JPS6131104B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、優れた薬理作用を有する新規1・2
−ジヒドロナフタレン誘導体に関する。さらに詳
しくは、本発明は、優れた血管拡張作用、脳血流
増加作用などを有し、たとえば脳循環障害治療
剤、末梢血管拡張剤などとして有用な一般式 〔式中、R1およびR2は、同一もしくは相異なつ
て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
子または保護されていてもよい水酸基を示し、
R3は低級アルキル基、アラルキル基、カルボン
酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基もしくは環状アミノカルボニル低級ア
ルキル基を有していてもよいピペラジニル基また
はモルホリノ基を示す〕で表わされる1・2−ジ
ヒドロナフタレン誘導体およびその塩を提供する
ものである。さらに、本発明は上記1・2−ジヒ
ドロナフタレン誘導体およびその塩の工業的に有
利な製造法をも提供するものである。 上記一般式()に関し、R1、R2としての保
護された水酸基としては、たとえば低級アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基などが挙げられ、また
R1とR2とでアルキレンジオキシ基を形成してい
てもよい。この低級アルキル基は直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ア
ミルオキシなど挙げられ、とりわけ炭素数5まで
のものが好ましい。アラルキルオキシ基として
は、そのアルキル部分が直鎖状、分枝状のいずれ
であつてもよく、たとえばベンジルオキシ、フエ
ネチルオキシ、α−メチルフエネチルオキシ、ナ
フチルメチルオキシなどが挙げられ、とりわけ総
炭素数が7〜12程度のものが好ましい。低級アル
キレンジオキシ基としては、たとえばメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シなどが挙げられ、とりわけ炭素数3までのもの
が好ましい。また、R1としてのハロゲン原子
は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれであつ
てもよい。R1、R2で示される基は1・2−ジヒ
ドロナフタレン環の5・6・7もしくは8−位の
いずれに位置していてもよい。 前記一般式()中R3で示されるピペラジニ
ル基またはモルホリノ基はその任意の位置に低級
アルキル基、アラルキル基、カルボン酸由来アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
もしくは環状アミノカルボニル低級アルキル基を
有していてもよい。この低級アルキル基は直鎖
状、分枝状のいずれでもよく、たとえばメチル、
エチル、イソプロピル、ブチル、アミルなどが挙
げられ、とりわけ炭素数5までのものが好まし
い。アラルキル基としては、1もしくは2個のア
リール基が直鎖状もしくは分枝状の低級アルキル
基に置換したものが挙げられ、たとえばベンジ
ル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリル、フエ
ネチル、α−メチルフエネチル、ナフチルメチル
などが例示され、とりわけ1もしくは2個のフエ
ニル基が炭素数1〜3の直鎖状低級アルキル基の
ω−位に置換した構成のものが好ましい。カルボ
ン酸由来アシル基は、脂肪酸カルボン酸、芳香族
カルボン酸、異項環カルボン酸などのいずれに由
来するものであつてもよく、たとえばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾ
イル、トルオイル、フエニルアセチル、フロイ
ル、ニコチノイル、3・4・5−トリメトキシベ
ンゾイルなどが挙げられる。低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基としては、たとえばエトキ
シカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチ
ル、ブトキシカルボニルメチル、イソプロポキシ
カルボニルメチル、β−メトキシカルボニルエチ
ル、γ−メトキシカルボニルプロピルなどが挙げ
られ、とりわけ総炭素数6までのものが好まし
い。環状アミノカルボニル低級アルキル基におけ
る環状アミノ部分はピロリジニルが好ましく、低
級アルキル部分は炭素数1〜3程度が好ましい。
かかる置換基は、R3がピペラジニル基である場
合、そのN4−位に位置するのが好まい。また、
R3がモルホリノ基である場合の好ましい置換分
は、2−位もしくは(および)3−位に置換され
た低級アルキル基である。このような置換基を有
するピペラジニル基およびモルホリノ基のうちの
好ましい代表例として、たとえば4−メチル−1
−ピペラジニル基、4−ベンズヒドリル−1−ピ
ペラジニル基、4−アセチル−1−ピペラジニル
基、4−ブチリル−1−ピペラジニル基、4−ニ
コチノイル−1−ピペラジニル基、4−エトキシ
カルボニルメチル−1−ピペラジニル基、4−ピ
ロリジニルカルボニルメチル−1−ピペラジニル
基、2−メチルモルホリノ基、2・3−ジメチル
モルホリノ基などが挙げられる。 上記した1・2−ジヒドロナフタレン誘導体
は、たとえば一般式 〔式中、R1、R2およびR3は前記と同意義〕で表わ
される化合物を脱水反応に付すことにより高収率
で製造することができる。本脱水反応は、一般に
化合物()を適当な溶媒中、脱水条件下で処理
することによつて行なわれる。脱水条件を得るた
めの手段としては、有機化学的に公知な方法はす
べて適用することができるが、好ましくはたとえ
ば塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、三弗化ホウ酸などのいわゆるルイ
ス酸、リン酸、ポリリン酸などのリン酸化合物、
酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有
機酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウムな
どの酸性塩などの共存下に反応を行なうか、ある
いはまたたとえば無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水フタール酸、無水リン酸などの酸無水物、た
とえばオキシ塩化リン、塩化チオニルなどの酸ハ
ライドのような脱水試薬を作用させる手段などが
用いられる。溶媒としては反応を妨げない限りい
かなるものでもよく、たとえば水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、エ
ーテル、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、トリエチルアミンあ
るいはそれらの混合物などが用いられる。反応温
度は用いられる脱水試薬、溶媒、化合物()の
種類などによつて異なるが通常約0℃ないし200
℃の範囲で有利に行われる。本脱水反応において
は、原料化合物()を遊離塩基の状態で使用し
てもよく、塩たとえば化合物()につき後記す
るのと同様の酸付加塩として反応に供してもよ
い。 このようにして生成される目的化合物()は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、蒸留、カラムク
ロマトグラフイーなどの手段を用いることによつ
て遊離塩基もしくは塩の形で単離することができ
る。遊離塩基は自体公知の手段によつてたとえば
無機塩(例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩など。)、有機酸塩(例、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩。)などの生理学的に許容されうる酸付
加塩とすることができる。 本発明の一般式()で示される化合物および
その塩はすぐれた血管拡張作用、脳血流増加作用
に加えて抗ヒスタミン作用などの好ましい薬理作
用を有しかつ低毒性であり、たとえば哺乳動物
(ヒト;たとえば犬、猫などの愛玩動物;たとえ
ばラツト、マウスなどの実験用動物など)に対す
る脳循環障害治療剤、末梢血管拡張剤などの循環
器疾患治療剤として有用である。本発明の目的化
合物をこれらの医薬として用いる場合、それ自体
あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患、投
与ルートによつても異なるが、たとえば脳循環障
害治療剤として脳卒中(脳出血、脳血栓、脳塞
栓)、脳動脈硬化症、高血圧性脳循環不全、頭部
外傷後遺症などの改善、治療の目的で成人患者に
投与する場合、経口投与では1日量約10〜500mg
とりわけ約20〜200mg程度が、静注投与では1日
量約1〜50mgとりわけ約2〜20mg程度が好まし
い。 本発明における原料化合物()はたとえばア
ルキーフ・デル・フアルマツイー(Archiv der
Pharmazie)275巻、54頁、(1937年)に記載され
ている方法もしくはそれに準じる方法により、下
式で示される合成ルートで容易に製造できる。 〔式中、R1、R2およびR3は前記と同意義〕 以下に、本発明を実施例および実験例によりさ
らに具体的に説明するが、これらが本発明を制限
するものでないことはいうまでもない。 実施例 1 5・6−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノン3.5g、1−ベンズヒドリル
ピペラジン・塩酸塩7gおよび37%ホルマリン水
溶液3.5gの混合物をエタノール50mlに溶解し、
室温で一夜放置する。反応液に500mlの水を加え
エーテル100mlと振りまぜた後、水層を炭酸水素
ナトリウムで中和する。クロロホルムで抽出し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残留物
にメタノールを加えて結晶化させると、2−(4
−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチル)−
5・6−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノン3.5gが無色の結晶として得
られる。融点134−136℃。 元素分析値 C30H34O3N2として 計算値:C76.56、H7.28、N5.95 実測値:C76.85、H7.07、N5.80 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−5・6−ジメトキシ−3・4−ジヒド
ロ−1(2H)−ナフタレノン3.5gをクロロホル
ム20mlとメタノール100mlの混液に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム2.5gを加えて室温で30分間
かきまぜる。反応液に水500mlを加えクロロホル
ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留
去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー(アセトン:ベンゼン=1:9)で精製する。
得られた油状物にフマル酸のメタノール溶液を加
えエーテルを加えると2−(4−ベンズヒドリル
−1−ピペラジニルメチル)−5・6−ジメトキ
シ−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−ナフタ
レノール・フマル酸塩1.4gが無色プリズム晶と
して得られる。融点195−200℃(分解)。 元素分析値 C30H36O3N2・C4H4O4として 計算値:C69.37、H6.85、N4.76 実測値:C69.49、H6.86、N4.82 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−5・6−ジメトキシ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−1−ナフタレノール・フマル酸
塩0.8gをエタノール性塩酸10mlとメタノール50
mlの混液に溶解し80〜90℃で30分間加熱する。反
応液を濃縮しエタノール加えて冷却すると、3−
(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチ
ル)−7・8−ジメトキシ−1・2−ジヒドロナ
フタレン・塩酸塩0.65gが無色針状晶として得ら
れる。 融点 225−240℃(分解)。 元素分析値 C30H34O2N2・2HClとして 計算値:C68.30、H6.88、N5.31 実測値:C68.16、H6.94、N5.35 実施例 2 6−メトキシ−5−ニトロ−3・4−ジヒドロ
−1(2H)−ナフタレノン1g、モルホリン塩酸
塩3gとパラホルムアルデヒド2gの混合物をエ
タノール100mlに溶解し80℃で10時間反応させ
る。反応液を冷却後、水500mlを加えエーテル100
mlと振りまぜた後、水層を炭酸水素ナトリウムで
中和しクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し
減圧留去すると、6−メトキシ−2−モルホリノ
メチル−5−ニトロ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノンが油状物として得られる。
本品をメタノール50mlに溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム1gを加えて室温で30分間かきまぜる。
反応液に水500mlを加えクロロホルムで抽出し乾
燥後減圧留去すると、6−メトキシ−2−モルホ
リノメチル−5−ニトロ−1・2・3・4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレノールが油状物として得
られる。本品をエタノール性塩酸20mlに溶解し、
80℃で1時間加熱後酢酸エチル50mlを加えて冷却
すると7−メトキシ−3−モルホリノメチル−8
−ニトロ−1・2−ジヒドロナフタレン・塩酸塩
0.35gが薄黄色プリズム晶として得られる。融点
200〜270℃(徐徐に分解) 元素分析値 C16H20O4N2・HCl・1/2H2Oとして 計算値:C54.93、H6.34、N8.01 実測値:C55.16、H6.31、N7.89 実施例 3 6・7−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノン5g、1−ベンズヒドリル
ピペラジン塩酸塩8gおよび37%ホルマリン水溶
液10gの混合物をエタノール100mlに溶解し、室
温で一夜放置した後、80℃で7時間加熱する。反
応液に水500mlを加え、エーテル100mlと振りまぜ
た後、水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロ
ロホルムで抽出し乾燥後減圧留去する。得られた
油状物にメタノールを加えると、2−(4−ベン
ズヒドリル−1−ピペラジニルメチル)−6・7
−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1(2H)−ナ
フタレノン5gが無色の結晶として得られる。融
点142−144℃。 元素分析値 C30H34O3N2として 計算値:C76.56、H7.28、N5.95 実測値:C76.62、H7.41、N6.11 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−6・7−ジメトキシ−3・4−ジヒド
ロ−1(2H)−ナフタレノン5gをクロロホルム
50mlとメタノール50mlの混液に溶解し水素化ホウ
素ナトリウム5gを加えて室温で30分間かきまぜ
る。水500mlを加えてクロロホルムで抽出し芒硝
で乾燥後減圧留去する。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(アセトン:ベン
ゼン=1:9)で精製し、フマル酸のエタノール
溶液とエーテルを加えると、2−(4−ベンズヒ
ドリル−1−ピペラジニルメチル)−6・7−ジ
メトキシ−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−
ナフタレノール・フマル酸塩2.5gが無色結晶と
して得られる。融点164−167℃。 元素分析値 C30H36O3N2・C4H4O4として 計算値:C69.37、H6.85、N4.76 実測値:C69.67、H6.93、N5.01 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−6・7−ジメトキシ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−1−ナフタレノール・フマル酸
塩1.3gをエタノール性塩酸50mlに溶解し80℃で
2時間加熱した後、液量を半量まで濃縮し冷却す
ると、3−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジ
ニルメチル)−6・7−ジメトキシ−1・2−ジ
ヒドロナフタレン・塩酸塩1.1gが無色プリズム
晶として得られる。融点230−243℃(分解) 元素分析値 C30H34O2N2・2HClとして 計算値:C68.30、H6.88、N5.31 実測値:C68.15、H6.85、N5.10 実施例 4 3・4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン10
g、1−ベンズヒドリルピペラジン塩酸塩22gと
37%ホルマリン水溶液10gの混合物をエタノール
100mlに溶解し、室温で3時間かきまぜた後、80
℃で3時間加熱する。反応液に水500mlを加えエ
ーテル100mlとふりまぜた後、水層を炭酸水素ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出し、抽出
液を芒硝乾燥後減圧留去すると、2−(4−ベン
ズヒドリル−1−ピペラジニルメチル)−3・4
−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノンが油状物と
して得られる。本品をクロロホルム50mlとメタノ
ール100mlの混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム5gを加えて室温で30分間かきまぜる。水
500mlを加えクロロホルムで抽出し、抽出液を乾
燥後減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(アセトン:ベンゼン=1:9)
で精製した後、メタノールから結晶化させると2
−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチ
ル)−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−ナフ
タレノール4.3gが無色プリズム結晶として得ら
れる。融点179−181℃。 元素分析値 C28H32ON2として 計算値:C81.51、H7.82、N6.79 実測値:C81.70、H7.79、N6.63 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−
ナフタレノール2.3gにエタノール性塩酸70mlを
加え80℃で3時間加熱し、濃縮後冷却すると3−
(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチ
ル)−1・2−ジヒドロナフタレン・塩酸塩1.7g
が無色針状晶として得られる。 融点225−230℃(分解) 元素分析値 C28H30N2・2HClとして 計算値:C71.94、H6.90、N5.99 実測値:C72.03、H6.56、N5.95 実施例 5〜29 第1表に示す1・2−ジヒドロナフタレン誘導
体が、対応テトラロール化合物を実施例1〜4と
同様の脱水反応を付すことにより、製造される。
−ジヒドロナフタレン誘導体に関する。さらに詳
しくは、本発明は、優れた血管拡張作用、脳血流
増加作用などを有し、たとえば脳循環障害治療
剤、末梢血管拡張剤などとして有用な一般式 〔式中、R1およびR2は、同一もしくは相異なつ
て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
子または保護されていてもよい水酸基を示し、
R3は低級アルキル基、アラルキル基、カルボン
酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基もしくは環状アミノカルボニル低級ア
ルキル基を有していてもよいピペラジニル基また
はモルホリノ基を示す〕で表わされる1・2−ジ
ヒドロナフタレン誘導体およびその塩を提供する
ものである。さらに、本発明は上記1・2−ジヒ
ドロナフタレン誘導体およびその塩の工業的に有
利な製造法をも提供するものである。 上記一般式()に関し、R1、R2としての保
護された水酸基としては、たとえば低級アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基などが挙げられ、また
R1とR2とでアルキレンジオキシ基を形成してい
てもよい。この低級アルキル基は直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ア
ミルオキシなど挙げられ、とりわけ炭素数5まで
のものが好ましい。アラルキルオキシ基として
は、そのアルキル部分が直鎖状、分枝状のいずれ
であつてもよく、たとえばベンジルオキシ、フエ
ネチルオキシ、α−メチルフエネチルオキシ、ナ
フチルメチルオキシなどが挙げられ、とりわけ総
炭素数が7〜12程度のものが好ましい。低級アル
キレンジオキシ基としては、たとえばメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シなどが挙げられ、とりわけ炭素数3までのもの
が好ましい。また、R1としてのハロゲン原子
は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれであつ
てもよい。R1、R2で示される基は1・2−ジヒ
ドロナフタレン環の5・6・7もしくは8−位の
いずれに位置していてもよい。 前記一般式()中R3で示されるピペラジニ
ル基またはモルホリノ基はその任意の位置に低級
アルキル基、アラルキル基、カルボン酸由来アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
もしくは環状アミノカルボニル低級アルキル基を
有していてもよい。この低級アルキル基は直鎖
状、分枝状のいずれでもよく、たとえばメチル、
エチル、イソプロピル、ブチル、アミルなどが挙
げられ、とりわけ炭素数5までのものが好まし
い。アラルキル基としては、1もしくは2個のア
リール基が直鎖状もしくは分枝状の低級アルキル
基に置換したものが挙げられ、たとえばベンジ
ル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリル、フエ
ネチル、α−メチルフエネチル、ナフチルメチル
などが例示され、とりわけ1もしくは2個のフエ
ニル基が炭素数1〜3の直鎖状低級アルキル基の
ω−位に置換した構成のものが好ましい。カルボ
ン酸由来アシル基は、脂肪酸カルボン酸、芳香族
カルボン酸、異項環カルボン酸などのいずれに由
来するものであつてもよく、たとえばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾ
イル、トルオイル、フエニルアセチル、フロイ
ル、ニコチノイル、3・4・5−トリメトキシベ
ンゾイルなどが挙げられる。低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基としては、たとえばエトキ
シカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチ
ル、ブトキシカルボニルメチル、イソプロポキシ
カルボニルメチル、β−メトキシカルボニルエチ
ル、γ−メトキシカルボニルプロピルなどが挙げ
られ、とりわけ総炭素数6までのものが好まし
い。環状アミノカルボニル低級アルキル基におけ
る環状アミノ部分はピロリジニルが好ましく、低
級アルキル部分は炭素数1〜3程度が好ましい。
かかる置換基は、R3がピペラジニル基である場
合、そのN4−位に位置するのが好まい。また、
R3がモルホリノ基である場合の好ましい置換分
は、2−位もしくは(および)3−位に置換され
た低級アルキル基である。このような置換基を有
するピペラジニル基およびモルホリノ基のうちの
好ましい代表例として、たとえば4−メチル−1
−ピペラジニル基、4−ベンズヒドリル−1−ピ
ペラジニル基、4−アセチル−1−ピペラジニル
基、4−ブチリル−1−ピペラジニル基、4−ニ
コチノイル−1−ピペラジニル基、4−エトキシ
カルボニルメチル−1−ピペラジニル基、4−ピ
ロリジニルカルボニルメチル−1−ピペラジニル
基、2−メチルモルホリノ基、2・3−ジメチル
モルホリノ基などが挙げられる。 上記した1・2−ジヒドロナフタレン誘導体
は、たとえば一般式 〔式中、R1、R2およびR3は前記と同意義〕で表わ
される化合物を脱水反応に付すことにより高収率
で製造することができる。本脱水反応は、一般に
化合物()を適当な溶媒中、脱水条件下で処理
することによつて行なわれる。脱水条件を得るた
めの手段としては、有機化学的に公知な方法はす
べて適用することができるが、好ましくはたとえ
ば塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、三弗化ホウ酸などのいわゆるルイ
ス酸、リン酸、ポリリン酸などのリン酸化合物、
酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有
機酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウムな
どの酸性塩などの共存下に反応を行なうか、ある
いはまたたとえば無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水フタール酸、無水リン酸などの酸無水物、た
とえばオキシ塩化リン、塩化チオニルなどの酸ハ
ライドのような脱水試薬を作用させる手段などが
用いられる。溶媒としては反応を妨げない限りい
かなるものでもよく、たとえば水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、エ
ーテル、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、トリエチルアミンあ
るいはそれらの混合物などが用いられる。反応温
度は用いられる脱水試薬、溶媒、化合物()の
種類などによつて異なるが通常約0℃ないし200
℃の範囲で有利に行われる。本脱水反応において
は、原料化合物()を遊離塩基の状態で使用し
てもよく、塩たとえば化合物()につき後記す
るのと同様の酸付加塩として反応に供してもよ
い。 このようにして生成される目的化合物()は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、蒸留、カラムク
ロマトグラフイーなどの手段を用いることによつ
て遊離塩基もしくは塩の形で単離することができ
る。遊離塩基は自体公知の手段によつてたとえば
無機塩(例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩など。)、有機酸塩(例、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩。)などの生理学的に許容されうる酸付
加塩とすることができる。 本発明の一般式()で示される化合物および
その塩はすぐれた血管拡張作用、脳血流増加作用
に加えて抗ヒスタミン作用などの好ましい薬理作
用を有しかつ低毒性であり、たとえば哺乳動物
(ヒト;たとえば犬、猫などの愛玩動物;たとえ
ばラツト、マウスなどの実験用動物など)に対す
る脳循環障害治療剤、末梢血管拡張剤などの循環
器疾患治療剤として有用である。本発明の目的化
合物をこれらの医薬として用いる場合、それ自体
あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患、投
与ルートによつても異なるが、たとえば脳循環障
害治療剤として脳卒中(脳出血、脳血栓、脳塞
栓)、脳動脈硬化症、高血圧性脳循環不全、頭部
外傷後遺症などの改善、治療の目的で成人患者に
投与する場合、経口投与では1日量約10〜500mg
とりわけ約20〜200mg程度が、静注投与では1日
量約1〜50mgとりわけ約2〜20mg程度が好まし
い。 本発明における原料化合物()はたとえばア
ルキーフ・デル・フアルマツイー(Archiv der
Pharmazie)275巻、54頁、(1937年)に記載され
ている方法もしくはそれに準じる方法により、下
式で示される合成ルートで容易に製造できる。 〔式中、R1、R2およびR3は前記と同意義〕 以下に、本発明を実施例および実験例によりさ
らに具体的に説明するが、これらが本発明を制限
するものでないことはいうまでもない。 実施例 1 5・6−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノン3.5g、1−ベンズヒドリル
ピペラジン・塩酸塩7gおよび37%ホルマリン水
溶液3.5gの混合物をエタノール50mlに溶解し、
室温で一夜放置する。反応液に500mlの水を加え
エーテル100mlと振りまぜた後、水層を炭酸水素
ナトリウムで中和する。クロロホルムで抽出し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残留物
にメタノールを加えて結晶化させると、2−(4
−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチル)−
5・6−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノン3.5gが無色の結晶として得
られる。融点134−136℃。 元素分析値 C30H34O3N2として 計算値:C76.56、H7.28、N5.95 実測値:C76.85、H7.07、N5.80 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−5・6−ジメトキシ−3・4−ジヒド
ロ−1(2H)−ナフタレノン3.5gをクロロホル
ム20mlとメタノール100mlの混液に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム2.5gを加えて室温で30分間
かきまぜる。反応液に水500mlを加えクロロホル
ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留
去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー(アセトン:ベンゼン=1:9)で精製する。
得られた油状物にフマル酸のメタノール溶液を加
えエーテルを加えると2−(4−ベンズヒドリル
−1−ピペラジニルメチル)−5・6−ジメトキ
シ−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−ナフタ
レノール・フマル酸塩1.4gが無色プリズム晶と
して得られる。融点195−200℃(分解)。 元素分析値 C30H36O3N2・C4H4O4として 計算値:C69.37、H6.85、N4.76 実測値:C69.49、H6.86、N4.82 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−5・6−ジメトキシ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−1−ナフタレノール・フマル酸
塩0.8gをエタノール性塩酸10mlとメタノール50
mlの混液に溶解し80〜90℃で30分間加熱する。反
応液を濃縮しエタノール加えて冷却すると、3−
(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチ
ル)−7・8−ジメトキシ−1・2−ジヒドロナ
フタレン・塩酸塩0.65gが無色針状晶として得ら
れる。 融点 225−240℃(分解)。 元素分析値 C30H34O2N2・2HClとして 計算値:C68.30、H6.88、N5.31 実測値:C68.16、H6.94、N5.35 実施例 2 6−メトキシ−5−ニトロ−3・4−ジヒドロ
−1(2H)−ナフタレノン1g、モルホリン塩酸
塩3gとパラホルムアルデヒド2gの混合物をエ
タノール100mlに溶解し80℃で10時間反応させ
る。反応液を冷却後、水500mlを加えエーテル100
mlと振りまぜた後、水層を炭酸水素ナトリウムで
中和しクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し
減圧留去すると、6−メトキシ−2−モルホリノ
メチル−5−ニトロ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノンが油状物として得られる。
本品をメタノール50mlに溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム1gを加えて室温で30分間かきまぜる。
反応液に水500mlを加えクロロホルムで抽出し乾
燥後減圧留去すると、6−メトキシ−2−モルホ
リノメチル−5−ニトロ−1・2・3・4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレノールが油状物として得
られる。本品をエタノール性塩酸20mlに溶解し、
80℃で1時間加熱後酢酸エチル50mlを加えて冷却
すると7−メトキシ−3−モルホリノメチル−8
−ニトロ−1・2−ジヒドロナフタレン・塩酸塩
0.35gが薄黄色プリズム晶として得られる。融点
200〜270℃(徐徐に分解) 元素分析値 C16H20O4N2・HCl・1/2H2Oとして 計算値:C54.93、H6.34、N8.01 実測値:C55.16、H6.31、N7.89 実施例 3 6・7−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノン5g、1−ベンズヒドリル
ピペラジン塩酸塩8gおよび37%ホルマリン水溶
液10gの混合物をエタノール100mlに溶解し、室
温で一夜放置した後、80℃で7時間加熱する。反
応液に水500mlを加え、エーテル100mlと振りまぜ
た後、水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロ
ロホルムで抽出し乾燥後減圧留去する。得られた
油状物にメタノールを加えると、2−(4−ベン
ズヒドリル−1−ピペラジニルメチル)−6・7
−ジメトキシ−3・4−ジヒドロ−1(2H)−ナ
フタレノン5gが無色の結晶として得られる。融
点142−144℃。 元素分析値 C30H34O3N2として 計算値:C76.56、H7.28、N5.95 実測値:C76.62、H7.41、N6.11 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−6・7−ジメトキシ−3・4−ジヒド
ロ−1(2H)−ナフタレノン5gをクロロホルム
50mlとメタノール50mlの混液に溶解し水素化ホウ
素ナトリウム5gを加えて室温で30分間かきまぜ
る。水500mlを加えてクロロホルムで抽出し芒硝
で乾燥後減圧留去する。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(アセトン:ベン
ゼン=1:9)で精製し、フマル酸のエタノール
溶液とエーテルを加えると、2−(4−ベンズヒ
ドリル−1−ピペラジニルメチル)−6・7−ジ
メトキシ−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−
ナフタレノール・フマル酸塩2.5gが無色結晶と
して得られる。融点164−167℃。 元素分析値 C30H36O3N2・C4H4O4として 計算値:C69.37、H6.85、N4.76 実測値:C69.67、H6.93、N5.01 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−6・7−ジメトキシ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−1−ナフタレノール・フマル酸
塩1.3gをエタノール性塩酸50mlに溶解し80℃で
2時間加熱した後、液量を半量まで濃縮し冷却す
ると、3−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジ
ニルメチル)−6・7−ジメトキシ−1・2−ジ
ヒドロナフタレン・塩酸塩1.1gが無色プリズム
晶として得られる。融点230−243℃(分解) 元素分析値 C30H34O2N2・2HClとして 計算値:C68.30、H6.88、N5.31 実測値:C68.15、H6.85、N5.10 実施例 4 3・4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン10
g、1−ベンズヒドリルピペラジン塩酸塩22gと
37%ホルマリン水溶液10gの混合物をエタノール
100mlに溶解し、室温で3時間かきまぜた後、80
℃で3時間加熱する。反応液に水500mlを加えエ
ーテル100mlとふりまぜた後、水層を炭酸水素ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出し、抽出
液を芒硝乾燥後減圧留去すると、2−(4−ベン
ズヒドリル−1−ピペラジニルメチル)−3・4
−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノンが油状物と
して得られる。本品をクロロホルム50mlとメタノ
ール100mlの混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム5gを加えて室温で30分間かきまぜる。水
500mlを加えクロロホルムで抽出し、抽出液を乾
燥後減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(アセトン:ベンゼン=1:9)
で精製した後、メタノールから結晶化させると2
−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチ
ル)−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−ナフ
タレノール4.3gが無色プリズム結晶として得ら
れる。融点179−181℃。 元素分析値 C28H32ON2として 計算値:C81.51、H7.82、N6.79 実測値:C81.70、H7.79、N6.63 2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル
メチル)−1・2・3・4−テトラヒドロ−1−
ナフタレノール2.3gにエタノール性塩酸70mlを
加え80℃で3時間加熱し、濃縮後冷却すると3−
(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジニルメチ
ル)−1・2−ジヒドロナフタレン・塩酸塩1.7g
が無色針状晶として得られる。 融点225−230℃(分解) 元素分析値 C28H30N2・2HClとして 計算値:C71.94、H6.90、N5.99 実測値:C72.03、H6.56、N5.95 実施例 5〜29 第1表に示す1・2−ジヒドロナフタレン誘導
体が、対応テトラロール化合物を実施例1〜4と
同様の脱水反応を付すことにより、製造される。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 30
本発明化合物()をたとえば脳循環障害治療
剤として使用する場合、たとえば次のような処方
によつて用いることができる。 1 錠剤 (1) 3−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジ
ニルメチル)−7・8−ジメトキシ−1・2
−ジヒドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2) 乳糖 90mg (3) 澱粉 29mg (4) ステアリン酸マグネシウム 1mg 1錠 130mg (1)、(2)および17mgの澱粉を混和し、7mgの澱
粉から作つたペーストとともに顆粒化し、この
顆粒に5mgの澱粉を加え、混合物を直径7mmの
錠剤に圧縮する。 2 カプセル剤 (1) 3−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジ
ニルメチル)−7・8−ジメトキシ−1・2
−ジヒドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2) 乳糖 135mg (3) セルロース微粉末 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム 5mg 1カプセル 220mg 合成分を混和し、ゼラチンカプセル3号(第
8改訂日本薬局)に充填する。 3 注射剤 (1) 7・8−ジメトキシ−3−モルホリノメチ
ル−1・2−ジヒドロナフタレン・塩酸塩
1mg (2) 食塩 9mg (3) クロロブタノール 5mg (4) 炭酸水素ナトリウム 1mg 全成分を蒸留水1mlに溶解し、褐色アンプル
に封入し、窒素ガス置換する。全工程は無菌状
態で行なわれる。 実験例 代表的な本発明化合物()の脳血流増加作用 体重5.5〜12Kgの犬をベントバルビタールナト
リウム(30mg/Kg、静注)で麻酔し、右椎骨動脈
に電磁流量計(日本光電製;MF−25)を装着し
て被検化合物投与(1.0mg/Kg、静注)後の椎骨動
脈血流量の増加率を測定した。結果は第2表に示
すとおりであつた。
剤として使用する場合、たとえば次のような処方
によつて用いることができる。 1 錠剤 (1) 3−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジ
ニルメチル)−7・8−ジメトキシ−1・2
−ジヒドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2) 乳糖 90mg (3) 澱粉 29mg (4) ステアリン酸マグネシウム 1mg 1錠 130mg (1)、(2)および17mgの澱粉を混和し、7mgの澱
粉から作つたペーストとともに顆粒化し、この
顆粒に5mgの澱粉を加え、混合物を直径7mmの
錠剤に圧縮する。 2 カプセル剤 (1) 3−(4−ベンズヒドリル−1−ピペラジ
ニルメチル)−7・8−ジメトキシ−1・2
−ジヒドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2) 乳糖 135mg (3) セルロース微粉末 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム 5mg 1カプセル 220mg 合成分を混和し、ゼラチンカプセル3号(第
8改訂日本薬局)に充填する。 3 注射剤 (1) 7・8−ジメトキシ−3−モルホリノメチ
ル−1・2−ジヒドロナフタレン・塩酸塩
1mg (2) 食塩 9mg (3) クロロブタノール 5mg (4) 炭酸水素ナトリウム 1mg 全成分を蒸留水1mlに溶解し、褐色アンプル
に封入し、窒素ガス置換する。全工程は無菌状
態で行なわれる。 実験例 代表的な本発明化合物()の脳血流増加作用 体重5.5〜12Kgの犬をベントバルビタールナト
リウム(30mg/Kg、静注)で麻酔し、右椎骨動脈
に電磁流量計(日本光電製;MF−25)を装着し
て被検化合物投与(1.0mg/Kg、静注)後の椎骨動
脈血流量の増加率を測定した。結果は第2表に示
すとおりであつた。
【表】
投与後の 投与前の
−
血流量 血流量
*増加率=
−
血流量 血流量
*増加率=
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、R1およびR2は、同一もしくは相異なつ
て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
子または保護されていてもよい水酸基を示し、
R3は低級アルキル基、アラルキル基、カルボン
酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基もしくは環状アミノカルボニル低級ア
ルキル基を有していてもよいピペラジニル基また
はモルホリノ基を示す〕で表わされる化合物また
はその塩。 2 R3がピペラジニル基である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 3 R3が、低級アルキル基、アラルキル基、カ
ルボン酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基もしくは環状アミノカルボニル
低級アルキル基によりN4−置換されたピペラジ
ニル基である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 4 R3がモルホリノ基である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 5 R3が低級アルキル基で置換されたモルホリ
ノ基である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6 保護されていてもよい水酸基が低級アルコキ
シ基である特許請求の範囲第1項、第2項、第3
項または第4項記載の化合物。 7 保護されていてもよい水酸基がアラルキルオ
キシ基である特許請求の範囲第1項、第2項、第
3項または第4項記載の化合物。 8 R3がアラルキル基によりN4−置換されたピ
ペラジニル基である特許請求の範囲第3項記載の
化合物。 9 アラルキル基がベンズヒドリル基である特許
請求の範囲第8項記載の化合物。 10 塩が酸付加塩である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 11 一般式 〔式中、R1およびR2は、同一もしくは相異なつ
て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
子または保護されていてもよい水酸基を示し、
R3は低級アルキル基、アラルキル基、カルボン
酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基もしくは環状アミノカルボニル低級ア
ルキル基を有していてもよいピペラジニル基また
はモルホリノ基を示す〕で表わされる化合物を脱
水反応に付すことを特徴とする一般式 〔式中、R1、R2およびR3は上記と同意義〕で表わ
される化合物またはその塩の製造法。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4890576A JPS52133993A (en) | 1976-04-29 | 1976-04-29 | 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same |
US05/789,278 US4148897A (en) | 1976-04-29 | 1977-04-20 | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition |
NL7704566A NL7704566A (nl) | 1976-04-29 | 1977-04-26 | Werkwijze ter bereiding van nieuwe 1,2-dihydro- naftaleenderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten. |
CH516577A CH630912A5 (de) | 1976-04-29 | 1977-04-26 | Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydronaphthalinderivaten. |
DE19772718669 DE2718669A1 (de) | 1976-04-29 | 1977-04-27 | 1,2-dihydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
FR7712858A FR2349579A1 (fr) | 1976-04-29 | 1977-04-27 | Derives de 1,2-dihydronaphtalene et leur procede de preparation |
BE177084A BE854047A (fr) | 1976-04-29 | 1977-04-28 | Derives de 1,2 dihydronaphtalene et leur procede de preparation |
GB17773/77A GB1583352A (en) | 1976-04-29 | 1977-04-28 | 1,2-dihydronaphthalene derivatives and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4890576A JPS52133993A (en) | 1976-04-29 | 1976-04-29 | 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS52133993A JPS52133993A (en) | 1977-11-09 |
JPS6131104B2 true JPS6131104B2 (ja) | 1986-07-17 |
Family
ID=12816271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4890576A Granted JPS52133993A (en) | 1976-04-29 | 1976-04-29 | 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4148897A (ja) |
JP (1) | JPS52133993A (ja) |
BE (1) | BE854047A (ja) |
CH (1) | CH630912A5 (ja) |
DE (1) | DE2718669A1 (ja) |
FR (1) | FR2349579A1 (ja) |
GB (1) | GB1583352A (ja) |
NL (1) | NL7704566A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02124003U (ja) * | 1989-03-24 | 1990-10-12 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5427587A (en) * | 1977-08-02 | 1979-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-dihydronaphthalene compound and its preparation |
NL8003141A (nl) * | 1980-05-30 | 1982-01-04 | Akzo Nv | Biologisch aktieve tricyclische aminen. |
US4590274A (en) * | 1985-01-03 | 1986-05-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive 1-[bis-(substituted phenyl)methyl]-4[2-(1,2,3,4-tetrahydro-substituted naphthalen-1-ylidene)ethyl]piperazines |
JP2573195B2 (ja) * | 1986-09-30 | 1997-01-22 | エーザイ株式会社 | 環状アミン誘導体 |
IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
US4925831A (en) * | 1987-06-11 | 1990-05-15 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkyl naphthalenediols as host resistance enhancers against viral infection |
EP0318235A3 (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
JP2501005Y2 (ja) * | 1990-10-31 | 1996-06-12 | 矢崎総業株式会社 | コネクタ |
JPH07120541B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1995-12-20 | 矢崎総業株式会社 | 嵌合操作用カム部材付きコネクタ |
JP2907235B2 (ja) * | 1990-12-15 | 1999-06-21 | 矢崎総業株式会社 | レバー付コネクタ |
US5230635A (en) * | 1991-06-25 | 1993-07-27 | Yazaki Corporation | Connector with lever |
JP2598200B2 (ja) * | 1992-03-02 | 1997-04-09 | 矢崎総業株式会社 | コネクタの結合装置 |
JP2598412Y2 (ja) * | 1992-04-03 | 1999-08-09 | 矢崎総業株式会社 | 低挿抜力コネクタ |
US5474462A (en) * | 1992-05-01 | 1995-12-12 | Yazaki Corporation | Connector system with a lever requiring small force |
US5551885A (en) * | 1992-05-01 | 1996-09-03 | Yazaki Corporation | Connector system requiring small force by use of operation lever |
JP2613998B2 (ja) * | 1992-07-10 | 1997-05-28 | 矢崎総業株式会社 | 低挿入力コネクタの嵌合構造 |
JP3027487B2 (ja) * | 1992-08-19 | 2000-04-04 | 矢崎総業株式会社 | 低挿抜力コネクタのロック機構 |
JP2739627B2 (ja) * | 1993-12-20 | 1998-04-15 | 矢崎総業株式会社 | コネクタハウジング結合機構 |
US5985186A (en) * | 1998-02-19 | 1999-11-16 | Gas Research Institute | Method of preparing tubular ceramic articles |
JP5315611B2 (ja) * | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845058A (en) * | 1970-07-20 | 1974-10-29 | R Viterbo | N-(3,4-dihydro naphthyl)-n'phenyl piperazines |
BE786748A (fr) * | 1971-07-26 | 1973-01-26 | Basf Ag | 1-aminomethyl-indanes-n-substitues |
US3919230A (en) * | 1974-02-07 | 1975-11-11 | Smithkline Corp | {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives |
FR2285884A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes chimiques utilisables comme bronchospasmolytiques et procede pour leur obtention |
US4022791A (en) * | 1975-06-03 | 1977-05-10 | Pfizer Inc. | 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes |
-
1976
- 1976-04-29 JP JP4890576A patent/JPS52133993A/ja active Granted
-
1977
- 1977-04-20 US US05/789,278 patent/US4148897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-26 NL NL7704566A patent/NL7704566A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-26 CH CH516577A patent/CH630912A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 DE DE19772718669 patent/DE2718669A1/de active Granted
- 1977-04-27 FR FR7712858A patent/FR2349579A1/fr active Granted
- 1977-04-28 GB GB17773/77A patent/GB1583352A/en not_active Expired
- 1977-04-28 BE BE177084A patent/BE854047A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02124003U (ja) * | 1989-03-24 | 1990-10-12 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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DE2718669C2 (ja) | 1987-06-11 |
US4148897A (en) | 1979-04-10 |
CH630912A5 (de) | 1982-07-15 |
FR2349579B1 (ja) | 1980-04-04 |
GB1583352A (en) | 1981-01-28 |
JPS52133993A (en) | 1977-11-09 |
NL7704566A (nl) | 1977-11-01 |
BE854047A (fr) | 1977-10-28 |
DE2718669A1 (de) | 1977-11-10 |
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