JPH06206819A - 末梢循環改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化６】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基等であり、Ｒ² は低級ア
ルカノイル基等であり、Ｒ³ は低級アルキル基であり、
Ｒ⁴ は低級アルキル基等であり、Ｒ⁵ は低級アルキル基
等であり、Ａは低級アルキレン基を表す）で示される
（−）−シス−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はそ
の薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる末梢循環
改善剤。 【効果】 本発明の有効成分である（−）−シス−１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体は、優れた末梢循環改善作
用を示し、慢性動脈閉塞症等の治療・予防に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、末梢循環改善剤に関す
る。さらにくわしくは、本発明は、末梢循環改善作用を
有し、慢性動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病等の
治療及び／又は予防剤として有用な末梢循環改善剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】２−（４−低級アルキルフェニル）−３
−低級アルカノイルオキシ（又はヒドロキシ）−５−
（２−ジ低級アルキルアミノエチル）−８−低級アルキ
ル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン、２−（４−低級アルキルフェニル）−
３−低級アルカノイルオキシ（又はヒドロキシ）−５−
（２−モノ低級アルキルアミノエチル）−８−低級アル
キル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン等の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
が、降圧作用、脳・冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有することは知られている（例えば、特公平２−２
８５９４号、特公平３−７４６６１号等）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、末梢循環改
善剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の如
き１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の（−）−シス体が
特異的に末梢循環改善作用を有することを見出し、本発
明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基であり、Ｒ² は水素原子又は低級アルカノイ
ル基であり、Ｒ³ は低級アルキル基であり、Ｒ⁴ は水素
原子又は低級アルキル基であり、Ｒ⁵ は水素原子、低級
アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基であり、Ａは
低級アルキレン基を表す）で示される（−）−シス−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容
し得る塩を有効成分としてなる末梢循環改善剤に関す
る。

【０００８】本発明の有効成分である（−）−シス−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的
に許容し得る塩は、優れた末梢循環改善作用を有し、か
つ安全性が高く、慢性動脈閉塞症（末梢動脈閉塞症）、
レイノー病、バージャー病等に対し優れた治療・予防効
果を奏する。

【０００９】上記（−）−シス−１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体〔Ｉ〕のうち優れた治療効果を奏する化合物
としては、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が低級ア
ルカノイル基であり、Ｒ⁴ が低級アルキル基であり、Ｒ
⁵ が低級アルキル基である化合物があげられる。

【００１０】また、本発明において、低級アルキル基、
低級アルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例と
しては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のもの、
低級アルカノイル基としては、炭素数２〜６、とりわけ
炭素数２〜４のものがあげられる。

【００１１】本発明の有効成分である（−）−シス−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形で
も又その薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用い
ることができる。薬理的に許容し得る塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸付加塩又はシュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩もしくは
メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等があげられる。

【００１２】（−）−シス−１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量
は、投与方法・患者の年令・体重・状態あるいは疾患の
程度等により異なるが、経口投与の場合は、通常１日当
たり約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、１〜３０
ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましく、非経口投与の場合
は、通常１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ、０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好
ましい。

【００１３】（−）−シス−１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的
にも非経口的にも投与することができる。

【００１４】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）等慣用のものをいずれも使用できる。

【００１５】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

【００１６】本発明の有効成分である（−）−シス−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕は、既知方法
（例えば、特公昭４７−８１３号、特公平２−２８５９
４号、特公平３−７４６６１号、特開平１−１８６８７
５号等に記載の方法）に従って製造することができる。

【００１７】例えば、一般式〔ＩＩ〕

【００１８】

【化３】

【００１９】（式中、Ｒ⁵¹は水素原子、低級アルキル基
又は保護基を有するヒドロキシ低級アルキル基であり、
他の記号は前記と同一意味を表す）で示される化合物と
一般式〔ＩＩＩ〕

【００２０】

【化４】

【００２１】（式中、Ｘはハロゲン原子であり、他の記
号は前記と同一意味を表す）で示される化合物を、塩基
（例えば、炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させた
後、要すれば、一般式〔ＩＶ〕

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中、Ｒ²¹は低級アルカノイル基を表
す）で示される化合物の酸無水物を、脱酸剤（例えば、
有機アミン等）の存在下で反応させ、さらにＲ⁵¹が保護
基を有するヒドロキシ低級アルキル基である場合には当
該保護基を常法により除去することにより製造すること
ができる。

【００２４】実験例１ （検体化合物）下記第１表記載の化合物を、検体化合物
として用いた。

【００２５】

【表１】

【００２６】（方法）成犬（１群１匹）に、麻酔及び人
工呼吸下、検体化合物を１０、３０、１００、３００μ
ｇ／ｋｇ体重となるように６０分間隔で順次静脈内投与
し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流
量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ（ｆｌ
ｏｗ ｐｒｏｂｅ）を介し、電磁血流計（日本光電製、
ＭＦＶ−２１００）を用いて行った。大腿動脈血流増加
量は、検体化合物投与前の血流量を基準値（ベースライ
ン）とし、各投与量の検体化合物を投与してから６０分
後の血流量から基準値を差し引いた値として求めた。

【００２７】（結果）各検体化合物の大腿動脈血流増加
量を下記第２表に示す。

【００２８】

【表２】

【００２９】実験例２ （方法）実験例１と同様にして、成犬（１群４匹）に、
検体化合物Ａを１００μｇ／ｋｇ体重となるよう静脈内
投与し、投与３０、６０、１２０、１８０、２４０、３
００分後の大腿動脈血流量を測定し、検体化合物投与前
の血流量に対する増加量を求めた。

【００３０】（結果）検体化合物Ａの投与各時間後の大
腿動脈血流量及び血流増加量を下記第３表に示す。

【００３１】

【表３】

【００３２】実験例３ （検体化合物）第１表に記載の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及
びＦを検体化合物として用いた。

【００３３】（方法）成犬（１群５匹）に、麻酔及び人
工呼吸下、検体化合物を１０、３０、１００、３００μ
ｇ／ｋｇ体重となるように６０分間隔で順次静脈内投与
し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流
量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ（ｆｌ
ｏｗ ｐｒｏｂｅ）を介し、電磁血流計（日本光電製、
ＭＦＶ−２１００）を用いて行った。大腿動脈血流増加
量は、検体化合物投与前の血流量を基準値（ベースライ
ン）とし、各投与量の検体化合物を投与してから６０分
間における血流量の最大値から基準値を差し引いた値と
して求めた。

【００３４】（結果）各検体化合物の大腿動脈血流増加
量を下記第４表に示す。

【００３５】

【表４】

【００３６】製造例 （１）（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３
−ヒドロキシ−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
２．４８ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・
塩酸塩０．７５ｇ、炭酸カリウム１．７０ｇ及びアセト
ン５０ｍｌの混合物を、攪拌しながら一晩還流する。冷
却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残査を酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混液より再結晶することによ
り、（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．５９ｇを得
る。

【００３７】ｍ．ｐ．１１０−１１４℃ 〔α〕_D ²⁰−８３．７°（ｃ＝０．２５１、メタノー
ル） （２）上記（１）で得た化合物２．４６ｇ、無水酢酸９
ｍｌ及びピリジン２５ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌す
る。反応混合物を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧濃縮することにより、
（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．７２ｇを油状物
として得る。

【００３８】 ＩＲ^liquidν_max （ｃｍ^-1）：１７４５，１６８０ （３）上記（２）で得た化合物２．０ｇをトリフルオロ
酢酸２０ｍｌに溶解し、室温で３時間攪拌した後、減圧
濃縮する。残査に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２００
ｍｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌを加え、室温で３
０分間攪拌する。

【００３９】反応混合物を酢酸エチル抽出し、抽出液を
減圧濃縮して（−）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを粗生成
物として得る。

【００４０】本品をシュウ酸で処理し、エタノール−エ
ーテル混液より再結晶することにより、（−）−シス−
２−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩９６６ｍｇを得る。

【００４１】ｍ．ｐ．１６８−１６９℃ 〔α〕_D ²⁰−８３．１°（ｃ＝０．２０１、メタノー
ル）

【００４２】

【発明の効果】本発明の有効成分である（−）−シス−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕は、大腿動脈血
流量を顕著に増加させるという優れた末梢循環改善作用
を示し、さらに作用が長時間持続するという優れた特長
をも有する。

【００４３】加えて、（−）−シス−１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い安全性を有
する。例えば、マウスに、前記検体化合物Ａを１０００
ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合、２日間経過しても死亡例
は観察されなかった。

【００４４】従って、本発明の（−）−シス−１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し
得る塩は、優れた末梢循環改善剤として有用であり、慢
性動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病等の治療及び
／又は予防に効果的に用いることができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基又は低級アルコキシ基で
   あり、Ｒ² は水素原子又は低級アルカノイル基であり、
   Ｒ³ は低級アルキル基であり、Ｒ⁴ は水素原子又は低級
   アルキル基であり、Ｒ⁵ は水素原子、低級アルキル基又
   はヒドロキシ低級アルキル基であり、Ａは低級アルキレ
   ン基を表す）で示される（−）−シス−１，５−ベンゾ
   チアゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効
   成分としてなる末梢循環改善剤。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が低
   級アルカノイル基であり、Ｒ⁴ が低級アルキル基であ
   り、Ｒ⁵ が低級アルキル基である請求項１記載の末梢循
   環改善剤。
3. 【請求項３】 慢性動脈閉塞症の治療及び／又は予防剤
   である請求項１又は２記載の末梢循環改善剤。
4. 【請求項４】 レイノー病又はバージャー病の治療及び
   ／又は予防剤である請求項１又は２記載の末梢循環改善
   剤。