JPH02229180A - ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、芳香族環に塩素原子を有していることもある
、（＋）一（２ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ２−（４−
メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−５Ｈｌ，５−
ペンゾチアゼピン−４−オンの製造方法に関するもので
ある。

これらの光学的に純粋な化合物は、（＋：）−（２Ｓ，
３Ｓ）−３−アセチルオキシ−５−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−　２−（４−メトキシフエニル）２．３−
ジヒドロ−５Ｈ−１．５−ペンゾチアゼピン−４−オン
およびその塩素化誘導体の様な、反応式 治療活性を有する化合物の合成中間体である。

反応式を以下に示す。式中、Ｘは水素または塩素を示す
。

（以下余白） 第１工程は、一般式（Ｉ［）の２−アミノチオフェノー
ル誘導体と、式（１）のメチル（−）−（２　Ｒ　，３
Ｓ）−２．３−エポキシー３−（４−メトキシ７エニル
）プロビオネートを反応させることからなる。

エポキシド環の開環を経由して、メチル（２Ｓ，３　Ｓ
）−　３　−　［（２−アミノ７エニル）チオ］−２ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオネー
ト誘導体が得られる。

第２工程は、この化合物を酸の存在下で環形成させるこ
とからなる。

この２つの工程の反応原理は各々、周知である。

これらは、例えば、（：ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ
．，　　１８．２０２８−２０３７（１９７０）に見い
だされ、ここでは式（ＩＩＩ）で示されるエステルはラ
セミ形で使用されている。第１工程は、数時間、１５０
１６０゜Ｃに加熱することを必要とし、式（ＩＶ）のエ
ステルの分離および精製後、第２工程は、このエステル
を加水分解し、得られた酸を硫酸または酢酸の存在下、
還流キシレン中で環形成させることによって行われる。

米国特許第４．１　１　６．８　１　９号は第１工程を
記載しており、ここでは式（ＩＩＩ）の（ラセミ形）エ
ステルとアミノチオフエノール（１）をトルエン中で６
時間加熱還流することによって反応させる。

式（ＩＩＩ）で示される光学的に純粋なエステルの合成
を記載している日本国特許出願６１−１４５１６０号は
同様に、ｌＯ時間トルエン還流下、式ＣＵ’）のアミノ
チオフェノールを使用する後者の反応を記載している。

最後に、ヨーロッパ特許出願０１５４８３８号は、この
２工程を合わせた方法を記載している。

反応は溶媒を使用せずに行われ、１６０°Ｃに１６時間
加熱するにとが必要であり、最終化合物およびその中間
体の光学異性体の混合物が得られる。

この様に、既知の方法はいずれも、低収率であること、
温度を高める必要があること、中間体および／または最
終化合物を精製する必要があること、および反応時間が
長いという種々の理由から、式（Ｊ）の化合物の経済的
工業生産に好適ではないことがわかる。

を別の容器に移したリせずに、同一容器中で行うことが
できるのは、各々の工程に非常に好適な独特の溶媒を選
択するからである。

この２工程各々に専用の溶媒はもちろん既に知られてい
るが（ジクロ口エタン、トルエン、キシレン等）、これ
らは各工程毎に異なっており、全方法を同一容器内で行
うことができない。本発明に従って使用される溶媒は、
７０゜Ｃ以上の沸点を有する塩素化有機溶媒である。好
適な溶媒の例は、１．２．３−トリクロロプロパン、ジ
クロロベンゼン類および好ましくはクロロベンゼンであ
る。

これらの溶媒は、良好な総収率を得るために非常に好適
であるだけでなく、更にこれらは予想外にも、第１工程
では反応を開始させるためにのみ加熱をすればよいので
非常に効率がよい。なぜなら、反応の発熱性が十分なの
で外部のエネルギーを力ｎえることなくこれを維持し得
るからである。

他の溶媒の場合、この特性は見いだされていながったの
で、これは全く予想外であった。

また、これらの溶媒の使用は、第１工程のトレ従って、
本発明は、既知の技術の不都合を克服し、以下の利点： ２つの反応工程を１個の同じ反応器で行うことができ、
従って、２工程間でこれを空けて洗浄したり第２の反応
器を使用するこきが不必要であり（便宜上、２工程を別
個の反応器で行ってもよいが、中間体エステルを単離す
る必要はない）；既知の方法の収率と比較して、総収率
が高く；とりわけ第１工程でのエネルギー消費が低下さ
れ： 反応時間が短く；そして 最終化合物が純粋である を与える方法を提供するものである。

上記の全ての利点を達成することを可能にする本発明の
方法の実施条件を以下に記載する。

出発物質である式（１）のエステルは、光学的に純粋な
形態で使用する。これは、日本国特許出願６１１４５１
５９、６１−１４５１６０および６１−１４５１７４に
記載されている。

２工程の反応を、容器から除去したり、中間体オーエリ
スロ選別を促進する。他の溶媒の場合、式（ＩＶ）のジ
アステレオマーの望ましくない混合物が得られるという
ことが事実上、見いだされる。

本発明のその他の特性は、第２工程で使用される触媒に
起因する。環形成は酸媒体（硫酸または酢酸）中でより
よく起こるということが知られているが、本発明によっ
て使用される触媒は、メタンスルホン酸、リン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素
酸、パラトルエンスルホン酸から選択される。好ましい
触媒はメタンスルホン酸である。

環形成した化合物（Ｉ）を良好な収率で得ることを可能
にするこれらの酸を、第１工程が終了した直後に反応媒
体に加えるだけでよい。

以下に実施例を挙げ、本発明の方法を詳細に説明する。

実施例】 窒素を吹き込んで空気を除去したほうろう質の２５リッ
トル反応器に、メチル（−）−（２Ｒ．３Ｓ）−２．３
−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロビオネ
ート３ｋｇおよびクロロベンゼン１０１２を導入し、混
合物を１００℃に加熱する。

加熱をやめ、２−アミノチオフェノール１９００タのク
ロロベンゼン１．５ａ中溶液を、温度が１２０°Ｃを越
えないように３０分間で導入し、クロロベンゼン３．５
Ｑを更に加えて、導入のための漏斗および管を洗浄する
。

温度を更に３０分間、約１１５℃に維持し、次に、メタ
ンスルホン酸３７．５ｍＱを加え、この混合物を、温度
が１３２゜Ｃ（クロロベンゼンの沸点）より低く低下し
ないように８時間加熱還流し、この間、蒸留によりメタ
ノールとクロロベンゼンの混合物を除去する。

加熱をやめ、混合物を２０℃に戻し、これを１時間、５
゜Ｃに冷却し、生成した結晶を濾過し、クロロベンゼン
で洗浄し、減圧下、１００°Ｃで乾燥させる。

純粋な（＋）−（２　Ｓ　，３　Ｓ）−　３−ヒドロキ
シ２−（４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−
５Ｈ−１．５−べ冫ゾチアゼピン−４−オンｌ１ ２−（４−メトキシ７エニル）−２．３−ジヒドロ５Ｈ
−１．５−ペンゾチアゼビン−４−オン４９．５ｇを得
る。

融点：　２０３−２０４℃。

実施例３ ２−アミノチオフェノール１　８．８ｇを、メチル（−
）−（２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エポキシ−３−（４メト
キシフェニル）グロピオネ−ト３０ｇ（７）１，２．３
−トリクロロプロパン２００顧中溶液に、１１０−１１
５°Ｃで加える。３０分後、メタンスルホン酸０．３５
ｇを加え、混合物を１４５１５０゜Ｃで６時間加熱する
。混合物を放冷し、次いで冷却し、濾過し，得られた結
晶を１．２．３−トリクロ口プロパンで洗浄し、減圧下
、５０’Ｃ！で乾燥させる。

純粋な（＋）−（２　ｓ　，３　Ｓ）−　３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）．−２．３−ジヒド
ロ５Ｈ−　１．５−ペンゾチアゼピン−４−オン３３．
８ｇを得る。

融点：　２０２．８−２０４．１℃。

３　４　６　３ｇ収量を得る。

融点：　２００．３−２０　１．８°Ｃ０［α］ｂ０＝
十冊４°（ｃ＝ｏ．ｌ　；ＤＭＦ）。

実施例２ アルゴン雰囲気下の１リットルフラスコに、メチル（−
）−（２　Ｒ　，　３　Ｓ）−　２　．３−エボキシー
３（４−メトキシフェニル）プロピオネート５０ｇおよ
びジクロ口ベンゼン（０−、ｍ一およびｐ異性体の市販
混合物）３５０ｍｌ２を導入し、この混合物を１１５゜
Ｃで加熱する。次いで、温度が１２０°Ｃを越えないよ
うに、３０分間で２−アミノチオフェノール３　１．８
ｇを導入する。

温度を更に３０分間１２０゜Ｃに維持し、次いで、メタ
ンスルホン酸０．６２ｍｌ２を加え、混合物をｌ５０゜
Ｃで３時間加熱する（反応は２時間後に終了する）。

混合物を放冷し、これを１時間５゜Ｃに冷却し；得られ
た結晶を濾過し、ジクロ口ベンゼンで洗浄し、減圧下で
乾燥させる。

純粋な（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ実施例
４ 実施例１と同様にして、２−アミノー５−クロロチオフ
ェノールとメチル（−）−（２　Ｒ，３　Ｓ）２．３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ不一
トを反応させ、（＋）−（２　Ｓ　，３　Ｓ）−８−ク
ロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−２．３−ジヒドロ−５Ｈｌ，５一ペンゾチアゼピン−
４−オンを得る。

融点：２３７−２４１゜Ｏ０［α］ドー＋９１．９°（
ｃ＝０．１　；ＤＭＦ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘは水素または塩素を示す］ で示される化合物を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される光学的に純粋な左旋性形態の化合物と反応さ
   せ、次いで、得られた一般式（IV）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（IV） で示される中間体化合物を酸の存在下で環形成させるこ
   とからなる一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造方法であって、この２反応工程
   が、７０℃以上の沸点を有する塩素化有機溶媒から選択
   される溶媒を使用することによって、中間体化合物を単
   離せずに行われることを特徴とする製造方法。 ２、Ｘが水素である請求項１に記載の方法。 ３、溶媒がクロロベンゼンである請求項１に記載の方法
   。 ４、溶媒がジクロロベンゼンである、請求項１に記載の
   方法。 ５、溶媒が１，２，３−トリクロロプロパンである請求
   項１に記載の方法。 ６、一般式（IV）で示される中間体化合物の環形成を触
   媒するために、メタンスルホン酸が使用される請求項１
   に記載の方法。