | 2017-10-31 | 苏州苏领生物医药有限公司 | 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| WO2017181973A1 (zh) * | 2016-04-20 | 2017-10-26 | 苏州苏领生物医药有限公司 | 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| ES2676535B1 (es) | 2017-01-20 | 2019-04-29 | Palobiofarma Sl | Moduladores de los receptores a3 de adenosina |
| US11608329B2 (en) | 2019-12-20 | 2023-03-21 | Ikena Oncology, Inc. | Aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists and uses thereof |
| WO2022256800A2 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Human spermine oxidase crystal and uses thereof |
| CN114369704B (zh) * | 2021-12-20 | 2023-12-26 | 无锡鹰贝精密液压有限公司 | 一种减小内球面变形的低碳合金钢球窝柱塞热处理方法 |
| CN114249702B (zh) * | 2022-01-12 | 2023-09-05 | 沈阳药科大学 | N-芳基-[2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| HU168035B (es) * | 1973-11-09 | 1976-02-28 | ||
| DK150068C (da) * | 1978-06-02 | 1987-06-29 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler |
| JPS55133366A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Thiazole derivative |
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
| JPS6267022A (ja) * | 1985-09-18 | 1987-03-26 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗炎症剤 |
| JPS6267023A (ja) * | 1985-09-18 | 1987-03-26 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
| JPS62108859A (ja) * | 1985-11-07 | 1987-05-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | アミノフエノ−ル誘導体 |
| DE4029771A1 (de) | 1990-09-20 | 1992-03-26 | Basf Ag | N-heteroaryl-2-nitroaniline |
| JPH04154773A (ja) | 1990-10-15 | 1992-05-27 | Green Cross Corp:The | チアゾール誘導体 |
| AU1422392A (en) | 1991-03-22 | 1992-10-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
| JP3348505B2 (ja) * | 1994-03-01 | 2002-11-20 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 |
| KR0168979B1 (ko) | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체 |
| NZ322907A (en) | 1995-11-23 | 1998-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion |
| US6436966B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-08-20 | Takeda Chemical Ind., Ltd. | Adenosine A3 receptor antagonists |
| WO1999033781A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-07-08 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
| PE20000127A1 (es) | 1997-12-22 | 2000-03-14 | Novartis Ag | Derivado de bencenosulfonamida |
| WO1999064418A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Novartis Ag | Aryl pyridinyl thiazoles |
| AU762245B2 (en) | 1998-09-18 | 2003-06-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
| JP2002531500A (ja) * | 1998-12-07 | 2002-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｍｙｔ１キナーゼ阻害剤 |
-
2001
- 2001-02-20 ES ES01909776T patent/ES2317889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 JP JP2001563514A patent/JP2003525291A/ja active Pending
- 2001-02-20 WO PCT/EP2001/001841 patent/WO2001064674A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-20 AU AU3740101A patent/AU3740101A/xx active Pending
- 2001-02-20 AU AU2001237401A patent/AU2001237401B2/en not_active Ceased
- 2001-02-20 DE DE60136530T patent/DE60136530D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 US US10/220,350 patent/US7105550B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 EP EP01909776A patent/EP1261607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 CA CA2397661A patent/CA2397661C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 AT AT01909776T patent/ATE414079T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-27 MY MYPI20010861A patent/MY141597A/en unknown
- 2001-02-28 AR ARP010100944A patent/AR030553A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-16 US US11/435,335 patent/US7893280B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001237401B2 (en) | 2006-11-09 |
| MY141597A (en) | 2010-05-31 |
| ATE414079T1 (de) | 2008-11-15 |
| EP1261607B1 (en) | 2008-11-12 |
| AR030553A1 (es) | 2003-08-27 |
| WO2001064674A1 (en) | 2001-09-07 |
| US7105550B2 (en) | 2006-09-12 |
| US20060211704A1 (en) | 2006-09-21 |
| US7893280B2 (en) | 2011-02-22 |
| JP2003525291A (ja) | 2003-08-26 |
| US20030203897A1 (en) | 2003-10-30 |
| EP1261607A1 (en) | 2002-12-04 |
| CA2397661A1 (en) | 2001-09-07 |
| CA2397661C (en) | 2012-01-03 |
| DE60136530D1 (de) | 2008-12-24 |
| AU3740101A (en) | 2001-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2317889T3 (es) | Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. | |
| ES2264734T3 (es) | Derivados de tiazolilo 2,4,5-trisustituidos y su actividad antiinflamatoria. | |
| US7803823B2 (en) | 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives | |
| AU2001237401A1 (en) | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives | |
| AU2002324045A1 (en) | 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases | |
| AU2002331227A1 (en) | 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity |