JPH01110679A - 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体Info
- Publication number
- JPH01110679A JPH01110679A JP63191012A JP19101288A JPH01110679A JP H01110679 A JPH01110679 A JP H01110679A JP 63191012 A JP63191012 A JP 63191012A JP 19101288 A JP19101288 A JP 19101288A JP H01110679 A JPH01110679 A JP H01110679A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- methoxyphenyl
- compound
- cis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 104
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 55
- -1 (substituted) phenyl Chemical group 0.000 abstract description 54
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 26
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- DDDKMVFGXDVGPO-UHFFFAOYSA-N benzo[g][1,4]benzothiazepine Chemical group S1C=CN=CC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 DDDKMVFGXDVGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CRUWGMMAJMCGJX-UHFFFAOYSA-N 5h-thiazepin-4-one Chemical compound O=C1CC=CSN=C1 CRUWGMMAJMCGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxypropionate Chemical compound COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002767 anti-calmodulin effect Effects 0.000 description 3
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 3
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N (2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound S1CCCNC2=CC=CC=C21 XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015925 Proto-oncogene Mas Human genes 0.000 description 2
- 108050004181 Proto-oncogene Mas Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYIXYEMKFUOLDQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 PYIXYEMKFUOLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N trans-body Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)[C@H](C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C1)CC)N2C1=CC=C(F)C=C1 SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZABYQCVGTCMIEH-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5h-thiazepin-4-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1CC=CSN=C1 ZABYQCVGTCMIEH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSMSRGGNXFQIO-UHFFFAOYSA-N 1-aminonaphthalene-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(S)C=CC2=C1 VPSMSRGGNXFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)oxane Chemical compound ClCCOC1CCCCO1 ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPGKKCYBNEGNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNCCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 FBPGKKCYBNEGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTXRPRJVXDSMD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(4-methylphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOTXRPRJVXDSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AAMQZYTYJYCEMD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydrodiazepin-4-one Chemical compound O=C1CC=CN=NC1 AAMQZYTYJYCEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VTWZAXWDPQYNEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VTWZAXWDPQYNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003721 gunpowder Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
らに詳しくは優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗
カルモジュリン作用および/または血小板凝集抑制作用
を有する1、5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬
理的に許容しうる酸付加塩に関ずろ。
シフェニル)−3−ヒドロキシ(又はアセトキシ)−5
−[2−(ジメチルアミノ)エヂル]−7=クロロー2
.3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(51
−1)−オンの如き7−クロロ−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン誘導体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体が開示
されてお、す、またこれらベンゾチアゼピン誘導体が抗
うつ作用、精神安定作用および/または冠血管拡張作用
を有することが示されている。
ルモジュリン作用おにび/または血小板凝集抑制作用を
資する1、5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理
的に許容しうろ酸付加塩を提供しようとするものである
。
般式(1)で示される。
るベンゼン環、複素環またはチアゼピン環と縮合してナ
フト[2,l −b][1,5]チアゼピンを形成する
ナフタレン環を表し、rtlは低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基または低級アルキルチオ基で置換されている
ことらあるフェニル基または複素環基を表し、R1は水
素原子または低級アルカノイル基を表し、R3は(i)
水素原子、(ii)置換されていることらある複素環基
、(iii)水酸基、(iV)ハロゲン原子、(〜・)
低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケニル
基、低級アルギニル基、フェニル核−ヒに置換されてい
ることらあるアラルキル括、置換されていることらある
アリール基から選ばれろ1〜3個の基で置換されている
こともあるアミノ話、または(vi)−Y−13と−R
2がいっしょになって一〇 〇 〇 H、−を表し、Y
は単結合、または酸素原子らしくは水酸基で置換されて
いることもある低級アルキレン基を表し、Zは酸素原子
、硫黄原子または2個の水素原子を表す。ただし、R3
がモノまたはジ低級アルキルアミノ基であるときは、(
i)環Aが複素環もしくはナフタレン環であるか、(i
i)R’が複素環基もしくは低級アルキルチオフェニル
基であるか、(iii)Yが分岐鎖の低級アルキレン基
、または酸素原子らしくは水酸基で置換されている直鎖
または分岐鎖の低級アルキレン基であるか、または(i
v)Zが硫黄原子または2個の水素原子である]上記式
(1)において、低級アルキル基とは炭素数1〜5の直
鎖または分岐鎖アルギルJ1(を表イフし、たとえば、
メヂル、エヂル、n−プロピル、イソプロピル、tar
t−ブチル、ペンチル等が挙げられる。
アルコキシ基を表わし、たとえばメトキン、エトキシ、
ブロボギシ、5ec−ブトキシ、ペンデルオキソ等が挙
げられる。
鎖アルカノイル基を表わし、たとえばアセデル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル等が挙
げられる。
子が挙げられる。
アルケニル括を表わし、たとえばビニル、アリル、イソ
プロペニル、3−へキセニル等が挙げられる。
アルキニル基を表わし、たとえばエチニル、2−プロピ
ニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−へギシニル等
が挙げられる。
、3−フェニルプロピル等が挙げられる。
直鎖または分岐鎖アルキル基であるアルキルチオ法を表
イフし、たとえばメチルチオ、メチルチオ、5ec−ブ
チルチオ、ペンチルチオ等が挙げられる。
炭素数l〜5の直鎖または分岐鎖アルキル基であるモノ
またはジアルキルアミノ基を表わし、たとえばメチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、Lert−ブチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエヂルアミノ
、メチルプロピルアミノ、ノイソプロビルアミノ等が挙
げられる。
アルキレン基を表わし、たとえばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。
よび縮合複素頌を含み、たとえばインドリル、キノリル
、イソキノリル、ピロリル、ピロリジル、フリル、ヂエ
ニル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリル、ヂオモル
ホリル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゼピニル等
が挙げられる。
基で置換されていることらある低級アルキル基、アリー
ル基、ハロゲン原子で置換されていることらあるアラル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基などで置換されていることらある複素環
基を表し、たとえばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジノ、4−メチルピペラジノ、4−(2−ヒ
ドロキシエチル)ピペラジノ、4−フェニルピペラジノ
、4−ベンジルピペラジノ、4−(4−クロロベンジル
)ピペラジノ、4−エトキシカルボニルピペラジノ、4
−ベンジルオキシカルボニルピペラジノ、4−(ジフェ
ニルメチル)ピペラジノ等が挙げられる。
中、環A、R’、R′およびZは前記に同じJで示され
る化合物らしくはその塩と一般式:%式%() [式中、R3およびYは前記に同じ、Xlはハロゲン原
子を表ず] で示される化合物もしくはその塩とを反応さUoること
によって製造ずろことができる。
くはその塩との反応は、アルカリ試薬の存在下または非
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。遊離形
の化合物(II)を使用する場合、当該縮合反応はアル
カリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。アルカリ試
薬としては、水酸化アルカリ金属(たとえば、水酸化ナ
トリウJ・、水酸化カリウム)、炭酸アルカリ金属(た
とえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)、水素化アル
カリ金属(たとえば、水素化ナトリウム)などを用いる
ことができる。溶媒としては、たとえばアセトン、酢酸
エチル、ジメチルスルホキシド、ジメヂルホルムアミド
、ジオキサンなどを用いるのが好ましい。また、該縮合
反応は20〜100℃、とりわけ25〜70℃で実施す
るのが好ましい。
、R2が水素原子である化合物(Dもしくはその塩と一
般式: %式%() [式中、R2゛は低級アルキル基を表ず〕で示される化
合物もしくはその反応性誘導体とを反応させることによ
って製造することもできる。
化合物(TV)との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の
存在下に実施することができる。縮合剤としては、たと
えばジシクロへキシルカルボジイミド、N、N’−ジイ
ソプロピルカルボジイミド、N。
。溶媒としては、たとえば塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドなどを用いるのが好ましい。本反応はO℃〜3
0℃で実施するのが好ましい。
合物(IV)の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒
中で実施することができる。化合物([V)の反応性誘
導体としては、たとえば対応する酸ハライド(たとえば
、クロリド、プロミド)、酸無水物、混酸無水物(たと
えば、エトキシカルボニルエステル、イソプロポキシカ
ルボニルエステル、イソブトキシカルボニルエステル)
、活性エステル(たとえば、p−二トロフェニルエステ
ル、2゜4.5−)リクロロフェニルエステル、2,4
.6−ドリクロロフエニルエステル、N−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、■−ベンゾトリアゾールエステ
ル)などが挙げられる。溶媒としては、たとえば塩化メ
チレン、エーテル、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル
、ベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどを用いるのが好ましい。当該反応を実
施するに際し、化合物(■)を酸ハライドの形で使用す
る場合は0℃〜30℃、化合物(IV)を酸無水物の形
で使用する場合は!5°c−too℃、化合物(IV)
を混酸無水物の形で使用する場合は0℃〜30℃、化合
物(IV)を活性エステルの形で使用する場合は0℃〜
80℃で実施するのが好ましい。また、化合物(■)を
酸ハライドの形で使用する場合、当該反応は脱酸剤の存
在下に実施するのが好ましい。脱酸剤としては、たとえ
ばピリジン、トリエチルアミン、炭酸アルカリ金属(た
とえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)、炭酸水素ア
ルカリ金属(たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム)、水酸化アルカリ金属(たとえば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム)などが好適に挙げられる。
(1)は、化合物(If)もしくはその塩と化合物(I
V)もしくはその反応性誘導体とを反応させ、次いで得
られた化合物[化合物(n)の3位のOH7!1(OC
Orl”に置換された化合物]もしくはその塩と化合物
(III)らしくはその塩とを反応させることによって
も製造することができる。化合物(II)もしくはその
塩と化合物(■)もしくはその反応性誘導体との反応は
、R2が水素原子である化合物(■)もしくはその塩と
化合物(IV)もしくはその反応性誘導体との反応と同
様にして、また化合物(II)の3位のOHが0COr
(”°に置換された化合物らしくはその塩と化合物(I
II)もしくはその塩との反応は、化合物(1)らしく
はその塩と化合物([[)もしくはその塩との反応と同
様にして実施することができる。
本発明の化合物(I)は、たとえば化合物(II)とク
ロロ酢酸を反応させて対応する酢酸誘導体を得、次いで
この化合物を適当なアミン類と反応させることによって
、またYが水酸法で置換されている低級アルキレン基で
ある本発明の化合物(1)は、たとえば化合物(II)
とエピクロロヒドリンを反応さU・、次いで得られた化
合物を適当なアミン類と反応させることによってそれぞ
れ製造することができる。
−を表ず本発明の化合物(1)は、たとえば化合物(n
)とクロロアセデルクロリドを反応させて−Y−R’あ
<−GOCI−1,C(lである化合物(1)を得、次
いでこの化合物を脱酸剤の存在下に分子内縮合させるこ
とによって製造することができる。
物(0は、Zが2gの水素原子または硫黄原子である前
記化合物(n)を出発原料として用いて製造してもよい
が、対応するZが酸素原子である化合物(I)を常法に
より処理して該酸素原子を還元するかまたは硫黄置換す
ることによってもそれぞれ製造することができる。
を含有するものであるが、これらの化合物のR3基をさ
らに置換反応、加水分解等に付すことによって別の本発
明化合物(1)に導くこともできる。たとえば、(i)
R3がモノまたはジ置換アミノ基である化合物(1)は
、R3がハロゲン原子である化合物(1)を対応するア
ミンと反応させることによって、またはR3が非置換ア
ミノ基あるいはモノ置換アミノ基である化合物(1)を
適当なアルキル化剤あるいはアシル化剤等と反応させる
ことによって、(ii)R3が4−置換ピペラジニル基
である化合物(DはR3が非置換ピペラジニル基である
化合物(1)の4位に常法により置換基を導入すること
によって、また(iii)R3が非置換ピペラジニル基
である化合物(1)はR3が4−アルキル(またはアラ
ルキル)オキシカルボニルピペラジニル基である化合物
(1)を加水分解することによって、さらに(iv )
R3がモノ低級アルキルアミノ基である化合物(1)
はR3がジ低級アルキルアミノ基である化合物(1)を
ハロゲノギ酸の反応性誘導体と反応させ、ひきつづき水
とともに加熱することによってそれぞれ製造することら
できる。
3位に2個の不斉炭素原子を有するため4種の異性体[
即ち、(+)−シス、(−)−シス、(+)−トランス
及び(−)−)−ランス異性体]か存在するが、上記全
ての反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合
物として化合物(II)の光学活性体を使用すれば、本
発明の化合物(1)の光学活性体を容易に取得すること
ができる。
とえば一般式: [式中、環へは前記に同じコ で示される化合物と一般式: [式中、Rはエステル残基を表し、R1は前記に同じコ で示されるβ−置換グリシド酸エステルとを反応させる
ことによって製造することができろ。また別法によれば
、式(V)の化合物のアミノ基がニトロ基に置換されて
いる化合物を出発原料として用い、このニトロ化合物を
化合物(Vl)と反応させた後に該ニトロ基を常法によ
り還元することによっても製造することができる。
子である化合物(II)を常法により還元することによ
って、またZか硫黄原子である化合物(■)は、Zが酸
素原子である化合物(II)を常法により硫黄置換する
ことによってそれぞれ製造することができる。
を遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しうる
酸付加塩としても使用することができる。このような薬
理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルポン酸塩、コハク
酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩は
、例えば化合物(1)を酸で処理することにより容易に
取得することができる。化合物(1)もしくはその薬理
的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投与
することができろ。
付加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を有
している。
フェニル)メチルアミノ]−2−(3,4−ジメトキシ
フェニル)−2−イソプロピルバレロニトリル(−船名
:ベラパミル)などがすでに市販に供されているが、こ
のような血管拡張剤は房室伝導時間を抑制して房室伝導
時間を延長させ、かかる伝導障害により時に不整脈が引
き起こされるとされている。しかしながら、本発明の化
合物(1)およびその塩は、このような既知血管拡張剤
とは異なり、副作用(例えば、房室伝導抑制作用、心拍
減少作用)を殆ど示さないと共に毒性も低い。
導抑制作用)に対する脳もしくは冠血管拡張作用の治療
係数が高く、しかも脳もしくは冠血管拡張剤として使用
する場合には安全性が高いという特徴を有している。従
って、化合物(1)およびその塩は脳血管れん縮、脳虚
血、脳梗塞などの脳疾患;狭心症、心筋梗塞などの心臓
疾患の治療・予防に有用である。
小板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳血
管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞な
どの脳疾患の治療に役立つものである。
た抗カルモジュリン作用も有する。カルモジュリン拮抗
剤は血管弛緩作用[ザ・ジャーナル・オン・ファーマコ
ロジー・アンド・イクスベリメンタル・セラビューティ
クス、第256巻、第8−15頁(1978年)参照]
および血小板凝集抑制作用[ザ・ジャーナル・オン・バ
イオロジカル・ケミストリー、第256巻、第1252
3−12528頁(1981年):ネイチャー、第28
7巻。
が報告されている。
酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物(1)
もしくはその塩を経口もしくは非経口投与に適した医薬
賦形剤と混合した医薬製剤として使用することができる
。この上うな賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトー
ス、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこしデン粉
、アラビアゴム、ステアリン酸、その他通常の医薬賦形
剤などを好適に使用することができる。医薬製剤は、錠
剤、火剤、カプセル、原剤の如き固型剤であってもよく
、また溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であってもよい
。さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬製剤は
注射液として使用することもできる。
塩の1日当りの投与量は投与方法、患者の年令、体重、
状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、1日当
りの投与量は約0.05〜ICJt9/kgが好ましく
、とりわけ経口投与では約0゜5〜IO,Wg/kg、
非経口投与(例えば、静脈内注射)では約0.05〜2
txg/kgが好ましい。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
g)を!夜絶食させた高血圧自然発症ラッ1−(Sr−
IR)に経口投与した。投与後、ラットの収縮期血圧を
プレチスモグラフ法(ザ・ジャーナル・才ブ・ラボラト
リ−・アンド・クリニカル・メディシン、第78巻、第
957頁(1971年))により測定した。検体の降圧
作用は下式より算出した“血圧降下値(ΔizHg)”
で評価した。
の血圧]−[検体投与後の血圧](結果) 結果は下記第1表の通りである。
−アセトキシ−5−[2−ジメチルアミノ)エチル]−
2,3−ジヒドロ−ナフト[2,1−bl[+ 、5]
チアゼピン−4(5H)−オン・フマル酸塩実施例1 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オン 10gをジメチルスルホキ
シド(DMSO)80m12に溶解し、水酸化カリウム
4.2gを加えて約1時間撹拌する。次いで2−(N−
メチル−N−ベンジルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩
8.41!?を加え、室温で撹拌ずろ。
る。抽出液を水洗、乾燥したのち塩酸塩にかえ、含水エ
タノールから再結晶して(±)−cis−2−(4−メ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−[2−(N−
メチル−N−ベンジルアミノ)(以下余白) エヂル]−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(51−1)−オン・塩酸塩14.5g(90%
)を得る。
.1660.1605 実施例2 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ナフト[2,1−b
][1,5]ヂアゼピン−4(51−I)−オン3.5
2g、2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・■(C
Ql、17g、K v C0,3、249を、アセトン
135J112中で還流する。反応終了後、無機物を除
去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーで分離する。
最初に(±)−cis −2−(4−メトキシフェニル
)−3−ヒドロキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エ
チル]−2,3−ジヒドロ−ナフト[2,1−b][1
,5]ヂアゼピンー4(5H)−オン2.01yが得ら
れる。
応するフマル酸塩を得る。
ujol、cm−リ:3460.3050.1730、
IO+30 元素分析値(CzaHzaNtOaS−C4H+Oaと
して) CHN S 計算値: 62.44.5.61. 5.20.5.9
5実測値: 62.29.5.66、 5.24.6.
05次いで溶出する部分から(±)−cis −2−(
4−メトキシフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ
)エチル]オキシー2.3−ジヒドロ−ナフト[2,1
−b][1,5]ヂアゼビ:/ −4(5H)−オフ
4 oOmgを得る。
Mass(m/z):422 (M” )I R(Nu
jol、cm−つ:3340.331O13270,3
11O13060、1660実施例3 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(ピペラジノ)エチル]−2
,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H
)−オン 827319.2−ブロモエタノール500
a+yおよび炭酸水素ナトリウム 504yt9を、ジ
メチルホルムアミド(DMF)15x&中、50℃で一
夜撹拌する。冷却した後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加える。無機物を濾去した後、溶媒を留去し、残渣
をイソプロパノ−ルージイソプロピルエーテルから再結
晶すると(±)−cis−2−(4−メトキシフェニル
)−3−ヒドロキシ−5−(2−[4−(2−ヒドロキ
シエチル)ピペラジノ]エチル)−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(51−1)−オン58
0gy(63,4%)が得られる。
、+610、 l 580 実施例4 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(4−ベンジルピペラジノ)
エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(51−1)−オン5.39のベンゼン60酎溶
液に、還流下、ベンジルオキシカルボニルクロリド5.
49のベンゼン5xQ溶液を滴下し、同温度で30分間
撹拌する。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を塩
酸塩にかえ、含水メタノールから再結晶して(±)−c
is −2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シ−5−(2−[4−(ベンジルオキシカルボニル)ピ
ペラジノコエチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(51−1)−オン・塩酸塩・1/2
H105,89C93%)を得る。
/e):547 I R(Nujol、cm−リ:3640.3400.
2700−2000.1695.1655、寒監鯉i (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−(2−[4−(ベンジルオキシカル
ボニル)ピペラジノコエチル)−2,3−ジヒドロ−■
、5−ベンゾチアゼピンー4(51−1)−オン・塩酸
塩・l/2H102,339を、メタノール50蛙およ
び水3蛙中、10%パラジウム−炭素触媒1gの存在下
、40psiで接触還元する。触媒を濾去した後、濃縮
し、残渣を塩酸塩にかえ、含水メタノールから再結晶し
て(±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−
3−ヒドロキシ−5−[2−(ピペラジノ)エチル]−
2,3−ジヒドロ−1゜5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン・2塩酸塩 1.89(92%)を得る。
2750−2250.1660.1600実施例6 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−アセトギシー5−(2−[4−(ベンジルオキシカル
ボニル)ピペラジノ]エチル)−2,3−ジヒドロ−1
,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン1.189
の酢酸1.5JII2溶液に、冷却しながら、25%H
B r−酢酸4舷を加える。この混合物を室温で1.5
時間反応させた後、ジエチルエーテルで希釈し、析出す
る結晶を含水イソプロパツールから再結晶して(±)−
cis −2−(4−メトキシフェニル)−3−アセト
キシ−5−[2−(ピペラジノ)エチル]−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
・2臭化水素酸塩・1/2l−1tO1,1’1F(8
9,1%)を得る。
0−2300.1750.1735、l680、叉皇皿
L (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−(3−クロロプロピル)−2゜3−
ジヒドロ−里、5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オ
ン 1.4g、トリエチルアミンl 、 5 J!+!
。
よびDMF l O村の混合物を、50−60℃で5時
間加温する。次いで混合物を水中に注加し、炭酸カリウ
ムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール/
aアンモニア水=180/2010.5)で精製すると
油状物として(±)−cis−2−(4−メトキシフェ
ニル)−3−ヒドロキシ−5−(3−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)ピペラジノコプロピル)−2,3−ジヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
1.1y(65%)が得られる。
応する2塩酸塩・l/2H,Oを得る。
.2750−2200.1685.161O実施例8 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(51■)−オン 1.59、炭酸カリウム
t、ee9、エビクロロヒドリン1.111Fおよびア
セトン40aQの混合物を、50℃で一晩、加熱撹拌す
る。次いで不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、残渣の
油状物にベンゼン30txQおよびジエチルアミン5m
12を加え、室温で反応させる。反応終了後、威圧濃縮
し、残渣を10%塩酸に溶解する。この溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、炭酸カリウムでアルカリ性とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し
、油状物として(±)−cis −2−(4−メトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシ−5−[3−(ジエチルア
ミノ)=2−ヒドロキシプロピル]−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−4(51−1)−オン
Ig(46%)を得る。
エーテルから再結晶して対応するマレイン酸塩を得る。
150.1660.1645.1610実施例9 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5M)−オン 1.09のDMF 15
112溶液に、60%水素化ナトリウム(油中分散物)
140 H1次いで2−クロロエチルプロミド5・2
0mgを加え、室温で1日撹拌する。次いでこの混合液
を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:クロロホルム)で精製し、エタノールから再
結晶すると(±)−cis−2−(4−メトキシフェニ
ル)−3−ヒドロキシ−5−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒドロ−i、s−ベンゾチアゼピン−4(5H
)−オン460m9(38%)が得られる。
jol、cm−1):3460.1665、実施例10 (±)−cis、−2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(51−1)−オン309.65%水素化ナ
トリウム(油中分散物)4g、2−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)エチルクロリド209およびDMF300
m(lの混合物を、上記実施例9と同様に反応、処理し
、油状物として(±) −cis −2−(4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−5−[2−(テトラヒ
ドロピラニルオキシ)エチル]−2,3−ジヒドロ=1
.5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン399(9
1%)を得る。
0J112を加えて溶解し、この溶液に濃塩酸2x(l
を加え、40℃で加水分解する。反応液を減圧濃縮し、
残渣を含水エタノールから再結晶すると(±)−cis
−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5
−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1,
5−ベンゾチアゼピン−4(51−I)−オン249(
70%)が得られる。
.1640.1600 実施例11 (±) −trans −2−(4−メトキシフェニル
)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ピリド[2゜
3−bl[1,5]チアゼピン−4(5H)−オン 1
゜09(3,32mモル)をDMSO4,5i12に溶
解し、水酸化カリウム3901g(7,031モル)、
次いで2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩
5001gを加える。この混合液を室温で4時間、50
−60℃で40分間撹拌した後、氷水中に性用し、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(±
) −trans −2−(4−メトキシフェニル)−
3−ヒドロキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル
]−2,3−ジヒドロ−ピリド[2,3−bコ[1,5
]チアゼピン−4(5H)−オン 506mg(40,
6%)を得る。
)=3−メトキシメチルオキシ−5−[2−(ジメチル
アミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−ピリド[2゜3
−bl[1,5]チアゼピン−4(5H)−オン2゜0
f(4,80mモル)を10%塩酸20zQと室温で一
晩撹拌する。次いで反応液を炭酸カリウムでアルカリ性
にした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルーヘギザンよ
り再結晶して(±)−trans−2−(4−メトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシ−5−[2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−ピリド[2,3−
bコ[1,5]チアゼヒン−4(51’l)−オン・1
/41−1.0 1.53g(84゜5%)を得る。
応するシュウ酸塩・1/41−1.0を得る。
0元素分析値(G +sHtsNso 5S−CtHt
o 4・1/4HIOとして) CHN S 計算値: 53.89.5.49. 8.98.6.8
5実測値: 53.87.5.40. 8.81.6.
95実施例13 実施例12と同様にして(±)−cis −2−(4−
メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−[2−(ジ
メチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−ピリド[
2,3−b3[1,5]チアゼピン−4(5H)−オン
を80%の収率で得る。
イソプロピルエーテル) Mass(m/ c) : 374.2211 R(N
ujol、am−’): 1680元素分析値(Cto
l−1t3NaOsSとして)CHN S 計算値: 61.10.6.21.11.25.8.5
9実測値: 60.97.6.26.11.06.8.
37実施例14 i)(±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)
−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−4(5H)−オン52.60%水素化ナト
リウム(油中分散物)t、69、クロロ酢酸2.3gお
よびDMF30mgを用い、前記実施例9と同様に反応
、処理し、得られた結晶を含水エタノールから再結晶し
て(±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−
3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(51−1)−オン−5−酢酸・1/3エ
タノール2.5g(40%)を得る。
、+21 ii)i)で得た酢酸誘導体1.529をクロロホルム
30村にuEさせ、トリエチルアミンを加えて20分後
に1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン580mg
およびジフェニルホスホリルアジド1.23gを加え、
2日間撹拌する。反応液を10%炭酸カリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、10%塩酸で抽出する。この10%
塩酸抽出液を炭酸カリウムでアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮上、
残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶して(
±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン−5−酢酸・4−(2−ヒドロ
キシエチル)ピペラジンアミド 860iy(45%)
を得る。
Oを得る。
ノール−水) Mass(m/ e):471 1 R(Nujol、cm−リ:3300.3200.
1670、!650.1605 実施例15 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]
−2,3−ジヒドロ−ナフト[2,1−b][、■、5
]チアゼピンー4(51−D−オン2.329を、酢酸
−無水酢酸(1:I)70112中で還流する。反応終
了後、減圧濃縮し、残渣を少量のエタノールに溶解し、
この溶液にフマル酸を加えて析出する結晶をエタノール
から再結晶すると(±)−cis −2−(4−メトキ
シフェニル)−3−アセトキシ−5−[2−(ジメチル
アミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−ナフト[2,1
−b][1,5]チアゼピン−/1(51−1)−オン
・フマル酸塩2.09が得られる。
n/z):464 (M” )I R(Nujol、a
m−り:3060.3040.2600−2300.1
740.1690元素分析値(CtJ(t++N to
4S−C4tl 404として) HN 計算値: 62.06.5.5B、 4.82実測値
: 62.01.5.59. 4.87実施例+6 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒトロキシー5−(2−[4−(ベンジルオキシカル
ボニル)ピペラジノコエチル)−2,3−ジヒドロ−!
、5−ベンゾチアゼピンー4 (5H)−オン1.08
9、ピリジン7zQおよび無水酢酸1 、5 m(1の
混合物を一晩放置した後、ベンゼンで希釈し、希水酸化
アンモニウム、次いで水で洗浄する。この溶液を乾燥し
た後、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル−イソプ
ロパノールから再結晶して(±)−cis −2−(4
−メトキシフェニル)−3−アセトキシ−5−(2−[
4−(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジノコエチル
)−Z、a−>ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(51−1)−オン 960i9(82,8%)を得る
。
0.1675.1G10 実施例I7 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(モルホリノ)エチル]−2
,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H
)−オン 1.09をピリジン5112に溶解し、水冷
下にアセチルクロリド0 、5 zQを加え、室温で撹
拌する。反応終了後、ベンゼンで希釈し、氷片を加える
。ベンゼン層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し、乾燥した後、濃縮する。残渣を塩酸塩に
かえ、エタノールから再結晶して(±)−cis −2
−(4−メトキシフェニル)−3−アセトキシ−5−(
2−モルホリノエチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−4(511)−オン・塩酸塩 1.
07g(90%)を得る。
2430、!735.1680.1605実施例l8 i)(±)−cia−2(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(ピペラジノ)エチ/I/]
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(
5H)−オン 1.359、炭酸水素ナトリウム700
*yおよび2−(2−テトラヒドロピラニル)オキシエ
チルプロミド870R9を、実施例3と同様にして反応
させ、後処理し、油状物として(±)−cis −2−
(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−(2
−[4−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)ピ
ペラジノコエチル)−2.3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5I−1)−オン1.7gを得る。
を用い、実施例1Gと同様にしてi)で得た化合物をア
セチル化し、曲状物として(±)−cis −2−(4
−メトキシフェニル)−3−アセトキシ−5−(2−4
4−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)ピペラ
ジノコエチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(514)−オン 1.6gを得る。
x(1およびメタノール3mQ中で5時間撹拌した後、
酢酸エチルおよび濃アンモニア水を加える。次いで酢酸
エチル層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣を
プレパラティブTLC[シリカゲル:クロロホルム−メ
タノール(10:1)]で精製すると油状物として(±
)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セトキシ−5−[2−[4−(2−ヒドロキシエチル)
ピペラジノコエチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4(5H)−オン 1g(77,9%
)が得られる。
る2塩酸塩を得る。
−2300.1740.1670.1605実施例19 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5I−1)−オン3.439.2−(N−
メチJ%、−N−ベンジルア゛ミノ)エチルクロリド・
塩酸塩2.429、炭酸カリウム3.459およびアセ
トン40m(lを、実施例2と同様にして反応させ、塩
酸塩にかえた後、エタノール−ジエチルエーテルから再
結晶して(±)−cis −2−(4−メトキシフェニ
ル)−3−アセトキシ−5−[2−(N−メチル−N−
ベンジルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン・塩酸塩4.9
59(90%)を得る。
c):490 I R(Nujol、cm−1):3380.2600
−2100、!735、■685、+605実施例20 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(
5H)−オン 600iy、ベンジルクロリド 1 、
5 rxQおよびアセトン5zQの混合物を加熱還流す
る。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を含水イソプロパノ
ールから再結晶して(±)−cis −2−(4−メト
キシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−[2−(ジメチ
ルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン・ベンジルクロリド6
83ztC85%)を得る。
゜1665.1600 実施例21 i)(±)−cis −2−(2−チエニル)−3−ヒ
ドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン2,5y(9,03gモル)、2
−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチルクロリド
・塩酸塩2.181F(9,93gモル)、炭酸カリウ
ム 3.12g(22,6gモル)およびアセトン50
村の混合物を、−晩加熱還流する。反応終了後、無機物
を濾去し、減圧濃縮すると油状物として(±) −ci
s −2−(2−チエニル)−3−ヒドロキシ−5−[
2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチルコー2
,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H
)−オン4.08gが得られる。
i)このN−ベンジル体3.759、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリド6.009(35,2wモル)および
ベンゼン50xQの混合物を4時間還流した後、威圧濃
縮し、残渣をn−ヘキサンで洗浄する。得られた(±)
−cis −2−(2−チエニル)−3−ヒドロキシ−
5−[2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチ
ルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−,1(5H)−オン5.14gに、無水
酢酸lO肩eおよびピリジン1村を加え、100℃で2
時間加熱する。ついで反応液を減圧濃縮すると油状物と
して(±)−cis−2−(2−チエニル)−3−アセ
トキシ−5−[2−(N−ベンジルオキシカルボニル−
N−メチルアミノ)エチルコー2.3−ジヒドロ−1,
5−ベンゾチアゼピン−4(51−I)−オン6.23
9が得られる。
室温で25%I−I B r−酢酸GtxQを加え、同
温度で3.5時間撹拌する。ついで反応液をジエチルエ
ーテルで希釈し、生成する沈澱を濾取し、ジエチルエー
テルで洗浄する。このHB r塩を水に溶解し、ベンゼ
ンを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にする。ベ
ンゼン層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣2
゜83gをシュウ酸塩にかえ、DMr−一・イソブ(J
パノールから再結晶して(±)−cis−2−(2−チ
エニル)−3−アセトキシ−5−[2−(メチルアミノ
)エチル]−2,3−ジヒドロ−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン・シュウ酸塩 1.859を得
る。
素分析値(C2゜Ht t N t Oa S *とし
て)CI−I N S 計算値: 51.49.4.75. 6.00.13.
34実測値: 51.31.4.83. 6.1:(、
13,05実施例22 (±) −cis −2−(2−チエニル)−3−アセ
トキシ−5−[2−(メチルアミノ)エチル]−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−
オン・シュウ酸塩1.0gを、炭酸カリウム2゜09の
水10mQ−メタノール10xQ溶液に加え、室温で2
時間撹拌する。ついでこの溶液に酢酸エチルを加えて抽
出し、抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮する。この残渣
を塩酸塩にかえ、エタノールから再結晶すると(±)−
cis −2−(2−チエニル)−3−ヒドロキシ−5
−[2−(メチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5r−1)−オン・
塩酸塩650xgが得られる。
、元素分析値(C+sl(+5NtOtSxC12とし
て)CHN S CQ 計算値: 51.81.5.16. 7.55.17.
29.9.56実測値二52.05.5.25. 7.
42.17.24.9.53去1し123 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オン309のジオキサン360M
I2溶液を、水素化アルミニウムリチウム11.4yの
ジオキサン4003!12溶液に、95−100℃で滴
下し、ついでこの溶液を30分間還流する。反応終了後
、含水T I−I Fを加えて錯体を分解し、無機物を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルから再
結晶すると(±)−cis−2−(4−メトキシフェニ
ル)−3−ヒドロキシ−2゜3.4.5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン25.89が得られる。
テルから再結晶して対応する塩酸塩を得る。
2520.2450.1605 上記と同様にして(±)−trans −2−(4−メ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピンを得る。
プロパツール) また、この化合物をメタンスルホン酸で処理して対応す
るメタンスルホン酸塩を得る。
溶媒:メタノール) Mass(m/ e): 2 B ? I R(Nujol、cm−リ:3280.2720.
2520.2450.1610 実施例24 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−(3−クロロプロピオニル)−2,
3,4,5−テトラヒドロ=L、S−ベンゾチアゼピン
2.2g、l−フェニルピペラジン1.049、トリエ
チルアミン5m12およびエタノール50112の混合
液を一晩還流した後、析出する結晶を濾取し、酢酸エチ
ルから再結晶すると(±)−cis −2−(4−メト
キシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−[3−(4−フ
ェニルピペラジノ)プロピオニル]−2゜3.4.5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン2.459が
得られる。
テルから再結晶すると対応する2塩酸塩・1/21−1
10 2.89が得られる。
s(m/a): 503 I IN(Nujol、am−り:3400.2700
−2000.1670.1605 実施例25 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−クロロアセチル−2,3,4゜5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン3゜5g、ピ
ペリジン4゜19およびエタノール50xQの混合物を
1時間還流した後、威圧濃縮する。残渣に5%炭酸水素
ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を分離、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣を
ベンゼン−ジイソプロピルエーテルから再結晶すると(
±)−ais−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−5−(ピペリジノ)アセチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン3.67
g(93%)が得られる。
ルエーテルから再結晶して対応する塩酸塩3.719を
得る。
IIl/e):412 I R(Nujol、cm−リ:3260.2740−
2500、!640.161O11580実施例26 (±)−trans −2−(4−メトキシフェニル)
−3−ヒドロキシ−5−クロロアセチル−2,3,4゜
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン l。
アミン1.649をDMFGyxQ中で撹拌する。反応
終了後、混合物を氷水中に沈船し、析出する結晶を濾取
し、エタノールから再結晶すると(±)−trans
−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5
−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルアミノ
]アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン 1.36g(89%)が得られる。
ールから再結晶して対応するマレイン酸塩1.52gを
得る。
.1680.1610 実施例27 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−(4−ベンジルピペラジノ)アセチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン9gのベンゼン703112溶液に、ベンジル
オキシカルボニルクロリド9.159を還流下に滴下す
る。混合物をさらに20分間還流した後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:
クロロホルムーメタノール(40:I)]で精製し、ベ
ンゼン−ジイソプロピルエーテルから再結晶すると(±
)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−5−[4−(ベンジルオキシカルボニル)ピ
ペラジノコアセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン 9.11g(93%)が得
られる。
00゜1680、l605 実施例28 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[4−(ベンジルオキシカルボニル
)ピペラジノコアセチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン 830mg、25%H
Br−酢酸3zQおよび酢酸2mQの混合物を、実施例
6と同様にして反応、処理し、得られた2HBr塩を含
水エタノールから再結晶すると(±)−cis −2−
(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−(ピ
ペラジノ)アセチル−2,3,4゜5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン・2臭化水素酸塩750+1
F(86%)が得られる。
/c):413 I rl(Nujol、am−’):3110.269
0.2560.2490.1670.1605実施例2
9 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)上チル]
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(
51−1)−オン2g、水素化ホウ素ナトリウム2.0
59およびジオキサン40肩Qの溶液に、酢酸3.24
gのジオキサン1011Q溶液を室温で滴下し、ついで
混合物を2時間加熱還流した後、濃縮する。残渣を酢酸
に溶解し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をジオキサ
ン50x(jおよび酢酸5*12中、100℃で加熱し
、−N BHsを分解する。
−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−[
2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3,4゜5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1゜739(
89%)が得られる。
して対応する塩酸塩1.869を得る。
m/e) 二3 5 B 1 R(Nujol、cm−’):3400.3200
.3140.2730.1605 実施例30 (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−(ジメチルアミノ)アセチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
・塩酸塩2.09、無水酢酸4tttQおよび酢酸41
1Qの混合物を1時間還流した後、減圧濃縮し、残渣を
エタノールから再結晶すると(±)−cis−2−(4
−メトキシフェニル)−3−アセトキシ−5−(ジメチ
ルアミノ)アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン・塩酸塩 1.86y(84
%)が得られる。
m/e):414 I R(Nujol、cm−’):2630.1730
.1675.161O 実施例3I (±) −cis −2−(4−メトキシフェニル)−
3−ヒドロキシ−5−(ピペリジノ)アセチル−2゜3
.4.5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン8
24JI9、ピリジン5x(2およびアセチルクロリド
0.5Rσを、実施例I7と同様にして反応、処理し、
得られた塩酸塩をメタノール−アセトンから再結晶する
と(±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−
3−アセトキシ−5−(ピペリジノ)アセチル−2,3
,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・
塩酸塩835o(85%)が得られる。
/e):454 I R(Nujol、cm−リ:2700−2200.
1730.1680.1605 実施例32 (+)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−アセトキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチルコ
ー2.3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(
5H)−オン・塩酸塩5.4gをクロロホルムに溶解し
、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にする。
去し、得られた遊離塩基を1.2−ジメトキシエタン1
303112に溶解し、ロウエプソン(L awess
on)試薬7.279を加えて17時間還流する。つい
で反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール少量を加え、
10%炭酸カリウ・ ム50*Qを加えて30分間撹
拌する。メタノールを減圧留去し、残液に酢酸エチルを
加え、10%塩酸で酸性にし、水層を炭酸カリウムでア
ルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥した後、濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー[溶離液:5%メタノール−クロ
ロホルム−濃アンモニア水(5003!12−5滴)]
で分離精製する。
ールから再結晶すると(+) −cis −2−(4−
メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−[2−(ジ
メチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−4(51−1)−チオン l。
6 、C)[Cl23)これを塩酸で処理し、酢酸エ
チル−メタノールから再結晶して対応する塩酸塩を得る
。
Qa)Mass(m/e): 388 I R(Nujol、cm−リ:3400.2420、
ii)ついで溶出する部分から油状物として(+)−c
is−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2゜3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5I−I)−
オン2.69(58%)を回収する。
−ヒドロキシ−5−(2−アミノエチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
600JIIF、酢酸20dおよび無水酢酸0 、5
zQの混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮し、
残渣をイソプロパツールから再結晶して(+)−cis
−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−
5−[2−(アセトアミノ)エチル]−2,3−ジヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン60
0119(89%)を得る。
I−1)Mal−1)/e):、386 実施例34 i)(±)−cis −2−(4−メトキシ、フェニル
)−3−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン20gを塩化メチレン380
m9に溶解し、クロロアセチルクロリド12.69の塩
化メチレン50J112溶液および炭酸水素ナトリウム
Il、7vの水901g溶液を同時に、水冷下、15
分間で滴下、する。同温度で0.5時間撹拌した後、反
応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ
性にする。(イ機層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮
し、残渣をベンゼンから再結晶すると(±)−cis
−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5
−クロロアセデル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
,5−ベンゾチアゼピン23.09(90,8%)が得
られる。
0g(に溶解し、60%水素化ナトリウム(油中分散物
)480iyのTHF30JI12懸副液に室温で滴下
する。ついでイソプロパツール20w(lを加え、1時
間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に水お
よびクロロホルムを加えて抽出する。クロロホルム層を
分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をエタノール
から再結晶すると3゜7−メタノ−2−(4−メトキシ
フェニル)−2゜3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4,7]
チオオキサゾニンー6(5H)−オン 2.09(61
,1%)が得られる。
実施例35 (+)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−5−[2−(メチルアミノ)エチル]−
8−クロロー2.3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5I−1)−オン770Rgを、DMF10
xQs炭酸カリウム 1gおよびアリルプロミド249
319と共に室温で撹拌する。反応終了後、水および酢
酸エチルを加えて抽出する。酢酸エチル層を分離し、水
洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をフマル酸塩にかえてエ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶すると(+)−
cis −2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロ
キシ−5−[2−(N−アリル−N−メチルアミノ)エ
チル]−8−クロロー2.3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン・フマル酸塩822膚
g(76゜5%)が得られる。
9 7 .7 ° (C= 1 .0 0
、MeOH)I R(Nujol、am−’):344
0.1680゜実施例36−145 上記実施例と同様にして、対応する原料化合物から下記
第2表の化合物を得る。尚、表中、Meはメチル、Et
はエチル、Prはプロピル、Buはブチル、phはフェ
ニルおよびAcはアセチルを表す。
−アセトキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]
ナフト[2,1−b][1,5]ヂアゼピン−4(5H
)−オン・フマル酸塩78811gにに、CO3水溶液
を加えてアルカリ性とし、CHCl23で抽出し、水洗
、乾燥した後、CHC(!sを留去した。得られた遊離
塩基の油状物をトルエン10ttt(lに溶かし、Et
3N 192R9を加えた。次いで、水冷下にクロロ
ギ酸トリクロロメチル(TCP)403Rgを加えた後
、室温で一夜撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残留
する油状物をE two CHC123(1:l)の
混液に溶解し、10%)rc12、次いでHt Oで洗
浄し、未反応の原料を除去した。有機層を乾燥したのち
濃縮し、残留する油状物をCH3CN1011Qニ溶か
し、I−I、0 10x(を加え、40分間還流した。
水溶液を水冷下、N a [(G O3でアルカリ性と
し、CI−[CQ、で抽出した。このCHCQs層を水
洗、乾燥したのち濃縮し、残留する油状物をフマル酸塩
に換え、E t OI(から再結晶すると(±)−ci
s −2−(4−メトキシフェニル)−3−アセトキシ
−5−[2−(メチルアミノ)エチル]ナフト[2,i
bコ[1,5]チアゼピン−4(51−r )−オン・
フマル酸塩63211g(82%)が得られた。
0.1740.1680.1660 元素分析値CCzsHt*0<NtS−C4夏440.
として) C)I N 計算値: 61.47. 5.34. 4.94実測
値: 61.57. 5゜29. 4.97製造例! (±)−cis −2−(4−メトキシフェニル)−3
−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1゜5
−ベンゾチアゼピン20gの塩化メチレン380zQ溶
液に、クロロアセデルクロリド 12.6yの塩化メチ
レン50酎溶液および炭酸水素ナトリウム 11.7g
の水90xQ溶液を、水冷下、同時に15分間で滴下す
る。同温度で0.5時間撹拌した後、反応液に5%炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にする。有機
層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をベンゼ
ンから再結晶すると(±)−cis −2−(4〜メト
キシフエニル)−3−ヒドロキシ−5−クロロアセチル
−2゜3.4.5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン23.0g(90%)が得られる。
して以下の化合物を得る。
M、l)、:10 s、s−t t o、s℃(再結晶
溶媒:酢酸エチル−ヘキサン) (±)−1rans−5−クロロアセチル体M、p、:
I 96.5−198.5℃(iT)桔品溶媒:酢酸エ
チル) (±) −trans −5−(3−クロロプロピオニ
ル)体 M、p、:141.0−142.5℃(再結晶溶媒:酢
酸エヂルーヘキサン) 製造例2 2−アミノ−5−クロロヂオフェノール11゜351F
(7,5,3mモル)と3−(4−メチルチオフェニル
)グリシド酸メチル13.541+(64I1モル)を
アルゴン気流下、150−160℃で一夜加熱する。次
いで、反応混合物をエタノールに溶解し、放置すると(
±)−cis −2−(4−メチルチオフェニル)−3
−ヒドロキシ−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−4(51−1)−オンが析出する
。これをDMF=エタノールから再結晶する[4.56
9C20,3%)]。
R(Nujol、cm−リ:3420.3370゜16
80、1640 元素分析値(C,0I−I 、、N O!S IC(l
として)CI−I N S C&計算値
: 54.62.4.01.3.98.1g、22.1
0.07実測値: 54.5g、 3,88.4.00
.1g、39. 9.97上記と同様にして(±)−c
is −2−(3〜ピリジル)−3−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5I(
)−オンを得る。
タノール−クロロホルム) Mass(m/e): 272 I R(Nujol、cn+−’):3220.315
0゜製造例3 2−ニトロヂオフェノール(純度二85%)1.0f(
5,4ggモル)および3−(4−メチルチオフェニル
)グリシド酸メチル1.231F(5,481モル)を
、アセトニトリル中、窒素気流下、80℃で20時間反
応させる。反応終了後、この溶液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラ1、クロマトグラフィー[溶離液:ベン
ゼンー酢酸エチル(15:I)]にかけると、黄色固体
として3−(2−ニトロフェニルチオ)−3−(4−メ
チルチオフェニル)−2−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ルのスレオ/エリメロ(3/1)混合物973mg(4
6,8%)が得られる。
レオ−3−(2−ニトロフェニルチオ)−3−(4−メ
チルチオフェニル)−2−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ル525gg(2G、、4%)を得る。
Nujol、cm−’):3500.1725.159
0.1510.1330 元素分析値(C+JI tvN OsS tとして)C
HNS 計算値: 53.81.4.52.3.69.16.9
0実測値: 53.64.4.46.3.gt、 17
.10次いでエリスロ体を得る。
ール) Mass(m/e): 379.290.225I R
(Nujol、am−リ:3550.3320.174
0.1590.1510.1340元素分Ft値(C,
、、■4 r t N Oa S tとして)CI−I
N S 計算値: 53.81.4.52.3.69.16.9
0実測値: 53.81.4.43.3.67、16.
86上記と同様にして以下の化合物を得る。
−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレオ体; M、p、:148−151℃(再結晶溶媒:エタノール
) Mass(m/e): 323 1 [1(Nujol、cm−’):3450.172
0.1560.1330 元素分析値(C+48 、sN C)+Sとして)CI
−I N S 計算値: 52.01.4.05.4,33. 9.9
2実測値: 52.01.4.02.4.26.10.
303−(2−ニトロフェニルチオ)−3−(2−チエ
ニル)−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレオ体; M、p、:137−141”C(再結晶溶媒:エタノー
ル) Mass(m/e):339.250 I R(Nujol、cm−’):3480.1730
元素分析値(C,,1−[、、N01S、として)CH
NS 計算値: 49.55.3.86.4.13.18.8
9実測値: 49.38.3.76、4.13.19.
12工リスロ体; M、p、:140−143℃(再結晶溶媒;エタノール
) Mass(m/e):339.250 I R(Nujol、cm”):3480.1730元
素分析値(C+JI+コN Os S zとして)C)
I N S 計算値: 49.55.3.86.4.13.18.8
9実測値: 49.30.3.74.4.14.19.
153−(2−ニトロフェニルチオ”)−3−(2−メ
トギシフェニル)−2−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体; M、p、:153−159℃(再結晶溶媒:エタノール
) I R(Nujol、cIll−’):3450.17
30元素分析値(CI ? I−1+ t N Os
Sとして)CHN S 計算値: 56.19.4.72.3.85.8.82
実測値: 56.19.4.75.3.83.8.85
工リスロ体; M、p、:146i50℃(再結晶溶媒:エタノール) I R(Nujol、cs−リ:3490.1740元
素分析値(C1−Ht?NO@Sとして)CI(N
S 計算値: 56.19.4.72.3.85.8.82
実測値二56.24.4.66、3.81.9.00製
造例4 1)上記製造例3で得たスレオ−3−(2−ニトロフェ
ニルチオ)−3−(4−メチルチオフェニル)−2−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル6.0y(15,83wモ
ル)を、5nC(lt・2Ht0 12.84f(57
xモル)、濃塩酸9.48119および酢酸48*Qの
溶液へ、水冷下に加えた後、室温に戻し、同温度で1.
5時間撹拌する。次いで混合物を38−40℃で3時間
撹拌した後、2.056M水酸化ナトリウム水溶液、水
およびクロロホルムの混合物中に性用する。クロロホル
ム層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄してエタノールから再結晶す
るとスレオ−3−(2−アミノフェニルチオ)−3−(
4−メチルチオフェニル)−2−ヒドロキシプロピオン
酸メチル4.119(74,4%)が得られる。
−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレオ体: M、p、:80−84℃(再結晶溶媒:イソプロパノー
ル) Mass(m/ e): 293 I R(C1−1c12s、cm−’) 二3 5
0 0 、 1745、エリスロ体: M ass(m/ e) : 293 1 rj(CI−IC+!3.cm−’):3500.
1745、3−(2−アミノフェニルチオ)−3−(2
−チエニル)−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレ
オ体; M、p、ニア 9−81 ℃(再結晶溶媒:イソプロパ
ノール) Mass(m/e):309 I R(Nujol、cm−リ:3490.3410゜
3280、 +715、 ! 600 元素分析値(C+4H+5NO1Stとして)CI−I
N 計算値: 54.35. C89,4,53実測値:
54.20.4.79.4.54工リスロ体; Mass(m/e):309.291.220.184
I R(Iiq、、cm−1):3470.17403
−(2−アミノフェニルチオ)−3−(2−メトキシフ
ェニル)−2−ヒドロキンプロピオン酸メチル スレオ体; I R(Nujol、am”):3390.3380.
331O11740,1730 エリスロ体; I R(N ujol 、 c「す:3460.336
0ii)上記i)で得たスレオ−3−(2−アミノフェ
ニルチオ)−3−(4−メチルチオフェニル)−2−ヒ
ドロキシブロピオン酸メチルの結晶4.0gのDMSO
12肩Q溶液を、60%水素化ナトリウム(曲中分散物
)963319とDMSO27JI(!から調製したC
I−1s S OCI(t N aの溶液に15℃で
滴下し、次いで室温で30分間撹拌する。この反応液を
、酢酸1.5gを含む氷水中に沈船し、析出する結晶を
濾取し、これを水、次いでヘキサンで洗浄した後、DM
F−エタノールから再結晶して針状晶として(±)−c
is −2−(4−メチルチオフェニル)−3−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−■。
g(86,4%)を得る。
Nujol、cm−1):3370、l685、元素分
析値(C、sHlsN Ots tとして)CHN
S 計算値: 60.54.4.76、4.41.20.2
0実測値: 60.61.4.71.4.34.20.
44上記と同様にして以下の化合物を得る。
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(51−1
)−オン cis体; M、p、:224−226℃(分解)(再結晶溶媒:D
MF−エタノール) Mass(m/ e): 261 、 232I R(
Nujol、cm−リ:3310.1685、元素分析
値(Cl31−1 + + N O3Sとして)CI−
I N S計算値: 59.7
6、4.24.5.36.12.27実測値: 59.
46.4.19.5.43.12.12(±)−2−(
2−チエニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン cis体; M、p、:203.5−206°C(再結晶溶媒:エタ
ノール) Mass(+n/c): 277 I n(Nujol、cm−’): 3400.322
0、元素分析値(C+JI++N0tS*として)CI
−I N S 計算値: 56.30.4.00.5.05.23.1
2実測値: 56.44.3.89.5.06.23.
32trans体; M、p、:158−160℃(再結晶溶媒:エタノール
) Mass(m/e): 277 I R(Nujol、co+−リ:3480.3200
、元素分析値(C+ a Hr IN Ot S t・
EtOHとして)CI−I N 計算値: 55.70.5.30.4.33実測値:
55.90.5.22.4.36(±)−2−(2−メ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン cis体; M、p、:I 68.5−169.5°C(再結晶溶媒
:エタノール) Mass(m/e):301 1 R(Nujol、am”):3400.3200.
1670.1640 trans体; M、p、:217−2206C(再結晶溶媒:エタノー
ル) Mass(m/c):301 1 n(Nujol、cm−’):3500.3I90
.3150.3100.1675 (±)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロ−ピリド[2,3−bl[+。
ムー酢酸エチル) Mass(m/e):302.273 I R(Nujol、c++−リ:3150,1670
゜製造例5 1)2−メルカプト−3−二ト石ピリジン45g(0,
288モル)および3−(4−メトキシフェニル)グリ
シド酸メチル65.99(0,288x I 。
2−エチルヘキサン酸スズ4gを加え、100℃で2時
間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ベンゼ
ンー酢酸エチル(10:I)]で9分して(±)−3−
(4−メトキシフェニル)−3−(3−ニトロ−2−ピ
リジル)チオ−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルのス
レオーエリスロ混合物51.47gを得る。
C+eHtsNtOsSとして)CI−I N
S 計算値: 52.73.4.43.7.69.8.80
実測値: 52.8?、 4.30.7.62.8.9
211)上記 1)で得られたエステル30.99のク
ロロホルムIGORQ溶液にメチシール160m1加え
、次いで水冷下に五酸化リン26.09を加え、室温で
1.5時間撹拌する。反応終了後、反応液を炭酸水素ナ
トリウム1kg含有の氷水中に性用し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ベンゼンー酢
酸エチル(8:1月で精製すると油状物として(±)−
3−(4−メトキシフェニル)−3−(3−ニトロ−2
−ピリジル)チオ−2−メトキシメチルオキシプロピオ
ン酸メチルのスレオーエリスロ混合物23.457(6
8,1%)が得られる。
i)で得られたエステル1.54g(3゜771モル)
をエタノール50村中、10%パラジウム−炭素450
319を用い、室温、常圧で接触還元する。反応終了後
、触媒および溶媒を除去し、残留する油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ベンゼンー酢酸
エチル(4:I)]で分離ずろ。
−メト二1−ジフェニル)−3−(3−アミノ−2−ピ
リジル)チオ−2−メトキシメチルオキシプロピオン酸
メチルのスレオ体604mgが得られる。
る部分から油状物として(±)−エリスロ体413iy
が得られる。
ミノ−2−ピリジル)チオ−2−メトキシメチルオキシ
プロピオン酸メチルのスレオ体4,224g(l 1.
16gモル)のTHFI5112溶液を、ジイソプロピ
ルアミン1.139(11,16gモル)、n−プチル
リヂウム(10w/v%ヘキサン溶液)lLx(lおよ
びTI−IFI5zQから調製したリチウムジイソプロ
ピルアミド溶液に、−60℃で10分かけて加える。こ
の反応液を同温度で2時間撹拌した後、氷水中に性用し
、酢酸エチルで抽出する。
ーヘキザンから再結晶するとプリズム品として(±)−
cis −2−(4−メトキシフェニル)−3−メトキ
シメチルオキシ−2,3−ジヒド(7−ピリド[2,3
−b][1,5]ヂアゼピン−4(51−1)−オン2
.39(59,6%)が得られる。
jol、cm−リ:l700元素分析値(C+tl−I
+5NtOaSとして)CHN S 計算値: 58.94.5.24.8.09.9.26
実測値: 5g、57.5.2g、 7.90.9.1
1上記と同様にして(±) −Lrans体を51.7
%の収率で得る。
ーn−ヘキサン) Mass(m/e):346.301 1 R(Nujol、cm−リ:3200−2500、
製造例7 1)2−アミノ−5−クロロヂオフェノール5、Ogお
よびLrans −3−(4−メチル)」−ニル)グリ
ンド酸メチル8.31Fをキシレン60m12中におい
て、100℃で反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、放置す
ると3−(2−アミノ−5−クロロフェニルチオ)−3
−(4−メチルフェニル)−2−ヒドロキシプロピオン
酸メチルのスレオ体6.89g(58%)が得られる。
オ)−3−(4−メチルフェニル)−2−ヒドロキシプ
ロピオン酸メチル 11.479、水酸化カリウム 6
.469、水1003112、メタノール100311
2および’1−IP I O0txQ(D混合物を、室
温で撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、10%塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥した後、濃縮し、残渣をエタノールから再結晶する
とスレオ−3−(2−アミノ−5−クロロフェニルチオ
)−3−(4−メチルフェニル)−2−ヒドロキシブロ
イオン酸9.979が得られる。
Nujol、am−リ:3280.2600.2080
.1620 iii )上記11)で得られたカルボン酸をキシレン
200d中で還流し、冷浸析出する結品を濾取し、乾燥
すると(±)−cis −2−(4−メチルフェニル)
−3−ヒドロキシ−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−!
、5−ベンゾチアゼピンー4(51−1)−オン8.1
89(アミノ・エステル体からの収率;84%)が得ら
れる。
.3180.3085.1670 製造例8 (±)−cis−2−(4−メトキシフェニル)−3−
メトキシメチルオキシ−2,3−ジヒドロ−ピリド[2
,3−b][1,5]ヂアゼピン−4(51−1)−オ
ン !、73y(5%モル)、ジメチルアミノエチルク
ロリド・塩酸塩730mg、炭酸カリウム2.09およ
びアセトン30JII2の混合物を17時間還流した後
、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶すると(±)−cis−2−
(4−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルオキシ
−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジ
ヒドロ−ピリド[2,3−b]0.5]チアゼピン−4
(5H)−オン 1.78y(85゜1%)が得られる
。
3−(4−メトキシフェニル)グリシド酸メチル 12
.16fをトルエン80酎中、100℃に加熱する。反
応終了後、この溶液を減圧濃縮し、残留油状物にジイソ
プロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、メタ
ノールよりil結晶すると(±)−3−(1−アミノ−
2−ナフチル)チオ−3−(4−メトキシフェニル)−
2−ヒドロキシプロピオン酸メチルのスレオ体 6.4
9g(38%)が得られる。
jol、am−’):3500.3 lI 20.31
20.1730 元素分析値(C!lHz IN Oa Sとして)CI
−I N 計算値: 65.78.5.52.3.65実測値:
65.74.5.42.3.59ii)上記i)で得ら
れた化合物を用い、製造例4と同様にして以下の化合物
を得る。
オ−3−(4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシプ
ロピオン酸 M、p、:164−165℃(分解)(再結晶溶媒:エ
タノール) Mass(m/z):369 (M” )I R(Nu
jol、ca+−リ:3450.3400.3360.
3200、+800−1640元素分析値(C!0HI
SNO4Sとして) CHN 計算値: 65.02.5.18.3.79実測値:
65.00.5.09.3.76(±)−cis −2
−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロ−ナフト[2,l−b][1,5]チアゼピ
ン−4(5H)−オンM、p、:263−267℃(再
結晶溶媒:クロロボルムーエタノール) Mass(m/’z): 351 (M” )I R(
Nujol、c+s−つ:3520.3200.3■0
0.3080.3060.1660元素分析値(cm。
Claims (1)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、環Aはハロゲン原子で置換されていることもあ
るベンゼン環、複素環またはチアゼピン環と縮合してナ
フト[2,1−b][1,5]チアゼピンを形成するナ
フタレン環を表し、R^1は低級アルキル基、低級アル
コキシ基または低級アルキルチオ基で置換されているこ
ともあるフェニル基または複素環基を表し、R^2は水
素原子または低級アルカノイル基を表し、R^3は(i
)水素原子、(ii)置換されていることもある複素環
基、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子、(v)
低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、フェニル核上に置換されている
こともあるアラルキル基、置換されていることもあるア
リール基から選ばれる1〜3個の基で置換されているこ
ともあるアミノ基、または(vi)−Y−R^3と−R
^2がいっしょになって−COCH_2−を表し、Yは
単結合、または酸素原子もしくは水酸基で置換されてい
ることもある低級アルキレン基を表し、Zは酸素原子、
硫黄原子または2個の水素原子を表す。ただし、R^3
がモノまたはジ低級アルキルアミノ基であるときは、(
i)環Aが複素環もしくはナフタレン環であるか、(i
i)R^1が複素環基もしくは低級アルキルチオフェニ
ル基であるか、(iii)Yが分岐鎖の低級アルキレン
基、または酸素原子もしくは水酸基で置換されている直
鎖または分岐鎖の低級アルキレン基であるか、または(
iv)Zが硫黄原子または2個の水素原子である] で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体またはその
薬理的に許容し得る酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63191012A JP2703564B2 (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-28 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19313187 | 1987-07-31 | ||
JP62-193131 | 1987-07-31 | ||
JP63191012A JP2703564B2 (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-28 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63275660A Division JPH0637480B2 (ja) | 1988-10-29 | 1988-10-29 | ナフトチアゼピン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01110679A true JPH01110679A (ja) | 1989-04-27 |
JP2703564B2 JP2703564B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=26506430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63191012A Expired - Lifetime JP2703564B2 (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-28 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2703564B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0390072A (ja) * | 1989-08-31 | 1991-04-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPH06206819A (ja) * | 1992-10-23 | 1994-07-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 末梢循環改善剤 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59225174A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 |
JPS6042374A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-03-06 | シヤツパレリ・フアルマシユ−チシ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 新規な1,5−ベンゾチアゼピン類、それらの製造方法およびそれらを含有している製薬学的組成物 |
JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS60231669A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS6122987A (ja) * | 1984-07-11 | 1986-01-31 | Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd | 感熱記録材料 |
JPS61130277A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
JPS61229874A (ja) * | 1985-04-03 | 1986-10-14 | Toubishi Yakuhin Kogyo Kk | ベンゾチアジン誘導体の製造方法 |
JPS61260059A (ja) * | 1985-05-15 | 1986-11-18 | Sawai Seiyaku Kk | プロピオン酸誘導体のd体の製造方法 |
JPS61293976A (ja) * | 1985-06-20 | 1986-12-24 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS6263521A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制剤 |
JPS62242674A (ja) * | 1986-04-15 | 1987-10-23 | シンセラボ | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
JPH01100149A (ja) * | 1987-06-02 | 1989-04-18 | Ajinomoto Co Inc | エチルアミン誘導体およびこれを含有する降圧剤 |
-
1988
- 1988-07-28 JP JP63191012A patent/JP2703564B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59225174A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 |
JPS6042374A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-03-06 | シヤツパレリ・フアルマシユ−チシ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 新規な1,5−ベンゾチアゼピン類、それらの製造方法およびそれらを含有している製薬学的組成物 |
JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS60231669A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS6122987A (ja) * | 1984-07-11 | 1986-01-31 | Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd | 感熱記録材料 |
JPS61130277A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
JPS61229874A (ja) * | 1985-04-03 | 1986-10-14 | Toubishi Yakuhin Kogyo Kk | ベンゾチアジン誘導体の製造方法 |
JPS61260059A (ja) * | 1985-05-15 | 1986-11-18 | Sawai Seiyaku Kk | プロピオン酸誘導体のd体の製造方法 |
JPS61293976A (ja) * | 1985-06-20 | 1986-12-24 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS6263521A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制剤 |
JPS62242674A (ja) * | 1986-04-15 | 1987-10-23 | シンセラボ | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
JPH01100149A (ja) * | 1987-06-02 | 1989-04-18 | Ajinomoto Co Inc | エチルアミン誘導体およびこれを含有する降圧剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0390072A (ja) * | 1989-08-31 | 1991-04-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPH06206819A (ja) * | 1992-10-23 | 1994-07-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 末梢循環改善剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2703564B2 (ja) | 1998-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0626952B1 (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
US4590188A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
BG62048B1 (bg) | Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди | |
EP0158339B1 (en) | 1,5-benzothiazephine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
EP0125056B1 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
DK168918B1 (da) | Tri- og tetracycliske forbindelser med en omega-(4-substitueret-1-(homo)piperazinyl)alkanoylaminogruppe, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel | |
NO167285B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nafto(1,2-b)-1,4-tiazepinon-derivater. | |
US4889858A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
Das et al. | Benzazepinone calcium channel blockers. 3. Synthesis and structure-activity studies of 3-alkylbenzazepinones | |
WO2001066143A1 (fr) | Agents vasoactifs | |
US4952692A (en) | Benzazepine derivatives | |
JPH01110679A (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
KR940003290B1 (ko) | 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법 | |
JPS60231669A (ja) | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
JPS63275572A (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
RO111269B1 (ro) | Derivati de 1,5-benzotiazepinona, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin | |
JP2954962B2 (ja) | 8位置換1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JPH068284B2 (ja) | 3−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体 | |
JP2674232B2 (ja) | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
CA1253145A (en) | Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof | |
GB2154578A (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071003 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081003 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081003 Year of fee payment: 11 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081003 Year of fee payment: 11 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081003 Year of fee payment: 11 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081003 Year of fee payment: 11 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |