JPH0210834B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
本発明は、一般式()
〔上記式()において、
XYは−CH=C=もしくは−CH2−CH=基を
表わし、 Rは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R1は水素もしくはハロゲン原子を表わし、 R2は低級アルキルスルホニルオキシ基、また
はアジド基を表わし、 R3は低級アルキルスルホニル基を表わす〕 の新規なエルゴール−8−エン(ergol−8−
ene)及びエルゴリン(ergoline)誘導体ならび
にそれらの酸付加塩に関する。 周知の通り、ここ数年間に、エルゴレンもしく
はエルゴリン骨格を有する数種の半合成化合物が
合成され、天然の麦角アルカロイドに加えて治療
に導入されるようになつた〔P.A.スタドラー
(Stadler)及びP.スチユツツ(Stiitz),「アルカ
ロイド化学及び生理学(The Alkaloids
Chemistry and Physiology)」,Academic
Press,New York,1975,32〜36ページ〕。こ
れらの半合成化合物としては、たとえば、以下の
化合物を挙げることができる:特異的な子宮刺激
作用(オキシトシン様作用)を有する6−メチル
−8β−アセチルアミノメチル−エルゴリン〔ウ
テルジナ(Uterdina)〕;強力な抗セロトニン剤
である1,6−ジメチル−8β−〔(ベンジルオキ
シカルボニル)−アミノメチル〕−エルゴリン〔メ
テルゴリン(Metergoline)〕;降圧薬である1−
メチル−10β−メトキシ−ジヒドロリゼルゴール
−5′−ブロモ−ニコチネート〔ニセルゴリン
(Nicergoline)〕;及び強力なプロラクチン分泌抑
制因子である2−クロロ−6−メチル−8β−シ
アノメチル−エルゴリン〔レルゴトリル
(Lergotril)〕。スルホン酸エステル−、スルホン
アミド−またはアジド−誘導体はこれまでに合成
されていない。 本発明の目的は、有意は生理活性を有するスル
ホン酸エステル−、スルホンアミド−またはアジ
ド−型の新規なエルゴール−8−エン及びエルゴ
リン誘導体を製造することにある。 本発明は、一般式()〔置換基は前に定義さ
れる通り〕の誘導体に治療上有用な作用があると
いう知見に基づく。さらに、本発明者らは、一般
式()のこれらの誘導体が、一般式() 〔式中、XY及びRは前述の通りである〕 の化合物から調製できることを見い出した。一般
式()〔式中、XY,R,R1,R2及びR3は前に
定義した通りである〕の新規なエルゴール−8−
エン及びエルゴリン誘導体ならびにそれらの酸付
加塩は、一般式()〔式中、XY及びRは前述
の通りである〕の化合物を少なくとも2当量の低
級アルキル基で置換されたかもしくは未置換のフ
エニルスルホニルクロリドまたは低級アルキルス
ルホニルクロリドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をアルカリ金属ア
ジドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をハロゲン化剤と
反応せしめることによつて2−ハロゲン化誘導体
に変換し、そして 所望ならば、一般式()の得られた任意の化
合物を適当な酸と反応せしめることによつて治療
上許容され得る酸付加塩に変換し、または 一般式()の化合物の塩から遊離塩基を遊離
することによつて調製できる。 本発明の方法で出発物質として用いる一般式
()〔式中、XY及びRは前述の通りである〕の
化合物は、ハンガリー国特許第170271号明細書に
記載の方法に従つて調製できる。 本発明に係る方法の好ましい態様によれば、一
般式()の化合物をピリジン中に溶解せしめ、
これに0乃至5℃において2当量のメタンスルホ
ニルクロリドを加える。然る後に、反応混合物を
室温で撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフ
イーで監視する。反応終了後、生成物を分離し、
所望ならばさらに、酸付加塩に変換する。塩形成
剤としてはマレイン酸、酒石酸または塩酸が好ま
しい。 本発明に係る方法の別の態様によれば、一般式
()〔式中、XY、R及びR1は前に定義した通り
であり、R2及びR3は低級アルキル基で置換され
たかもしくは未置換のフエニルスルホニルオキシ
基または低級アルキルスルホニルオキシ基を表わ
す〕の化合物を稀薄なメチルセロソルブ(2−メ
トキシエタノール)、カルビトール〔2−(2−エ
トキシエトキシ)−エタノール〕、エタノール、メ
タノール、ジオキサンもしくはジメチルホルムア
ミド中に溶解せしめ、次いで、ナトリウムアジド
と混合する。然る後に、反応混合物を数時間暖め
る。反応の進行を薄層クロマトグラフイーによつ
て監視する。反応終了後、生成物は分離し、所望
ならばさらに、酸付加塩に変換する。 さらに別の方法によれば、一般式()〔式中、
R1は水素原子を表わす〕の化合物を無水ジオキ
サン中に溶解せしめ、これを室温においてN−ブ
ロモスクシンイミドと反応せしめる。得られた生
成物はカラムクロマトグラフイーで精製する。所
望ならば、さらに、この生成物は酸付加塩に変換
できる。 一般式()の化合物の中には、セロトニン受
容体拮抗作用を有するものもあるし、他方、抗抑
うつ作用、ドーパミン受容体刺激作用または降圧
作用を有するものもある。セトロニン拮抗作用
は、摘出器官においても生体においても認められ
た。摘出平滑筋標本については、これらの化合物
は極めて低濃度でセロトニンの収縮作用と競合的
に拮抗することができる。これらの化合物は、非
経口的に投与してもまたは経口的に投与しても、
生体内におけるセロトニンの浮腫惹起作用との拮
抗において極めて有効である。 浮腫試験において顕著な抗セロトニン作用を有
する一般式()の化合物は以下の通りである: 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴ
ール−8−エン−タルトレート(実施例4); 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴリンヒ
ドロゲンマレエート(実施例7); 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−メタンスルホニルオキシ−エチル)−ア
ミノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート
(実施例8); 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴ
リンヒドロゲンマレエート(実施例9); 2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N−メ
タンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノメ
チル〕−エルゴリンタルトレート(実施例10)。 これらのうちいくつかの誘導体の効力は、対照
物質メチセルジド〔1−メチル−d−リゼルグ酸
−(+)−ブタノールアミド−2−ヒドロゲンフマ
レート〕の効力と同程度またはそれ以上である。
これらの活性な誘導体の中でも、実施例9に記載
の化合物{1,6−ジメチル−8−〔(N−メタン
スルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕
−エルゴリンヒドロゲンマレエート}は、経口投
与された時にはメチセルジドよりも強力である。
薬理データを第1表に示す。
表わし、 Rは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R1は水素もしくはハロゲン原子を表わし、 R2は低級アルキルスルホニルオキシ基、また
はアジド基を表わし、 R3は低級アルキルスルホニル基を表わす〕 の新規なエルゴール−8−エン(ergol−8−
ene)及びエルゴリン(ergoline)誘導体ならび
にそれらの酸付加塩に関する。 周知の通り、ここ数年間に、エルゴレンもしく
はエルゴリン骨格を有する数種の半合成化合物が
合成され、天然の麦角アルカロイドに加えて治療
に導入されるようになつた〔P.A.スタドラー
(Stadler)及びP.スチユツツ(Stiitz),「アルカ
ロイド化学及び生理学(The Alkaloids
Chemistry and Physiology)」,Academic
Press,New York,1975,32〜36ページ〕。こ
れらの半合成化合物としては、たとえば、以下の
化合物を挙げることができる:特異的な子宮刺激
作用(オキシトシン様作用)を有する6−メチル
−8β−アセチルアミノメチル−エルゴリン〔ウ
テルジナ(Uterdina)〕;強力な抗セロトニン剤
である1,6−ジメチル−8β−〔(ベンジルオキ
シカルボニル)−アミノメチル〕−エルゴリン〔メ
テルゴリン(Metergoline)〕;降圧薬である1−
メチル−10β−メトキシ−ジヒドロリゼルゴール
−5′−ブロモ−ニコチネート〔ニセルゴリン
(Nicergoline)〕;及び強力なプロラクチン分泌抑
制因子である2−クロロ−6−メチル−8β−シ
アノメチル−エルゴリン〔レルゴトリル
(Lergotril)〕。スルホン酸エステル−、スルホン
アミド−またはアジド−誘導体はこれまでに合成
されていない。 本発明の目的は、有意は生理活性を有するスル
ホン酸エステル−、スルホンアミド−またはアジ
ド−型の新規なエルゴール−8−エン及びエルゴ
リン誘導体を製造することにある。 本発明は、一般式()〔置換基は前に定義さ
れる通り〕の誘導体に治療上有用な作用があると
いう知見に基づく。さらに、本発明者らは、一般
式()のこれらの誘導体が、一般式() 〔式中、XY及びRは前述の通りである〕 の化合物から調製できることを見い出した。一般
式()〔式中、XY,R,R1,R2及びR3は前に
定義した通りである〕の新規なエルゴール−8−
エン及びエルゴリン誘導体ならびにそれらの酸付
加塩は、一般式()〔式中、XY及びRは前述
の通りである〕の化合物を少なくとも2当量の低
級アルキル基で置換されたかもしくは未置換のフ
エニルスルホニルクロリドまたは低級アルキルス
ルホニルクロリドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をアルカリ金属ア
ジドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をハロゲン化剤と
反応せしめることによつて2−ハロゲン化誘導体
に変換し、そして 所望ならば、一般式()の得られた任意の化
合物を適当な酸と反応せしめることによつて治療
上許容され得る酸付加塩に変換し、または 一般式()の化合物の塩から遊離塩基を遊離
することによつて調製できる。 本発明の方法で出発物質として用いる一般式
()〔式中、XY及びRは前述の通りである〕の
化合物は、ハンガリー国特許第170271号明細書に
記載の方法に従つて調製できる。 本発明に係る方法の好ましい態様によれば、一
般式()の化合物をピリジン中に溶解せしめ、
これに0乃至5℃において2当量のメタンスルホ
ニルクロリドを加える。然る後に、反応混合物を
室温で撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフ
イーで監視する。反応終了後、生成物を分離し、
所望ならばさらに、酸付加塩に変換する。塩形成
剤としてはマレイン酸、酒石酸または塩酸が好ま
しい。 本発明に係る方法の別の態様によれば、一般式
()〔式中、XY、R及びR1は前に定義した通り
であり、R2及びR3は低級アルキル基で置換され
たかもしくは未置換のフエニルスルホニルオキシ
基または低級アルキルスルホニルオキシ基を表わ
す〕の化合物を稀薄なメチルセロソルブ(2−メ
トキシエタノール)、カルビトール〔2−(2−エ
トキシエトキシ)−エタノール〕、エタノール、メ
タノール、ジオキサンもしくはジメチルホルムア
ミド中に溶解せしめ、次いで、ナトリウムアジド
と混合する。然る後に、反応混合物を数時間暖め
る。反応の進行を薄層クロマトグラフイーによつ
て監視する。反応終了後、生成物は分離し、所望
ならばさらに、酸付加塩に変換する。 さらに別の方法によれば、一般式()〔式中、
R1は水素原子を表わす〕の化合物を無水ジオキ
サン中に溶解せしめ、これを室温においてN−ブ
ロモスクシンイミドと反応せしめる。得られた生
成物はカラムクロマトグラフイーで精製する。所
望ならば、さらに、この生成物は酸付加塩に変換
できる。 一般式()の化合物の中には、セロトニン受
容体拮抗作用を有するものもあるし、他方、抗抑
うつ作用、ドーパミン受容体刺激作用または降圧
作用を有するものもある。セトロニン拮抗作用
は、摘出器官においても生体においても認められ
た。摘出平滑筋標本については、これらの化合物
は極めて低濃度でセロトニンの収縮作用と競合的
に拮抗することができる。これらの化合物は、非
経口的に投与してもまたは経口的に投与しても、
生体内におけるセロトニンの浮腫惹起作用との拮
抗において極めて有効である。 浮腫試験において顕著な抗セロトニン作用を有
する一般式()の化合物は以下の通りである: 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴ
ール−8−エン−タルトレート(実施例4); 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴリンヒ
ドロゲンマレエート(実施例7); 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−メタンスルホニルオキシ−エチル)−ア
ミノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート
(実施例8); 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴ
リンヒドロゲンマレエート(実施例9); 2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N−メ
タンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノメ
チル〕−エルゴリンタルトレート(実施例10)。 これらのうちいくつかの誘導体の効力は、対照
物質メチセルジド〔1−メチル−d−リゼルグ酸
−(+)−ブタノールアミド−2−ヒドロゲンフマ
レート〕の効力と同程度またはそれ以上である。
これらの活性な誘導体の中でも、実施例9に記載
の化合物{1,6−ジメチル−8−〔(N−メタン
スルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕
−エルゴリンヒドロゲンマレエート}は、経口投
与された時にはメチセルジドよりも強力である。
薬理データを第1表に示す。
【表】
摘出器官についての抗セロトニン作用は、J.H.
ガツダム(Gaddam)及びL.A.ハメド
(Hammed)〔Brit.J.Pharmacol.9,240(1954)〕
の方法に従つて、ラツト子宮標本について検討し
た。また、生体内における研究のためには、ラツ
ト肢−浮腫試験をI.L.ボンタ(Bonta)の方法
〔Arch.int.Pharmacodyn.132,147(1961)〕に従
つて行なつた。 一般式()の新規化合物のうちいくつかは、
顕著な抗抑うつ作用を示す。たとえば、実施例1
に記載の化合物{6−メチル−8−〔(N−メタン
スルホニル,N−メタンスルホニルオキシエチ
ル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンヒド
ロゲンマレエート}の効力はイミプラミン〔5−
(3−ジメチルアミノ−プロピル)−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ(b,f)−アゼピン〕の効
力に等しく、一方、実施例2に記載の化合物{6
−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−ア
ジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴ−ル−8−
エンヒドロゲンマレエート}の効力はイミプラミ
ンの効力よりも大きい。これらの化合物は経口投
与された時にも同様に有効である。さらに、これ
らは無毒性であり、それらの抗抑うつ作用は用量
依存的である。得られた結果を第2表に示す。
ガツダム(Gaddam)及びL.A.ハメド
(Hammed)〔Brit.J.Pharmacol.9,240(1954)〕
の方法に従つて、ラツト子宮標本について検討し
た。また、生体内における研究のためには、ラツ
ト肢−浮腫試験をI.L.ボンタ(Bonta)の方法
〔Arch.int.Pharmacodyn.132,147(1961)〕に従
つて行なつた。 一般式()の新規化合物のうちいくつかは、
顕著な抗抑うつ作用を示す。たとえば、実施例1
に記載の化合物{6−メチル−8−〔(N−メタン
スルホニル,N−メタンスルホニルオキシエチ
ル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンヒド
ロゲンマレエート}の効力はイミプラミン〔5−
(3−ジメチルアミノ−プロピル)−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ(b,f)−アゼピン〕の効
力に等しく、一方、実施例2に記載の化合物{6
−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−ア
ジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴ−ル−8−
エンヒドロゲンマレエート}の効力はイミプラミ
ンの効力よりも大きい。これらの化合物は経口投
与された時にも同様に有効である。さらに、これ
らは無毒性であり、それらの抗抑うつ作用は用量
依存的である。得られた結果を第2表に示す。
【表】
抗抑うつ作用は、レセルピンによつて惹起され
る低温症の拮抗作用をマウスについて検討するこ
とによつて評価した。体温の変化(Δt)を対照
動物と比較して観察した〔B.M.アスキユー
(Askew),Life Sci.10,725(1963)〕。急性毒性
データ(LD50)はマウスについて検討した。評
価は、化合物投与後24時間に行なつた〔J.T.リツ
チフイールド(Litchfield)及びF.ウイルコキソ
ン(Wilcoxon),J.Pharmacol.exp.Ther.96,99
(1949)〕。 一般式()の新規化合物の中で、実施例2に
記載の誘導体{6−メチル−8−〔(N−メタンス
ルホニル−N−アジドエチル)−アミノメチル〕−
エルゴール−8−エンヒドロゲンマレエート}は
ドーパミン受容体刺激作用を有する。この化合物
の効力は、摘出器官においてはブロモクリプチン
(Bromocryptine)(2−ブロモ−α−エルゴク
リプチン)の効力に近いのに対し、生体内ではこ
の対照物質の効力よりも大きい。新規誘導体の薬
力学的作用は経口投与によつても観察できた。試
験の結果を第3表に示す。
る低温症の拮抗作用をマウスについて検討するこ
とによつて評価した。体温の変化(Δt)を対照
動物と比較して観察した〔B.M.アスキユー
(Askew),Life Sci.10,725(1963)〕。急性毒性
データ(LD50)はマウスについて検討した。評
価は、化合物投与後24時間に行なつた〔J.T.リツ
チフイールド(Litchfield)及びF.ウイルコキソ
ン(Wilcoxon),J.Pharmacol.exp.Ther.96,99
(1949)〕。 一般式()の新規化合物の中で、実施例2に
記載の誘導体{6−メチル−8−〔(N−メタンス
ルホニル−N−アジドエチル)−アミノメチル〕−
エルゴール−8−エンヒドロゲンマレエート}は
ドーパミン受容体刺激作用を有する。この化合物
の効力は、摘出器官においてはブロモクリプチン
(Bromocryptine)(2−ブロモ−α−エルゴク
リプチン)の効力に近いのに対し、生体内ではこ
の対照物質の効力よりも大きい。新規誘導体の薬
力学的作用は経口投与によつても観察できた。試
験の結果を第3表に示す。
【表】
摘出器官におけるドーパミン受容体刺激作用
は、電気刺激されたマウス輸精管標本について検
討した〔J.ヒユーズ(Hughes)ら、Brit.J.
Pharmacol.53,371〜381(1975)〕。 生体内におけるドーパミン受容体刺激作用の測
定は、ラツトについて行なつた。ハロペリドール
〔5mg/Kg(腹腔内投与)〕の麻酔〔ヘキソバルビ
タールNa,50mg/Kg(静脈内投与)〕増強作用と
の拮抗作用をボーシー(Borsy)らの方法
〔Acta Physiol.27,65〜80(1965)〕について検討
した。 この実施例2の化合物の人体に対する有効量は
0.5〜30mg/日である。 更に、この実施例2の化合物についてその他の
生体内−CNS−調査も実施された: (a) ウンガーシユテツト法(Brain Research24,
485/1970/)、病変誘起させられたラツトでの
「ターニング」−効果の惹起は、ドパミン−受容
体を刺激する化合物の調査に際し広く利用され
る。このテストに於いて、例2の化合物はブロ
モクリプチンの約1/8の用量で同じ強度の
DA−受容体−刺激を惹起した。同化合物の効
果は、同用量で投与する際には、ブロモクリプ
チンより迅速に形成される。皮下投与処理及び
経口投与処理に関する結果の類似性は、同化合
物が経口投与によつても十分に吸収されること
を証している。 (b) DA−受容体−刺激剤は、レセルピンの種々
の作用(カタレプシー、鎮静、眼瞼下垂、体温
低下等)を抑止する力を有する。実施例2の化
合物はレセルピンによつて惹起された運動不全
を基準剤(アポモルフイン、ブロモクリプチ
ン)よりも効果的に抑止し、マウスの運動機能
を、0.3mg/Kgのi.p.用量で既に対照グループの
レベルにまで減少させた。 レセルピンによつて惹起された体温異常降下
の抑止はアスキユー[Askew]B.M.法(Life
Science10,725/1963/)で調査された。該化
合物はi.p.投与でもp.o投与でも共に用量に相関
して体温異常降下を抑止し、ブロモクリプチン
よりも優れた効果を示した(下記の表、参照)。 この化合物の急性毒性に関するデータは次の
通りである: マ ウ ス ラ ツ ト 雄 雌 雄 雌 LD50p.o.mg/Kg 270 375 220 270 実施例2の化合物及びブロモクリプチンが
CFCP−マウスの体温異常降下に及ぼす作用
は、電気刺激されたマウス輸精管標本について検
討した〔J.ヒユーズ(Hughes)ら、Brit.J.
Pharmacol.53,371〜381(1975)〕。 生体内におけるドーパミン受容体刺激作用の測
定は、ラツトについて行なつた。ハロペリドール
〔5mg/Kg(腹腔内投与)〕の麻酔〔ヘキソバルビ
タールNa,50mg/Kg(静脈内投与)〕増強作用と
の拮抗作用をボーシー(Borsy)らの方法
〔Acta Physiol.27,65〜80(1965)〕について検討
した。 この実施例2の化合物の人体に対する有効量は
0.5〜30mg/日である。 更に、この実施例2の化合物についてその他の
生体内−CNS−調査も実施された: (a) ウンガーシユテツト法(Brain Research24,
485/1970/)、病変誘起させられたラツトでの
「ターニング」−効果の惹起は、ドパミン−受容
体を刺激する化合物の調査に際し広く利用され
る。このテストに於いて、例2の化合物はブロ
モクリプチンの約1/8の用量で同じ強度の
DA−受容体−刺激を惹起した。同化合物の効
果は、同用量で投与する際には、ブロモクリプ
チンより迅速に形成される。皮下投与処理及び
経口投与処理に関する結果の類似性は、同化合
物が経口投与によつても十分に吸収されること
を証している。 (b) DA−受容体−刺激剤は、レセルピンの種々
の作用(カタレプシー、鎮静、眼瞼下垂、体温
低下等)を抑止する力を有する。実施例2の化
合物はレセルピンによつて惹起された運動不全
を基準剤(アポモルフイン、ブロモクリプチ
ン)よりも効果的に抑止し、マウスの運動機能
を、0.3mg/Kgのi.p.用量で既に対照グループの
レベルにまで減少させた。 レセルピンによつて惹起された体温異常降下
の抑止はアスキユー[Askew]B.M.法(Life
Science10,725/1963/)で調査された。該化
合物はi.p.投与でもp.o投与でも共に用量に相関
して体温異常降下を抑止し、ブロモクリプチン
よりも優れた効果を示した(下記の表、参照)。 この化合物の急性毒性に関するデータは次の
通りである: マ ウ ス ラ ツ ト 雄 雌 雄 雌 LD50p.o.mg/Kg 270 375 220 270 実施例2の化合物及びブロモクリプチンが
CFCP−マウスの体温異常降下に及ぼす作用
【表】
本発明に係る一群の新規化合物は、麻酔動物に
対して低用量で降圧作用を示す。検討した新規誘
導体の作用の程度及び持続時間は、対照物質(ジ
ヒドロエルゴタミン)よりも優れている。これら
の化合物の降圧作用は徐脈を伴う。これらの化合
物は、中枢及び末梢の標的構造の両方に作用して
血管運動反射を抑制する。降圧作用のメカニズム
は、ある面では、水素化された麦角アルカロイド
の作用メカニズムとは異なる。すなわち、新規誘
導体は、抗アドレナリン作用を全く有さないかま
たは、ごくわずかしか有さない。たとえば、この
降圧作用は主として血管運動中枢への作用によ
る。これらの誘導体は、経口投与された時、高血
圧症の動物においても血圧を低下させる。たとえ
ば、実施例2に記載の化合物{6−メチル−8−
〔(N−メタンスルホニル,N−アジドエチル)−
アミノメチル〕−エルゴール−8−エンヒドロゲ
ンマレエート}は、無麻酔の高血圧自然発症ラツ
トに用量1.0乃至2.5mg/Kgで経口投与された時
に、数時間血圧を低下させた。本発明に係る化合
物はネコにおいてもまた強力な降圧作用を示す。
ネコにおいて得られた実験データを第4表に示
す。
対して低用量で降圧作用を示す。検討した新規誘
導体の作用の程度及び持続時間は、対照物質(ジ
ヒドロエルゴタミン)よりも優れている。これら
の化合物の降圧作用は徐脈を伴う。これらの化合
物は、中枢及び末梢の標的構造の両方に作用して
血管運動反射を抑制する。降圧作用のメカニズム
は、ある面では、水素化された麦角アルカロイド
の作用メカニズムとは異なる。すなわち、新規誘
導体は、抗アドレナリン作用を全く有さないかま
たは、ごくわずかしか有さない。たとえば、この
降圧作用は主として血管運動中枢への作用によ
る。これらの誘導体は、経口投与された時、高血
圧症の動物においても血圧を低下させる。たとえ
ば、実施例2に記載の化合物{6−メチル−8−
〔(N−メタンスルホニル,N−アジドエチル)−
アミノメチル〕−エルゴール−8−エンヒドロゲ
ンマレエート}は、無麻酔の高血圧自然発症ラツ
トに用量1.0乃至2.5mg/Kgで経口投与された時
に、数時間血圧を低下させた。本発明に係る化合
物はネコにおいてもまた強力な降圧作用を示す。
ネコにおいて得られた実験データを第4表に示
す。
【表】
測定は、ペントタール(Pentothal)〔5−エチ
ル−5−(1−メチルブチル)−2−チオバルビツ
ール酸ナトリウム塩〕30mg/Kgで麻酔されたネコ
について行なつた。左側大腿動脈にカニユーレを
挿入し;動脈血圧をスタツタム(Statham)P23
圧トランジユーサによつて測定し、ヘリツジ
(Hellige)ポリグラフによつて記録した。試験化
合物は、右側大腿静脈内に注射した。〔方法:マ
ツクロード(Mc Leod)L.J.,「無傷動物につい
ての薬理実験(Pharmacological Experiments
on lntact Preparatinos)」),E.S.Livingstone,
Edinburgh and London,1970,65〜66ページ〕 一般式()の新規化合物及びそれらの医薬と
して許容され得る酸付加塩は、単独でも摘用でき
るし、経腸投与もしくは非経口的投与に適当な錠
剤、被覆錠、カプセル剤、坐剤、注射用溶液等の
ような医薬組成物の形態でも適用できる。塩の中
では、水溶性のものが好ましい。医薬組成物は、
ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸、水、
アルコール類、天然油及び硬化油、ワツクス等の
ような常用の不活性有機もしくは無機担体及び/
または保存剤、安定剤、湿潤剤、溶解助剤、甘味
剤、着色剤、香味剤等のような助剤を用いて常法
に従つて調製する。 本発明を以下の実施例についてさらに詳細に説
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。 実施例 1 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−メタンスルホニルオキシ−エチル)−アミノ
メチル〕−エルゴール−8−エンヒドロゲンマ
レエート 6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシエチル)−
アミノメチル〕−エルゴール−8−エン2.97gを
撹拌しながら無水ピリジン700ml中に溶解せしめ
た。この溶液を0〜5℃に冷却し、次いでアセト
ニトリル5ml中に溶解されたメタンスルホニルク
ロリド2.29gを10分でこれに加えた。反応混合物
を前述と同一の温度で1時間、次いで室温で3時
間撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフ
イー〔DC−アルフオリーン キーゼルゲル
(Alufolien Kieselgel)60(5553)(メルク,ダル
ムシユタツト,FRG)プレート及びクロロホル
ム:水:エタノールの100:0.75:20の混合物を
使用〕によつて監視した。クロマトグラムをフア
ンアーク(Van Urk)試薬によつて処理した。
反応完了後、ピリジンを含む反応混合物を氷水
200ml中に注ぎ、これにクロロホルム500mlを加え
た。混合物を振盪後、2%炭酸ナトリウム水溶液
で水溶液のPHを7.5に調整した。繰返し振盪後、
有機相を分離し、水相をクロロホルム各100mlで
3回抽出した。クロロホルムフラクシヨンを合併
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に
おいて蒸発乾固せしめた。残留物をクロロホル
ム、水及びエタノールの100:0.3:12の混合物中
に溶解せしめ、次いでこれについてカラムクロマ
トグラフイーを行なつた。吸着剤としてシリカゲ
ル〔ウオルム(Woelm),63−200〕60gを用い、
カラムを同一の溶媒混合物で溶離せしめ、流出液
を薄層クロマトグラフイーによつて分析した。
Rf値0.75の物質を含むフラクシヨンを合併し、減
圧蒸発せしめ、そして残留物をマレイン酸のアル
コール溶液で処理して、塩を形成した。6−メチ
ル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−メタンス
ルホニルオキシ−エチル)−アミンメチル〕−エル
ゴール−8−エンヒドロゲンマレエート4.55gが
得られた。収率:71%;融点:158〜160℃;〔α〕
20 D=−33.5゜(c=0.5,50%エタノール水溶液中)。 実施例 2 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴール
−8−エンヒドロゲンマレエート 実施例1の生成物から遊離された遊離塩基4.43
gをメチルセロソルブ70mlと水7mlとの混合物中
に撹拌しながら溶解せしめた。固体が溶解した
時、ナトリウムアジド2.34gを加え、次いで混合
物を2時間煮沸することによつて還流した。実施
例1と同様にして反応の進行を薄層クロマトグラ
フイーで監視した。反応完了後、溶液を減圧下に
おいて蒸発乾固せしめ、次いで残留物を水150ml
とクロロホルム100mlとの混合物中に溶解せしめ
た。混合物を振盪し、クロロホルム相を分離し、
水相をクロロホルム各100mlで4回抽出した。ク
ロロホルムフラクシヨンを合併し、乾燥し、別
し、そして減圧下において蒸発乾固せしめた。原
料生成物を下記の溶離溶媒中に溶解し、これにつ
いてカラムクロマトグラフイー(吸着剤:シリカ
ゲル60g)を行なつた。カラムをクロロホルム、
水及びエタノールの100:0.75:20の混合物で溶
離せしめた。Rf値0.85の物質を含むフラクシヨン
を合併し、減圧蒸発せしめた。残留物をマレイン
酸のアルコール溶液で処理して塩を形成した。6
−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−ア
ジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−
エンヒドロゲンマレエート4.23gや得られた。収
率:82.0%;融点:158〜160℃;〔α〕20 D=−39.6゜
(c=0.5,50%エタノール水溶液中)。 実施例 3 2−ブロモ−6−メチル−8−〔(N−メタンス
ルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕
−エルゴール−8−エンヒドロゲンマレエート 実施例2の生成物から遊離された遊離塩基4.0
gを室温において撹拌しながら、過酸化物を含ま
ない無水ジオキサン140ml中に溶解せしめ、これ
にジオキサン10ml中に溶解されたN−ブロモ−ス
クシンイミド1.8gを徐々に(30分以内で)加え
た。反応混合物を室温で3時間撹拌した。実施例
1と同様にして、反応の進行を薄層クロマトグラ
フイーで監視した。クロマトグラムをヨウ素蒸気
で処理した。反応終了後、反応混合物を水210ml
で稀釈し、クロロホルム500mlで振盪し、次いで
アンモニア水で混合物のPHを8に調整した。繰り
返し振盪後、クロロホルム相を分離し、水相をPH
8.0においてクロロホルム100mlで4回抽出した。
クロロホルムフラクシヨンを合併し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、別し、そして減圧下において
蒸発乾固した。残留物を下記の溶離溶媒中に溶解
せしめ、そしてこれについてカラムクロマトグラ
フイー(吸着剤:シリカゲル60g)を行なつた。
カラムをクロロホルム中2%エタノールで溶離
し、溶出液を薄層クロマトグラフイーによつて分
析した。Rf値0.45の物質を含むフラクシヨンを合
併し、減圧蒸発せしめ、そして残留物をマレイン
酸のアルコール溶液で処理して、塩を形成した。
2−ブロモ−6−メチル−8−〔(N−メタンスル
ホニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エ
ルゴール−8−エンヒドロゲンマレエート3.76g
が得られた。収率:63.0%;融点:161〜163℃;
〔α〕20 D(塩基)=−155.6゜(c=0.1,ピリジン中
)。 実施例 4 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エル
ゴール−8−エンタルトレート 実施例2と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンを
用いた。得られた塩基を酒石酸のメタノール溶液
で処理した塩を形成した。1,6−ジメチル−8
−〔(N−メタンスルホニル,N−アジドエチル)
−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンタルト
レート3.3gが得られた。収率:59%;融点:168
〜170℃;〔α〕20 D=−80.2℃(c=0.1,ピリジン
中)。 実施例 5 2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N−メ
タンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノ
メチル〕−エルゴール−8−エンタルトレート 実施例3と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチ
ル〕−エルゴール−8−エン4.14gを用いた。得
られた塩基を酒石酸のメタノール溶液で処理して
塩を形成した。2−ブロモ−1,6−ジメチル−
8−〔(N−メタンスルホニル,N−アジドエチ
ル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンタル
トレート4.37gが得られた。収率:68.0%;融
点:111〜113℃;〔α〕20 D=−93.75゜(c=0.1,ピ
リジン中)。 実施例 6 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−メタンスルホニルオキシ−エチル)−アミノ
メチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート 実施例1と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシ
エチル)−アミノメチル〕−エルゴリン3.0gを用
いた。6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル
−N−メタンスルホニルオキシ−エチル)−アミ
ノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート
4.11gが得られた。収率:72%;融点:138〜140
℃;〔α〕20 D=−31.0゜(c=0.5,50%エタノール水
溶液中)。 実施例 7 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴリン
ヒドロゲンマレエート 実施例2と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として6−メチル−8−〔(N−メタンスル
ホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エチル)
−アミノメチル〕−エルゴリン4.55gを用いた。
6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−
アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴリンヒド
ロゲンマレエート3.1gが得られた。収率:60
%;融点:160〜162℃;〔α〕20 D=−38.94゜(c=
0.5,50%エタノール水溶液)。 実施例 8 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−メタンスルホニルオキシ−エチル)−
アミノメチル〕エルゴリンヒドロゲンマレエー
ト 実施例1と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(2−ヒド
ロキシエチル)−アミノメチル〕−エルゴリン3.15
gを用いた。1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマ
レエート3.7gが得られた。収率:64.0%;融
点:112〜114℃;〔α〕20 D=−38.42(c=0.5,50%
エタノール水溶液中)。 実施例 9 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エル
ゴリンヒドロゲンマレエート 実施例2と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴリン4.6gを用い
た。1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホ
ニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エル
ゴリンヒドロゲンマレエート3.08gが得られた。
収率:58.0%;融点:155〜157℃;〔α〕20 D=−
47.4°(c=0.5,50%エタノール水溶液中)。 実施例 10 2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N−メ
タンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノ
メチル〕−エルゴリンタルトレート 実施例3と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチ
ル〕−エルゴリン4.16gを用いた。得られた塩基
を酒石酸のメタノール溶液で処理して、塩を形成
した。2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N
−メタンスルホニル,N−アジドエチル)−アミ
ノメチル〕−エルゴリンタルトレート3.05gが得
られた。収率:47.0%;融点:213〜215℃;〔α〕
20 D=−60.1゜(c=0.1,ピリジン中)。 実施例 11 6−メチル−8−〔(エタンスルホニル,N−エ
タンスルホニルオキシ−エチル)−アミノメチ
ル〕−エルゴール−8−エン 6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシエチル)−
アミノメチル〕−エルゴール−8−エン2.97gを
撹拌しながら無水ピリジン700ml中に溶解せしめ
た。溶液を0〜5℃に冷却し、アセトニトリル5
ml中に溶解せしめたエタンスルホニルクロリド
2.56gを10分でこれに滴加した。他の点では、生
成物を塩基として分離する以外は実施例1と同様
な方法を行なつた。6−メチル−8−〔(N−エタ
ンスルホニル,N−エタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エン
2.35gが得られた。収率:49.0%;融点:95〜97
℃;〔α〕20 D=−84.9゜(c=0.1,ピリジン中)。 実施例 12 6−メチル−8−〔(N−エタンスルホニル,N
−エタンスルホニルオキシ−エチル)−アミノ
メチル〕−エルゴリン 実施例11と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシ
エチル)−アミノメチル〕−エルゴリン3.0gを用
いた。6−メチル−8−〔(N−エタンスルホニ
ル,N−エタンスルホニルオキシ−エチル)−ア
ミノメチル〕−エルゴリン2.55gが得られた。収
率:53.0%;融点:153〜154℃;〔α〕20 D=−53.9゜
(c=0.5,ピリジン中)。
ル−5−(1−メチルブチル)−2−チオバルビツ
ール酸ナトリウム塩〕30mg/Kgで麻酔されたネコ
について行なつた。左側大腿動脈にカニユーレを
挿入し;動脈血圧をスタツタム(Statham)P23
圧トランジユーサによつて測定し、ヘリツジ
(Hellige)ポリグラフによつて記録した。試験化
合物は、右側大腿静脈内に注射した。〔方法:マ
ツクロード(Mc Leod)L.J.,「無傷動物につい
ての薬理実験(Pharmacological Experiments
on lntact Preparatinos)」),E.S.Livingstone,
Edinburgh and London,1970,65〜66ページ〕 一般式()の新規化合物及びそれらの医薬と
して許容され得る酸付加塩は、単独でも摘用でき
るし、経腸投与もしくは非経口的投与に適当な錠
剤、被覆錠、カプセル剤、坐剤、注射用溶液等の
ような医薬組成物の形態でも適用できる。塩の中
では、水溶性のものが好ましい。医薬組成物は、
ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸、水、
アルコール類、天然油及び硬化油、ワツクス等の
ような常用の不活性有機もしくは無機担体及び/
または保存剤、安定剤、湿潤剤、溶解助剤、甘味
剤、着色剤、香味剤等のような助剤を用いて常法
に従つて調製する。 本発明を以下の実施例についてさらに詳細に説
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。 実施例 1 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−メタンスルホニルオキシ−エチル)−アミノ
メチル〕−エルゴール−8−エンヒドロゲンマ
レエート 6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシエチル)−
アミノメチル〕−エルゴール−8−エン2.97gを
撹拌しながら無水ピリジン700ml中に溶解せしめ
た。この溶液を0〜5℃に冷却し、次いでアセト
ニトリル5ml中に溶解されたメタンスルホニルク
ロリド2.29gを10分でこれに加えた。反応混合物
を前述と同一の温度で1時間、次いで室温で3時
間撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフ
イー〔DC−アルフオリーン キーゼルゲル
(Alufolien Kieselgel)60(5553)(メルク,ダル
ムシユタツト,FRG)プレート及びクロロホル
ム:水:エタノールの100:0.75:20の混合物を
使用〕によつて監視した。クロマトグラムをフア
ンアーク(Van Urk)試薬によつて処理した。
反応完了後、ピリジンを含む反応混合物を氷水
200ml中に注ぎ、これにクロロホルム500mlを加え
た。混合物を振盪後、2%炭酸ナトリウム水溶液
で水溶液のPHを7.5に調整した。繰返し振盪後、
有機相を分離し、水相をクロロホルム各100mlで
3回抽出した。クロロホルムフラクシヨンを合併
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に
おいて蒸発乾固せしめた。残留物をクロロホル
ム、水及びエタノールの100:0.3:12の混合物中
に溶解せしめ、次いでこれについてカラムクロマ
トグラフイーを行なつた。吸着剤としてシリカゲ
ル〔ウオルム(Woelm),63−200〕60gを用い、
カラムを同一の溶媒混合物で溶離せしめ、流出液
を薄層クロマトグラフイーによつて分析した。
Rf値0.75の物質を含むフラクシヨンを合併し、減
圧蒸発せしめ、そして残留物をマレイン酸のアル
コール溶液で処理して、塩を形成した。6−メチ
ル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−メタンス
ルホニルオキシ−エチル)−アミンメチル〕−エル
ゴール−8−エンヒドロゲンマレエート4.55gが
得られた。収率:71%;融点:158〜160℃;〔α〕
20 D=−33.5゜(c=0.5,50%エタノール水溶液中)。 実施例 2 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴール
−8−エンヒドロゲンマレエート 実施例1の生成物から遊離された遊離塩基4.43
gをメチルセロソルブ70mlと水7mlとの混合物中
に撹拌しながら溶解せしめた。固体が溶解した
時、ナトリウムアジド2.34gを加え、次いで混合
物を2時間煮沸することによつて還流した。実施
例1と同様にして反応の進行を薄層クロマトグラ
フイーで監視した。反応完了後、溶液を減圧下に
おいて蒸発乾固せしめ、次いで残留物を水150ml
とクロロホルム100mlとの混合物中に溶解せしめ
た。混合物を振盪し、クロロホルム相を分離し、
水相をクロロホルム各100mlで4回抽出した。ク
ロロホルムフラクシヨンを合併し、乾燥し、別
し、そして減圧下において蒸発乾固せしめた。原
料生成物を下記の溶離溶媒中に溶解し、これにつ
いてカラムクロマトグラフイー(吸着剤:シリカ
ゲル60g)を行なつた。カラムをクロロホルム、
水及びエタノールの100:0.75:20の混合物で溶
離せしめた。Rf値0.85の物質を含むフラクシヨン
を合併し、減圧蒸発せしめた。残留物をマレイン
酸のアルコール溶液で処理して塩を形成した。6
−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−ア
ジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−
エンヒドロゲンマレエート4.23gや得られた。収
率:82.0%;融点:158〜160℃;〔α〕20 D=−39.6゜
(c=0.5,50%エタノール水溶液中)。 実施例 3 2−ブロモ−6−メチル−8−〔(N−メタンス
ルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕
−エルゴール−8−エンヒドロゲンマレエート 実施例2の生成物から遊離された遊離塩基4.0
gを室温において撹拌しながら、過酸化物を含ま
ない無水ジオキサン140ml中に溶解せしめ、これ
にジオキサン10ml中に溶解されたN−ブロモ−ス
クシンイミド1.8gを徐々に(30分以内で)加え
た。反応混合物を室温で3時間撹拌した。実施例
1と同様にして、反応の進行を薄層クロマトグラ
フイーで監視した。クロマトグラムをヨウ素蒸気
で処理した。反応終了後、反応混合物を水210ml
で稀釈し、クロロホルム500mlで振盪し、次いで
アンモニア水で混合物のPHを8に調整した。繰り
返し振盪後、クロロホルム相を分離し、水相をPH
8.0においてクロロホルム100mlで4回抽出した。
クロロホルムフラクシヨンを合併し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、別し、そして減圧下において
蒸発乾固した。残留物を下記の溶離溶媒中に溶解
せしめ、そしてこれについてカラムクロマトグラ
フイー(吸着剤:シリカゲル60g)を行なつた。
カラムをクロロホルム中2%エタノールで溶離
し、溶出液を薄層クロマトグラフイーによつて分
析した。Rf値0.45の物質を含むフラクシヨンを合
併し、減圧蒸発せしめ、そして残留物をマレイン
酸のアルコール溶液で処理して、塩を形成した。
2−ブロモ−6−メチル−8−〔(N−メタンスル
ホニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エ
ルゴール−8−エンヒドロゲンマレエート3.76g
が得られた。収率:63.0%;融点:161〜163℃;
〔α〕20 D(塩基)=−155.6゜(c=0.1,ピリジン中
)。 実施例 4 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エル
ゴール−8−エンタルトレート 実施例2と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンを
用いた。得られた塩基を酒石酸のメタノール溶液
で処理した塩を形成した。1,6−ジメチル−8
−〔(N−メタンスルホニル,N−アジドエチル)
−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンタルト
レート3.3gが得られた。収率:59%;融点:168
〜170℃;〔α〕20 D=−80.2℃(c=0.1,ピリジン
中)。 実施例 5 2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N−メ
タンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノ
メチル〕−エルゴール−8−エンタルトレート 実施例3と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチ
ル〕−エルゴール−8−エン4.14gを用いた。得
られた塩基を酒石酸のメタノール溶液で処理して
塩を形成した。2−ブロモ−1,6−ジメチル−
8−〔(N−メタンスルホニル,N−アジドエチ
ル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エンタル
トレート4.37gが得られた。収率:68.0%;融
点:111〜113℃;〔α〕20 D=−93.75゜(c=0.1,ピ
リジン中)。 実施例 6 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−メタンスルホニルオキシ−エチル)−アミノ
メチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート 実施例1と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシ
エチル)−アミノメチル〕−エルゴリン3.0gを用
いた。6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル
−N−メタンスルホニルオキシ−エチル)−アミ
ノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート
4.11gが得られた。収率:72%;融点:138〜140
℃;〔α〕20 D=−31.0゜(c=0.5,50%エタノール水
溶液中)。 実施例 7 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N
−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴリン
ヒドロゲンマレエート 実施例2と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として6−メチル−8−〔(N−メタンスル
ホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エチル)
−アミノメチル〕−エルゴリン4.55gを用いた。
6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,N−
アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴリンヒド
ロゲンマレエート3.1gが得られた。収率:60
%;融点:160〜162℃;〔α〕20 D=−38.94゜(c=
0.5,50%エタノール水溶液)。 実施例 8 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−メタンスルホニルオキシ−エチル)−
アミノメチル〕エルゴリンヒドロゲンマレエー
ト 実施例1と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(2−ヒド
ロキシエチル)−アミノメチル〕−エルゴリン3.15
gを用いた。1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマ
レエート3.7gが得られた。収率:64.0%;融
点:112〜114℃;〔α〕20 D=−38.42(c=0.5,50%
エタノール水溶液中)。 実施例 9 1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホニ
ル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エル
ゴリンヒドロゲンマレエート 実施例2と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−メタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴリン4.6gを用い
た。1,6−ジメチル−8−〔(N−メタンスルホ
ニル,N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エル
ゴリンヒドロゲンマレエート3.08gが得られた。
収率:58.0%;融点:155〜157℃;〔α〕20 D=−
47.4°(c=0.5,50%エタノール水溶液中)。 実施例 10 2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N−メ
タンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノ
メチル〕−エルゴリンタルトレート 実施例3と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として1,6−ジメチル−8−〔(N−メタ
ンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノメチ
ル〕−エルゴリン4.16gを用いた。得られた塩基
を酒石酸のメタノール溶液で処理して、塩を形成
した。2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N
−メタンスルホニル,N−アジドエチル)−アミ
ノメチル〕−エルゴリンタルトレート3.05gが得
られた。収率:47.0%;融点:213〜215℃;〔α〕
20 D=−60.1゜(c=0.1,ピリジン中)。 実施例 11 6−メチル−8−〔(エタンスルホニル,N−エ
タンスルホニルオキシ−エチル)−アミノメチ
ル〕−エルゴール−8−エン 6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシエチル)−
アミノメチル〕−エルゴール−8−エン2.97gを
撹拌しながら無水ピリジン700ml中に溶解せしめ
た。溶液を0〜5℃に冷却し、アセトニトリル5
ml中に溶解せしめたエタンスルホニルクロリド
2.56gを10分でこれに滴加した。他の点では、生
成物を塩基として分離する以外は実施例1と同様
な方法を行なつた。6−メチル−8−〔(N−エタ
ンスルホニル,N−エタンスルホニルオキシ−エ
チル)−アミノメチル〕−エルゴール−8−エン
2.35gが得られた。収率:49.0%;融点:95〜97
℃;〔α〕20 D=−84.9゜(c=0.1,ピリジン中)。 実施例 12 6−メチル−8−〔(N−エタンスルホニル,N
−エタンスルホニルオキシ−エチル)−アミノ
メチル〕−エルゴリン 実施例11と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として6−メチル−8−〔(2−ヒドロキシ
エチル)−アミノメチル〕−エルゴリン3.0gを用
いた。6−メチル−8−〔(N−エタンスルホニ
ル,N−エタンスルホニルオキシ−エチル)−ア
ミノメチル〕−エルゴリン2.55gが得られた。収
率:53.0%;融点:153〜154℃;〔α〕20 D=−53.9゜
(c=0.5,ピリジン中)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式()のエルゴール−8−エン及びエ
ルゴリン誘導体ならびにそれらの酸付加塩: 〔上記式()において、 XYは−CH=C=もしくは−CH2−CH=を表
わし、 Rは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R1は水素もしくはハロゲン原子を表わし、 R2は低級アルキルスルホニルオキシ基、また
はアジド基を表わし、 R3は低級アルキルスルホニル基を表わす〕。 2 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,
N−メタンスルホニルオキシ−エチル)−アミノ
メチル〕−エルゴール−8−エン及びその酸付加
塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,
N−アジドエチル)−アミノメチル〕−エルゴール
−8−エン及びその酸付加塩である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 4 2−ブロモ−1,6−ジメチル−8−〔(N−
メタンスルホニル,N−アジドエチル)−アミノ
メチル〕−エルゴリン及びその酸付加塩である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 6−メチル−8−〔(N−メタンスルホニル,
N′−アジドエチル)アミノメチル〕−エルゴール
−8−エンを活性成分とし、これに担体もしくは
稀釈剤を配合して成るドーパミン受容体刺激作用
用医薬組成物。 6 一般式()のエルゴール−8−エン及びエ
ルゴリン誘導体ならびにそれらの酸付加塩: 〔上記式()において、 XYは−CH=C=もしくは−CH2−CH=を表
わし、 Rは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R1は水素もしくはハロゲン原子を表わし、 R2は低級アルキルスルホニルオキシ基、また
はアジド基を表わし、 R3は低級アルキルスルホニル基を表わす〕 の製造方法であつて、 一般式() 〔上記式()において、XY及びRは前述の通
りである〕 の化合物を少なくとも2当量の、低級アルキル基
で置換されたかもしくは末置換のフエニルスルホ
ニルクロリドまたは低級アルキルスルホニルクロ
リドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をアルカリ金属ア
ジドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をハロゲン化剤で
処理して2−ハロゲン化誘導体を形成し、そして 所望ならば、得られた一般式()の化合物を
酸で処理して治療上許容され得る酸付加塩を形成
し、 または 一般式()の化合物の塩から遊離塩基を遊離
せしめる ことを特徴とするエルゴール−8−エン及びエル
ゴリン誘導体ならびにそれらの酸付加塩の製造方
法。
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---|---|---|---|
HU79GO1452A HU180467B (en) | 1979-07-12 | 1979-07-12 | Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds |
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Publication Number | Publication Date |
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JPS5653677A JPS5653677A (en) | 1981-05-13 |
JPH0210834B2 true JPH0210834B2 (ja) | 1990-03-09 |
Family
ID=10996898
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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