JPH04128232A - 血小板凝集抑制組成物 - Google Patents
血小板凝集抑制組成物Info
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- JPH04128232A JPH04128232A JP2243728A JP24372890A JPH04128232A JP H04128232 A JPH04128232 A JP H04128232A JP 2243728 A JP2243728 A JP 2243728A JP 24372890 A JP24372890 A JP 24372890A JP H04128232 A JPH04128232 A JP H04128232A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、下記−数式の１．５−ベンゾチアゼピン誘導
体とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら
化合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより
高められた医薬組成物に関する。
体とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら
化合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより
高められた医薬組成物に関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）本発明
における下記−数式（１）の１．５−ベンゾチアゼピン
誘導体は、例えば特開昭６０２０２８７１号及び同６０
−２３１６６９号公報に、降圧作用、冠面拡張作用、血
小板凝集抑制作用などを示す化合物として知られている
。
における下記−数式（１）の１．５−ベンゾチアゼピン
誘導体は、例えば特開昭６０２０２８７１号及び同６０
−２３１６６９号公報に、降圧作用、冠面拡張作用、血
小板凝集抑制作用などを示す化合物として知られている
。
一方、アセチルサリチル酸は血小板凝集抑制作用がある
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
（課題を解決するための手段）
本発明は、上記の目的のために、下記１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することに
より、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見
い出した。
アゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することに
より、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見
い出した。
すなわち、本発明は、
一般式
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し・、Ｒ２は水素原
子又は低級アルカノイル基を表し、Ｒ３は低級アルキル
基を表し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ５は低級アルキル基を表す） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
子又は低級アルカノイル基を表し、Ｒ３は低級アルキル
基を表し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ５は低級アルキル基を表す） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
本発明において、式（Ｉ）の１．５−ベンゾチアゼピン
誘導体は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチルの
ような低級アルキル基、とくにメチルであり、Ｒ２が水
素原子又はアセチル、プロピオニル、ブチリルのような
低級アルカノイル基、とくにアセチルであり、Ｎ ＣＲ
”＋（Ｒ’ｌがモノ又はジ置換のメチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノのようなアルキ
ル置換アミノ基、とくにジメチルアミノ、メチルアミノ
であり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、ブチルのよ
うな低級アルキル基、とくにメチルである。また式（Ｉ
）の化合物は、ベンゾチアゼピン骨格の２位及び３位に
不斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体（シス、
トランス異性）又は４種の光学異性［（＋）−シス、（
−）−シス、（＋）−トランス、（−）−トランス異性
］が存在するが、本発明はこれら異性体又はその混合物
をも包含するものであるが、とくに（−）−シス異性体
が好ましい、また、式（Ｉ）の化合物の塩としては、薬
学的に許容しつる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又はシュウ酸
塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メクンスルホン
酸塩のような有機酸塩があげられる。
誘導体は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチルの
ような低級アルキル基、とくにメチルであり、Ｒ２が水
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低級アルカノイル基、とくにアセチルであり、Ｎ ＣＲ
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アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノのようなアルキ
ル置換アミノ基、とくにジメチルアミノ、メチルアミノ
であり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、ブチルのよ
うな低級アルキル基、とくにメチルである。また式（Ｉ
）の化合物は、ベンゾチアゼピン骨格の２位及び３位に
不斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体（シス、
トランス異性）又は４種の光学異性［（＋）−シス、（
−）−シス、（＋）−トランス、（−）−トランス異性
］が存在するが、本発明はこれら異性体又はその混合物
をも包含するものであるが、とくに（−）−シス異性体
が好ましい、また、式（Ｉ）の化合物の塩としては、薬
学的に許容しつる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又はシュウ酸
塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メクンスルホン
酸塩のような有機酸塩があげられる。
アセチルサリチル酸は、ナトリウム塩であってもよい。
これらの両画剤の配合比率は、１．５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体［１１１重量部に対し、アセチルサリチル酸を
０．１〜４０重量部、とりわけ０．３〜１０重量部とす
るのが好ましい、また、−日当りの投与量は、前記配合
比率の範囲内で、１．５−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｉ
］が５〜２００ｍｇ、とりわけＩｃｌ−１００ｍｇであ
り、アセチルサリチル酸が２０〜２００ｍｇ、とりわけ
３０〜１００ｍｇであるのが好ましい。
ン誘導体［１１１重量部に対し、アセチルサリチル酸を
０．１〜４０重量部、とりわけ０．３〜１０重量部とす
るのが好ましい、また、−日当りの投与量は、前記配合
比率の範囲内で、１．５−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｉ
］が５〜２００ｍｇ、とりわけＩｃｌ−１００ｍｇであ
り、アセチルサリチル酸が２０〜２００ｍｇ、とりわけ
３０〜１００ｍｇであるのが好ましい。
本発明の組成物は、経口的又は非経口的に好適な製剤で
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
所望により追加の香料及び／又は甘味剤を含むことがで
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
（実験例） 血小板凝集抑制作用
（方法）
ヒトより採取した血液９容を、３．８％ｆＷ／Ｖｌクエ
ン酸三ナトリウム水溶液１容と混和し、該混合物を遠心
分離により血小板懸濁血漿（ＰＲＰ）を調製した。残存
血液をさらに遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）を
調製した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈してＰＲＰの血小板数
を４ＸＩＯ１ｌ／開３に調整した。ＰＲＰ１７５−と下
記検体化合物溶液（Ａ）２５μ＋生理食塩水２５μ、（
Ｂ）２５ｄ＋生理食塩水２５４、（Ｃ）２５μ＋生理食
塩水２５μ、（Ａ）２５７Ｊ＋ （Ｃ）２５ジ又は（Ｂ
）２５ｕｌ＋（Ｃ）２５ｕとの混合物を、３７℃で２分
間撹拌後、コラーゲン溶液［ビオキミカ・工・ピオフィ
ジ力・アクタ、、１８６巻、２５４頁（１９６９年）］
２５ｄを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能
はボーンの方法［ネイチャー、１９４巻、９２７頁（１
９６２年）］により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
ン酸三ナトリウム水溶液１容と混和し、該混合物を遠心
分離により血小板懸濁血漿（ＰＲＰ）を調製した。残存
血液をさらに遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）を
調製した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈してＰＲＰの血小板数
を４ＸＩＯ１ｌ／開３に調整した。ＰＲＰ１７５−と下
記検体化合物溶液（Ａ）２５μ＋生理食塩水２５μ、（
Ｂ）２５ｄ＋生理食塩水２５４、（Ｃ）２５μ＋生理食
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間撹拌後、コラーゲン溶液［ビオキミカ・工・ピオフィ
ジ力・アクタ、、１８６巻、２５４頁（１９６９年）］
２５ｄを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能
はボーンの方法［ネイチャー、１９４巻、９２７頁（１
９６２年）］により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
なお、生理食塩水５０４のみを加えたものを、非投薬対
照とした。
照とした。
（検体化合物）
（Ａ） （−）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩（Ｒ’
、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ５＝ＣＨ５、Ｒ２＝Ｃ）ｌ ３Ｃｏ） （Ｂ） （−）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミン）エチ
ルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・逃水和物（Ｒ
’、Ｒ”、Ｒ５＝ＣＨ３，Ｒ２，Ｒ’＝Ｈ） （Ｃ） （結果） アセチルサリチル酸 （発明の効果） 上記実験結果から明らかなよう（二本発明の医薬組成物
は、それに含有する式（Ｉ）の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ羊独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩（Ｒ’
、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ５＝ＣＨ５、Ｒ２＝Ｃ）ｌ ３Ｃｏ） （Ｂ） （−）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミン）エチ
ルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・逃水和物（Ｒ
’、Ｒ”、Ｒ５＝ＣＨ３，Ｒ２，Ｒ’＝Ｈ） （Ｃ） （結果） アセチルサリチル酸 （発明の効果） 上記実験結果から明らかなよう（二本発明の医薬組成物
は、それに含有する式（Ｉ）の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ羊独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表し、Ｒ＾２は水素
原子又は低級アルカノイル基を表し、Ｒ＾３は低級アル
キル基を表し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を
表し、Ｒ＾５は低級アルキル基を表す） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物。 - （２）Ｒ＾１がメチル基、Ｒ＾２が水素原子又はアセチ
ル基、Ｒ＾３がメチル基、Ｒ＾４が水素原子又はメチル
基、Ｒ＾５がメチル基である請求項１記載の血小板凝集
抑制組成物。 - （３）１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が （−）−シス体である請求項１又は２記載の血小板凝集
抑制組成物。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243728A JPH078798B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
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| DE69102379T DE69102379T2 (de) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung der Plättchenaggregation. |
| KR1019910016103A KR0145689B1 (ko) | 1990-09-17 | 1991-09-16 | 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물 |
| FR9111435A FR2666741B1 (fr) | 1990-09-17 | 1991-09-17 | Composition therapeutique pour inhiber l'agregation plaquettaire. |
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| JP2243728A JPH078798B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
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| JPH078798B2 JPH078798B2 (ja) | 1995-02-01 |
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| JP2243728A Expired - Fee Related JPH078798B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
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|---|---|
| JP (1) | JPH078798B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05279257A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-10-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| JPH06183978A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS60231669A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
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-
1990
- 1990-09-17 JP JP2243728A patent/JPH078798B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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| JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS60231669A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH078798B2 (ja) | 1995-02-01 |
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