JPH0376307B2

JPH0376307B2 -

Info

Publication number: JPH0376307B2
Application number: JP3254790A
Authority: JP
Inventors: Mikio Takeda; Atsuo Ooishi; Hiromichi Nakajima; Hiroshi Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1984-03-10
Filing date: 1990-02-15
Publication date: 1991-12-05
Also published as: JPH0228594B2; JPH02288871A; GB8406318D0; JPS60202871A; JPH0427213B2; JPH02288828A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は医薬化合物の新規合成中間体に関す
る。（従来の技術）米国特許第3562257号には、冠血管拡張作用等
を有する２−フエニル−５−〔２−（ジ低級アルキ
ルアミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン
類化合物及びその合成中間体が開示されている。（発明の構成及び効果）本発明は、次式で示される新規１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体及びその塩に関する（但し、R¹は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、R²は水素原子又は低級アルカノイル基、
R³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ベンジルオ
キシ基又はトリフルオロメチル基を表す。）本発明の目的物は、各種医薬化合物の合成中間
体として有用な化合物であり、例えば、上記米国
特許と異なり、チアゼピン環と縮合したベンゼン
環上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
ミノ基等を有する各種２−置換フエニル−５−
〔２−（ジ低級アルキルアミノ）エチル〕−１，５
−ベンゾチアゼピン化合物の合成中間体として用
いることができる。本発明の目的物（）の例は、例えば、R¹が
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の如
き低級アルキル基又はメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基の如き低級アルコキシ
基、R²が水素原子又はアセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基の如き低級アルカノイル基、
R³がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基の如き低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基の如き低級アルコ
キシ基、アミノ基、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基の如き低級ア
ルキルチオ基、水酸基、ベンジルオキシ基又はト
リフルオロメチル基である化合物であり、好まし
い具体例としては、R¹がメチル基又はメトキシ
基、R²が水素原子又はアセチル基、R³がメチル
基、メトキシ基又はベンジルオキシ基である化合
物である。また、その塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩等が
ある。本発明の目的物（）はベンゾチアゼピン骨格
の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を有するた
め、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス
異性体）もしくは４種の光学異性体〔即ち、（＋）
−シス、（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）
−トランス異性体〕が存在するが、本発明はこれ
ら異性体もしくはこれらの混合物をいずれも包含
するものである。本発明の目的物（）は、一般式（但し、R³は前記と同一意味を有する。）で示されるアミノチオフエノール化合物と一般式（但し、R⁴は低級アルキル基を表し、R₁は前記
と同一意味を有する。）で示されるグリシツド酸エステル化合物とを反応
させて、一般式（但し、R¹及びR³は前記と同一意味を有する。）
で示される３−ヒドロキシベンゾチアゼピン誘導
体を製し、所望により、当該生成物（−ａ）を
低級アルカノイル化して製造することができる。或いはまた、目的物（）は、アミノチオフエノール化合物（）とグリシ
ツド酸エステル化合物（）とを反応させて、
一般式（但し、R¹、R³及びR⁴は前記と同一意味を有
する。）で示されるプロピオン酸エステル化合
物を製するか、又は一般式（但し、R³¹は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、水酸
基、ベンジルオキシ基又はトリフルオロメチル
基を表す。）で示されるニトロチオフエノール
化合物とグリシツド酸エステル化合物（）と
を反応させて、一般式（但し、R¹、R³¹及びR⁴は前記と同一意味を有
する。）で示されるニトロプロピオン酸エステルとした
後、生成物を還元してプロピオン酸エステル
（）を製し、これを直接分子内閉環反応させるか、又は必
要とあれば、当該プロピオン酸エステル（）
を加水分解した後、分子内閉環反応させて、３
−ヒドロキシベンゾチアゼピン誘導体（−
ａ）を製し、更に、所望により、生成物（−ａ）を低級
アルカノイル化して製することもできる。アミノチオフエノール化合物（）とグリシツ
ド酸エステル化合物（）から一挙にベンゾチア
ゼピン誘導体（−ａ）を製する場合、反応は適
当な溶媒中（例えば、キシレン）又は無溶媒で、
150〜160℃付近に加熱することにより実施するこ
とができる。本反応は不活性ガス（例えば、アル
ゴン）雰囲気下に行うのが好ましい。かくして得られる生成物（−ａ）が立体異性
体（即ち、シス及びトランス異性体）の混合物で
ある場合、当該混合物は低級アルカノール（例え
ば、エタノール）の如き溶媒に対する溶解度差を
利用して、或いはカラムクロマトグラフイーによ
り、各々の立体異性体に分離するとができ、更
に、これら立体異性体は光学活性１−（２−ナフ
チルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリドなどの光学分割剤を用いて、各々の光学異
性体に分割することもできる。一方、アミノチオフエノール化合物（）又は
その塩とグリシツド酸エステル化合物（）とを
反応させてプロピオン酸エステル化合物（）を
製する場合には、反応は適当な溶媒（例えば、ト
ルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサ
ン）中又は無溶媒で、25〜110℃付近に加熱する
ことにより実施することができる。当該反応にお
いて、グリシツド酸エステル化合物（）のトラ
ンス型異性体を原料として使用すれば、トレオ型
のプロピオン酸エステル化合物（）を製するこ
とができる。ニトロチオフエノール化合物（）とグリシツ
ド酸エステル化合物（）との反応は、適当な溶
媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、ベンゼ
ン）中、20〜80℃付近に加熱することにより実施
することができる。また、ニトロプロピオン酸エ
ステル化合物（）の還元反応は該化合物を適当
な溶媒（例えば、酢酸）中、還元剤（例えば、塩
化第一スズの塩酸溶液）を用いて、冷却〜加熱
下、例えば、０〜50℃で処理するか、又は接触還
元することにより実施することができる。プロピオン酸エステル化合物（）の加水分解
は、適当な溶媒（例えば、含水メタノール、含水
エタノール）中、アルカリ試薬（例えば、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム）を用いて、冷却〜加熱下、例え
ば、０〜100℃で処理して実施することができる。
加水分解で得られる遊離のプロピオン酸化合物
は、要すれば、光学分割して、各々の光学活性体
を得ることができる。当該光学分割は、例えば、
遊離のプロピオン酸化合物を光学活性ｐ−ヒドロ
キシフエニルグリシンアルキルエステルと反応さ
せ、生成したジアステレオマー塩の溶媒に対する
溶解度差を利用して分別結晶した後、酸処理又は
イオン交換樹脂処理して適宜実施することができ
る。こうして得られるプロピオン酸エステル化合物
（）又はその対応する遊離プロピオン酸化合物
の分子内閉環反応は、適当な溶媒（例えば、キシ
レン）中又は無溶媒で、110〜160℃付近に加熱す
ることにより実施することができる。また、当該
閉環反応は、プロピオン酸エステル化合物（）
の場合、ジメチルスルホキシド中、メチルスルフ
イニルカルボアニオン（CH₃SOCH₂：ジメチル
スルホキシド及び水素化ナトリウムより調製）の
存在下、冷却〜加温下、例えば、０〜50℃で実施
することもでき、一方、遊離プロピオン酸化合物
の場合は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）
中、縮合剤（例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールとの混合物）の存在下、冷却〜加熱下、例え
ば、−10〜70℃で実施することもできる。更に、上記で得られる３−ヒドロキシベンゾチ
アゼピン誘導体（−ａ）の低級アルカノイル化
反応は、低級脂肪酸又はその反応性誘導体を用い
て実施することができる。３−ヒドロキシベンゾ
チアゼピン誘導体（−ａ）又はその塩と低級脂
肪酸の反応性誘導体との反応は適当な溶媒中、脱
酸剤の存在下又は非存在下に実施することができ
る。化合物（−ａ）の塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩をあげることが
でき、低級脂肪酸の反応性誘導体としては、無水
酢酸、無水プロピオン酸の如き酸無水物、アセチ
ルクロリド、プロピオニルクロリドの如き酸ハラ
イド等を、脱酸剤としては、例えば、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ−メチルプロリジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどを用い
ることができる。溶媒としては、例えば酢酸、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランなどを適宜用いること
ができるが、無水酢酸を用いれば、必ずしも溶媒
を必要としない。反応は、反応性誘導体として酸
無水物を用いる場合は50〜140℃付近で、また、
酸ハライドを用いる場合は−10〜100℃付近で実
施するのが好ましい。一方、３−ヒドロキシベンゾチアゼピン誘導体
（−ａ）と低級脂肪酸との縮合反応は、適当な
溶媒中縮合剤の存在下で好適に進行する。縮合剤
としては、例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾ
ール、１−メチル−２−ハロピリジニウム・ヨー
ド塩（例えば、１−メチル−２−ブロモピリジニ
ウム・ヨード塩）、メトキシアセチレン、トリフ
エニルホスフイン−四塩化炭素などを、溶媒とし
ては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどを用いるのが
好ましい。本反応は冷却〜加温下、例えば、０〜
50℃で実施することができ、とくに０〜20℃付近
で実施するのが好ましい。かくして得られる目的物（）のうち、置換基
R³がベンジルオキシ基である化合物は、常法に
より脱ベンジル化（例えば、臭化水素−酢酸処
理）して、R³が水酸基である目的物に変換する
こともでき、また、置換基R²が低級アルカノイ
ル基である目的物（）は、プロピオン酸エステ
ル化合物（）を加水分解するのと同様の条件下
で加水分解して、R²が水素原子である化合物に
変換することもできる。なお、ベンゼン環上の置換基R³がアミノ基で
ある場合には、上記反応のうち、加水分解、分子
内閉環反応及び低級アルカノイル化の反応に際
し、該置換基をベンジルオキシカルボニル基の如
き慣用の保護基で保護しておくのが好ましい。こうして得られる本発明の目的物（）及びそ
の塩は、各種医薬化合物の合成中間体として有用
な化合物であり、例えば、一般式（但し、R⁵及びR⁶は低級アルキル基を表し、Ｘ
はハロゲン原子を表す。）で示されるアミノエチルハライド化合物又はその
塩（例えば、塩酸塩）と、適当な溶媒（例えば、
アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド）
中、アルカリ試薬（水酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属）の存在下で縮合反応させることによ
り、優れた血小板凝集抑制作用、降圧作用及び／
又は脳・冠血管拡張作用を有する一般式（但し、R¹、R²、R³、R⁵及びR⁶は前記と同一意
味を有する。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン化合物に導
くことができる。なお、当該化合物（）のうち、置換基R³が
ベンジルオキシ基である化合物は、常法により脱
ベンジル化して、R³が水酸基である化合物に、
R²が低級アルカノイル基である化合物は、加水
分解してR²が水素原子である化合に、また、R²
が水素原子である化合物は、低級脂肪酸又はその
反応性誘導体と反応させてR₂が低級アルカノイ
ル基である化合物に各々変換することもできる。本明細書中、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイル基及び低級アルキルチオ基
はそれぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルカノ
イル基及び炭素数１〜４のアルキルチオ基を表
し、また、“トレオ”とはプロピオン酸の２位及
び３位に置換している水酸基及び式：（但し、R³は前記と同一意味を有する。）で示される置換アミノフエニルチオ基とがトレオ
型配置（即ち、フイツシヤー投影図において前記
２つの置換基が主鎖の反対側に位置する）を有す
ることを意味する。実施例１２−アミノ−４−メトキシチオフエノール13ｇ
及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸メチルエステル17.6ｇの混合物
をアルゴン雰囲気下160℃にて16時間加熱する。
冷後、該混合物にエタノールを加え析出晶をろ取
し、クロロホルムから再結晶することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.52
ｇを得る。 M.p. 220〜222℃ 上記において得られるろ液（エタノール及びク
ロロホルム溶液）より溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルクロマトグラフイー（溶媒：クロロホル
ム）で精製することにより、さらに、（±）−シス
−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.9ｇ及び（±）
−トランス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.1ｇ
を得る。トランス異性体： M.p. 189〜190℃（酢酸エチル及びｎ−ヘキサ
ンの混液より再結晶）実施例２〜７対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】

【表】実施例８〜10 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】実施例 11 (1) ２−アミノ−５−メチル−チオフエノール
29.1ｇ、（±）−トランス−３−（４−メトキシ
フエニル）グリシツド酸メチルエステル47.8ｇ
及びトルエン300mlの混合物を60〜65℃に３日
間、次いで70〜80℃に２日間加熱する。反応
後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残査にベ
ンゼンを加え、塩酸（濃塩酸を水で１対１に希
釈）で抽出する。抽出液を炭酸カリウムで中和
し、ベンゼンで更に抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後ベンゼンを留去する。残査をシリカゲル
クロマトグラフイー〔溶媒：ベンゼン−酢酸エ
チル（10：１）〕で精製し、エタノール及びイ
ソプロピルエーテルの混液から再結晶すること
により、（±）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−メチルフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
エステル15.8ｇを得る。 M.p. 110〜112℃ (2) 上記(1)の生成物５ｇ、５％水酸化ナトリウム
水溶液50ml及びメタノール50mlの混合物を室温
にて２時間撹拌する。反応後、該混合物に氷冷
下10％塩酸を加えてPH３〜５の間に調整する。
析出晶をろ取し、水洗、乾燥後メタノールから
再結晶することにより、（±）−トレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフエ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸4.3ｇを得る。 M.p. 190〜193℃ (3-a) Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシン
メチルエステル・塩酸塩45.3ｇをメタノール
1000mlに溶解する。該溶液に氷冷下、水酸化
カリウム11.7ｇのメタノール100ml溶液を加
え、沈澱（塩化カリウム）をろ去する。上記
(2)の生成物37.8ｇをろ液に加え、該混合物を
50℃に加温し、さらにメタノール900mlを加
えて溶液とする。該溶液より50℃以下で溶媒
を減圧留去する。残査にエタノール200mlを
加え、一夜冷蔵する。析出晶をろ取し（ろ液
を母液と称する）、エタノールから再結晶
する（母液を母液と称する）。該結晶をさ
らにエタノールから再結晶することにより、
（＋）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−５−メチルフエニルチオ）−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸・Ｌ−
（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシンメチル
エステル塩〔M.p.164〜167℃、〔α〕²⁰ _D＋
255.8゜（Ｃ＝0.655、メタノール）〕20.7ｇを得
る。上記で得られた化合物15.3ｇをメタノール
240ml及び水200mlの混液に懸濁し、該懸濁液
に陽イオン交換樹脂27mlを加え、一夜室温に
て撹拌する。樹脂をろ去し、メタノールで樹
脂を洗浄する。ろ液及び洗浄を合わせ、溶媒
を減圧留去する。残査に水を加え析出晶をろ
取し、エタノールから再結晶することによ
り、（＋）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−メチルフエニルチオ）−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸７
ｇを得る。 M.p. 158〜160℃ 〔α〕²⁰ _D＋296.0゜（Ｃ＝0.290、メタノール） (3-b) 上記（３−ａ）で得られる母液及び
母液を合わせ、これに濃塩酸13mlを加え、
溶媒を減圧留去する。残査に水を加え、析出
晶をろ取する。該結晶15.5ｇ、Ｄ−（ｐ−ヒ
ドロキシフエニル）グリシンメチルエステ
ル・塩酸塩20.3ｇ及び水酸化カリウム5.2ｇ
の混合物を上記（３−ａ）と同様に処理する
ことにより、（−）−トレオ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノ−５−メチルフエニルチ
オ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸・Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリ
シンメチルエステル塩〔M.p.164〜167℃
（エタノールより再結晶）、〔α〕²⁰ _D−254.8゜（Ｃ
＝0.949、メタノール）〕12.9ｇを得る。上記で得られる化合物15.3ｇを上記（３−
ａ）と同様に処理して遊離酸とすることによ
り、（−）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−メチルフエニルチオ）−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸6.5
ｇを得る。 M.p. 158〜160℃（エタノールより再結
晶）〔α〕²⁰ _D−265.3゜（Ｃ＝0.331、メタノール） (4-a) 上記（３−ａ）の生成物９ｇ及びキシ
レン350mlの混合物を24時間還流する。冷後、
キシレンを留去し、残査を酢酸エチルから再
結晶することにより、（＋）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−８
−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン7.8ｇを得る。 M.p. 223〜226℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋123.8゜（Ｃ＝0.707、ジメチルホル
ムアミド） (4-b) 上記（３−ｂ）の生成物を上記（４−
ａ）と同様に処理することにより、（−）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
を得る。 M.p. 224〜226℃ 〔α〕²⁰ _D−123.7゜（Ｃ＝0.414、ジメチルホル
ムアミド）実施例 12 (1) ２−アミノ−４−メチル−チオフエノール及
び（±）−トランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸メチルエステルを、60〜70℃
で４日間反応させる以外は、実施例11−(1)と同
様に反応させ、エタノール及びイソプロピルエ
ーテルの混液から再結晶することにより、（±）
−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
−４−メチルフエニルチオ）−３−（４−メトキ
シフエニル）プロピオン酸メチルエステルを得
る。 M.p. 107〜108℃ (2) 上記(1)の生成物を実施例11−(2)と同様に処理
することにより、（±）−トレオ−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノ−４−メチルフエニルチ
オ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸を得る。 M.p. 168〜170℃ (3) 上記(2)の生成物を実施例11−（３−ａ）及び
（３−ｂ）と同様に処理することにより、つぎ
の化合物に光学分割することができる。（＋）−
トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４−メチルフエニルチオ）−３−（４−メトキシ
フエニル）プロピオン酸： M.p. 168〜170℃（エタノールより再結晶）〔α〕²⁰ _D＋360.3゜（Ｃ＝0.342、メタノール）（−）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４−メチルフエニルチオ）−３−（４−
メトキシフエニル）プロピオン酸： M.p. 173〜176℃（エタノールより再結晶）〔α〕²⁰ _D−360.5゜（Ｃ＝0.352、メタノール） (4) 上記(3)の生成物を実施例11−（４−ａ）と同
様に処理することにより、つぎの化合物を得る
ことができる。（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−７−メチル−２，３−ジヒ
ドロ１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン M.p. 213〜216℃ 〔α〕²⁰ _D＋123.0゜（Ｃ＝0.246、ジメチルホルム
アミド）（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−７−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン M.p. 212〜215℃ 〔α〕²⁰ _D−123.7゜（CP0.358、ジメチルホルムア
ミド）実施例 13 (1) ２−アミノ−５−メチル−チオフエノール及
び（±）−トランス−３−（４−メチルフエニ
ル）グリシツド酸メチルエステルを、60℃で４
日間及び100℃で８日間反応させる以外は、実
施例11−(1)と同様に反応させ、イソプロピルエ
ーテルから再結晶することにより、（±）−トレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−
メチルフエニルチオ）−３−（４−メチルフエニ
ル）プロピオン酸メチルエステルを得る。 M.p. 114〜114.5℃ (2) 上記(1)の生成物をエタノール中で反応させる
以外は実施例11−(2)と同様に処理することによ
り、（±）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−メチルフエニルチオ）−３−（４
−メチルフエニル）プロピオン酸を得る。 M.p. 168〜172℃ (3) 上記(2)の生成物を実施例11−（４−ａ）と同
様に反応させ、ジメチルホルムアミド及びエタ
ノールの混液から再結晶することにより、（±）
−シス−２−（４−メチルフエニル）−３−ヒド
ロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを得る。本品の物性値は、実施例８の化合物のものと一
致した。実施例 14 (1) ２−アミノ−５−メチルチオ−チオフエノー
ル及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフ
エニル）グリシツド酸メチルエステルを、90℃
で20時間反応させる以外は実施例11−(1)と同様
に反応させ、エタノールから再結晶することに
より、（±）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−５−メチルチオフエニルチオ）−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メ
チルエステルを得る。 M.p. 110〜112℃ この際、（±）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ−８−メチルチオ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンが同時に生成する。 M.p. 183〜184℃（ジメチルホルムアミド及
びエタノールの混液より再結晶） (2) 水素化ナトリウム（63％オイル分散液）1.5
ｇ及びジメチルスルホキシド25mlの混合物をア
ルゴン雰囲気下70℃に50分間加熱する。該混合
物に冷却下、上記(1)の生成物（プロピオン酸エ
ステル）７ｇのジメチルスルホキシド12ml溶液
を滴下し、室温にて２分間撹拌する。反応後、
該混合物を氷水に注ぎ、析出晶をろ取する。結
晶を水洗、乾燥後ジメチルホルムアミド及びエ
タノールの混液から再結晶することにより、
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−８−メチルチオ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン6.7ｇを得る。本品の物性値は上記(1)で副生する化合物のもの
と一致した。実施例 15 (1) ２−アミノ−４−メチルチオ−チオフエノー
ル及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフ
エニル）グリシツド酸メチルエステルを、90℃
で20時間反応させる以外は実施例11−(1)と同様
に反応させ、エタノールから再結晶することに
より、（±）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−４−メチルチオフエニルチオ）−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メ
チルエステルを得る。 M.p. 130〜132℃ (2) 上記(1)の生成物を実施例14−(1)と同様に処理
することにより、（±）−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−ヒドロキシ−７−メチル
チオ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンを得る。 M. p. 211〜214℃（ジメチルホルムアミド及
びエタノールの混液より再結晶）実施例 16 (1) ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チオ
フエノール17ｇ及び（±）−トランス−３−（４
−メトキシフエニル）グリシツド酸メチルエス
テル18.5ｇの混合物を140〜150℃で17時間加熱
する。冷後、該混合物にイソプロピルエーテル
を加え析出晶をろ取し、エーテル及びｎ−ヘキ
サンの混液から再結晶することにより、（±）−
トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４−トリフルオロメチルフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
エステル12.8ｇを得る。 M.p. 135〜137℃ (2) （±）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４−トリフルオロメチルフエニルチ
オ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸〔上記(1)の生成物を実施例11−(2)と同様に処
理することにより製する。M.p.183〜185℃〕
7.8ｇ、１−ヒドロキシベンゾリトリアゾー
ル・１水和物3.1ｇ、テトラヒドロフラン100ml
及びメチレンクロリド200mlの混合物に０〜３
℃にてＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド5.8ｇを加える。該混合物を同温にて８時
間、次いで室温にて24時間撹拌する。反応後、
析出晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液
及び洗浄液を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去
する。先に得た結晶及び残査を酢酸エチルから
再結晶することにより、（±）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−７−
トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン７ｇを
得る。 M.p. 205〜207℃ 実施例 17 (1) （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン４ｇ、ピリジン13ml及びメチレンクロリ
ド５mlの混合物を氷水で冷却する。該混合物に
（ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリ
ジン−２−カルボニルクロリド〔（ｓ）−１−
（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−
カルボン酸及びオキサリルクロリドより無水ベ
ンゼン中で製する。〕４ｇを加え、室温にて３
時間撹拌する。反応後、該混合物に水並びに酢
酸エチル及びクロロホルム（１：１）の混液を
加え有機層を分取する。該有機層を10％塩酸、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順
次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残査をベン
ゼンに溶解し、析出晶〔3.7ｇ、M.p. 148〜150
℃（酢酸エチルより再結晶）〔α〕²⁰ _D−28.5゜（Ｃ
＝0.755、クロロホルム）〕をろ取する（ろ液を
母液Ｉと称する）。上記で得た結晶3.6ｇ、クロロホルム５ml、
エタノール50ml及び５％水酸化ナトリウム水溶
液50mlの混合物を室温にて１時間撹拌する。反
応後、該混合物を水洗し、乾燥後溶媒を留去
し、残査を酢酸エチルから再結晶することによ
り、（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン1.46ｇを得る。 M.p. 187〜189℃ 〔α〕²⁰ _D−98.7゜（Ｃ＝0.290、ジメチルホルム
アミド） (2) 上記母液Ｉ（ベンゼン溶液）より溶媒を留去
し、残査をシリカゲルクロマトグラフイーで精
製することにより、油状物｛〔α〕²⁰ _D−68.5゜（Ｃ
＝0.539、クロロホルム）｝3.4ｇを得る。上記油状物3.3ｇ、クロロホルム５ml、エタ
ノール50ml及び５％水酸化ナトリウム水溶液50
mlを上記(1)と同様に処理することにより、（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.3
ｇを得る。 M.p. 187〜190℃（酢酸エチルより再結晶）〔α〕²⁰ _D＋99.0゜（Ｃ＝0.257、ジメチルホルム
アミド）実施例 18 (1) ２，４−ジニトロチオフエノール33.0ｇ、
（±）−トランス−３−（４−メトキシフエニル）
グリシツド酸メチルエステル41.0ｇ及びアセト
ニトリル410mlの混合物を室温にて３日間撹拌
する。反応後、不溶物をろ去し、ろ液より溶媒
を留去する。残査を酢酸エチル及びイソプロピ
ルエーテルの混液から再結晶することにより、
（±）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２，４
−ジニトロフエニルチオ）−３−（４−メトキシ
フエニル）プロピオン酸メチルエステル45.2ｇ
を得る。 M.p. 130〜131℃ (2) 塩化第一スズ32.16ｇを濃塩酸23.5ml及び酢
酸120mlの混液に溶解し、該溶液に上記(1)の生
成物８ｇを０〜２℃にて加える。該混合物を同
温にて１時間、45〜50℃にて30分間撹拌する。
反応後、該化合物を水酸化ナトリウム112ｇ、
氷水1.9及びクロロホルム300mlの混合物に０
℃以下で注ぐ。クロロホルム層を分取し、水洗
乾燥後溶媒を留去し、残査をエタノール及びイ
ソプロピルエーテルの混液から再結晶すること
により、（±）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２，４−ジアミノフエニルチオ）−３−（４−
メトキシフエニル）プロピオン酸メチルエステ
ル6.24ｇを得る。 M.p. 112〜114℃ (3) 上記(2)の生成物６ｇ、炭酸水素ナトリウム３
ｇ、メチレンクロリド65ml及びジメチルホルム
アミド10mlの混合物を−60〜−50℃に冷却し、
該混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド
2.94ｇのメチレンクロリド７ml溶液を滴下し、
同温にて３時間撹拌する。反応後、該混合物に
−５℃以下で水を加え、有機層を分取する。該
有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残査をク
ロロホルム及びエーテルの混液に溶解し、該混
液に18％塩酸を加える。析出晶をろ取してクロ
ロホルムに懸濁し、さらに炭酸カリウム水溶液
を加える。クロロホルム層を分取し、水洗乾燥
後溶媒を留去することにより、（±）−トレオ−
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノフエニルチオ）−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メ
チルエステル5.7ｇを油状物として得る。 (4) 上記(3)の生成物1.14ｇ、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液2.5ml及びエタノール５mlを実施例11
−(2)と同様に処理することにより、（±）−トレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノフエニルチ
オ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸0.88ｇを油状物として得る。 (5) 上記(4)の生成物0.88ｇ及びキシレン35mlの混
合物を実施例11−（４−ａ）と同様に処理する
ことにより、（±）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−７−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
１／４水和物0.45ｇを得る。 M.p. 225〜228℃（エタノールより再結晶） (6) 上記(5)の生成物0.87ｇ及び無水酢酸１mlの混
合物を100〜110℃に1.5時間加熱する。冷後、
該混合物より溶媒を減圧留去し、残査にクロロ
ホルムを加え、炭酸カリウム水溶液及び水で順
次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残査に25％
臭化水素−酢酸3.5mlを加え、室温にて３時間
撹拌する。反応後、無水エーテルを加え、析出
晶をろ取する。結晶を無水エーテルで洗浄後、
クロロホルムに溶解する。該クロロホルム溶液
を炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾
燥後溶媒を留去し、残査をメタノールから再結
晶することにより、（±）−シス−２−（４−メ
トキシフエニル）−３−アセトキシ−７−アミ
ノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・１水和物0.3ｇを得る。 M.p. 248〜250℃ 実施例 19 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−７−アミノ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
１水和物0.2ｇ、10％水酸化ナトリウム水溶液２
ml、メタノール30ml、クロロホルム８ml及びテト
ラヒドロフラン30mlの混合物を室温にて３時間撹
拌する。該混合物に酢酸0.5mlを加えてPH５付近
に調整し、溶媒を減圧留去する。残査をクロロホ
ルムに溶解し、該溶液を水洗、乾燥後溶媒を留去
する。残査にエーテルを加え、析出晶をろ取する
ことにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ−７−アミノ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン0.13ｇを得る。 M.p. 215〜218℃（分解）実施例 20 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
500mg及びピリジン358mgのジメチルホルムアミド
８ml溶液の混合物を氷冷し、該混合物にアセチル
クロリド130mgのジメチルホルムアミド２ml溶液
を滴下し、室温にて１時間撹拌する。反応液を氷
水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を10
％塩酸及び水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去す
る。残査をジメチルホルムアミド及びエタノール
の混液から再結晶することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン465mgを得る。 M.p. 218〜219℃ 参考例１（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
2.81ｇ、ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩
1.35ｇ、炭酸カリウム2.7ｇ及びアセトン40mlの
混合物を16時間加熱還流する。冷後、無機物をろ
去し、該無機物をクロロホルムで洗浄する。ろ液
及び洗液を合わせて、溶媒を留去し、残渣を塩酸
塩とした後、エタノール及びエーテルの混液から
再結晶することにより、（±）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−６−メチル−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・塩酸塩・3/4水和物2.93ｇを得る。 M.p. 112〜115℃ 参考例２〜８対応原料化合物を参考例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】

【表】参考例９〜14 対応原料化合物を参考例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】

【表】参考例 12〜18 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】

【表】参考例 19 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
0.828ｇ、水酸化カリウム0.307ｇ及びジメチルス
ルホキシド15mlの混合物を室温にて２時間撹拌す
る。さらにジメチルアミノエチルクロリド・塩酸
塩0.396ｇを該混合物に加え、室温にて16時間撹
拌する。反応後、該混合物を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。さらに該抽出液を10％塩酸で抽
出し、炭酸カリウムを加えてPH10付近に調整す
る。該アルカリ溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査を酢酸エ
チル及びｎ−ヘキサンの混液から再結晶すること
により、（±）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−ジメチルアミ
ノ）エチル〕−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
0.82ｇを得る。 M.p. 127〜129℃ 参考例 20及び21 対応原料化合物を参考例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】参考例 22 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.5
ｇ、25％臭化水素−酢酸５ml及び酢酸５mlの混合
物を室温にて17時間撹拌する。反応後、該混合物
にエーテルを加え、析出晶をろ取する。結晶をエ
ーテルで洗浄後エタノールから再結晶することに
より、（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・臭
化水素酸塩0.98ｇを得る。 M.p. 208.5〜211.5℃ 参考例 23 （±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−３
−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.71
ｇ、無水酢酸11ml及びピリジン５mlの混合物を
100℃にて３時間撹拌する。冷後、該混合物をよ
り溶媒を減圧留去し、残査にベンゼンを加えて、
さらに溶媒を減圧留去する。残査に25％臭化水素
−酢酸４ml及び酢酸８mlを加え、室温にて21時間
撹拌する。反応後、該混合物より溶媒を留去し、
残査をエーテルで洗浄後、水に溶解する。該水溶
液を炭酸カリウムでPH９付近に調整し、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留
去し、残査をシユウ酸塩とした後、メタノールか
ら再結晶することにより、（±）−シス−２−（４
−メチルフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン・1/2シユウ酸塩0.78ｇを得る。 M.p. 171〜174℃（分解）参考例 24 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・臭化水
素酸塩0.93ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液10ml
及びエタノール５mlの混合物を室温にて２時間撹
拌する。反応後、該混合物を10％塩酸でPH４に調
整し、次いで炭酸化水素ナトリウムでPH８に調整
する。析出晶をろ取し、またろ液を減圧下に濃縮
して析出晶をさらにろ取する。析出晶を合わせ、
塩酸塩とした後ジメチルホルムアミド及びエタノ
ールの混液から再結晶することにより、（±）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３，８−ジヒ
ドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩0.535ｇを得る。 M.p. 248.5〜251.5℃（分解）参考例 25 （±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・臭化水
素塩酸を参考例24と同様に処理することにより、
（±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−3.8−
ジヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・塩酸塩・1/4水和物を得
る。収率：46％ M.p. 261〜265℃ 参考例 26 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
406mg、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・
塩酸塩170mg、炭酸カリウム370mg及びアセトン30
mlの混合物を20時間加熱還流する。冷後、無機物
をろ去し、該無機物を温アセトンで洗浄する。ろ
液及び洗液を合わせ、溶媒を減圧留去する。残査
を塩酸塩とし、クロロホルム、エタノール及びエ
ーテルの混液から再結晶することにより、（±）−
シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセト
キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩・モノエタ
ノール440mgを得る。 M.p. 192〜194℃ 参考例 27 （±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−３
−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−メトキシ−2.3−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン0.9ｇ及び無水酢
酸10mlの混合物を110℃にて４時間撹拌する。冷
後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残査にベン
ゼンを加えて、さらに溶媒を減圧留去する。残査
をシユウ酸塩とし、クロロホルム、エタノール及
びエーテルの混液から再結晶することにより、
（±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ酸塩
1.15ｇを得る。 M.p. 209〜211℃（分解）参考例 28〜44 対応原料化合物を参考例27と同様に処理して下
記第化合物を得る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、R²は水素原子又は低級アルカノイル基、
R³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ベンジルオ
キシ基又はトリフルオロメチル基を表す。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩。