KR800000413B1 - 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법

본 발명은 프로락틴 억제제로 유용한 다음 구조식(Ⅱ)의 6-메틸-8- (치환)메틸 에르골린 및 이의 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R은 CH₂SOCH₃이다.

맥각 입자에서 유도된 약리적으로 활성이 있는 화합물을 총칭하여 에르고트 알카로이드라 불리었으며 수세기에 걸쳐 알려져 왔고 이 에르고트 알카로이드는 광범위하고 다양한 생리작용을 갖고 있다는 것이 알려져 있다. 대부분의 에르고-알카로이드 및 그의 유도체들은 다음 구조식(I)과 같이 데트라사이클환시스템을 갖는다는 점이 유사하다.

상기와 같은 환시스탬을 가지것 있는 에르고트 알카리로이드는 보통 2부류로 나눌수 있다. 그 하나는 D-6-메틸-8-카복시-△⁹에르골린의 아마이드류(라이서그 산)이고 나머지 하나는 D-6-메틸-8-메틸-△⁸또는 △⁹에르골린(클라빈)이다. 전형적으로, 클라빈계열의 화합물은 어느 정도 프로락틴 억제 효과을 가지고 있다. 이러한 특이한 활성으로 인하여 이 화합물들은 프로락틴 분비로 악영향을 미치는 프로락틴에 의한 상태의 치료에 유효하다.

수많은 클라빈계열의 반합성 에르고르 알카로이드 유도체가 최근 제조되었고 유용한 성질을 갖는 것으로 알려졌다.

예를 들면, 카디리노등은 미합중국 특허 제3,238,211호에 기술한 바와 같이 수많은 8-아실아미노메틸에르골린을 제조하고 활성을 평가하였고 에리히등은 강력한 자궁수축작용을 갖는 광범위하고 다양한 80-아실옥시메틸 에르골린을 제조하였으며 또한 알카몬등은 미합중국 특허 제3,324,133호에서 8-아실아미노메틸 에르골린을 포함하여 다양한 에르골린 유도체를 제조하였다.

본 발명의 목적은 클라빈 계열을 에르고트 알카로이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 구조식(Ⅱ)의 6-메틸-8β-(치환)메틸 에르골린류 및 이의 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염은 다음과 같이 제조한다. 즉 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 강염기 존재하애 디메틸 설폭사이드와 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서 Q는 할로겐이다.

본 발명의 모든 에르골린은 구조식(Ⅱ)에서 알 수 있는 바와 같이 8β 위치에, 에르골린 환시스템의 C₈과 CH₂R 사이에 견고한 결합이 이루어진 치환체를 가지고 있기 때문에 이후부터는 β라 지정함을 생략하겠다. 따라서 모든 구조식(Ⅱ)의 화합물은 8β-(치환)메틸 치환체를 가지고 있음을 알 수 있다.

구조식(Ⅱ)의 화합물은 전문가들이 아는 방법으로 제조할 수 있다. 에르골린을 제조하는데 사용되는 출발물질들은 공지의 화합물이거나 기지의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.

구조식(Ⅱ)의 6-메틸-8-(치환)메틸에르골린은 상기 구조식(Ⅲ)의 8-(치환)메틸을 가진 에르골린(여기서 치환체는 쉽게 치환될 수 있는 이탈기임)을 디메틸 설폭사이드로부터 유도된 친핵성 카반이온과 반응시켜 제조할 수 있다. 쉽게 치환될 수 있는 이탈기란 친핵성 물질과 반응시켜 용이하게 치환될 수 있는기를 말한다. 이러한 쉽게 치환될 수 있는 이탈기는 유기 화학자들에게 잘 알려져 있으며 예를 들면 요드, 브롬 또는 염소와 같은 할로겐이다.

8-메틸치환체에 달려 있으며 용이하게 치환될 수 있는 이탈기를 가진 전형적인 에르골린 출발물질로서는 D-6-메틸-8-브로모메틸에 르골린, D-6-메틸 -8-클로로메틸 에르골린, D-6-메틸-8-요도메틸에르골린, D-6-메틸-8-메탄설포닐옥시메틸에르골린 및 D-6-메틸-8-(P-톨루엔설포닐옥시)메틸에르골린 등이 있다. 이러한 적합한 치환된 에르골린은 공지의 것이고 쉽게 사용할 수 있다. 예를 들면 D-6-메틸-8-클로로메틸 에르골린은 세몬스키등의 미합중국 특허 제3,732,231호의 방법에 따라 제조할 수 있다.

따라서 치환된 에르골린 유도체를, 디메틸설폭사이드를 강염기와 반응시켜 생성된 카반이온으로 처리하여 에르골린의 이탈기를 CH₂SOCH₃로 치환시킨다. 디메틸설폭사이드의 카반이온은 잘 알려진 반응성 유도체이며, 디메틸설폭사이드를 강염기(예:나트륨 하이드라이드, n-부틸리튬, 리튬 메톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아마이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.

치환된 에르골린, 예를 들면 6-메틸-8-브로모메틸 에르골린과 디메틸설폭사이드와의 반응은 일반적으로 비수성용매 중에서 수행한다. 이런 치환 반응에 통상적으로 사용되는 전형적인 용매로는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매가 있다.

치환 반응은 일반적으로 -70 내지 100℃에서 수행하며 1 내지 30시간내에 반응이 종료된다. 생성물은 PH를 조절하여 유리염기나 산부가염으로서 분리시킬 수 있다. 전형적인 분리 방법으로는 예를 들면 알카리성 반응 혼합물을 물로 희석하고 수불용성 산물을 물과 혼합불가한 유기용매, 예를 들면 디에틸 에테르초산 에틸, 또는 클로로포름으로 추출하는 방법이 있다. 유기용매를 증발시키면 구조식(Ⅱ)의 화합물이 유리염기로서 얻어지며 필요한 경우, 재결정 크로마토그라피 및 염화성 등의 일반적인 방법으로 정제한다.

구조식(Ⅱ)의 화합물은 일반적으로 백색 결정으로서 존재한다. 이들은 유기산이나 무기산과 반응하여 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염을 쉽게 형성한다. 일반적으로 사용하는 무기산에는 염산, 황산, 인산, 브롬산, 요드산, 질산 등이 있다.

또한 유기산에는 메틸설폰산, P-톨루엔설폰산, n-부티르산, 소부티르산, 말론산, 벤조산, 말레산, 석신산, 페닐아세트산, P-하이드록시페닐 아세트산이 있다.

일반적으로 구조식(Ⅱ)의 에르골린의 약학적으로 무독한 산부가염은 에르골린 염기를 동당량의 산이나 필요한 경우 약간 과량의 산과 반응시켜 제조한다. 반응은 디에틸 에테르나 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 등의 용매중에서 수행한다.

다른 방법으로는 반응혼합물에 적당한 산을 가하여 pH를 조절하고 상응하는 염을 분리시켜 산부가염을 제조할 수도 있다.

구조식(Ⅱ)의 화합물은 프로락틴 억제제로서 유용하다. 구조식(Ⅱ)의 화합물이 프로락틴의 분비를 억제한다는 것은 다음의 실험으로 알 수 있다: 체중 200g의 Sprague-Daw1ey종 쥐 수컷을 에어컨 설치 방에서 조명을 조절하여 가면서(광(光)은 오전 6시부터 오후 8시까지) 랩 챠우(lab chow) 및 물(리비튬 첨가)을 먹여 기른다. 각각 실험에서 쥐를 참수시키고 소량의 혈청 150㎕를 분석하여 프로락틴을 검사한다. 에트골린 유도체를 투여하기 18시간 전에 레저르핀 2.0 을 물에 현탁시켜 복강내 주사한다. 레저핀을 투여하는 이유는 프로락틴량이 일정히 올라가 있도록 유지시키기 위함이다.

피검약물인 에르골린 유도체를 10% 에탄올에 녹여 농도 10μg/m1로 하고 50μg/kg을 복강내 주사한다. 각각의 화합물을 쥐 l0마리로 된 군에 투여하고 10마리의 군 하나에는 10% 에탄올만을 대조로서 투여한다. 처치 1시간후 모든 쥐를 참수시키고 혈청을 모아 프로락틴을 측정한다.

처치쥐와 대조군의 프로락틴 함량의 차이를 대조군의 프로락틴 함량으로 나누면 구조식(Ⅱ)의 화합물에 의한 프로락틴 억제%가된다. 다음의 표는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 10㎍/rat로 시험한 프로락틴 억제%이다.

[표]

구조식 (Ⅱ )의 기타의 화합물들도 10g/rat 투여하였을 때 프로락틴 억제 효과를 나타내나 더 고용량(100㎍-1mg)에서는 더 현저한 작용을 나타낸다.

프로락틴 억제제로서, 본 화합물들은 분만후 유즙분비나 유루증과 같은 적당치 않은 유즙 분비의 치료에 유용하다.

또한 프로락틴에 의한 유두상선암이나 프로락틴을 분비시키는 하수체 종양 및 다음과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다: 포브스-알브라이트 중상, 티아리-프롬멜 중상, 부인병 자체 및 전립선 비대종 및 유방의 선유세포증(양성세포소결합체), 유암의 예방치료, 로라진과 같은 향청신 약물 투여로 인한 유방비대증을 치료하기 위하여 에스트로겐성 스태로이드를 투여한 결과 일어나는 부인명, 전립선 비대증자체.

구조식(Ⅱ)의 에르롤린 및 그들의 약학적으로 무독한 염류는 프로락팀 분비를 억제시키는데 투여할 수 있다. 이 화합물을 적당히 조제하여 약 0.011 내지 10mg/kg을 1일 l내지 4회 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 화합물은 특히 경구 투여가 적합하며 정제나 현탁제 로는 캅셀제로 한다. 비경구투여시는 화합물을 피하, 정맥 또는 근육 주사할 수 있게 조제하여 투여할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 화합물은 통상의 희석제 및 부형제, 전분이나 유당, 활석, 마그네슘 스젠아레이트 등의 담체 또는 기타의 약제학에서 사용하는 부형제롤 사용하여 통상의 방법으로 조제한다.

다음의 실시예는 본 발명을 자세히 설명하며 이로서 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

디메틸설폭사이드 60ml에 나트륨 하이드라이드 2.4g을 녹이고 질소 대기하에서 80℃로 3시간 동안 교반한다. 반응 혼액을 약 25℃로 냉각시키고, 디메틸설폭사이드 100m1에 D-6-메틸-8-클로로 메틸 에르골린 1.44g을 녹인 현탁액을 60분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼액을 질소 대기하에 주위 온도에서 3.5시간동안 교반하고 빙수욱에서 5℃로 냉각스킨후 물 100m1를 가한다. 수성 반응 혼액을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 추출물을 물로 세척, 건조시킨후 용매를 감압하 증발시켜 거품을 얻는다.

이 거품을 에탄올로 재결정화시켜 융점이 203 내지 205℃인 D-6-메틸 -8-(2-메틸설피닐에틸)에르골린 1.3g을 수득한다.

C₁₈H₂₄N₂OS의 분석

이론치 : C,68.32 H, 7.64 N,8.85 S,10.13

실측치 : C,68.07 H,7.71 N,9.00 S,10.49

[실시예 2]

실시예에서 제조한 D-6-메틸-8-(2-메틸설피닐에틸) 에르골린 410mg을 태트라하이드로푸란 75ml에 녹이고 교반하면서 태트라하이드로푸란 10ml중의 메탄설폰산 0.010mI를 가한다.

반응 혼액을 여과하고 메탄올과 태트라하이드로푸란의 혼합액으로 재결정하여 융점이 224 내지 225℃(분해)인 D- 6-메틸-8-(2-메틸 설피닐 에틸)에르골린 메탄설포네이트 340mg을 결정성 고체로 수득한다.

C₁₉H₂₈N₂O₄S₂의 분석

이론치 : 55.31; 6.84; 6.79; 15.54

계산치 : 55.08; 7.10; 6.62; 15.25

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 강염기 존재하에 디메틸설폭사이드와 반응시켜 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   상기 구조식에서

   R 은 CH₂SOCH₃이고

   

   는 할로겐이다.