JPS5826754B2 - サンカンシキカゴウブツノピペリジリデンユウドウタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、錐体外路症状なしに抗精神病作用を生ずる化
合物を活性成分として含む新規医薬組成物および該活性
成分の非毒性薬効量を動物に投与してなる抗精神病作用
を生じさせる方法に関する。

錐体外路症状（ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｙｍ
ｐｔｏｍ、以下、ＥＰＳという）は抗精神病剤または神
経弛緩剤によって起るもつとも望ましくない、かつ一般
的な副作用である。

本発明の組成物および方法において活性成分として用い
る化合物は抗精神病作用を示すが、実質的にＥＰＳを起
すおそれのない神経薬理学的特徴を有する。

本発明の組成物および方法で用いる活性成分はで示され
る化合物である。

この化合物は新規化合物である。

式ＣＩ’）の化合物の非毒性の医薬上許容される酸付加
塩も同様に本発明の組成物および方法に有用である。

これらの塩は公知の方法で容易に製造できる。

例えば、該塩基を、一定量の有機もしくは無機酸とアセ
トンまたはエタノールのような水相溶性の溶媒中で反応
させ、濃縮、冷却して分離するか、過剰の鉄酸とエチル
エーテルまたはクロロホルムのような水弁相溶性の溶媒
中で反応させて直接所望の塩を分離する。

これらの有機酸塩の例としては、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パーモ酸塩、
こはく酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、くえん酸塩、グルコン酸
塩、乳酸塩、りんご酸塩、マンデル酸塩、桂皮酸塩、シ
トラコン酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パ
ルミチン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−ア
ミノ安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩およびテオフィリン酢酸塩ならびに８−ノ・ロテオフ
イリン、例えば８−ブロモテオフィリンの塩が挙げられ
る。

無機酸塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、シクロヘキシルスルファミン酸塩、りん酸塩および硝
酸塩が挙げられる。

もちろん、これらの塩は適当な塩の二重分解による公知
の古典的な方法によっても製造できる。

式〔Ｉ〕の化合物は２−クロロ−９−キサントンを、例
えば、エチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテル類のごとき不活性有機溶媒中、
室温〜溶媒の還流温度で３０分〜４時間Ｎ−メチルピペ
リジル−４−マグネシウムクロリドと反応させ、生成し
たカルビノール中間体を酸または加熱条件下に脱水して
オレフィンにすることにより得られる。

米国特許第３２７５６４０号および第 ３０５５９０３号にはピペリジリデンチオキサンテンが
開示され、南アフリカ連邦特許第 ６７１０４３７１号にはピペリシリデンジベンゾオキセ
ピンが開示され、また、米国特許第３４７０１８８号に
はピペリジリデンキサンテンおよびチオキサンチンが開
示されているが、これらの先行技術には式〔■〕の化合
物の独特な特徴、すなわち、ＥＰＳを起すことなく抗精
神病作用を示すことは何ら開示されていない。

ベルギー特許第８０８３４７号には複素環プロピルまた
はプロピリデン側鎖を有するジー核置換チオキサンチン
がＥＰＳの少ない神経弛緩剤として記載されている。

抗精神病剤が悪質線状体のドーパミン作動性経路の神経
伝達を妨害してＥＰＳを起すことは明らかにされている
。

これは該薬剤が新線状体のドーパミン受容体を遮断する
ことによると考えられている。

したがって、薬剤が糸状体のドーパミン受容体を遮断す
る能力はそのＥＰＳの起りやすさの尺度となる。

薬剤の糸状体ドーパミン受容体の遮断能力を評価するた
め、６−ヒドロキシドーパミンの注射により誘発される
悪質の一側性病変を有するラットを用いるウンゲルステ
ットにより開発された方法（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔおよ
びＡｒｂｕｔｈｎｏｔｔ 、 ＢｒａｉｎＲｅｓ、、２
４巻、４８５頁（１９７０年）；Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ
、 Ａｃｔａ ｐｈｙｓｉｏｌ、５ｃａｎｄ、、５ｕ
ｐｐ１．．３６７巻、４９頁（１９７１年）〕を用いた
。

この処理は、病変側の新線状体のドーパミン含量を著る
しく低下させ、悪質線状体のドーパミン作動性経路の変
質を起させる。

この病変を有する動物は姿勢および運動性が非対称的に
なり、これはドーパミン作動性経路に影響をおよぼす薬
剤により変工られる。

アンフェタミンは、カテコールミノ作動性神経からドー
パミンおよびノルエピネフリンを放出し、これらのラッ
トに病変の側に向う一方向の回転を起させる。

非病変側の正常な悪質糸状体神経からアンフェタミンに
より放出されうるドーパミンの量は病変側に残存する量
よりも非常に多いので、該回転運動は明らかに正常な側
の糸状体ドーパミン受容体の活性の優勢によるものであ
る。

したがって、この回転運動に拮抗する薬剤の能力はその
糸状体ドーパミン受容体遮断の能力の尺度であり、その
ＥＰＳを起す能力の指標である。

薬剤のＥＰＳを起す能力を表わすために、抗精神病作用
の評価方法であるラットにおけるショック回避習得性の
拮抗についてのＥ Ｄ６０ （腹腔内）に対するアンフ
ェタミン−誘発回転の拮抗についてのＥＤ５ｏ（腹腔内
）の比（Ｒ／Ａ比）を算出する。

いくつかの臨床的に確立された抗精神病剤のこの回避お
よび回転テストにおけるＥＤ、。

およびＲ／Ａ比を第１表に示す。

クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ ）
は１．３のＲ／Ａ比を有する。

クロルプロマジンよりＥＰＳを起す傾向の大きい抗精神
病剤、例えば、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐ
ｅｒａｚｉｎｅ ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒ
ｉｄｏｌ ）およびピモザイド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ ）
ハ０．３〜０．５の比を有する。

クロルプロマジンよりＥＰＳを起す傾向が小さいことが
知られている二種の抗精神病剤、すなわち、チオリダジ
ン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ ）およびクロザピン（
ｃｌｏｚａｐｉｎｅ ）は各々２．７および３．８の比
を有する。

したがって、☆☆高Ｒ／Ａ比はその薬剤のＥＰＳを起す
能力の低いことを表わす。

式（Ｉ’）の４−（２−クロロ−９−キサンテニリデン
）−１−メチルピペリジンは１２．２の高いＲ／Ａ比を
有し、実質的にＥＰＳを起こすおそれがない。

式〔■〕の化合物および他の類似の式： ※で示される化合物の回避習得性および回転テストにお
けるＥＤ５ｏおよびそのＲ／Ａ比を第２表に示す。

第２表に示すごとく、式（Ｉ’）の化合物は他の類似化
合物に比し、非常に望ましい高いＲ／Ａ比を有する。

本発明の組成物は、動物にＥＰＳなしに抗精神病作用を
起すに充分な非毒性量の式〔■〕の化合物またはこれら
の医薬上許容される塩を、許容される方法に従って、非
毒性の医薬担体と合して通常の単位投与形に製造される
。

好ましくは、該組成物は１投与単位当り、約１〜約３０
０７％、有利には約５〜約２００■の範囲から選ばれる
活性かつ非毒性量の該活性成分を含有する。

用いる医薬担体は固体でも液体でもよく、種々の薬剤形
にすることができる。

乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、しよ糖、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカ
シアなどのような固体担体を用いる場合、組成物は錠剤
、粉末、硬ゼラチンカプセル入りまたはトローチもしく
はロゼンジとすることができる。

固体担体の量は種々変えることができるが、好ましくは
約２５ｍ９〜約１１である。

シロップ、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、水などのよ
うな液体担体を用いる場合、組成物は軟ゼラチンカプセ
ル入り、シロップ、乳液または液体懸濁液とすることが
できる。

同様に、この担体または稀釈剤にはモノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルの単独もしく
はワックスと併用のような遅延物質も包含される。

筋肉内投与のような非経口投与用剤形は溶液１ｍｌ当り
、活性成分を約２〜約５０■を含むような濃度で該活性
成分の水溶性塩を水または生理食塩水に溶解して得られ
る。

本発明の方法によれば、式〔■〕の化合物またはこれら
の非毒性酸付加塩は、抗精神病作用の必要に応じ、好ま
しくは、医薬担体と合し、ＥＰＳを起すことなく抗精神
病作用を生ずるに充分な非毒性量を動物に投与される。

該活性成分は、好ましくは単位投与形で、式ＣＩ’）の
親代合物の約１〜約３００７Ｑの範囲から選ばれる活性
かつ非毒性量を経口または筋肉内投与される。

有利には、所望の効果が得られるまで、１日２〜３回、
等量を投与する。

１日の用量は該活性成分の約２〜約９００■、好ましく
は、約１０〜約６００■の範囲から選ばれる。

この方法を用いる場合、最少のＥＰＳで抗精神病作用が
得られる。

つぎに実施例を挙げて本発明の医薬組成物およびその使
用を説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例 １ 成 分 ％（Ｗ／Ｖ）４−（２−
クロロ−９−キサン ＩＷＬｌ当り、遊離テニリデン）
−１−メチルピペ 塩基２０■に相リジン（水溶性酸付
加塩として）当 酒石酸ナトリウム 酒石酸 水 ０．７ ｉｏｏ％に調整 この成分を最終容量の約９５％の量の水に溶解し、混合
し、必要により加熱し、室温まで冷却して残りの水を加
える。

この溶液を濾過し、アンフルに入れる。

前記実施例１溶液は前記の用量範囲で、抗精神病作用の
必要な動物に投与される。

実施例 ２ 窒素雰囲気下、おだやかに還流する乾燥テトラヒドロフ
ランにわずかに覆われたマグネシウム屑４、３ Ｐ （
０，１７５モル）に、４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジ
ン塩酸塩２９．８ｆ（０，１７５モル）から誘導された
塩基のテトラヒドロフラン溶液（塩基のテトラヒドロフ
ラン約５０ｍ１中溶液）１−を加える（この塩基は、エ
ーテル、粒状水酸化カリウム、水１ｍｌを用い、トリチ
ュレートし、エーテルで抽出し、この乾燥抽出液を真空
下で蒸発させて、あらかじめ遊離させる）。

少量のエーテル性臭化メチルマグネシウムを加え、反応
が始まったら、攪拌しながらこの残りの塩基をテトラヒ
ドロフラン約１５０ｍ１で稀釈する。

わずかに加熱しながら、この溶液を０．５時間を要して
滴下し、得られた反応混合液を１時間攪拌還流する。

おだやかに還流し、攪拌しなから２−クロロキサントン
２７． Ｏｆ （０，１１７モル）を徐々に加える。

反応混合液を攪拌し、１時間還流し、氷水−塩化アンモ
ニウムの混合液上で冷却して油を得る。

この油は固化する。

酢酸エチルから再結晶して２−クロロ−９−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）キサンテン−９−オールを得る。

融点２０６〜２０８℃ このキサンチン−９−オール１２．５ Ｐ （０，０３
８モル）、０−スルホ安息香酸無水物１４．（１（０，
７６モル）オヨヒフロヒオン酸３８ｏ７７１１ヲ３時間
還流する。

この反応混合液を真空下、１００℃で加熱し、得られた
シロップを水に溶解し、４０％水酸化す） ＩＪウム溶
液で強塩基性にし、エーテルで抽出し、乾燥した抽出液
を蒸発させる。

残った遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸４．
４１を加え、４−（２−クロロ−９−キサンテニリデン
）−１−メチルピペリジンマレイン酸塩を得る。

融点２０６〜２０７℃実施例 ３ ４−（２−クロロ−９−キサンテニリテン）−１−メチ
ルピペリジンのアセトニトリル溶液をメタンスルホン酸
１当量で処理して対応するメタンスルホン酸塩を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １２−クロロ−９−キサントンをＮ−メチルピペリジル
   −４−マグネシウムクロリドと反応させ、ついで、生成
   したカルビノール中間体を脱水することを特徴とする式
   ： で示される化合物およびその非毒性医薬上許容される酸
   付加塩の製法。