JPH0459313B2

JPH0459313B2 -

Info

Publication number: JPH0459313B2
Application number: JP60257448A
Authority: JP
Inventors: Mikio Takeda; Atsuo Ooishi; Hiromichi Nakajima; Hiroshi Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1984-11-17
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1992-09-21
Also published as: PH23328A; US4665068A; AU578755B2; CN85108458B; GB2167063A; ES548898A0; CN85101892B; BG44709A3; ES8707723A1; HUT41804A; DD239202A5; AU4933185A; DD249271A5; CN85108458A; CA1226281A; CN85101892A; KR890003600B1; PT81504B; DE3568428D1; NO854565L

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野）本発明は医薬化合物として有用な新規１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体に関する。（従来技術）米国特許第3562257号には２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンの如き７−クロロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体を含む種々のベンゾチアゼ
ピン誘導体が冠血管拡張作用を有することが示さ
れている。（発明の目的）本発明の目的は新規１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体及び該１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の
製造に有用な新規合成中間体を提供するものであ
る。（発明の構成及び効果）本発明の目的化合物である１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその塩は次の一般式で示され
る。（但し、R¹は水素原子又は低級アルカノイル、
R²及びR³は共に低級アルキル、R⁴及びR⁵は一方
が塩素原子であり、他方が水素原子を表す。）本発明の目的化合物（）又はその塩は優れた
降圧作用及び／又は脳・冠血管拡張作用を有する
有用な医薬化合物である。とりわけ、本発明の化合物（）は強力な降圧
作用と共にその作用の持続性に特徴を有する。例
えば自然発症高血圧ラツトに経口投与した場合、
本発明の目的化合物である（＋）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−９−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
（5H）−オンは30mg／Kg投与により、該ラツトの
血圧を投与１時間後に74mmHg低下させるのみな
らず、投与４時間後においても54mmHg低下させ
ることができる。また、麻酔犬に動脈内投与して脳血管拡張作用
を調べた場合、本発明の目的化合物である（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン及び（＋）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−９−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンはパパベリンに対し約15−22倍
及び（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンに対し約
３倍強力な脳血管拡張作用を示す。一方、モルモ
ツト摘出心臓を用いランゲンドルフ法で冠血管拡
張作用を調べた場合、本発明の目的化合物である
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンはパパベリン
より約10倍強力な冠血管拡張作用を示す。加えて、本発明の目的化合物（）は優れた血
小板凝集抑制作用を示し、さらには副作用（例え
ば、中枢神経作用）が弱く、また同時に毒性も低
い。例えば本発明の化合物（＋）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−９−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
（5H）−オンの急性毒性（LD₅₀：マウス、経口投
与）は約1000mg／Kgである。本発明の化合物としては一般式（）におい
て、R¹が水素原子又はアセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリルの如き低級アルカノイルであ
り、R²およびR³が共にメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルの如き低級アルキルであり、R⁴及び
R⁵はいずれか一方が塩素原子であり、他方が水
素原子である化合物をあげることができ、より好
ましい化合物としては、一般式（）において
R¹が水素原子又はアセチルでありR²及びR³が共
にメチルであり、R⁴及びR⁵はいずれか一方が塩
素原子であり、他方が水素原子である化合物をあ
げることができる。更に好ましい化合物としては
一般式（）においてR¹が水素原子又はアセチ
ルでありR²及びR³が共にメチルであり、R⁴が水
素原子であり、R⁵が塩素原子である化合物をあ
げることができる。本発明の化合物（）はベンゾチアゼピン骨格
の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を有するた
め、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス
異性体）もしくは４種の光学異性体〔即ち（＋）
−シス、（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）
−トランス異性体〕が存在するが、本発明の目的
化合物はこれら異性体もしくはそれらの混合物の
いずれをも包含するものである。しかしながら医
薬用途に供する化合物としては、これら化合物の
うちシス異性体、とりわけ（＋）−シス異性体が
好ましい。本発明に係る目的化合物（）は一般式（但し、R¹、R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物又はその塩と一般式（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、R²、及び
R³は前記と同一意味を有する。）で示されるアルキルハライド又はその塩とを縮合
反応させることにより製することができる。また、化合物（）のうち一般式（但し、R⁶は低級アルキルを表し、R²、R³、
R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は一般式（但し、R²、R³、R⁴、及びR⁵は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物又はその塩と一般式 R⁶COOH （）（但し、R⁶は前記と同一意味を有する。）で示される脂肪酸又はその反応性誘導体とを反応
させることによつても製することができる。原料化合物（）又はその塩とアルキルハライ
ド（）又はその塩との縮合反応はアルカリ試薬
の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で実施する
ことができる。原料化合物（）の塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ
金属塩が挙げられる。化合物（）を遊離の形で
使用する場合、当該縮合反応はアルカリ試薬の存
在下に実施するのが好ましい。アルカリ試薬とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
の如き水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属、重炭酸カリ
ウム、重炭酸ナリトウムの如き重炭酸アルカリ金
属、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属
等を好適に用いることができる。アルキルハライ
ド（）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩の如き酸付加塩を挙げることができる。溶媒
としては、例えばアセトン、酢酸エチル、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、含
水アセトン、含水酢酸エチル等を用いるのが好ま
しく、該縮合反応は０〜100℃、とりわけ20〜70
℃で実施するのが好ましい。化合物（−ａ）又はその塩と脂肪酸（）の
反応性誘導体との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の
存在下又は非存在下に実施することができる。化
合物（−ａ）の塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩の如き酸付加温をあげることができ
る。脂肪酸（）の反応性誘導体としては、無水
酢酸、無水プロピオン酸の如き酸無水物、アセチ
ルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルク
ロリド、バレリルクロリドの如き酸ハライド等を
あげることができる。脱酸剤としては、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン
などがあげられる。溶媒としては、例えば酢酸、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルム
アミド、テトルヒドロフランなど用いるのが好ま
しい。当該反応において、脂肪酸（）の反応性
誘導体として過剰の無水酢酸を用いる場合には、
該無水酢酸が溶媒ともなるため他の溶媒を使用す
ることは必ずしも必要でない。当該反応を実施す
るに際し、脂肪酸（）の反応性誘導体として酸
無水物を用いる場合は20〜140℃で実施するのが
好ましく、反応性誘導体として酸ハライドを用い
る場合は−10〜100℃で実施するのが好ましい。一方、脂肪酸（）を遊離酸の形で用いる場
合、該化合物と化合物（−ａ）もしくはその塩
との縮合反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実
施することができる。縮合剤としては、例えば
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
N′−カルボニルジイミダゾール、１−メチル−
２−ハロピリジニウム、ヨード塩（例えば、１−
メチル−２−ブロモピリジニウム・ヨード塩）、
メトキシアセチレン、トリフエニルホスフイン−
四塩化炭素などが挙げられる。溶媒としては、例
えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどを用いるのが好まし
い。本反応は０〜50℃、とくに０〜25℃で実施す
るのが好ましい。本発明の原料化合物（）はベンゾチアゼピン
骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を有す
るため、４種の光学異性体〔即ち、（＋）−シス、
（−）−シス、（＋）−トランス、（−）−トランス異
性体〕が存在するが、上記反応は全てラセミ化を
伴わずに進行する。従つて、光学活性な目的化合
物（）及び（−ｂ）は化合物（）及び（
−ａ）の光学活性体を上記反応に用いることによ
り容易に得ることができる。本発明の原料化合物（）は新規化合物であり
例えば、 (A)−ａ）一般式（但し、R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有す
る。）で示されるチオフエノール誘導体と一般式（但し、R⁷は低級アルキルを表す。）で示されるグリシツド酸エステルとを反応させる
か、或いは、 (A)−ｂ）一般式（但し、R⁸は水素原子又は低級アルキルを表
し、R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を分子閉環反応させて、一般式（但し、R⁴及びR⁵は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、 (B) 要すれば、該化合物（−ａ）と一般式 R⁶COOH （）（但し、R⁶は前記と同一意味を有する。）で示される脂肪酸又はその反応性誘導体とを反応
させて一般式（但し、R⁴、R⁵及びR⁶は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とすることにより製することが
できる。化合物（）とグリシツド酸エステル（）と
の反応は化合物（）と化合物（）の混合物を
溶媒（例えば、キシレン、ジフエニルエーテル、
ｐ−クメン）中又は無溶媒で、130〜180℃に加熱
することにより実施することができる。本反応は
不活性ガス（例えばアルゴン）雰囲気下に行うの
が好ましい。本反応における生成物として化合物
（−ａ）と（）（R⁸＝低級アルキル）との混
合物、あるいは化合物（−ａ）が立体異性体
（即ち、シス及びトランス異性体）の混合物とし
て得られる場合、これら混合物は低級アルカノー
ル（例えば、エタノール）の如き溶媒に対する溶
解度差を利用することにより、或いはカラムクロ
マトグラフイーにより各々分離することができ
る。化合物（）の分子内閉環反応は化合物（）
を適当な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、ジ
フエニルエーテル、ｐ−クメン、酢酸等）中又は
無溶媒で、110〜160℃に加熱することにより実施
することができる。また化合物（）（R⁸＝低級
アルキル）の分子内閉環反応はジメチルスルホキ
シド中、メチルスルフイニルカルボアニオン
（CH₃SOCH₂、ジメチルスルホキシド及び水素化
ナトリウムより調製）の存在下、０〜30℃で実施
することもできる。さらに、化合物（）（R⁸＝
Ｈ）の分子内閉環反応は適当な溶媒（例えば、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、四塩化炭
素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
酢酸エチル、ジオキサン等）中、縮合剤の存在
下、−10〜70℃で実施することもできる。縮合剤
としては、例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド単独、あるいはＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド、トリクロロフエノール、ｐ−ニト
ロフエノール、もしくは、３−ヒドロキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２、３−ベンゾ
トリアミンとの混合物の組合せを用いることがで
きる。また、カルボニルジイミダゾール、エトキ
シアセチレン、１−メチル−２−ハロピリジウ
ム・ヨード塩（例えば、１−メチル−２−クロロ
ピリジウム・ヨード塩）を当該縮合剤として使用
することができる。さらに、１−メチル−２−ハ
ロピリジウムハライドはトリメチルアミン、トリ
エチルアミンの如き塩基と組合せて当該縮合剤と
して使用することができる。またさらに、化合物（−ａ）は例えば、光学
活性１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン
−２−カルボニルクロリドなどの光学分割剤を使
用することにより、各々の光学異性体に分割する
ことができる。例えば、化合物（−ａ）と(S)−
１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２
−カルボニルクロリドとを反応させ、次いで生成
する２種のジアステレオマーを溶媒に対する溶解
度差を利用して分別結晶或いはカラムクロマトグ
ラフイーで分離し、さらに得られたジアステレオ
マーを加水分解することにより実施することがで
きる。ジアステレオマーの加水分解反応における
生成物として、光学活性な化合物（−ａ）と光
学活性な化合物（）（R⁸＝Ｈ）との混合物が得
られる場合、これらは溶解度差を利用することに
より、互いに分離することができる。化合物（−ａ）のアシル化は、該化合物を化
合物（−ａ）のアシル化と同様、式：
R⁶COOH（但し、R⁶は前記と同一意味を有する。）
で示される脂肪酸もしくはその反応性誘導体と反
応させることにより実施することができる。尚、上記反応は全てラセミ化を伴うことなく実
施することができる。上記反応において用いる原料化合物（）は、
例えば特公昭45−9383、特公昭46−8982、特公昭
49−36221、特公昭50−24954、特開昭57−
142963、特開昭57−176951或いは特開昭57−
193449に記載の方法に準拠して製することができ
る。本発明の目的化合物（）は医薬として使用す
る場合、遊離塩基としても、またその塩としても
使用することができる。塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シユ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩などが挙
げられる。これら塩は、例えば化合物（）を酸
で処理することにより容易に取得することができ
る。化合物（）もしくはその薬理的に許容しう
る酸付加塩は経口的にも非経口的にも投与するこ
とができる。本発明の目的化合物（）もしくはその塩を医
薬として使用する場合、前記化合物（）を経口
もしくは非経口投与に適した医薬賦形剤と混合し
た医薬製剤として使用することができる。このよ
うな賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトー
ス、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこし
デン粉、アラビアゴム、ステアリン酸、その他通
常の医薬賦形剤などを好適に使用することができ
る。医薬製剤は錠剤、丸剤、カプセル、座剤の如
き固形剤であつてもよく、また溶液、けん濁液、
乳液の如き液剤であつてもよい。更に、非経口的
に投与する場合は、この医薬製剤は注射剤として
使用することもできる。前述した如く本発明の化合物（）は優れた降
圧作用、脳もしくは冠血管拡張作用及び血小板凝
集抑制作用を有している。このため化合物（）
は高血圧症；脳血管れん縮、脳梗塞、脳卒中の如
き脳疾患、狭心症、不整脈、心筋梗塞の如き心臓
疾患に対する予防、改善または治療剤として有用
である。殊に本発明化合物（）は米国特許第
3562257号記載化合物、例えばその７−クロロ誘
導体（（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンに較べて
より一層優れた治療効果（降圧作用、脳・冠血管
拡張作用等）を奏するのみならず、より優れた作
用持続性を示し、毒性が低いため、上記７−クロ
ロ体に較べて一層優れた降圧剤および／または
脳・冠血管拡張剤となるものである。本発明の化合物（）又はその薬理的に許容し
うる塩の１日あたりの投与量は投与方法、患者の
年齢、体重、状態及び疾患の種類によつても異な
るが、通常、約0.05〜10mg／Kgが好ましく、経口
投与では約0.5〜10mg／Kg、非経口投与（例えば、
静脈内注射）では約0.05〜２mg／Kgがとりわけ好
ましい。尚、本明細書中、低級アルキル、低級アルカノ
イルはそれぞれ、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝アルキル、炭素数２〜４の直鎖もしくは分枝ア
ルカノイルを表す。又、本明細書において、“スレオ”とはプロピ
オン酸の２位及び３位に置換している水酸基及び
２−アミノ−３又は６−クロロ−フエニルチオ
（あるいは２又は５−クロロ−６−ニトロフエニ
ルチオ）基とがスレオ型配置（即ち、フイツシヤ
ー投影図において前記２つの置換基が主鎖の反対
側に位置する）を有することを意味する。実験例１（降圧作用）水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：30
mg／Kg）を１夜絶食させた自然発症高価圧ラツト
（１群：３匹）に経口投与した。ラツトの収縮期
血圧をプレチスモグラフ法（ザ・ジヤーナル・オ
ブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メデイ
シン．，第78巻、第957頁（1971年））により測定
した。検体の降圧作用は投与後１時間目及び４時
間目に求め、下記指標に基づいて判定した。（−）：10mmHg未満の血圧低下（＋）：10mmHg以上20mmHg未満の血圧低下（）：20mmHg以上40mmHg未満の血圧低下（）：40mmHg以上60mmHg未満の血圧低下（＋＋＋＋）：60mmHg以上の血圧低下その結果を下記第１表に示す。

【表】実験例２（脳血管拡張作用）雄性犬（体重：10〜20Kg）をペントバルビター
ル・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量：30mg／
Kg）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸の
もとで電磁流量計を用いて測定した。検体を５％
グルコース水溶液に溶解し、該溶液を椎骨動脈内
に注射した。検体の脳血管拡張作用は用量作用曲
線から算出したパパベリンに対する効力比として
求めた。その結果を下記第２表に示す。

【表】実験例３（冠血管拡張作用）モルモツト（体重：約280ｇ）摘出心臓の冠血
流量に対する効果をランゲンドルフを用いて調べ
た。摘出心臓を線維素を除去したウサギ血液２％
を含むロツクリンガー溶液（酸素95％と二酸化炭
素５％からなる混合ガスで飽和）で潅流した。潅
流圧は40cm水柱に保つた。検体は５％グルコース
溶液で溶解し、心臓当たり0.1mlの液量で潅流液
に注入した。流出潅流液を点滴計数器を用いて測
定し、冠血流量とした。下記第３表に示す化合物は冠血流量の増加が投
与量10μｇ／心臓で0.5ml／分以上であつた。一
方、パパベリンは上記実験において、冠血流量の
増加が投与量100μｇ／心臓で0.5ml／分以上であ
つた。

【表】実験例４（血小板凝集抑制作用）エーテルで麻酔したSD−系雄性ラツトの腹部
大動脈から血液を採取した。ラツト血液９容を
3.8w／ｖ％クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１
容と混和し、該混合物を遠心分離により血小板け
ん濁血漿（PRP）を調製した。残存血液を更に
遠心分離して血小板除去血漿（PPP）を調製し
た。PRPの血小板数をPPPで0.8〜１×10⁶／mm³に
調整した。稀釈PRP200μと検体溶液25μ（検
体の最終濃度：100μｇ／ml）との混合物を37℃
で２分間撹拌後、コラーゲン溶液〔ビオキミカ・
エ・ビオフイジカ・アクタ．、第186巻、第254頁
（1969年）〕25μを加えて血小板凝集を起こさせ
た。血小板凝集能はボーンの方法〔ネイチヤー．、
第194巻、第927頁（1962年）〕により測定し、検
体の血小板凝集抑制作用を求めた。下記に示す化
合物はアセチルサリチル酸（100μｇ／ml）と同
等以上の血小板凝集抑制作用を示した。

【表】実施例１（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
2.01ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド
塩酸塩0.95ｇ、粉末炭酸カリウム2.49ｇ、アセト
ン60ml及び水0.6mlの混合物を23時間還流する。
反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去する。
残査にイソプロピルエーテルを加え結晶化する。
結晶をろ取し酢酸エチルから再結晶することによ
り、（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.84ｇを得
る。収率75.4％ m.p.143−144℃ 塩酸塩１水和物： m.p.228−230℃（分解、143℃から湿潤、メタ
ノールから再結晶）実施例２（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩１水
和物0.95ｇ、無水酢酸10ml及び酢酸10mlの混合物
を110℃で6.5時間撹拌する。反応終了後、減圧下
で溶媒を留去し、残査にトルエンを加える。減圧
下で溶媒を再び留去し、残査をメタノール−エー
テル混液から再結晶することにより、（±）−シス
−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−９−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン塩酸塩１水和物0.93ｇを得
る。収率89.4％ m.p.185−189℃（約156℃から湿潤）実施例３（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.68ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド
塩酸塩0.79ｇ、粉末炭酸カリウム2.07ｇ、アセト
ン50ml及び水0.5mlの混合物を23時間還流する。
反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶媒；クロロホルム：メタノール＝49：１）で
精製し、塩酸塩とした後エタノール−エーテル混
液から再結晶することにより、（±）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エテル〕−６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン塩酸塩1.24ｇを得る。収率55.8％ m.p.230.5−231.5℃（分解）実施例４（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン0.67ｇ、無
水酢酸７ml及びピリジン５滴の混合物を110℃で
4.5時間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、残査にトルエンを加える。溶媒を再び減圧留
去し、残査を塩酸塩としメタノールから再結晶す
ることにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン塩酸塩0.653ｇを得る。収率81.6％ m.p.246−246.5℃（分解）実施例５光学活性シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
（後記参考例５−（２−ａ）で得られるラクタム
Ａ）4.00ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロ
リド塩酸塩1.80ｇ、粉末炭酸カリウム5.7ｇ及び
アセトン150mlの混合物を20時間還流する。反応
終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去する。残査
を過塩素酸塩とし、メタノールから再結晶するこ
とにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン過塩素酸塩
１／４水和物4.63ｇを得る。収率76.0％ m.p.190−192℃ 〔α〕²⁰ _D＋10.2゜（Ｃ＝0.334、ジメチルホルムア
ミド）実施例６（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.84ｇ、無
水酢酸30ml及びピリジン30滴の混合物を100℃で
４時間撹拌する。反応終了後、減圧下で溶媒を留
去し、残査にトルエンを加える。混合物から減圧
下で再び溶媒に留去する。残査を塩酸塩とし、エ
タノール−エーテル混液から再結晶することによ
り、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩１水
和物3.02ｇを得る。収率85.9％ m.p.140−143℃ 〔α〕²⁰ _D＋13.0゜（Ｃ＝0.347、メタノール）実施例７光学活性シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ
キシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン（後記参考例５−（２−ｂ）で得られるラクタ
ムＢ）2.00ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルク
ロリド塩酸塩0.90ｇ、粉末炭酸カリウム2.89ｇ及
びアセトン100mlの混合物を実施例５と同様に処
理することにより、（−）−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕−９−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン過塩素酸塩1/4水和物2.68ｇを得る。収率
87.9％ m.p.190−192℃ 〔α〕²⁰ _D−10.3°（Ｃ＝0.321、ジメチルホルムア
ミド）実施例８（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.27ｇ、無
水酢酸15ml及びピリジン15滴の混合物を実施例６
と同様に処理することにより、（−）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−９−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン塩酸塩１水和物1.40ｇを得る。収
率88.9％ m.p.139−142℃ 〔α〕²⁰ _D−13.0゜（Ｃ＝0.348、メタノール）実施例９（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン200
mg、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸
塩84mg、粉末炭酸カリウム220mg及びアセトン10
mlの混合物を20時間還流する。反応終了後、不溶
物をろ過し、溶媒を留去する。残査を塩酸塩と
し、メタノールから再結晶することにより、（±）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩１水和物226mg
を得る。収率85％得られた生成物の物性値は実施例２で得られた
生成物のそれと一致。参考例１２−アミノ−３−クロロチオフエノール14.33
ｇ及びトランス−３−（４−メトキシフエニル）
グリシツド酸メチル18.7ｇの混合物をアルゴンガ
ス中165℃で23時間撹拌後、エタノールを加える。
析出晶をろ取（ろ液は以後“母液”と略称す
る。）し、クロロホルム−エタノール混液から再
結晶することにより、（±）−シス−２−（４−メ
トキシフエニル）−３−ヒドロキシ−６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン5.06ｇを得る。 m.p.226.5−230.5℃ 母液から溶媒を留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝９：１）で精製することにより、更に上
記生成物1.21ｇを得る。 m.p.227−230℃ 更に、上記クロマトグラフイーにより、次の化
合物を得る。（±）−トランス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン収量1.31ｇ m.p.210−211℃（エタノール−クロロホルム混
液から再結晶）スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
３−クロロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸メチル収量 6.02ｇ m.p.106.5−107.5℃（酢酸エチル−ヘキサン混
液から再結晶）参考例２ 60％水素化ナトリウム1.32ｇのジメチルスルホ
キシド溶液をアルゴンガス中70℃で１時間撹拌す
る。冷却後スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−３−クロロフエニルチオ）−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸メチル5.52ｇを加
え室温で１時間撹拌する。反応液を氷−酢酸混液
に加え析出晶をろ取、水洗、乾燥後クロロホルム
−エタノール混液から再結晶することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.41
ｇを得る。 m.p.227.5−231℃ 参考例３ (1) ２−クロロ−６−ニトロチオフエノール
40.58ｇ、トランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸メチル60.15ｇ及び酢酸亜鉛
２水和物１ｇのトルエン溶液をアルゴンガス中
室温で３時間撹拌する。反応液から溶媒を留去
し、残査にイソプロピルエーテルを加え、析出
晶を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶する
ことにより、スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−クロロ−６−ニトロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
62.37ｇを得る。 m.p.110−111.5℃ 一方、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝20：
１）に付すことにより更に上記生成物2.93ｇを
得る。 m.p.109.5−111℃ (2) 本品62ｇ、10％パラジウム−炭素７ｇ、酢酸
500ml及びエタノール500mlを常圧下水素ガス雰
囲気中室温で11時間振とうする。不溶物をろ過
し、溶媒を留去後、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶してスレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−６−クロロフエニルチオ）−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
51.74ｇを得る。 m.p.114−116℃ (3) 60％水素化ナトリウム84mgのジメチルスルホ
キシド溶液をアルゴン雰囲気下70℃で40分間撹
拌し、冷却後、上記生成物0.368ｇのジメチル
スルホキシド溶液を加える。室温で40分間撹拌
後、氷−酢酸混液に加え、析出晶を水洗、乾燥
し、クロロホルム−エタノールから再結晶する
ことにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン0.163ｇを得る。 m.p.249−252℃（分解）参考例４ (1) スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
−６−クロロフエニルチオ）−３−（４−メトキ
シフエニル）プロピオン酸メチル18.39ｇ、10
％水酸化ナトリウム90ml、メタノール200ml及
び水90mlを室温で４時間撹拌する。反応液を塩
酸で約PH２に調整し、一夜撹拌する。析出晶を
水洗、乾燥することにより、スレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノ−６−クロロフエニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸1/2水和物16.77ｇを得る。 m.p.108−110℃（エタノール−水から再結
晶） (2) 本品15.77ｇのキシレン溶液を、生成する水
を除去しながら、18時間還流し冷却後、析出晶
をろ取することにより、（±）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−９−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン10.44ｇを得る。 m.p.249−251℃（分解）本品をジメチルホルムアミド−イソプロピルエ
ーテルから再結晶したものの融点は247−250℃
（分解）を示す。参考例５ (1) （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン22.39ｇのピリジン溶液を氷−水で冷却し、
(S)−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジ
ン−２−カルボニルクロリド〔(S)−１−（２−
ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボ
ン酸及びシユウ酸クロリドから調製〕28.4ｇを
加え、室温で18時間撹拌後、水及び酢酸エチル
−クロロホルム（１：１）混液を加える。有機
層を塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒；
ベンゼン：酢酸エチル＝９：１）に付すことに
より、生成物A18.22ｇ〔油状物、〔α〕²⁰ _D−13.2゜
（Ｃ＝0.326、クロロホルム）〕及び生成物
B17.01ｇ〔結晶、m.p.106−123℃、〔α〕²⁰ _D＋
22.8゜（Ｃ＝0.324、クロロホルム）〕を得る。（２−ａ）前記(1)で得た生成物A17.46ｇ、炭
酸カリウム41ｇ、水100ml及びメタノール200ml
を室温で19時間撹拌する。析出晶を含水メタノ
ールから再結晶することにより、光学活性シス
−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキ
シ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（以後本品
は“ラクタムＡ”と称する。）7.85ｇを得る。
収率83.4％ m.p.188−189℃ 〔α〕²⁰ _D0゜（Ｃ＝0.275、ジメチルホルムアミ
ド）（２−ｂ）前記(1)で得た生成物B12.75ｇ、炭
酸カリウム30ｇ、水75ml及びメタノール150ml
を室温で20時間撹拌し、以下、（２−ａ）と同
様に処理することにより、光学活性シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−９
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン（以後本品は“ラ
クタムＢ”と称する。）6.01ｇを得る。収率
91.3％ m.p.188−189℃ 〔α〕²⁰ _D0゜（Ｃ＝0.477、ジメチルホルムアミ
ド）参考例６参考例５−(1)で得た生成物B2.27ｇ、５％水酸
化ナトリウム水溶液40ml及びメタノール40mlを室
温で18時間撹拌後、水で希釈し、クロロホルム抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、
残査を含水メタノールから再結晶することによ
り、ラクタムB287mgを得る。一方、水層を塩酸でPH３−４に調整しクロロホ
ルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去
する。残査のベンゼン−エーテル溶液を濃塩酸で
抽出し、塩酸層を炭酸カリウムでPH４に調整し、
クロロホルム抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
溶媒を留去することにより、（−）−スレオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−クロロフエ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン640mgを抽状物として得る。〔α〕²⁰ _D−158゜（Ｃ＝0.520、クロロホルム）参考例７（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−６−クロロフエニルチオ）−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸600mgのジメチルホ
ルムアミド−ジクロロメタン５ml溶液に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール150mg及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド550mgを加える。析出物を
ろ過し、溶媒を留去する。残査の酢酸エチル溶液
を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄、乾
燥後、酢酸エチルを留去し、残査を含水メタノー
ルから再結晶することにより、ラクタムB414mg
を得る。収率72.6％ m.p.188−189℃ 参考例８（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン220
mgのピリジン溶液に氷冷下で酢酸クロリド61mgを
加え室温で１時間撹拌後、溶媒を留去する。残査
の酢酸エチル溶液を塩酸、水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査を酢酸エチルから再結晶することによ
り、（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン206
mgを得る。収率83.4％ m.p.217−219℃

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は水素原子又は低級アルカノイル、
R²及びR³は共に低級アルキル、R⁴及びR⁵は一方
が塩素原子であり、他方が水素原子を表す。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩。２一般式（但し、R¹は水素原子又は低級アルカノイル、
R⁴及びR⁵は一方が塩素原子であり、他方が水素
原子を表す。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩。