JPH02288871A - １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬化合物の新規合成中間体に関する。

（従来の技術） （但し、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、
Ｒ２ば水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ３は低級ア
ルキル２ｋ、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキ
ルチオ基、水酸基、ヘンシルオキシ基又はトリフルオロ
メチル基を表す。） 本発明の目的物は、各種医薬化合物の合成中間体として
有用な化合物であり、例えば、上記米国特許と異なり、
チアゼピン環と縮合したヘンゼン環十に、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミノ基等を有する各種２−置
換フェニル−５−〔２−（ジ低級アルキルアミノ）エチ
ル）　−１，５−ベンゾチアゼピン化合物の合成中間体
として用いることができる。

本発明の目的物（［）の例は、例えば、Ｒ１がメチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き低級アルキル
基又はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基の如き低級アルコキシ基Ｒ２が水素原子又はアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基の如き低級アルカノ
イル基、１１３がメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基の如き低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、ブ１−キシ基の如き低級アルコキシ基
、アミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、ブチルチオ基の如き低級アルキルチオ基、水酸基
、ベンジルオキシ基又はトリフルオロメチル基である化
合物であり、好ましい具体例としては、Ｒ１がメチル基
又はメトキシ基、Ｒ２が水素原子又はアセチル基、Ｒ３
がメチル基、メ１−キシ基又はベンジルオキシ基である
化合物である。また、その塩としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩等がある。

本発明の目的物（１）はベンゾチアゼピン骨格の２位及
び３位に２個の不斉炭素原子を有するため、２種の立体
異性体（即ち、シス及びトランス異性体）もしくは４種
の光学異性体（即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（
−１−）−）ランス及び（−）−１−ランス異性体）が
存在するが１本発明はこれら異性体もしくはこれらの混
合物をいずれも包含するものである。

本発明の目的物（１）は、一般式 （但し、Ｒ″は前記と同一意味を有する。）で示される
アミノチオフェノール化合物と一般式％式％［） （但し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ１ば前記と同
一意味を有する。） で示されるグリジッド酸エステル化合物とを反応させて
、一般式 （但し、Ｒ１及びＲ″は前記と同一意味を有する。）で
示される３−ヒドロキシベンゾチアゼピン誘導体を製し
、所望により、当該生成物（１−ａ）を低級アルカノイ
ル化して製造することができる。

或いはまた、目的物（１）は、 ■アミノチオフェノール化合物（Ｉｔ）とグリジッド酸
エステル化合物（１■）とを反応させて、般式 （但し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は前記と同一意味を有する
。）で示されるプロピオン酸エステル化合物を製するか
、又は ■一般式 （但し　Ｒ３１は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ニトロ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ベンジルオキ
シ基又はトリフルオロメチル基を表す。）で示されるニ
トロチオフェノール化合物とグリジッド酸エステル化合
物（ＩＩＩ）とを反応させて、−般式 （但し　Ｒ１、Ｒ３１及びＲ４は前記と同一意味を有す
る。） で示されるニトロプロピオン酸エステルとした後、生成
物を還元してプロピオン酸エステル（ＩＶ）を製し、 ■これを直接分子内閉環反応させるか、又は必要とあれ
ば、当該プロピオン酸エステル（ＩＶ）を加水分解した
後、分子内開環反応させて、３−ヒドロキシベンゾチア
ゼピン誘導体（１−ａ）を製■更に、所望により、生成
物（１−ａ）を低級アルカノイル化して製することもで
きる。

アミノチオフェノール化合物（ＩＩ）とグリジッド酸エ
ステル化合物（ＩＴＩ）から−挙にベンゾチアゼピン誘
導体（１−ａ）を製する場合、反応は適当な溶媒中（例
えば、キシレン）又は無溶媒で、１５０〜＋　６０　’
Ｃ春１近に加熱することにより実施することができる。

木反応は不′活性ガス（例えば、アルゴン）雰囲気下に
行うのが好ましい。

かくして得られる生成物（１−ａ）が立体異性体（即ら
、シス及び１−ランス異性体）の混合物である場合、当
該混合物は低級アルカノール（例えば、エタノール）の
如き溶媒に対する溶解度差を利用して、或いはカラムク
ロマトグラフィーにより、各々の立体異性体に分離する
ことができ、更に、これら立体異性体は光学活性１−（
２−ナフチルスルボニル）ピロリジン−２−カルボニル
クロリドなどの光学分割剤を用いて一各々の光学異性体
に分割することもできる。

一方、アミノチオフェノール化合物（ＩＩ）又はその塩
とグリジッド酸エステル化合物（Ｉ’ｌｌ）とを反応さ
せてプロピオン酸エステル化合物（ＩＶ）を製する場合
には、反応は適当な溶媒（例えば、１−ルエン、ベンゼ
ン、アセトニトリル、ジオキサン）中又は無溶媒で、２
５〜１１０°Ｃ付近に加熱することにより実施すること
ができる。当該反応において、グリジッド酸エステル化
合物ＣＩＩＩ）のｌ・ランス型異性体を原料として使用
すれば、トレオ型のプロピオン酸エステル化合物（ＩＶ
）を製することができる。

二ｌ・ロチオフエノール化合物（Ｖ）とグリジッド酸エ
ステル化合物（ＩＩＩ）との反応は、適当な溶媒（例え
ば、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン）中、２０〜
８０°Ｃ付近に加熱することにより実施することができ
る。また、ニトロプロピオン酸エステル化合物（Ｖｌ）
の還元反応は該化合物を適当な溶媒（例えば、酢酸）中
、還元剤（例えば、塩化第一スズの塩酸溶液）を用いて
、冷却〜加熱下、例えば、０〜５０°Ｃで処理するか、
又は接触還元することにより実施することができる。

プロピオン酸エステル化合物（ＩＶ）の加水分解は、適
当な溶媒（例えば、含水メタノール、含水エタノール）
中、アルカリ試薬（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸す１−リウＪ、）を用い
て、冷却〜加熱下、例えば、０〜１００°Ｃで処理して
実施することができる。

加水分解で得られる遊離のプロピオン酸化合物は、要す
れば、光学分割して、各々の光学活性体を得ることがで
きる。当該光学分割は、例えば、遊離のプロピオン酸化
合物を光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアルキ
ルエステルと反応させ一生成したジアステレオマー塩の
溶媒に対する溶解度差を利用して分別結晶した後、酸処
理又はイオン交換樹脂処理して適宜実施することができ
る。

こうして得られるプロピオン酸エステル化合物（ＩＶ）
又はその対応する遊離プロピオン酸化合物の分子内閉環
反応は、適当な溶媒（例えば、キシレン）中又は無溶媒
で、１１０〜１６０°Ｃ付近に加熱することにより実施
することができる。また、当該閉環反応は、プロピオン
酸エステル化合物（ＩＶ）の場合、ジメチルスルホキシ
ド中、メチルスルフィニルカルボアニオン（ＣＩＩｉＳ
ＯＣＩＩ□ニジメチルスルホキシド及び水素化ナトリウ
ムより調製）の存在下、冷却〜加温下、例えば、０〜５
０°Ｃで実施することもでき、一方、遊離プロピオン酸
化合物の場合は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中、縮
合剤（例えば、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ　　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドと１−ヒドロキシヘンソ゛トリアゾールとの混合物）
の存在下、冷却〜加熱下、例えば、−１０〜７０’Ｃで
実施することもできる。

更に、上記で得られる３−ヒドロキシヘンゾチアゼピン
誘導体（１−ａ）の低級アルカノイル化反応は、低級脂
肪酸又はその反応性誘導体を用いて実施することができ
る。３−ヒト１コキシベンヅチアゼピン誘導体（１−ａ
）又はその塩と低級脂肪酸の反応性誘導体との反応は適
当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非存在下に実施するこ
とができる。化合物（Ｔ−ａ）の塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩をあげることができ
、低級脂肪酸の反応性誘導体としては、無水酢酸、無水
プロピオン酸の如き酸無水物、アセチルクロリド、プロ
ピオニルクロリドの如き酸ハライド等を、脱酸剤として
は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンなどを
用いることができる。溶媒としては、例えば酢酸、クロ
ロボルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランなどを適宜用いることができるが、無
水酢酸を用いれば、必ずしも溶媒を必要としない。反応
は、反応性誘導体として酸無水物を用いる場合は５０〜
１４０°Ｃ付近で、また、酸ハライドを用いる場合は一
１０〜１００°Ｃ（＝Ｊ近で実施するのが好ましい。

一方、３−ヒドロキシベンゾチアゼピン誘導体（＋＝ａ
）と低級脂肪酸との縮合反応は、適当な溶媒中縮合剤の
存在下で好適に進行する６縮合剤としでは、例えばＮ、
Ｎ”−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ”−カ
ルボニルジイミダゾール、１−メチル−２−ハロピリジ
ニウム・ヨド塩（例えば、１−メチル−２−ブロモピリ
ジニウム・ヨード塩）、メトキシアセチレン、トリフェ
ニルボスフィン−四塩化炭素などを、溶媒としては、例
えば、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどを用いるのが好ましい。本反応は冷却〜加
温下、例えば、０〜５０“Ｃで実施することができ、と
くに０〜２０°Ｃ付近で実施するのが好ましい。

かくして得られる目的物（１）のうち、置換基Ｒ″がベ
ンジルオキシ基である化合物は、常法により脱ベンジル
化（例えば、臭化水素−酢酸処理）して、Ｒ３が水酸基
である目的物に変換することもでき、また、置換基Ｒ１
が低級アルカノイル基である目的物（１）は、プロピオ
ン酸エステル化合物（ＩＩＩ）を加水分解するのと同様
の条件下で加水分解して、Ｒ２が水素原子である化合物
に変換することもできる。

なお、ベンゼン環上の置換基Ｒ３がアミノ基である場合
には、上記反応のうち、加水分解、分子内閉環反応及び
低級アルカノイル化の反応に際し、該置換基をベンジル
オキシカルボニル基の如き慣用の保護基で保護しておく
のが好ましい。

こうして得られる本発明の目的物（１）及びその塩は、
各種医薬化合物の合成中間体として有用な化合物であり
、例えば、一般式 （但し、Ｒ５及びＲ６は低級アルキル基を表し、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。） で示されるアミノエチルハライド化合物又はその塩（例
えば、塩酸塩）と、適当な溶媒（例えば、アセトン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド）中、アルカリ試薬（
水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属）の存在下で縮
合反応させることにより、優れた血小板凝集抑制作用、
降圧作用及び／又は脳・冠血管拡張作用を有する一般式
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′及びＲ６は前記と同一
意味を有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン化合物に導くこと
ができる。

なお、当該化合物（■）のうち、置換基Ｒ３がベンジル
オキシ基である化合物は、常法により脱ヘンシル化して
、Ｒ３が水酸基である化合物に、Ｒ２が低級アルカノイ
ル基である化合物は、加水分解してＲ２が水素原子であ
る化合物に、また、Ｒ２が水素原子である化合物は、低
級脂肪酸又はその反応性誘導体と反応させてＲ２が低級
アルカノイル基である化合物に各々変換することもでき
る。

本明細書中、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイル基及び低級アルキルチオ基はそれぞれ、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基
、炭素数２〜４のアルカノイル基及び炭素数１〜４のア
ルギルチオ基を表し、また、パ；・レオ°′とはプロピ
オン酸の２位及び３位に置換している水酸基及び式： （但し、Ｒ３は前記と同一意味を有する。）で示される
置換アミノフェニルチオ基とがトレオ型配置（即ち、フ
ィッシャー投影図において前記２つの置換基が主鎖の反
対側に位置する）を有することを意味する。

実施例　］ ２−アミノ−４−メトキシチオフェノール１３ｇ及び（
±）−１・ランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
ジッド酸メチルエステル１７．６ｇの混合物をアルゴン
雰囲気下Ｌ　６０　’Ｃにて１６時間加熱する。冷後、
該混合物にエタノールを力１１え析出晶をろ取し、クロ
ロボルムから再結晶することにより、（±）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−メ
ドキシー２３−ジヒｉ′ロー１．５−ヘンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン４．５２ｇを得る。

門、ｐ、　　２２０〜２２２”Ｃ 上記において得られるる液（エタノール及びクロロボル
ム溶液）より溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマ１
〜グラフイー（溶媒；クロロボルム）で精製することに
より、さらに、（±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー２３−ジヒド
ロ−１５−ヘンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．９
ｇ及び（±）−トランス−２−（４−メトキシフェニル
５ ル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー２．３ジヒドロ
−１５−ヘンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−オン１．１ｇ
を得る。

トランス異性体； Ｍ、ｐ、　　１８９〜１９０°Ｃ（酢酸エチル及びｎヘ
キサンの混液より再結晶） 実施例　２〜７ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第 ■ 表 注）上記化合物はすべてラセミ休である。

＊）実施例２（シス異性体）は酢酸エチルより、実施例
２（トランス異性体）は酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの
混液より、実施例３及び５はジメチルポル１１アミド及
びエタノールの混液より、実施例４はクロロボルム及び
ｎ−ヘキサンの混液より、実施例６及び７はジメチルポ
ルムアミドより再結晶＊＊）（±）−トレオー２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ア
ミノ−３−メヂルフェニルヂオ）プロピオン酸メチルエ
ステルが同時に生成する。

ｈ、ｐ、　　！１１８〜１１０°Ｃ（エタノールより再
ＩＦｉ’ｉ品） ＊＊＊）　１　／　２水和物である。

＊＊＊＊）　Ｂｚｌはベンジル基を表す（以下、同様）
。

実施例　８〜１０ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　　　２　　　表 注）上記化合物はすべてラセミ体である。

傘）ジメチルホルムアミド及びエタノールの混液より再
結晶 ＊＊）エタノールより再結晶 実施例　１１ （１）２−−アミノ−５−メチル−チオフェノール２９
．１ｇ、（±）−トランス−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッ］゛酸メチルエステル４７．８ｇ及び１−
ルエン３００　ｍｌの混合物を６０〜６５°Ｃに３０間
、次いで７０〜８０°Ｃに２日間加熱する。反応後、該
混合物より溶媒を減圧留去し、残香にベンゼンを加え、
塩酸（ｌ塩酸を水で１対１に希釈）で抽出する。抽出液
を炭酸カリウムで中和し、ベンゼンで更に抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後ベンゼンを留去する。残香をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔溶媒：ベンゼンー酢酸エチル
（１０：１））で精製し、エタノール及びイソプロピル
エーテルの混液から再結晶することにより、（±）−ヒ
レオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチル
フェニルチオ）　−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル１５．１１ｇを得る。

Ｍ、１．　　１　１　０〜１１２°Ｃ （２）上記（１）の生成物５ｇ、５％水酸化ナトリウム
水溶液５０ｍ２及びメタノール５０ｍｐ、の混合物を室
温にて２時間撹拌する。反応後、該混合物に水冷下１０
％塩酸を加えてｐ１１３〜５の間に調整する。析出品を
ろ取し、水洗、乾燥後メタノールから再結晶することに
より、（±）−トレオー２−ヒドロニドシー３−（２−
アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸４．３ｇ−ｔ−得る。

門、ｐ、　　１９０〜１９３°Ｃ （３−ａ）Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンメ
チルエステル・塩酸塩４５．３ｇをメタノール１００・
ＯｍＨに溶解する。該溶液に水冷下、水酸化カリウム１
１．７ｇのメタノール１００　ｍＱ溶液を加え、沈澱（
塩化カリウム）をろ去する。

上記（２）の生成物３７．８ｇをろ液に加え、該混合物
を５０°Ｃに加温し、さらにメタノール９００ｍｇ、を
加えて溶液とする。該溶液より５０°Ｃ以下で溶媒を減
圧Ｗ１去する。残香にエタノール２００ｄを加え、−夜
冷蔵する。析出品をろ取しくろ液を母液Ｉと称する）、
エタノールから再結晶する（母液を母液■と称する）。

該結晶をさらにエタノールから再結晶することにより、
（＋）−１−レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸・Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
グリシンメチルエステル塩（Ｍ、ｐ、１６４〜１６７°
Ｃ１〔α）　　　　＋　　２５５．　８’　　　（Ｃ＝
０．　６５５、メタノール））２０．７ｇを得る。

上記で得られた化合物１５．３ｇをメタノール２４０　
ｍｌ及び水２００　ｍｆｌの混液に懸濁し、該懸濁液に
陽イオン交換樹脂２１ｍ１を加え、−夜室温にて撹拌す
る。樹脂をろ去し、メタノールで樹脂を洗浄する。ろ液
及び洗液を合わせ、溶媒を減圧留去する。残香に水を力
■え析出品をろ取し、エタノールから再結晶することに
より、（１）−トレ第２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−５−メチルフェニルチオ）−’３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸７ｇを得る。

門、ｐ、　　　１．５８〜１６０°Ｃ 〔α）　　　　＋　　　２９６．　　０’　　　（Ｃ＝
０．　　２９０．　　メタノール） （３−ｂ　）　、Ｊ二記（３−ａ　）で得られる母液１
及び可′液■を合わせ、これに濃塩酸１３瀬を加え、溶
媒を減圧留去する。残香に水を加え、析出面をろ取する
。該結晶１５．５ｇ、Ｄ〜（ｐ−ヒト１コキシフエニル
）グリシンメチルエステル・塩酸塩２０．３ｇ及び水酸
化カリウム５．２ｇの混合物を上記（３−ａ）と同様に
処理するごとにより、Ｃ−）−トレオー２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸・Ｄ−（ｐ−ヒ
ト１コキシフエニル）グリシンメチルエステル塩〔門、
ｐ１６４〜１６７°Ｃ（エタノールより再結晶）、〔α
）　　−２５４，８°（Ｃ＝０．９７１９、メタノール
））１２．９ｇを１４る。

上記で得られる化合物１５　、　３　ｇを上記（３−ａ
）と同様に処理して遊離酸とすることにより、（−）−
トレオー２−ヒト１コキソ〜３−　　（２−アミノ−５
−メチルフェニルチオ）−３−（／Ｉ−メ１〜キシフェ
ニル）プロピオン酸６．５ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１５Ｅ１〜１６０°Ｃ（エタノールより再
結晶） （α）　　　　２６５．３°（Ｃ＝０．３３１、メタノ
ール） （４−ａ）−に記（３−ａ）の生成物９ｇ及びキシレン
３５０　ｍｌの混合物を２４時間還流する。６後、キシ
レンを留去し、残香を酢酸エチルから再結晶するごとに
より、（＋）−シス−２−（４メ１へキジフェニル）−
３−ヒト１：１キシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１（）−オン７．８
ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　２２３〜２２６°Ｃ（分解）〔α）　　ｌ
−１，２３，８°（Ｃ−０，７０７、ジメチルボルムア
ミド） （４−ｂ）上記（３−ｂ）の生成物を」二記（４ａ）と
同様に処理することにより、（−）−シス−２−（／Ｉ
−メ１〜キシフェニル）−３−ヒトＩニノキシー８−メ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５ヘンゾヂアゼピンー’
Ｉ（５Ｔ−１）−オンを１ｑる。

門、ｐ、　　　２２４〜２２６°Ｃ 〔α）　　−１，２３，７°（Ｃ＝０．４１４、ジメチ
ルボルムアミ１°） 実施例　１２ （１）ｌ−アミノ＝−４−メチル−チオフェノール及び
（±）−１ランス−３−（４−メトキシフ、エニル）ク
リジッド酸メチルエステルを、６０〜７０゛Ｃで４０間
反応させる以外は、実施例１１（１）と同様に反応させ
、エタノール及びイソプロピルエーテルの混液から再結
晶するごとにより（二Ｌ：）−１−レオ−２−ミニ１１
：１キシ−３−（２−アミノ−４−メチルフェニルチオ
）−３−（４−メ１〜キシフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステルを得る。

門、ｐ、　１０７〜１０８’Ｃ （２）」二記（１）の生成物を実施例１１．−（２）と
同様に処理することにより、（±）−トし第２−ヒ１′
ロキシー３−（２−アミノ−４−メチルフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を得る。

門、ρ、　１６８〜１７０　’Ｃ （３）上記（２）の生成物を実施例１１．−（３ａ）及
び（３−ｂ）と同様に処理することにより、つぎの化合
物に光学分割することができる。

（１−）−１−レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−４−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸： 門、ｐ、　　１６８〜１７０’Ｃ（エタノールより再結
晶） 〔α］　　−１−３６０，３°（Ｃ＝０．３４２、メタ
ノール） （−）−４レオ−２−ヒｌ′口キジ−３−（２−アミノ
−４−メチルフェニルチオ）−３−（４−メに）−ジフ
ェニル）プロピオン酸： Ｍ、９．　１７３〜１７６°Ｃ（エタノールより再結晶
） 〔α）　　　　３Ｇ０．５°（Ｃ＝０．３５２、メタノ
ール） （／ｌ）−に記（３）の生成物を実施例１　］、−（４
ａ）と同様に処理することにより、つぎの化合物を得る
ことができる。

（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル３−ヒドロ
キシ−７−メチル−２．３−ジヒドロ１、５−ベンゾチ
アゼピン二４（５Ｈ）−オン門．ｐ．２１３〜２１６°
Ｃ （　α）　　　　−Ｆ　　　１２３．０　°　　（Ｃ＝
０．　　　２４６　　、　ジメチルボルムアミド） （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒド
ロキシ−７−メチル−２．３−ジヒドロ１　５−ベンゾ
チアゼピン−／ｌ（５］］）−オンＭ．ｐ．　　２１２
〜２１５°Ｃ 〔α）　　−　　１２３．７°（Ｃ＝０．　３５Ｅｌ、
ジメチルボルムアミド） 実施例　１３ （１）２−アミノ−５−メチル−チオフェノール及び（
±）−トランス−３−　（４−メチルフェニル）グリシ
ッ１′酸メチルエステルを、６０°Ｃで４日間及び１０
０°Ｃで８日間反応させる以外は、実施例１１−　（１
）と同様に反応さ一Ｕ、−イソプロピルエーテルユ＃椴
から再結晶することにより、（±）−トレオー２ーヒド
ロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）
−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエス
テルを得る。

門．ｐ．ｉ１４〜１１４．５°Ｃ （２）上記（１）の生成物をエタノール中で反応させる
以外は実施例１１−　（２）と同様に処理することによ
り、（±）−トロオー２−ヒドロニドシー３−　（２−
アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−　（４−−メ
チルフェニル）プロピオン酸ヲ得る。

Ｍ．ｐ．　　１６８〜１７２°Ｃ （３）上記（２）の生成物を実施例１１−（４ａ）と同
様に反応させ、ジメチルホルムアミド及びエタノールの
混液から再結晶することにより（」＝）−シス−２−（
４−メチルフェニル）３−ヒドロキシ−８−メチル−２
．３−ジヒドロ１　　５−−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンを得る。

氷晶の物性値は、実施例８の化合物のものと一致した。

実施例　１４ （１）２−−アミノ−５−メチルチオ−チオフェノール
及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリジッド酸メチルエステルを、９０°Ｃで２０時間反
応させる以外は実施例１１−（１）と同様に反応させ、
エタノールから再結晶することにより、（±）−ヒレオ
ー２−ヒドロキシ３−　（２−アミノ−５−メチルチオ
フェニルチオ）−３−　（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステルを得る。

Ｍ．ｐ．　　１１０〜１１２°に の際、（±）−シス−２−　（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−８−メチルチオ−２３−ジヒドロ−
　１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが同時
に生成する。

Ｍ．ｐ．　　１８３〜１８４°Ｃ（ジメチルホルムアミ
ド及びエタノールの混液より再結晶） （２）水素化ナトリウム（６３％才イル分散液）１．５
ｇ及びジメチルスルホキシド２５ｍ９．の混合物をアル
ゴン雰囲気下７０°Ｃに５０分間加熱する。該混合物に
冷却下、上記（１）の生成物（プロピオン酸エステル）
７ｇのジメチルスルホキシド１２ｍρ溶液を滴下し、室
温にて２分間撹拌する。

反応後、該混合物を氷水に注ぎ、析出品をろ取する。結
晶を水洗、乾燥後ジメチルボルムアミ１−及びエタノー
ルの混液から再結晶することにより、（±）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）３−ヒドロキシ−８−メチ
ルチオ−２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｉ（）オン６、７ｇを得る。

本島の物性値は上記（１）で副生ずる化合物のものと一
致した。

実施例　１５ （１）２−アミノ−４−メチルチオ−チオフェノール及
び（±）−１−ランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリジッド酸メチルエステルを、９０°Ｃで２０時間反
応させる以外は実施例１１−（１）と同様に反応さーＵ
、エタノールから再結晶することにより、（Ｊ二）−ト
レオー２−ヒトｍｌキシ３−（２−アミノ−４−メチル
ヂオフェニルヂオ）−３−（４−メ１−二１ｔジフェニ
ル）プロＴゴオン酸メチルエステルを得る。

Ｍ、ｐ、　　１３０〜１３２°Ｃ （２）」二記（１）の生成物を実施例１４−（２）と同
様に処理することにより、（±）−シス２−　（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ７−メチルチオ−２
３−ジヒドロ−１，５ベンゾチアゼピン・−４（５＋１
）−オンを得る。

Ｍ、ｐ、２１１〜２１４’Ｃ（ジメチルホルＪ、アミ１
°及びエタノールの混液より再結晶）実施例　１６ （１）２−アミノ−４−Ｉ・リフルオロメチルチオフェ
ノール１７ｇ及び（±）−トランス−３（４−メトこ１
−ジフェニル）グリシンド酸メチルエステル１８．５ｇ
の混合物を１４０〜１５０’Ｃで１７時間ＪＪＩ＋熱す
る。６後、該混合）防に・イソプロピルエーテルを加え
析出品をろ取し、エーテル及びｎ−”＝キザンの混液か
ら再結晶することにより（−１：）−１−レオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２アミノ−４−トリフルオ口メチルフ
ェニルヂオ）３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸メチルコニステルＬ　２．　　Ｂ　ｇ　ヲ得ル。

Ｍ、ｐ、　　　　１３５〜１　３　７　　’Ｃ（２）（
±）−１−レオ−２−ヒドロキシ−３（２−アミノ−４
−１−リフルオロメチルフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸〔上記（１）の生成物を
実施例Ｌｍ−（２）と同様に処理することにより製する
。Ｍ、Ｌ　１８３〜１８５°Ｃ）７．８ｇ、１−ヒドロ
キシヘンシリトリアゾール・１水和物３．１ｇ、テ１−
ラヒドロフランＩ　ＯＯｍｌ及びメチレンクロリＦ　２
００　ｍｌの混合物に０〜３°ＣにてＮ、Ｎ’　−ジシ
クロへキシルカルボジイミド５．８ｇを加える。該混合
物を同温にて８時間、次いで室温にて２４時間撹拌する
。反応後、析出品をろ取し、酢酸エチルで洗浄する。ろ
液及び洗浄液を合わせ、５％炭酸水素す１−リウム水溶
液及び水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。先に得
た結晶及び残香を酢酸エチルから再結晶することにより
、（±）−シス−２（４−メトキシフェニル トリフルオロメチル−２．３−ジヒドロ−１。

５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン７ｇを得る。

Ｍ．ｐ．　２　０　５〜２０７°Ｃ 実施例　１７ （１）（±）−シス−２−（　４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−８−メ１ーキシー２．３ジヒドロ−
１．５−ベンゾチアゼピン−４（５ＩＩ）−オン４ｇ８
ピリジン１３ｍＱ及びメチレンクロリＦ　５　ｍＱ．の
混合物を氷水で′／ｆ７却する。該混合物に（ｓ）−１
−（２−ナフチルスルボニル）ピロリジン−２−カルボ
ニルクロリド（（ｓ）−１（２−ナフチルスルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸及びオキザリルクロリドよ
り無水ヘンガン中で製する。）４ｇを加え、室温にて３
時間撹（！１２する。反応後、該混合物に水並びに酢酸
エチル及びり）１０ホルＪ、（１　：１）の混液を力１
１え有機層を分取する。該有機層を１０％塩酸、水、５
％炭酸水素す１−リウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾
燥後溶媒を留去する。残香をヘンゼンに溶解し、析出晶
［３．　７　ｇ　、　Ｍ．ｐ、　１４８〜１５０’ｃ（
酢酸エチルより再結晶）〔α）　　−２８．５’　　（
Ｃ＝０、７５５、クロロポルム）〕をろ取する（ろ液を
母液１と称する）。

」二記で得た結晶３．６ｇ、クロ１コホルム５ｍ１．，
エタノール５０ｍｌ及び５％水酸化すトリウム水溶液５
０ｍｆｌの混合物を室温にて１時間撹拌する。反応後、
該混合物を水洗し、乾燥後溶媒を留去し、残香を酢酸エ
チルから再結晶することにより、（）−シス−２−（／
ｌ−メトキシフェニル）−３ヒトＩコニ）−シー８−メ
トキシ−２．３−ジヒドｌコ１、５−ベンゾチアゼピン
−４（５ＩＩ）−オン１。

４６ｇを得る。

門．Ｉｌ．１０７〜１８９°Ｃ 〔α）　　−９８．７’　　（Ｃ＝０．２９０、ジメチ
ルホルムアミド） （２）」二３己１刀：ｌ１ＭＩ（ヘンゼンン容液）より
？容媒を留去し、残香をシリカうルクロマトグラフィー
で精製することにより、油状物（〔α）　　−６８゜５
°　（Ｃ＝０．５３９、クロロホルム））３．４ｇを得
る。

一ト記油状物３．３ｇ、クロロボルム５ｍ１−エタノー
ル５０ｍｆｆ１及び５％水酸化ナトリウム水溶液５０　
ｍｌを上記（１）と同様に処理することにより、（−１
−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ１．５−ヘンゾ
チアゼピン−４（５１−１）−オン１゜３ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１０７〜１９０’ｃ（酢酸エチルより再結
晶） 〔α）　　＋９９．０°　（Ｃ＝０．２５７、ジメチル
ボルムアミド） 実施例　１８ （１）２．４−−ジエトロヂオフェノール３３．０ｇ、
（±）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
ジッド酸メチルエステル４１．０ｇ及びアセ１〜ニトリ
ル４１０戚の混合物を室温にて３０間撹拌する。反応後
、不溶物をろ去し、ろ液より溶媒を留去する。残香を酢
酸エチル及びイソプロピルエーテルの混液から再結晶す
ることにより、（±）−トレオー２−ヒドロキシ−３−
（２，４ジニトロフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル４５．２ｇを得
る。

ｈ、ｐ、　　１３０〜１３１°Ｃ （２）塩化第−スズ３２．１６ｇを濃塩酸２３５戚及び
酢酸１２０ｍｆｆ１の混液に溶解し、該溶液に上記（１
）の生成物８ｇを０〜２°Ｃにて加える。該混合物を同
温にて１時間、４５〜５０°Ｃにて３０分間撹拌する６
反応後、該化合物を水酸化ナトリウム１１２ｇ、氷水１
．９ｉ及びクロロホルム３００　ｍｌの混合物に０°Ｃ
以下で注ぐ。クロロボルム層を分取し、水洗乾燥後溶媒
を留去し、残香をエタノール及びイソプロピルエーテル 再結晶することにより、（±）−トレオー２ーヒドロキ
シ−３−（２．４−ジアミノフェニルヂオ）−３−　（
４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル［
ｉ．２４ｇを得る。

Ｍ．ｐ．　　　１１２〜Ｉ　　１　　４　”Ｃ（３）上
記（２）の生成物６ｇ、炭酸水素すトリウム３ｇ、メチ
レンクロリド６５ｍｌ及びジメチルボルムアミド１０ｍ
１の混合ｔｉｔ−−−６０〜−５０°Ｃに冷却し、該混
合物にペンジルオキシカルボニルクロロＦ２．９４ｇの
メチレンクロリＦ７ｍｌ！溶液を滴下し、同温にて３時
間撹拌する。反応後、該混合物に−５　’Ｃ以下で水を
加え、有機層を分取する。該有機層を水洗、乾燥後溶媒
を留去し、残香をクロロポルＪ１及びエーテルの混液に
溶解し、咳混液に１８％塩酸を加える。析出品をろ取し
てクロロポルＪ・に懸濁し、さらに炭酸カリウム水溶液
を加える。クロロボルム層を分取し、水洗乾燥後溶媒を
留去することにより、（±）−トレオー２ヒドロキシ−
３−（２〜アミノ−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミ
ノフェニルヂオ）−３−（４−メ１−キシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル５．７ｇを油状物として得る
。

（４）上記（３）の生成物１．’１／Ｉｇ、５％水酸化
す１−リウム水溶液２．５ｍｌ及びエタノール５ｍ！を
実施例１１−（２）と同様に処理することにより、（±
）−トレオー２ーヒドロキシ−３−　（２−アミノ−４
−ヘンジルオキシ力ルポニルアミノフェニルヂオＬ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸０．Ｅｌ１３
ｇを油状物として得る。

（５）上記（４）の生成物０．８０ｇ及びキシレン３５
ｍｌの混合物を実施例１１−（４−ａ）と同様に処理す
ることにより、（±）−シス−２（４−メ１−キシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−７ペンジルオキシカルポニル
アミノー２，３−ジヒドロ−１．５−ヘンゾチアゼピン
ー／Ｉ（５Ｈ）オン・１／４水和物０．４５ｇを得る。

Ｍ．ｐ．　　２２５〜２２８°Ｃ（エタノールより再結
晶） （６）上記（５）の生成物０．０７ｇ及び無水酢酸１　
ｍｌの混合物を１００　〜１１０°Ｃに１．５時間加熱
する。６後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残香にク
ロロボルムを加え、炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗
浄し、乾燥後溶媒を留去する。残香に２５％臭化水素−
酢酸３．５蛯を加え、室温にて３時間撹拌する。反応後
、フｌへ水エーテルを加え、析出品をろ取する。結晶を
無水エーテルで洗浄後、クロｌコボル１１に熔解する６
該クロロポルＪ、溶液を炭酸カリウＪ、水溶液及び水で
順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、残香をメタノールか
ら再結晶することにより、（±）−シス−２−（４メト
キシフェニル）−３−アセトキソ−７−アミノ〜２３−
ジヒ１“°ロー１５−ベンゾチアゼピン−４（５１１）
−オン・１水和物０．３ｇを得る。

門ρ　２４８〜２５０°Ｃ 実施例　１９ （二ｌ：）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−
アセ１こ１−シー　７−アミノ−２３−ジヒ１′ロー１
．５−ヘンゾヂアゼビン〜４（５１１）−オン・１水和
物０．２ｇ、１０％水酸化ナトリウＪ、水ン容ンｉｔ　
２　ｍｌ、メタノール３０ｍρ、クロロボルム８ｍＱ、
及びテ１−ラヒト′）コツラン２　ｍｌの混合物を室温
にて３時間撹拌する。該混合物に酢酸０．５ｄを加えて
ｐｌ＋５付近に調整し、溶媒を残圧留去する。残香をり
１１０ボルムに溶解し、該溶液を水洗、乾燥後溶媒を留
去する。残香にエーテルを加え、析出品をろ取すること
により、（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−７アミノ＝２３−ジヒドロ−１５−
ベンゾチアゼピン−’！（５＋−１）−オン０．１３ｇ
を得る。

Ｍ、ｐ、　　２１５〜２１８°Ｃ（分解）実施例　２０ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒ１
′ロキシー８−メトキシ−２，３−ジヒ１゛ロー１．５
−ペンゾチアセ゛ピン−４（５ＬＩ）オン５ｏｏｍｇ及
びピリジン３！５８ｍｇのジメチルポルムアミＦ　８　
ｍｌ溶液の混合物を氷冷し、該混合物にアセチルクロリ
ド１３０ｍｇのジメチルポルムアミド２ｍ９．溶液を滴
下し、室温にて１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、
クロロボルムで抽出する。抽出液を１０％塩酸及び水で
洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去する。残香をジメチルボ
ルムアミド及びエタノールの混液から再結晶することに
より（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−
アセ１−キシ−８−メトキシ−２，３−ジヒト１コー　
１，５−ヘンゾチアビピン−４（５Ｎ）　−オン４（７
５ｍｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　２１８〜２１９°Ｃ 参考例　１ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒド
ロニ１−シー６−メヂル−２．３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．８＋、ｇ、ジ
メチルアミノエチルクロリド・塩酸塩１．３５ｇ、炭酸
カリウム２．７ｇ及びアセトン４０ｍ１の混合物を１６
時間加熱還流する。

６後、無機物をろ去し、該無機物をクロロボルムで洗浄
する。ろ液及び洗液を合わせて、溶媒を留去し、残渣を
塩酸塩とした後、エタノール及びエーテルの混液から再
結晶することにより、（±）シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒ１′口キジ−５−（２−（ジノチル
アミノ）エチル〕−６−メヂルー２３−ジヒドロ−１５
−ベンゾチアゼピン−／１（５Ｎ）−オン・塩酸塩・３
／４水和物２．９３ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１１２〜１１５°Ｃ 参考例　２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

注）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

＊）エタノール及びエーテルの混液より再結晶傘＊）エ
タノールより再結晶 ＊＊＊）酢酸エチルより再結晶 参考例　９〜１４ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第 表 第 表 注）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

＊）酢酸エチルより再結晶 本＊）酢酸エチル及びイソプロピルエーテルの混液より
再結晶 参考例　１２〜１８ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

注）上記化合物はすべてシス異性体であり、また、参考
例１８の化合物が１７４永和物である以外はすべて遊離
塩基である。

＊）酢酸エチルより再結晶 ＊＊）クロロボルムより再結晶 ＊＊＊）　ｌ　／　４水和物である。

参考例　１９ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒド
ロキシ−７−メドキシー２３−ジヒドロ−１，５−ヘン
ゾチアゼピン−４（５１１）オン０．０２８ｇ、水酸化
カリウム０．３０７ｇ及びジメチルスルホキシド１５ｍ
１の混合物を室温にて２時間撹拌する。さらにジメヂル
アミノエチルク口り１　・塩酸塩０．３９６ｇを該混合
物に加え、室温にて１６時間撹拌する。反応後、該混合
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。さらに該抽１
１１液を１０％塩酸で１１１団１し、炭酸カリウムを加
えてｐＩ＋　１０　（＝Ｊ近に調整する。該アルカリ溶
液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後溶媒を
留去する。残香を酢酸エチル及びｎ−ヘキ′リーンの混
液から再結晶することにより、（±）−シス−２（４−
メトキシフェニル）−３−ヒ１−ロキシー５〔２−（ジ
メチルアミン）エチル）−７−メドキシー２３−ジヒ１
−ロー１．５−ヘンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０
．８２ｇを得る。

門、ｐ、１２７〜［２９°Ｃ 参考例　２０及び２１ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

る。

＊）クロロボルム、エタノール及ヒエーテルノ混液より
再結晶 ＊＊）メタノールより再結晶 参考例　２２ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル３−アセ１
，キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
ヘンシルオキシ−２．３−ジヒ１・Ｉり−１　５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）オン１．５ｇ、２５％臭化水
素−酢酸５　ｍｌ及び酢酸５　ｍｌの混合物を室温にて
１７時間撹拌する。反応後、該混合物にエーテルを加え
、析出品をろ取する。結晶をエーテルで洗浄後エタノー
ルから再結晶することにより、（±）−シス−２−　（
４メトキシフＬニル）−３−アセトキシ−５−〔２（ジ
メチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシ２、３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン４（５Ｈ）−オン・臭
化水素酸塩０．９８ｇを得る。

Ｍ．ｐ，　　２００．５〜２１１．５’Ｃ参考例　２３ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）３−ヒドロ
キシ−５−　（２−　（ジメチルアミノ）エチル）−８
−ベンジルオキシ−２．３−ジヒドロ−１　５−ベンゾ
チアゼピン−４（５１−１）−オン１．７１ｇ，ブ１１
（氷酢酸ＬＬｍＲ及びピリジン５　ｍｌの混合物を１　
０　０　’Ｃにて３時間撹拌する。６後、該混合物より
溶媒を減圧留去し、残香にベンゼンを加えて、さらに溶
媒を減圧留去する。残香に２５％臭化水素−酢酸４　ｍ
ｌ及び酢酸８　ｍｌｌを加え、室温にて２１時間撹拌す
る。反応後、該混合物より溶媒を留去し、残香をエーテ
ルで洗浄後、水に溶解する。該水溶液を炭酸カリウムで
ｐＨ　９　４”）近に調整し、クロロボルムで抽出する
。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残香をシュウ酸
塩とした後、メタノールから再結晶することにより、（
±）シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ１〜
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕８ーヒド
ロキシー２３ージヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・１／２シユウ酸塩０、７０ｇを得る
。

門．ｐ．１７１〜１７４°Ｃ（分解） 参考例　２４ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−アセ
トキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
ヒドロキシ−２．３−ジヒドロ１、５−ベンゾチアゼピ
ン−／ｌ（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩（１．９３ｇ、
５％水酸化す１−リウム水溶液ＬＯｍｌ及びエタノール
５　ｍｌの混合物を室温にて２時間撹拌する。反応後、
該混合物を１０％塩酸でｐ１１４に調整し、次いで炭酸
化水素す［リウムでｐ１１８に調整する。析出晶をろ取
し、またろ液を減圧下に濃縮して析出晶をさらにろ取す
る。析出品を合わせ、塩酸塩とした後ジメチルボルムア
ミド及びエタノールの混液から再結晶することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３，Ｅ
ｌ−ジヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・塩Ｗ塩０．５３５ｇを得る。

門、ｐ、　　２４８．５〜２５１．５°Ｃ（分解）参考
例　２５ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）３−アセト
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エヂル〕−８−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１５−ベンゾチアゼピン
−４（５１−１）　　−オン・臭化水素酸塩を参考例２
４と同様に処理することにより、（±）−シス−２−（
４−メチルフェニル）−３，１３−ジヒドロキシ−５−
（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ
−１＋５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸
塩・１／４水和物を得る。収率：４６％ Ｌｐ、　　２６１〜２６５”Ｃ 参考例　２６ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−アセ
トキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５ＩＩ）オン４０６１１１ｇ、２
−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩１７０ｍ
ｇ、炭酸カリウム３７０ｍｇ及びアセトン３０ｍ２の混
合物を２０時間加熱還流する。６後、無機物をろ去し、
該無機物を温アセトンで洗浄する。ろ液及び洗液を合わ
せ、溶媒を減圧留去する。残香を塩酸塩とし、クロロボ
ルム、エタノール及びエーテルの混液から再結晶するこ
とにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−メトキシー２，３ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・モノエタノ
ール４４０ｍｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１９２〜１９４°Ｃ 参考例　２７ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）３−ヒドロ
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルゴー８−メ
トキシ−２，３−ジヒドロ−１，５ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン０．９ｇ及び無水酢酸１０ｍｆｆ１の
混合物を１１０°Ｃにて４時間撹拌する。６後、該混合
物より溶媒を減圧留去し、残香にベンゼンを加えて、さ
らに溶媒を減圧留去する。残香をシュウ酸塩とし、クロ
ロホルム、エタノール及びエーテルの混液から再結晶す
ることにより、（±）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５１１）−オン・シュウ酸塩１
．１５　ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　２０９〜２１１’Ｃ（分解）参考例　２８
〜４４ 対応原料化合物を参考例２７と同様に処理して下記第化
合物を得る。

オ＊＊オニ ＊＊＊＊＊　。

＊＊＊＊＊＊学 エタノールから再結晶 エタノール、クロロボルム及びエーテルの混液から再結
晶 エタノール及びエーテルの混液がら再結晶 メタノールから再結晶 イソプロパツールがら再結晶 イソプロパツール ら再結晶

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
   、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾３は
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級ア
   ルキルチオ基、水酸基、ベンジルオキシ基又はトリフル
   オロメチル基を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   。