WO2005012268A1

WO2005012268A1 - イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体

Info

Publication number: WO2005012268A1
Application number: PCT/JP2004/010697
Authority: WO
Inventors: Fumihiko Watanabe; Naoki Yoshikawa; Yoshinori Tamura
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2004-07-28
Publication date: 2005-02-10
Also published as: TW200510350A; EP1650199A1; JPWO2005012268A1; US20060183770A1; US7825146B2; EP1650199A4

Description

明細書

イソォキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、イソォキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体およびそれらを含有するメタ口プロテアーゼ阻害剤に関する。

背景技術

[0002] 細胞外マトリックスは、コラーゲン、フイブロネクチン、ラミニン、プロテオダリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリッタスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタ口プロテアーゼ、特にマトリックスメタ口プロテアーゼ（MMP)が関与している。 MMPには MMP -1 (I型コラゲナーゼ）から MMP—23まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態 (変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症 (HIV感染症） )では病態の進行と前記酵素の発現 (活性）上昇が相関していることが報告されている。

MMP阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献 1および非特許文献 1 等に記載されている。

ォキサゾール環、チアゾール環、またはォキサジァゾ一ル環を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献 2— 7に記載されている。

特許文献 1 :国

特許文献 2 :国

特許文献 3 :国

特許文献 4 :国際公開第 02/28844パンフレット

特許文献 5 :国際公開第（

特許文献 6 :国際公開第第（

特許文献 7 :国際公開第第（

非特許文献 1 :田村嘉則ら、ジャーナルォブメデイシナルケミストリー (J. Med. Chem.) 1998年、第 41卷、第 4号、 p.640- 649

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] MMPの活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、 MMP阻害剤の開発が望まれている。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なイソォキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体力強い MMP阻害活性を示すことを見出し、以下の発明を完成した。

[0005] 本発明は、 1)一般式 (I) :

[化 1]

R⁶— R⁵— R⁴— SO ー W (I)

(式中、 W基は式:

[化 2]

(式中、 R¹は NHOH、ヒドロキシ、または低級アルキルォキシ；

R²および R²'はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもょレ、ヘテロァリールまたは置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールアルキル； R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールアルキル；

Z¹は一CH―、一NH―、 _〇_、または一 S_;

2

破線（·■·)は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基；

R⁴は置換されてレ、てもよレ、ァリレンまたは置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリレン； R⁵は式：

[化 3]

また tはで表わされる基；

R⁶は置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、または置換されてレ、てもよレ、非芳香族複素環基）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。

さらに詳しくは、以下の 2)— 20)に関する。

2)Wが

[化 4]

R²

ミ一 N' C-R¹

R³ 0

(式中、

R²、および R³は 1)と同意義)で表わされる基である 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

3) R⁶が式：

R⁷はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル

、低級アルキニル、低級アルキルォキシ、低級アルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、低級アルキノレスルホ二ノレ、力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、ニトロ、シァノ、置換されていてもよレ、ァミノ、または置換されてレ、てもよレヽァミノカルボニル； mは 0— 3の整数； nは 0 一 4の整数； pは 0— 5の整数； qは 0 6の整数； rは 0 7の整数； sは 0 11の整数）で表わされる基である 1)または 2)記載の化合物の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

ここで、上記で示される R⁶における環状置換基は、置換可能なすべての位置で置換基 R⁷で置換され得る。また、上記環状置換基が縮合環である場合、置換基 R⁷は置換しうるすべての位置で置換し得る。

4) がヒドロキシである 1)一 3)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

5) R²および R²'がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、力ルバモイノレ、メルカプト、低級アルキルチオ、グァニジノ、ァミノ、もしくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいァリール、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいァラルキル、ヒドロキシで置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール、ヒドロキシで置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールアルキル、または水素原子である 1)一 4)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

6) R²および R²'がそれぞれ独立して、水素原子、メチル、イソプロピル、 s—ブチル、ィソブチル、 t—ブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、力ノレボキシメチル、カルボキシェチル、力ルバモイルメチル、力ルバモイルェチル、メルカプトメチル、 2—メチルチオェチル、シクロへキシルメチル、 3—グアジノプロピル、 4_ アミノブチル、フエニル、 4—ヒドロキシフエニル、ベンジル、 4—ヒドロキシベンジル、 4— フノレオ口べンジノレ、 4一クロ口べンジノレ、 4一ブロモベンジノレ、 4一二トロべンジノレ、フエ二ノレェチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、ビフエ二ルメチル、インドリル、チェニル、インドールー 3—ィルメチル、（5—ヒドロキシーインドーノレ一 3—ィル）メチル、チォフェン- 2—ィルメチル、イミダゾリノレメチル、ベンゾォキサゾーノレ一 2—ィルメチル、ベンゾチアゾールー 2—ィルメチル、またはべンズイミダゾーノレ一 2—ィルメチルである 5)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

7) R³が水素原子である 1)一 6)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

8) 1¾⁴が1， 4—フエ二レンまたは 2， 5—チォフェンジィルである 1)一 7)のいずれかに記載の記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

9) R⁶が式：

[化 6]

または (式中、 R⁷、 m、 p、および rは 3)と同意義）

で表わされる基である 1)一 8)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

10)—般式（Π_Α)：

[化 7]

(式中、は水素原子、メチル、イソプロピノレ、 s—ブチル、イソブチル、 tーブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、カルボ、カノレボキシェチル、 2—メチルチオェチル、フエニル、 4ーヒドロキシフエニル、ベンジノレ、 4ーヒドロキシベンジル、または、インドーノレ 3—ィルメチル；

Xは _CH = CH または— S—；

R⁹は式：

[化 8]

またはで表わされる基；

Ztt-CH = CH また ίま _S_；

R^1Qは水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入または置換されていてもよいァミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

11)一般式 (II一 B)：

[化 9]

(式中、は水素原子、メチル、イソプロピノレ、 s—ブチル、イソブチル、 tーブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、カルボ、カノレボキシェチル、 2—メチルチオェチル、フエニル、 4ーヒドロキシフエニル、ベンジノレ、 4ーヒドロキシベンジル、または、インドーノレ一 3—ィルメチル；

Xは _CH = CH—または— S—；

R⁹は式：

[化 10]

またはで表わされる基；

R²°および R²¹はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入もしくは置換されていてもよいァミノまたは R²°および R²¹が隣り合った炭素に結合する場合、 R²。および R²¹が一緒になつて、― CH = CH— CH = CH―、―〇— CH―〇—、― O— CH

2

-CH _〇_、 -CH -CH _〇_、もしくは一〇_CH -CH—で表わされれる基を形成

2 2 2 2 2 2

してもよい）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

12)—般式（II—C)：

[化 11]

(II-C)

(式中、 R⁸は水素原子、メチル、イソプロピノレ、 s—ブチル、イソブチル、 t—ブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、カルボ、カノレボキシェチル、 2—メチルチオェチル、フエニル、 4—ヒドロキシフエニル、べンジノレ、 4ーヒドロキシベンジル、または、インドーノレ _3_ィルメチル；

Xは _CH = CH—または— S—；

R⁹は式：

[化 12]

また tはで表わされる基；

R²²および R²³はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入または置換されていてもよいァミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

13)—般式 (II一 D)：

[化 13]

(式中、 R。は水素原子、メチル、イソプロピノレ、 s—ブチル、イソブチル、 t—ブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、カルボ、カノレボキシェチル、 2—メチルチオェチル、フエニル、 4—ヒドロキシフエニル、べンジノレ、 4ーヒドロキシベンジル、または、インドーノレ _3_ィルメチル；

Xは _CH = CH—または— S—； [化 14]

またはで表わされる基；

R²⁴は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチォ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入または置換されていてもよいァミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

14)一般式（II一 E) ：

[化 15]

(式中、 R⁸は水素原子、メチル、イソプロピノレ、 s—ブチル、イソブチル、 tーブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、カルボ、カノレボキシェチル、 2—メチルチオェチル、フエニル、 4—ヒドロキシフエニル、べンジノレ、 4ーヒドロキシベンジル、または、インドーノレ _3_ィルメチル；

R⁹は式：

[化 16]

またはで表わされる基；

Xは _CH = CH—または— S—；

R²⁵は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチォ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入または置換されていてもよいァミノ）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

15) R⁸が、イソプロピル、 s—ブチル、またはイソブチルである 10) 14)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[0012] 16) 1)一 15)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

17) 1)一 15)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタ口プロテアーゼ阻害剤。

18) 1)一 15)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。

19)メタ口プロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための 1)一 15)のいずれかに記載の化合物の使用。

20) 1一 15)のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタ口プロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。

[0013] 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数 1一 8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec— ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo_ペンチノレ、 n_へキシノレ、ィソへキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル等が挙げられる。好ましくは、 C1一 C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 C1一 C3アルキルが挙げられる。

本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3 8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルが挙げられる。好ましくは C3 C6シクロアルキルが挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が 2 8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビュル、ァリル、プロぺニル、クロトニル、イソペンテュル、種々のブテュル異性体等が挙げられる。好ましくは、 C2 一 C6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2 C4アルケニルが挙げられる本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が 2 8個であり、 1個もしくは 2 個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよレ、。例えば、ェチニル、 2 プロピニル、 3—ブチェル、 4 ペンチニル、 5_へキシニル、 6_ヘプチェル、 7—ォクチニル等が挙げられる。好ましくは、 C 2— C6アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキニルが挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァリール」とは、単環状、縮合環状芳香族炭化水素、もしくは 2個ないし 3個の芳香間が連続して結合している芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエニル、 1 ナフチル、 2-ナフチル、アントリル， 4ービフエニル等が挙げられる。

R²および R²'における「ァリール」としてはフエニルが好ましい。

R³における「ァリール」としてはフエエルが好ましい。

R⁶における「ァリール」としてはフエニル、 1-ナフチル、 2—ナフチルが好ましい。本明細書中、「ァラノレキノレ」とは、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が 1またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジノレ、フエニルェチル（例えば、 2—フエニルェチル等）、フエニルプロピル（例えば、 3_ フエニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1_ナフチルメチル、 2_ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、 9_アントリルメチル等）、ビフヱニルメチル（例えば、 4—ビフヱニルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フヱニルェチルが挙げられる。

R²および R²'における「ァラルキル」としてはベンジル、フエニルェチル、 1一ナフチルメチル、 2_ナフチルメチル、 4—ビフエニルメチルが好ましい。

'ェニル C1—C3アルキルが好ましレ、。特に、ベンジルが好ましい。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロァリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5 一 6員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、ァリール、非芳香族複素環、もしくは他のへテロアリールと縮合していてもよぐこれらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、 1_ピロリル、 2_ピロリル、 3_ピロリル）、フリル（例えば、 2 —フリル、 3_フリル）、チェニル（例えば、 2_チェニル、 3_チェニル）、イミダゾリル（例えば、 2 イミダゾリル、 4_イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、 1_ピラゾリル、 3—ビラゾリノレ）、イソチアゾリル（例えば、 3-イソチアゾリル）、イソォキサゾリル（例えば、 3-イソォキサゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2-ォキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2—チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4_ピリジル）、ビラジニル（例えば、 2_ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、 2—ピリミジェノレ、 4_ピリミジェル）、ピリダジニル（例えば、 3-ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、 1H-テトラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3, 4-ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1, 3, 4ーチアジァゾリル）、インドリジニル（例えば、 2 インドリジニル、 6 インドリジニル）、イソインドリノレ（例えば、 2 イソインドリル）、インドリル（例えば、 1 インドリル、 2 インドリル、 3-ィンドリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、プリニル（例えば、 8—プリ二ル）、キノリジニル（例えば、 2_キノリジニル）、イソキノリル（例えば、 3_イソキノリル）、キノリノレ（例えば、 2_キノリル、 5_キノリル）、フタラジュル（例えば、 1_フタラジュル）、ナフチリジニル（例えば、 2_ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、 2—キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、 2—キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、 3_シンノリ二ル）、プテリジニル（例えば、 2—プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、 2_カルバゾリル、 3_力ルバゾリル）、フエナントリジニル（例えば、 2—フエナントリジニル、 3—フエナントリジニノレ）、アタリジニル（例えば、 1—アタリ二ジル、 2—アタリ二ジル）、ジベンゾフラニル（例えば、 1—ジベンゾフラニル、 2—ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2_ ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3_ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2_ベンゾォキサゾリル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4_ ベンゾォキサジァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、 3—べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2_ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3—べンゾフリル）、ベンゾチェニル（例えば、 2_ベンゾチェニル）等が挙げられる。

R²および R²'における「ヘテロァリール」としては、インドリル、イミダゾリル、フリル、チェニル等が好ましい。

R³における「ヘテロァリール」としては、ピリジノレ、チェニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。

R⁶における「ヘテロァリール」としては、キノリル (例えば、 2—キノリル）、イソキノリル（例えば、 1 イソキノリル、 3—イソキノリル）、ピリジル（例えば、 3_ピリジル）、ベンゾフラニル（例えば、 2—べンゾフラエル）、ベンゾチェニル（例えば、 2—べンゾチェ二ル）、ジベンゾフラニル、チェニル（例えば、 2_チェニル）、フリル（例えば、 2—フリル）等が好ましい。

本明細書中、「ヘテロァリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロァリール」力または 2以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ォキサゾリルメチル（例えば、 2—ォキサゾリルメチル、 4ーォキサゾリルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、 2 チアゾリルメチル、 4 チアゾリルメチノレ）、ォキサゾリルェチル（例えば、 5 ォキサゾリルー 2—ェチル）、チアゾリルェチル（例えば、 5 チアゾリルー 2—ェチル）、ベンゾォキサゾリルメチル（例えば、ベンゾォキサゾーノレ— 2—ィルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾーノレ _2_ ィルメチル）、インドリルメチル（例えば、インドーノレ _3_ィルメチル）、イミダゾリルメチノレ（例えば、 4一イミダゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、 1一インダゾリルメチメチル（例えば、 2_ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾールー 2—メチル）、ピリジルメチル（例えば、 4_ピリジルメチル）、フリノレメチノレ（例えば、フラン一 2—ィルメチル）、チェニルメチル（例えば、チォフェン— 2—ィルメチル )等が挙げられる。

R²および ITにおける「ヘテロァリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドーノレ _3_ィルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾーノレ— 5—ィルメチノレ）、ベンゾォキサゾリルメチル（例えば、ベンゾォキサゾールー 2—ィルメチル）、ベンチル（例えば、ベンゾイミダゾーノレ一 2—メチル）、チェニルメチル（例えば、チォフェン _2—ィルメチル）、またはチアゾリルメチル（例えば、 2_チアゾリルメチル、 4_チアゾリルメチル）等が挙げられる。

R³における「ヘテロァリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドーノレ _3—ィルメチノレ）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾーノレ _5—ィルメチノレ）、チェニルメチル（例えば、チォフェン一 2_ィルメチル）、またはチアゾリルメチル（例えば、 2 チアゾリルメチル、 4 チアゾリルメチル）等が挙げられる。

[0017] 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5— 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、 1_ピロリジニル、 2_ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、 3_ ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、 2—イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ビラゾリジニル（例えば、 1—ビラゾリジニル、 2—ビラゾリジニル）、ビラゾリニル（例えば、ビラゾリ二ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ入 2—ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、 1-ピペラジニル）、インドリニル（例えば、 1-インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリエル（例えば、モノレホリノ、 3—モルホリニノレ）、 4Η_[1 , 2, 4]才キサジアソ^ "ノレ一 5_才ン、 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロ _[1， 8] ナフチリジン、 1， 3_ベンゾジォキソラニル、 1_ベンゾォキソラニル、 1 , 4_ベンゾジォキサニル等が挙げられる。

R⁶における「非芳香族複素環」としては、ビラゾリジニル、ピペリジル、ピロリニル、モノレホリニノレ、 1， 3_ベンゾジォキソラニル、 1_ベンゾォキソラニル、 1， 4_ベンゾジォキサニル等が好ましい。

[0018] 本明細書中、「ァリレン」とは、前記「ァリール」から誘導される 2価基を意味する。例えば、フエ二レン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、 1， 2—フエ二レン、 1 , 3_フエ二レン、 1， 4_フエ二レン等が挙げられる。好ましくは 1 , 4_フエ二レンが挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリレン」とは、前記「ヘテロァリール」から誘導される 2価基を意味する。例えば、チォフェンジィル、フランジィル、ピリジンジィル等が挙げられる。好ましくは、 2, 5—チオフヱンジィル、 2, 5_フランジィル等が挙げられる。

[0019] 本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルォキシ」としては、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プ口ピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 s—ブチルォキシ、 tーブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n— ブチルォキシ、 s—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 t一ブチルォキシが挙げられる。 C1一 C3アルキルォキシが好ましい。

本明細書中、「低級アルケニルォキシ」としては、ビエルォキシ、ァリルォキシ、プロぺニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 2—ブテニルォキシ（クロトニルォキシ、イソクロトニルォキシ）、 1—ブテニルォキシ、イソペンテニルォキシ等が挙げられる。 C2— C3ァルケニルォキシが好ましレ、。

本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 s—ブチルチオ、イソブチルチオ、 tーブチルチオ等が挙げられる。 C1一 C3アルキルチオが好ましい。

[0020] 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって 1一 8個所、好ましくは 1一 5個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロェチル、トリフルォロェチル、ジクロロェチノレ、トリクロ口ェチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメチルが挙げられる。

本明細書中、「ハロ低級アルキルォキシ」としては、トリフルォロメチルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、「ハロ低級アルキルチオ」としては、トリフルォロメチルチオ等が挙げられる。

本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、ヒドロキシメチノレ、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 1—ヒドロキプロピル、 2—ヒドロキプロピル、 3—ヒドロキシプルピル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチルが挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルォキシカルボニル」としては、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル、 n—プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル等が挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルスルホ二ノレ」としては、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホエルが挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはァリール部分が前記「ァリール」であるァリールカルボニルを包含する。例えば、ァセチル、プ口ピオニル、ベンゾィル等が挙げられる。「低級アルキル」および「ァリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されてレ、てもよレ、。

本明細書中、「ァシルォキシ」としては、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、ベンゾィルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、「ァリールォキシ」としては、フエニルォキシ、 1—ナフトキシ、 2—ナフトキシが挙げられる。

本明細書中、「ァラルキルォキシ」としては、ベンジルォキシ、フエニルェチルォキシ、フエニルプロピルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよレ、ァミノ」とは、ァミノまたは前記「低級アルキル」、前記「ァラルキル」、前記「へテロアリールアルキル」、もしくは前記「ァシル」で 1または 2個所置換されているアミノを包含する。好ましくは、ァミノまたは、 C1一 C6ァノレキノレ、フエニル C1一 C3アルキル、ピリジル C1一 C3アルキル、 C1一 C6アルキルカルボニル、もしくはァリールカルボ二ルで 1または 2個所置換されていてもよいァミノが挙げられる。例えば、アミ人メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ベンジルァミノ、ァセチノレァミノ、ベンゾイノレアミノ等力 S挙げられる。好ましくはァミノ、メチノレアミノ、ジメチノレアミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ァセチルァミノが挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、ァミノカルボニルまたは、 C1一 C6アルキルで 1または 2個所置換されていてもよいアミノカルボ二ルが好ましレ、。ァミノカルボニル、メチルァミノカルボニル、ジメチルァミノカルボニル、ェチルメチノレアミノカノレポ二ノレ、ジェチルァミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルァミノカルボニルが挙げられる。

[0022] 本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シク口アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メノレカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノカルポニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、ァリールォキシ、ァラルキルォキシ、低級アルキルスルホニル、グァニジ入ァゾ基、置換されていてもよいウレイド、力ルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。

R²および R²'における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ノヽロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、力ルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、シクロアルキルが好ましい。

R³における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、置換されてレ、てもよレ、非芳香族複素環基が好ましレ、。

[0023] 本明細書中、「置換されていてもよいァリレン」、「置換されていてもよいへテロァリレン」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールアルキル」、および「置換されてレ、てもよレ、ウレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級ァルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキノレチォ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジ人ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド、力ルバモイル、低級アルケニルォキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。

R⁴における「置換されてレ、てもよレ、ァリレン」および「置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリレン」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ人低級アルキルォキシ等が挙げられる。非置換の「ァリレン」および「ヘテロァリレン」が好ましレ、。

[0024] R²および R²'における「置換されていてもよいァリール」の置換基としては、ヒドロキシが好ましい。

R³における「置換されていてもよいァリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級ァルキルォキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。

R⁶における「置換されていてもよいァリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルォキシ、低級ァルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級ァノレキルォキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアミ入または置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級ァルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入または置換されていてもよいァミノが好ましい。

[0025] R²および R²'における「置換されていてもよいへテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシまたはハロゲンが好ましレ、。

R³における「置換されていてもよいへテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。

R⁶における「置換されていてもよいへテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級ァルケニル、低級アルキニル、低級アルキルォキシ、低級アルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、ニトロ、シァ人置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよぃァミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチォ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入または置換されていてもよぃァミノが好ましい。

[0026] R²および R²'における「置換されていてもよいァラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルォキシ、またはハロ低級アルキルが好ましい。

R³における「置換されていてもよいァラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、またはニトロが好ましい。

R²および R²'における「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」の置換基としては、ハロゲンまたはヒドロキシが好ましい。

R³における「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」の置換基としては、ヒド口キシ、低級アルキルォキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。

R⁶における「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルォキシ、低級アルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級ァルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアミ人または置換されていてもよぃァミノカルボニルが挙げられる。ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァノ、または置換されていてもよいァミノが好ましい。

本発明化合物は複数の MMP (例えば、 MMP— 2、 MMP— 8、 MMP— 9、 MMP- 12、 MMP— 13)に対して非常に優れた阻害活性を有する。また、タンパク結合率が比較的低ぐ経口吸収性がよいば力、りでなぐ毒性も低く医薬品として優れている。

[0027] 本発明に係るイソォキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体は、マトリックスメタ -ゼ阻害作用、特に複数の MMPに対して強い阻害作用を有し、 MMPを起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。また、タンパク結合率が比較的低ぐ経口吸収性がよいば力、りでなぐ毒性も低く医薬品として優れていることを見出した。

発明を実施するための最良の形態

[0028] 本発明化合物であるイソォキサゾール誘導体は、次に示す A法または B法に従って合成することができる。また、一般式 (I)における Wが、環状構造を有する場合は、 W 000/46189、 WO00/58304, WO00/5828C こ記載の方法 ίこよってち合成すること力 Sできる。

(Α法）

[化 17]

OH

(R²、 R³、

およびは前記と同意義、 R¹¹はカルボキシノレ基の保護基、 R¹²はシリル基を有する保護基、 X¹はハロゲン）

[0029] 第 1工程

ノ、ロゲンィ匕物（III)に三重結合を導入し、化合物 (V)を得る工程である。ハロゲン化物（III)とシリルアセチレン化合物（IV)を溶媒に溶かした溶液に、 -10— 80°C、好ましくは 0— 50°Cでパラジウム触媒と銅触媒を加え、よく脱気してアルゴンガス置換する。次レヽでァミンをカロえ、 0 100。C、好ましくは 10 80。Cで、 3 72時間、好ましくは 8 24時間攪拌した。反応液を冷却したのち酸性条件下で抽出を行なった後、通常の後処理をおこない、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に塩基と溶媒を加え- 10 80°C 、好ましくは 0 50°Cで 3 72時間、好ましくは 8 24時間攪拌した。溶媒を留去後、通常の後処理を行ない、化合物 (V)を得ることができる。

シリルアセチレン化合物としてはトリメチルシリルアセチレン等が好ましい。カップリング反応での溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン等が好ましい。

パラジウム触媒としてはジクロ口ビストリフエニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等が好ましレ、。

銅触媒としては、ヨウ化銅等が好ましい。

ァミンとしては、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン等が好ましレ、。脱保護反応における塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。脱保護反応における溶媒としては、メタノーノレ、エタノール等が好ましい。

[0030] 第 2工程

この工程はイソォキサゾール環を構築する工程である。アルゴン雰囲気下、アルドキシム（VI)を溶媒に溶かし、ハロゲン化剤を加え、 10— 150°C、好ましくは 30— 10 0°Cで、 0. 1— 6時間、好ましくは 3— 5時間攪拌し、 -20— 30°C、好ましくは- 10— 1 0°Cで、化合物 (V)とァミンを溶媒に溶力た溶液をカ卩え、一 10— 80°C、好ましくは 1 0— 50°Cで、 6— 72時間、好ましくは 12— 24時間攪拌し、化合物 (VII)が得られる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド等が挙げられる。

ァミンとしては、トリメチルァミン、トリエチノレアミン、 N—メチルモルホリン等が挙げられる。

[0031] 第 3工程

化合物 (VII)のカルボキシの保護基を脱保護する反応である。 W097/27174に記載の A法第 1工程と同様の方法で合成することができる。

(B法） [0032] [化 18]

(XII) (XIII) (XIV)

(XV) (XVI)

(R²、 R³、

R⁶、 R¹¹および X¹は前記と同意義）

[0033] 第 1工程

この工程は化合物 (X)のァミノ基をスルホニル化することにより化合物 (XI)を得る工程である。 W097/27174に記載の A法第 1工程と同様の方法で合成することができる。

[0034] 第 2工程

この工程は化合物 (XI)の二重結合をオゾン酸化することによりアルデヒド (XII)を得る反応である。通常行われるオゾン酸化の条件で行なうことができる。例えば、化合物 (XI)を溶媒に溶かし、 -100一- 30°C、好ましくは- 90—- 50°Cに冷却し、ォゾンガスを通じながら 0. 1— 6時間、好ましくは 0. 2— 3時間攪拌する。同温度で還元剤を加え 0. 1— 6時間、好ましくは 0. 2— 3時間攪拌し、さらに- 10— 50°C、好ましくは 0— 40°Cで 0. 1— 6時間、好ましくは 0. 2— 3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られた化合物 (XII)は、精製することなく次の反応に用いる。

溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、塩化メチレン一メタノールの混合溶媒、等が好ましい。

還元剤としては、メチノレスノレフイド、トリフエニルホスフィン等が好ましい。 [0035] 第 3工程

上記工程により得られたアルデヒド (XII)をアルドキシム (XIII)に誘導する反応である。化合物 (XII)とヒドロキシルァミン誘導体を溶媒に溶かし、塩基を加えて、 -10-8 0°C、好ましくは 0 50°Cで 3 72時間、好ましくは 8 48時間攪拌して、化合物 (XI II)を得る。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、水、テトラヒドロフラン-水の混合溶媒等が好ましいヒドロキシルァミン誘導体としては、ヒドロキシルァミン塩酸塩、ヒドロキシノレアミ硫酸塩等が挙げられる。

塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。

[0036] 第 4工程

この工程はアルドキシム（XIII)力イソォキサゾール環を構築する工程である。ァルドキシム (XIII)とハロゲンィ匕剤を溶媒に溶力た溶液を、 10— 150°C、好ましくは 3 0— 100°Cで、 0. 1— 6時間、好ましくは 0. 2— 3時間攪拌する。反応液の温度を一 2 0— 30°C、好ましくは- 10— 10°Cとし、化合物 (XIV)とァミンを溶媒に溶力した溶液を加え、同温で 1一 60分、好ましくは、 3— 30分間、さらに— 10— 80°C、好ましくは 10 一 50°Cで、 6— 72時間、好ましくは 12— 48時間攪拌し攪拌し、化合物 (XV)を得ること力 Sできる。

溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド等が挙げられる。

ァミンとしては、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン等が挙げられる。

[0037] 第 5工程

化合物 (XV)のカルボキシの保護基を脱保護する反応である。 W097Z27174に記載の A法第 1工程と同様の方法で合成することができる。

[0038] 慢性閉塞性肺疾患、腎炎、癌、心不全、大動脈瘤、変形性関節症、アジュバント関節炎、眼内血管新生、糖尿病性網膜症についての本発明化合物の治療効果は、以下に示す方法によって効果を確認することができる。

1)慢性閉塞性肺疾患

Sprague-Dawley雄性ラット（実験開始時体重 390_430g)に、市販のフィルター付き煙草を喫煙曝露システムを用いて 7- 8週間にわたり週 5日間、 1日 30本にて全身曝露する。被験化合物は、 0.5%メチルセルロースに懸濁し、 30 mg/kgにて 1日 2回経口投与する。媒体群は 2 ml/kgの 0.5%メチルセルロースを経口投与する。最終の煙草煙曝露から 16-24時間後に 40 mg/kgのペントバルビタールナトリウム腹腔内投与により麻酔する。筋弛緩剤の臭化パンクロニゥム静脈内投与（0.3 mg/ラット）にて自発呼吸停止後すぐに従圧式人工呼吸器を用いて人工呼吸下に置き、動肺コンプライアンスを評価する。放血致死後、気道とガラス製注射筒をチューブでつなぎ、経肺圧が 30 cmH 0になるまで空気を注入した後、経肺圧が 0 cmH 0になるまで空気を抜き、さらに経肺圧が一 20 cmH 0になるまで引く。この空気を抜いた際の経肺圧と肺容量の変化を観察し、圧容量曲線として記録する。この圧容量曲線の傾きを静肺コンプライアンスとして評価する。経肺圧が 25 cmH 0を示す全肺気量位から経肺圧 0 cmH 0を示す機能的残気量位までの肺容量の変化を最大吸気量として評価する。

データは平均土標準誤差で示す。統計的検定は Studentの t検定法の片側検定により行い、 P < 0.05のとき有意差ありと判定する。

2)腎炎

5週齢の Slc_Wistar系雄性ラットを室温 25°C、湿度 40 60%、明喑サイクル 12 時間の条件下で固形飼料 (CA— 1，日本クレア製）と水道水を自由に摂取させ、 1週間の予備飼育を行う。その後、ラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、 7週齢（体重 150 180g)で実験に使用する。 E-30モノクローナル抗体（日本腎臓学会誌 36卷， 1994年， p_106)を lOO x g/O. 4ml/ラットとなるように生理白勺食塩水で希釈し、ラット尾静脈より投与する。被験化合物を 5%アラビアゴム溶液に懸濁し、 E-30投与 1. 5時間前に 30mg経口投与し、以後 1日に 1回 30mgを連続投与する。被験化合物投与後直ちにラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、 24時間尿を採取する。採取した尿は、尿量測定後、室温で 3000rpm、 10分間遠心分離し、上清を尿中蛋白***量の測定に用いる。尿中蛋白はピロガロールレッド法（マイクロ TP—テストヮコ一，和光純薬製）を用いて測定する。実験開始 5日後あるいは 2日後の尿中蛋白***量を薬剤無処置群に対して比較し、阻害率を算定する。

実験最終日（5日後）に血液を採取し、血中尿素窒素（BUN)濃度を測定した。血中尿素窒素濃度については、尿素窒素 B-テストヮコー（和光純薬製)を用いて測定し、薬物非処置群との比較により血中尿素窒素上昇抑制率を算出する。

[0040] 3)癌

Lewis肺癌細胞 (4 X 105個)を BDF1マウスの尾静脈内に移植した後、被験化合物をビークル (0.5%メチルセルロース水溶液)に懸濁した状態で経口投与する。

被験化合物は、癌移植前後に計 5回 (_4h， lh, 24h, 48h, 72h)投与する。投与量は 20および 200 mg/kgとする。癌移植後 14 日目に剖検し、肺に形成されたコロニー数を指標に有効性を判定する。

[0041] 4)心不全

a)冠動脈永久閉塞

Wistar系雄性ラット (12週齢)をペントバルビタール (30 mg/kg)麻酔下に人工呼吸を施し開胸する。左冠動脈前下行枝を 5-0ナイロン糸により結紮した後、速やかに閉胸する。麻酔覚醒後、飼育ケージに戻し通常飼育を行う。冠動脈結紮 7日後、第 1誘導心電図を記録し、 Q波の下降が認められた（心筋梗塞を発症した)個体のみを用いる。結紮後 8日目より 21日目まで被験化合物 (30 mg/kg/day p.o suspended in 1.5%ァラビアゴム）の投与を行う。翌日、以下の試験 b)および試験 c)の手法を用いて左心室内圧の測定および左心室圧一容量曲線 (コンプライアンス)の記録を行う。

b)左心室内圧（心機能）の測定

ハロセン麻酔下で右類動脈から右心室内へカテーテルを揷入し、圧トランスデューサーを介して左心室内圧（LVEDP)および収縮速度（dP/dt)を記録する。

c)左心室圧一容量曲線の記録

ハロセン麻酔下で、右類動脈より 5MKCl (lml/rat)を投与し、心臓を拡張期で停止させ速やかに摘出する。右心室を切開除去した後、大動脈から左心室へ生理食塩水を満たしたカテーテルを揷入（6mm)し、房室溝を結紮する。カテーテルよりへパリン生理食塩水を灌流し、心室内の血液を完全に除去する。初期圧を一 5mmH gにした後、 LV圧が 30mmHgになるまで生理食塩水を 0. 68または 0. 20ml/min (0. 34ml/min= 20. 4ml/h)の速度で注入し、同時に圧変化を記録する（Sono ki et al. J. J. P 74, 171 (1991)参照）。得られた左心室容量および試験 b)で得られた左心室圧からコンプライアンス（心室拡張：リモデリング）を算出する。

5)大動脈瘤

大動脈瘤の治療剤としての効果を確認する方法としては、以下に示す 2つの方法が挙げられる。

A)エラスターゼ誘発ラット腹部大動脈瘤モデルを用いたアツセィ

体重 380— 430gの Sprague-Dawley系統雄性ラットを用いる。腹部および左大腿部を麻酔下に切開し、腎臓下腹部大動脈を長さ約 lcmの範囲に渡って結合組織および大静脈を剥離することによって露出させる。上端をクレンメで挟み血流を止め、分岐細動脈はマイクロクリップ (Sugita Standard Aneurysmし lip for Temporary Occlusion; Mizuho Ikakogyo Co. Ltd., No.0794052)で止める。左大腿動脈から PE50ポリエチレンチューブ（Clay Adams)を挿入し大動脈当該部位中央に先端を位置したのち縫合糸で血管外側から結索しチューブを固定する。 PE50の他端を注射器に接続し、エラスターゼ溶液（Pancreatic Elastase Type I; Sigma Co.を 0.01Mリン酸緩衝液 pH8.0で 40倍希釈）を 2時間（l.Oml/hour)注入する。送液にはシリンジポンプ（テルモ、

ME-STC525)を用いる。注入終了後全ての器具を取り除き、大腿動脈および表皮切開部を縫合する。以上のモデル作製法は、 Anidjar S.ら（Circulation 1990;82:973)の方法を一部改変したものである。本処理の当日あるいは数日後から 7日後の解剖日まで MMP阻害剤を連日投与する。大動脈瘤形成 (拡張）に対する MMP阻害剤の抑制作用の評価は、大動脈当該部位の直径拡張率および病理組織検查によって行う。大動脈直径の計測は、エラスターゼ注入直前、注入終了直後および解剖時点（麻酔下で）の合計 3回行い、デジタルキヤリパー（Mitutoyo Co., CD_S15C、誤差 ± 0.02mm)で外径を測定する。注入終了直後から解剖時点までの直径拡張率を対照群と阻害剤投与群とで比較する。病理組織切片にはエラスチカ-マッソン染色を施し、エラスチン繊維の断裂状態を対照群と投薬群とで比較する。エラスチン繊維断裂は、組織中エラスチンあるいはデスモシン含量をアミノ酸分析計等で定量することによつても測定する。

[0043] B)ゥサギ腹部大動脈瘤モデルを用いたアツセィ

0.5%コレステロール含有飼料を 1一 2週間与え血中コレステロール値が上昇した状態の雄性 NZWゥサギ (体重 2.5kg前後）を用いる。麻酔下に腹部を切開し、腎臓下腹部大動脈を長さ約 2cmの範囲に渡って結合組織および大静脈を剥離することによつて露出させる。 0.05M Sodium Thioglycollate (Sigma)と 0.15M CaClを含んだ 0.1M

Tris-HC卜 buffer (pH 7.5)を絵筆で 15分間大動脈当該部位に塗布した後切開部を縫合する。以上のモデル作製法は、 Freestone T.ら（Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997;17: 10-17)の方法を一部改変したものである。本処理の当日ないしは数日後から 2なレ、し 3週間後の解剖日まで MMP阻害剤を連日投与する。大動脈瘤形成 (拡張）に対する MMP阻害剤の抑制作用の評価は、大動脈当該部位の直径拡張率および病理組織検査によって行う。大動脈直径の計測は、 Tris-HCl-buffer塗布直前、塗布終了直後および解剖時点（麻酔下で）の合計 3回行い、デジタルキヤリパー（Mitutoyo Co., CD-S15C、誤差 ± 0.02mm)で外径を測定する。塗布終了直後から解剖時点までの直径拡張率を対照群と阻害剤投与群とで比較する。病理組織検査については上記のラットを用いたアツセィと同様に行う。

[0044] 6)変形性関節症

12週齢の雌性 Hartley系モルモット（日本チャールズリバ一）を用いて、 Meacockらの方法 (J. Exp. Path. 71 : 279-293, 1990)に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日力、ら溶媒 0.5%メチルセルロース溶液、あるいは 30mg/kgの化合物を 1日 1回、 10日間連日経口投与する。

投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面を india ink (呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製 )で撮影する。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト (Win Roof, MITANI CORPORATION製）により計測する。

(傷害領域 (％) =染色面積 Z全体面積 X 100)

また同様にして、 12週齢の雌性 NZW系ゥサギ（北山ラベス）または 12週齢の雌性 SD系ラット（日本クレア）を用いて 6週間連日経口投与することによつても、本発明化合物が変形性関節症の治療に有効であることが分かる。

[0045] 7)アジュバント関節炎

7週齢の雌性 Lewisラット（日本チャールズリバ一社製）を用いて、 Fletcherらの方法（ J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 714-721)に従い牛酪死菌を右後肢足躕へ投与しラットアジュバント関節炎モデルを作製する。投与翌日力、ら溶媒である 0.5%メチルセルロース溶液、あるいは 30mg/kgの被験化合物を 1日 1回経口投与する。投与 21日後、後肢腫脹の程度を体積記録計 (塩野義社製)を用いて測定した後、脾臓および胸腺を採取し重量を測定する。また、両後肢の X線撮影（OHMIC社製）を行う。 X線像の判定は関節破壊の程度により 0 (正常）から 3 (骨'軟骨完全破壊)までのスコアで盲検法により行う。

[0046] 8)眼内血管新生

7日齢の C57BL/6J系マウスを 75%酸素条件下で 5日間飼育する。その後通常空気下で 5日間飼育後、マウスの眼球を摘出し、 10%ホルマリン溶液中で浸積固定する。固定した眼球は、パラフィン包坦し、約 100 μ m間隔で厚さ 6 μ mの断続組織切片を作成する。視神経乳頭を含まずレンズを有する組織切片を PAS染色し、網膜から硝子体へ突出する細胞の核数を新生血管の指標として計測する。被験化合物は腹腔内、皮下あるいは経口投与し、薬効評価する。

[0047] 9)糖尿病性網膜症

20 27週齢の II型糖尿病モデル動物である GKラット (Shionogi Aburahi Laboratories, Shiga, Japan Goto , buzuki K, Ono Sasaki M, i'oyota

Advances in Experimental Medicine and Biology 246, 1988,29-31)をヽロタン麻酔し、ミドリン P (登録商標:参天製薬、一般名：トロピカミド '塩酸フエ二レフリン)を点眼し瞳孔を散大させた後、視神経乳頭部を中心に緑色光（L4887, Hamamatsu Photonics K.K.) 10,000ルクスを 3分間照射する。続いて、光増感物質であるローズベンガル 20mg/kgを静脈内注入して生じる光化学反応で網膜血管の傷害を惹起する。血管傷害惹起 20分後より被験化合物を経口投与 (30mg/kg/day po)する。血管傷害惹起後に生じる眼底の経時的変化を観察するため、血管傷害惹起直後， 1, 3および 5日後に眼底像を眼底カメラ（PROIII, KOWA)で撮影する。

[0048] 本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。

「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属 (マグネシウム、カルシウム等）、アンモニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸 (塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸 (酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマノレ酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性体 (例えば、光学活性体)やラセミ体を含むものである。

[0049] 本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、優れた MMP阻害活性を示す。

具体的には、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、関節リウマチ、アジュバント関節炎、角膜潰瘍、歯周炎、ウィルス感染症 (例えば、 HIV感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、大動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、眼内血管新生、強膜炎、多発性硬化症、肝硬変、開放角緑内障、網膜症 (例えば、糖尿病性網膜症）、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、癌および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。

[0050] 本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常 0. 1— 100mg/kgZ日であり、好ましくは 1一 20 mg/kg/日である。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例

実施例中、以下の略号を使用する。

Me :メチル

Et :ェチノレ

n Pr: n プルピル

i Pr:イソプロピル

n— Bu: n—ブチノレ

s_Bu: s ブチル

i Bu:イソブチル

Ph :フエ二ノレ

Bn:ベンジル

4-OH-Bn： 4—ヒドロキシベンジル

実施例 1

[0052] [化 19]

A- 11

[0053] 第 1工程

D-バリンメチルエステル塩酸塩 (1) (30g，179mmol)の乾燥テトラヒドロフラン（300mL) 懸濁液に、 N-メチルモルホリン（49.1mL，448mmol)、次いで 4_ブロモベンゼンスルホ二ノレクロライド（2) (43.4g, 170mmol)を氷冷、撹拌下に加えた。室温にて 16時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ込み酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 1 mol/L-塩酸、 5%-NaHCO溶液、水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し

3

た後有機層を減圧濃縮し、得られた結晶性残渣を酢酸ェチル /n-へキサンより再結晶して化合物（3)を 39.6g得た。（収率 4-ブロモベンゼンスルホニルクロライドより 66.5%)

'Η NMR (CDCl， δ ppm):0.87 (d, J=6.9Hz, 3H)， 0.95 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.21 (m,

3

1H), 3.48 (s, 3H)， 3.74 (dd， J=10.2, 5.1Hz, 1H)， 5.19 (br, 1H)， 7.63 (d， J=9.0Hz, 2H), 7.69 (d, J=9.0Hz, 2H)

[0054] 第 2工程

化合物 (3) (6.59 g, 12.2 mmol)とトリメチルシリルアセチレン (4) (1.44g, 14.6 mmol )のジメチルホルムアミド（45 mL)溶液に、室温でジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム（214mg， 0.30mmol)とヨウ化同（116mg， 0.61mmol)を加え、よく脱気してァノレゴンガス置換する。次いでトリェチルァミン（5.0ml, 36.6 mmol)をカロえ、 50。Cで 16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち氷一 2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸：抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣に炭酸カリウム（139mg、 l . O lmmol)とメタノーノレ (55ml)を加え室温にて 16時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル Zn -へキサン = 1Z4にて溶出する部分を集めた。続いて酢酸ェチル Zn -へキサンにて再結晶を行い、化合物（5) 2.72gを得た。収率 76%)融点 134-136 °C ;

IR(KBr, v max cm— 3329, 2971， 1718, 1709， 1347, 1330

'Η NMR (CDCl， δ ppm): 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 2.04

3

(m, 1H), 3.26(s， 1H), 3.47(s, 3H)，3.75(dd, J = 10.2, 5. 1 Hz, 1H), 5. 14 (d, J = 9.6 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8. 1 Hz, 2H)

[ a ] + 8.0 ± 1.0 ° (c = 0.503, DMSO, 22。C)

D

元素分析 (C H N O S)として

13 16 2 4

計算値： C;56.93， H;5.80， N;4.74, S; 10.86

実験値： C;56.83， H;5.68, N;4.81 , S; 10.66

第 3工程

アルゴン雰囲気下 4_メチルベンズアルドキシム（6) (452mg, 3.33 mmol)のジメチルホルムアミド（4 mL)溶液に N-クロロスクシンイミド（450mg， 3.33mmol)を加え 60。Cで 1時間攪拌した。氷冷にし、化合物 (5) (493mg, 1.67 mmol)とトリエチルァミン (708 μ 1, 5.00 mmol)のジメチルホルムアミド（2 mL)溶液を加え室温で 16時間攪拌した。反応液を氷 - 2 mol/L塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣から酢酸ェチル /へキサンにて再結晶を行い、融点 221-224での目的物（7) (618mg, 収率 86%)を得た。

IR(KBr, V max cm"¹) 3283, 31 13， 2968, 1713， 1615, 1445, 1431 , 1387, 1293, 1268, 1140, 835， 819

'Η NMR (CDCl， δ ppm): 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 2.08 (m, 1H), 2.43 (s， 3H)， 3.80 (dd， J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (s， 4H)

[ひ] + 3·9 ± 0·9 ° (c = 0.507， DMS〇， 22 °C)

D

HR-FABMS m /z C H N O S [M + H]+として

22 25 2 5

計算値： 429.1484

実験値： 429.1486

第 4工程

化合物（7) (330 mg, 0.832 mmol)のジメチルスルホキシド（6 ml)溶液に，室温で 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2 ml)をカ卩え， 16時間攪拌した。析出したナトリウム塩を濾過し，氷一 2 mol/L塩酸に注ぎ，酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した.残渣をァセトン /へキサンで結晶化することにより，融点 241-243 °Cの目的物（A-l l) (185 mg,収率 58%)を得た。

IR(KBr, V max cm"¹) 3299, 2967， 1743, 1708， 1465, 1346, 1328， 1166, 1143, 1130, 1091, 1051, 836, 754, 609

'Η NMR (DMSO-d , δ pm): 0.81-0.86 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.59

6

(m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 12.61 (br s, 1H) [ひ] - 9·5 ± 1·0 ° (c = 0.503， DMS〇， 24 °C)

D

元素分析 (C H N O S '0.8H O)として

21 22 2 5 2

計算値： C;58.87， Η;5·56， N;6.62, S;7.41

実験値： C;58.81， Η;5·55， Ν;6·53， S;7.48

実施例 1、前記 A法を参考にして、以下に示す化合物 (A-1)—化合物 (A- 117)、ィ匕合物（B-1) 化合物（B-20)を合成した。その構造式および物性値をそれぞれ表 1一表 13および表 14一表 16に示した。 *は不斉炭素を表わす。 9ZI〇一AV

星 co

9ε

■690請 OOZdf/ェ:) d

9ε

L690l0/ 00ZdT/13d

L690l0/ 00ZdT/13d [S挲] [1900]

8ε

L690l0/t00Zdt/∑ d [9挲] [2900]

.690l0/tO0idf/X3d 89IZ10/S00i OAV

OP

Z.690l0/f00Zdf/X3d

IP

L690l0/ 00ZdT/13d [em [9900]

L690l0/ 00ZdT/13d

Z.690l0/^00Zdf/X3d 89H蘭 00Z OAV

Z.690l0/^00Zdf/X3d 89H蘭 00Z OAV

12]

■690請 OOZdf/ェ:) d 89Z而 SOOZ OAV

LP

.690l0/tO0idf/X3d 89ΖΖ10/£00ί OAV [0070] [化 21]

[0071] [表 14]

5] m [GZOO]

09

.690l0/ 00∑df/X3d 89ZZ10/S00J OAV

実施例 2

[0074] [化 22] 第 2工程

HCI H₂N八 C0₂Me

10

14 C-1

[0075] 第 1工程

D-ァラニンメチルエステル塩酸塩（8) (4.13 g, 29.6 mmol)と p—スチレンスルホユルクロリド（9) (5.0 g, 24.7 mmol)のテトラヒドロフラン（50 mL)溶液に、氷冷下 N-メチルモルホリン（6.78 mL, 61.7 mmol)をカロえ、室温でー晚攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸ェチル = 3/2にて溶出する部分を集め、酢酸ェチル /へキサンにて結晶化することにより、融点 55-57 °C の目的物 (10) (5.49 g，収率 82.6%)を得た。

IR(KBr, V max cm— 3281, 1738， 1430, 1348, 1334, 1211, 1165， 1145, 1092 'Η NMR (CDCl， δ ppm): 1.39 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 3.54 (s, 3H), 4.00 (m, 1H)， 5.23

3

(d， J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.1, 17.7 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 2H)

[ひ] + 30·7 ± 1·4° (c = 0.511, DMSO, 22 °C)

D

元素分析 (C H NO S)として

12 15 4

計算値： C;53.52， Η;5·61， N;5.20, S;11.91

実験値： C;53.27， H;5.41, N;5.23, S;12.00

[0076] 第 2工程

化合物 (10) (5.43 g, 20.2 mmol)の塩化メチレン (80 mL)溶液を一 78 °Cに冷却し、ォゾンガスを通じながら 50分間攪拌した。同温でメチルスルフイド (7.4 mL, 100.8 mmol) を加え 30分間攪拌し、さらに室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた化合物（11)は、精製することなく次の反応に用いた。

'Η NMR (CDCl， δ ppm): 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 3.56 (s, 3H), 4.07 (m, 1H)， 5.42

3

(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 4H), 10.10 (s, 1H)

[0077] 第 3工程

上記未精製の化合物（11)とヒドロキシルァミン塩酸塩（1.68 g， 24.2 mmol)のテトラヒドロフラン（50 mL)と水（50 mL)の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム（2.54 g, 30.2 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン Z酢酸ェチル = 1/1→2/3にて溶出する部分を集め、酢酸ェチル Zへキサンにて結晶化することにより、融点 98-100での目的物（12) (3.04 g， 2工程通しての収率 52.7%)を得た。

IR(KBr, V max cm—¹) 3518, 3384, 3300, 1754, 1738, 1722, 1444, 1347, 1273, 1217,

1166, 1144, 1092

'Η NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.42 (s， 3H), 3.90 (m, 1H),

6

7.77 (s, 4H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 11.62 (br s， 1H)

[ a ] + 26·7 ± 1·3° (c = 0.514, DMSO, 21 °C)

D

元素分析 (C H N O S)として

11 14 2 5 計算値： C;46.15， Η;4·93， Ν;9·78， S; 11.20

実験値： C;46.13， H;4.74, Ν;9·69， S; 10.99

[0078] 第 4工程

化合物 (12) (501 mg, 1.75 mmol)と N_クロ口こはく酸イミド (257 mg, 1.93 mmol)のジメチルホルムアミド（3 mL)溶液を、 60 °Cで 30分間攪拌した。反応液を 0 °Cに冷却し、 4-ェチュルトノレエン（13) (305 mg, 2.63 mmol)と N_メチルモルホリン（0.29 mL, 2.63 mmol)のジメチルホルムアミド（2 mL)溶液を加え、同温で 10分間、さらに室温で一晩攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム/酢酸ェチル = 6/1にて溶出する部分を集め、アセトン/へキサンにて結晶化することにより、融点 187-189。Cの目的物（14) (467 mg,収率 66.6%)を得た

IR(KBr, V max cm"¹) 3285, 1740, 1721 , 1450, 1434, 1340, 1285， 1170, 1137， 1097 'Η NMR (CDC1, δ pm): 1.42 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)， 4.05 (m, 1H), 5.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 4H)

[ひ] + 19·0 ± 1 ·2° (c = 0.512, DMSO, 21 °C)

D

元素分析 (C H N O S)として

20 20 2 5

計算値： C;59.99， Η;5·03， Ν;7·00， S;8.01

実験値： C;59.90， Η;4.95, Ν;6·99， S;7.71

[0079] 第 5工程

化合物（14) (410 mg, 1.02 mmol)のジメチルスルホキシド（9.2 mL)溶液に、室温で 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.06 mL)を加え、室温でー晚攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し酢酸ェチルで洗浄した後、氷一 2 mol/L塩酸に注ぎ，酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン Zへキサン力結晶化することにより、融点 218-221 °C(D目的物（C-1 , 377 mg,収率 95.6%)を得た。 IR(KBr, v max cm—¹) 3391, 1749, 1450, 1434, 1328, 1168, 1112, 1093

'H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (s， 3H), 3.85 (m, 1H),

6

7.40 (d， J = 7.8 Hz, 2H)， 7.65 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H)， 7.95 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 8.10 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 8.32 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 12.70 (br s， 1H)

[ひ] + 3·0 ± 0·9° (c = 0.502, DMSO, 22 °C)

D

元素分析 (C H N O S) して

19 18 2 5

計算値： C;59.06， Η;4·70， N;7.25, S;8.30

実験値： C;58.85， H;4.82, N;7.17， S;8.34

実施例 2、前記 B法の方法を参考にして、以下に示す化合物（C-1)一化合物（ C-124)を合成した。その構造式および物性値をそれぞれ表 7—表 35に示した。 *は不斉炭素を表わす。

[化 23]

[表 17]

99

L690lO/ OOZdT/13d [6ΐ¾ [2800]

[1800]

99

.690l0/tO0idf/X3d 89ΖΖ10/£00ί OAV

19

L690l0/t00Zd£/∑Jd

89

Z,690T0/tO0Zdf/X3d 89 ί薦 00Z OAV

69

■690請 OOZdf/ェ：) d

09

■690請 OOZdf/ェ:) d

!■9

.690T0/ 00Zdf/X3d 89ZZ10/S00Z OAV

29

L690l0/ 00ZdT/13d

99

Ζ.690Ϊ0/1700Ζ<ΙΓ/Χ3<Ι 89 薦 00Z OAV

]

99

.690T0/tO0idf/X3d 89Z蘭 S00i OAV [OS挲] [8600]

19

L690l0/ 00ZdT/13d 6oo]

89

L690l0/ 00ZdT/13d

69

.690T0/l700Zdf/X3d 89ίίΤ0/£00Ζ O

]

]

[0098] [表 35]

[0099] 試験例 1 MMPの単離と精製 MMP-2 fiCalbiochem-Novabiochem Intemationaljn より購入した。

MMP- 8は市販の Human Bone Marrow cDNAを用いて、 PCRによって Catalytic domain ("Phe ²⁶² Gly)を増幅した。これを Hisタグ、ェンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター pTrc99Aにクローニングし、 IPTG (Isopropyl- β

-D-thiogalactopyranoside)によって誘導発現を行なレ、、不溶性画分に発現した (Thau F. Ho, M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wahl, Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia . Brake and Richard B.し lccarelli : Gene expression, purification and characterization of recomomant human neutrophil collagenase. Gene 146, (1994) 297-301,本資料を若干改変し調製した)。不溶性画分からの MMP-8の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールデイングを行い、活性型 MMP-8を得た。

MMP-9は Y.Okada et al.(Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Naka, Katsuro

Tomita,Isao Nakanishi, Kazusm Iwata, Kyoko Yamashita,and Taro Hayakawa. Matrix metalloproteinase 9(92~kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem 1992, 267,21712-21719)及びその他の方法 [l)Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J.Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao

Nakanishi Guy salvesen and Hideaki Nagase Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. Eur.J.biochem. 1990, 194,721-730, 2)Robin V.Ward, Rosalind M.Hembry, John J.Reynolds and nlian Murphy The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72kDa progelatinase complex. Biochem.J

1991,278, 179-187]を組み合わせて単離、精製した。即ち、 Human fibrosarcoma ATCC HT1080を 10% Fatal calf serum (FCS)を含む Dulbecco's ModifiedMedium (DMEM)で 37。C、 48hrs (5%)培養し Confluentにする。 Confluent Cellは FCSを除いた DMEMで更に培養を行なう（2nd)。この培養時、 MMP-9を得る為には DMEM中に ⁵0ng/mlの Phorbo卜 12-myristate-13_acetate (TPA)を加える。 TPA処理培養液を遠心し（3000 rpm、 15 min)、上清を限外濾過（UP_20、 Toyo)で約 450mlに濃縮した。この濃縮物を Gelatin-S印 harose、 Concanavalin A-Sepharose次に、 MMP-9画分を透析、限外濾過（UP_20、 Toyo)で濃縮し、 Sephacryl S- 200、 Green A matrixに吸着溶出し TIMPとの分離を行なう。次いで、 Procollagenaseを TPCK- Trypsin (Final cone. 3 μ g/50 μ React.Mix)で活性化した。

[0101] MMP-12は Human Placenta Total RNAから RT-PCRにより Catalytic domain(¹⁰°Phe 一²⁶³ Gly)を増幅した。これを Hisタグ、ェンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター _pTrc99AHEにクローニングし、 IPTG (Isopropyl- -D-thiogalactopyranoside)によって誘導発現を行なレ、、不溶性画分に発現した。不溶性画分から MMP-12の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ni Chelateing S印 harose)により単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールデイングを行い、活性型 MMP-12を得た。

MMP-13は IL_1、 TNF刺激したヒト軟骨由来癌細胞 SW1353から mRNAを調製した。 RT-PCRにより Catalytic domain(^1Q4Tyr—²⁶⁷ Gly)を増幅した。これを Hisタグ、ェンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター pTrc99AHEにクローニングし、 IPTG (Isopropyl- β -D-thiogalactopyranoside)によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分から MMP-13の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ni Chelateing Sepharose)により単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型 MMP-13を得た。

[0102] 試験例 2 各種 MMPの酵素阻害活性の測定方法

MMPの酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy： A novel coumarin - labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296, (1992), 263-266の方法に準じた。基質： MOCAc-Pro_Leu-Gly_Leu_A Pr(DNP)-Ala-Arg-NHは P印 tide Institute, Inc.

2 2

Osaka, Japanを用いた。阻害剤のアツセィは 1つの化合物 (阻害剤)について次の 4つのアツセィを行う。 (A)基質 (合成基質)、酵素 (MMPs)、阻害剤

(B)基質 (合成基質)、阻害剤

(C)基質 (合成基質)、酵素 (MMPs)

(D)基質 (合成基質）

それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害 (%)を求めた。

阻害 (％)= { 1— (A— B)/(C— D) } XI 00

IC は阻害 (%)が 50%になる濃度を示す。

上記の方法により測定した MMP-2の阻害活性値を表 36に、 MMP-8の阻害活性値を 37に、 MMP-9の阻害活性値を表 38に、 MMP-12の阻害活性値を表 39に、 MMP-13の阻害活性値を表 40にそれぞれ示した。

[0103] [表 36]

[0104] [表 37]

ο

oo

o

o -J

製剤例

[0108] 製剤例 1

以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。

成分活性成分 10 mg

乳糖 700 mg

コーンスターチ 274 mg

HPC-L 16 mg

1000 mg

活性成分と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に HPC— L (低粘度ヒドロキシプ口ピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒 (押し出し造粒孔径 0. 5— lmm)したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。

[0109] 製剤例 2

以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。

成分活性成分 10 mg

乳糖 79 mg

コーンスターチ 10 mg

ステアリン _酸マグネ _：ンゥ _ム L

100 mg

活性成分、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは 120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合する。 10倍散 10 Omgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。

[0110] 製剤例 3

以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。

成分活性成分 15 mg

乳糖 90 mg

コーンスターチ 42 mg HPC-L 3 mg

150 mg

活性成分、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に HPC— L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 150mgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。

[0111] 製剤例 4

硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：

活性成分 250

乾燥) 200

10

合計 460

[0112] 製剤例 5

活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：

活性成分 80mg

59mg

微結晶性セルロース 59mg

ステアリン酸マグネシウム 2mg

Aき小

口 PT 200mg

活性成分、デンプン、セルロース、マグネシウムを混合し、 No.

45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する _c [0113] 製剤例 6

以下の成分を含有する錠剤を製造する。

成分活性成分 10 mg

乳糖 90 mg

微結晶セルロース 30 mg

CMC-Na 15 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg

150 mg

活性成分、乳糖、微結晶セルロース、 CMC_Na (カルボキシメチルセルロースナトリウム塩)を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシゥム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠剤を得る。

[0114] 製剤例 7

錠剤は下記の成分を用いて製造する：

活性成分 250

セルロース（微結晶） 400

二酸化ケイ素（ヒューム） 10

ステアリン酸 5

合計 665

成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。

[0115] 製剤例 8

活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：

活性成分 60 mg

アンフン 45 mg

微結晶性セルロース 35 mg

ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液） 4 mg

ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg

滑石 1 mg

合計 150 mg

活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あら力、じめ No. 60メッシュ U. S.ふるレ、に通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。

[0116] 製剤例 9

以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：活性成分 0. 25

エタノーノレ 25. 75

プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00

合計 100. 00

活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部に加え、 -30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。

[0117] 製剤例 10

活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：

活性成分 225mg

飽和脂肪酸グリセリド 2000mg

合計 2225mg

活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型に入れて冷却する。

[0118] 製剤例 11

活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：

活性成分 50mg

ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg

シロップ 1. 25ml

安息香酸溶液 0. 10ml

香料 q. v. 色素 q. v.

精製水を加え合計 5ml

活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料および色素を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。

[0119] 製剤例 12

静脈用製剤は次のように製造する：

活性成分 lOOmg

生理食塩水 1000ml

上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。

[0120] 製剤例 13

凍結乾燥製剤（1バイアル）は次のように製造する：

活性成分 127mg

クェン酸ナトリウム 2水和物 36mg

マンニトール 180mg

上記成分を活性成分の濃度が 10mg/gである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを- 40°Cで 3時間、熱処理ステップを- 10°Cで 10時間、再凍結ステップを一 40°Cで 3時間行う。その後、初回の乾燥ステップを 0°C、 10Paで 60時間、 2回目の乾燥ステップを 60°C、 4Paで 5時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ること力 Sできる。

[0121] 製剤例 14

点眼剤（10ml中）は次のように製造する：

活性成分 lmg

濃グリセリン 250mg

ポリソノレべ一卜 80 200mg

リン酸二水素ナトリウム二水和物

lmol/L水酸化ナトリウム lmol/L塩酸適量

滅菌精製水を加え合計 10ml

活性成分と添加物量を適宜変更することにより活性成分の濃度が、 0. 0001 %、 0 . 001%、 0. 005%、 0. 05%、 0. 1%、 0. 5%、 1. 0%、 3. 0%、 5. 0% (wZv)である点眼剤も調製できる。

[0122] 実施例 15

以下の成分を含有する経鼻剤を製造する。

活性成分 2 mg

力ノレボキシビニー/レポリマー 5 mg

L-ァ/レギニン 10 mg

塩化ナトリウム 0. omg

精製水 82. 4mg

100 mg

活性成分をカルボキシビニールポリマーに溶融後、 L-アルギニン、塩化ナトリウムを添加した。 pH調製を行い、さらに精製水を添加することにより粘度調整して、薬液を得る。

[0123] 製剤例 16

以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。

活性成分 10mg

ミリスチン酸イソプロピル 990mg

lOOOmg

活性成分をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えば二カゾール）に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得る。

[0124] 製剤例 17

以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。

活性成分 10mg

流動パラフィン 75mg

白色ワセリン 925m lOOOmg

活性成分と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得る。

産業上の利用可能性

本発明に係るイソォキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体は、マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害作用、特に複数の MMPに対して強い阻害作用を有し、 MMPを起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I) :

[化 1]

R⁶— R⁵-R⁴-S0₂-W (I)

(式中、 W基は式:

[化 2]

R²および R²'はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもょレ、ヘテロァリールまたは置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールアルキル；

R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールアルキル；

Z¹は一CH―、一NH―、 _〇_、または一 S_;

2

[化 3] O O

^ またはへで表わされる基；

R⁶は置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、または置換されてレ、てもよレ、非芳香族複素環基）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[2] Wが

[化 4]

R²

一 Nへ C一 R¹

(式中、

R²、および R³は請求の範囲第 1項と同意義)で表わされる基である請求の範囲第 1項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[3] R⁶が式:

[化 5]

t> ■■ > ^(R7)r¾ 、

(R⁷はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルォキシ、低級アルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、低級アルキノレスルホ二ノレ、力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、ニトロ、シァノ、置換されていてもよレ、ァミノ、または置換されてレ、てもよレヽァミノカルボニル； mは 0— 3の整数； nは 0 一 4の整数； pは 0— 5の整数； qは 0 6の整数； rは 0 7の整数； sは 0 11の整数）で表わされる基である請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[4] R¹がヒドロキシである請求の範囲第 1項一第 3項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[5] R²がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、力ルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオ、グァニジノ、ァミノ、もしくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいァリール、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいァラルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいへテロアリール、ヒド口キシで置換されていてもよいへテロアリールアルキル、または水素原子である請求の範囲第 1項一第 4項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[6] R²が水素原子、メチル、イソプロピル、 s—ブチル、イソブチル、 t—ブチル、ヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、カルボキシメチル、カルボキシェチノレ、力ルバモイルメチル、力ルバモイルェチル、メルカプトメチル、 2—メチルチオェチノレ、シクロへキシルメチル、 3—グアジノプロピル、 4_アミノブチル、フエニル、 4—ヒドロキシフヱニル、ベンジル、 4—ヒドロキシベンジル、 4_フルォロベンジル、 4_クロ口ベンジル、 4_ブロモベンジル、 4_ニトロべンジノレ、フエニルェチル、 1_ナフチルメチル、 2 一ナフチルメチル、ビフエニルメチル、インドリル、チェニル、インドーノレ一 3—ィルメチノレ、（5—ヒドロキシ一インドール一 3-ィノレ）メチル、チォフェン- 2_ィルメチル、イミダゾリノレメチル、ベンゾォキサゾーノレ一 2-ィルメチル、ベンゾチアゾーノレ一 2-ィルメチル、またはべンズイミダゾールー 2—ィルメチルである請求の範囲第 5項記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[7] R³が水素原子である請求の範囲第 1項一第 6項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[8] R⁴が 1 , 4_フエ二レンまたは 2, 5—チォフェンジィルである請求の範囲第 1項一第 7 項のいずれかに記載の記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[9] R⁶が式：

[化 6]

または

(式中、 R⁷、 m、 p、 r、および sは請求の範囲第 3項と同意義）

で表わされる基である請求の範囲第 1項一第 8項のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[10] 一般式 (II一 A)： [化 7]

(式中、 R⁸は水素原子、メチル、イソプロピノレ、 s—ブチル、イソブチル t—ブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチノレ、 2—ヒドロキシェチノレ、カノレボ、カノレボキシェチル、 2—メチルチオェチル、フエニル、 4ーヒドロキシフエニル、ベンジル、 4ーヒドロキシベンジノレ、または、インドールー 3—ィルメチル；

Xは—CH CH—または— S—；

R⁹は式：

[化 8]

またはで表わされる基；

Ztt-CH CH—また ίま _S_；

[11] 一般式 (II一 B)：

[化 9]

(式中、 R⁸は水素原子、メチル、イソプロピノレ、 s—ブチル、イソブチル、 tーブチル、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、カルボキシメチル、カルボキシェチル、 2—メチルチオェチル、フエニル、 4—ヒドロキシフエニル、ベンジル、 4—ヒドロキシベンジル、または、インドーノレ _3_ィルメチル；

Xは _CH = CH—または— S—；

R⁹は式：

[化 10]

また tはで表わされる基；

R²°および R²¹はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァシル、ニトロ、シァ入もしくは置換されていてもよいアミノまたは R²°および R²¹が隣り合った炭素に結合する場合、 R²。および R²¹が一緒になつて、 CH = CH— CH = CH―、—〇— CH—〇_、— O— CH

2

-CH 〇 -CH -CH 〇もしくは _〇_CH -CH一で表わされれる基を形成

2 2 2 2 2 2

[12] 請求の範囲第 1項一第 11項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

[13] 請求の範囲第 1項一第 11項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタ口プロテアーゼ阻害剤。

[14] 請求の範囲第 1項一第 11項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。

[15] メタ口プロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請求の範囲第 1項一第 11項のいずれかに記載の化合物の使用。

[16] 請求の範囲第 1項一第 11項のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタ口プロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。