JPS60202871A - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体及びその製法に関する。

（従来技術） 米国特許第３，５６２，２５７号には２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンの如き７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体が抗抑うつ
作用、精神安定作用及び／又は冠血管拡張作用を有する
ことが示されている。

（発明の目的） 本発明の目的は新規１．５−ベンゾチアゼピン誘導体及
びその合成中間体を提供しようとするものであり、他の
目的は該１，５一ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供
しようとするものであり、さらに他の目的は該化合物を
有効成分としてなる医薬組成物を提供しようとするもの
である。

（発明の構成及び効果） 本発明の目的化合物は次の一般式で示される１゜５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる酸付
加塩である。

（但し　１ｌｉｌは低級アルキル又は低級アルコキシ。

Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル　１１７３及びＲ
４は共に低級アルキル、Ｒ％は低級アルキル、低級アル
コキシ、アミノ、低級アルキルチオ、水酸基、ベンジル
オキシ又はトリフルオロメチル、ｎは２又は３を表す。

） 本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる酸付
加塩は優れた降圧作用及び／又は脳・冠血管拡張作用を
有している。

とりわけ１本発明の化合物（１）は強力な降圧作用と共
にその作用の持続性に特徴がある。例えば化合物（１）
を自然発症高血圧ラットに経口投与した場合１本発明の
化合物、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−メトキシー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・モノエタ
ノールは３０■／　ｋｇ投与により、該ラットの血圧を
投与１時間後にｌ１４ｗＨｇ低下させるのみならず、投
与４時間後においても９４ｍｍＨｇ低下させる。

また、化合物（１）を麻酔大に動脈内投与して脳血管拡
張作用を調べた場合１本発明の化合物である（＋）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−
５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−メチル−
２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・臭化水素酸塩及び（＋）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（
ジメチルアミノ）エチル）−７−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４Ｃ５Ｈ）−オン・
臭化水素酸塩・　１／４水和物はパバベリン〔６゜７−
シメトキシー１−ヴエラトリルイソキノリン〕に対し約
１２倍強力な脳血管拡張作用を示す。

一方２モルモット摘出心臓を用いランゲンドルフ法で冠
血管拡張作用を調べた場合１本発明の化合物である（±
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メ
チルー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・モノエタノールはパパベリ
ンより約１０倍強力な冠血管拡張作用を示す。

加えて１本発明の化合物（Ｉ）は優れた血小板凝集抑制
作用を示し、さらには毒性も低いため。

高血圧症；脳血管れん縮、脳梗塞、脳卒中の如き脳疾患
；狭心症、不整脈、心筋梗塞の如き心臓疾患に対する予
防、改善または治療剤として有用である。

本発明の化合物としては一般式（１）においてＲ１がメ
チル、エチル、プロピル、ブチルの如き低級アルキル又
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシの如き低
級アルコキシであり　Ｒ２が水素原子又はアセチル、プ
ロピオニル、ブチリルの如き低級アルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４が共にメチル、エチル、プロピル、ブチ
ルの如き低級アルキルであり、Ｒ５がメチル、エチル、
プロピル、ブチルの如き低級アルキル、メトキシ、エト
キ。

シ、プロポキシ、ブトキシの如き低級アルコキシ、アミ
ノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチ
オの如き低級アルキルチオ、水酸基、ベンジルオキシ又
はトリフルオロメチルであり、ｎが２又は３である化合
物をあげることができ、より好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル又はメトキシであり
　ｐｇが水素原子又はアセチルであり、Ｒ３及びＲ４が
共にメチルであり、Ｒ５がメチル、メトキシ、アミノ、
メチルチオ、水酸基、ベンジルオキシ又はトリフルオロ
メチルである化合物をあげることができ、更に好ましい
化合物としては一般式（１）においてＲ１がメトキシで
あり　ｎｔがアセチルであり、Ｒ３及びＲ４が共にメチ
ルであり　Ｒ５がメチル又はメトキシであり、ｎが２で
ある化合物をあげることができる。

本発明の化合物（１）はペンツチアゼピン骨格の２位及
び３位に２個の不斉炭素原子を有するため２２種の立体
異性体（即ち、シス及びトランス異性体）もしくは４種
の光学異性体〔即ち、（＋）−シス、（＝）−シス、（
＋）−）ランス及び（−）−トランス異性体〕が存在す
るが２本発明においてはこれら異性体もしくはそれらの
混合物をも包含するものである。しかしながら医薬用途
に供する化合物としては、これら化合物のうちシス異性
体、とりわけ（＋）−シス異性体が好ましい。

本発明によれば１し合物（Ｉ）は一般式（但し　Ｒ１，
１７１１及びＲ５は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物又はその塩と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し　１７３．　Ｒ４及び
ｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させることに
より製することができる。

また、化合物（１）のうち一般式 （但し　Ｒ６は低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、水酸基、ベンジルオキシ又はトリフルオロ
メチル　Ｒ？は低級アルカノイルを表しＩｌｌ、　ｌ？
’、　Ｒ’及びｎは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物は一般式 （但し　ｉｌｌ、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６及びｎは前記と同
一意味を有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 ％式％（） （但し　Ｒ？は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその反応性誘導体とを反応させることにより
製することができる。

さらに、化合物（Ｉ）のうちＲ２が水素原子である化合
物、即ち一般式 （但し　ＩＩ、　１１３．　Ｒ’、　Ｒ’及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、　Ｒ’、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５，Ｒ）及びｎは
前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩を加水分解することにより
製することができる。

さらに、化合物（１）のうちＲ５が水、酸基である化合
物５即ち一般式 （但し　Ｈｌ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは前記と同一
意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２，Ｒ４及びｎは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物を脱ベンジル化反応に付すことにより
製することができる。

化合物（ＩＩ）又はその塩と化合物（ＩＩ）又はその塩
との縮合反応はアルカリ試薬の存在下又は非存在下、適
当な溶媒中で実施することができる。

化合物（ＩＩ）の塩としては５例えばナトリウム塩、カ
リウム塩の如きアルカリ金属塩が挙げられる。

化合物（ＩＩ）を遊離の形で使用する場合、当該縮合反
応はアルカリ試薬の存在下に実施するのが好ましい、ア
ルカリ試薬としては１例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムの如き水酸化アルカリ金属、炭酸カリウムの如
き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウムの如き水素化ア
ルカリ金属等を好適に用いることができる。溶媒として
は２例えばアセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ド。

ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン及びジオキサン等を用いるのが好ましく、該縮合
反応はθ〜１００℃、とりわけ２０〜７０℃で実施する
のが好ましい。

化合物（Ｉ−ａ）又はその塩と化合物（ＩＶ）の反応性
誘導体との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非
存在下に実施することができる。化合物（１−ａ）の塩
としては２例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩
をあげることができる。

化合物（ｍＶ）の反応性誘導体としては、無水酢酸、無
水プロピオン酸の如き酸無水物、アセチルクロリド、プ
ロビメニルクロリドの如き酸ハライド等をあげることが
できる。脱酸剤としては２例えばピリジン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルビリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルアミンなどがあげられる。溶媒としては１例えば
酢酸。

クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフランなどを用いるのが好ましい。当該
反応において、化合物（ＴＶ）の反応性誘導体として過
剰の無水酢酸を用いる場合には、該無水酢酸が溶媒とし
ても作用するため他の溶媒を使用することは必ずしも必
要でない。当該反応を実施するに際し、化合物（ＩＶ）
の反応性誘導体として酸無水物を用いる場合は５０〜１
４０℃で実施するのが好ましく１反応性誘導体として酸
ハライドを用いる場合は一１０〜１００℃で実施するの
が好ましい。

一方、化合物（ＴＶ）を遊離酸の形で用いる場合、該化
合物と化合物（１−ａ）もしくはその塩との縮合反応は
適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施することができる。

縮合剤としては１例えばＮ。

Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール、１−メチル−２−ハロピリジ
ニウム・ヨード塩（例えば、ｌ−メチル−２−ブロモピ
リジニウム・ヨード塩）、メトキシアセチレン、トリフ
ェニルホスフィン−四塩化炭素などが挙げられる。溶媒
としては１例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどを用いるのが好ましい９本反
応は０〜５０℃、とくにθ〜２０　’Ｃで実施するのが
好ましい。

化合物（Ｉ−ｃ）又はその塩の加水分解は適当な溶媒中
、化合物（Ｉ−ｃ）を酸又はアルカリ処理することによ
り実施することができる。化合物（Ｉ−ｃ）の塩として
は１例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩を挙げ
ることができる。酸としては２例えば塩酸、硫酸の如き
鉱酸を用いることができ、アルカリ試薬としては３例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アル
カリ金属及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸
アルカリ金属を使用できる。溶媒としては、例えば水、
メタノール、−Ｉ−′タノール、プロパツールの如きア
ルカノール又はこれらの混合物を用いるのが好ましい。

反応は酸処理、アルカリ処理いずれの場合も０〜１００
℃、とりわけ２５〜９０℃で実施するのが好適である。

化合物（１−ｅ）又はその塩の脱ベンジル化反応は、適
当な溶媒中酸処理の如き常法により実施することができ
る。化合物（１−ｅ）の塩としては１例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩の如き酸付加塩を挙げることができる。酸処
理の場合には、酸としては１例えば臭化水素酸塩等用い
ることができ、溶媒としては９例えば酢酸、メチレンク
ロリド、ベンゼン、酢酸エチル又はこれらの混合物を使
用できる。反応は一１０〜４０℃、とりわけ０〜２０℃
にて行うのが好適である。

本発明の原料化合物（ＩＩ）　、　（１−ａ）、（Ｉ−
ｃ）及び（１−ｅ）はベンゾチアゼピン骨格の２位及び
３位に２個の不斉炭素原子を有するため、４種の光学異
性体〔即ち、（＋）−シス、（−）−シス。

（＋）−）ランス、（−）−トランス異性体〕が存在す
るが、上記反応は全てラセミ化を伴わずに進行するため
、原料化合物として、化合物（ＩＩ）、（Ｉ　ａ）、（
１−ｃ）及び（１−ｓ）の光学活性体を用いることによ
り、対応する光学活性な化合物（Ｔ　”）　、（Ｉ　−
ｂ）、（Ｔ　−ｄ）及び（１−ｆ）をそれぞれ得ること
ができる。

本発明の原料化合物（Ｉｆ）は新規化合物であり、例え
ば下記反応式に従って製することができる。

（Ａ　法） （Ｂ　法） （Ｃ法） （但し、Ｒ５１は低級アルキル、低級アルコキシ。

ニトロ、低級アルキルチオ、水酸基、ベンジルオキシャ
又はトリフルオロメチル　Ｒ８は低級アルキルを表し　
Ｒ１，Ｒ％及びＲ７は前記と同一意味を有する。） （Ａ法）によれば、化合物（Ｈ）は化合物（Ｖ）と化合
物（Ｖｌ）とを反応させて化合物（Ｉｆ−ａ＞を製し、
要すれば該化合物（ＩＩ−ａ）と化合物（■）又はその
反応性誘導体とを反応させて化合物（ＩＩ　−ｂ）とす
ることにより製することができる。

（Ｂ法）によれば、化合物（ＩＩ）は化合物（Ｖ）と化
合物（ＶＩ）とを反応させて化合物（■）を製し、要す
れば該化合物（■）を加水分解して化合物（■）とし１
次いで化合物（■）又は（■）を分子内閉環させて化合
物（Ｕ−ａ）を製し、さらに要すれば該化合物（ＩＩ−
ａ）と化合物（ＩＶ）又はその反応性誘導体とを反応さ
せて化合物（Ｕ−ｂ）とすることにより製することがで
きる。

（Ｃ法）によれば、化合物（ｎ）は化合物（■）化合物
（Ｖ［）とを反応させて化合物（Ｘ）を製し２次いで化
合物（Ｘ）を還元して化合物（■）とし、要すれば該化
合物（■）を加水分解して化合物（■）とし９次いで化
合物（■）又は（■）を分子内閉環させて化合物（Ｉ［
−ａ）を製し、さらに要すれば該化合物（ＩＩ−ａ）と
化合物（ｍＶ）又はその反応性誘導体とを反応させて化
合物（■−ｂ）とすることにより製することができる。

（Ａ法）の第一工程、即ち化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ
）との反応は化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）の混合物を
適当な溶媒（例えば、キシレン）中又は無溶媒で、１５
０〜１６０℃に加熱することにより実施することができ
る。本反応は不活性ガス（例えばアルゴン）雰囲気下に
行うのが好ましい。

化合物＜■−ａ＞が立体異性体（即ち、シス及びトラン
ス異性体）の混合物として得られる場合。

これら混合物は低級アルカノール（例えば、エタノール
）の如き溶媒に対する溶解度差を利用することにより、
或ご１はカラムクロマトグラフィーにより各々の立体異
性体に分離することができる。

またさらに、化合物（ＩＩ−ａ）は例えば、光学活性１
−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボ
ニルクロリドなどの光学分割剤を使用することにより、
各々の光学異性体に分割することができる。例えば、　
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの光学分割は該化
合物と（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリ
ジン−２−カルボニルクロリドとを反応させ１次いで生
成する２種のジアステレオマーを溶媒に対する溶解度差
を利用して分別結晶し、さらに得られたジアステレオマ
ーを加水分解することにより実施することができる。

（Ｂ法）の第一工程。即ち化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ
）との反応は化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の混合物を
適当な溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、アセトニト
リル、ジオキサン）中又は無溶媒で、２５〜１１０℃に
加熱することにより実施することができる。当該反応に
おいて原料化合物（ＶＩ）として、そのトランス異性体
を使用すれば化合物（■）はスレオ型異性体として得ら
れる。

（Ｃ法）の第一工程。即ち化合物（ＩＸ）と化合物（Ｖ
ｌ）との反応は化合物（ＩＸ）と化合物（■）の混合物
を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、ベ
ンゼン）中２０〜８０℃に加熱することにより実施する
ことができる。続く第二工程、即ち化合物（Ｘ）の還元
反応は該化合物を適当な溶媒（例えば酢酸）中、還元剤
（例えば塩化第一スズの塩酸溶液）を用いて０〜５０℃
で処理するか又は接触還元することにより実施すること
ができる。

（Ｂ法）及び（Ｃ法）における任意工程である化合物（
■）の加水分解は該化合物を適当な溶媒（例えば、含水
メタノール、含水エタノール等）中、アルカリ試薬（例
えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等）を用いて０〜１００℃で処理す
ることにより実施することができる。

かくして得られる化合物（■）は要すれば光学活性ｐ−
ヒドロキシフェニルグリシンアルキルエステルなどの光
学分割剤を使用することにより各々の光学異性体に分け
ることができる。例えば（±）−スレオ−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の光学分割は
該化合物と光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンア
ルキルエステルとを反応させて、ジアステレオマー塩を
形成し２次いで該ジアステレオマー塩を溶媒に対する溶
解度差を利用して分別結晶し、得られたジアステレオマ
ー塩を酸処理又はイオン交換樹脂処理することにより実
施することができる。

このようにして得られた化合物（■）又は（■）のラセ
ミ体又は光学異性体の分子内閉環反応はこれらの化合物
を適当な溶媒（例えば、キシレン等）中又は無溶媒で、
１１Ｏ〜１６０℃に加熱することにより実施することが
できる。また化合物（■）の分子内閉環反応はジメチル
スルホキシド中、メチルスルフィニルカルボアニオン（
（、ＨｓＳＯＣＨｚ、ジメチルスルホキシド及び水素化
ナトリウムより調製）の存在下０〜５０℃で実施するこ
ともできる。さらに、化合物（■）の分子内閉環反応は
適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物等）中
、縮合剤（例えば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの混合物）の存
在下−１０〜７０℃で実施することもできる。

（Ａ法）、　（Ｂ法）及び（Ｃ法）における任意工程で
ある化合物（ＩＩ−ａ）のアシル化は、該化合物を化合
物（１−ａ）のアシル化と同様１式：Ｒ７−ＯＨ（但し
　Ｒ７は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
もしくはその反応性誘導体と反応させることにより実施
することができる。

上記反応のうち化合物（■）の加水分解、化合がアミノ
である場合には１反応の際に該置換基をヘンシルオキシ
カルボニルの如き慣用の保護基で保護しておくのが好ま
しい。

尚、上記反応は全てラセミ化を伴うことな〈実施するこ
とができる。

本発明の化合物（１）は医薬として使用する場合、遊離
塩基としても、またその薬理的に許容しうる酸付加塩と
しても使用することができる。薬理的に許容しうる酸付
加塩としては２例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付
加塩；シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げ
られる。これら塩は１例えば化合物（１）を酸で処理す
ることにより容易に取得することができる。

化合物Ｎ）もしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩は
経口的にも非経口的にも投与することができる。

本発明の化合物（Ｎもしくはその薬理的に許容しうる酸
付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物（１）を
経口もしくは非経口投与に適した医薬賦形剤と混合した
医薬製剤として使用することができる。このよへな賦形
剤としては１例えばデン粉、ラクトース、グルコース、
リン酸カリウム、とうもろこしデン粉、アラビアゴム、
ステアリン酸、その他通常の医薬賦形剤などを好適に使
用することができる。医薬製剤は錠剤、丸剤。

カプセル、座剤の如き固形剤であってもよく、また溶液
、けん濁液、乳液の如き液剤であってもよい。更に、非
経口的に投与する場合は、この医薬製剤は注射剤として
使用することもできる。

本発明の化合物（１）又はその薬理的に許容しうる塩の
１日当たりの投与量は投与方法、患者の年齢１体重、状
態及び疾患の種類によっても異なるが２通常、約０．０
５〜１０■／ｋｇが好ましく。

経口投与では約０．５〜１０■／ｋｇ、非経ロ投与（例
えば、静脈内注射）では約０．０５〜２■／眩がとりわ
け好ましい。

尚２本明細書中、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルカノイル及び低級アルキルチオはそれぞれ、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ９炭素数
２〜４のアルカノイル及び炭素数１〜４のアルキルチオ
を表す。

又１本明細書において、′スレオ”とはプロピオン酸の
２位及び３位に置換している水酸基及びを有する。）で
示される基とがスレオ型配置（即ち、フィッシャー投影
図において前記２つの置換基が主鎖の反対側に位置する
）を有することを意味する。

以下、実験例、実施例及び製造例を挙げてさらに本発明
の詳細な説明する。

実験例　１ （降圧作用） 水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：３０又は１０
０■／ｋｇ）を１夜絶食させた自然発症高血圧ラット（
１群：３匹）に経口投与した。ラットの収縮期血圧をプ
レチスモグラフ法（ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリ
−・アンド・クリニカル・メディシン０．第７８巻、第
９５７頁（１９７１年））により測定した。検体の降圧
作用は投与後１時間目及び４時間目にめた。その結果を
下記第１表に示す。

第　１　表 ＊）上記検体化合物はすべて（±）−シス異性体である
。

本本）投与量は■／　ｋｇである。

１＊＊）　Ｂｚｌはベンジル基を表す。

実験例　２ （脳血管拡張作用） 雄性大（体重：１１−１４ｋｇ）をベンドパルビタール
・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量：３０ｍｇ　／　
ｋｇ　）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸のも
とて電磁流量計を用いて測定した。検体を５％グルコー
ス水溶液に溶解し、該溶液を推骨動脈内に注射した。検
体の脳血管拡張作用は用Ｖ作用曲線から算出したパパベ
リンに対する効力比としてめた。その結果を下記第２表
に示す。

実験例　３ （冠血管拡張作用） モルモット（体重：約２８１＞摘出心臓の冠血流量に対
する効果をランゲンドルフ法を用いて調べた。摘出心臓
を線維素を除去したウサギ血液２％を含むロックリンガ
−溶液（酸素９５％と二酸化炭素５％からなる混合ガス
で飽和）で潅流した。潅流圧は４０ｃｍ水柱に保った。

検体は５％グルコース溶液で溶解し、心臓当たり０．１
−の溶量で潅流液に注入した。流出潅流液を点滴計数器
を用いて測定し、冠血流量とした。

下記に示す化合物は冠血流量の増加が投与量１０μＪ／
心臓で０．５．Ｑ／分以上であった。一方、パパベリン
は上記実験において、冠血流量の増加が投与量１００μ
ＩＩ／心臓で０．５Ｊ／分以上であった。

第　３　表 ＊）Ｂｚｌはベンジル基を表す。

実験例　４ （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したＳＤ−系雄性ラットの腹部大動脈か
ら血液を採取した。う７）血液９容を３．８Ｗ／Ｖ％ク
エン酸・三ナトリうム塩水溶液１容と混和し、該混合物
を遠心分離により血小板けん温血Ｗｉ（ＰＰＰ）を調製
した。残存血液を更に遠心分離して血小板凝集能ＷＩ（
ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰ″？：
：０．８〜ｌ　ｘｌＯ６／ｎ３に調整した。稀釈ＰＲＰ
２００．＋７１と検体溶液２５μｌ　（検体の最終濃度
：１００μ３／−）との混合物を３７℃で２分間攪拌後
、コラーゲン溶液〔ビオキミカ・工・ビオフィジカ・ア
クタ９．第１８６巻、第２５４頁（１９６９年）〕２５
μｍを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能は
ポーンの方法〔ネイチャー０．第１９４巻、第９２７頁
（１９６２年）〕により測定し、検体の血小板凝集抑制
作用をめた。下記に示す化合物はアセチルサリチル酸（
１００μｍ１／ｄ）と同等以上の血小板凝集抑作用を示
した。

第　４　表 実施例　１ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−
メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン０．９３及び無水酢酸１０−の混
合物を１１０℃にて４時間攪拌する。冷後、該混合物よ
り溶媒を減圧留去し、残香にベンゼンを加えて、さらに
溶媒を減圧留去する。残香をシュウ酸塩とし、クロロホ
ルム。

エタノール及びエーテルの混液から再結晶することによ
り、　（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツ
ー８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩１．１５．９
を得る。収率：９５％Ｍ、ｐ、２０９〜２１１℃（分解
） 実施例　２〜６ （Ａ） 対応原料化合物を実施例１と同様Ｇこ処理することによ
り下記化合物を得る。

注）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

本）エタノールより再結晶 ＊＊）イソプロパツール及びエーテルの混液より再結晶 ネ＊＊）メタノールより再結晶 実施例　７ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
メチルー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンを実施例１と同様に処理することに
より、　（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−
３−アセトキシ−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル
〕−８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。収率：８６％門、
ｐ、１ｓ４〜１８６℃（イソプロパツール及びエーテル
の混液より再結晶） 実施例　８ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−＜ジメチルアミノ）エチル〕−７
−メドキシー２．３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１ｇ、無水酢酸１．５
．＆及び酢酸１．５．Ｉ！の混合物を１１０℃にて４時
間攪拌する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残
香にベンゼンを加え。

さらに溶媒を減圧留去する。残香をエタノール及びエー
テルの混液から再結晶することにより。

（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７
−メドキシー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｉ（）−オン・塩酸塩・１／２水和物０．
８７　ｇを得る。収率ニア８％門、ｐ、ｚｔｓ〜２１８
℃ 実施例　９及び１０ 対応原料化合物を実施例８と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　６　表 注）上記化合物は共に（±）−シス異性体である。

＊）エタノール、クロロホルム及びエーテルの混液より
再結晶 実施例　１１ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン５．０５．９、無水酢酸２０−及
びピリジン０．１−の混合物を１１０℃にて４時間攪拌
する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残香にベ
ンゼンを加えて。

さらに溶媒を減圧留去する。残香を臭化水素酸塩とし、
エタノール及びエーテルの混液から再結晶することによ
り、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩６．３７４．
９を得る。　収率：９６％ Ｍ、ｐ、１５１〜１５２℃（分解） 実施例　１２〜１９ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第　７　表 注）上記化合物はすべて一シス異性体である。

、）イソプロパノールより再結晶 本本）エタノール及びエーテルの混液より再結晶本本本
）エタノールより再結晶 本本本＊）　Ｂｚｌ　はベンジル基を表す。

実施例　２０ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１１５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２゜８１ｇ１ジメチ
ルアミノエチルクロリド・塩酸塩１．３５Ｌ　炭酸カリ
ウム２．７３及びアセトン４〇−の混合物を１６時間加
熱還流する。冷後、無機物をろ去し２該無機物をクロロ
ホルムで洗浄する。ろ液及び洗液を合わせて、溶媒を留
去し、残香を塩酸塩とした後、エタノール及びエーテル
の混液から再結晶することにより、　（±）−シスへ２
＝（４−メトキシフェニル）−３−ヒＦ＋＝１キシ〜５
−　（２−（ジメチルアミノ）エチルツー６−メチル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・塩酸塩・３／４水和物２．９３．９を得る
。収率ニア７％ Ｎ、ρ、１１２〜１１５℃ 実施例　２１〜２７ 対応原料化合物を実施例２ｏと同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第　８　表 注）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

＊）エタノール及びエーテルの混液より再結晶本本）エ
タノールより再結晶 ＊＊＊）酢酸エチルより再結晶 ｍ申＊＊）　Ｂｚｌ　はベンジル基を表す。

実施例　２８〜３０ ＋１　０　−ＨＣｌ 対応原料化合物を実施例２０と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第　９　表 注）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

＊）酢酸エチルより再結晶 ＊＊）エタノール及びエーテルの混液より再結晶＊＊＊
）酢酸エチル及びイソプロピルエーテルの混液より再結
晶 本＊＊＊）　Ｂｚｌ　はベンジル基を表ス。

実施例　３１〜３６ 対応原料化合物を実施例２ｏと同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第　１０　表 注）上記化合物はすべてシス異性体であり、かつ遊離塩
基である。

本）酢酸エチルより再結晶 実施例７′３７及び３８ 対応原料化合物を実施例２０と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第　１１　表 注）上記化合物は共に（±）−シス異性体である。

＊）イソプロパツール及びエーテルの混液より再結晶 ＊＊）クロロホルムより再結晶 実施例　３９ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−７−メドキシー２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．８２８．９．
水酸化カリウム０．３０１及びジメチルスルホキシド１
５−の混合物を室温にて２時間攪拌する。さらにジメチ
ルアミノエチルクロリド・塩酸塩０．３９６．９を該混
合物に加え、室温にて１６時間攪拌する。反応後、該混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。さらに該抽
出液を１０％塩酸で抽出し、炭酸カリウムを加えて、ｐ
Ｈ１０付近に調整する。該アルカリ溶液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する６残査を
酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混液から再結晶すること
により、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−７−メドキシー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．８２ｇを得る。

収率：８２％台、ρ、　１２７〜１２９℃ 本品の塩酸塩： Ｍ、ｐ、２１２〜２１４℃（クロロホルム、エタノール
及びエーテルの混液より再結晶）実施例　４０及び４１ 第　１２　表 注）上記化合物は共に（±）−シス異性体である。

＊）クロロホルム、エタノール及びエーテルの混液より
再結晶 率＊）メタノールより再結晶 実施例　４２ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５１？、２５％臭化
水素−酢酸５−及び酢酸５−の混合物を室温にて１７時
間攪拌する。反応後９線混合物にエーテルを加え、析出
晶をろ取する。

結晶をエーテルで洗浄後エタノールから再結晶すること
により、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩０
．９１１を得る。　収率：６１％ Ｍ、ｐ、２０８．５〜２１１．５℃ 実施例　４３ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１．７１ｆ９．無水酢酸１
１−及びピリジン５−の混合物を１００℃にて３時間攪
拌する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残香に
ベンゼンを加えて、さらに溶媒を減圧留去する。残香に
２５％臭化水素−酢酸４．１＆及び酢酸８−を加え、室
温にて２１時間攪拌する。反応後、該混合物より溶媒を
留去し、残香をエーテルで洗浄後、水に溶解する。該水
溶液を炭酸カリウムでｐＨ９付近に調整し、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残
香をシュウ酸塩とした後、メタノールから再結晶するこ
とにより、　（±）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・ｌ／２シユウ酸
塩０゜７１１を得る。収率：４９％ Ｍ、ｐ、１７１〜１７４℃（分解） 実施例　４４ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩０．９３＃、
５％水酸化ナトリウム水溶液１〇−及びエタノール５−
の混合物を室温にて２時間攪拌する。反応後、該混合物
１０％塩酸でｐＨ４に調整し１次いで炭酸化水素ナトリ
ウムでｐｌ＋８に調整する。析出晶をろ取し、またろ液
を減圧下に濃縮して析出晶をさらにろ取する。析出晶を
合わせ、塩酸塩とした後ジメチルホルムアミド及びエタ
ノールの混液から再結晶することにより。

（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３，８
−ジヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアゼピ７−４
　（５Ｈ）−オアー塩酸塩ｏ、５３５ｇを得る。収率：
６９％ Ｍ、ｐ、２４８．５〜２５１．５℃（分解）実施例　４
５ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩を実施例４４と
同様に処理することにより、　（±）−シス−２−（４
−メチルフェニル）−３，８−ジヒドロキシ−５−（２
−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・
１／４水和物を得る。収率：４６％ 門、ｐ、２６１〜２６５℃ 実施例　４６ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−８−メトキシ−２，３〜ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４０６■、２−（
ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩１７０■、炭
酸カリウム３７０■及びアセトン３０−の混合物を２０
時間加熱還流する。冷後、無機物をろ去し、該無機物を
温アセトンで洗浄する。ろ液及び洗液を合わせ、溶媒を
減圧留去する。残香を塩酸塩とし、クロロホルム、エタ
ノール及びエーテルの混液がら再結晶することにより、
　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー
８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・モノエタノール４
４０ｎ＋ｇを得る。収率：ｙａ、ｏ％ ｎ、ｐ、　１９２〜１９４℃ 〔原料化合物の製造〕 製造例　１ ２−アミノ−４−メトキシチオフェノール１３Ｉ及び（
±）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリジ
ッド酸メチルエステル１７．６．９の混合物をアルゴン
雰囲気下１６０℃にて１６時間加熱する。冷後、該混合
物にエタノールを加え析出晶をろ取し、クロロホルムか
ら再結晶することにより、　（±）−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−ｔ（５
’Ｈ）−オン４．５２１９を得る。

ｑ、９．　２２０〜２２２℃ 上記において得られるる液（エタノール及びクロロホル
ム溶液）より溶媒を留去し、残香をシリカゲルクロマト
グラフィ　（溶媒：クロロホルム）で精製することによ
り、さらに、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ペンゾチアゼピ７−４　（５Ｈ）−オフ
２．９．９及び（±）−トランス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー２．３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１．１３を得る。

トランス異性体： Ｍ、ｐ、１８９〜１９０℃（酢酸エチル及びｎ−ヘキサ
ンの混液より再結晶） 製造例　２〜１０ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　１３　表 注）上記化合物はすべてラセミ体である。

本）製造例２　（シス異性体）は酢酸エチルより。

製造例２（トランス異性体）は酢酸エチル及びｎ−ヘキ
サンの混液より、製造例３及び５はジメチルホルムアミ
ド及びエタノールの混液より、製造例４はクロロホルム
及びｎ−ヘキサンの混液より、製造例６及び７はジメチ
ルホルムアミドより再結晶 本本）（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル”）−３−（２−アミノ−３−メチルフ
ェニルチオ）プロピオン酸メチルエステルが同時に生成
する。

ｎ、ｐ、９８〜１１０℃　（エタノールより再結晶） 本＊）１／２水和物である。

本＊＊＊）　Ｂｚｌ　はベンジル基を表ス。

製造例　８〜１０ （Ｋ） 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　１４　表 注）上記化合物はすべてラセミ体である。

率）ジメチルホルムアミド及びエタノールの混液より再
結晶 本本）エタノールより再結晶 ＊＊本）　Ｂｚｌ　はベンジル基を表す。

製造例　１１ （ａ）　２−アミノ−５−メチル−チオフェノール２９
．１．９．　（±）−トランス−３−（４−メトキシフ
ェニル）グリジッド酸メチルエステル４７．８８及びト
ルエン３００．ｔｌの混合物を６０〜６５℃に３日間１
次いで７０〜８０℃に２日間加熱する。反応後、該混合
物より溶媒を減圧留去し。

残香にベンゼンを加え、塩酸（濃塩酸を水で１対１に希
釈）で抽出する。抽出液を炭酸カリウムで中和し、ベン
ゼンで更に抽出する。抽出液を水洗、乾燥後ベンゼンを
留去する。残香をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶媒
：ベンゼンー酢酸エチル（１０：１））で精製し、エタ
ノール及びイソプロピルエーテルの混液から再結晶する
ことにより（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−１−（２
−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−１−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１５、ＥＬ
９を得る。

Ｍ、ｐ、１１−０〜１１２℃ 対応原料化合物を上記と同様に処理することにより下記
化合物を得る。

第　１５　表 注）上記化合物はすべて（±）−スレオ異性体である。

＊）（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−８−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが同時に生
成する。

Ｍ、ｐ、１８３〜１８４℃（ジメチルホルムアミド及び
エタノールの混液よ り再結晶） ＊＊）エタノール及びイソプロピルエーテルの混液より
再結晶 本本本）イソプロピルエーテルより再結晶本本本本）エ
タノールより再結晶 本率本本＊）イソプロパツール （ｂ）　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル５３．５％水
酸化ナトリウム水溶液５０ｄ及びメタノール５０−の混
合物を室温にて２時間攪拌する。反応後，該混合物に水
冷下１０％塩酸を加えてｐＨ３〜５の間に調整する。析
出具をろ取し，水洗，乾燥後メタノールから再結晶する
ことにより．　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン９４．　３　、９を得る
。

門．ｐ．１９０〜１９３℃ 対応原料化合物を上記と同様に処理することにより下記
化合物を得る。

［ＭＪ 第　１６　表 注）上記化合物はすべて（±）−スレオ異性体である。

獣）メタノールより再結晶 （ｃ）　Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）クリシンメチ
ルエステル・塩酸塩４５．３８’ｆｒ−メタノール１０
００−に溶解する。該溶液に水冷下，水酸化カリウム１
１．７１１のメタノール１００＋１溶液をカ■え、沈澱
（塩化カリウム）をろ去する。（±）−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ
）−３−　（４−メトキシフェニル）プロピオン酸３７
．８．９をろ液に加え。

該混合物を５０℃加温し、さらにメタノール９００−を
加えて溶液とする。該溶液より５０℃以下で溶媒を減圧
留去する。残香にエタノール２００−を加え、−夜冷蔵
する。析出晶をろ取しくろ液を母液Ｉと称する）、エタ
ノールから再結晶（母液を母液■と称する）。該結晶を
さらにエタノールから再結晶することにより（＋）−ス
レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチル
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸・Ｌ　−（ｐ−ヒドロキシフェニル）クリシンメ
チルエステル塩ＣＭ、ｐ、１６４〜１６７℃。

〔α）　＋　２５５．８°　（Ｃ＝０．６５５．メタノ
ール））２０．７．９を得る。

上記で得られた化合物１５．３ＦＩをメタノール２４０
ｍ１及び水２００ｍ１の混液に懸濁し、該懸濁液に陽イ
オン交換樹脂２７−を加え、−夜室温にて攪拌する。樹
脂をろ去し、メタノールで樹脂を洗浄する。ろ液及び洗
液を合わせ、溶媒を減圧留去する。残香に水を加え析出
晶をろ取し、エタノールから再結晶することにより、（
＋）　−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−メチルフェニルチオ）−１−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸７．９を得る。

Ｍ、ｐ、１５８〜１６０℃ 〔α）　＋　２９６．０’　（Ｃ＝０．２９０．メタノ
ール） 前記母液■及び母液■を合わせ、これに濃塩酸１３−を
加え、溶媒を減圧留去する。残香に水を加え、析出晶を
ろ取する。該結晶１５．５ｆ９．Ｄ−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）グリシンメチルエステル・塩酸塩２０．３＃
及び水酸化カリウム５．２８の混合物を前記と同様に処
理することにより、　（−）−スレオ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）　−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸・Ｄ−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステル塩ＣＭ、
ｐ１６４〜１６７℃（エタノールより再結晶）。

〔α）　−２５４，８°　（Ｃ＝０．９４９．メタノー
ル））１２．９．９を得る。

上記で得られる化合物１５．３１９を前記と同様に処理
して遊離酸とすることにより、（−）−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸６．５
９を得る。

Ｍ、ｐ、１５８〜１６０℃（エタノールより再結晶） 〔α）　−２６５，３°　（Ｃ＝０．３３１．メタノー
ル） （ｂ）−ｉで得られる（±）−スレオ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノ−４−メチルフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を上記と同様に
処理することにより、下記化合物に光学分割することが
できる。

（＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸： Ｍ、９．　１６８〜１７０℃（エタノールより再結晶） （α）　＋　３６０．３°　（Ｃ＝０．３４２．　メタ
ノール） （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸： Ｌｐ、１７３〜１７６℃（エタノールより再結晶） 〔α）　−３６０，５’　（Ｃ＝０．３５２．メタノー
ル） （ｄ）　（＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸９．９及びキシレン３５０−
の混合物を２４時間還流する。

冷後、キシレンを留去し、残香を酢酸エチルから再結晶
することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン７
、８．９を得る。

Ｍ、ｐ、２２３〜２２６℃（分解） 〔α）　＋　１２３．８°　（Ｃ＝０．７０７．　ジメ
チルホルムアミド） 対応原料化合物を上記と同様に処理することにより下記
化合物を得る。

第　１′ｒｒ　表 注）上記化合物はすべてシス異性体である。

＊）酢酸エチルより再結晶、上記Ｍ、ｐ、にて分解＊＊
）ジメチルホルムアミド溶液で測定＊＊＊）ジメチルホ
ルムアミド及びエタノールの混液より再結晶 製造例　１２ 水素化ナトリウム（６３％才イル分散液）１．５３及び
ジメチルスルホキシド２５−の混合物をアルゴン雰囲気
下７０℃に５０分間加熱する。該混合物に冷却下、製造
例１１　（ａ）　−ｉｉｉで製した（±）−スレオ−２
−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルチオフェ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸メチルエステル７．９のジメチルスルホキシド１２ｍ
ＱｔＶ液を滴下し、室温にて２分間攪拌する。反応後、
該混合物を氷水に注ぎ、析出晶をろ取する。結晶を水洗
、乾燥後ジメチルホルムアミド及びエタノールの混液か
ら再結晶することにより、　（±）−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−メチルチオ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン６．７．９を得る。

門、ｐ、１８３〜１８４℃ 製造例１１　（ａ）−ｉｖで製した（±）−スレオ−２
−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４−メチルチオフェ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸メチルエステルを上記と同様に処理することにより、
　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。

Ｍ、９．２１１〜２１４℃（ジメチルホルムアミド及び
エタノールの混液より再結晶） 製造例　１３ （ａ）　２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チオフ
ェニル１１ｇ及び（±）−トランス−３＝（４−メトキ
シフェニル）グリジッド酸メチルエステル１８．５ｇの
混合物を１４０〜１５０℃で１７時間加熱する。冷後、
該混合物にイソプロピルエーテルを加え析出品をろ取し
、エーテル及びｎ−ヘキサンの混液から再結晶すること
により、　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（１
−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル１２．８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１３５〜１３７℃ （ｂ）　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（（ａ）で得ら
れる（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを製
造例１ｌ−（ｂ）と同様に処理することにより製する。

阿、９．１８３〜１８５℃）７．８Ｉｉ、１−ヒドロキ
シベンシリトリアゾール・１水和物３．ｌｆ９．テトラ
ヒドロフラン１０〇−及びメチレンクロリド２００！’
の混合物に０〜３℃にてＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド５．８３を加える。該化合物を同温にて８
時間１次いで室温にて２４時間攪拌する。反応後、析出
晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液及び洗浄を合
わせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、乾燥後溶媒を留去する。先に得た結晶及び残香を酢
酸エチルから再結晶することにより、　（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−
トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン７Ｓを得る。

？１．９．　２０５〜２０７℃ 製造例１１−　（ｂ）　−ｉｉｉで製した（±）−スレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メトキシ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸を上記と同様に処理することにより、　（±）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）＝３−ヒドロキシ
−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。

Ｍ、９．　２０４〜２０６℃（アセトンより再結晶）製
造例　１４ （ａ）　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４３．ピ
リジン１３−及びメチレンクロリド５．１＆の混合物を
氷水で冷却する。該混合物に（Ｓ）＝１−　（２−ナフ
チルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリド
（（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン
−２−カルボン酸及びオキサリルクロリドより無水ベン
ゼン中で製する。〕　４ｓを加え、室温にて３時間攪拌
する。反応後、該混合物に水並びに酢酸エチル及びクロ
ロホルム（１：　１）の混液を加え有機層を分取する。

該有機層を１０％塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウ水溶
液及び水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残香を
ベンゼンに溶解し、析出晶（３，７ｉ　Ｍ、ｐ、１４８
〜１５０℃（酢酸エチルより再結晶）〔α）　−２８，
５°　（Ｃ＝０．７５５、クロロホルム）〕をろ取する
（ろ液を母液Ｉと称する。） 上記で得た結晶３．６Ｌ　クロロホルム５−、エタノー
ル５０ｒ１１及び５％水酸化ナトリウム水溶液５０−の
混合物を室温にて１時間攪拌する。反応後、該混合物を
水洗し、乾燥後溶媒を留去し、残香を酢酸エチルから再
結晶することにより、（−）−シスー２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ヘンゾチ７’ゼピ：／−４（５Ｈ
）−オン１．４６１１を得る。

Ｍ、ｐ、１８７〜１８９℃ （α）　−９８，７０（Ｃ＝０．２９０．　ジメチルホ
ルムアミド） （ｂ）　上記母液■　（ベンゼン溶液）より溶媒を留去
し、残香をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、油状物Ｑα）”　−６８，５’（Ｃ＝０．５
３９．クロロホルム））３．４．９を得る。

上記油状物３．３．９．クロロホルム５−、エタノール
５０−及び５％水酸化ナトリウム水溶液５〇−を上記（
ａ）と同様に処理することにより。

（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）＝３−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１゜３ｓを得る。

Ｍ、ｐ、１８７〜１９０℃（酢酸エチルより再結晶） Ｃ（ｒ）　＋９９．０’　（Ｃ＝０．２５７．　ジメチ
ルホルムアミド） 製造例　１５ （ａ）　２．４−ジニトロチオフェノール３３．０＆、
（±）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
ジッド酸メチルエステル４１．０９及びアセトニトリル
４１０ｒＩ＆の混合物を室温にて３日間攪拌する。反応
後、不溶物をろ去し、ろ液より溶媒を留去する。残香を
酢酸エチル及びイソプロピルエーテルの混液から再結晶
することにより。

（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２，４−ジニ
トロチオフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸メチルエステル４５．２８を得る。

Ｍ、ｐ、１３０〜１３１℃ （ｂ）　塩化第−スズ３２．１６ｓを濃塩酸２３゜５、
Ｉｊｌ及び酢酸１２０−の混液に溶解し、該溶液に〈±
）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２，４−ジニトロ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフ５〜５０℃にて
３０分間攪拌する。反応後、該化合物を水酸化ナトリウ
ム１１２Ｉ、氷水１．！ＩＮ！及びクロロホルム３００
ｆｆｌＴ１の混合物に０℃以下で注ぐ。クロロホルム層
を分取し、水洗乾燥後溶媒を留去し、残香をエタノール
及びイソプロピルエーテルの混液から再結晶することに
より、　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２，
４−ジアミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチルエステル６、２４　＃を得る
。

Ｍ、ｐ、１１２〜１１４℃ （Ｃ）　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２，
４−ジアミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチルエステル６３、炭酸水素ナト
リウム３，９．メチレンクロリド６５−及びジメチルホ
ルムアミド１０−の混合物を−６０〜−５０℃に冷却し
、該混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド２．９
４．９のメチレンクロリドＴｔＩ＆溶液を滴下し、同温
にて３時間撹拌する。反応後、該化合物に一５℃以下で
水を加え、有機層を分取する。該有機層を水洗、乾燥後
溶媒を留去し、残香をクロロホルム及びエーテルの混液
に溶解し、該混液に１８％塩酸を加える。

析出晶をろ取してクロロホルムに懸濁し、さらに炭酸カ
リウム水溶液を加える。クロロホルム層を分取し、水洗
乾燥後溶媒を留去することにより。

（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル５．７　ｇを油状物として得る。

（ｄ）　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル１．１４Ｌ　５％水酸化ナトリウム水溶液
２．５−及びエタノール５、ｌｌ）を製造例１３−（ｂ
）と同様に処理することニヨリ、（±）−スレオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノフェニルチオ”）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸０．８８．．９を油状物として
得る。

（ｅ）　（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）フロピオン酸０
．８８　＃及びキシレン３５ｔＩ＆の混合物を製造例１
ｌ−（ｄ）と同様に処理することにより、　（±）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン゛１
／４水和物０．４５　ｇを得る。

Ｍ、ｐ、２２５〜２２８℃（エタノールより再結晶） （ｆ）　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・１／４水和物０、８７　Ｅｌ及び無水
酢酸ｌ−の混合物を１００〜１１０℃に１．５時間加熱
する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残香にク
ロロホルムを加え。

炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。残香に２５％臭化水素−酢酸３゜５−を加え
、室温にて３時間撹拌する。反応後。

無水エーテルを加え、析出晶をろ取する。結晶を無水エ
ーテルで洗浄後、クロロホルムに溶解する。該クロロホ
ルム溶液を炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾
燥後溶媒を留去し、残香をメタノールから再結晶するこ
とにより、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−７−アミノ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン°１水
和物０．３３を得る。

門、ｐ、２４８〜２５０℃ 製造例　１６ 製造例１５で得た（±）−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−アセトキシ−７−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
１水和物０．２．９．１０％水酸化ナトリウム水溶液２
−、メタノール３０−、クロロホルム８−及びテトラヒ
ドロフラン２．＆の混合物を室温にて３時間攪拌する。

該混合物に酢酸０゜５−を加えてｐＨ５付近に調整し、
溶媒を減圧留去する。残香をクロロホルムに溶解し、該
溶媒を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香にエーテルを
加え、析出晶をろ取することにより、　（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−
アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン０．１３＃を得る。

Ｍ、ｐ、２１５〜２１８℃（分解） 製造例　１７ 製造例１３で製した（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン５００■及びピリ２ン３５８ｍｇのジメチルホルムア
ミド８−溶液の混合物を氷冷し、該混合物にアセチルク
ロリド１３０■のジメチルホルムアミド２−溶液を滴下
し、室温にて１時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を１０％塩酸及び水で洗
浄し、乾燥後溶媒を減圧留去する。残香をジメチルホル
ムアミド及びエタノールの混液から再結晶することによ
り、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４６５■を
得る。収率：８２．３％Ｍ、ｐ、２１８〜２１９℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し　１７１は低級アルキル又は低級アルコキシ。 Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒｓ及びＲ４は
   共に低級アルキル　Ｒ８は低級アルキル、低級アルコキ
   シ、アミノ２．低級アルキルチオ、水酸基、ベンジルオ
   キシ又はトリフルオロメチル、ｎは２又は３を表す。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩。 ２、一般式 （但し　Ｒ１は低級アルキル又は低級アルコキシ。 Ｒ１は水素原子又は低級アルカノイル　ＢＳは低級アル
   キル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルチオ、水
   酸基、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルを表す。 ） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   。 ３、一般式 （但し　Ｒ１は低級アルキル又は低級アルコキシ。 Ｒｔは水素原子又は低級アルカノイル　Ｈａは低級アル
   キル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルチオ、水
   酸基、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルを表す。 ） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   と一般式 （但し、Ｒ３及びＲ４は共に低級アルキル、ｎは２又は
   ３．Ｘはハロゲン原子を表す。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させ。 要すればさらに生成物をその薬理的に許容しうる酸付加
   塩とすることを特徴とする一般式（但し　１７１．　Ｒ
   ２，Ｒｆｆ、　Ｒ４，Ｒ１１及びｎは前記と同一意味を
   有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ４、一般式 （但し　ｉｌｌは低級アルキル又は低級アルコキシ。 Ｒ３及びＲ４は共に低級アルキル　Ｒ６は低級アルキル
   、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、水酸基。 ベンジルオキシ又はトリフルオロメチル、ｎは２又は３
   を表す。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   と一般式 ％式％） （但し　Ｒ７は低級アルカノイルを表す。）で示される
   化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、要すれば更
   に生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩とすること
   を特徴とする一般式（但し　Ｈｌ、　Ｈ３，Ｈ４，Ｒ６
   ，Ｈｌ及びｎは前記と同一意味を有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ５、一般式 （但し　ｉｌｌは低級アルキル又は低級アルコキシ。 Ｒ３及びＲ４は共に低級アルキル　Ｒ８は低級アルキル
   、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルチオ。 水酸基、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルＲ？は
   低級アルカノイル、ｎは２又は３を表す、）で示される
   １、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩を加水分解
   し、要すればさらに生成物をその薬理的に許容しうる酸
   付加塩とすることを特徴とする一般式 （但し　Ｒ１，ｉｌｌ、　Ｒ４，Ｒ５及びｎは前記と同
   一意味を有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ６、一般式 （但し　Ｒ１は低級アルキル又は低級アルコキシ。 Ｒ１は水素原子又は低級アルカノイル　Ｒ３及びＲ４は
   共に低級アルキル、ｎは２又はＳ−Ｃ表す。）で示され
   る１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩を脱ベン
   ジル化反応に付し、要すればさらに生成物をその薬理的
   に許容しうる酸付加塩とすることを特徴とする一般式 （但し　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは前記と同一意
   味を有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ７、一般式 （但し　Ｒ１は低級アルキル又は低級アルコキシ。 Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル　１（２及びＲ４
   は共に低級アルキル　Ｒ５は低級アルキル、低級アルコ
   キシ、アミノ、低級アルキルチオ、水酸基、ベンジルオ
   キシ又はトリフルオロメチル、ｎは２又は３を表す。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩を有効成分としてなる降圧作
   用及び／又は脳・冠血管拡張作用を有する医薬組成物。