JPH0421668B2

JPH0421668B2 -

Info

Publication number: JPH0421668B2
Application number: JP60029119A
Authority: JP
Inventors: Mikio Takeda; Atsuo Ooishi; Hiromichi Nakajima; Hiroshi Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1984-02-18
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 1992-04-13
Also published as: GB2154577A; JPS60185775A; GB8404324D0

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野）本発明は医薬化合物として有用な新規１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法に関する。（従来技術）米国特許第3562257号には２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンの如き７−クロロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体を含む種々のベンゾチアゼ
ピン誘導体が開示されており、またこれらベンゾ
チアゼピン誘導体が抗抑うつ作用、精神安定作用
及び／又は冠血管拡張作用を有することが示され
ている。（発明の目的）本発明の１つの目的は新規１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体及びその合成中間体を提供しようと
するものであり、他の目的は該１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体の製法を提供しようとするもので
あり、さらに他の目的は該化合物を有効成分とし
てなる医薬組成物を提供しようとするものであ
る。（発明の構成及び効果）本発明の目的化合物は次の一般式で示される
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的
に許容しうる酸付加塩である。（但し、R¹は水素原子又は低級アルカノイル、
R²及びR³は共に低級アルキル、R⁴及びR⁵は共に
低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原子
を表わす。）本発明の化合物（）又はその薬理的に許容し
うる酸付加塩は優れた降圧作用及び／又は脳・冠
血管拡張作用を有している。とりわけ、本発明の化合物（）は強力な降圧
作用と共にその作用の持続性に特徴がある。例え
ば、化合物（）を自然発症高血圧ラツトに経口
投与した場合、本発明の化合物（±）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７，８−ジ
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩は30mg／Kg投与
により、該ラツトの血圧を投与１時間後に約90mm
Ｈｇ低下させるのみならず、投与４時間後におい
ても75mmＨｇ低下させる。また本発明の化合物（）を麻酔犬に動脈内投
与して脳血管拡張作用を調べた場合、本発明の化
合物である（＋）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−７，８−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・シユウ酸塩・1/2水和物はパパベリン〔６，
７−ジメトキシ−１−ヴエラトリルイソキノリ
ン〕より6.4倍強力な脳血管拡張作用を示す。一
方、モルモツト摘出心臓を用いランゲンドルフ法
で冠血管拡張作用を調べた場合、本発明の化合物
である（±）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６，７−ジメチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンはパパベリンより約10倍強力な冠血管拡張作用
を示す。加えて、本発明の化合物（）は優れた血小板
凝集抑制作用を示し、さらには毒性も低いため、
高血圧症；脳血管れん縮、脳梗塞、脳卒中の如き
脳疾患；狭心症、不整脈、心筋梗塞の如き心臓疾
患に対する予防、改善又は治療剤として有用であ
る。本発明の化合物としては一般式（）におい
て、R¹が水素原子又はアセチル、プロピオニル、
ブチリルの如き低級アルカノイルであり、R²及
びR³が共にメチル、エチル、プロピル、ブチル
の如き低級アルキルであり、R⁴及びR⁵が共にメ
チル、エチル、プロピル、ブチルの如き低級アル
キル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シの如き低級アルコキシ；塩素原子、臭素原子、
フツ素原子の如きハロゲン原子である化合物を挙
げることができ、より好ましい化合物としては、
一般式（）においてR¹が水素原子又はアセチ
ルであり、R²及びR³が共にメチルであり、R⁴及
びR⁵が共にメチル、メトキシ又は塩素原子であ
る化合物を挙げることができ、さらに好ましい化
合物としては一般式（）においてR¹がアセチ
ルであり、R²，R³，R⁴及びR⁵がすべてメチルで
ある化合物を挙げることができる。本発明の化合物（）はベンゾチアゼピン骨格
の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を有するた
め、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス
異性体）もしくは４種の光学異性体（即ち、（＋）
−シス，（−）−シス，（＋）−トランス及び（−）
−トランス異性体〕が存在するが、本発明におい
てはこれら異性体もしくはそれらの混供物をも包
含するものである。しかしながら医薬用途に供す
る化合物としては、これら化合物のうちシス異性
体、とりわけ（＋）−シス異性体が好ましい。本発明によれば化合物（）は一般式（但し、R¹，R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物又はその塩と一般式（但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、R²及び
R³は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその塩とを縮合反応させる
ことにより製することができる。また、化合物（）のうち、R¹が低級アルカ
ノイルである化合物、即ち一般式（但し、R⁶は低級アルカノイルを表わし、R²，
R³，R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は一般式（但し、R²，R³，R⁴及びR⁵は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物又はその塩と一般式 R⁶−OH （）（但し、R⁶は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させることにより製することができる。化合物（）又はその塩と化合物（）又はそ
の塩との縮合反応はアルカリ試薬の存在下又は非
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
化合物（）の塩としては例えばナトリウム塩、
カリウム塩の如きアルカリ金属塩が挙げられ、化
合物（）の塩としては例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩の如き酸付加塩が挙げられる。化合物（）
を遊離の形で使用する場合、当該縮合反応はアル
カリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。アル
カリ試薬としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属；炭酸カ
リウムの如き炭酸アルカリ金属；水素化ナトリウ
ムの如き水素化アルカリ金属等を好適に用いるこ
とができる。溶媒としては、例えばアセトン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
及びジオキサン等を用いるのが好ましく、該縮合
反応は０〜100℃、とりわけ20〜70℃で実施する
のが好ましい。化合物（−ａ）又はその塩と化合物（）の
反応性誘導体との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の
存在下又は非存在下に実施することができる。化
合物（−ａ）の塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩の如き酸付加塩を挙げることができ
る。化合物（）の反応性誘導体としては、無水
酢酸、無水プロピオン酸の如き酸無水物；アセチ
ルクロリド、プロピオニルクロリドの如き酸ハラ
イド等を挙げることができる。脱酸剤としては、
例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミンなどが挙げられる。溶媒としては、例え
ば酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い
るのが好ましい。当該反応において、化合物
（）の反応性誘導体として過剰の無水酢酸を用
いる場合には、該無水酢酸が溶媒としても作用す
るため他の溶媒を使用することは必ずしも必要で
ない。当該反応を実施するに際し、化合物（）
の反応性誘導体として酸無水物を用いる場合は50
〜140℃で実施するのが好ましく、反応性誘導体
として酸ハライドを用いる場合は−10〜100℃で
実施するのが好ましい。一方、化合物（）を遊離酸の形で用いる場
合、該化合物と化合物（−ａ）もしくはその塩
との縮合反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実
施することができる。縮合剤としては、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−カル
ボニルジイミダゾール、１−メチル−２−ハロピ
リジニウム・ヨード塩（例えば、１−メチル−２
−ブロモピリジニウム．ヨード塩）、メトキシア
セチレン、トリフエニルホスフイン−四塩化炭素
などが挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化
メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどを用いるのが好ましい。本反応は
０〜50℃、とくに０〜20℃で実施するのが好まし
い。本発明の原料化合物（）及び（−ａ）はベ
ンゾチアゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉
炭素原子を有するため、４種の光学活性体〔即
ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トランス及
び（−）−トランス異性体〕が存在するが、上記
反応は全てラセミ化を伴わずに進行するため、原
料化合物として化合物（）又は（−ａ）の光
学活性体を用いることにより対応する光学活性な
化合物（）又は（−ｂ）を得ることができ
る。本発明の原料化合物（）は新規化合物であ
り、例えば下記反応式に従つて製することができ
る。（但し、R⁷は低級アルキルを表わし、R⁴，R⁵
及びR⁶は前記と同一意味を有する。）（Ａ法）によれば、化合物（）は化合物
（）と化合物（）とを反応させて化合物（
−ａ）を製し、要すれば該化合物をアシル化して
化合物（−ｂ）とすることにより製することが
できる。（Ｂ法）によれば、化合物（）は化合物
（）と化合物（）とを反応させて化合物（）
を製し、要すれば該化合物を加水分解して化合物
（）とし、次いで化合物（）又は（）を分
子内閉環させて化合物（−ａ）を製し、さらに
要すれば該化合物（−ａ）をアシル化して化合
物（−ｂ）とすることにより製することができ
る。（Ａ法）の第１工程である化合物（）と化合
物（）との反応は、化合物（）と化合物
（）の混合物を適当な溶媒（例えば、キシレン、
ジフエニルエーテル、ｐ−シメン）中又は無溶媒
で150〜165℃に加熱することにより実施すること
ができる。化合物（−ａ）が立体異性体（即
ち、シス及びトランス異性体）の混合物として得
られる場合、これらの混合物は低級アルカノール
（例えば、エタノール）の如き溶媒に対する溶解
度差を利用することにより、或いはカラムクロマ
トグラフイーにより各々の異性体に分離すること
ができる。当該反応において原料化合物（）と
してそのトランス異性体を使用すれば、化合物
（−ａ）はシス異性体が主として得られる。（Ｂ法）の第一工程である化合物（）と化合
物（）との反応は、化合物（）と化合物
（）との混合物を適当な溶媒（例えば、トルエ
ン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン）
中、25〜110℃に加熱することにより実施するこ
とができる。当該反応において原料化合物（）
として、そのトランス異性体を使用すれば、化合
物（）はスレオ異性体として得られる。任意工程である化合物（）の加水分解は該化
合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノ
ールの如きアルカノール又はこれらと水の混合溶
媒）中、アルカリ試薬（例えば、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等）で処理することにより実施できる。当
該反応は０〜100℃にて行なうのがよい。かくして得られる化合物（）は、要すれば光
学活性ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンアルキル
エステル等の光学分割剤を使用することにより
各々の光学活性体に分けることができる。例えば
（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−４，５−ジメチルフエニルチオ）−３−（４−
メトキシフエニル）プロピオン酸の光学分割は該
化合物と光学活性ｐ−ヒドロキシフエニルグリシ
ンメチルエステルとを反応させて、ジアステレオ
マー塩を形成させ、次いで該ジアステレオマー塩
を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）に
対する溶解度差の利用して分別結晶し、得られる
ジアステレオマー塩を酸（例えば、塩酸等）又は
イオン交換樹脂で処理することにより実施でき
る。このようにして得られる化合物（）又は
（）のラセミ体又は光学活性体の分子内閉環反
応はこれら化合物を適当な溶媒（例えば、キシレ
ン、トルエン、ジフエニルエーテル、ｐ−シメ
ン、酢酸等）中又は無溶媒で110〜160℃に加熱す
ることにより実施することができる。また化合物
（）の分子内閉環反応はジメチルスルホキシド
中、メチルスルフイニルカルボアニオン
（CH₃SOC H₂）（ジメチルスルホキシド及び水
素化ナトリウムより調製）の存在下０〜50℃で実
施することもできる。さらに、化合物（）の分
子内閉環反応は適当な溶媒（例えば、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド、四塩化炭素、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、縮合
剤の存在下−10〜70℃で実施することができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド単独又はジシクロヘキシルカルボジイミ
ドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、トリクロ
ロフエノール、ｐ−ニトロフエノール又は３−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
２，３−ベンゾトリアジンとの組合せを用いるこ
とができる。またカルボニルイミダゾール、エト
キシアセチレン、１−メチル−２−ハロピリジニ
ウムハライド（例えば、１−メチル−２−クロロ
ピリジニウム・ヨード塩、１−メチル−２−ブロ
モピリジニウム・ヨード塩）も当該縮合剤として
用いることができる。さらに１−メチル−２−ハ
ロピリジニウムハライドはトリエチルアミン、ト
リブチルアミンの如き塩基と組合わせて当該縮合
剤として使用することができる。上記の如くして得られた化合物（−ａ）のセ
ラミ体又は光学活性体のアシル化は該化合物を化
合物（−ａ）のアシル化と同様、式：R⁶−OH
（但し，R⁶は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物もしくはその反応性誘導体と反応させ
ることにより実施することができる。本発明の化合物（）は医薬として使用する場
合、遊離塩基としても、またその薬理的に許容し
うる酸付加塩としても使用することができる。薬
理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シユ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩などが挙
げられる。これら塩は、例えば化合物（）を酸
で処理することにより容易に取得することができ
る。化合物（）もしくはその薬理的に許容しう
る酸付加塩は経口的にも非経口的にも投与するこ
とができる。本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる酸付加塩を医薬として使用する場合、前
記化合物（）を経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用する
ことができる。このような賦形剤としては、例え
ばデン粉、ラクトース、グルコース、リン酸カリ
ウム、とうもろこしデン粉、アラビアゴム、ステ
アリン酸、その他通常の医薬賦形剤などを好適に
使用することができる。医薬製剤は錠剤、丸剤、
カプセル、座剤の如き固型剤であつてもよく、ま
た溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であつてもよ
い。さらに、非経口的に投与する場合は、この医
薬製剤は注射液として使用することもできる。本発明の化合物（）又はその薬理的に許容し
うる酸付加塩の１日当りの投与量は投与方法、患
者の年令、体重、状態及び疾患の種類によつても
異なるが、通常、約0.05〜10mg／Kgが好ましく、
経口投与では約0.2〜10mg／Kg、非経口投与（例
えば、静脈内注射）では約0.05〜５mg／Kgがとり
わけ好ましい。尚、本明細書中、低級アルキル、低級アルカノ
イル及び低級アルコキシとはそれぞれ炭素数１〜
４のアルキル、炭素数２〜４のアルカノイル及び
炭素数１〜４のアルコキシを表わす。また、本明細書において、“スレオ”とはプロ
ピオン酸の２位及び３位に置換している水酸基と
式：

【式】（但し、R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有する。）で示される基とがスレオ
型配置（即ち、フイツシヤー投影図において前記
２置換基が主鎖の反対側に位置する）を有するこ
とを意味する。以下、実験例、実施例及び製造例を挙げてさら
に本発明を詳細に説明する。実験例１（降圧作用）水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：30又
は100mg／Kg）を１夜絶食させた自然発症高血圧
ラツト（１群：３匹）に経口投与した。ラツトの
収縮期血圧をプレチスモグラフ法〔ザ・ジヤーナ
ル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・
メデイシン．，第78巻、第957頁（1971年）〕によ
り測定した。検体の降圧作用は投与後１時間目及
び４時間目に求めた。その結果を下記第１表に示
す。

【表】実験例２（脳血管拡張作用）雄性犬（体重：約15Kg）をペントバルビター
ル・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量：30mg／
Kg）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸の
もとで電磁流量計を用いて測定した。検体を５％
グルコース水溶液に溶解し、該溶液を椎骨動脈内
に注射した。検体の脳血管拡張作用は用量作用曲
線から算出したパパベリンに対する効力比として
求めた場合、（＋）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−７，８−ジメチル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン・シユウ酸塩・1/2水和物はパパベリンの
6.4倍の脳血管拡張作用を示した。実験例３（冠血管拡張作用）モルモツト（体重：約260〜320ｇ）摘出心臓の
冠血流量に対する効果をランゲンドルフ法を用い
て調べた。摘出心臓を線維素を除去したウサギ血
液２％を含むロツクリンガー溶液（酸素95％と二
酸化炭素５％からなる混合ガスで飽和）で潅流し
た。潅流圧は40cm水柱に保つた。検体は５％グル
コース溶液に溶解し、心臓当り0.1mlの容量で潅
流液に注入した。流出潅流液を点滴計数器を用い
て測定し、冠血流量とした。下記に示す化合物は冠血流量の増加が投与量
10μｇ／心臓で0.5ml／分以上であつた。一方、パ
パベリンは上記実験において、冠血流量の増加が
投与量100μｇ／心臓で0.5ml／分以上であつた。

【表】

【表】実験例４（血小板凝集抑制作用）エーテルで麻酔したSD−系雄性ラツトの腹部
大動脈から血液を採取した。ラツト血液９容を
3.8W／Ｖ％クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１
容と混和し、該混合物を遠心分離により血小板け
ん濁血漿（PRP）を調製した。残存血液を更に
遠心分離して血小板除去血漿（PPP）を調製し
た。PRPの血小板数をPPPを加えて0.8〜１×
10⁶／mm³に調整した。稀釈PRP200μと検体溶液
25μ（検体の最終濃度：100μｇ／ml）との混合
物を37℃で２分間かく拌後、コラーゲン溶液〔ビ
オキミカ・エ・ビオフイジカ・アクタ．，第186
巻、第254頁（1969年）〕25μを加えて血小板凝
集を起こさせた。血漿板凝集能はボーンの方法
〔ネイチヤー．，第194巻、第927頁（1962年）〕に
より測定し、検体の血小板凝集抑制作用を求め
た。下記に示す化合物はアセチルサリチル酸
（100μｇ／ml）と同等以上の血小板凝集抑制率を
示した。

【表】

【表】実施例１（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン8.2ｇ、水酸化カリウム3.1ｇ及びジメチルス
ルホキシド100mlの混合物を室温にて30分間攪拌
する。該混合物に２−（ジメチルアミノ）エチル
クロリド・塩酸塩４ｇを加え、さらに室温にて20
時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、さらに酢酸エチル層を20％塩酸で抽出
する。塩酸層を濃アンモニア水でアルカリ性とし
て、析出晶をろ取し、水洗、乾燥することによ
り、（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン6.4ｇ
を得る。 M.p.179〜181℃ 本品の塩酸塩： M.p.248〜250℃（分解）（クロロホルム、エタ
ノール及びエーテルの混液から再結晶）実施例２（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン１ｇ
及び無水酢酸10mlの混合物を110℃にて４時間攪
拌する。該混合物を減圧濃縮し、さらに残査にベ
ンゼンを加えて溶媒を減圧留去する。残査を塩酸
塩とし、クロロホルム、エタノール及びエーテル
の混液から再結晶することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７，８−
ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩1.15ｇを得る。 M.p.209〜211℃（分解）実施例３（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン4.4ｇ，２−（ジメチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩2.12ｇ、炭酸カリウム4.06ｇ及びアセ
トン200mlの混合物を20時間加熱還流する。反応
後、不溶物をろ去し、エタノールで洗浄する。ろ
液及び洗液を合わせ、溶媒を減圧留去する。残査
を酢酸エチルに溶解し、該溶液を水洗、乾燥後、
溶媒を減圧留去する。残査を酢酸エチル及びｎ−
ヘキサンの混液から再結晶することにより、（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.85ｇを得る。 M.p.117〜118℃。〔α〕²⁰ _D＋149.7゜（Ｃ＝0.68、メタノール）実施例４〜８対応原料化合物を実施例３と同様に処理するこ
とにより、下記化合物を得る。

【表】

【表】実施例９（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.75
ｇ、無水酢酸50ml及びピリジン１mlの混合物を４
時間110℃に加熱する。冷後、該混合物より溶媒
を減圧留去し、さらに残査にベンゼンを加えて溶
媒を減圧留去する。残査をシユウ酸塩とし、クロ
ロホルム及びエタノールの混液から再結晶するこ
とにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−７，８−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・シユウ酸塩・1/2水和物5.37ｇを得る。 M.p.191〜192℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋101.9゜（Ｃ＝0.736、ジメチルホルムア
ミド）実施例 10〜13 対応原料化合物を実施例９と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】実施例 14 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩
酸塩0.618ｇ、無水酢酸６ml及び酢酸６mlの混合
物を105℃に18時間加熱する。反応後、溶媒を減
圧留去し、さらに残査にベンゼンを加えて溶媒を
減圧留去する。残査をエタノール及びエーテルの
混液から再結晶することにより、（±）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−６，７−ジ
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩・3/2水和物0.44
ｇを得る。 M.p.245℃（分解）（150〜152℃にて湿潤）実施例 15及び16 対応原料化合物を実施例14と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】実施例 17 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−７，８−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン1.48ｇ，２−（ジメチルアミノ）エチルクロ
リド・塩酸塩0.64ｇ、炭酸カリウム1.66ｇ、アセ
トン45ml及び水0.5mlの混合物を22時間加熱還流
する。反応後不溶物をろ去し、ろ液より溶媒を減
圧留去する。残査にジイソプロピルエーテルを加
え、析出晶をろ取し、酢酸エチルから再結晶する
ことにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−７，８−ジクロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン1.18ｇを得る。 M.p.178〜179.5℃ 本品の塩酸塩： M.p.232.5〜234℃（分解）（メタノールより再
結晶）実施例 18 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８，９−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン1.67ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロ
リド・塩酸塩0.71ｇ、炭酸カリウム1.87ｇ、アセ
トン50ml及び水0.5mlの混合物を実施例17と同様
に処理することにより、（±）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−８，９−ジクロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン0.91ｇを得る。 M.p.175.5〜176.5℃ 本品の塩酸塩・3/2水和物： M.p.172〜175℃（メタノール及びエーテルの
混液より再結晶）（156℃にて湿潤、230〜233
℃にて分解）実施例 19 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン190mg、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩81mg、炭酸カリウム180mg及びアセト
ン15mlの混合物を20時間還流する。冷後、無機物
をろ去し、温アセトンで洗浄する。ろ液及び洗浄
を合わせ、溶媒を減圧留去する。残査を塩酸塩と
し、クロロホルム、エタノール及びエーテルの混
液から再結晶することにより、（±）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７，８−ジメ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・塩酸塩177mgを得る。 M.p.209〜211℃（分解）製造例１２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフエノー
ル23.4ｇ及び（±）−トランス−３−（４−メトキ
シフエニル）グリシツド酸メチルエステル31.8ｇ
の混合物をアルゴンガス気流下160℃で16時間攪
拌する。冷後、反応液に熱エタノールを加え、析
出晶をろ取する。（ろ液を母液Ｉと称する）。結晶
をクロロホルム及びジメチルホルムアミドの混液
から再結晶することにより、（±）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−７，
８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン15.7ｇを得る。 M.p.221〜224℃（分解）一方、上記において得られる母液Ｉ（エタノー
ル溶液）より、溶媒を留去し、残査を酢酸エチル
に溶解する。この溶液を10％塩酸及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶媒：クロロホルム）で精製することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.4ｇ及び（±）−トランス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−７，８−ジメチル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン0.66ｇを得る。トランス−異性体： M.p.235〜237℃（分解）（酢酸エチル及びｎ−
ヘキサンの混液より再結晶）製造例２２−アミノ−４，５−ジメトキシ−チオフエノ
ール17.45ｇ及び（±）−トランス−３−（４−メ
トキシフエニル）グリシツド酸メチルエステル
19.61ｇを製造例１と同様に処理することにより
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン4.65ｇを得る。 M.p.240〜241.5℃（分解）（ジメチルホルムア
ミド及びエタノールの混液より再結晶）製造例３〜５対応原料化合物を製造例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】＊：酢酸エチルより再結晶

【表】＊：イソプロパノールより再結晶
製造例６２−アミノ−４，５−ジクロロチオフエノール
19.3ｇ及び（±）−トランス−３−（４−メトキシ
フエニル）グリシツド酸メチルエステル20.7ｇの
混合物を165℃で16時間攪拌する。冷後、該混合
物にエタノールを加え、析出晶をろ取する。結晶
をエタノールで洗浄後、クロロホルム及びエタノ
ールの混液から再結晶することにより、（±）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキ
シ−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン7.2ｇを得
る。 M.p.239〜243℃（分解）（210℃にて湿潤）製造例７２−アミノ−５，６−ジクロロチオフエノール
18.03ｇ及び（±）−トランス−３−（４−メトキ
シフエニル）グリシツド酸メチルエステル19.34
ｇの混合物を165℃にて19時間攪拌する。該混合
物にエタノール及びジイソプロピルエーテルを加
え、不溶物をろ去し、ろ液より溶媒を減圧留去す
る。残査にエタノールを加え、析出晶をろ取する
（ろ液を母液と称する）。結晶をクロロホルム及
びエタノールの混液から再結晶することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−８，９−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
2.47ｇを得る。 M.p.207〜209℃ 上記において得られる母液（エタノール溶
液）より溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマ
トグラフイー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（19：１）〕で精製することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
８，９−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.47ｇ及び
（±）−トランス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８，９−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン1.01ｇを得る。トランス−異性体： M.p.244〜249℃ 製造例８ (1) ２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフエノ
ール49.52ｇ、（±）−トランス−３−（４−メト
キシフエニル）グリシツド酸メチルエステル
47.49ｇ及びトルエン500mlの混合物を95〜100
℃にて23時間攪拌する。冷後、析出晶（結晶
と称する）をろ取し、ろ液より溶媒を留去す
る。残査をジイソプロピルエーテルより温浸
し、析出晶（結晶と称する）をろ取する。結
晶及び結晶を合せ酢酸エチル及びｎ−ヘキ
サンの混液から再結晶することにより、（±）−
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４，５−ジメチルフエニルチオ）−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸メチルエステル
58.95ｇを得る。 M.p.111〜114℃ (2) （±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４，５−ジメチルフエニルチオ）−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メチ
ルエステル58.9ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶
液590ml及びエタノール590mlの混合物を室温に
て２時間攪拌する。次いで、反応液を10％塩酸
でPH３とし、析出晶をろ取し、水洗、乾燥する
ことにより、（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノ−４，５−ジメチルフエニル
チオ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸54.2ｇを得る。 M.p.163〜168℃ (3) Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシンメ
チルエステル・塩酸塩31.3ｇをメタノール750
mlに溶解する。該溶液に水酸化カリウム8.08ｇ
のメタノール375ml溶液を加え、沈殿物（無機
物）をろ去する。ろ液に（±）−スレオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４，５−ジメ
チルフエニルチオ）−３−（４−メトキシフエニ
ル）プロピオン酸25ｇを加え、さらにメタノー
ル375mlを加えて溶液とする。該溶液より溶媒
を減圧留去し、残査を３度エタノールから再結
晶する（母液を母液と称する）ことにより、
（＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ）−４，５−ジメチルフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸・Ｌ−
（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシンメチルエ
ステル塩10.2ｇを得る。 M.p.173〜175℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋290.8゜（Ｃ＝0.410、ジメチルホルムア
ミド）上記で得られた塩を10％塩酸に溶解し、該溶液
を炭酸カリウムでPH４に調整する。析出晶をろ取
し、水洗、乾燥することにより、（＋）−スレオ−
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４，５−ジ
メチルフエニルチオ）−３−（４−メトキシフエニ
ル）プロピオン酸4.7ｇを得る。 M.p.167〜169℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋361.2゜（Ｃ＝0.556，1N−NaOH）上記により得られる母液（エタノール溶液）
より、溶媒を減圧留去する。残査を10％塩酸に溶
解し、炭酸カリウムでPHに調整し、析出晶をろ取
する。この結晶13.3ｇ、Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）グリシンメチルエステル・塩酸塩16.7ｇ
及び水酸化カリウム4.3ｇの混合物を上記と同様
に処理し、粗生成物をエタノールから再結晶する
ことにより、（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノ−４，５−ジメチルフエニルチオ）
−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸・
Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシンメチル
エステル塩8.97ｇを得る。 M.p.170〜174℃（分解）〔α〕²⁰ _D−222.1゜（Ｃ＝0.664，ジメチルホルムア
ミド）上記で得られた塩を前記と同様に処理すること
により、（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−４，５−ジメチルフエニルチオ）−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸2.66
ｇを得る。 M.p.154〜157℃（分解）〔α〕²⁰ _D−316.8゜（Ｃ＝0.512，1N−NaOH）(4) (a) （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４，５−ジメチルフエニルチオ）−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸4.7ｇ
及びキシレン80mlの混合物を24時間還流する。
冷後、溶媒を留去することにより、（＋）−シス
−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキ
シ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
3.95ｇを得る。 M.p.232〜234℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋131.4゜（Ｃ＝0.778，ジメチルホルムア
ミド） (b) （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４，５−ジメチルフエニルチオ）−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸2.6ｇ
及びキシレン45mlの混合物を上記(a)と同様に処
理することにより、（−）−シス−２−（４−メ
トキシフエニル）−３−ヒドロキシ−７，８−
ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン1.98ｇを得る。 M.p.225〜227℃（分解）〔α〕²⁰ _D−127.2゜（Ｃ＝0.66、ジメチルホルムア
ミド）製造例９（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン226mgをピリジン２mlに懸濁させ、該懸濁液
に氷冷下アセチルクロリド59mgを加え、室温にて
２時間攪拌する。反応後、該混合物に酢酸エチル
及びクロロホルム（１：１）の混液を加え、10％
塩酸及び水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去す
る。残査を酢酸エチルから再結晶することによ
り、（±）−シス−２−（４−メチキシフエニル）−
３−アセトキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン219mgを得る。 M.p.227〜229℃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は水素原子又は低級アルカノイル、
R²及びR³は共に低級アルキル、R⁴及びR⁵は共に
低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原子
を表わす。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その薬理的に許容しうる酸付加塩。２一般式（但し、R¹は水素原子又は低級アルカノイル、
R⁴及びR⁵は共に低級アルキル、低級アルコキシ
又はハロゲン原子を表わす。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩。３一般式（但し、R¹は水素原子又は低級アルカノイル、
R⁴及びR⁵は共に低級アルキル、低級アルコキシ
又はハロゲン原子を表わす。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩と一般式（但し、R²及びR³は共に低級アルキル、Ｘは
ハロゲン原子を表わす。）で示される化合物又はその塩とを縮合反応させ、
要すればさらに生成物をその薬理的に許容しうる
酸付加塩とすることを特徴とする一般式（但し、R¹，R²，R³，R⁴及びR⁵は前記と同一
意味を有する。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。４一般式（但し、R²及びR³は共に低級アルキル、R⁴及
びR⁵は共に低級アルキル、低級アルコキシ又は
ハロゲン原子を表わす。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩と一般式 R⁶−OH （）（但し、R⁶は低級アルカノイルを表わす。）で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させ、要すればさらに生成物をその薬理的に許容
しうる酸付加塩とすることを特徴とする一般式（但し、R²，R³，R⁴，R⁵及びR⁶は前記と同一
意味を有する。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。