JPH0334978A

JPH0334978A - インドール誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH0334978A
Application number: JP2164449A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Kato; 真行加藤; Kiyotaka Ito; 清隆伊藤; Hisashi Takasugi; 高杉　壽
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-06-23
Filing date: 1990-06-21
Publication date: 1991-02-14
Also published as: EP0403882A3; EP0403882A2; CA2017621A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は新規なインドール誘導体またはその塩、並び
にこれらを製造する方法に関し、更に具体的には、５−
ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）拮抗作用等の薬理活
性を有する新規なインドール誘導体またはその塩、並び
にそれらの製造方法に関するものである。

［発明の目的］この発明の目的は５−ＨＴ受容体の強力且つ選択的な拮
抗剤として有用な新規インドール誘導体および医薬とし
て許容されるその塩を提供することにあり、更に他の目
的は上記の様なインドール誘導体またはその塩を製造す
る方法を提供することにある。

更に詳しくは、人および動物におりる精神病（例えは精
神***病、繰病等）、不安およびうつ病などの中枢神経
系（ＣＮＳ）障害、頭痛（例えは片頭痛、群発性頭痛、
血管性頭痛等）および神経痛（例えば三叉神経痛等）な
どの痛み、消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎および
鼓腸などに伴なう胃腸機能障害症状および過敏性腸症候
群（ＩＢＳ）などの胃腸障害、癌治療に伴なう悪心また
は嘔吐、動揺病など、特に悪心および嘔吐の治療または
予防に有用な５−　ＨＴ拮抗剤の有効成分として使用す
ることができるインドール誘導体および医薬として許容
されるその塩を提供することにある。

［発明の構成］この発明によって提供されるインドール銹導体は新規で
あって、下記式（Ｉ）によって表わすことがてきる。

ｃ　。

４［式中、但し、Ｒ＋２４は低級アルキル基、およびＲ３は夫々水素もしくは低級アルキル基を示し、これらは互いに連結して結合を形成していても良い；またはＲ１およびＲ２が互いに連結して低級アルキレン基を形成し、Ｒ３が水素であり、はアザビシクロ（Ｃｓ−Ｃ＋□）アルキル（低級）アル
キル基もしくはそのＮ−オキシドを示し、これらはいずれも低級アルキル基で置換されていても良い、が低級アルキル基で、Ｒ２とＲ３が夫々水素もしくは低級アルキル基であるときは、Ｒ４は
アザビシクロ（Ｃ５＝ＣＩ２）アルキル（低級）アルキ
ル基のＮ−オキシドを示す］またこの発明の発明者は上
記（Ｉ）式で示されるインドール誘導体の製造方法とし
て、次に示す通りの方７去を提供するものである。

プロセス１（ＩＩ　）もしくはそのイくノ基におりる反応性誘導体またはそれらの塩（’、１１１　）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩ＣＯ−Ｒ’ （１）またはその塩プロセス２ＣＯ−Ｒ’ Ｃｏ−Ｒ’ ］（Ｉ　　ａ）（Ｉ　ｂ）またはその塩またはその塩プロセス３Ｃｏ−Ｒ４化反応（Ｉ　　ｃ）またはその塩ＣＯ−Ｒ’ （Ｉｄ）またはその塩［上記各式中、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は夫々前
と同じ意味、Ｒ４は低級アルキルで置換換されていても
良いアザビシクロ（Ｃｓ７Ｃ＋２）アルキル（低級）ア
ルキレン基、Ｒ４は低級アルキルで置換されいても良い
アザビック０（Ｃ５Ｃ３２）アルキル（低級）アルキル
基のＮ−オキシド］上記プロセスｌ、２．３において化合物（Ｉ）（Ｉａ）
、（１’ｂ）、（ｒｅ）、（Ｉ’ｄ）はいずれもこの発
明の目的物質に含まれる。従って以下の説明において特
にことわることなしに「化合物（Ｉ）Ｊと記述する場合
は化合物（Ｉ）（Ｉａ）、　　（ｒｂ）、　　（Ｉｃ）
、　　（Ｉｄ）を紀称するものとする。

この発明の化合物（１）に関しては、分子内に１または
２以上の不整炭素原子または２重結合を有することによ
り、１または２以上の光学異性体あるいは幾何異性体が
存在することがある。従ってこれらの異性体またはそれ
らの混合物もこの発明の技術的範囲に包含される。

殊にこの発明の化合物（１）はエンド配置およびエキソ
配置からなる２つの立体配置をとることが可能であり、
これらの場合もこの発明の技術的範囲に含まれるが、よ
り好ましいのはエンド配置である。

光学異性体および幾何異性体は常法に従って相互に分離
することもできる。

化合物（１）、（ｏ）および（Ｉｌｌ）で示される各化
合物における好ましい塩とは、非毒性であって医薬とし
て許容される汎用の塩であり、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩１例えば蟻酸塩
、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホンＭｔｍ、ｐ
−１−ルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸もしくは
スルホン酸との塩等て例示される様な酸付加塩か好適な
ものとして挙げられる。

この明細書における前記または後記した各定義に関し、
この発明の技術範囲に包含さ、れるものを説明および例
示すれは下記の通りである。

「低級」の用語は、他に特別の規定を置かない限り、炭
素数１〜６を意味し、好ましくは炭素数１〜４である。

好適な「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状
または分岐状のものを含み、例えはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、メチル、第３級メチル、ペンチ
ル、ヘキシル等か挙げられる。これらのうちもっとも好
ましいのはメチルである。

好適な「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６のもの
を含み、例えはメチレン、エチレン、トリメチレン、プ
ロピレン、テトラメチレン、メチルトリメヂレン、ジメ
チルエチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。これら
のうちもっとも好ましいのはメチレンまたはエチレンで
ある。

好適な「アザビシクロ（Ｃｓ　　Ｃｌ２）アルキル（低
級）アルキル基またはそのＮ−オキシド」としては、例
えばアザビシクロ［３，２，１］　オクチル（低級）ア
ルキルまたはそのＮ−オキシド、アザビシクロ［２，２
，２］オクチル（低級）アルキルまたはそのＮ−オキシ
ド、アザビシクロ［３４，１］　ノニル（低級）アルキ
ルまたはそのＮ−オキシド等が挙げられ、これらは上述
の低級アルキル基（例えはメチル、エチル等）で置換さ
れていてもよい。

尚より好ましいのはアザビシクロ（Ｃ７−Ｃｌ。）アル
キル（低級）アルキルまたはそのＮ−オキシド、更に好
ましいのはアザビシクロ（ＣａＣ９）アルキル（低級）
アルキルまたはそのＮオキシドであり、最も好ましいも
のは（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１１オ
クチル、１−アザビシクロ［３，２，１１オクチル）メ
チルまたはそのＮ−オキシドである。

この発明の目的物質であるインドール銹導体（１）を製
造するためのプロセス１，２．３について以下詳述する
。

プロセス１この発明の目的物質（１）またはその塩は、化合物（１
１）もしくはそのイミノ基におりる反応性誘導体または
それらの塩に、化合物（Ｉｌｌ　）もしくはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体またはそれらの塩を反応さ
せることによって製造することがてきる。

化合物（］ＩＩのイミノ基における好適な反応性誘導体
としては、例えばビス（トリメチルシリル）アセドア主
ト、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（ト
リメチルシリル）尿素等のシリル化合物を化合物（ＩＩ
）に反応させることによって形成されるシリル銹導体の
他、例えば三塩化端やホスゲン等を化合物（ＩＩ　）に
反応させることによって得られる誘導体等が含まれる。

化合物（Ｉｌｌ　）のカルボキシ基における好適な反応
性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性
アミド、活性エステル等が含まれる。上述の様な反応性
誘導体の好ましい例としては、酸クロリド；ｒｆＬアシ
ド；例えば置換燐酸［例えばジアルキル燐酸、フェニル
燐酸、ジフェニル燐酸、ジヘンジル燐酸、ハロゲン化燐
酸等］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
スルホン酸［例えばメタンスルホン酸等］、脂肪族カル
ボン酸［例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、
ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリ
クロロ酢酸等］、あるいは芳香族カルボン酸［安息香酸
等コ等の酸との混合酸無水物：対称酸無水物；イミダゾ
ール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ト
リアゾールあるいはテトラゾール等との活性アミド、あ
るいは活性エステル［例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ
３）２　Ｎ”−ＣＨ−コニステル、ビニルエステル、プ
ロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２
．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニル
エステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェ
ニルエステル、フエニルアジフェニルエステル、フェニ
ルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ
−タレジルチオエステル、カルボキシステルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルヂオエステル等］　；あるいは
Ｎ−ヒドロキシ化合物［例えばＮ、Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルア主ン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾー
ル等］とのエステル；等が挙げられる。これらの反応性
誘導体は、使用する化合物（ｍ　）の種類に応じて任意
に選択することができる。

この反応は、汎用されている溶媒、例えば水、アルコー
ル［例えばメタノール、エタノール等］、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその他
この反応の進行に悪影響を与えることのない有機溶媒中
で行うのが一般的である。これらの汎用溶媒は水との混
合溶媒として使用することもできる。

この反応において、化合物（ｍ　）を遊離酸の形態ある
いはその塩の形態で使用するときは、汎用されている縮
合剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイく
ド：Ｎ−シクロヘキシルーＮ−モルホリノエチルカルボ
ジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチル
ア主ノシクロへキシル）カルボジイミド、　Ｎ、Ｎ’−
ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカ
ルボジイミドＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル〉カルボジイミド、　Ｎ、Ｎ“−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）：ペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイくン：エトキシアセチレン、１−アル
コキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル、ポ
リ燐酸メチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（
塩化ホスホリル）三塩化燐；ジフェニル燐酸アジド：塩
化チオニル、塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル［
例えばクロル蟻酸エチル、クロル蟻酸イソプロピル等］
；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒトロキ
シベンズイソキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−
スルホフェニル）イソキサゾリウム水酸化物分子間塩；
ｔ−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ〉−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、　Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロル蟻酸ト
リクロロステル、オキシ塩化燐等との反応によって調製
されるいわゆるビルスマイヤー試薬等の存在下に反応を
行うことが望まれる。

またこの反応は、無機もしくは有機塩基、例えば炭酸水
素アルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、　Ｎ、Ｎ−ジ（
低級）アルキルベンジルアくン等の存在下に行うことも
できる。

反応温度は特に限定されることはなく、通隼は冷却下ま
たは加温下に行われる。

このプロセスて使用される化合物（Ｉｌ＋　）は常法に
従って製造される。

プロセス２この発明の目的物質（ｒ　ｂ）またはその塩は、化合物
（Ｉ　ａ）またはその塩を酸化反応に付すことによって
製造することができる。

この酸化反応で使用される好適な酸化剤としては常用の
酸化剤が含まれ、例えば２．３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等が示される
。

この酸化反応は、溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、４塩化炭素、ジエチルエー
テル、ジメチルホルムアミド、その他この反応の進行に
悪影響を与えることのない溶媒中で行なわれ、使用する
溶媒は反応に用いる酸化剤の種類を考慮して適宜選択さ
れる。このプロセスにおける酸化反応の反応温度は特に
限定されることはなく、冷却下、室温下、或は加温乃至
加熱下に行なわれ、使用する酸化剤の種類に応して適宜
選択される。

プロセス３化合物（Ｉ　ｄ）またはその塩は化合物（Ｉ　ｃ）また
はその塩を酸化することによって製造することかてきる
。

このプロセスにおける酸化反応は、ＮをＮ−＋Ｏに変換
するときに用いられる常法、例えはｍ−クロロ過安息香
酸、過安息香酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過沃素
酸等の酸化剤を用いる方法によって行なわれる。

この反応は水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル
、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、その他この反応の運行に悪影響を与えるこ
とのない溶媒中で行なうのか一般的である。

反応温度は特に制限されることはないが、好ましくは冷
却下または室温下に行なわれる。

この発明の目的物質は常法に従って、例えは抽出、注殿
、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィ等を用いること
により単離および精製することができる。

この様にして得られた目的物質は常法に従ってその塩に
誘導することができる。

この発明の目的化合物（１）は新規であり、５−ＨＴ桔
抗作用、特に５−ＨＴ３拮抗作用などの薬理活性を有す
るので、精神病く例えば精神***病、繰病等）、不安お
よびうつ病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害、頭痛（例
えは片頭痛、群発性頭痛、血管性頭痛等）および神経痛
（例えば三叉神経痛等）などの痛み、消化不良、消化性
潰瘍、逆流性食道炎および鼓１ｌｉｉなどに伴なう胃腸
機能障害症状および過敏性腸症候群（１８５）などの胃
腸障害、癌治療に伴う悪心または嘔吐、動揺病などの治
療または予防に有用である。

さらに、この発明の目的化合物（１）は肥満症、肺塞栓
症、不整脈、乱用薬物ないし物質に対する中毒から生じ
る禁断症状、ストレス性精神障害、鼻炎およびセロトニ
ン起因の鼻障害などの治療および／または予防に有用で
あると考えられる。

目的物質（１）の有用性を明らかにする為に、この発明
の代表的化合物を取りあげて薬理的活性を示せば下記の
通りである。

［１１試験化合物３−メチル−１−［（’８ビシクロ［３，２，１］オクトルコイントール塩酸塩［２］敦櫨メチル−８３−イル）アザアセチ試験方法：体重２６０−３５Ｊの雄性スブラーグードーリー系ラッ
トを１．２５ｇ／ｋｇのウレタンでｌ］３１１１！内麻
酔を施した。

圧トランスジューサーを用いて左総頚動脈で血圧と心拍
数を連続モニターした。右大脚静脈に挿管して薬物の静
脈内注射（ｉｖ）を行なった。呼吸をしやすくするため
気管にも挿管した。

ラットに２−メチル−５−ヒドロキシトリブタくン（３
２μｇ／ｋｇ、ｉｖ　）を急速注射して対照徐脈反応を
設定した。−旦心拍数が基礎値に戻ったら、ラットに試
験化合物を投与しくｉｖ）、５分間間隔をおいてもう−
度２−メチル−５−ヒドロキシトリブタミン（３２μｇ
／ｋｇ、ｉｖ）を急遠江身１した。

試験結果。

試験方法。

体重約１０ｋｇの雌ビーグル犬に非固定状態でシスプラ
チン投与（３，２ｍｇ、ｉｖ）の１０分前および９０分
後に夫々試験化合物または生理食塩液を静脈内注射した
。

シスプラチンは０．９％の温生理食塩液に溶解し、最終
濃度を３ｍｇ／ｍｌとなる様に調整して直ちにピーグル
大に投与した。シスプラチン投与後５時間に亘ってピー
グル犬を観察して嘔吐の有無を調へた。

試験結果この発明の目的化合物（１）を治療目的に用いるに当た
っては、経口投与、非経口投与および外用投与に適した
有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のような、
医薬として許容される担体と混合し前記化合物を有効成
分として含有する常用の医薬製剤の形として使用される
。

医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状
であってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマル
ジョン、レモネード等のような液状であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（ｒ）の投与量は患者の年齢、条件および疾患の
種類や状態、使用する化合物Ｎ）の種類等によって変化
する。−数的には１日当り０．０１ｍｇと約５００ｍｇ
との間の量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。

この発明の目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量約０．０
５ｍｇ、　０．１ｍｇ　、　０．２５ｍｇ、　０．５ｍ
ｇ　、　１ｍｇ　、　１０ｍｇ、　２０ｍｇ、　５０＋
ｎｇ、　１００ｍｇを投与すればよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

製造例１（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト
−３−イル）酢酸（０，５０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）　ｍ液に、１−ヒドロキシＩＨ
−ベンゾトリアゾール（０，４４ｇ　）およびジシクロ
へキシルカルボジイミド（ｏ、６ａｇ　）を加え、室温
て１時間攪拌した。この混合物に２．３−ジヒドロ−３
，３−ジメチルインドール（０，４７ｇ　）を加え、室
温で１日攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）中に注い
だ後、析出物を濾去した。［液を酢酸エチルで洗浄した
後、水酸化ナトリウムでｐＨ１３に調整してクロロホル
ムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した後、水中でＩＡ理すると、２．３−ジヒドロ
−３，３ジメチル−１−［（８−メチル−８−アザビシ
クロ［３，２，１］］オクトー３−イルアセデルコイン
ドールの粗製品が得られ、これをエタノール／水混液（
２：８、ｖ７ｖ　）から再結晶すると精製品（０，５８
ｇ　）か得られた。

ｍｐ：８０−８３℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６４０．１５９５　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　　＋　１．３３　（６
１１，ｓ）、１．３−２．８（ｆｉｌｌ、　ｍ）、２．
２６　（３Ｈ，ｓ）、　２．９−３．３−　（２Ｈ，ｍ
）３．７５　（２１Ｌｓ）　、　６．８−７．３　（３
１−１，ｍ）　、　８．１８（１ｔｌ、　ｂｒ　ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）Ｍａｓｓ：　ｍ／ｚ　＝３１２　（Ｍ”）製造例２製造例１と同様の操作を行うことにより下記の化合物を
得た。

２，３−ジヒドロ−３−メチル−１−［（８−メチル−
８−アザビシクロ［３，２，１］］オクトー３−イルア
セチ゛ル］インドールｍｌｌ　：　７６−８０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６４５．１５９３　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　　：　１．０−２．９　
（１７Ｈ，ｍ）、　２．９−３．２５（２Ｈ，ｍ）　、
　３．３−３．７　（２Ｈ，ｌｌ１）　、　４．０−４
．４　（ＩＨ，ｍ）６．８−７．４　（３８，ｍ）、　
８．２０　（１Ｎ、ｄ、Ｊ−ＢＨｚ）Ｍａｓｓ　：　ｍ
／ｚ　＝ｕａ　（Ｍ”）実施例１２．３−ジヒドロ−３−メチル−１−（（８−メチル−
８−アザビシクロ［３，２，１］］オクトー３−イルア
セチルコインドール（０，７ｇ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ）溶液に、２．３−ジクロロ−５゜６−ジシクロ−
１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（０，６４ｇ）を加え
、還流下に８時間攪拌した。反応液を冷却した後、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲル充填のカラムクロマトグラフィに展開し、クロ
ロホルム／メタノール混液（ｆＡ度勾配０−１５％、ｖ
／ｖ　）で溶出し、溶媒を留去すると、３−メチル−１
−［（ａ−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１１オ
クト−３−イル）アセチルコインドール（０，３５ｇ）
が得られた。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）　　：　ＩＨ５，１６００ｃｍＮＭＲ
（ＣＤＣｈ、　δ）　　：　ＩＪ−２，８（８Ｈ，ｍ）
、　２．３０（３Ｈ，ｓ）　、　２．３５　（３Ｈ，ｓ
）　、　２．８−３．０　（４１１，ｍ）　。

３．７３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓｌ、　７．１−７．６　（
４ｔｌ、＋ｎ）、　８．１Ｑ（１）１．ｄ、Ｊ−８１１
ｚ）実施例２３−メチル−１−［（８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］　オクト−３−イル）アセチルコインドー
ル（０、３５ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、濃
塩酸（０，１２ｍ１）を加えた。この混合物から溶媒を
留去し、残漬をイソプロピルアルコールで処理すると、
３−メチル−１−［（８−メチル８−アザビシクロ［３
，２，１］　オクト−３−イル）アセチルコイントール
塩酸塩（０，１０１ｇ）が得られた。

　８ｍｐ　：　　１８０−１８２　　℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：　１６９０．．１８００　　ｃｍ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δ）　　：　１．５−
２．８　　（１２Ｈ，１１）３．１−３．４　　（３Ｈ
，ｍ）、３．５−３．８　　（：ＨＩ、ｍ）、４．３１
（Ｉｌｌ、ｄ、　　Ｊ・４１１ｚ）　、　　７．２−７
．４　　（：Ｈｌ、ｎ＋）　、　　７．５−７．８（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、　　７．７８　　（ＩＨ，ｓ）　、　　８
．２−８．４　　（Ｉｌｌ、ｍ）Ｍａｓｓ：　ｍ／ｚ　
　＝２９６　　（Ｍ”、ｆｒｅｅ）実施例３（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト
−３−イル〉酢酸（８０５ｍｇ）　、１−ヒドロキシＩ
Ｈ−ヘンシトリアゾール水和物（５０５＋ｎｇ）および
ジシクロへキシルカルボジイミド（δｓ１ｍｇ）をＮＮ
−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）　に加えてなる混合
物を室温で１．５時間攪拌した。

この混合物に２“、３゛−ジヒドロスピロ［シクロプロ
パン−１，３°−インドール］　（４３６ｍｇ）を加え
、室温で４０時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し
、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、
塩化メチレンで３回抽出した。不溶物を濾去した後、有
機相を水で２度洗浄し、更にブラインで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固した。残渣をシ
リカゲル充填のカラムクロマトグラフィに展開すると（
溶出液１０％メタノール／クロロホルム）、油状物（０
，［ｉ２５ｇ）が得られた。マレイン酸（０，２４４ｇ
）の熱メタノール液て上記油状物を処理し、メタノール
／エーテル混液で再結晶すると、２°、３′　−ジヒド
ロ−１’−［（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２
，１］オクト−３−イル）アセチルコスビυ［シクロプ
ロパン−１，３“−インドールコマレイン酸塩（０，８
１ｇ＞　が得られた。

ｍｐ　：　１７Ｂ−１８０℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：　２５４０．１７００．　＋６
５０．１５７５．１３５０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．　δ）　　：　１．００−１．９０　（４Ｈ，ｍ
）、　１．７２（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、ＪＪ４Ｈｚ）、　２
．０４−２．３０　（７１１，ｍ）２、［ｉ８　（３Ｈ
，ｓ）、　２．７（１（２ｔｌｍ）、　３．８１　（２
１１，ｓ）４．１３　（２Ｈ，ｓ）、　６．０５　（２
Ｈ，ｓ）、　５．７８　（ＩＨ，ｄＪ＝７Ｈｚ）、　６
．９６　（Ｈｌ、ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　７．１１　（
１１−１，ｔＪ−７Ｈｚ）　、　８．０８　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ−７１−１２）犬旌徂１実施例３と同様の操作を行うことにより下記の化合物を
製造した。

２°、３′　−ジヒドロ−１’−［（８−メチル−８−
アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）アセチ
ルコスピロ［シクロペンタン−１，３°−インドールコ
マレイン酸塩ｍｐ　：　７４−８０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　δ）　　：　１．７０−１
．８５　（ＩＯＨ，ｍ）２．０７−２．４５　（７１１
，ｍ）　、　２．６８　（３Ｈ，ｓ）　、　２．７５（
２Ｈ，ｍ）、　３．８１　（２Ｈ，ｓ）、　３．９１　
（２１（、ｓ）、　８．０４（２Ｈ，ｓ）、　７．０２
　（１Ｍ、ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　７．１６　（１Ｎ、ｔ
Ｊ−７１（ｚ）　、　７．２４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７
Ｈ２）　、　８．０７（Ｉｔ（、ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）罠隻里１２．３−ジヒドロ−３３−ジメチル−１−［（８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル
）アセチルコインドール（１，１ｇ）およびｍ−クロロ
過安息香酸（９１１ｍｇ）をクロロホルムに加えてなる
混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下
に溶媒を留去し、残留物を酢１酸エチル（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）の混液で希釈した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧乾固した。残漬をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィに展開すると（溶出液・１０％メ
タノール／クロロホルム）、非晶質粉末が得られた。こ
の粉末を水（１０ｍｌ）、６Ｎ塩酸（５ｍｌ）およびエ
ーテル（ｌｏｍｌ）の混液に溶解して室温で１時間攪拌
し、得られた結晶を濾取すると、３−（２，３−ジヒド
ロ−３，３−ジメチルインドール−１−イル）カルボニ
ルメチル−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１
］オクタン−８−オキシド塩酸塩（０，４１ｇ）が得ら
れた。

ｍｐ：　２２１−２３１　’Ｃ（ｄｅｃ、）ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）　：　１Ｂ５０．１５９０．１５４０　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　　：　１．３１　（
６１−１，ｓ）、　１．７−２．８（１１Ｈ，ｍ）、　
３．５ｆｔ　（３Ｈ，ｓ）、　３．８８　（２Ｈ，ｓ）
、　４．１７（２Ｈ，ｓ）　、　６．９−７．２　（２
）１．ｍ）　、　７．２５　（１８，ｄＪ−７，１３）
１ｚ）　、　８．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７，１３Ｈ
ｚ１Ｍａｓｓ：　ｍ／ｚ　＝　３２８　（Ｍ’）　２

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２およびＲ＾３は夫々水素もしくは低級アルキル基
を示し、これらは互いに連結して結合を形成していても良い；またはＲ＾１およびＲ＾２が互いに連結して低級アルキレン基を形成し、Ｒ＾３が水素であり、Ｒ＾４はアザビシクロ（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）アルキル
（低級）アルキル基もしくはそのＮ−オキシドを示し、これらはいずれも低級アルキル基で置換されていても良い、但し、Ｒ＾１が低級アルキル基で、Ｒ＾２とＲ＾３が夫
々水素もしくは低級アルキル基であるときは、Ｒ＾４は
アザビシクロ（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）アルキル（低級）
アルキル基のＮ−オキシドを示す］で示されるインドー
ル誘導体またはその塩。
（２）請求項（１）に示される化合物（ I ）またはそ
の塩を下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）で示されるいずれか
の方法によって製造する方法。（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は夫々前と同じ意
味）で示される化合物もしくはそのイミノ基における反
応性誘導体またはそれらの塩に、式ＨＯＯＣ−Ｒ＾４（
III）（式中、Ｒ＾４は前と同じ意味）で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩を反応させることにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々前
と同じ意味）で示される化合物またはその塩を製造する方法、（ｂ）
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾４は夫々前と同じ意味）で示
される化合物またはその塩を酸化反応に付すことにより
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾４は夫々前と同じ意味）で示
される化合物またはその塩を製造する方法、（ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は夫々前と同じ意
味、Ｒ＾４は低級アルキルで置換されていても良いアザ
ビシクロ（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）アルキル（低級）アル
キル基を意味する）で示される化合物またはその塩をＮ−オキシド化反応に
付すことにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は夫々前と同じ意
味、Ｒ＾４＿ｂは低級アルキルで置換されていても良い
アザビシクロ（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）アルキル（低級）
アルキル基のＮ−オキシド）で示される化合物またはその塩を製造する方法。