JPS6313966B2

JPS6313966B2 -

Info

Publication number: JPS6313966B2
Application number: JP22503084A
Authority: JP
Inventors: Mikio Takeda; Atsuo Ooishi; Hiromichi Nakajima; Hiroshi Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1984-10-24
Filing date: 1984-10-24
Publication date: 1988-03-29
Also published as: JPS61103828A

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野）本発明は新規８−クロロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分としてなる降圧作用及び／又
は脳・冠血管拡張作用を有する医薬組成物に関す
る。（従来技術）２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ
（又はアセトキシ）−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの如き７
−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が抗
抑うつ作用・精神安定作用及び／又は冠血管拡張
作用を有することは知られている（米国特許第
3562257号）。（発明の目的）本発明は、上記既知化合物と比較してもより優
れた降圧作用及び／又は脳・冠血管拡張作用を有
する新規医薬組成物を提供しようとするものであ
る。（発明の講成及び効果）本発明は一般式（但し、R¹は水素原子、低級アルキル基又は
R⁴CO−で示される基、R²及びR³は低級アルキル
基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す。）で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる酸付
加塩を有効成分としてなる降圧作用及び／又は
脳・冠血管拡張作用を有する医薬組成物に関す
る。本発明に係る化合物（）もしくはその塩は既
知化合物と比較してもより優れた降圧剤及び／又
は脳・冠血管拡張剤としての諸特性を具備するも
のである。とりわけ、本発明に係る化合物（）
は強力かつ持続性の降圧作用を有するという優れ
た特徴を具備するものである。例えば、検体を自
然発症高血圧ラツト（SHR）に経口投与した場
合、本発明に係る（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノエチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン・マレイン酸塩（投与量：30mg／Kg）は前記
SHRの血圧を検体投与後１時間目で約86mmHg、
４時間目でも約68mmHg低下させる。また、本発明に係る化合物（）は優れた脳も
しくは冠血管拡張作用を有する。例えば、検体を
麻酔犬に動脈内投与した後、その椎骨動脈血流量
を測定して脳血管拡張作用を調べた場合、本発明
に係る（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩
酸塩及び（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−プロピオニルオキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・シユウ酸塩はパパベリンより約24〜25倍強
力な脳血管拡張作用を示し、またその作用は既知
化合物たる（±）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
塩酸塩より約５倍強力である。一方、モルモツト
摘出心臓を用いランゲンドルフ法で冠血管拡張作
用を調べた場合、本発明に係る（＋）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩はパパベリンよりも約
10倍強力な冠血管拡張作用を示す。さらに、本発明に係る化合物（）は降圧作用
のみならず、脳冠血流増加作用に関しても（±）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（4H）−オンに較べてより一層優
れた作用持続性を有する。加えて、本発明に係る化合物（）は優れた血
小板凝集抑制作用も有する。さらにまた、化合物
（）は副作用（例えば、中枢神経作用）が弱く、
また同時に毒性も低い。例えば、本発明に係る
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩の急
性毒性（LD₅₀：マウス、経口投与）は1000mg／
Kg以上である。本発明に係る化合物としては、一般式（）に
おいて、例えばR¹が水素原子；メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基の如き
炭素数１〜５の低級アルキル基；又は式R⁴CO−
で示される基であり、R⁴が水素原子もしくはメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基の如く炭素数１〜５の低級アルキル基であ
り；R²及びR³がそれぞれメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ベンチル基の如き炭素数
１〜５の低級アルキル基である化合物が挙げられ
る。これらのうち、好ましい化合物としては、一
般式（）において、R¹が水素原子、メチル基、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基又はバレリル基であり、R²及びR³がそれ
ぞれ炭素数１〜３のアルキル基である化合物が挙
げられる。より好ましい化合物としては、一般式
（）において、R¹が水素原子、メチル基、ホル
ミル基、アセチル基又はプロピオニル基であり、
R²及びR³がそれぞれメチル基又はエチル基であ
る化合物が挙げられる。他の好ましい化合物とし
ては、一般式（）において、R¹が水素原子で
ある化合物が挙げられる。さらに他の好ましい化
合物としては、一般式（）において、R¹が
R⁴CO−で示される基であり、R⁴が水素原子又は
低級アルキル基である化合物が挙げられる。ま
た、より好ましい化合物としては、一般式（）
において、R¹がアセチル基又はプロピオニル基
であり、R²がメチル基であり、R³がメチル基又
はエチル基である化合物が挙げられる。さらによ
り好ましい化合物としては、一般式（）におい
て、R¹がアセチル基又はプロピオニル基であり、
R²及びR³がメチル基である化合物が挙げられる。
またとりわけ好ましい化合物としては、一般式
（）において、R¹がアセチル基であり、R²がメ
チル基であり、R³がメチル基又はエチル基であ
る化合物が挙げられる。本発明に係る化合物（）は分子内に２個の不
斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体（す
なわち、シス及びトランス異性体）もしくは４種
の光学異性体（すなわち、（＋）−シス、（−）−シ
ス、（＋）−トランス及び（−）−トランス異性体）
が存在するが、本発明においてはこれら異性体も
しくはそれらの混合物をも包含するものである。
しかしながら、医薬用途に供する化合物として
は、これら化合物のうちシス異性体、とりわけ
（＋）−シス異性体が好ましい。本発明に係る化合物（）は医薬として使用す
る場合、遊離化合物としても、またその薬理学的
に許容しうる酸付加塩としても使用することがで
きる。薬理学的に許容しうる酸付加塩としては、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加
塩；シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩
などが挙げられる。これら塩は、例えば化合物
（）を酸で処理することにより容易に取得する
ことができる。化合物（）もしくはその薬理学
的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的に
も投与することができる。本発明に係る化合物（）もしくはその薬理学
的に許容しうる酸付加塩を医薬として使用する場
合、前記化合物（）を経口もしくは非経口投与
に適した医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使
用することができる。このような賦形剤として
は、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リ
ン酸カリウム、とうもろこしデン粉、アラビアゴ
ム、ステアリン酸、その他通常の医薬賦形剤など
を好適に使用することができる。医薬製剤は錠
剤、丸剤、カプセル、座剤の如き固型剤であつて
もよく、また溶液、けん濁液、乳液の如き液剤で
あつてもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、この医薬製剤は注射液として使用することも
できる。前記した如く、本発明に係る化合物（）は優
れた降圧作用、脳もしくは冠血管拡張作用及び血
小板凝集抑制作用を有している。このため、化合
物（）は高血圧症；脳血管けいれん、脳梗塞の
如き脳疾患；及び狭心症、不整脈又は心筋梗塞の
如き心臓症患の治療、改善又は予防に有用であ
る。殊に、本発明に係る化合物（）は米国特許
第3562257号記載の化合物、例えばその７−クロ
ロ誘導体（（±）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンな
ど）に較べてより一層優れた治療効果（降圧作
用、脳・冠血管拡張作用など）を奏するのみなら
ず、より優れた作用持続性を示し、毒性が低く、
それ故上記７−クロロ体に較べて一層優れた降圧
剤及び／又は脳・冠血管拡張剤となるものであ
る。本発明に係る化合物（）もしくはその薬理学
的に許容しうる塩の１日当りの投与量は投与方
法、患者の年令、体重、状態及び疾患の種類によ
つても異なるが、通常、１日当りの投与量は約
0.05〜10mg／Kgが好ましく、とりわけ経口投与で
は約0.5〜10mg／Kg、非経口投与（例えば、静脈
内注射）では約0.05〜２mg／Kgが好ましい。本発明に係る化合物（）においてR¹が水素
原子又は式R⁴CO−（但し、R⁴は前記と同一意味
を有する）で示される基である化合物、すなわち
一般式（但し、R⁵は水素原子又は式R⁴CO−で示される
基、R²、R³及びR⁴は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式（但し、R⁵は前記と同一意味を有する）で示される化合物もしくはその塩と一般式（但し、Ｘはハロゲン原子、R²及びR³は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応さ
せることにより製することができる。また、化合物（）のうち、R¹が式R⁴CO−
（但し、R⁴は前記と同一意味を有する）で示される基である化合物、すなわち一般式（但し、R²、R³及びR⁴は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式（但し、R²及びR³は前記と同一意味を有する。）で示される化合物もしくはその塩と一般式 R⁴COOH （）（但し、R⁴は前記と同一意味を有する。）で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを
縮合反応させることによつても製することができ
る。さらに、化合物（）のうちR¹が低級アルキ
ル基である化合物、すなわち一般式（但し、R⁶は低級アルキル基、R²びR³は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物は、前記化合物（−ｂ）もし
くはその塩と一般式 R⁶−X′ （）（但し、X′は反応性残基、R⁶は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物とを反応させるこ
とにより製することができる。化合物（）もしくはその塩（例えば、アルカ
リ金属塩）と化合物（）もしくはその塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩）との縮合反応は適当
な溶媒（例えば、アセトン、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン）中０℃〜100℃で実施する
のが好ましい。尚、化合物（）を遊離の形で使
用する場合、当該縮合反応はアルカリ試薬（例え
ば、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水
素化アルカリ金属）の存在下に実施するのが好ま
しい。化合物（−ｂ）もしくはその塩（例えば、塩
酸、臭化水素酸塩）と化合物（）の反応性誘導
体（例えば、混酸無水物、低級飽和脂肪酸無水
物、低級アルカノイルハライド）との縮合反応は
適当な溶媒（例えば、酢酸、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン）中脱酸剤（例えば、ピリジン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチル
−N.N−ジイソプロピルアミン）の存在下−10
℃〜140℃で実施するのが好ましい。尚、当該反
応において、化合物（）の反応性誘導体として
過剰の無水酢酸を用いる場合には、該無水酢酸が
溶媒としても作用するため他の溶媒を使用するこ
とは必ずしも必要でない。一方、化合物（）を遊離酸の形で用いる場
合、該化合物と化合物（−ｂ）もしくはその塩
との縮合反応は適当な溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン）中縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル、１−メチル−２−ハロピリジニウム、ヨード
塩、メトキシアセチレン、トリフエニルホスフイ
ン−四塩化炭素）の存在下０℃〜50℃で実施する
のが好ましい。化合物（−ｂ）もしくはその塩と化合物
（）（例えば、ジ低級アルキル硫酸、低級アルキ
ルハライド）との反応は適当な溶媒（例えば、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド）中脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム）の存在下20℃〜100℃で実
施するのが好ましい。上記反応において、化合物（）又は（−
ｂ）はベンゾチアゼピン骨格の２及び３位に２個
の不斉炭素原子を有するため４種の異性体（即
ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トランス及
び（−）−トランス異性体）が存在するが、上記
全ての反応はラセミ化を伴わずに進行するため、
化合物（）又は（−ｂ）の光学活性体を用い
れば、本発明に係る化合物（）を光学活性体と
して容易に取得することができる。なお、化合物（）においてR⁵が水素原子で
ある化合物は例えば、下記反応式に従つて製する
ことができる。（但し、上記式中、R⁷は低級アルキル基を表わ
す。）すなわち、化合物（−ａ）は、(i)２−ニトロ
−５−クロロチオフエノール（）と３−（ｐ−
メトキシフエニル）グリシツド酸エステル（）
とを反応させてプロピオン酸エステル化合物
（）とし、(ii)該化合物（）を加水分解して化
合物（）とし、(iii)該化合物（）を還元して化
合物（）とし、次いで(iv)該化合物（）を分子
内閉環させることにより製することができる。一方、化合物（）において、R⁵が式R⁴CO−
（但し、R⁴は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる基である化合物は例えば、化合物（−ａ）
を、化合物（−ｂ）のアシル化と同様、式
R⁴COOH（但し、R⁴は前記と同一意味を有する）
で示される化合物もしくはその反応性導体でアシ
ル化することにより製することができる。上記反応は全てラセミ化を伴うことなく実施す
ることができる。なお、本明細書において、低級アルキル基、低
級アルカノイル基及び低級飽和脂肪酸とはそれぞ
れ炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝アルキル基、
炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝アルカノイル基
及び炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝飽和脂肪酸
を表わす。また、本明細書において、“スレオ”とはプロ
ピオン酸の２位と３位に置換しているヒドロキシ
基と２−アミノ−５−クロロフエニルチオ（又は
２−ニトロ−５−クロロフエニルチオ）基とがス
レオ型配置を有する（即ち、フイツシヤー投影図
において前記２つの基が反対側に位置している）
ことを意味する。実験例１（降圧作用）水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：30
mg／Kg）を１夜絶食させた自然発症高血圧ラツト
（SHR）（１群：３匹）に経口投与した。ラツト
の収縮期血圧をプレチスモゲラフ法（ザ・シヤー
ナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカ
ル・メデイシン．、第78巻、第957頁（1971年））
により測定した。検体の降圧作用は投与後１時間
目及び４時間目に求め、下記指標に基いて判定し
た。（−）：10mmHg未満の血圧低下（＋）：10mmHg以上20mmHg未満の血圧低下（）：20mmHg以上40mmHg未満の血圧低下（）：40mmHg以上60mmHg未満の血圧低下（）：60mmHg以上の血圧低下その結果は下記第１表の通りである。

【表】

【表】実験例２（脳血管拡張作用）雄性犬（体重：10〜20Kg）をペントバルビター
ル・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量：30mg／
Kg）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸の
もとで電磁流量計を用いて測定した。検体を５％
グルコース水溶液に溶解し、該溶液を椎骨動脈内
に注射した。検体の脳血管拡張作用は用量作用曲
線から算出したパパベリンに対する効力比として
求めた。その結果は下記第２表の通りである。

【表】

【表】実験例３雄性犬（体重：20〜24Kg、一群：２匹）をペン
トパルビタール・ナトリウム塩（静脈内注射、投
与量：35mg／Kg）で麻酔した。椎骨動脈の血流量
を人工呼吸のもとで電磁流量計を用いて経時的に
測定した。検体（（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・塩酸塩）の生理食塩水溶液を大腿静脈に投
与量200μｇ／Kgで注射した。検体の脳血管拡張
作用は下式より求めた。椎骨動脈血流量の増加（△ml／分）＝〔検体化合物注射後の血流量〕 −〔検体化合物注射直前の血流量〕その結果は下記第３表の通りである。

【表】

【表】実験例４（冠血管拡張作用）モルモツト（体重：約280ｇ）摘出心臓の冠血
流量に対する効果をランゲンドルフ法を用いて調
べた。摘出心臓を線維素を除去したウサギ血液２
％を含むロツクリンガー溶液（酸素95％と二酸化
炭素５％からなる混合ガスで飽和）で潅流した。
潅流圧は40cm水柱に保つた。検体は５％グルコー
ス溶液に溶解し、心臓当り0.1mlの容量で潅流液
に注入した。流出潅流液を点滴計数器を用いて測
定し、冠血流量とした。検体の冠血管拡張作用は下記指標に基いて判定
した。（±）：冠血流量の増加が投与量100μｇ／心臓で
0.5ml／分未満（＋）：冠血流量の増加が投与量100μｇ／心臓で
0.5ml／分以上（）：冠血流量の増加が投与量30μｇ／心臓で
0.5ml／分以上（）：冠血流量の増加が投与量10μｇ／心臓以
下で0.5ml／分以上その結果は下記第４表の通りである。

【表】

【表】実験例５（血小板凝集抑制作用）エーテルで麻酔したSD−系雄性ラツトの腹部
大動脈から血液を採取した。ラツト血液９容を
3.8W／Ｖ％クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１
容と混和し、該混合物を遠心分離により血小板け
ん濁血血漿（PRP）を調製した。残存血液を更
に遠心分離して血小板除去血漿（PPP）を調製
した。PRPの血小板数をPPPで0.8〜１×10⁶／mm
^３に調整した。稀釈PRP200μと検体溶液25μ
（検体の最終濃度：100μｇ／ml）との混合物を37
℃で２分間かく拌後、コラーゲン溶液〔ビオキミ
カ・エ・ビオフイジカ・アクタ．、第186巻、第
254頁（1969年）〕25μを加えて血小板凝集を起
こさせた。血小板凝集能はボーンの方法〔ネイチ
ヤー．、第194巻、第927頁（1962年）〕により測定
し、血小板凝集抑制率を求め、検体の血小板凝集
抑制作用は下記指標に基いて判定した。（−）：検体の血小板凝集抑制率が10％未満（＋）：検体の血小板凝集抑制率が10％以上であ
るが、アセチルサリチル酸（100μｇ／ml）の
抑制率よりも低い（）：検体の血小板凝集抑制率がアセチルサリ
チル酸（100μｇ／ml）の抑制率と同等以上その結果は下記第５表の通りである。

〔目的化合物（）の調製〕

(1) （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン6.8ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロ
リド）・塩酸塩3.02ｇ、炭酸カリウム6.1ｇ及び
アセトン150mlの混合物を20時間加熱還流する。
反応終了後、不溶物をろ別しエタノールで洗浄
する。ろ液と洗浄液を合せ、該溶液を減圧下に
濃縮して溶媒を留去する。残査を酢酸エチルに
溶解し、該溶液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液
から再結晶することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン7.13ｇを無色針状晶とし
て得る。 M.p.122〜124℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋144.6゜（Ｃ＝0.85、メタノール）本品のシユウ酸塩： M.p.201〜203℃（分解）（クロロホルム、エタ
ノール及びエーテルの混液から再結晶）〔α〕²⁰ _D＋78.4゜（Ｃ＝0.74、ジメチルホルムア
ミド） (2) （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
6.4ｇ、無水酢酸65ml及びピリジン0.7mlの混合
物を110℃で３時間かく拌する。反応終了後、
反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残査を塩酸塩とし、アセトンとエタノール
との混液から再結晶することにより、（＋）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセト
キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩・1/2水
和物4.7ｇを得る。 M.p.127〜131℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋92.2゜（Ｃ＝0.796、エタノール）本品のマレイン酸塩：針状晶（エタノールから再結晶） M.p.158〜160℃ 〔α〕²⁰ _D＋75.4゜（Ｃ＝1.0、メタノール）本品のフマル酸塩：針状晶（エタノールとエーテルとの混液から再
結晶） M.p.199〜201℃（分解）本品のメタンスルホン酸塩・１水和物：プリズム晶（エタノールとエーテルとの混液か
ら再結晶） M.p.147〜149℃ 上記(1)又は(2)記載方法に準拠して下記第６表
記載の目的化合物を得る。

【表】

〔原料化合物（）の調製〕

(1) ２−ニトロ−５−クロロチオフエノール
1.9.75ｇ及び（＋）−トランス−３−（４−メト
キシフエニル）グリシツド酸メチルエステル
27.6ｇをトルエン200mlにけん濁し、該けん濁
液に酢酸亜鉛・２水和物500mgを加える。混合
物を室温で３時間かく拌後減圧下に濃縮して溶
媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを
加え、析出量をろ取する。結晶を水及びイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、ベンゼンとイソプロ
ピルエーテルとの混液から再結晶することによ
り、（±）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−ク
ロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸メチルエス
テル27.66ｇを針状晶として得る。 M.p.141〜143℃ (2‐a) （±）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−ク
ロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メチ
ルエステル22.0ｇ、10％水酸化ナトリウム水
溶液120ml及びメタノール400mlの混合物を室
温で５時間かく拌する。反応混合物の液性を
濃塩酸で酸性とし、析出晶をろ取する。結晶
を水洗、乾燥後メタノールから再結晶するこ
とにより、（±）−スレオ−３−（２−ニトロ
−５−クロロフエニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸17.49ｇを板状晶として得る。 M.p.179〜182℃ (2‐b) （±）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−ク
ロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸8.04
ｇをメタノール110mlに溶解し、該溶液にＬ
−リジン・塩酸塩3.85ｇを加える。混合物に
1N水酸化カリウム−メタノール溶液21mlを
氷冷下に加え、混合物を室温で放置する。析
出晶をろ取する（母液を母液（）と称す
る）。結晶をジメチルホルムアミドと水との
混液から再結晶（母液を母液（と称する）
することにより、（＋）−スレオ−３−（２−
ニトロ−５−クロロフエニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸・Ｌ−リジン塩4.29ｇを得る。 M.p.244〜246℃（分解）上記で得られた塩4.29ｇを水にけん濁し、
該けん濁液の液性を希塩酸で酸性とする。混
合物をクロロホルムで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
イソプロパノールから再結晶することによ
り、（＋）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−
クロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸・
イソプロパノール付加物3.36ｇを得る。 M.p.93〜97℃ 〔α〕²⁰ _D＋138.7゜（Ｃ＝0.623、クロロホルム）上記で得た母液（）及び（）を合せ、
該溶液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。
析出晶をろ取し、エタノールと水との混液
（１：１）から再結晶することにより、（−）
−スレオ−３−（２−ニトロ−５−クロロフ
エニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸、Ｌ−リジン
塩3.61ｇを得る。 M.p.229〜231℃（分解）上記で得られた塩3.61ｇを希塩酸を用いて
遊離酸とし、イソプロパノールから再結晶す
ることにより、（−）−スレオ−３−（２−ニ
トロ−５−クロロフエニルチオ）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸・イソプロパノール付加温2.80ｇを
得る。 M.p.92〜97℃ 〔α〕²⁰ _D−120.2゜（Ｃ＝0.323、クロロホルム） (3‐a) （±）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−ク
ロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸350mg
をエタノール５ml及び酢酸５mlとの混液に溶
解し、該溶液に10％パラジウム−炭素40mgを
加える。混合物を水素ガス気流中室温常圧下
に６時間振とうする。反応終了後、不溶物を
ろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去
する。残査をジメチルホルムアミドとエタノ
ールとの混液から再結晶することにより、
（±）−スレオ−３−（２−アミノ−５−クロ
ロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸269mgを
得る。 M.p.189−191℃（分解） (3‐b) （＋）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−ク
ロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸362mg
を上記（３−ａ）と同様に処理する。得られ
る粗製物をメタノールから再結晶することに
より、（＋）−スレオ−３−（２−アミノ−５
−クロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸
301mgを得る。 M.p.173−175℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋325.0゜（Ｃ＝0.73、1N水酸化ナトリ
ウム） (3‐c) （−）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−ク
ロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸350mg
を上記（３−ａ）と同様に処理する。得られ
る粗製物をメタノールから再結晶することに
より、（−）−スレオ−３−（２−アミノ−５
−クロロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸
260mgを得る。 M.p.172−174℃（分解）〔α〕²⁰ _D−323.4゜（Ｃ＝0.93、1N水酸化ナトリ
ウム） (4‐a) （±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸２ｇ
及びキシレン150mlの混合物を脱水装置で水
を除去しながら25時間加熱還流する。冷後、
析出晶をろ取し、ジメチルホルムアミドから
再結晶することにより、（±）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.6ｇを得
る。 M.p.230〜232℃ (4‐b) （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸10ｇ
及びキシレン600mlの混合物を20時間加熱還
流する。冷後、析出量をろ取することによ
り、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン6.9ｇを得る。 M.p.236−239℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋92.1゜（Ｃ＝1.02、ジメチルホルム
アミド） (4‐c) （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸９ｇ
及びキシレン500mlの混合物を上記（４−ｂ）
と同様に処理することにより、（−）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキ
シ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン6.5ｇを
得る。 M.p.235〜237℃（分解）〔α〕²⁰ _D−92.0゜（Ｃ＝1.06、ジメチルホルム
アミド） (5) （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン1.87ｇをピリジン10mlに溶解し、該溶液に
アセチルクロリド0.52ｇを滴下する。混合物を
室温で１時間かく拌する。反応終了後、混合物
にクロロホルムを加え、該混合物を10％塩酸で
洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査
をクロロホルムから再結晶することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.4ｇを無色針状晶として得る。 M.p.220〜223℃ (6) （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン３ｇ、アセチルクロリド0.77ｇ及びピリジ
ン20mlを上記(5)と同様に処理する。得られる粗
製物をエーテルとｎ−ヘキサンとの混液から再
結晶することにより、（＋）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−アセトキシ−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン1.6ｇを無色針状晶とし
て得る。 M.p.120〜122℃ 〔α〕²⁰ _D＋58.7゜（Ｃ＝1.0、メタノール）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は水素原子、低級アルキル基又は式
R⁴CO−で示される基、R²及びR³は低級アルキル
基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる酸付
加塩を有効成分としてなる降圧剤。２一般式（但し、R¹は水素原子、低級アルキル基又は式
R⁴CO−で示される基、R²及びR³は低級アルキル
基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる酸付
加塩を有効成分としてなる血管拡張剤。３脳血管拡張剤である特許請求の範囲第２項記
載の血管拡張剤。４冠血管拡張剤である特許請求の範囲第２項記
載の血管拡張剤。