CN107530430A - 用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化症的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的预防和/或治疗剂，其含有：一种或多种选自上皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂、Aurora激酶抑制剂、蛋白激酶A(PKA)抑制剂、蛋白激酶C(PKC)抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、***素类似物；***受体拮抗剂的激酶抑制剂，或一种或多种选自Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***(BUDESONIDE)、核黄素(RIBOFLAVIN)、α‑生育酚、阿莫地喹(AMODIAQUINE)、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK‑3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌(HYDROQUINONE)、氟尼缩松(FLUNISOLIDE)、MGCD‑265、靛红‑3'‑一肟、白毛莨碱(1R,9S)(HYDRASTINE(1R,9S))、胡椒碱(PIPERINE)、布坦本(BUTAMBEN)、阿西替尼及其类似物、阿朴***(APOMORPHINE)、芬布芬(FENBUFEN)、博舒替尼(Bosutinib)(SKI‑606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、3‑羟基丁酸、AT9283、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼的化合物。具体地，使用已经上市的化合物作为药物产品，使得可以以低成本快速开发用于预防和/或治疗ALS的药物产品。

Description

用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化症的药剂
[技术领域]
本发明涉及用于肌萎缩性侧索硬化症的预防和/或治疗剂。
[背景技术]
肌萎缩性侧索硬化症(下文为ALS)是预后不良的运动神经元疾病，其在中年及以后发生，并引起骨骼肌的进行性瘫痪。其被指定为由日本健康、劳动和福利部发起的对具体疾病的调查和研究项目中的疾病。超过约90％的ALS病例是零星的，并且原因是未知的。作为零星ALS患者的下运动神经元中发现的泛素阳性包涵体的组分，43-kDa TAR DNA-结合蛋白(TDP-43)近年来已经得到鉴定，并且作为病因学基因引起注意(非专利文献1)。另一方面，剩下的10％是家族性病例，并且已经报道了基因诸如Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)基因、TDP-43基因等的点突变。在该情况下，毒性功能获得理论是可能的，其中运动神经元死亡由突变的SOD1新获得的细胞毒性引起(非专利文献2)。
唯一目前市售的ALS治疗药物是利鲁唑(RilutekTM, Aventis)，具有谷氨酸抑制作用的谷氨酸受体拮抗剂(专利文献1)。
另一方面，认为病理学可以通过如下在体外复制：通过使用重编程技术建立从衍生自患者的细胞获得的诱导的多能干细胞(iPS细胞)，并诱导从该iPS细胞分化为致病细胞。本发明人已经使用已知具有抗ALS作用的阿托伐他汀且使用在获得的星形胶质细胞中的SOD1的表达水平的降低作为指标证明，可以通过诱导从衍生自在SOD1基因中具有突变的ALS患者的成纤维细胞建立的iPS细胞分化为星形胶质细胞来筛选ALS的治疗药物的候选物质(专利文献2)。此外，通过使用筛选***，他们已经鉴定了作为多激酶抑制剂且用作进行性肾细胞癌的治疗药物的索拉非尼作为ALS的治疗药物的候选物质(专利文献3)。此外，他们已经显示，ALS的治疗药物的候选物质可以通过如下来筛选：诱导从在TDP-43基因中具有突变的ALS患者建立的iPS细胞分化成运动神经元(MN)，并使用获得的运动神经元中TDP-43的表达水平降低、对应力的脆性的改善、神经突长度的恢复等作为指标来筛选(专利文献4，非专利文献3)。此外，他们已经显示，良好地复制患者的病理学的运动神经元可以通过将3种神经细胞谱系特异性转录因子引入多能干细胞来迅速和同步地制备(专利文献5)。
因此，尽管正在开发使用衍生自iPS细胞的神经细胞用于ALS的治疗药物的筛选和效力评估***，并且正在发现有希望的候选物质(治疗药物种子)，但仍然预期相当大量的方式，直到实现作为药物产品。
偶然地，作为用于克服新药的开发和研究中最近看到的僵局的方法，被称为药物重新定位(DR)的新研究概念已成为讨论的主题。其目标在于从在人类中显示安全性和药代动力学(其已经从实际结果证实)的现有药物发现新药效，并且达到其实施。由于可以使用许多现有的数据，所以进一步有利的是，开发成本可以抑制较低，存在累积的技术诀窍和材料(周围化合物等)等。如上所提及，本发明人已经发现，用作癌症的治疗药物的索拉非尼具有作为新型效力的ALS治疗活性。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：AU 666150 B2
专利文献2：WO 2011/074690
专利文献3：WO 2012/029994
专利文献4：WO 2013/108926
专利文献5：WO 2014/148646
[非专利文献]
非专利文件1：Neumann M, 等人, Science. 2006, 314: 130-3.
非专利文件2：Bruijn, L.I., 等人, 2004. Annu. Rev. Neurosci. 27, 723-749.
非专利文件3：Egawa N, 等人, Sci. Transl. Med. 2012, 4: 145ra104。
[发明概述]
[本发明待解决的问题]
本发明的目的是提供具有ALS的预防和/或治疗活性的新型药物候选，以及加速开发ALS的预防和/或治疗剂作为现实的药物产品。
[解决问题的方式]
为了试图解决上面提及的问题，本发明人诱导从具有SOD1基因突变的ALS患者建立的iPS细胞分化为运动神经元，并且使用运动神经元的存活作为指标，从已知化合物的文库(包括已经作为药物产品上市的药物)筛选具有抗-ALS活性的化合物。作为结果，他们发现上皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂、Aurora激酶抑制剂、蛋白激酶A (PKA)抑制剂、蛋白激酶C (PKC)抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂、JAK抑制剂、***素类似物、3-羟基丁酸和***受体拮抗剂显著改善ALS运动神经元的存活。此外，甚至从不属于上面提及的类别的化合物也发现具有抗-ALS活性的化合物，包括作为上市药物的博舒替尼。
此外，证实具有针对突变的SOD1 ALS的抗-ALS活性的6种上市药物(包括Tivozanib，其在提交批准申请后未被批准，且完成其检查)通过使用衍生自从具有SOD1突变的患者、具有TDP-43突变的患者、具有C9orf72突变的患者和零星ALS患者建立的iPS细胞的ALS运动神经元且将细胞存活率的改善作为指标来进行其抗-ALS作用的比较。作为结果，它们显示不同的抗-ALS活性谱，这取决于药物。
从上述结果可见，本发明人已经发现，上述激酶抑制剂或其它药物中的任一种可用于预防和/或治疗ALS，并且进一步发现，适用于个体患者或其初步组的ALS的有效预防和/或治疗可以根据ALS的致病基因适当地获得，其导致本发明的完成。
因此，本发明提供了下列内容。
[1] 肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的预防和/或治疗剂，其包含一种或多种选自以下的激酶抑制剂：上皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂、Aurora激酶抑制剂、蛋白激酶A (PKA)抑制剂、蛋白激酶C (PKC)抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、和/或***素类似物和/或***受体拮抗剂。
[2] [1]的药剂，其中上面提及的EGFR抑制剂是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III或BPIQ-I。
[3] [1]的药剂，其中上面提及的FGFR抑制剂是帕唑帕尼或其类似物或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III。
[4] [1]的药剂，其中上面提及的Aurora激酶抑制剂是ZM-447439、VX-680、Aurora激酶抑制剂II、CYC116、KW2449或AT9283。
[5] [1]的药剂，其中上面提及的PKA抑制剂是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III。
[6] [1]的药剂，其中上面提及的PKC抑制剂是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III或恩扎斯特劳林(Enzastaurin)。
[7] [1]的药剂，其中上面提及的MEK抑制剂是U0126-EtOH。
[8] [1]的药剂，其中上面提及的Met抑制剂是MGCD-265、PF-2341066(克唑替尼)或其类似物或BMS 777607。
[9] [1]的药剂，其中上面提及的JNK抑制剂是SP600125。
[10] [1]的药剂，其中上面提及的Syk抑制剂是Syk抑制剂。
[11] [1]的药剂，其中上面提及的JAK抑制剂是JAK抑制剂I或AT9283。
[12] [1]的药剂，其中上面提及的***素类似物是比马前列素。
[13] [1]的药剂，其中上面提及的***受体拮抗剂是雷洛昔芬。
[14] ALS的预防和/或治疗剂，其包含一种或多种选自以下的化合物：Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***(BUDESONIDE)、核黄素(RIBOFLAVIN)、α-生育酚、阿莫地喹(AMODIAQUINE)、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌、氟尼缩松(FLUNISOLIDE)、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R,9S)(HYDRASTINE (1R, 9S))、胡椒碱(PIPERINE)、布坦本(BUTAMBEN)、阿西替尼及其类似物、阿朴***(APOMORPHINE)、芬布芬(FENBUFEN)、博舒替尼(Bosutinib)(SKI-606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、3-羟基丁酸、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼。
[15] 用于预防和/或治疗ALS的方法，其包括给药有效量的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PKA抑制剂、PKC抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、和/或***素类似物和/或***受体拮抗剂。
[16] 用于预防和/或治疗ALS的方法，其包括给药有效量的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***(BUDESONIDE)、核黄素(RIBOFLAVIN)、α-生育酚、阿莫地喹(AMODIAQUINE)、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌、氟尼缩松(FLUNISOLIDE)、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R, 9S)(HYDRASTINE (1R, 9S))、胡椒碱(PIPERINE)、布坦本(BUTAMBEN)、阿西替尼及其类似物、阿朴***(APOMORPHINE)、芬布芬(FENBUFEN)、博舒替尼(Bosutinib)(SKI-606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、3-羟基丁酸、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼。
[17] 用于预防和/或治疗ALS的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PKA抑制剂、PKC抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、和/或***素类似物和/或***受体拮抗剂。
[18] 用于预防和/或治疗ALS的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***(BUDESONIDE)、核黄素(RIBOFLAVIN)、α-生育酚、阿莫地喹(AMODIAQUINE)、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌、氟尼缩松(FLUNISOLIDE)、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R, 9S)(HYDRASTINE (1R, 9S))、胡椒碱(PIPERINE)、布坦本(BUTAMBEN)、阿西替尼及其类似物、阿朴***(APOMORPHINE)、芬布芬(FENBUFEN)、博舒替尼(Bosutinib)(SKI-606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、3-羟基丁酸、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼。
[发明效果]
本发明的各种激酶抑制剂和具有抗-ALS活性的其它化合物可用于预防和/或治疗ALS。此外，适用于个体患者或其初步组的ALS的有效预防和/或治疗可以通过适当使用根据ALS的致病基因的本发明的激酶抑制剂来获得。
[附图简述]
在图1中，图1A显示免疫染色的图像，其显示衍生自具有SOD1突变(SOD1-L144FVX突变)的ALS患者(SOD1 ALS)的运动神经元细胞建立的iPS细胞中错误折叠的SOD1的积累。对照显示从衍生自健康受试者的iPS细胞建立的运动神经元细胞。右小图显示用βIII-微管蛋白和DAPI的三重染色的结果。图1B显示免疫染色的图像，其显示衍生自SOD1突变的运动神经元细胞的脆性(存活细胞的数目减少)。右小图显示在运动神经元细胞的分化诱导开始后14天的存活率。*:p<0.05
图2是显示Tivozanib、博舒替尼、舒尼替尼、克唑替尼、阿西替尼和帕唑帕尼以剂量依赖的方式改善具有SOD1突变的运动神经元细胞的存活率的图。
图3显示Tivozanib、博舒替尼和舒尼替尼抑制在具有SOD1突变的运动神经元细胞中的Erk和c-abl的磷酸化。图3A显示使用抗-Erk抗体和抗-磷酸化Erk抗体以及抗-c-abl抗体和抗-磷酸化c-abl抗体的Western印迹图像，图3B和C各自显示通过条带强度的图像分析获得的磷酸化的Erk/Erk (p-Erk/Erk)比率和磷酸化的c-abl/c-abl (p-Abl/Abl)比率。
图4显示从衍生自具有各种基因突变的ALS患者和零星ALS患者的iPS细胞诱导的运动神经元细胞在诱导开始后14天的存活率。
图5显示Tivozanib、博舒替尼、舒尼替尼、克唑替尼、阿西替尼和帕唑帕尼对从衍生自具有各种基因突变的ALS患者和零星ALS患者的iPS细胞诱导的运动神经元细胞的存活的剂量-依赖的保护作用。在图中，SALS意指零星ALS。每个运动神经元细胞的柱的柱状图从左边显示没有添加(0 μM)药物、添加0.1 μM药物、添加1μM药物。
图6是显示比马前列素、依达拉奉、3-羟基丁酸和雷洛昔芬以剂量-依赖的方式改善具有SOD1突变的运动神经元细胞的存活率的图。
图7是显示伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀、AT9283和巴菲替尼(Bafetinibin)以剂量-依赖的方式改善家族性ALS (mSOD1 ALS)运动神经元细胞的存活率的图。
图8是显示甚至在具有TDP-43突变的家族性ALS和零星ALS中博舒替尼降低错误折叠的TDP43的图。
[实施方案的描述]
本发明提供了含有一种或多种激酶抑制剂和/或一种或多种化合物的用于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的预防和/或治疗剂(下文也称为预防或治疗ALS的药剂)，所述激酶抑制剂选自上皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂、Aurora激酶抑制剂、蛋白激酶A (PKA)抑制剂、蛋白激酶C (PKC)抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂，所述化合物选自***素类似物、3-羟基丁酸、***受体拮抗剂、Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***(BUDESONIDE)、核黄素(RIBOFLAVIN)、α-生育酚、阿莫地喹(AMODIAQUINE)、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌(HYDROQUINONE)、氟尼缩松(FLUNISOLIDE)、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R, 9S)(HYDRASTINE (1R, 9S))、胡椒碱(PIPERINE)、布坦本(BUTAMBEN)、阿西替尼及其类似物、阿朴***(APOMORPHINE)、芬布芬(FENBUFEN)、博舒替尼(Bosutinib)(SKI-606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、AT9283、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼。
在本发明中，待治疗的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)包括零星和家族性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)两者。在家族性ALS的情况下，致病基因没有特别限制，并且可以是任何已知的致病基因，诸如SOD1、TDP-43、C9orf72、alsin、SETX、FUS/TLS、VAPB、ANG、FIG4、OPTN、ATXN2、DAO、UBQLN2、PFN1、DCTN1、CHPM2B、VCP等。在一个实施方案中，在具有SOD1突变的家族性ALS的情况下，SOD1基因突变的实例包括但不限于其中SOD1蛋白的第144位Leu被Phe-Val-Xaa (Xaa是任何氨基酸)取代的突变(SOD1-L144FVX)，其中第93位Gly被Ser取代的突变(SOD1-G93S)，其中第106位Leu被Val取代的突变等。在另一个实施方案中，在具有TDP-43突变的家族性ALS的情况下，TDP-43基因突变的实例包括但不限于其中TDP-43蛋白的第337位Met被Val取代的突变(TDP-43-M337V)。在又另一个实施方案中，在具有C9orf72突变的家族性ALS的情况下，C9orf72 SOD1基因突变的实例包括但不限于内含子1中的异常伸长的(GGGGCC)n重复。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的EGFR抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III、BPIQ-1(参见上述表4)、吉非替尼、埃罗替尼、阿拉替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、埃克替尼/BPI-2009-H、dacomitinib/PF-00299804、AZD8931、AC480/BMS-599626、varlitinib/ARRY-334543、JNJ-26483327、CUDC-101、TAK-285、ARRY-380、AZD4769、HKI-357、S-222611、卡奈替尼/CI-1033/ PD-183805、培利替尼/EKB-569、AV-412、HM61713、HM781-36B、CO-1686、CP-724714、AP26113、PR610、AZD9291、AEE788/NVP-AEE788、epitinib/HMPL-813、theliatinib/HMPL-309、XL647/KD019、poziotinib/HM781-36B、来那替尼/PF-05208767/HKI-272、木利替尼/TAK-165、ASP8273等。优选地，其可以是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III或BPIQ-1。在另一个实施方案中，EGFR抑制剂可以是EGFR选择性抑制剂。EGFR选择性抑制剂的实例包括BPIQ-I。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的FGFR抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于帕唑帕尼或其类似物、PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III(参见上述表4)、乐伐替尼、AZD4547、NVP-BGJ398、布立尼布/BMS-582664、LY2874455、lucitanib/E-3810、CP-547632、马赛替尼/AB-1010、尼达尼布/BIBF1120、索凡替尼/HMPL-012、多韦替尼/TKI258/CHIR-258、XL228、orantinib/SU6668/TSU-68、ENMD-2076、S49076、JNJ-42756493、BAY 1163877、Debio1347/CH5183284等。优选地，其可以是帕唑帕尼或其类似物，或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III。在另一个实施方案中，FGFR抑制剂可以是FGFR选择性抑制剂。
此处，“帕唑帕尼的类似物”例如是由下式(I)代表的化合物：
其中
D是
X1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳烷基；
X3是氢或卤素；
X4是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、杂芳烷基、氰基烷基、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH或C3-C7环烷基；
p是1、2或3；
t是0或1；
W是N或C-R(其中R是氢、卤素或氰基)；
Q1是氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2是A1或A2；
当Q2是A2时，Q3是A1，且当Q2是A1时，Q3是A2；其中
A1是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-OR1；
A2是通过-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团(其中
Z是CH2，m是0、1、2或3，或
Z是NR2，m是0或1，或
Z是氧，m是0或1，或
Z是CH2NR2，m是0或1，
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；
Z2是C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基；
R1是C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5是C1-C4烷基或C3-C7环烷基；且
当Z是氧时，Z1是S(O)2)；且
当D是
时，
X2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳烷基。
上面提及的式(I)中的术语“C1-C4烷基”、“C1-C4卤代烷基”、“C1-C4羟基烷基”、“芳烷基”、“卤素”、“杂芳烷基”、“氰基烷基”、“C3-C7环烷基”、“C1-C2卤代烷基”、“C1-C2烷基”、“C1-C2烷氧基”、“C1-C2卤代烷氧基”、“C1-C3烷基”、“C1-C3卤代烷基”、“芳基”、“芳基氨基”、“芳烷氧基”和“杂芳基”如WO 2002/059110(国际专利申请号2004-517925的国家公开)中所定义。
帕唑帕尼的类似物的具体实例包括以下。
N2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-N-异丙基苯磺酰胺；
5-氟-N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N-[5-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯基]甲磺酰胺；
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；
N4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-5-氟-N4-甲基-N2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙基-5-氟-N2-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
[4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；5-氟-N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺基(benzamido)；
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺三氟乙酸；
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N-[2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]乙酰胺；
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；
N-异丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N-环丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙基-N2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N2-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N2-[5-(异丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺；
N-[3-({4-[乙基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺；
N2-(2-甲氧基-5-{[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]磺酰基}苯基)-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-异丙基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N4-(1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；
N4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；
N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；
N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-2,4-嘧啶二胺；
1-[4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-1-丙酮；
4-甲氧基-N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈；
[{2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯胺基]-4-嘧啶基}(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]乙腈；
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈；
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙炔基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；
3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-丙炔基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；
4-甲氧基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺；
N2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]乙磺酰胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]甲磺酰胺；
2-氯-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
2-氯-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-氯-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
3-甲基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；
N2-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
N2-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,4-嘧啶二胺；
3-({4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
2-[4-({4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙磺酰胺；
N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；
3-({4-[[3-(羟基甲基)-2-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2-苄基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[[2-(3-氯苄基)-3-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯磺酰胺；和
5-({4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的Aurora激酶抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于ZM-447439、VX-680 (陶扎色替(tozasertib)/MK-0457)、Aurora激酶抑制剂II、CYC116、KW2449(参见上述表4)、AT9283(参见表8)、达努塞替(danusertib)/PHA-739358、alisertib/MLN8237、ENMD-2076、PF-3814735、cenisertib/R763/AS703569、BI811283、AMG900、TTP607、GSK1070916A、AZD1152、TAK-901、MK5108/VX-689、BI 847325等。优选地，其可以是ZM-447439、VX-680、Aurora激酶抑制剂II、CYC116、KW2449或AT9283。在另一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂可以是Aurora激酶选择性抑制剂。Aurora激酶选择性抑制剂的实例包括ZM-447439、VX-680、Aurora激酶抑制剂II、CYC116等。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的PKA抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III(参见表4)、H89、KT5720等。优选地，其可以是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III。在另一个实施方案中，PKA抑制剂可以是PKA选择性抑制剂。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的PKC抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III、恩扎斯特劳林(参见上述表4)、苔藓抑素1、UCN-01、AEB071/乙酸sotrastaurin、沙芬戈(safingol)、米哚妥林(midostaurin)/PKC4 12、槲皮苷(sophoretin)/槲皮素(quercetin)等。优选地，其可以是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III、恩扎斯特劳林。在另一个实施方案中，PKC抑制剂可以是PKC选择性抑制剂。PKC选择性抑制剂的实例包括恩扎斯特劳林等。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的MEK抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于U0126-EtOH(参见表4)、司美替尼/AZD6244/ARRY-142886、refametinib/RDEA119/BAY869766、pimasertib/MSC1936369/AS703026、MEK162/ARRY-162、AZD8330/ARRY-424704、cobimetinib/GDC-0973/RG7420、GDC-0623/RG7421/XL518、CIF/RG7167/RO4987655、CKI27/RG7304/RO5126766/CH5126766、E6201、TAK-733、PD-0325901、AS703988/MSC2 015103B、WX-554、BVD-523、MK-8353/SCH9000353、BI 847325、CI-1040/PD184352等。优选地，其可以是U0126-EtOH。在另一个实施方案中，MEK抑制剂可以是MEK选择性抑制剂。MEK选择性抑制剂的实例包括U0126-EtOH。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的Met抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于MGCD-265、PF-2341066(克唑替尼)或其类似物、BMS 777607(参见上述表4)、INC2 80/INCB-028060、foretinib/GSK1363089/XL880、tivantinib/ARQ197、EMD-94283、MSC2156119J/EMD1214063、golvatinib/E7050、JNJ-38877605、MK-2461、MK-8033、PF-4217903、AMG208、AMG 337、SAR125844、卡博替尼(cabozantinib)/BMS-907351/XL184、LY2801653、TAS-115、沃利替尼(volitinib)/HMPL-504、amuvatinib/MP-470/HPK-56、S49076等。优选地，其可以是MGCD-265、PF-2341066 (克唑替尼)或其类似物、BMS 777607。在另一个实施方案中，Met抑制剂可以是Met选择性抑制剂。Met选择性抑制剂的实例包括PF-2341066 (克唑替尼)或其类似物、BMS 777607等。
此处，“PF-2341066(克唑替尼)”的类似物例如是由下式(II)代表的化合物：
其中
Y是N或CR12；
R1选自C6-12芳基、5-12-元杂芳基、C3-12环烷基、3-12-元杂脂环、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(=NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，R1中的每个氢任选地被一个或多个R3基团取代；
R2是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环、5-12-元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R2中的每个氢任选地被一个或多个R8基团取代；
R3是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环、5-12-元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的每个氢任选地被一个或多个R8基团取代，且相邻原子上的R3基团可以连接以形成C6-12芳基、5-12-元杂芳基、C3-12环烷基或3-12-元杂脂环基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环或5-12-元杂芳基，或与相同氮原子键合的R4、R5、R6和R7中的任何两个可以与与其键合的氮连接以形成含有1-3个选自N、O和S的额外杂原子的3-12-元杂脂环或5-12-元杂芳基；或与相同碳原子键合的R4、R5、R6和R7中的任何两个可以连接以形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环或5-12-元杂芳基；且R4、R5、R6和R7中的每个氢任选地被一个或多个R8基团取代；
一个或多个R8各自独立地是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环、5-12-元杂芳基、-CN、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12-元杂脂环)或-O-(CH2)n(5-12-元杂芳基)；
R8中的每个氢任选地被一个或多个R11基团取代；
A1是-(CR9R10)n-A2 {条件是：
(i)当Y是N且R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基时，A1是-(CR9R10)n-A2，且n不是0；且
(ii)当Y是N、R2是H且A1是间氯苄基时，R1不是未取代的哌嗪}；
R9和R10各自独立地是氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环、5-12-元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9和R10可以连接以形成C3-12环烷基、3-12-元杂脂环、C6-12芳基或5-12-元杂芳基环；R9和R10中的每个氢任选地被一个或多个R3基团取代；
A2是C6-12芳基、5-12-元杂芳基、C3-12环烷基或3-12-元杂脂环，A2任选地被一个或多个R3基团取代；
一个或多个R11各自独立地是卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环、5-12-元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12-元杂脂环)、-O-(CH2)n(5-12-元杂芳基)或-CN，R11中的每个氢任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、任选地部分或完全卤化的-C1-12烷基、任选地部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；
R12是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12-元杂脂环、5-12-元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R12中的每个氢任选地被一个或多个R3基团取代；
R1和R2，或R1和R12可以连接以形成C6-12芳基、5-12-元杂芳基、C3-12环烷基或3-12-元杂脂环基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；且
p是1或2。
在上面提及的式(II)中的每个基团的解释中描述为较高概念的每个术语(例如，对于R1，“C6-12芳基”、“5-12-元杂芳基”、“C3-12环烷基”、“3-12-元杂脂环”、“C1-8烷基”、“C2-8烯基”、“C2-8炔基”等)如WO 2004/076412(国际专利申请号2006-519232的国家公开)中所定义。
PF-2341066 (克唑替尼)的类似物的具体实例包括以下。
4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺；
3-[2-氯-6-(1H-吲哚-4-基)-苄基氧基]-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺；
2-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
5-(4-氨基-苯基)-3-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
N-{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
5-(3-氨基-苯基)-3-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
2-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3,4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
N-{2-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲醇；
5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-2-基胺；
5-(2-苄基氧基-苯基)-3-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-2-基胺；
5-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-3-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-二乙基氨基-丙基)-苯甲酰胺；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-哌啶-1-基]-甲酮；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-{(2R)-2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-环丙基甲基-N-(2R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-{(2S)-2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
3-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{3-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸；
2-{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；
2-{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-(3-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
(1-{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-{3-(2,6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基}-吡啶-2-基胺；
N-(1-{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；
1-(4-{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
1-(4-{5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-[3-(2,6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；
N-(1-{5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；
5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸；
{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-[(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；
5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
(1-{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-羰基}-(3S)-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
{5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
5-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；
4-(6-氨基-5-苄基氧基-吡啶-3-基)-苯酚；
3-苄基氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(3-甲氧基-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2,5-二氯-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-5-三氟甲基-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2,4-二氯-5-氟-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-3-三氟甲基-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(3,4-二氯-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
2-(2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基氧基甲基)-苯甲腈；
3-(2-氯-6-氟-3-甲基-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
5-苯基-3-(2,3,6-三氟-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氟-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氟-3-甲基-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(3-氯-2,6-二氟-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
3-(3-氟-4-甲氧基-苄基氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；
N-[3-(2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(萘-1-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
2-{2-氨基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-N-(4-异丙基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；
3-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氟-6-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-溴-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
3-(2,6-二氟-苄基氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氟-苄基氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸酯；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸；
2-{4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；
2-{4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；
4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
2-[2-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲腈；
4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；
N-{4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酰胺；
2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酸；
N-(4-{6-氨基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；
2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-N-异丁基-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
2-{2-氨基-5-[4-((2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲腈；
2-{2-氨基-5-[4-((2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲腈；
2-{2-氨基-5-[4-((3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲腈；
2-{2-氨基-5-[4-((3S)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲腈；
2-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲腈；
2-{2-氨基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲腈；
2-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-氨基-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲腈；
4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2,4-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-[4-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[4-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
5-[4-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
2-二乙基氨基-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-环丙基氨基-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-吡咯烷-1-基-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺
；2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-吗啉-4-基-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-哌啶-1-基-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-[(2S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸 {4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-吡咯烷-1-基-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-吗啉-4-基-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-二乙基氨基-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-哌啶-1-基-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；
2-环丙基氨基-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(2-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺 (与三氟乙酸的化合物)；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-2-基胺 (与三氟乙酸的化合物)；
N-{4-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺 (与三氟乙酸的化合物)；
5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；
{5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]甲酮；
5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
{5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；
{5-[6-氨基-5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
2-哌啶-1-基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-环丙基氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
2-环丙基氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
4-[5-氨基-6-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯酚；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[4-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；
5-(4-氨基-苯基)-3-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡嗪-2-基胺；
4-[5-氨基-6-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；
{4-[5-氨基-6-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[5-氨基-6-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
2-吗啉-4-基-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-哌啶-1-基-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-吡咯烷-1-基-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-[(2S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-二乙基氨基-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-环丙基氨基-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-哌啶-1-基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-二乙基氨基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-吗啉-4-基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-吡咯烷-1-基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
2-环丙基氨基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；
{4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
{4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
{4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
{4-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；
{3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
{3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
{3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；
1-(4-{5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-[3-(2,6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-吡嗪-2-基胺；
N-(1-{5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺 (与三氟乙酸的化合物)；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺 (与三氟乙酸的化合物)；
N-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-甲磺酰胺；
2-吡咯烷-1-基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-哌啶-1-基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-[(2S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-吗啉-4-基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-二乙基氨基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-环丙基氨基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；
3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；
4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
2-二乙基氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-哌啶-1-基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-(环丙基甲基)-氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-环丙基氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
2-二乙基氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；
4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；
(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1-甲基-哌嗪-3-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1-甲基-哌嗪-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
N-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
N-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-苯基-吡啶-2-基胺；
N-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-噻吩-3-基-吡啶-2-基胺；
5-苯并[b]噻吩-2-基-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；
(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；
(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；
1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；
(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
(3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；
(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡啶-2-基胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-脲；
N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；
N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺；
N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺；
N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-二乙基氨基-乙酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
(3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；
4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙炔酸环己基酰胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙炔酸异丙基酰胺；
4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-苯胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-烟酸腈；
6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氰基-苯基)-乙氧基]-烟酸腈；
5-氨基甲基-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸 {6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺；
N-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-乙酰胺；
N-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶-2-基胺；
(S)-1-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙烷-1,2-二醇；
(R)-1-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙烷-1,2-二醇；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；
5-溴-3-(3-氟-2-甲氧基-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
5-溴-3-[1-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-甲氧基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-溴-3-(3-氟-2-异丙氧基-苄基氧基)-吡啶-2-基胺；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-异丙氧基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-(4-氨基-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-乙酸甲酯；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
2-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮；
4-[2-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮；5-溴-3-(3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-吡啶-2-基胺；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-(3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
N-{4-[6-氨基-5-(3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
3-(3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
5’-苄基氧基-[2,3’]联吡啶基-6’-基胺；
5-苄基氧基-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
3-苄基氧基-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；
5-苄基氧基-[3,3’]联吡啶基-6,6’-二胺；
5’-(2-氯-苄基氧基)-[2,3’]联吡啶基-6’-基胺；
5-(2-氯-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
3-(2-氯-苄基氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；
5-(2-氯-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6,6’-二胺；
5’-(4-氯-苄基氧基)-[2,3’]联吡啶基-6’-基胺；
5-(4-氯-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
3-(4-氯-苄基氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；
5-(4-氯-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6,6’-二胺；
5’-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-[2,3’]联吡啶基-6’-基胺；
5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-[3,4’]联吡啶基-6-基胺；
3-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；
5-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6,6’-二胺；
5’-(2,6-二氯-苄基氧基)-[2,3’]联吡啶基-6’-基胺；
5-(2,6-二氯-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
5-(2,6-二氯-苄基氧基)-[3,4’]联吡啶基-6-基胺；
3-(2,6-二氯-苄基氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；
5-(2,6-二氯-苄基氧基)-[3,3’]联吡啶基-6,6’-二胺；
5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-6,6’-二胺；
{6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3,4’]联吡啶基-2’-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-6,6’-二胺；
{6’-氨基-5’-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5’-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5’-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5’-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6’-氨基-5’-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3,4’]联吡啶基-2’-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-6’-基胺；
5’-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-6’-基胺；
5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；
{6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2,3’]联吡啶基-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3,4’]联吡啶基-6-基胺；
5-苄基氧基-3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-乙基-丁氧基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-丁氧基-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-丙氧基-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-环己基甲氧基-吡啶-2-基胺；
6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-醇；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-异丁氧基-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-苯乙基氧基-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(吡啶-4-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲腈；
4-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌啶-4-醇；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3,5-二甲氧基-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-氟-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,4S)-3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
5-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-氮杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
6-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸 酰胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
5-(3-氯-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯酚；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇；
3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲腈；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3,5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2,5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3,4-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；
4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲腈；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3,4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2,5-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2,4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
5-(2-氯-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
1-(2-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酮；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；(2-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-o-甲苯基-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-氯-苯基)-((3R,5S)-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-((3R,5S)-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3,5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-间甲苯基-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
5-联苯-3-基-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
5-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3,4-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；
1-(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酮；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2,5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
7-[4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-苯基-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；
{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(6-氨基-5-苄基氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(6-氨基-5-苄基氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氨基-5-[4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲酸甲酯；
{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
[4-(6-氨基-5-环己基甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,6-二氯-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮；
5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-[3,3’]联吡啶基-6-酮；
5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-[3,3’]联吡啶基-6-酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,4,6-三甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；
6’-氨基-5’-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-1H-[3,3’]联吡啶基-6-酮；
5’-溴-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-2-基胺；
5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2’-甲氧基-[3,3’]联吡啶基-6-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-苯基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(6-氨基-5-苄基氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-(2,6-二氯-3-氟-苄基氧基)-5-噻唑-2-基-吡啶-2-基胺；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-(2,6-二氯-3-氟-苄基氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；
{4-[6-氨基-5-(2,4,6-三甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,3,5,6-四甲基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[6-氨基-5-(2,4,6-三氟-苄基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-N-甲基-烟酰脒(nicotinamidine)；
6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰脒(nicotinamidine)；(4-{6-氨基-5-[1-(2,4,5-三氟-苯基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{6-氨基-5-[1-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-苯甲酸；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；
4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；
2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；
{3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-苯甲酰胺；
{3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-环丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((S)-2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
(3-{6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
2-二乙基氨基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-二甲基氨基-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-吡咯烷-1-基乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-环丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((S)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐；
(3-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；
(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲；
(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲；
(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
1-(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；
5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸；
{5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
{5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
5-[5-氨基-6-(2-氯-3,6-二氟-苄基氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}吡嗪-2-胺･三氟乙酸盐；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-吡啶-4-基-吡嗪-2-基胺；
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡咯-2-基)-吡嗪-2-基胺；
(6-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(6-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(5-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
6-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺；
5-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺；
6-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-烟酰胺；
5-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-烟酰胺；
(6-{5-氨基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的JNK抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于SP600125(参见表4)、JNK-IN-8、JNK抑制剂IX、AS-601245/JNK抑制剂V等。优选地，其可以是SP600125。在另一个实施方案中，JNK抑制剂可以是JNK选择性抑制剂。JNK选择性抑制剂的实例包括SP600125。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的Syk抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其诱导的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于Syk抑制剂(参见表4)、fostamatinib二钠/R935788/R788、PRT-062607、GS-9973、TAK-659等。优选地，其可以是Syk抑制剂。在另一个实施方案中，Syk抑制剂可以是Syk选择性抑制剂。Syk选择性抑制剂的实例包括Syk抑制剂。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的JAK抑制剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于JAK抑制剂I (参见表1)、AT9283 (参见表8)、fedratinib/SAR302503/TG101348、pacritinib/SB1518、LY2784544、momelotinib/CYT387、AZD1480、XL-019、BMS-911543、NS-018、INCB039110、INCB47986、AT9283、来他替尼(lestaurtinib)/CEP-701等。优选地，其可以是JAK抑制剂I或AT9283。在另一个实施方案中，JAK抑制剂可以是JAK选择性抑制剂。JAK选择性抑制剂的实例包括JAK抑制剂I。
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的***素类似物包括所有衍生自哺乳动物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于比马前列素或其类似物等。
此处，“比马前列素的类似物”例如是由下式(III)或下式(III’)代表的化合物：
其中
具有虚线的键是单键，或可能具有顺式或反式构型的双键；
A是具有2-6个碳原子的亚烷基或亚烯基，并且任选地被一个或多个羟基、氧代、烷基氧基或烷基羧基取代；
B是具有3-7个碳原子的环烷基，或选自烃基芳基和杂芳基的芳基(杂原子选自氮、氧和硫原子)；
X是选自卤素、羟基(hydryl)、硝基、氨基、叠氮基、肟、氰基、硫醇、烷氧基和硫醚基团的基团；
R1和R2之一是=O、-OH或-O(CO)R6，且另一个是-OH或-O(CO)R6，或R1是=O且R2是H；
R6是具有1-约20个碳原子的饱和或不饱和的无环烃基，或-(CH2)mR7；
m是0-10，R7是具有3-7个碳原子的环烷基，或烃基芳基或杂芳基(杂原子选自氮、氧和硫原子)；且
两个R4是相同或不同的，且各自是氢原子或C1-C3烷基。
在上面提及的式(III)和(III’)中的每个基团的解释中描述为较高概念的每个术语(例如，对于A，“具有2-6个碳原子的亚烷基或亚烯基”、“烷基氧基或烷基羧基”，对于B和R7，“具有3-7个碳原子的环烷基”、“烃基芳基”、“杂芳基”，对于X，“烷氧基”、“硫醚基”，对于R6，“具有1-约20个碳原子的饱和或不饱和的无环烃基”，对于R4，“C1-C3烷基”等)如JP-A-2004-346080中所定义。
比马前列素的类似物的优选实例包括由下式(IV)或下式(IV’)代表的化合物：
其中R4如上所定义。
比马前列素的类似物的具体实例包括以下化合物。
环戊烷庚烯酰胺-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷 N,N-二甲基庚烯酰胺-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基,[1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯基甲醇化物-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯基氟化物-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯基硝酸酯-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯基碘化物-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯胺-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯氰化物-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯叠氮化物-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷N-异丙基庚烯酰胺-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷 N-甲基庚烯酰胺-5-顺-2-(3-α羟基-5-苯基-1-反-戊烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺-2-(3-α羟基-4-m-氯苯氧基-1-反-丁烯基)-3,5-二羟基, [1α,2β,3α,5α]
作为本发明中的ALS的预防或治疗剂的有效成分的***受体拮抗剂包括所有衍生自微生物等的天然存在的物质，由其衍生的半合成物质，和完全合成的化合物。其实例包括但不限于雷洛昔芬、其类似物等。
“雷洛昔芬的类似物”的实例包括由下式(V)代表的化合物：
其中
X是-S-或-S(O)-；
R是氢原子、羟基或C1-C5烷氧基；
R1是氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基氧基、C1-C5烷氧基羰基氧基、苯甲酰基氧基、金刚烷酰基氧基(adamantoyloxy)、氯原子、溴原子或-O(CH2)2N(R3)R4；
R2是氢原子、羟基、C1-C5烷氧基或-O(CH2)2N(R3)R4；且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基，或R3和R4与相邻氮原子键合以形成选自以下的杂环：吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基和吗啉代基团。
在上面提及的式(V)中的每个基团的解释中描述为较高概念的每个术语(例如，对于R、R1和R2，“C1-C5烷氧基”，对于R1，“C1-C5酰基氧基”、“C1-C5烷氧基羰基氧基”，对于R3和R4，“C1-C4烷基”等)如JP-A-52-53851中所定义。
雷洛昔芬的类似物的具体实例包括表1中描述的化合物(摘录自JP-A-52-53851中的表格，具有部分修改)。
作为不属于任何上面提及的激酶抑制剂的本发明的ALS的预防或治疗剂的活性成分，可以提及***素类似物和***受体拮抗剂、Tivozanib、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***(BUDESONIDE)、核黄素(RIBOFLAVIN)、α-生育酚、阿莫地喹(AMODIAQUINE)、SU9516、舒尼替尼、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌、氟尼缩松(FLUNISOLIDE)、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R, 9S)(HYDRASTINE (1R, 9S))、胡椒碱(PIPERINE)、布坦本(BUTAMBEN)、阿西替尼、阿朴***(APOMORPHINE)、芬布芬(FENBUFEN)、博舒替尼(Bosutinib)(SKI-606)、Wee1抑制剂和Cdk2抑制剂IV、NU6140(参见表4-1-4-5)、3-羟基丁酸(参见表7)、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀、巴菲替尼(参见表8)和Tivozanib的类似物、舒尼替尼的类似物、阿西替尼的类似物和博舒替尼(SKI-606)的类似物。
此处，“Tivozanib的类似物”例如是由下式(VI)代表的化合物：
其中
X和Z各自是CH或N，
Y是0或S，
R1、R2和R3各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基或氨基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被以下取代：卤素原子、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基(氨基的1或2个氢原子可以各自被C1-4烷基取代(C1-4烷基任选地被羟基或C1-4烷氧基取代))、基团R12R13N-C(=0)-O-(R12和R13各自独立地是氢原子或C1-4烷基(C1-4烷基任选地被羟基或C1-4烷氧基取代))或基团R14-(S)m-(R14是任选地被C1-4烷基取代的饱和或不饱和的3-7-元碳环基或杂环基，m是0或1)，
R4是氢原子，
R5、R6、R7和R8各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、三氟甲基、硝基或氨基，
R9和R10各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-4烷基羰基，其中C1-6烷基或C1-4烷基羰基的烷基部分任选地被以下取代：卤素原子、C1-4烷氧基、氨基(氨基任选地被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被C1-4烷氧基取代)或饱和或不饱和的3-7-元碳环基或杂环基，
R11是唑基，唑基上的一个或多个氢原子任选地被以下取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、三氟甲基、硝基、氨基(氨基上的1或2个氢原子各自任选地被C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
在上面提及的式(VI)中的每个基团的解释中描述为较高概念的每个术语(例如，对于R1、R2和R3，“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”、“C2-6烯基”、“C2-6炔基”、“C1-4烷基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷氧基”、“饱和或不饱和的3-7-元碳环基或杂环基”等)如WO 02/088110中所定义。
在上面提及的式(VI)中，R11优选为下式(i)-(iv)代表的基团：
其中
Q是O、S或NH，
R22和R23各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、三氟甲基、硝基、氨基(氨基上的1或2个氢原子各自任选地被C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基 C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
Tivozanib的类似物的具体实例包括由下式和表2-1-2-3所示的化合物(摘录自WO02/088110中的表1，具有部分修改)。
在表2-1-2-3中，分别地，A是乙氧基羰基甲基，tBu是叔丁基，Ac是乙酰基，Et是乙基，cPr是环丙基，且EtS是乙基硫基。
帕唑帕尼的类似物的实例包括由下式(VII)代表的3-吡咯-取代的2-二氢吲哚酮化合物：
其中
R1选自氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9，
R2选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-S(O)2NR13R14和-SO2R20 (其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)，
R3是氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20 (其中R20选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)，
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14，
R5选自氢、烷基和-C(O)R10，
R6选自氢、烷基和-C(O)R10，
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10，或R6和R7可以连接以形成选自以下的基团：-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-；
R5、R6和R7中的至少一个应当是-C(O)R10；
R8和R9各自独立地选自氢、烷基和芳基，
R10选自羟基、烷氧基、芳基氧基、-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14，
R11选自氢和烷基，
R12选自-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未取代的烷基、卤代烷基或芳烷基)，
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基，或
R13和R14可以连接以形成杂环基团；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳基氧基，
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14，
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，
R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；且
n和r各自独立地是1、2、3或4。
在上面提及的式(VII)中，优选地，
R1选自氢、卤素、 烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9，
R2选自氢、卤素、 烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基和-S(O)2NR13R14，
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14和-NR13C(O)OR14，
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14，
R5选自氢、烷基和-C(O)R10，
R6选自氢、烷基和-C(O)R10，
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10，
R6和R7可以连接以形成选自以下的基团：-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-；
R5、R6和R7中的至少一个应当是-C(O)R10；
R8和R9各自独立地选自氢、烷基和芳基，
R10选自羟基、烷氧基、芳基氧基、-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14，
R11选自氢和烷基，
R12选自-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基和杂芳基，
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，R13和R14可以连接以形成选自以下的基团：-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-和(CH2)2N(CH3)(CH2)2-；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳基氧基，
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14，
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，且
n和r各自独立地是1、2、3或4。
在上面提及的式(VII)中的每个基团的解释中描述为较高概念的每个术语(例如，对于R1，“卤素”、“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂脂环”、“烷氧基”等)如WO 01/060814(国际专利申请号2003-523340的国家公开)中所定义。
舒尼替尼的类似物的具体实例包括由表3-1-3-25所示的化合物(摘录自国际专利申请号2003-523340的国家公开中的表1-25，具有部分修改)。
[表3-1]
化合物 结构 名称
1 4-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
2 4-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
3 4-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
4 5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
5 5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
6 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
7 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
8 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
9 5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
[表3-2]
10 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-二乙基氨基乙基)甲基酰胺
11 5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-二乙基氨基乙基)甲基酰胺
12 3-甲基-5-{2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
13 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-lH-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
14 3-甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
15 5-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
16 5-(6-甲氧基-2-氧代-1, 2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
17 3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
18 3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
[表3-3]
19 3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
20 3-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
21 4-苯甲酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
22 4-苯甲酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吗啉-4-基丙基)酰胺
23 4-苯甲酰基-3-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
24 4-苯甲酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
25 4-苯甲酰基-3-甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
26 4-苯甲酰基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
[表3-4]
27 4-苯甲酰基-5-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
28 4-苯甲酰基-5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
29 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
30 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
31 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吗啉-4-基丙基)酰胺
32 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-羟基-丙基)酰胺
33 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-乙基)酰胺
34 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺
35 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
[表3-5]
36 4-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-(4-羟基-苯基)-乙基]酰胺
37 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
38 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
39 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
40 5-[5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酰胺
41 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
42 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
43 5-[6-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
[表3-6]
44 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺
45 5-[6-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺
46 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
47 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
48 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺
49 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺
50 5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺
51 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
[表3-7]
52 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
53 5-(5-溴-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺
54 5-[6-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺
55 5-[6-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺
56 2,4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
57 2,4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H- 吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
58 2,4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺
59 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
60 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
[表3-8]
61 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺
62 5-[6-(3,5-二氯-苯基)-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
63 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
64 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
65 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)酰胺
66 2,4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)酰胺
67 2,4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
68 2,4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
[表3-9]
69 3-[4-(3-二乙基氨基-丙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸(3-氯-4-甲氧基-苯基)酰胺
70 5-(5-溴-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
71 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
72 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
73 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
74 5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(吡啶-4-基甲基)酰胺
75 5-[6-(4-丁基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
76 5-[6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
[表3-10]
77 5-[6-(4-乙基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
78 5-[6-(2,4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
79 5-[6-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
80 5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
81 3-[4-(2-二乙基氨基乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基] 2-氧代-2,3-二氢-1 H-吲哚-6-甲酸
82 5-(5-二甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
83 5-[5-(3-氯-苯基氨磺酰)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
[表3-11]
84 2,4-二甲基-5-[2-氧代-5-(吡啶-3-基氨磺酰)-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
85 3-[3,5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-4-(2-羟基-乙基)-1,3-二氢吲哚-2-酮
86 3-[3,5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸苯基酰胺
87 5-(5-二甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
88 5-[5-(3-氯-苯基氨磺酰)-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
89 3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
90 3-(2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
91 3-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
[表3-12]
92 3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
93 3-(3-乙氧基羰基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸
94 3-(5-甲氧基-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
95 3-(2-氧代-5-苯基-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
96 3-(2-氧代-5-氨磺酰-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢 2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
97 3-(5-甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
98 3-(5-二甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
99 3-(2-氧代-5-苯基氨磺酰-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
100 3-(6-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
[表3-13]
101 3-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
102 3-(3-乙氧基羰基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸
103 3-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
104 3-(5-异丙基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯
105 3-(3-甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸
106 3-(3-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸
107 2-氧代-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸
108 3-[3-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸
109 3-[3-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-l-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸
[表3-14]
110 3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸甲基酰胺
111 3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸二甲基酰胺
112 5-溴-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
113 5-溴-3-[3-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
114 3-(3-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸
115 4-甲基-5-(5-甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸
116 {[4-甲基-5-(4-甲基-5-甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-乙酸乙酯
117 {[4-甲基-5-(5-甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-乙酸乙酯
[表3-15]
118 {[4-甲基-5-(5-甲基氨磺酰-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-乙酸
119 3-[3-甲基-4-(哌啶-l-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸甲基酰胺
120 5-甲基-2-(2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸
121 5-甲基-2-(2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
122 2-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
123 2-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
124 2-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
125 2-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺
[表3-24]
193 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-乙基氨基乙基)-酰胺
194 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-氨基乙基)-酰胺
195 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基-N-氧代氨基乙基)-酰胺
196 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-乙基-N-羟基-氨基乙基 )-酰胺
197 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-2-羟基乙基)-酰胺
198 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸[2-乙基-2-(2-羟基乙基)氨基乙基]-酰胺
199 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸[2-乙基-2-(1-羟基乙基 )氨基乙基]-酰胺
200 5-[5-氰基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-N-乙酰基氨基乙基)-酰胺
201 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(羧基甲基)-酰胺
[表3-25]
202 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸[2-(2-羟基乙基氨基)乙基]-酰胺
203 5-[5-氰基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡啶-2-基乙基)-酰胺三氟乙酸盐
204 5-[5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-2-酮丙基)-酰胺三氟乙酸盐
“阿西替尼的类似物”的具体实例包括由下式(VIII)代表的化合物：
其中
R1是取代或未取代的芳基或杂芳基，或式CH=CH-R3或CH=N-R3的基团，其中R3是取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2是取代或未取代的芳基或杂芳基，或Y-X基团，其中Y是O、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、亚烷基、NH或N-(C1-C8烷基)基团，X是取代或未取代的Ar、杂芳基、NH-(烷基)基团、NH-(环烷基)基团、NH-(杂环烷基)基团、NH(芳基)基团、NH(杂芳基基团)、NH-(烷氧基)基团或NH-(二烷基酰胺)基团，Ar是取代或未取代的芳基。
在上面提及的式(VIII)中，当R2是取代的芳基时，R2优选为由下式代表的基团：
其中
R4和R7各自独立地是氢、OH、卤素基团、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烯基、芳基氧基、硫代芳基、CH2-OH、CH2-O-(C1-C8烷基)基团、CH2-O-芳基、CH2-S-(C1-C8烷基)基团、CH2-S-芳基基团；
R5和R6各自独立地是氢、OH、卤素基团、Z-烷基、Z-芳基或Z-CH2CH=CH2，其中Z是O、S、NH或CH2，且Z-烷基和Z-芳基的烷基和芳基各自任选地被取代。在该情况下，更优选地，在上面提及的式(V)中，
R1是取代或未取代的双环杂芳基，或式CH=CH-R3的基团，其中R3是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R4和R7各自独立地是氢或C1-C8烷基；
R5和R6各自独立地是卤素基团、Z-烷基或Z-CH2CH=CH2，其中Z是O或S。
在另一个优选的实施方案中，在上面提及的式(VIII)中，R2是Y-Ar(Y、Ar如上所定义)，更优选地，Ar是由下式代表的基团：
其中
R8是取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或芳基氧基；
R10独立地选自氢、卤素和低级烷基。在该情况下，更优选地，在上面提及的式(V)中，
R1是取代或未取代的双环杂芳基，或式CH=CH-R3的基团，其中R3是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y是O、S、C=CH2、C=O、NH或N-(C1-C8烷基)基团；
R8是取代或未取代的芳基、杂芳基、烷基、烯基，更优选地，取代或未取代的芳基、杂芳基，且
每个R10独立地是氢或卤素，更优选地，都是氢。
在上面提及的式(VIII)中，在其中R2是Y-Ar (Y、Ar如上所定义)的另一个优选的实施方案中，Ar是由下式代表的基团：
其中
R9是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、环烷氧基、NH-(C1-C8烷基)基团、NH-(芳基)基团、NH-(杂芳基)基团、N=CH-(烷基)基团、NH(C=O)R11基团或NH2，其中R11独立地选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基)；
R10独立地选自氢、卤素和低级烷基。在该情况下，更优选地，在上面提及的式(V)中，
R1是式CH=CH-R3的基团，其中R3是取代或未取代的芳基或杂芳基)；
Y是S或NH；
R9是取代或未取代的烷基、烷氧基或NH-(杂芳基)基团。
在上面提及的式(VIII)中的每个基团的解释中描述为较高概念的每个术语(例如，对于R1，“取代或未取代的芳基”、“取代或未取代的杂芳基”、“取代或未取代的烷基”、“取代或未取代的烯基”、“取代或未取代的环烷基”、“取代或未取代的杂环烷基”、“取代或未取代的芳基”、“取代或未取代的杂芳基”等)如WO 01/002369(国际专利申请号2003-503481的国家公开)中所定义。
阿西替尼的类似物的具体实例包括由以下结构式代表的化合物。
上面提及的“博舒替尼(SKI-606)”的类似物的实例包括由下式(IX)代表的化合物：
其中
n是1-3的整数；
X是N、CH，条件是当X是N时，则n是2或3；
R是具有1-3个碳原子的烷基；
R1是2,4-二氯和5-甲氧基、2,4-二氯、3,4,5-三甲氧基、2-氯和5-甲氧基、2-甲基和5-甲氧基、2,4-二甲基、2,4-二甲基和5-甲氧基或2,4-二氯和5-乙氧基；
R2是具有1或2个碳原子的烷基。
在上面提及的式(IX)中的每个基团的解释中描述为较高概念的每个术语(对于R，“具有1-3个碳原子的烷基”，对于R2，“具有1或2个碳原子的烷基”)如WO 2005/046693(国际专利申请号2007-533655的国家公开)中所定义。
“博舒替尼(SKI-606)”的类似物的具体实例包括以下化合物。
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2,4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2,4-二甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2,4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈。
在一个实施方案中，作为本发明的ALS的预防或治疗剂的活性成分的EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PKA抑制剂、PKC抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、***素类似物、***受体拮抗剂和不属于这些药物的上面提及的化合物(下文有时统称为“本发明的化合物”)不属于血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂、c-Kit抑制剂、Flt3抑制剂、Cdk1抑制剂、Cdk2抑制剂、GSK-3β抑制剂和Src抑制剂。
作为本发明的化合物，可以使用市售产品，或者可以通过本身已知的每种方法制备每种化合物。
例如，帕唑帕尼或其类似物可以根据例如WO 2002/059110(国际专利申请号2004-517925的国家公开)中描述的方法产生。
PF-2341066 (克唑替尼)或其类似物可以根据例如WO 2004/076412(国际专利申请号2006-519232的国家公开)中描述的方法产生。
比马前列素或其类似物可以根据例如美国专利号5,607,978中描述的方法产生。
雷洛昔芬或其类似物可以根据例如JP-A-52-53851中描述的方法产生。
Tivozanib或其类似物可以根据例如WO 02/088110中描述的方法产生。
舒尼替尼或其类似物可以根据例如WO 01/060814(国际专利申请号2003-523340的国家公开)中描述的方法产生。
阿西替尼或其类似物可以根据例如WO 01/002369(国际专利申请号2003-503481的国家公开)中描述的方法产生。
博舒替尼(SKI-606)或其类似物可以根据以下中描述的方法产生：例如美国专利号6,002,008和6,780,996, 或Boschelli, D.H.等人, J. Med. Chem., 44, 3965(2001), Boschelli, D.H.等人, J Med. Chem., 44, 822 (2001), Boschelli, D.H.等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3797 (2003), Boschelli, D.H.等人, J. Med.Chem., 47, 1599 (2004)和Ye, F.等人, 221th National Meeting of the AmericanChemical Society, San diego, California (April, 2001)。
本发明的化合物不仅涵盖游离形式，而且涵盖其药理学上可接受的盐。尽管药理学上可接受的盐根据化合物的种类而变化，但其实例包括碱加成盐，诸如与无机碱的盐，诸如碱金属盐(钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(钙盐、镁盐等)，铝盐，铵盐等，和与有机碱(诸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等)的盐等，和酸加成盐，诸如与无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，以及与有机酸的盐，诸如柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，等等。
当本发明的化合物含有异构体诸如光学异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，异构体和混合物中的任一种也涵盖于本发明的化合物中。例如，当本发明的化合物含有光学异构体时，从外消旋体拆分的光学异构体也涵盖于本发明的化合物中。例如，尽管3-羟基丁酸含有光学异构体，但优选使用D-3-羟基丁酸作为ALS的预防或治疗剂。
这些异构体可以通过本身各自已知的合成方法、分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)、光学拆分法(例如，分级重结晶、手性柱方法、非对映异构体方法等)等作为单一产物获得。
本发明的化合物可以是晶体，并且包括于本发明的化合物中，无论其呈单晶形式还是晶体混合物。晶体可以通过经由应用本身已知的结晶方法来结晶而产生。
本发明的化合物可以是溶剂化物(例如，水合物等)或非溶剂化物(例如，非水合物等)，其两者均涵盖于本发明的化合物中。
此外，用同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)标记的化合物也涵盖于本发明的化合物中。
甚至当本发明的化合物是任何上面提及的激酶抑制剂或***素类似物、***受体拮抗剂或不属于这些的任何上述化合物，其可以显示对于任何ALS的效力。例如，当本发明的化合物是Met抑制剂(例如，克唑替尼)时，其抗ALS活性对SOD1基因中具有突变的ALS可以更高。
当本发明的化合物是FGFR抑制剂(例如，帕唑帕尼)时，其抗ALS活性对TDP-43基因和/或C9orf72基因中具有突变的ALS可以更高。
当本发明的化合物是Tivozanib时，其抗ALS活性对SOD1基因和/或TDP-43基因中具有突变的ALS和零星ALS可以更高。
当本发明的化合物是博舒替尼或舒尼替尼时，其抗ALS活性对SOD1基因和/或C9orf72基因中具有突变的ALS和零星ALS可以更高。
当本发明的化合物是阿西替尼时，其抗ALS活性对C9orf72基因中具有突变的ALS可以更高。
因此，由于本发明的化合物根据其种类对于各种家族性或零星ALS具有不同的治疗活性谱，所以含有具有较高抗ALS活性的化合物作为活性成分的ALS的预防或治疗剂可以根据需要预防和/或治疗的受试者的ALS的种类进行适当选择和使用。或者，针对任何ALS具有高抗ALS活性的ALS的预防或治疗剂还可以通过组合两种或更多种具有不同治疗活性谱的本发明的化合物来提供。在该情况下，两种或更多种本发明的化合物可以各自单独配制或作为组合剂产生。在前者情况下，每种制备物可以同时或以时间间隔给药于同一受试者。
本发明的ALS的预防和/或治疗剂可以以单独的本发明的化合物的活性成分的形式口服或肠胃外给药，或作为与药理学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等共混的适当剂型的药学组合物给药。
作为用于口服给药的组合物，可以提及固体或液体剂型，特别是片剂(包括糖包衣片剂和薄膜包衣片剂)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊(包括软胶囊)、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等。同时，作为用于胃肠外给药的组合物的实例，使用注射剂、栓剂等；所述注射剂可以包括剂型，诸如静脉内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂和滴注注射剂。这些制备物通过众所周知的方法使用添加剂制备，所述添加剂包括赋形剂(例如有机赋形剂如糖衍生物诸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉和糊精)；纤维素衍生物诸如结晶纤维素；***树胶；葡聚糖；和支链淀粉；和无机赋形剂如硅酸盐衍生物诸如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙和偏硅铝酸镁；磷酸盐诸如磷酸氢钙；碳酸盐诸如碳酸钙；和硫酸盐诸如硫酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸金属盐诸如硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石；胶体二氧化硅；蜡类诸如蜂蜡和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐诸如硫酸钠；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；十二烷基硫酸盐诸如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸盐诸如硅酸酐和硅酸盐水合物；和上面提及的淀粉衍生物)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和与上面提及的赋形剂相同的化合物)、崩解剂(例如纤维素衍生物诸如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠；化学改性的淀粉和纤维素诸如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠和交联的聚乙烯吡咯烷酮)、乳化剂(例如胶体粘土诸如膨润土和硅酸铝镁(Veegum)；金属氢氧化物诸如氢氧化镁和氢氧化铝；阴离子表面活性剂诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸钙；阳离子表面活性剂诸如苯扎氯铵；和非离子表面活性剂诸如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯)、稳定剂(对羟基苯甲酸酯诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇类诸如氯丁醇、苄醇和苯乙醇；苯扎氯铵；酚类诸如苯酚和甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸和山梨酸)、味道/气味校正剂(例如甜味剂、酸味剂和常用的香料)和稀释剂。
作为本发明中的ALS的预防和/或治疗剂的活性成分的本发明的化合物的剂量根据各种条件诸如化合物的种类、患者的症状、年龄、体重、药物接受度等而变化。对于口服给药，至少0.1mg(合适地0.5mg)至至多1000mg(合适地500mg)/剂量(对于口服给药)，或至少0.01mg(合适地0.05mg)至至多100mg(合适地50mg)/剂量(对于肠胃外给药)可以每天1至6次给药至成人。剂量可以根据症状增加或减少。具体地，当本发明的化合物已经作为除ALS以外的疾病的药物产品上市时，每种化合物的适当剂量可以被确定在被证实是安全的范围内。
此外，本发明的ALS的预防和/或治疗剂可以与其它药物(例如谷氨酸作用抑制剂(例如，利鲁唑等)、神经营养因子[例如，***-1、5-HT1A受体激动剂(例如，扎利罗登)等]等组合使用。本发明的ALS的预防和/或治疗剂和这些其它药物可以同时、依次或分开施用。
本发明在下文通过以下实施例的方式进一步详细地描述，然而，本发明决不限于此。
[实施例1]
根据Okita K,等人, Nat Methods.2011, 8:409-12，通过经由使用附加体载体将SOX2、KLF4、OCT4、L-MYC、LIN28和p53的小发夹RNA引入从ALS患者(SOD1-L144FVX突变)分离的成纤维细胞中来产生iPS细胞。将获得的iPS细胞在添加有4 ng/ml碱性FGF (WakoChemicals)和青霉素/链霉素的灵长类动物胚胎干细胞培养基(ReproCELL)中的SNL细胞上培养。
将由衍生自与SOD1突变(SOD1-L144FVX突变)相关的ALS患者的iPS细胞建立的运动神经元细胞进行免疫染色，由此证实衍生自SOD1的突变的错误折叠的SOD1(图1A)和脆性(存活细胞数的减少)(图1B)的积累。免疫染色通过如下进行：根据常规方法制备样品，并将其用βIII微管蛋白(1:2000, Covance; 1:1000, abcam)、HB9 (1:200, DevelopmentalStudies Hybridoma Bank)和错误折叠的SOD1 (B8H10) (1:100, MEDIMABS)染色。作为存活细胞，用βIII微管蛋白染色的细胞使用IN Cell Analyzer 2000 (GE Healthcare)、INCell Analyzer 6000和IN CELL Developer工具箱软件1.9 (GE Healthcare)计数。向运动神经元细胞的诱导通过WO 2014/148646中描述的方法进行。简言之，将LIM同源框蛋白3(Lhx3)、神经原素2(Ngn2)和ISL LIM同源框1(Isl1)的3种转录因子通过使用piggyBac转座子引入iPS细胞，并在Matrigel包被的培养皿上通过四环素响应性启动子多顺反子性表达，由此将iPS细胞直接诱导成运动神经元细胞。在添加多西环素后7天，运动神经元细胞的诱导完成。将细胞在添加有100 μg/ml脱铁运铁蛋白(Sigma)、5 μg/ml胰岛素(Sigma)、30nM***盐(Sigma)、20nM孕酮(Sigma)、100nM腐胺(Sigma)、1 μM RA、1 μM Shh、10 ng/mlBDNF、10 ng/ml GDNF、10 ng/ml NT-3和1 μg/ml多西环素(Clontech)的DMEM/F12 (LifeTechnologies)中培养。将已知药物利鲁唑添加至衍生自具有SOD1-L144FVX突变的患者的运动神经元细胞(在添加多西环素后7天)，并将细胞再培养7天。由于存活细胞数量高，所以证实运动神经元细胞可用于评估ALS的治疗药物。
随后，将如上所提及诱导的衍生自具有SOD1-L144FVX突变的iPS细胞的运动神经元细胞与药物接触7天，并通过使用细胞存活作为指标筛选候选治疗药物。在从具有已知作用的50 μM Kenpaullone (Tocris) (Cell Stem Cell, 12, 1-14, 2013)给药组(阳性对照)和DMSO给药组(阴性对照)计算Z因子(Zhang, J.H.,等人, J. Biomol. Screen 4:67-73, 1999)并证实Z因子不小于0.5后进行筛选。用1760种化合物的文库研究效果，并检测被认为对于治疗具有不小于3SD的MN指数(与阴性对照相比的运动神经元细胞存活数比率)的ALS有效的药物。药物显示于下表4-1-4-5中。作为化合物文库，使用Microsource US Drugs(Microsource Discovery Systems)、Microsource International Drugs (MicrosourceDiscovery Systems)、InhibitorSelectTM 96-孔蛋白激酶抑制剂文库(EMD)、InhibitorSelectTM 96-孔蛋白激酶抑制剂文库II (EMD)、InhibitorSelectTM 96-孔蛋白激酶抑制剂文库III (EMD)、Screen-Well(R)激酶抑制剂文库(ENZO)和激酶抑制剂文库(Selleck Chemicals LLC.)。
[实施例2]
博舒替尼购自Abcam，舒尼替尼购自SIGMA，Tivozanib和克唑替尼购自LKTLaboratories，阿西替尼购自Selleck Chemicals LLC，且帕唑帕尼(Pazopanib)购自AdooQBioScience且用于本实施例。
对于对具有SOD1突变的运动神经元细胞的保护作用中的剂量相关性，研究作为ALS的候选药物的实施例1中获得的Tivozanib、博舒替尼、舒尼替尼、克唑替尼、阿西替尼和帕唑帕尼。作为结果，证实所有药物都以剂量依赖的方式显示效果的增加(图2)。
对于对衍生自具有SOD1-L144FVX突变的iPS细胞的神经细胞的效果研究Tivozanib、博舒替尼和舒尼替尼。将通过56天培养诱导的神经细胞用70μm筛网进行过滤处理，转移至96孔板，添加1μM Tivozanib、博舒替尼、舒尼替尼，将细胞培养48小时，并评估神经炎的长度。作为结果，在Tivozanib、博舒替尼和舒尼替尼治疗组中证实了神经炎的延长。对于神经细胞的诱导，在修饰后使用Wada, T.等人 PLoS One, 4(8):e6722 2009,Chambers, S. M.等人 Nat Biotechnol, 27(3):275-280, 2009。详细地，将iPS细胞集落的小块(直径40-100μm)用细胞过滤器(BD Falcon)进行过滤处理，并在包被有聚-L-赖氨酸(Sigma)/层粘连蛋白(BD Falcon)(PLL/LM)的培养皿中的添加有100 ng/ml人重组Noggin(R&D systems)和1 μM SB431542 (Sigma)的N2B27培养基[DMEM/F12, Neurobasal, N2补充剂, B27补充剂, L-Gln]中培养10天。然后，将集落用添加有CaCl2的200 U/ml胶原酶解离成小块，并转移至用PLL/ECL (Millipore)包被的培养皿中。培养7天后，将细胞用Accutase (Innovative Cell Technologies)解离，并在用PLL/ECL包被的培养皿中培养7天(24天)。最后，将用Accutase解离并通过40 μm细胞过滤器(BD Falcon)选择的细胞计数，在用PLL/LM/纤连蛋白(Millipore)包被的培养皿中的添加有10 ng/ml BDNF、GDNF和NT-3(R&D systems)的N2B27培养基中培养31天(56天)，以从iPS细胞得到神经细胞。
已知在具有突变SOD1的神经细胞中促进Erk的磷酸化。为了检查这些候选药物的机制，通过Western印迹方法检查Erk的磷酸化。Western印迹方法包括将细胞溶解于含有0.1% SDS、150 mM NaCl、1% NP-40、0.5%脱氧胆酸盐、50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、蛋白酶抑制剂(Roche)和磷酸酶抑制剂(Roche)的RIPA缓冲液中，离心，测量蛋白浓度，将20 μg量的蛋白添加至每个泳道，和在10-20％聚丙烯酰胺凝胶中电泳。在印迹至Immobilon-P膜(Millipore)后，将细胞用针对Erk、磷酸化的Erk、c-Abl和磷酸化的c-Abl的抗体染色并检测。作为结果，证实通过在添加1μM Tivozanib、博舒替尼、舒尼替尼后培养神经细胞，Erk的磷酸化降低。类似地，证实通过用药物处理，c-abl的磷酸化也降低(图3)。这些结果表明药物通过抑制Erk和c-abl的磷酸化来抑制运动神经元细胞死亡。
最后，使用衍生自具有其它基因突变(SOD1、TDP-43和C9orf72)的ALS患者的iPS细胞和衍生自零星ALS患者的iPS细胞研究候选药物对衍生自ALS患者的运动神经元细胞的效果。通过与上面提及的方法相似的方法从分离自ALS患者(SOD1-L144FVX突变、TDP-43-M337V突变和C9orf72的基因座内含子1中的(GGGGCC)n重复数目的异常延伸)的成纤维细胞制备iPS细胞。将iPS细胞在添加有4 ng/ml碱性FGF (Wako Chemicals)和青霉素/链霉素的灵长类动物胚胎干细胞培养基(ReproCELL)中的SNL细胞上培养。零星ALS通过患者的成纤维细胞的死后病理学试验和外分析来确认。将从衍生自这些ALS患者的iPS细胞诱导的存活的运动神经元细胞(从诱导开始的第14天)的数量计数，由此证实存活的数目在任何ALS中减少(图4)。在开始从iPS细胞诱导起第7天，添加Tivozanib、博舒替尼、舒尼替尼、克唑替尼、帕唑帕尼和阿西替尼，将细胞培养并进一步培养7天，并在第14天计数存活的运动神经元细胞。证实每种药物具体显示对具有特定突变的ALS的效果(图5)。具有细胞存活率改善效果的显著性差异的那些显示于表5中。此外，显示细胞存活率改善20％的那些被认为具有显著效果，并且其分析结果显示于表6中。
[表5]
○：显著性差异(p<0.05)
x：无显著性差异(p≥0.05)。
[表6]
○：不低于20％的细胞存活率改善
x：低于20％的细胞存活率改善。
从以上结果来看，证实Tivozanib对于具有SOD1突变的ALS、具有TDP-43突变的ALS和零星ALS显示较高效力，证实博舒替尼对于具有SOD1突变的ALS、具有C9orf72突变的ALS和零星ALS显示较高效力，证实舒尼替尼对于具有SOD1突变的ALS、具有C9orf72突变的ALS和零星ALS显示较高效力，证实克唑替尼对于具有SOD1突变的ALS显示较高效力，证实帕唑帕尼对于具有TDP-43突变的ALS和具有C9orf72突变的ALS显示较高效力，且证实阿西替尼对于具有C9orf72突变的ALS显示较高效力。
[实施例3]
比马前列素购自SIGMA，依达拉奉购自TOCRIS，(+-) 3-羟基丁酸购自SIGMA，且雷洛昔芬购自TOCRIS，且它们用于本实施例。这些化合物的结构式显示于表7中。
对于对具有上述SOD1-L144FVX突变的运动神经元细胞的保护作用的剂量相关性研究了比马前列素、依达拉奉、3-羟基丁酸和雷洛昔芬。作为结果，证实所有药物都以剂量依赖的方式显示效果的增加(图6)。如Amyotroph Lateral Scler FrontotemporalDegener.15:610-617, 2014中所述，显示依达拉奉对ALS是有效的，并且证明本实施例中通过筛选发现的药物对于ALS是有效的。
[实施例4]
方法
1. 使用衍生自iPS细胞的运动神经元的药物筛选
伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀、AT9283、巴菲替尼均购自Selleck。使用0、0.01、0.1、1、10μM上述试剂，进行筛选。这些化合物的结构式显示于表8中。
运动神经元的产生方法和筛选方法与实施例1中的那些类似。
2. Western印迹
在培养的第7天将媒介物(DMSO)或1μM 博舒替尼添加至运动神经元，并将混合物培养72小时。进行一次PBS洗涤，并将细胞用刮刀回收，并溶解于RIPA缓冲液(0.1% SDS, 150 mMNaCl, 1% NP-40, 0.5%脱氧胆酸盐, 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 蛋白酶抑制剂(Roche),磷酸酶抑制剂(Roche))中。超声处理后，将细胞以13,000 g离心10分钟，并分离上清液。将10μg添加有样品缓冲液(不含还原剂，Nacalai)的样品在SDS-page上电泳，并印迹在Immobilon-P膜(Millipore)上。将细胞用5％脱脂乳封闭1小时，添加一抗TDP-43抗体(1:2000，protein tech)，并将混合物在4℃下反应过夜。使二抗Rb IgG-HRP (1:5000, GEhealthcare)反应1小时，经5分钟添加ECL prime (GE healthcare)，并通过LAS4000 (GEhealthcare)检测细胞。
结果
1. 通过家族性ALS (mSOD1 ALS)运动神经元细胞的筛选
伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀、AT9283和巴菲替尼增加运动神经元的存活(n = 6，单因素ANOVA；p <0.05，事后检验p <0.05)(图7)。
2. 博舒替尼对除mSOD1 ALS以外的ALS的影响
在具有TDP-43突变的家族性ALS和零星ALS中，发现40-200 kD错误折叠的TDP-43的积累。通过添加博舒替尼，错误折叠的TDP43降低(图8)。
[产业实用性]
本发明的化合物可用于预防和/或治疗ALS。具体地，由于已经积累已经作为其它疾病的药物产品上市的药物的安全性等的临床和非临床数据，并且已经存在周围化合物的文库，所以预期可以以低成本快速开发能够预防和/或治疗ALS的药物产品。此外，适用于个体患者或其初步组的ALS的有效预防和/或治疗可以通过适当使用根据ALS的致病基因的本发明的化合物来获得。
所有专利、专利说明书和所有出版物(包括本文所述的科学文件)在它们已经在本说明书中公开的程度上以其整体通过引用并入。
本申请基于在日本提交的专利申请号2015-004589(申请日：2015年1月13日)和在日本提交的专利申请号2015-137909(申请日：2015年7月9日)，其内容全部并入本文。

Claims (18)

1.用于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的预防和/或治疗剂，其包含一种或多种选自以下的激酶抑制剂：上皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂、Aurora激酶抑制剂、蛋白激酶A (PKA)抑制剂、蛋白激酶C (PKC)抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、和/或***素类似物和/或***受体拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的EGFR抑制剂是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III或BPIQ-I。
3.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的FGFR抑制剂是帕唑帕尼或其类似物或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III。
4.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的Aurora激酶抑制剂是ZM-447439、VX-680、Aurora激酶抑制剂II、CYC116、KW2449或AT9283。
5.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的PKA抑制剂是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III。
6.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的PKC抑制剂是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂III或恩扎斯特劳林。
7.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的MEK抑制剂是U0126-EtOH。
8.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的Met抑制剂是MGCD-265、PF-2341066(克唑替尼)或其类似物或BMS 777607。
9.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的JNK抑制剂是SP600125。
10.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的Syk抑制剂是Syk抑制剂。
11.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的JAK抑制剂是JAK抑制剂I或AT9283。
12.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的***素类似物是比马前列素。
13.根据权利要求1所述的药剂，其中上面提及的***受体拮抗剂是雷洛昔芬。
14.用于ALS的预防和/或治疗剂，其包含一种或多种选自以下的化合物：Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***、核黄素、α-生育酚、阿莫地喹、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌、氟尼缩松、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R, 9S)、胡椒碱、布坦本、阿西替尼及其类似物、阿朴***、芬布芬、博舒替尼(SKI-606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、3-羟基丁酸、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼。
15.用于预防和/或治疗ALS的方法，其包括给药有效量的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PKA抑制剂、PKC抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、和/或***素类似物和/或***受体拮抗剂。
16.用于预防和/或治疗ALS的方法，其包括给药有效量的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***、核黄素、α-生育酚、阿莫地喹、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌、氟尼缩松、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R, 9S)、胡椒碱、布坦本、阿西替尼及其类似物、阿朴***、芬布芬、博舒替尼(SKI-606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、3-羟基丁酸、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼。
17.用于预防和/或治疗ALS的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PKA抑制剂、PKC抑制剂、MEK抑制剂、Met抑制剂、JNK抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂、和/或***素类似物和/或***受体拮抗剂。
18.用于预防和/或治疗ALS的一种或多种选自以下的激酶抑制剂：Tivozanib及其类似物、SB 216763、Cdk2抑制剂II、布***、核黄素、α-生育酚、阿莫地喹、SU9516、舒尼替尼及其类似物、GSK-3抑制剂XIII、双吲哚基马来酰亚胺I、氢醌、氟尼缩松、MGCD-265、靛红-3'-一肟、白毛莨碱(1R, 9S)、胡椒碱、布坦本、阿西替尼及其类似物、阿朴***、芬布芬、博舒替尼(SKI-606)及其类似物、Wee1抑制剂、Cdk2抑制剂IV、NU6140、3-羟基丁酸、伊马替尼、尼罗替尼、雷巴司汀和巴菲替尼。
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