JPH06298750A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔ＩＩ〕 【化１７】 （但し、Ｒ¹ 及びＲ² は一方が低級アルキル基又はハロ
ゲン原子、他方が水素原子、Ｒ³ は低級アルキル基又は
低級アルコキシ基、Ｒ⁴ は水素原子、エステル残基等を
表す。）で示されるプロピオン酸誘導体を、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸化合物の存在下、分子内閉
環反応に付すことを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化１８】 （但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同一意味を有す
る。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩の製法。 【効果】 本発明によれば、医薬化合物の合成中間体
として有用な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を、短時
間の反応で、高収率で純度よく製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００２】

【化９】

【０００３】（但し、Ｒ¹ 及びＲ² はいずれか一方が低
級アルキル基又はハロゲン原子、他方が水素原子、Ｒ³
は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表す。）で示
される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の新規製法に関
する。

【０００４】

【従来の技術】上記１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｉ〕は、例えば優れた降圧作用を有する対応する３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体として有
用な化合物である。

【０００５】従来、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｉ〕の製法としては、一般式

【０００６】

【化１０】

【０００７】（但し、Ｒ^a 及びＲ^b はいずれか一方が低
級アルキル基又はハロゲン原子、他方が水素原子、Ｒ^c
は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ^d は水素原
子又はエステル残基を表す。）で示されるプロピオン酸
誘導体を、溶媒（例えば、キシレン）中で加熱して分子
内閉環させる方法が知られている（特開昭５９−２２５
１７４及び同６０−２０２８７１）。しかしながら、こ
の方法は、分子内閉環反応に長時間を要するという難点
があり、工業的製法としては必ずしも満足しうるもので
はなかった。

【０００８】本発明者らは種々研究を重ねた結果、一般
式〔ＩＩ〕

【０００９】

【化１１】

【００１０】（但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同一
意味を表し、Ｒ⁴ はｉ）Ｒ¹ 及びＲ²のいずれか一方が
低級アルキル基、他方が水素原子のときは、水素原子又
はエステル残基を表し、ｉｉ）Ｒ¹ 及びＲ² のいずれか
一方がハロゲン原子、他方が水素原子のときは、水素原
子を表す。）で示される化合物を特定のスルホン酸化合
物の存在下に分子内閉環すれば、短時間の反応で収率よ
く化合物〔Ｉ〕を製造しうることを見い出し、本発明を
完成するに至った。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、例えば優れ
た降圧作用を有する３−アセトキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体の合成中間体として有用な１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体を、短時間の反応で、高収率で純度よく製造する
方法を提供するものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕

【００１３】

【化１２】

【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるプロピオン酸誘導体を、一般式〔ＩＩ
Ｉ〕

【００１５】

【化１３】

【００１６】（但し、Ｒ⁵ は低級アルキル基又は置換も
しくは非置換フェニル基を表す。）で示されるスルホン
酸化合物の存在下に分子内閉環反応に付すことにより、
製造することができる。

【００１７】本発明の分子内閉環反応で使用するスルホ
ン酸化合物〔ＩＩＩ〕としては、例えば一般式〔ＩＩ
Ｉ〕においてＲ⁵ がメチル基、エチル基、プロピル基又
はブチル基の如き炭素数１〜４のアルキル基又はこれら
アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である化
合物があげられ、とりわけメタンスルホン酸又はトルエ
ンスルホン酸を用いるのが好ましい。本スルホン酸化合
物の使用量は特に制限されないが、通常化合物〔ＩＩ〕
に対し０．５〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは１〜６ｗ／ｗ
％程度の割合で用いるのがよい。

【００１８】本分子内閉環反応は、適当な溶媒中、加熱
還流下に実施するのが好ましい。溶媒としては、キシレ
ン、トルエン、ジクロロベンゼンなどの高沸点溶媒を使
用するのが好ましく、とりわけキシレンを用いるのが好
ましい。反応時間はスルホン酸化合物を存在させない場
合に比べて、極めて短時間でよく、例えば溶媒としてキ
シレンを用いる場合には３０分〜４時間程度で終結させ
ることができる。

【００１９】生成した目的化合物〔Ｉ〕は、例えば反応
液を冷却して析出する結晶をろ取し、適当な溶媒（例え
ば、エタノール、含水エタノール）で洗浄する如き簡易
な操作で、スルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕を含まない純品
として単離することができる。

【００２０】上記の如き本発明方法によれば、分子内閉
環反応を短時間で終結せしめることができると共に、高
収率で純度よく目的化合物を得ることができるので、ス
ルホン酸化合物の非存在下で実施する従来法に較べて、
工業的に極めて優れたものである。

【００２１】なお、原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば特開
昭５９−２２５１７４又は同６０−２０２８７１に記載
の方法により製造することができるが、このうち、一般
式〔ＩＩ−ａ〕

【００２２】

【化１４】

【００２３】（但し、Ｒ¹¹及びＲ²¹はいずれか一方が低
級アルキル基、他方が水素原子、Ｒ⁴¹はエステル残基、
＊は当該炭素原子が不斉炭素原子であることを表し、Ｒ
³ は前記と同一意味を有する。）で示される光学活性ス
レオプロピオン酸エステル誘導体は、一般式〔ＩＶ〕

【００２４】

【化１５】

【００２５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるチオフェノール化合物と、一般式
〔Ｖ〕

【００２６】

【化１６】

【００２７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される光学活性トランスグリシッド酸エステ
ルとを反応させることによっても製造することができ
る。この反応は適当な溶媒（例えば、キシレン、トルエ
ン等）中、加熱下に実施するのが好ましく、反応は円滑
に進行する。化合物〔ＩＩ−ａ〕は単離してもよいが、
単離せず反応液のまま次の分子内閉環反応に付すことも
でき、その場合、同一反応器中で化合物〔ＩＶ〕から短
時間でかつ収率よく光学活性な目的化合物〔Ｉ−ａ〕を
得られるので工業的に極めて有利となる。

【００２８】

【実施例】

実施例１ （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸１７．０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
水和物０．９１ｇ及びキシレン２２０ｍｌの混合物を脱
水装置で水を除去しながら２時間加熱還流する。冷後析
出晶をろ取し、エタノールで洗浄することにより、
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１５ｇを得る。

【００２９】収率：９３％ ｍ．ｐ． ２４４〜２４５℃ なお、本反応をｐ−トルエンスルホン酸の非存在下に実
施する特開昭５９−２２５１７４記載の方法では、２０
時間加熱還流しても目的物の収率は７３％である。

【００３０】実施例２ （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸１７．０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
水和物０．９１ｇ及びトルエン２２０ｍｌの混合物を脱
水装置で水を除去しながら８時間加熱還流する。冷後析
出晶をろ取し、エタノールで洗浄することにより、
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１４．８ｇを得る。

【００３１】収率：９２％ ｍ．ｐ． ２４４〜２４５℃ 実施例３ （１）２−アミノ−５−メチルチオフェノール１３２ｇ
及び（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グ
リシッド酸メチルエステル２００ｇをキシレン６００ｍ
ｌに溶解し、窒素気流下１２０〜１３０℃で４時間加熱
攪拌する。４０℃に冷却後ｎ−ヘキサンを加え、さらに
１０℃まで冷却攪拌する。析出晶をろ取し乾燥すること
により、（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メチル
フェニル）プロピオン酸メチルエステル２１８ｇを無色
結晶として得る。

【００３２】収率：６９％ ｍ．ｐ． １１４〜１１６℃ （２）本品５０ｇをキシレン５００ｇに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸水和物０．５７ｇを加え、４時間加熱
還流する。冷却後、析出晶をろ取し、キシレンで洗浄、
乾燥することにより、（±）−シス−２−（４−メチル
フェニル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
３９．０ｇを無色結晶として得る。

【００３３】収率：８６％ ｍ．ｐ． １８５〜１８６℃ 実施例４ （±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メチルフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル４０ｇを純水２００ｍ
ｌ及びメタノール１００ｇの溶液に懸濁し、水酸化カリ
ウム７．４ｇを加え、５０〜５５℃にて３０分間攪拌後
３５％塩酸１３．８ｇを滴下し、純水２００ｍｌを加え
１０℃まで冷却する。析出晶をろ取、水洗することによ
り、（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸８０ｇ（湿体）を得る。

【００３４】本品（８０ｇ）をトルエン４００ｍｌに懸
濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物０．４ｇを加え、
留出する水を除去しながら５時間還流する。冷却後、析
出晶をろ取し、トルエンで洗浄後乾燥することにより
（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３２．５ｇを得る。

【００３５】収率：９０％ ｍ．ｐ． １８５〜１８６℃ 実施例５ （１）２−アミノ−５−メチルチオフェノール４２ｇ及
び（＋）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリ
シッド酸メチルエステル５８ｇをキシレン４２０ｍｌに
溶解し、窒素気流下２時間加熱還流する。冷後、反応混
合物にｎ−ヘキサンを加え、析出晶をろ取することによ
り、（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メチルフェ
ニル）−プロピオン酸メチルエステル６５ｇを無色針状
晶として得る。 収率：６５％ ｍ．ｐ．１０７〜１０９℃ 〔α〕_D ²⁰−２３５．４°（ｃ＝１，メタノール） （２）本品２０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物０．
４ｇ及びキシレン１６０ｍｌの混合物を５時間加熱還流
する。冷後、析出晶をろ取することにより、（−）−シ
ス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−８
−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１５．７ｇを得る。

【００３６】収率：８７％ ｍ．ｐ．２０７〜２１２℃ 〔α〕_D ²⁰−１２０°（ｃ＝０．３，メタノール）

【００３７】

【発明の効果】本発明によれば、医薬品の合成中間体と
して有用な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を、短時間
の反応で、高収率で純度よく製造することができるの
で、工業的に有利な製造法となるものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （但し、Ｒ¹ 及びＲ² はいずれか一方が低級アルキル基
   又はハロゲン原子、他方が水素原子、Ｒ³ は低級アルキ
   ル基又は低級アルコキシ基、Ｒ⁴ はｉ）Ｒ¹ 及びＲ² の
   いずれか一方が低級アルキル基、他方が水素原子のとき
   は、水素原子又はエステル残基を表し、ｉｉ）Ｒ¹ 及び
   Ｒ² のいずれか一方がハロゲン原子、他方が水素原子の
   ときは、水素原子を表す。）で示されるプロピオン酸誘
   導体を、一般式〔ＩＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ⁵ は低級アルキル基又は置換もしくは非置換
   フェニル基を表す。）で示されるスルホン酸化合物の存
   在下、分子内閉環反応に付し、所望により生成物をその
   塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化３】 （但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同一意味を有す
   る。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
   その塩の製法。
2. 【請求項２】一般式〔ＩＶ〕 【化４】 （但し、Ｒ¹¹及びＲ²¹はいずれか一方が低級アルキル
   基、他方が水素原子を表す。）で示されるチオフェノー
   ル化合物と、一般式〔Ｖ〕 【化５】 （但し、Ｒ³ は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、
   Ｒ⁴¹はエステル残基を表す。）で示される光学活性トラ
   ンスグリシッド酸エステルとを反応させて一般式〔ＩＩ
   −ａ〕 【化６】 （但し、＊は当該炭素原子が不斉炭素原子であることを
   表し、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ³及びＲ⁴¹は前記と同一意味を有
   する。）で示される光学活性スレオプロピオン酸エステ
   ル誘導体とし、該化合物〔ＩＩ−ａ〕を一般式〔ＩＩ
   Ｉ〕 【化７】 （但し、Ｒ⁵ は低級アルキル基又は置換もしくは非置換
   フェニル基を表す。）で示されるスルホン酸化合物の存
   在下、分子内閉環反応に付し、所望により生成物をその
   塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ａ〕 【化８】 （但し、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ³ 及び＊は前記と同一意味を有
   する。）で示される光学活性シス−１，５−ベンゾチア
   ゼピン誘導体又はその塩の製法。
3. 【請求項３】スルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕がメタンスル
   ホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸である請求項１又は
   ２記載の製法。