DE69808607T2 - Verfahren zur verwendung von cyclooxygenase-2 hemmern zur behandlung und vorbeugung der demenz - Google Patents
Verfahren zur verwendung von cyclooxygenase-2 hemmern zur behandlung und vorbeugung der demenzInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Prävention und Behandlung von Demenz. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Cyclooxygenase-2-Hemmern oder Salzen davon zum Herstellen eines Medikaments für die Prävention und Behandlung von Demenz.
- Prostaglandine, die eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen und der Hemmung der Prostaglandin-Erzeugung und speziell der Erzeugung von PGG&sub2;, PGH&sub2; und PGE&sub2; spielen, sind oft das Ziel der Erforschung von antiinflammatorisch wirkenden Medikamenten gewesen. Allerdings sind die üblichen non- steroidalen, antiinflammatorisch wirkenden Medikamente (NSAID), die bei der Verminderung von Prostaglandin induziertem Schmerz und Schwellung im Zusammenhang mit dem Entzündungsprozess wirksam sind, auch bei der Beeinflussung anderer Prostaglandin regulierter Prozesse wirksam, die nicht im Zusammenhang mit dem Entzündungsprozess stehen. So kann die Anwendung hoher Gaben der meisten üblichen NSAID zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, einschließlich Lebensbedrohliche Geschwulste, die deren therapeutisches Potential beschränken. Eine Alternative zu den NSAID ist die Verwendung von Corticosteroiden, die ebenfalls nachteilige Wirkungen hervorrufen, speziell wenn es um eine Langzeittherapie geht.
- Bei den NSAID ist festgestellt worden, dass sie die Erzeugung von Prostaglandinen durch Hemmung von Enzymen in dem Arachidonsäure/Prostaglandin- Weg des Menschen verhindern, einschließlich des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Die neueste Entdeckung eines induzierbaren Enzyms im Zusammenhang mit Entzündung (bezeichnet als "Cyclooxygenase-2(COX-2)" oder "Prostaglandin-G/H-Synthase II") bietet ein brauchbares Ziel für die Hemmung, das Entzündung wirksamer reduziert und geringere und weniger drastische Nebenwirkungen hervorruft.
- An Demenz, gekennzeichnet durch Gedächtnisverlust, Konfusion und Desorientierung, leiden etwa fünfzehn Prozent der älteren Bevölkerung Amerikas. Von dieser Zahl leiden etwa 60% an fortschreitendem geistigen Verfall, bekannt als Alzheimer-Krankheit.
- Die Alzheimer-Krankheit bewirkt ein Absterben von Gehirnzellen, das oftmals in dem für die Gedächtniskontrolle zuständigen Teil des Gehirns beginnt. Das Einsetzen erfolgt normalerweise allmählich und oftmals mit dem Symptom des Verlustes des Kurzzeitgedächtnisses. In den letzten Stadien der Erkrankung ist der Patient desorientiert und wird schließlich unfähig, für sich selbst zu sorgen.
- Die US-A-5 192 753 (McGeer et al.) beschreibt die Verwendung des NSAID Indometacin zur Behandlung von Demenz. Die Internationale Patentanmeldung WO94/13635 (veröffentlicht am 23. Juni, 1994) beschreibt die Verwendung spezieller COX-2-Verbindungen für die Behandlung von Alzheimer- Krankheit.
- [Pyrazol-1-yl]benzolsulfonamide sind in der WO956/15316 als Hemmer für Cyclooxygenase-2 beschrieben worden und haben sich bei der Behandlung von Entzündung, Arthritis und Schmerz mit minimalen Nebenwirkungen in vorklinischen und klinischen Versuchsreihen als vielversprechend gezeigt. Ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Demenz, oder speziell zum Behandeln oder zur Prävention der Alzheimer-Krankheit sind bisher nicht beschrieben worden.
- Die an Searle & Co. mit Veröffentlichung am 5. Dezember, 1996 erteilte WO96/38418 A betrifft das Gebiet der antiinflammatorischen pharmazeutischen Mittel und betrifft speziell Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen, die durch Cyclooxygenase-2 oder 5-Lipoxygenase vermittelt werden, wie beispielsweise Entzündung.
- J. Y. Joyzeau et al., "Cyclooxygenase-2-isoenzyme": Drugs 53(4): 563-582 (1997). Diese Veröffentlichung diskutiert die Entdeckung von COX-Isoenzymen und den Einfluss auf selektives COPX-1- und COX-2-Hemmer auf dem Gebiet der NSAID-Pharmaka.
- J. Van Ryn et al., "Selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer: Pharmakologie klinischer Effekte und therapeutisches Potential". Exp. Opin. Invest. Drugs 6(5): 609-614 (1997). In dieser Veröffentlichung wird eine große Vielzahl von Themen im Zusammenhang mit COX-2-Hemmern diskutiert, einschließlich deren Entdeckung, deren Relevanz für die Entzündungsforschung, Struktur, Selektivität, Potential neuer Indikationen und eine Reihe von Nebenwirkungen.
- Die Searle & Co. mit Veröffentlichung vom 5. Dezember, 1996 erteilte Erfindung WO96/38442 A betrifft das Gebiet antiinflammatorischer pharmazeutischer Mittel und betrifft speziell Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen, die durch COX-2 oder 5-Lipoxygenase vermittelt werden, wie beispielsweise Entzündung.
- Die vorliegende Erfindung gewährt die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Cyclooxygenase-2-Hemmers der Formel I oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder zur Prävention von Demenz.
- Der Begriff "Behandlung" schließt die teilweise oder vollständige Hemmung der Demenz ein, einschließlich Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz, Multiinfarktdemenz, präsenile Demenz, Alkohol-Demenz und senile Demenz.
- Der Begriff "Prävention" schließt sowohl die Prävention des Einsetzen klinisch evidenter Demenz insgesamt oder Prävention des Einsetzens eines vorklinisch evidenten Stadiums der Demenz bei davon gefährdeten Personen ein. Diese Definition soll ebenfalls die Prävention des Einsetzens des Absterbens der Gehirnzellen oder das Aufhalten und die Umkehr des Fortschreitens der Symptome der Alzheimer-Krankheit umfassen. Dieses schließt die prophylaktische Behandlung derjenigen mit ein, bei denen die Gefahr einer Entwicklung der Demenz besteht.
- Der Begriff "therapeutisch wirksam" soll die Menge des jeweiligen Mittels näher festlegen, mit der das Ziel einer Verbesserung der Schwere der Erkrankung und der Häufigkeit des Auftretens gegenüber einer Behandlung des jeweiligen Mittels selbst erreicht wird, während gleichzeitig nachteilige Nebenwirkungen vermieden werden, die typischerweise im Zusammenhang mit alternativen Therapien auftreten.
- Für die Aufgaben der Behandlung schließt der Begriff "Patient" jeden menschlichen Patienten oder Tierpatienten ein, der eine der bekannten Demenz- Erkrankungen hat, und ist vorzugsweise ein Mensch. Bei Methoden zur Prävention ist der Patient jeder beliebige menschliche Patient oder Tierpatient und bevorzugt ein menschlicher Patient, der von Demenz bedroht ist. Der Patient kann bedroht sein in Folge einer Exponierung durch Kopfverletzung, weil er anderen äußeren Faktoren im Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit ausgesetzt ist und genetisch prädisponiert ist, die Demenz zu bekommen.
- In der vorgenannten Methode sind in Demenz einbezogen: Alzheimer- Krankheit, vaskuläre Demenz, Multiinfarktdemenz, präsenile Demenz, Alkohol- Demenz und senile Demenz.
- Hemmer des Cyclooxygenase-Weges im Metabolismus der Arachidonsäure, die zur Prävention und Behandlung der Demenz verwendet werden, können die Enzymaktivität in einer Vielzahl von Mechanismen hemmen. Beispielsweise können die in den hierin beschriebenen Methoden verwendeten Hemmer die Enzymaktivität direkt blockieren, indem sie als ein Substrat für das Enzym wirken. Die Verwendung von Cyclooxygenase-2-selektiven Hemmern ist deshalb besonders vorteilhaft, weil sie die gastrischen Nebenwirkungen auf ein Minimum herabsetzen, die bei nichtselektiven NSAID auftreten können, und zwar speziell dort, wo eine längere prophylaktische Behandlung zu erwarten ist.
- Der Begriff "Cyclooxygenase-2-Hemmer" bezeichnet eine Verbindung, die ohne eine signifikante Hemmung von Cyclooxygenase-1 zum Hemmen von Cyclooxygenase-2 in der Lage ist.
- Der Cyclooxygenase-2-Hemmer wird ausgewählt aus Verbindungen der Formel I
- worin R² ausgewählt wird aus: Hydrido, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxycarbonyl, Cyano, Cyanoalkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Carboxyalkylaminocarbonyl, Carboxyalkyl, Aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylcyanoalkenyl und Hydroxyalkyl;
- worin R³ ausgewählt wird aus: Hydrido, Alkyl, Cyano, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Alkylsulfonyl und Halogen; sowie
- worin R&sup4; ausgewählt wird aus: Aralkenyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclen; worin R&sup4; wahlweise in einer substituierbaren Stelle substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Carboxyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Sulfamyl, Heterocyclen und Amino;
- oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon.
- Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel 1, bei denen R² ausgewählt wird aus Hydrido, niederem Alkyl, niederem Halogenalkyl, niederem Alkoxycarbonyl, Cyano, niederem Cyanoalkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, niederem Alkylaminocarbonyl, niederem Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, niederem Carboxyalkylaminocarbonyl, niederem Aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, niederem Carboxyalkyl, niederem Alkoxycarbonylcyanoalkenyl und niederem Hydroxyalkyl; worin R3 ausgewählt wird aus Hydrido, niederem Alkyl, Cyano, niederem Hydroxyalkyl, niederem Cycloalkyl, niederem Alkylsulfonyl und Halogen; und worin R4 ausgewählt wird aus Aralkenyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclen; worin R4 wahlweise an einer substituierbaren Stelle substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, niederem Halogenalkyl, niederem Alkyl, Hydroxyl, niederem Alkenyl, niederem Hydroxyalkyl, Carboxyl, niederem Cycloalkyl, niederem Alkylamino, niederem Dialkylamino, niederem Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, niederem Alkoxy, niederem Halogenalkoxy, Sulfamyl, fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen und Amino; oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz oder Derivat davon.
- Eine Familie spezieller Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen, pharmazeutisch zulässigen Salzen und Derivaten davon wie folgt:
- 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]- benzolsulfonamid;
- 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[4-Chlor-5-phenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; und
- 4-[5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.
- Eine Familie spezieller Verbindungen von speziellerem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch zulässigen Salzen oder Derivaten davon wie folgt:
- 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
- und
- 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid;
- Die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verbindungen können in Form freier Basen oder pharmazeutisch zulässiger Säuren- Additionssalze davon vorliegen. Der Begriff "pharmazeutisch zulässige Salze" umfasst Salze, die üblicherweise unter Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Additionssalzen freier Säuren oder freier Basen verwendet werden. Die Beschaffenheit des Salzes ist unter der Voraussetzung nicht entscheidend, dass es pharmazeutisch zulässig ist. Geeignete pharmazeutisch zulässige Additionssalze von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus: aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carbocyclischen und sulfonischen Kassen von organischen Säuren, von denen Beispiele sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Methylsulfonsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, β-Hydroxybuttersäure, Salicylsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch zulässige Base- Additionssalze von Verbindungen der Formel I schließen Metallsalze ein, die hergestellt sind aus: Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium- Natrium- und Zinksalzen, oder organischen Salzen, die hergestellt sind aus N,N'- Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können mit Hilfe konventioneller Mittel aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1 hergestellt werden, indem beispielsweise die entsprechende Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
- Ein transgenes Maus-Modell für Alzheimer ist von Hsiao et al. (Science, (1996)) beschrieben worden. Die Cyclooxygenase-2-Hemmer sollten bei einer Dosierung von 20mg/kg wirksam sein.
- Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden, der dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die auf einen solchen Weg angepasst ist und mit einer wirksamen Dosis für die vorgesehene Behandlung. Die wirksamen Verbindungen und Zusammensetzung kann beispielsweise oral, intravaskulär, intraperitoneal, intranasal, intrabronchial, subkutan, intramuskulär oder topisch (einschließlich als Aerosol) verabreicht werden.
- Die Darreichung nach der vorliegenden Erfindung kann entweder für die Zwecke der Prävention oder Behandlung erfolgen. Die Methoden und Zusammensetzungen, die hierin zur Anwendung gelangen, können allein oder in Verbindung mit zusätzlichen Therapien verwendet werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet zur Prävention oder Behandlung der Demenz bekannt sind. Alternativ können die hierin beschriebenen Methoden und Zusammensetzungen als Zusatztherapie angewendet werden. Beispielsweise kann der Cyclooxygenase-2- Hemmer allein oder in Verbindung mit anderen antineoplastischen Mitteln oder anderen wachstumshemmenden Mitteln oder anderen Medikamenten oder Nährstoffen verabreicht werden.
- Der zur Definition der Verwendung eines Cyclooxygenase-2-Hemmstoffes und anderen pharmazeutischen Mittels verwendete Begriff "Zusatztherapie" (oder "Kombinationstherapie") soll die Darreichung jedes Mittels in einer sequentiellen Form in einem Therapieplan umfassen, der die nützlichen Wirkungen der Medikamentenkombination vermittelt, und soll ebenfalls die gemeinsame Verabreichung dieser Mittel in einer weitgehend gleichzeitigen Form umfassen, beispielsweise in einer einzigen Zubereitung mit einem festen Anteil dieser Wirkstoffe oder in mehrfachen separaten Zubereitungen jedes Mittels. Die vorliegende Erfindung umfasst außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung für die unterstützende Prävention und Behandlung von Demenz, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemeinsam mit mindestens einem pharmazeutisch zulässigen Träger, einer Adjuvans oder einem Streckmittel (hierin gemeinsam bezeichnet als "Trägermaterialien") aufweist sowie andere Antidemenzmittel oder andere wachstumshemmende Mittel oder andere Medikamente oder Nährstoffe.
- Bei oraler Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise in Form einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer medizinischen Darreichungseinheit hergestellt, die eine spezielle Menge des Wirkstoffes enthält. Beispiele für derartige medizinische Darreichungseinheiten sind Kapseln, Tabletten, Pulver, Granulate oder eine Suspension, und zwar mit konventionellen Additiven, wie beispielsweise Lactose, Mannitol, Maisstärke oder Kartoffelstärke; mit Bindemitteln, wie beispielsweise kristalliner Cellulose, Cellulose-Derivaten, Gummiarabicum, Maisstärke oder Gelatinen; mit Zerfallmitteln, wie beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke oder Natriumcarboxylmethylcellulose; sowie mit Gleitmitteln, wie beispielsweise Talcum oder Magnesiumstearat. Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion als eine Zusammensetzung verabreicht werden, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als ein geeigneter Träger verwendet werden können.
- Bei intravenöser, intramuskulärer, subkutaner oder intraperitonealer Verabreichung kann die Verbindung mit einer sterilen wässrigen Lösung kombiniert werden, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Derartige Zubereitungen können durch Auflösen des festen Wirkstoffes in Wasser hergestellt werden, das physiologisch kompatible Substanzen enthält, wie beispielsweise Natriumchlorid, Glycin und dergleichen, und einen gepufferten pH-Wert hat, der mit physiologischen Bedingungen kompatibel ist, um eine wässrige Lösung zu erzeugen und diese Lösung steril zu machen. Diese Zubereitungen können in Behältern mit Einheitsdosierung oder Mehrfachdosierung vorliegen, wie beispielsweise versiegelten Ampullen oder Arzneifläschchen.
- Zubereitungen, die für die parenterale Verabreichung bequem sind, umfassen ein wässriges Präparat der wirksamen Verbindung, die vorzugsweise isotonisch angesetzt wird. Präparate für Injektionen können ebenfalls angesetzt werden, indem die Verbindungen in einem nicht wässrigen Lösemittel emulgiert oder suspendiert werden, wie beispielsweise Pflanzenöl, synthetischen aliphatischen Säureglyceriden, Estern höherer aliphatischer Säuren oder Propylenglykol.
- Zubereitungen für die topische Anwendung schließen bekannte Gele ein, Cremes, Öle und dergleichen. Bei der Zuführung über ein Aerosol können die Verbindungen mit bekannten Aerosol-Arzneimittelträgern angesetzt werden, wie beispielsweise Kochsalzlösung, und können unter Verwendung kommerziell verfügbarer Zerstäuber verabreicht werden. Zur Verbesserung der Biokompatibilität kann eine Zubereitung in einer Fettsäure-Quelle verwendet werden.
- Bei rektaler Verabreichung kann der wirksame Bestandteil in Suppositorien unter Verwendung von Grundlagen angesetzt werden, die bei Raumtemperatur im festen Zustand vorliegen und bei Körpertemperatur schmelzen oder sich auflösen. Üblicherweise verwendete Grundlagen schließen ein: Kakaofett, mit Glycerin versetzte Gelatine, gehärtetes Pflanzenfett, Polyethylenglykol mit unterschiedlichem Molekulargewicht und Fettsäureester von Polyethylenstearat.
- Die Dosierungsform und -menge lassen sich ohne weiteres unter Bezugnahme auf eine bekannte Behandlung des zentralen Nervensystems oder auf prophylaktische Therapiepläne ermitteln. Die Menge der therapeutisch wirksamen Verbindung, die verabreicht wird, sowie der Therapieplan zum Behandeln einer Erkrankung mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinische Verfassung des Patienten, der Schwere der Erkrankung, des Weges und der Häufigkeit der Verabreichung sowie der speziellen Verbindung, die zum Einsatz gelangt, wie auch von den pharmakokinetischen Eigenschaften der zu behandelnden einzelnen Person, und sind daher breiten Schwankungen unterworfen. Die Dosierung wird in der Regel geringer sein, wenn die Verbindungen lokal anstatt systemisch verabreicht werden und bei Prävention eher als bei Behandlung. Derartige Behandlungen können so oft wie notwendig und für eine Zeitdauer angewendet werden, die vom behandelnden Arzt als notwendig eingeschätzt wird. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass der Therapieplan oder die therapeutisch wirksame Menge des zu verabreichenden Hemmstoffes auf die jeweilige einzelne Person optimiert werden muss. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Wirkstoffe im Bereich von etwa 0,1 bis 2.000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 und 200 mg enthalten. Geeignet sein kann eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt von etwa 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht. Die tägliche Dosis kann in einer oder vier Dosierungen pro Tag verabreicht werden.
- Obgleich die vorliegende Erfindung im Bezug auf spezielle Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind die Einzelheiten dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen auszulegen.
Claims (14)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R² ausgewählt wird aus: Hydrido, Alkyl, Halogenalkyl,
Alkoxycarbonyl, Cyano, Cyanoalkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Carboxyalkylaminocarbonyl, Carboxyalkyl,
Aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylcyanoalkenyl und
Hydroxyalkyl;
worin R³ ausgewählt wird aus: Hydrido, Alkyl, Cyano, Hydroxyalkyl,
Cycloalkyl, Alkylsulfonyl und Halogen; sowie
worin R&sup4; ausgewählt wird aus: Aralkenyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl
und Heterocyclen; worin R&sup4; wahlweise in einer substituierbaren Stelle substituiert
ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, Alkylthio,
Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl,
Carboxyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Alkoxy, Halogenalkoxy, Sulfamyl, Heterocyclen und Amino;
oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zum Herstellen eines
Medikamentes für die Behandlung einer Demenz in einem Patienten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher R² ausgewählt wird aus
Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-
Cyanoalkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Aryl-
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylcyanoalkenyl und C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl; worin R³ ausgewählt wird aus
Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl und Halogen; und worin R&sup4; ausgewählt wird aus Aralkenyl, Aryl, Cycloalkyl,
Cycloalkenyl und Heterocyclen; worin R&sup4; wahlweise an einer substituierbaren
Stelle substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-
Alkyl, Hydroxyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, Carboxyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
N-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Di-N-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, Sulfamyl, fünf- oder sechsgliedrigen
Heterocyclen und Amino; oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes
davon.
3. Verwendung nach Anspruch 2, bei welcher die Verbindung ausgewählt
wird aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen der Gruppe,
bestehend aus:
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-
benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[4-Chlor-5-phenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
und
4-[5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.
4. Verwendung nach Anspruch 2, bei welcher die Verbindung
4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsuffonamid oder ein
pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
5. Verwendung nach Anspruch 2, bei welcher die Verbindung 4-[5-(4-
Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder eines
pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
6. Verwendung nach Anspruch 2, bei welcher die Verbindung 4-[5-(3-
Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder
ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Demenz ausgewählt ist
aus Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz, Multiinfarktdemenz, präsenile
Demenz, Alkoholdemenz und senile Demenz.
8. Verwendung nach Anspruch 2, bei welcher die Demenz Alzheimer-
Krankheit ist.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R² ausgewählt wird aus: Hydrido, Alkyl, Halogenalkyl,
Alkoxycarbonyl, Cyano, Cyanoalkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Carboxyalkylaminocarbonyl, Carboxyalkyl,
Aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl,
Alkoxycarbonylcyanoalkenyl und Hydroxyalkyl;
worin R³ ausgewählt wird aus: Hydrido, Alkyl, Cyano, Hydroxyalkyl,
Cycloalkyl, Alkylsulfonyl und Halogen; sowie
worin R&sup4; ausgewählt wird aus: Aralkenyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl
und Heterocyclen; worin R&sup4; wahlweise in einer substituierbaren Stelle substituiert
ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, Alkylthio,
Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl,
Carboxyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Alkoxy, Halogenalkoxy, Sulfamyl, Heterocyclen und Amino;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zum Herstellen eines
Medikamentes für die Prävention einer Demenz, ausgewählt aus Alzheimer-
Krankheit, vaskuläre Demenz, Multiinfarktdemenz, präsenile Demenz,
Alkoholdemenz und senile Demenz.
10. Verwendung nach Anspruch 9, bei welcher R² ausgewählt wird aus
Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-
Cyanoalkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-N-Alkylaminocarbonyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, Carboxy-
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylcyanoalkenyl und C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl; worin R³
ausgewählt wird aus Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub3;-C&sub7;-
Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl und Halogen; und worin R&sup4; ausgewählt wird aus
Aralkenyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclen; worin R&sup4; wahlweise
an einer substituierbaren Stelle substituiert ist mit einem oder mehreren Resten,
ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, C&sub1;-
C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl,
Carboxyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-N-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-N-Dialkylamino, C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, Sulfamyl,
fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen und Amino; oder eines pharmazeutisch
zulässigen Salzes davon.
11. Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher die Verbindung
ausgewählt wird aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen der
Gruppe, bestehend aus:
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-
benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[4-Chlor-5-phenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfionamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
und
4-[5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.
12. Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher die Verbindung 4-[5-(4-
Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein
pharmazeutisch zulässigen Salzes davon ist.
13. Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher die Verbindung 4-[5-(4-
Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein
pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
14. Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher die Verbindung 4-[5-(3-
Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder
ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
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