JPS6313994B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規８−クロ
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製
法に関する。 （従来技術） 米国特許第3562257号には２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンの如き７−クロロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体を含む種々のベンゾチアゼ
ピン誘導体が開示されており、またこれらベンゾ
チアゼピン誘導体が抗抑うつ作用、精神安定作用
及び／又は冠血管拡張作用を有することが示され
ている。 （発明の目的） 本発明は、既知化合物と比較してもより優れた
降圧作用及び／又は脳・冠血管拡張作用を有する
新規８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体を提供しようとするものである。 （発明の構成及び効果） 本発明の新規８−クロロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体は次の一般式（）で示される。 （但し、R¹は水素原子、低級アルキル基又は式
R⁴CO−で示される基、R²びR³は低級アルキル
基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す。） 本発明の化合物（）もしくはその塩は既知化
合物と比較してもより優れた降圧剤及び／又は
脳・冠血管拡張剤としての諸特性を具備するもの
である。とりわけ、本発明の化合物（）は強力
かつ持続性の降圧作用を有するという優れた特徴
を具備するものである。例えば、検体を自然発症
高血圧ラツト（SHR）に経口投与した場合、本
発明の（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オｚ・マ
レイン酸塩（投与量：30mg／Kg）は前記SHRの
血圧を検体投与後１時間目で約86mmHg、４時間
目でも約68mmHg低下させる。 また、本発明の化合物（）は優れた脳もしく
は冠血管拡張作用を有する。例えば、検体を麻酔
犬に動脈内投与した後、その椎骨動脈血流量を測
定して脳血管拡張作用を調べた場合、本発明の
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩及び
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
プロピオニルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シ
ユウ酸塩はパパベリンより約24〜25倍強力な脳血
管拡張作用を示し、またその作用は既知化合物た
る（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩よ
り約５倍強力である。一方、モルモツト摘出心臓
を用いランゲンドルフ法で冠血管拡張作用を調べ
た場合、本発明の（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・塩酸塩はパパベリンよりも約10倍強力な冠
血管拡張作用を示す。 さらに、本発明の化合物（）は降圧作用のみ
ならず、脳・冠血流増加作用に関しても（±）−
シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセト
キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンに較べてより一層優れ
た作用特続性を有する。 加えて、本発明の化合物（）は優れた血小板
凝集抑制作用も有する。さらにまた、化合物
（）は副作用（例えば、中枢神経作用）が弱く、
また同時に毒性も低い。例えば、本発明の（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩の急性毒性
（LD₅₀：マウス、経口投与）は1000mg／Kg以上で
ある。 本発明の化合物としては、一般式（）におい
て、例えばR¹が水素原子；メチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ペンチル基の如き炭素数
１〜５の低級アルキル基；又は式R⁴CO−で示さ
れる基であり、R⁴が水素原子もしくはメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基の
如き炭素数１〜５の低級アルキル基であり；R²
及びR³がそれぞれメチル基、エチル基、、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基の如き炭素数１〜５
の低級アルキル基である化合物が挙げられる。こ
れらのうち、好ましい化合物としては、一般式
（）において、R¹が水素原子、メチル基、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基又はバレリル基であり、R²及びR³がそれぞれ
炭素数１〜３のアルキル基である化合物が挙げら
れる。より好ましい化合物としては、一般式
（）において、R¹が水素原子、メチル基、ホル
ミル基、アセチル基又はプロピオニル基であり、
R²及びR³がそれぞれメチル基又はエチル基であ
る化合物が挙げられる。他の好ましい化合物とし
ては、一般式（）において、R¹が水素原子で
ある化合物が挙げられる。さらに他の好ましい化
合物としては、一般式（）において、R¹が式
R⁴CO−で示される基であり、R⁴が水素原子又は
低級アルキル基である化合物が挙げられる。また
より好ましい化合物としては、一般式（）にお
いて、R¹がアセチル基又はプロピオニル基であ
り、R²がメチル基であり、R³がメチル基又はエ
チル基である化合物が挙げられる。さらにより好
ましい化合物としては、一般式（）において、
R¹がアセチル基又はプロピオニル基であり、R²
及びR³がメチル基である化合物が挙げられる。
またとりわけ好ましい化合物としては、一般式
（）において、R¹がアセチル基であり、R²がメ
チル基であり、R³がメチル基又はエチル基であ
る化合物が挙げられる。 本発明の化合物（）は分子内に２個の不斉炭
素原子を有するため、２種の立体異性体（すなわ
ち、シス及びトランス異性体）もしくは４種の光
学異性体（すなわち、（＋）−シス、（−）−シス、
（＋）−トランス及び（−）−トランス異性体）が
存在するが、本発明においてこれら異性体もしく
はそれらの混合物をも包含するものである。しか
しながら、医薬用途に供する化合物としては、こ
れら化合物のうちシス異性体、とりわけ（＋）−
シス異性体が好ましい。 本発明によれば、化合物（）においてR¹が
水素原子又は式R⁴CO−（但し、R⁴は前記と同一
意味を有する）で示される基である化合物、すな
わち一般式 （但し、R⁵は水素原子又は式R⁴CO−で示される
基、R²、R³及びR⁴は前記と同一意味を有する。） で示される化合物は、一般式 （但し、R⁵は前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子、R²及びR³は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応さ
せることにより製することができる。 また、化合物（）のうち、R¹が式R⁴CO−
（但し、R⁴は前記と同一意味を有する） で示される基である化合物、すなわち一般式 （但し、R²、R³及びR⁴は前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物は、一般式 （但し、R²及びR³は前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式 R⁴COOH （） （但し、R⁴は前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを
縮合反応させることによつても製することができ
る。 さらに、化合物（）のうちR¹が低級アルキ
ル基である化合物、すなわち一般式 （但し、R⁶は低級アルキル基、R²及びR³は前記
と同一意味を有する。） で示される化合物は、前記化合物（−ｂ）もし
くはその塩と一般式 R⁶−X′ （） （但し、X′は反応性残基、R⁶は前記と同一意味
を有する。） で示される化合物とを反応させることにより製す
ることができる。 化合物（）もしくはその塩と化合物（）も
しくはその塩との縮合反応は適当な溶媒中実施す
ることができる。化合物（）の塩としては、例
えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金
属塩が好適に挙げられる。化合物（）を遊離の
形で使用する場合、当該縮合反応はアルカリ試薬
の存在下に実施するのが好ましい。アルカリ試薬
としては、例えば水酸化アルカリ金属（例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）、炭酸アル
カリ金属（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム）、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナト
リウム）などが挙げられる。化合物（）の塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩などの酸付
加塩が好適に挙げられる。溶媒としては、例えば
アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどを用いるのが好ましい。本反応は０℃〜
100℃、とくに20℃〜70℃で実施するのが好まし
い。 化合物（−ｂ）もしくはその塩と化合物
（）の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒
中脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施するこ
とができる。化合物（−ｂ）の塩としては、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩などの酸付加塩が好適
に挙げられる。化合物（）の反応性誘導体とし
ては、例えば混酸無水物（例えば、ギ酸と酢酸と
の酸無水物）、低級飽和脂肪酸無水物（例えば、
無水酢酸、プロピオン酸無水物）、低級アルカノ
イルハライド（例えば、アセチルクロリド、プロ
ピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリル
クロリド）などが挙げられる。脱酸剤としては、
例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミンなどが挙げられる。溶媒としては、例え
ば酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い
るのが好ましい。当該反応において、化合物
（）の反応性誘導体として過剰の無水酢酸を用
いる場合には、該無水酢酸が溶媒としても作用す
るため他の溶媒を使用することは必ずしも必要で
はない。当該反応を実施するに際し、化合物
（）の反応性誘導体として低級飽和脂肪酸無水
物を用いる場合は20℃〜140℃で実施するのが好
ましく、反応性誘導体として混酸無水物又は低級
アルカノイルハライドを用いる場合は−10℃〜
100℃で実施するのが好ましい。 一方、化合物（）を遊離酸の形で用いる場
合、該化合物と化合物（−ｂ）もしくはその塩
との縮合反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実
施することができる。縮合剤としては、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−カル
ボニルジイミダゾール、１−メチル−２−ハロピ
リジニウム・ヨード塩（例えば、１−メチル−２
−ブロモピリジニウム・ヨード塩）、メトキシア
セチレン、トリフエニルホスフイン−四塩化炭素
などが挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化
メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどを用いるのが好ましい。本反応は
０℃〜50℃、とくに０℃〜20℃で実施するのが好
ましい。 化合物（−ｂ）もしくはその塩と化合物
（）との反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下に
実施することができる。化合物（）としては、
例えばジ低級アルキル硫酸（例えば、ジメチル硫
酸）、低級アルキルハライド（例えば、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル）などが好適に挙げられる。
脱酸剤としては、例えば水素化ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムなどが挙げられる。溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドラフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどを用いるのが好ましい。本
反応は20℃〜100℃、とくに20℃〜60℃で実施す
るのが好ましい。 本発明の原料化合物（）又は（−ｂ）はベ
ンゾチアゼピン骨格の２及び３位に２個の不斉炭
素原子を有するため４種の異性体（即ち、（＋）−
シス、（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）−
トランス異性体）が存在するが、上記全ての反応
はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合物
として化合物（）又は（−ｂ）の光学活性体
を用いれば、本発明の化合物（）を光学活性体
として容易に取得することができる。 本発明の原料化合物（）においてR⁵が水素
原子である化合物は新規化合物であり、例えば下
記反応式に従つて製することができる。 （但し、上記式中、R⁷は低級アルキル基を表わ
す。） (A)法によれば、化合物（−ａ）は２−アミノ
−５−クロロチオフエノール（）と３−（ｐ−
メトキシフエニル）グリシツド酸エステル（）
とを反応させることにより製することができる。 (B)法によれば、化合物（−ａ）は、(i)２−ア
ミノ−５−クロロチオフエノール（）と３−
（ｐ−メトキシフエニル）グリシツド酸エステル
（）とを反応させてプロピオン酸エステル化合
物（）とし、(ii)要すれば該化合物（）を加水
分解してプロピオン酸化合物（）とし、次いで
(iii)化合物（）又は（）を分子内閉環させるこ
とにより製することができる。 (C)法によれば、化合物（−ａ）は、(i)２−ニ
トロ−５−クロロチオフエノール（）と３−
（ｐ−メトキシフエニル）グリシツド酸エステル
（）とを反応させてプロピオン酸エステル化合
物（XI）とし、(ii)該化合物（XI）を加水分解して
化合物（XII）とし、(iii)該化合物（XII）を還元して
化合物（）とし、次いで(iv)該化合物（）を分
子内閉環させることにより製することができる。 (A)法の反応、すなわち化合物（）と化合物
（）との反応は、化合物（）と化合物（）
との混合物を150℃〜160℃で加熱することにより
実施することができる。本反応は溶媒（例えば、
キシレン、ジフエニルエーテル、ｐ−シメン）中
又は無溶媒で実施することができる。当該反応に
より、化合物（−ａ）が２種の立体異性体（即
ち、シス及びトランス異性体）の混合物として得
られる場合、これら混合物は低級アルカノール
（例えば、エタノール）の如き溶媒に対する溶解
度差を利用することにより、或いはカラムクロマ
トクラフイーにより各々の異性体に分離すること
ができる。 (B)法の第一工程、すなわち化合物（）と化合
物（）との反応は、化合物（）と（）との
混合物を適当な溶媒中40℃〜110℃、好ましくは
60℃〜110℃で加熱することにより実施すること
ができる。溶媒としては、例えばトルエン、ベン
ゼン、アセトニトリル、ジオキサンなどを用いる
のが好ましい。当該反応において、原料化合物
（）としてトランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸低級アルキルエステルを使用す
れば、化合物（）はスレオ型異性体として得ら
れる。 化合物（）の加水分解は該化合物を適当な溶
媒中アルカリ試薬で処理することにより実施する
ことができる。アルカリ試薬としては、例えば水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどが好適に挙げられる。溶
媒としては、例えばアルカノール（例えば、メタ
ノール、エタノール）もしくはこれらアルカノー
ルと水との混合物を用いるのが好ましい。本反応
は０℃〜100℃、とくに25℃〜100℃で実施するの
が好ましい。 かくして得られる化合物（）は、要すればｐ
−ヒドロキシフエニルグリシンエステルの光学活
性体、シンコニジンなどの光学分割剤を使用する
ことにより各々の光学活性異性体に導くことがで
きる。例えば、（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸の光学
分割は、該化合物と光学活性ｐ−ヒドロキシフエ
ニルグリシンメチルエステルとを反応させて当該
化合物のジアステレオマーを形成させ、次いで該
ジアステレオマーを分別結晶し難溶性塩を結晶と
して又易溶性塩を溶液中から各々採取することに
より、各成分に分離することができる。より具体
的には、分割剤としてＬ−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルグリシンメチルエステルを使用すれば、（＋）−
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５
−クロロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフエ
ニル）プロピオン酸が難溶性ジアステレオマーを
形成し、また、分割剤としてＤ−ｐ−ヒドロキシ
フエニルグリシンメチルエステルを使用すれば、
（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−５−クロロフエニルチオ）−３−（４−メトキ
シフエニル）プロピオ酸が難溶性塩を形成する。
分別結晶は２種のジアステレオマーの混合物を低
級アルカノール（例えば、メタノール、エタノー
ル）の如き溶媒から再結晶することにより実施す
ることができる。光学分割後、得られるジアステ
レオマーを酸（例えば、塩酸）で処理することに
より、光学活性化合物（）を遊離の形で取得す
ることができる。 このようにして得られる化合物（）又は
（）のラセミ体もしくは光学活性体の分子内閉
環は溶媒（例えば、キシレン、トルエン、ジフエ
ニルエーテル、ｐ−シメン、酢酸）中又は無溶媒
で加熱することにより実施することができる。本
反応は110℃〜160℃、とくに還流下で実施するの
が好ましい。また、化合物（）の分子内閉環は
ジメチルスルホキシド中ジメチルスルフイニルカ
ルバニオン（CH₃SOCH₂ ^-）（ジメチルスルホキ
シドと水素化ナトリウムから調製される）の存在
下０℃〜50℃で実施することもできる。さらに、
化合物（）の分子内閉環は適当な溶媒中縮合剤
の存在下に実施することもできる。縮合剤として
は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド単独
又はジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド、トリクロロフエノー
ル、ｐ−ニトロフエノールもしくは３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３
−ベンゾトリアジンとの組合せを用いることがで
きる。また、カルボニルジイミダゾール、エトキ
シアセチレン、１−メチル−２−ハロピリジニウ
ムハライド（例えば、１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・ヨード塩、１−メチル−２−ブロモ
ピリジニウム・ヨード塩）も当該縮合剤として用
いることができる。さらに１−メチル−２−ハロ
ピリジニウムハライドはトリエチルアミン、トリ
ブチルアミンの如き塩基と組合わせて当該縮合剤
として使用することができる。溶媒としては、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、四塩化炭
素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どを用いるのが好ましい。本反応は−10℃〜70℃
で実施するのが好ましい。 (C)法の第一工程、すなわち化合物（）と化合
物（）との反応は適当な溶媒中触媒の存在下も
しくは非存在下に実施することができる。触媒と
しては、例えば酢酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化亜
鉛、塩化第一スズ、オクチル酸第一スズ、塩化第
二スズ、オクチル酸第二スズ、ステアリン酸第一
スズ、三フツ化ホウ素、硫酸、過塩素酸などのル
イス酸が挙げられ、またヨーロツパ特許出願公開
第0059335号に記載された他のルイス酸も触媒と
して好適に用いることができる。溶媒としては、
例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、四塩
化炭素、クロロホルム、エーテルなどを用いるの
が好ましい。本反応は20℃〜100℃、とくに25℃
〜60℃で実施するのが好ましい。当該反応におい
て、原料化合物（）としてトランス−３−（４
−メトキシフエニル）グリシツド酸低級アルキル
エステルを使用すれば、化合物（XI）はスレオ型
異性体として得られる。 化合物（XI）の加水分解は該化合物を適当な溶
媒中アルカリ試薬で処理することにより実施する
ことができる。アルカリ試薬としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどが挙げられる。溶媒として
は、例えば水と低級アルカノール（例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール）、ジメチル
スルホキシドもしくはジメチルホルムアミドとの
混合物などを用いるのが好ましい。本反応は０℃
〜80℃、をくに20℃〜40℃で実施するのが好まし
い。 かくして得られる化合物（XII）は、要すればリ
ジンの光学活性体などの光学分割剤を使用するこ
とにより各々の光学活性異性体に導くことができ
る。例えば、（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３
−（２−ニトロ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸の光学分
割は、該化合物と光学活性リジンとを反応させて
当該化合物のジアステレオマーを形成させ、次い
で該ジアステレオマーを分別結晶し難溶性塩を結
晶として又易溶性塩を溶液中から各々採取するこ
とにより、各成分に分離することができる。より
具体的には、分割剤としてＬ−リジンを使用すれ
ば、（＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
ニトロ−５−クロロフエニルチオ）−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸が難溶性ジアステ
レオマーを形成し、また、分割剤としてＤ−リジ
ンを使用すれば、（−）−スレオ−２−ヒドロキシ
−３−（２−ニトロ−５−クロロフエニルチオ）−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸が難
溶性塩を形成する。分別結晶は２種のジアステレ
オマーの混合物をジメチルホルムアミド又は低級
アルカノール（例えば、メタノール）の如き溶媒
から再結晶することにより実施することができ
る。光学分割後、得られるジアステレオマーを酸
（例えば、塩酸、硫酸）で処理することにより、
光学活性化合物（XII）を遊離の形で取得すること
ができる。 このようにして得られる化合物（XII）のラセミ
体もしくは光学活性体の還元は該化合物を接触還
元するか又は金属もしくは金属塩と酸とで処理す
ることにより実施することができる。化合物
（XII）の接触還元は適当な溶媒中水素ガス気流中
触媒の存在下に実施することができる。触媒とし
ては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム黒、
ラネ−ニツケル、ラネ−コバルトなどが挙げられ
る。溶媒としては、例えば低級アルカノール（例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール）、
酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは
それらの混合溶媒などを用いるのが好ましい。本
反応は１〜20気圧下20℃〜50℃で実施するのが好
ましい。一方、化合物（XII）を金属もしくは金属
塩と酸とで処理する場合、該処理は適当な溶媒中
実施することができる。金属もしくは金属塩とし
ては、例えばスズ、亜鉛、鉄、塩化第一鉄、硫酸
第二鉄などが挙げられる。酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸などが挙げ
られる。溶媒としては、例えば水、メタノール、
エタノール、酢酸、エーテル、テトラヒドロフラ
ンもしくはそれらの混合溶媒を用いるのが好まし
い。本反応は20℃〜80℃で実施するのが好まし
い。 かくして得られる化合物（）の分子内閉環は
(B)法と同様にして実施することができる。 一方、原料化合物（）において、R⁵が式
R⁴CO−（但し、R⁴は前記と同一意味を有する。）
で示される基である化合物も新規化合物であり、
この化合物は例えば、化合物（−ａ）を、化合
物（−ｂ）のアシル化と同様、式R⁴COOH（但
し、R⁴は前記と同一意味を有する）で示される
化合物もしくはその反応性誘導体でアシル化する
ことにより製することができる。 上記反応は全てラセミ化を伴うことなく実施す
ることができる。 本発明の化合物（）は医薬として使用する場
合、遊離化合物としても、またその薬理的に許容
しうる酸付加塩としても使用することができる。
薬理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シユ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩などが挙
げられる。これら塩は、例えば化合物（）を酸
で処理することにより容易に取得することができ
る。化合物（）もしくはその薬理的に許容しう
る酸付加塩は経口的にも非経口的にも投与するこ
とができる。 本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる酸付加塩を医薬として使用する場合、前
記化合物（）を経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用する
ことができる。このような賦形剤としては、例え
ばデン粉、ラクトース、グルコース、リン酸カリ
ウム、とうもろこしデン粉、アラビアゴム、ステ
アリン酸、その他通常の医薬賦形剤などを好適に
使用することができる。医薬製剤は錠剤、丸剤、
カプセル、座剤の如き固型剤であつてもよく、ま
た溶液、けん懸液、乳液の如き液剤であつてもよ
い。さらに、非経口的に投与する場合は、この医
薬製剤は注射液として使用することもできる。 前記した如く、本発明の化合物（）は優れた
降圧作用、脳もしくは冠血管拡張作用及び血小板
凝集抑制作用を有している。このため、化合物
（）は高血圧症；脳血管れん縮、脳梗塞の如き
脳疾患；及び狭心症、不整脈又は心筋梗塞の如き
心臓疾患の治療、改善又は予防に有用である。殊
に、本発明化合物（）又は米国特許第3562257
号記載化合物、例えばその７−クロロ誘導体
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチル）エチル〕−７
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンなど）に較べてより一
層優れた治療効果（降圧作用、脳・冠血管拡張作
用など）を奏するのみならず、より優れた作用持
続性を示し、毒性が低く、それ故上記７−クロロ
体に較べて一層優れた降圧剤及び／又は脳・冠血
管拡張剤となるものである。 本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる塩の１日当りの投与量は投与方法、患者
の年令、体重、状態及び疾患の種類によつても異
なるが、通常、１日当の投与量は約0.05〜10mg／
Kgが好ましく、とりわけ経口投与では約0.5〜10
mg／Kg、非経口投与（例えば、静脈内注射）では
約0.05〜２mg／Kgが好ましい。 なお、本明細書において、低級アルキル基、低
級アルカノイル基及び低級飽和脂肪酸とはそれぞ
れ炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝アルキル基、
炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝アルカノイル基
及び炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝飽和脂肪酸
を表わす。 また、本明細書において、“スレオ”とはプロ
ピオン酸の２位と３位に置換しているヒドロキシ
基と２−アミノ−５−クロロフエニルチオ（又は
２−ニトロ−５−クロロフエニルチオ）基とがス
レオ型配置を有する（即ち、フイツシヤー投影図
において前記２つの基が反対側に位置している）
ことを意味する。 実験例 １ （降圧作用） 水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：30
mg／Kg）を１夜絶食させた自然発症高血圧ラツト
（SHR）（１群：３匹）に経口投与した。ラツト
の収緒期血圧をプレチスモグラフ法（ザ・ジヤー
ナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカ
ル・メデイシン．、第78巻、第957頁（1971年））
により測定した。検体の降圧作用は投与後１時間
目及び４時間目に求め、下記指標に基いて判定し
た。 （−）：10mmHg未満の血圧低下 （＋）：10mmHg以上20mmHg未満の血圧低下 （＋＋）：20mmHg以上40mmHg未満の血圧低下 （＋＋＋）：40mmHg以上60mmHg未満の血圧低下 （＋＋＋＋）：60mmHg以上の血圧低下 その結果は下記第１表の通りである。

【表】 実験例 ２ （脳血管拡張作用） 雄性犬（体重：10〜20Kg）をペントバルビター
ル・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量：30mg／
Kg）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸の
もとで電磁流量計を用いて測定した。検体を５％
グルコース水溶液に溶解し、該溶液を椎骨動脈内
に注射した。検体の脳血管拡張作用は用量作用曲
線から算出したパパベリンに対する効力比として
求めた。その結果は下記第２表の通りである。

【表】 実験例 ３ 雄性犬（体重：20〜24Kg、一群：２匹）をペン
トパルビタール・ナトリウム塩（静脈内注射、投
与量：35mg／Kg）で麻酔した。椎骨動脈の血流量
を人工呼吸のもとで電磁流量計を用いて経時的に
測定した。検体（（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−８−クロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン・塩酸塩）の生理食塩水溶液を大腿静脈に投与
量200μｇ／Kgで注射した。検体の脳血管拡張作
用は下式より求めた。 椎骨動脈血流量の増加（△ml／分）＝〔検体化合物注射
後の血流量〕−〔検体化合物注射直前の血流量〕 その結果は下記第３表の通りである。

【表】 実験例 ４ （冠血管拡張作用） モルモツト（体重：約280ｇ）摘出心臓の冠血
流量に対する効果をランゲンドルフ法を用いて調
べた。摘出心臓を線維素を除去したウサギ血液２
％を含むロツクリンガー溶液（酸素95％と二酸化
炭素５％からなる混合ガスで飽和）で潅流した。
潅流圧は40cm水柱に保つた。検体は５％グルコー
ス溶液に溶解し、心臓当り0.1mlの容量で潅流液
に注入した。流出潅流液を点滴計数器を用いて測
定し、冠血流量とした。 検体の冠血管拡張作用は下記指標に基いて判定
した。 （±）：冠血流量の増加が投与量100μｇ／心臓で
0.5ml／分未満 （＋）：冠血流量の増加が投与量100μｇ／心臓で
0.5ml／分以上 （＋＋）：冠血流量の増加が投与量30μｇ／心臓
で0.5ml／分以上 （＋＋＋）：冠血流量の増加が投与量10μｇ／心
臓以下で0.5ml／分以上 その結果は下記第４表の通りである。

【表】 実験例 ５ （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したSD−系雄性ラツトの腹部
大動脈から血液を採取した。ラツト血液９容を
3.8W／Ｖ％クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１
容と混和し、該混合物を遠心分離により血小板け
ん濁血漿（PRP）を調製した。残存血液を更に
遠心分離して血小板除去血漿（PPP）を調製し
た。PRPの血小板数をPPPで0.8〜１×10⁶／mm³
に調整した。稀釈PRP200μｇと検体溶液25μ
（検体の最終濃度：100μｇ／ml）との混合物を37
℃で２分間かく拌後、コラーゲン溶液〔ビオキミ
カ・エ・ビオフイジカ・アクタ．、第186巻、第
254頁（1969年）〕25μを加えて、血小板凝集を
起こさせた。血小板凝集能はボーンの方法〔ネイ
チヤー．、第194巻、第927頁（1962年）〕により測
定し、血小板凝集抑制率を求め、検体の血小板凝
集抑制作用は下記指標に基いて判定した。 （−）：検体の血小板凝集抑制率が10％未満 （＋）：検体の血小板凝集抑制率が10％以上であ
るが、アセチルサリチル酸（100μｇ／ml）の
抑制率よりも低い （＋＋）：検体の血小板凝集抑制率がアセチルサ
リチル酸（100μｇ／ml）の抑制率と同等以上 その結果は下記第５表の通りである。

【表】 実施例 １ （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピピン−４（5H）−オン
6.8ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・
塩酸塩3.02ｇ、炭酸カリウム6.1ｇ及びアセトン
150mlの混合物を20時間加熱還流する。反応終了
後、不溶物をろ別しエタノールで洗浄する。ろ液
と洗浄後を合せ、該溶液を減圧下に濃縮して溶媒
を留去する。残査を酢酸エチルに溶解し、該溶液
を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査を酢酸エチ
ルとｎ−ヘキサンとの混液から再結晶することに
より、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン7.13ｇを
無色針状晶として得る。 M.p.122〜124℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋144.6゜（Ｃ＝0.85、メタノール） 本品のシユウ酸塩： M.p.201〜203℃（分解）（クロロホルム、エタ
ノール及びエーテルの混液から再結晶） 〔α〕²⁰ _D＋78.4゜（Ｃ＝0.74、ジメチルホルムア
ミド） 実施例 ２ （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン6.4ｇ、無水
酢酸65ml及びピリジン0.7mlの混合物を110℃で３
時間かく拌する。反応終了後、反応混合物を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残査を塩酸塩と
し、アセトンとエタノールとの混液から再結晶す
ることにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン・塩酸塩4.7ｇを得る。 M.p.127〜131℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋92.2゜（Ｃ＝0.796、エタノール） 元素分析値：C₂₂H₂₅O₄N₂SCl・HCl・1/2H₂O 計算値：Ｃ、53.44；Ｈ 、 5.50； Ｎ、 5.67；Cl、14.34 実験値：Ｃ、53.11；Ｈ 、 5.38； Ｎ、 5.60；Cl、13.98 本品のマレイン酸塩： 針状晶（エタノールから再結晶） M.p.158〜160℃ 〔α〕²⁰ _D＋75.4゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 本品のフマル酸塩： 針状晶（エタノールとエーテルとの混液から再
結晶） M.p.199〜201℃（分解） 本品のメタンスルホン酸塩： プリズム晶（エタノールとエーテルとの混液か
ら再結晶） M.p.147〜149℃ 元素分析値：C₂₃H₂₉O₇N₂S₂Cl・H₂O 計算値：Ｃ、49.05；Ｈ 、5.55；Ｎ、4.62； Ｓ、11.38；Cl、6.29 実験値：Ｃ、48.88；Ｈ 、5.42；Ｎ、5.03； Ｓ、11.38；Cl、6.38 実施例 ３ （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンンゾチアゼピン−４（5H）−オン
6.4ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・
塩酸塩3.0ｇ、炭酸カリウム5.8ｇ及びアセトン
150mlの混合物を実施例１と同様に処理する。得
られる粗製物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混
液から再結晶することにより、（−）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン6.93ｇを無色針状晶として得る。 M.p.121〜123℃（分解） 〔α〕²⁰ _D−142.7゜（Ｃ＝1.04、メタノール） 本品のシユウ酸塩： M.p.202〜204℃（分解）（クロロホルム、エタ
ノール及びエーテルの混液から再結晶） 〔α〕²⁰ _D−78.4゜（Ｃ＝0.88、ジメチルホルムア
ミド） 実施例 ４ （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン6.35ｇ、無
水酢酸65ml及びピリジン0.7mlの混合物を実施例
２と同様に処理する。生成物を塩酸塩とし、アセ
トンから再結晶することにより、（−）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩4.28ｇを得る。 M.p.128〜132℃（分解） 〔α〕²⁰ _D−93.3゜（Ｃ＝0.872、エタノール） 元素分析値：C₂₂H₂₅O₄N₂SCl・HCl・1/2H₂O 計算値：Ｃ、53.44；Ｈ 、 5.50； Ｎ、 5.67；Cl、14.34 実験値：Ｃ、53.17；Ｈ 、 5.45； Ｎ、 5.59；Cl、14.28 実施例 ５ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
6.72ｇ、水酸化カリウム2.58ｇ及びジメチルスル
ホキシド90mlの混合物を室温で１時間かく拌す
る。混合物２−（ジメチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩3.16ｇを加え、該混合物を室温で16時
間かく拌する。反応混合物を氷水に注加し、析出
晶をろ取後水で洗浄する。結晶を濃塩酸に溶解
し、該溶液を酢酸エチルで洗浄後炭酸カリウムで
アルカリ性とする。この溶液をクロロホルムで抽
出する。この抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒
を留去する。残査を塩酸塩とし、エタノールから
再結晶することにより、（±）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・塩酸塩6.65ｇを得る。本品はクロ
ロホルム、エタノール及びエーテルとの混液から
再結晶するとプリズム晶となる。 M.p.136〜139℃ 元素分析値：C₂₀H₂₃O₃N₂SCl・HCl・1/2
C₂H₅OH 計算値：Ｃ、53.96；Ｈ 、 5.82； Ｎ、 5.99；Cl、15.17 実験値：Ｃ、53.61；Ｈ 、 5.94； Ｎ、 6.00；Cl、5.31 実施例 ６ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩１
ｇ、無水酢酸２ml及び酢酸２mlの混合物を110℃
で４時間かく拌する。反応混合物を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残査にエーテルを加え、析
出晶をろ取することにより、（±）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン・塩酸塩10.8ｇを得る。本品はク
ロロホルム、エタノール及びエーテルの混液から
再結晶すると針状晶となる。 M.p.159〜161℃ 元素分析値：C₂₂H₂₅N₂O₄SCl・HCl・C₂H₅OH 計算値：Ｃ、54.23；Ｈ 、 5.88； Ｎ、 5.27；Cl、13.34 実験値：Ｃ、53.99；Ｈ 、 5.70； Ｎ、 5.47：Cl、13.45 実施例 ７ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３
ｇ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エ
チルクロリド・塩酸塩1.7ｇを実施例５と同様に
処理する。生成物を塩酸塩とし、エタノールとエ
ーテルとの混液から再結晶することにより、（±）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩
酸塩3.1ｇを無色針状晶として得る。 M.p.132〜135℃（分解） 元素分析値：C₂₁H₂₅O₃N₂SCl・HCl・1/2H₂O 計算値：Ｃ、54.07；Ｈ 、 5.84； Ｎ、 6.01；Cl、15.20 実験値：Ｃ、54.32；Ｈ 、 5.88； Ｎ、 5.76；Cl、15.31 実施例 ８ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・塩酸塩0.9ｇ、無水酢酸５ml及び酢酸５ml
の混合物を実施例６と同様に処理する。得られる
粗製物をクロロホルム、エタノール及びエーテル
の混液から再結晶することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩0.9ｇ
を針状晶として得る。 M.p.229〜232℃（分解） 元素分析値：C₂₃H₂₇N₂O₄SCl・HCl・1/2H₂O 計算値：Ｃ、54.22；Ｈ 、 5.75； Ｎ、 5.51；Cl、13.95 実験値：Ｃ、53.97；Ｈ 、 5.82； Ｎ、 5.87；Cl、13.73 実施例 ９ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン２
ｇ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ
ノ）エチルクロリド・塩酸塩1.13ｇを実施例５と
同様に処理する。生成物を臭化水素酸塩とし、エ
タノールとエーテルとの混液から再結晶すること
により、（±）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・臭化水素酸塩2.1ｇを無色プリ
ズム晶として得る。 M.p.82〜83℃（分解） 実施例 10 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ
−プロピルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン0.82ｇ、無水酢酸10ml及びピリジン
１mlの混合物を100℃で３時間かく拌する。反応
混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査
をシユウ酸塩とし、クロロホルムとエタノールと
の混液から再結晶することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シ
ユウ酸塩0.75ｇを無色針状晶として得る。 M.p.197〜198℃（分解） 実施例 11 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン3.4
ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩
酸塩1.5ｇ、炭酸カリウム3.23ｇ及びアセトン80
mlの混合物を実施例１と同様に処理する。生成物
を塩酸塩とし、アセトンとエタノールとの混液か
ら再結晶することにより、（＋）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・塩酸塩3.75ｇを得る。 M.p.127〜131℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋92.4゜（Ｃ＝0.81、エタノール） 実施例 12 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン3.2
ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩
酸塩1.46ｇ、炭酸カリウム３ｇ及びアセトン75ml
の混合物を実施例１と同様に処理する。生成物を
塩酸塩とし、クロロホルム、エタノール及びエー
テルの混液から再結晶することにより、（±）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキ
シ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩3.4ｇを得る。 M.p.159〜161℃ 実施例 13 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン１
ｇ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチ
ルクロリド・塩酸塩0.5ｇ、炭酸カリウム0.95ｇ
及びアセトン20mlの混合物を実施例１と同様に処
理する。生成物を塩酸塩とし、クロロホルム、エ
タノール及びエーテルの混液から再結晶すること
により、（±）−シス−２−（メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・塩酸塩10.3ｇを得る。 M.p.229〜232℃（分解） 実施例 14 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン１
ｇ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎプロピルアミノ）
エチルクロリド・塩酸塩0.55ｇ、炭酸カリウム
0.95ｇ及びアセトン20mlの混合物を実施例１と同
様に処理する。生成物をシユウ酸塩とし、クロロ
ホルムとエタノールとの混液から再結晶すること
により、（±）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・シユウ酸塩1.1ｇを無色針状晶
として得る。 M.p.197〜198℃（分解） 実施例 15 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.5
ｇ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチ
ルクロリド・塩酸塩1.3ｇ、炭酸カリウム3.01ｇ
及びアセトン35mlの混合物を21時間加熱還流す
る。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して溶
媒を留去する。残査を過塩素酸塩とし、メタノー
ルから再結晶することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル〕
−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン・過塩素酸塩3.24
ｇを得る。 M.p.197〜201℃ 〔α〕²⁰ _D＋80.6゜（Ｃ＝0.5、メタノール〕 実施例 16 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン2.74ｇ、無水酢酸25ml及びピリジン12滴の混
合物を100℃で３時間かく拌する。混合物を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残査をエーテルに
溶解し、該溶液を希塩酸で抽出する。抽出液をエ
ーテルで洗浄し、10％水酸化ナトリウム水でアル
カリ性とした後クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
Ｌ−酒石酸塩とし、エタノールから再結晶するこ
とにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・Ｌ−酒石酸塩3.28ｇを得る。 M.p.128〜133℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋84.0゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 17 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.01ｇ、２−（ジエチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩0.57ｇ、炭酸カリウム1.24ｇ及びアセ
トン30mlの混合物を実施例15と同様に処理する。
生成物をフマル酸塩とし、エタノールから再結晶
することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・フマル酸塩1.22ｇを得る。 M.p.146〜147.5℃ 〔α〕²⁰ _D＋91.0゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 18 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン0.67ｇ、無
水酢酸７ml及びピリジン２滴を実施例16と同様に
処理する。生成物をシユウ酸塩とし、エタノール
から再結晶することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン・シユウ酸塩0.634ｇを得る。 M.p.183〜184.5℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋86.6゜（Ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 19 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン0.8ｇ、ギ酸
９ml、無水酢酸３ml及びピリジン１mlの混合物を
室温で３日間かく拌する。反応混合物を減圧下に
濃縮して溶媒を留去する。残査をシユウ酸塩と
し、エタノールとエーテルとの混液から再結晶す
ることにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ホルミルオキシ−５−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン・シユウ酸塩0.725ｇを得る。 M.p.180〜183℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋117.8゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド） 実施例 20 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン１ｇ、プロ
ピオニルクロリド0.47ｇ及びピリジン20mlの混合
物を室温で２時間かく拌する。反応混合物を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残査をシユウ酸塩
とし、アセトンから再結晶することにより、（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−プロ
ピオニルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ酸
塩0.947ｇを得る。 M.p.130℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋85.82゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド） 実施例 21 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）３
−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン900mg、ｎ−ブ
チリルクロリド300mg及びピリジン１mlの混合物
を実施例20と同様に処理する。生成物をシユウ酸
塩とし、エタノールから再結晶することにより、
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ｎ−ブチリルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シ
ユウ酸塩1.216ｇを得る。 M.p.140〜142℃ 〔α〕²⁰ _D＋61.28゜（Ｃ＝0.320、メタノール） 実施例 22 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン900mg、ｎ−
バレリルクロリド300mg及びピリジン１mlの混合
物を実施例20と同様に処理する。生成物をシユウ
酸塩とし、エタノールから再結晶することによ
り、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ｎ−バレリルオキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
シユウ酸塩1.218ｇを得る。 M.p.167〜169℃ 〔α〕²⁰ _D＋56.4゜（Ｃ＝0.328、メタノール） 実施例 23 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.5ｇ、水素
化ナトリウム（62.2％油状分散物）0.22ｇ及びベ
ンゼン45mlの混合物を１時間加熱還流する。冷
後、混合物にジメチル硫酸0.53ｇを加え、該混合
物を室温で68時間かく拌する。混合物をさらに50
℃で３時間かく拌する。反応混合物を10％水酸化
ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥後減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残査をシリカゲルクロマ
トグラフイー（溶媒、クロロホルム：エタノール
＝９：１）で精製する。精製物を塩酸塩とし、エ
タノールとエーテルとの混液から再結晶すること
により、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−メトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩
0.7ｇを得る。 M.p.212〜216℃ 〔α〕²⁰ _D＋89.16゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド） 原料化合物の調製 製造例 １ ２−アミノ−５−クロロチオフエノール20.3ｇ
及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸メチルエステル26.4ｇの混合物
をアルゴンガス気流下160℃で16時間かく拌する。
冷後、混合物にエタノールを加え、析出晶をろ取
する。結晶をエタノールで洗浄することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン11.3
ｇを得る。本品はジメチルホルムアミドから再結
晶すると針状晶となる。 M.p.130〜232℃ 母液（エタノール溶液）を減圧下に濃縮して溶
媒を留去する。残査を酢酸エチルに溶解し、該溶
液を10％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄する。酢酸エチル液を乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。残査をシリカゲルクロ
マトグラフイー（溶媒、クロロホルム）で精製す
ることにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン（シス−異性体）0.8ｇ及び（±）−
トランス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベゾチアゼピン−４（5H）−オン（トランス
−異性体）1.5ｇを得る。 シス異性体： M.p.230〜232℃ トランス−異性体： 針状晶（酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液か
ら再結晶） M.p.183〜185℃ 製造例 ２ (1) ２−アミノ−５−クロロチオフエノール63.1
ｇ、（±）−トランス−３−（４−メトキシフエ
ニル）グリシツド酸メチルエステル90.4ｇ及び
トルエン600mlの混合物を65〜70℃で40時間か
く拌する。冷後、析出晶をろ取することによ
り、（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸メチルエス
テル71.7ｇを得る。本品は酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンとの混液から再結晶すると針状晶とな
る。 M.p.131〜132℃ (2) （±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−（４−
メトキシフエニル）プロビオン酸メチルエステ
ル23.5ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液150ml
及びメタノール150mlの混合物を室温で２時間
かく拌する。反応混合物の液性を希塩酸でPH４
とし、析出晶をろ取する。結晶を水で洗浄し、
ジメチルホルムアミドとエタノールとの混液か
ら再結晶することにより、（±）−スレオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−クロロフ
エニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸17.5ｇを針状晶として得る。 M.p.189〜191℃（分解） (3) （±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−（４−
メトキシフエニル）プロピオン酸２ｇ及びキシ
レン150mlの混合物を脱水装置で水を除去しな
がら25時間加熱還流する。冷後、析出晶をろ取
し、ジメチルホルムアミドから再結晶すること
により、（±）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン1.6ｇを得る。 M.p.230〜232℃ 製造例 ３ （±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸メチルエステル450
mgをジメチルスルホキシド1.5mlに溶解し、該溶
液をメチルスルフイニルカルバニオン溶液（ジメ
チルスルホキシド３ml及び60％水素化ナトリウム
油状分散物103mgから調製）に15℃以下で加える。
混合物を室温で40分間かく拌する。混合物を酢酸
190mgと氷との中に注加する。析出晶をろ取し、
水洗、乾燥後ジメチルホルムアミドから再結晶す
ることにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，
６−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン300mgを得る。 本品の物理化学的性質は製造例２の(3)で得た標
品に一致した。 製造例 ４ (1) Ｌ−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンメチル
エステル・塩酸塩30.5ｇをメタノール600mlに
溶解し、該溶液に水酸化カリウム7.85ｇのメタ
ノール150ml溶液を加える。不溶物をろ別し、
ろ液に（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸24.7ｇ
のメタノール900ml溶液を加える。混合物を減
圧下60℃以下で濃縮してメタノールを留去す
る。残査をメタノール500mlに溶解し、不溶物
をろ別する。ろ液を室温で一夜放置後不溶物を
ろ別する。ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去
する。残査をエタノールから再結晶（母液を母
液（）と称する）し、得られる結晶をさらに
エタノールから再結晶することにより、（＋）−
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−クロロフエニルチオ）−３−（４−メトキシ
フエニル）プロピオン酸・Ｌ−ｐ−ヒドロキシ
フエニルグリシンメチルエステル塩14.3ｇを得
る。 M.p.169〜172℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋316.7゜（Ｃ＝1.14、ジメチルホルムア
ミド） 上記で得られた塩14.3ｇに10％塩酸を加え、該
混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査
に水を加え、析出晶をろ取する。結晶を水で洗浄
し、乾燥することにより、（＋）−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノ−５−クロロフエニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸7.8ｇを得る。 M.p.173〜175℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋325.0゜（Ｃ＝0.73、1N水酸化ナトリウ
ム） 上記で得た母液（）を減圧下に濃縮して溶媒
を留去する。残査に10％塩酸及び水を加え析出晶
をろ取する。得られる結晶15.5ｇ、水酸化カリウ
ム4.92ｇ及びＤ−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシ
ンメチルエステル・塩酸塩19.1ｇを上記と同様に
処理することにより、（−）−スレオ−２−ヒドロ
キシ−３−（２−アミノ−５−クロロフエニルチ
オ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸・Ｄ−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンメチル
エステル塩13.9ｇを得る。 M.p.168〜171℃（分解） 〔α〕²⁰ _D−316.5゜（Ｃ＝1.342、ジメチルホルムア
ミド） 上記で得られた塩13.9ｇを10％塩酸を用い上記
と同様に処理して遊離酸とすることにより、（−）
−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−クロロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸7.3ｇを得る。 M.p.172〜174℃（分解） 〔α〕²⁰ _D−323.4゜（Ｃ＝0.93、1N水酸化ナリウム） (2‐a) （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸10ｇ及
びキシレン600mlの混合物を20時間加熱還流す
る。冷後、析出晶をろ取することにより、（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン6.9
ｇを得る。 M.p.236〜239℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋92.1゜（Ｃ＝1.02、ジメチルホルムア
ミド） (2‐b) （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸９ｇ及
びキシレン500mlの混合物を上記（２−ａ）と
同様に処理することにより、（−）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン6.5ｇを得る。 M.p.235〜237℃（分解） 〔α〕²⁰ _D−92.0゜（Ｃ＝1.06、ジメチルホルムア
ミド） 製造例 ５ (1‐a) ５−クロロ−２−ニトロチオフエノール
19.75ｇ及び（±）−トランス−３−（４−メト
キシフエニル）グリシツド酸メチルエステル
27.6ｇをトルエン200mlにけん濁し、該けん濁
液に酢酸亜鉛・２水和物500mgを加える。混合
物を室温で３時間かく拌後減圧下に濃縮して溶
媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを
加え、析出晶をろ取する。結晶を水及びイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、ベンゼンとイソプロ
ピルエーテルとの混液から再結晶することによ
り、（±）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニ
トロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸メチルエス
テル27.66ｇを針状晶として得る。 M.p.141〜143℃ (1‐b) ５−クロロ−２−ニトロチオフエノール
1.7ｇ、（±）−トランス−３−（４−メトキシフ
エニル）グリシツド酸メチルエステル1.7ｇ、
トルエン17ml及び無水塩化第二スズ0.05mlを上
記（１−ａ）と同様に処理することにより、
（±）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロ
フエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸メチルエステル
2.21ｇを得る。 M.p.141〜143℃ (1‐c) ５−クロロ−２−ニトロチオフエノール
1.7ｇ、（±）−トランス−３−（４−メトキシフ
エニル）グリシツド酸メチルエステル2.38ｇ、
トルエン70ml及び塩化第一スズ30mgを上記（１
−ａ）と同様に処理することにより、（±）−ス
レオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフエニル
チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸メチルエステル1.933ｇ
を得る。 M.p.141〜143℃ (1‐d) ５−クロロ−２−ニトロチオフエノール
1.7ｇ、（±）−トランス−３−（４−メトキシフ
エニル）グリシツド酸メチルエステル1.7ｇ、
トルエン20ml及びオクチル酸スズ0.05mlを上記
（１−ａ）と同様に処理することにより、（±）
−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフエ
ニルチオ）−２−ヒドロロキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸メチルエステル
2.14ｇを得る。 M.p.141〜143℃ (2) （±）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニト
ロフエニルチオ）−２−ヒドロロキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸メチルエス
テル22.0ｇ、10％水酸化ナトリウム水溶液120
ml及びメタノール400mlの混合物を室温で５時
間かく拌する。反応混合物の液性を濃塩酸で酸
性とし、析出晶をろ取する。結晶を水洗、乾燥
後メタノールから再結晶することにより、（±）
−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフエ
ニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフエニル）プロピオン酸17.49ｇを板状晶と
して得る。 M.p.179〜183℃ (3) （±）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニト
ロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニル）プロピオン酸350mgをエタ
ノール５ml及び酢酸５mlとの混液に溶解し、該
溶液に10％パラジウム−炭素40mgを加える。混
合物を水素ガス気流中室温常圧下に６時間振と
うする。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を
減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査をジチ
ルホルムアミドとエタノールとの混液から再結
晶することにより、（±）−スレオ−３−（５−
クロロ−２−アミノフエニルチオ）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オ酸269mgを得る。 本品の物理化学的性質は製造例２の(2)で得ら
れた標品に一致した。 製造例 ６ (1) （±）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニト
ロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニル）プロピオン酸8.04ｇをメタ
ノール110mlに溶解し、該溶液にＬ−リジン・
塩酸塩3.85ｇを加える。混合物に1N水酸化カ
リウム−メタノール溶液21mlを氷冷下に加え、
混合物を放置する。析出晶をろ取する（母液を
母液（）と称する）。結晶をジメチルホルム
アミドと水との混液から再結晶（母液を母液
（）と称する）することにより、（＋）−スレ
オ−３−（５−クロロ−２−ニトロフエニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエ
ニル）プロピオン酸・Ｌ−リジン酸4.29ｇを得
る。 M.p.244〜246℃（分解） 上記で得られた塩42.9ｇを水にけん濁し、該
けん濁液の液性を希塩酸で酸性とする。混合物
をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残査をイソプロ
パノールから再結晶することにより、（＋）−ス
レオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフエニル
チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸3.36ｇを得る。 M.p.93〜97℃ 〔α〕²⁰ _D＋13.87゜（Ｃ＝0.623、クロロホルム） 元素分析値：C₁₆H₁₄O₆NSCl・C₃H₇OH 計算値：Ｃ、51.41；Ｈ、4.99；Ｎ、3.16
；Ｓ、7.22、Cl、7.99 実験値：Ｃ、51.25；Ｈ、4.81；Ｎ、3.30
；Ｓ、7.21；Cl、7.87 上記で得た母液（）及び（）を合せ、該
溶液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。析出
晶ろ取し、エタノールと水との混液（１：１）
から再結晶するとにより、（−）−スレオ−３−
（５−クロロ−２−ニトロフエニルチオ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸・Ｌ−リジン塩3.61ｇを得る。 M.p.229〜231℃（分解） 上記で得られた塩3.61ｇを希塩酸を用いて遊
離酸とし、イソプロパノールから再結晶するこ
とにより、（−）−スレオ−３−（５−クロロ−
２−ニトロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸
2.80ｇを得る。 M.p.92〜97℃ 〔α〕²⁰ _D−120.2゜（Ｃ＝0.323、クロロホルム） 元素分析値：C₁₆H₁₄O₆NSCl・C₃H₇OH 計算値：Ｃ、51.41；Ｈ、4.99；Ｎ、3.16
；Ｓ、7.22；Cl、7.99 実験値：Ｃ、51.12；Ｈ、4.64；Ｎ、3.68
；Ｓ、7.63；Cl、8.32 (2‐a) （＋）−スレオ−３−（５−クロロ−２−
ニトロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸362mgを
製造例５の(3)と同様に処理する。得られる粗製
物をメタノールから再結晶することにより、
（＋）−スレオ−３−（５−クロロ−２−アミノ
フエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸301mgを得る。 本品の物理化学的性質は製造例４の(1)で得た
標品に一致した。 (2‐b) （−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−
ニトロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸350mgを
製造例５の(3)と同様に処理する。得られる粗製
物をメタノールから再結晶することにより、
（−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−アミノ
フエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸260mgを得る。 本品の物理化学的性質は製造例４の(1)で得た
標品に一致した。 製造例 ７ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.87ｇをピリジン10mlに溶解し、該溶液にアセチ
ルクロリド0.52ｇを滴下する。混合物を室温で１
時間かく拌する。反応終了後、混合物にクロロホ
ルムを加え、該混合物を10％塩酸で洗浄し、乾燥
後減圧下に溶媒を留去する。残査をクロロホルム
から再結晶することにより、（±）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン1.4ｇを無色針状晶として
得る。 M.p.220〜223℃ 製造例 ８ （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３
ｇ、アセチルクロリド0.77ｇ及びピリジン20mlを
製造例７と同様に処理する。得られる粗製物をエ
ーテルとｎ−ヘキサンとの混液から再結晶するこ
とにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン1.6ｇを無色針状晶として得る。 M.p.120〜122℃ 〔α〕²⁰ _D＋58.7゜（Ｃ＝1.0、メタノール）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R¹は水素原子、低級アルキル基又は式
   R⁴CO−で示される基、R²及びR³は低級アルキル
   基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わ
   す。） で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン誘導体もしくはその薬理的に許容しうる酸付加
   塩。 ２ 一般式 （但し、R⁵は水素原子又は式R⁴CO−で示される
   基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わ
   す。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその
   塩。 ３ 一般式 （但し、R⁵は水素原子又は式R⁴CO−で示される
   基、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わ
   す。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその
   塩と一般式 （但し、R²及びR³は低級アルキル基、Ｘはハロ
   ゲン原子を表わす。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応さ
   せ、要すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸
   付加塩に変換することを特徴とする一般式 （但し、R²、R³及びR⁵は前記と同一意味を有す
   る。） で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン誘導体もしくはその薬理的に許容しうる酸付加
   塩の製法。 ４ 一般式 （但し、R²及びR³は低級アルキル基を表わす。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその
   塩と一般式 R⁴COOH （） （但し、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表
   わす。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを
   縮合反応させ、要すれば生成物をその薬理的に許
   容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする一
   般式 （但し、R²、R³及びR⁴は前記と同一意味を有す
   る。） で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン誘導体もしくはその薬理的に許容しうる酸付加
   塩の製法。 ５ 一般式 （但し、R²及びR³は低級アルキル基を表わす。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体と一般式 R⁶−X′ （） （但し、R⁶は低級アルキル基、X′は反応性残基
   を表わす。） で示される化合物とを反応させ、要すれば生成物
   をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換するこ
   とを特徴とする一般式 （但し、R²、R³及びR⁶は前記と同一意味を有す
   る。） で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン誘導体もしくはその薬理的に許容しうる酸付加
   塩の製法。