JPH02250875A - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体に関する。

（従来技術） 米国特許第３．５６２，２５７号には２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの如き
種々の１．５−ベンゾチアゼピン誘導体が抗抑うつ作用
、精神安定作用及び／又は冠血管拡張作用を有すること
が示されている。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される１、５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。

（但し、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基、フ
ェニル基置換低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、低
級アルカノイルオキシ基置換低級アルキル基又はホルミ
ル基、Ｒｔは水素原子、低級アルカノイル基、フェニル
基置換低級アルキル基又はベンゾイル基、Ｒ３は低級ア
ルキル基、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基、Ａは低
級アルキレン基、環へは置換基を有していてもよいフェ
ニル基を表す、） 本発明の１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）又はそ
の薬理的に許容しうる塩は優れた降圧作用及び／又は脳
・冠血管拡張作用を有している。

本発明の目的化合物の具体例としては、−ｉ式（１）に
おいて、環へが低級アルコキシ（Ｃ１−４）基置換フェ
ニル基である化合物があげられる。

また、他の具体例としては、−最大（１）において、Ｒ
１が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のアルケ
ニル基、フェニル基置換アルキル（ＣＩ−ａ　）　！、
ヒドロキシメチル基、アルカノイルオキシ（Ｃｚ−ｓ　
）基置換アルキル（ＣＩ−４）基又はホルミル基であり
、Ｒ１が水素原子、炭素数２〜５のアルカノイル基、フ
ェニル基置換アルキル（Ｃ−４）基又はベンゾイル基で
あり、Ｒ″が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｐが水
素原子又は炭素ｖ１１〜４のアルキル基であり、八が炭
素数１〜４のアルキレン基である化合物があげられる。

このうち、治療上好ましい化合物としては、Ｒ１がメチ
ル基、エチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ヒド
ロキシメチル基、アセチフレオキシメチル基又はホルミ
ル基であり、Ｒｚが水素原子、アセチル基、ベンジル基
又はベンゾイル基であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４
が水素原子又はメチル基であり、八がエチレン基であり
、環へが４−メトキシフェニル基である化合物があげら
れる。

本発明の目的化合物（【）は分子内に２個の不斉炭素原
子を有するため、２種の立体異性体もしくは４種の光学
異性体が存在するが、本発明はこれら異性体及びラセミ
体のいずれをも含むものである。

本発明によれば、目的化合物（１）は、（Ａ）−最大 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物もしくはその塩と一般式（但し、ＸＩは反応性残
基、Ｒ３、Ｒ４及び＾は前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させるこ
とにより製することができる。

また、目的化合？Ｊ（１）においてＲ２が低級アルカノ
イル基、フェニル基置換低級アルキル基又はベンゾイル
基である化合物（１〜４）は、（Ｂ）−最大 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ１１は低級アルカノイル基、フェニル基置換
低級アルキル基又はベンゾイル基、Ｘ！は水酸基又は反
応性残基を表す、） で示される化合物とを反応させることにより製すること
もできる。

目的化合物（１）において、Ｒ４が水素原子である化合
物（１〜Ｃ）は、 （Ｃ）−最大 （但し、Ｒ４１は低級アルキル基、Ｒ１，Ｒ１、ＰｌＡ
及び環へは前記と同一意味を有する。）をＮ−説アルキ
ル化反応に付すことにより製することもできる。

目的化合物（１）において、Ｒ１がヒドロキシメチル基
であり、Ｒ２が水素原子である化合物（！ｅ）は、 （Ｄ）−最大 （但し、Ｒ■は低級アルカノイル基又はベンゾイル基、
「、Ｒ４、＾及び環Ａは前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩をヒドロキシメチル化反応
に付すことにより製することもできる。

さらに、目的化合物（１）において、Ｒ１がホルミル基
である化合物（１〜Ｌｔ＞は、 （Ｅ）−最大 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩を酸化することにより製することもで
きる。

上記製法において、化合物（ＩＩ）は遊離の形又はその
塩のいずれであっても反応に供することができ、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩等とし
て使用することができる。また、化合物（ＩＩＩ）、（
Ｖ）、（１〜ｂ）、（１〜ｄ）及び（１〜ｇ）も当該化
合物の塩として反応に供することもでき、これら化合物
の塩ど′しては、例えば塩酸塩等の酸付加塩を好適に用
いることができる。

」」ａ」矢 化合物（Ｉｆ）又はその塩と化合物（ＩＩＩ）又はその
塩との縮合反応は、アルカリ試薬の存在下又は非存在下
に実施することができる。アルカリ試薬としては、例え
ば水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、重炭酸アル
カリ金属、水素化アルカリ金属等を好適に用いることが
できる。本反応は、適当な溶媒（例えばアセトン、酢酸
エチル、アセトニトリル等）中冷却〜加熱下に実施する
ことができる。

−Ｃり一汰 化合物（１〜ｂ）又はその塩と化合物（ＩＶ）との反応
は脱酸剤（又は縮合剤）の存在下もしくは非存在下に実
施することができる。化合物（ＩＶ）としては、例えば
酢酸、プロピオン酸、安息香酸又はそれらの反応性誘導
体（例えば酸無水物、酸ハライド等）或いはベンジルハ
ライド等があげられる。化合物（ＩＶ）として上記酸の
反応性誘導体又はベンジルハライドを用いる場合、当該
縮合反応は脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施する
ことができる。脱酸剤としては、例えばトリエチルアミ
ン、水素化アルカリ金属、ピリジン等があげられる。ま
た、化合物（ＩＶ）として上記酸を遊離酸の形で用いる
場合、当該縮合反応は縮合剤の存在下に実施することが
でき、縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ’　　−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　　−カルボニルジ
イミダゾール等を用いるのが好ましい。上記反応はいず
れも適当な溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン等）もしくは熱溶媒中冷却〜加熱下
に実施することができる。

なお、上記反応において、化合物（１〜ｂ）としてＲ１
がヒドロキシメチル基である化合物を用いた場合、化合
物（１〜４）は当該ヒドロキシメチル基に低級アルカノ
イル基、フェニル基置換低級アルキル基又はベンゾイル
基が導入された化合物として得られる。

一０υ−法 化合物（１〜ｄ）のＮ−説アルキル化反応は、例えば化
合物（１〜ｄ）又はその塩とハロゲンぎ酸のハライド又
はエステルとを反応させて、−旦一般式 （但し、Ｒ５はハロゲン原子又は式：　−ＯＲ’で示さ
れる基、Ｒ６はエステル残基を表し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２
、Ａ及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とし、次いで該化合物よりＮ−置換アシル基（式
ニーＣＯＲ’で示される基）を除去することにより実施
することができる。

化合物（１〜ｄ）もしくはその塩とハロゲノぎ酸のハラ
イド又はエステルとの反応は、塩基の存在下又は非存在
下に実施することができる。ハロゲノぎ酸ハライドとし
てはホスゲン、またハロゲノぎ酸エステルとしては塩化
ぎ酸のトリハロゲノメチルエステルを用いるのが好まし
い。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン
、２−メチルピリジン、２，６−シメチルビリジン、キ
ノリン等を用いるのが好ましい。本反応は適当な溶媒（
例えばトルエン、ベンゼン、キシレン等）中冷却〜加熱
下に実施することができる。

化合物（Ｖｌ）から式ニーＣＯＲ’で示される基の除去
は、適当な溶媒（アセトニトリル、アセトン、水又はこ
れらの混液等）中加熱下に実施することができる。なお
、本反応を酸（例えば、塩酸等）又はアルカリ試薬（例
えば、水酸化アルカリ金属等）の存在下に実施すれば、
化合物（Ｖｌ）においてＲ２が低級アルカノイル基であ
る場合には、該低級アルカノイル基も同時に除去させる
ことができる。

−Ｃυ−汰 化合物（Ｖ）又はその塩のヒドロキシメチル化は、塩基
の存在下パラホルムアルデヒドと反応させることにより
実施することができる。塩基としては、例えばｎ−ブチ
ルリチウム、水酸化アルカリ金属、メチルリチウム、５
ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム等を用い
るのが好ましい。本反応は適当な溶媒（例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、トルエン又はこれ
らの混液等）中冷却〜室温下で実施することができる。

なお、本反応により、ヒドロキシメチル化と同時にホル
ムアルデヒドによる還元が生起するため、Ｒ２が水素原
子である化合物（１〜ｅ）が得られる。

１旦Ｙ抜 化合物（１〜ｇ）又はその塩の酸化反応は酸化剤の存在
下に実施することができる。酸化剤としては、例えばピ
リジニウム・クロロクロメート、ピリジニウム・ジクロ
メート、無水クロム酸等があげられる。本反応は適当な
溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、
水、酢酸又はこれらの混液等）中冷却〜室温下で実施す
ることができる。

本発明の目的化合物（１）もしくはその塩は、前述の如
（優れた降圧作用、脳もしくは冠血管拡張作用を有する
ため、高血圧症、脳血管れん縮、脳梗塞の如き脳疾患及
び狭心症、不整脈又は心筋梗塞の如き心臓疾患の治療、
改善又は予防剤として用いることができる。

本発明の１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）は遊離
の形でも、またその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬
用途に使用することができる。かかる薬理的に許容しう
る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付
加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩等があげら
れる０本発明の１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）
もしくはその塩は、経口的にも非経口的にも投与するこ
とができ、また、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用
いることができる。

なお、原料化合物（ＩＩ）は新規化合物であり、例えば
−最大 （但し、Ｒ７は低級アルカノイル基、Ｒ６は低級アルキ
ル基を表す。） で示される化合物と一般式 ％式％ （但し、）（３は反応性残基、Ｒ１は前記と同一意味を
有する。） で示される化合物とを塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウ
ム）の存在下反応させて、−最大（但し、記号は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物とし、該化合物
（■）を酸（例えば、塩化アルミニウムージメチルスル
フィド、トリメチルシリルクロリド−ヨウ化ナトリウム
）で処理した後還元するか、又は還元した後上記の酸で
処理して、−最大 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）とし、必要
により該化合物（ＩＩ−４）を化合物（■）と反応させ
ることにより製することができる。

実施例１ ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン２．６０ｇ。

炭酸カリウム３．４２ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチ
ルクロリド塩酸塩１．４２ｇ及びアセトン７０−の懸濁
液を２２時間還流する。反応後、溶媒を留去し、酢酸エ
チル及び水を加える。酢酸エチル層を分取し、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム−エタノール−アンモ
ニア水）で精製することにより、２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−３−ヒドロキシ−５−〔２−（
ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．０２ｇを結
晶として得る。

鵬、ｐ、　　９６．５〜９７　　℃ Ｍａｓｓ　　（ａ＋／ｅ）　：　３８６　　（Ｍ　″　
）本島の塩酸塩： 鴎、ｐ、　　２５１〜２５２．５℃（分解）実施例２〜
８ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
下記第１表記載の化合物を得る。

第　　　１　　　表 ＣＨｚＣＨｔＮ（ＣＨ５）ｔ （Ａ） ■：上記表中、Ａｃはアセチル基、ｐｈはフェニル基を
表す。

実施例９ ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン・塩酸塩２．０ｇ、無水酢酸２０−及び酢酸２０
−の懸濁液を２時間還流する。溶媒を留去し、得られた
結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより
、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・塩酸塩２．０ｇを得る。

本島の物性値は実施例５で得た標品と一致した。

実施例１０ ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル３−ヒドロ
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・塩酸塩０．６３ｇ及び塩化メチレン１５−の懸濁
液にトリエチルアミン０．４６ｇを加えて撹拌し、冷却
する。混合物にベンゾイルクロリド０．２５ｇを滴下し
、室温で４日間撹拌後、トリエチルアミン０．６３ｄ及
びベンゾイルクロリド０．２５ｇを加え、室温で９時間
撹拌する。クロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
クロロホルム−メタノール）で精製後、酢酸エチルから
再結晶することにより、２−（４−メトキシフェニル）
−２−メチル３−ベンゾイルオキシ−５−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．５２ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　１７７．５〜１７８℃ ＩＲν　　（ｃｍ−’）　　：１７１５．１６７０．１
６００Ｍａｓｓ　　（ａ＋／ｅ）：　４９０　　（Ｍ　
　”　　）本島のフマル酸塩： ｓ、ｐ、　　　１７３．５　〜１７４．５　　℃実施例
１１ ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン０．９３ｇのテトラヒドロフラン２０ｍ溶液に、
水冷下６０％水素化ナトリウム０．０７ｇのテトラヒド
ロフラン２゜５−懸濁液を加え、５３〜６０℃で３５分
間撹拌する。これにベンジルクロリド０．３−を加え、
同温度で１３時間撹拌後濃縮し、酢酸エチル及び水を加
え、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア水）で精製すること
により、２−　（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−３−ベンジルオキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン０．８５ｇを結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　８５．５〜８７℃ Ｍａｓｓ　　（ｓ／ｅ）　：　４７６　　（Ｍ　”　）
本島のシュウ酸塩・１／２水和物： 閣、ｐ、　　１７５〜１７６℃（分解）実施例１２ ２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
［２−（ジメルアミノ）エチル］−１゜５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇのテトラヒドロフラ
ン５〇−溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４．
０ｄ　（１，６Ｍ？７４度）を−６０℃で滴下し、３０
分間攪拌後、パラホルムアルデヒド０．７４ｇを加え、
−６０℃〜室温で３．５時間攪拌する０反応液に食塩水
及びクロロホルムを加え、有機層を分取し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトク
ラフィー（ｉ媒ｉクロロホルム−エタノール）で精製す
ることにより、２−ヒドロキシメチル−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメル
アミノ）エチル〕−２３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン０．７６ｇを無色結晶とし
て得る。

個、１．１３２〜１３３℃ ；クロロホルムーエタノール）で精製することにより、
２−（アセトキシメチル”）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメルアミノ）
エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン０２８ｇを無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　１３８〜１３９．５℃ Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｅ）　：　４０２　　（Ｍ　”　）
実施例１３ ２−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメルアミノ）エチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン０．３５ｇの無水酢酸１０ｄ溶液を１０
０℃で２時間撹拌後、過剰の無水酢酸を留去する。残渣
に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｍａｓ
ｓ　　（＋＋＋／ｅ）　：　４８６　　（Ｍ　　”　　
）実施例１４ （１）２−（アセトキシメチル）　　−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ１．５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン０２４ｇ、）ジメチルア
ミノ０．０７ａｄ及びトルエン１０１Ｒ１の溶液をアル
ゴン雰囲気上氷冷し、トリクロロメチルクロロホルメー
ト０．０６１Ｒ１を滴下後、室温で２１．５時間攪拌す
る。混合物にトリエチルアミン０．０７−及びトリクロ
ロメチルクロロホルムー）０．０６−を水冷下加え、室
温で１９時間撹拌後、反応液を濃縮し、クロロホルム−
エーテル（１：　１）を加える。混合物を洗浄、乾燥後
、溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル８ｒｌｄ、水８
１１１１を加え１５分間還流し、濃縮後、アンモニア水
でアルカリ性とする。クロロホルムを加え、有機層を分
取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して２−　（アセトキ
シメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２（Ｎ−メチルアミン）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン１１０■を結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　１２８〜１３３℃ Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｅ）　：　４７２　　（Ｍ　　”　
　）実施例１５ ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−アセ
トキシ−５−（２−（ジメチルアミン）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン０．６３ｇ及びトリクロロメチルクロロホルメー
ト０．２２−を実施例１４と同様に処理することにより
２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−アセ
トキシ５−　（２−（Ｎ−メチルアミン）エチル）−２
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン０．５８ｇを飴状物として得る。

本島のフマル酸塩： ｍ、ｐ、　　１６０〜１６３℃（分解）実施例１６ ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−アセ
トキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン０．６０ｇ及びトリクロロメチルクロロホルメー
）０．２６ｍを実施例１４と同様に処理し、得られる残
渣をアセトニトリル５Ｗｄに溶解する。この溶液に１０
％塩酸５−を加え２時間還流し、濃縮する。残渣をクロ
ロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウムの混液に溶がし、
有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して２−（
４−メトキシフェニル）−２−メチル３−ヒドロキシ−
５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ヘンゾチアゼピ７−４　（５Ｈ）−オ
フ０．４４ｇを結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　１０２〜１０４．５℃ Ｍａｓｓ　　（ａｉ／ｅ）　：　３７２　　（Ｍ　”　
）本島のフマル酸塩： ｍ、ｐ、　　１９０〜１９１℃（分解）実施例１７ ２−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン１００■、酢酸０．５１ｎ！及び塩化
メチレン５−の溶液にピリジニウム・クロロクロメート
９０■を加え、室温で１８．５時間撹拌する。反応液に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、塩化
メチレンを加えて有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒
；クロロホルム−エタノール）で精製することにより、
２−ホルミル−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン５０■を油状物として得る。

Ｍａｓｓ　　（ａｍ／ｅ）　：　４００　　（Ｍ　　”
　）参考例１ （１１２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン６０．２ｇ、　トルエン及びジメチルスル
ホキシドの溶液に無水酢酸２０〇−を加え、室温で４２
時間攪拌後、氷水を加え、有機層を分取する。水層を酢
酸エチルで抽出し１、有機層と合わせ、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、エーテルで結晶化して２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン４４．８ｇを得る。　ｍ、ｐ。

２０６〜２０７℃ （２）本島１０．２ｇのアセトン溶液にジメチルアミノ
エチルクロリド５．０ｇ及び炭酸カリウム５０ｇを加え
、２０時間還流する。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を濃
縮する。残渣に酢酸エチルを加え、洗浄後１０％塩酸で
抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６．４ｇを
結晶として得る。　ｍ、ｐ、　　１０８〜１１１℃ 参考例２ （ｌ）トリエチルオキソニウム・テトラフルオロボレー
ト２．３０ｇの塩化メチレン懸濁液に２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｉ（）−オン１．７ｔｇを加え、アルゴン
雰囲気下に室温で一晩撹拌する０反応液に水冷下５０％
炭酸カリウム水を加え、５分間撹拌後有機層を分取し、
乾燥後、溶媒を留去して２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−４−エトキシ−１，５−ベンゾチア
ゼピン１．８５ｇを得る。−、ｐ、　　８５〜８６　　
℃（２）本島１９．６ｇ、テトラヒドロフラン及びヘキ
サメチルホスホリックトリアミドの溶液にアルゴン雰囲
気下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液’ｒｏｙａｘ　
（１，６Ｍ濃度）を−６０℃で滴下し、同温度で１０分
間撹拌後、ヨウ化メチル２２−を滴下し、室温で５日間
撹拌する０反応物に塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エ
チルを水冷下加え、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで着装して２−（４−メトキシフェニル）−２−メチ
ル−４−エトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（２
Ｈ）−オンｌｏ、９ｇを結晶として得る。―。

ｐ、９７〜９８℃ （３）本島７５３■、テトラヒドロフラン及びエタノー
ルの溶液に水素化ホウ素ナトリウム８３喀を一６０℃で
加え、−６０〜−２７℃で１９時間撹拌する０反応混合
物に食塩水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して２−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−エトキシ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン６１１■を
得る。　ａ＋、ｐ、　　９５〜９６℃（４）本島１０８
ｗのア七ト二トリル溶液に水冷及びアルゴン雰囲気下、
ヨウ化ナトリウム９４■及びトリメチルクロロシラン６
８ｑｒを加え、室温で１７時間撹拌する０反応混合物に
水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶して２
−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ヒドロ
キシ−２６３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン８６■を得る。ｍ、ｐ。

１９０〜１９１℃ 参考例３〜５ ２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−４−
エトキシ−１，５−ベンゾチアゼピンから参考例２と同
様に処理することにより、下記第２表記載化合物を得る
。

第 表 参考例７〜９ 参考例３〜５で得られた化合物を参考例６と同様に処理
することにより下記第３表記載の化合物を得る。

参考例６ ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン９７■のピリジン溶液にアセチルク
ロリド２６．５■の塩化メチレン溶液を水冷下加え、室
温で２３時間攪拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して２−（
４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−アセトキシ
ル２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン９４■を得る。

１１、＋１．　１９０．５〜１９１．５℃（Ｃ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、低級アルケニル基、
   フェニル基置換低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、
   低級アルカノイルオキシ基置換低級アルキル基又はホル
   ミル基、Ｒ＾２は水素原子、低級アルカノイル基、フェ
   ニル基置換低級アルキル基又はベンゾイル基、Ｒ＾３は
   低級アルキル基、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基
   、Ａは低級アルキレン基、環Ａは置換基を有していても
   よいフェニル基を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる塩。 ２、環Ａが低級アルコキシ（Ｃ＿１＿−＿４）基置換フ
   ェニル基である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５
   の低級アルケニル基、フェニル基置換アルキル（Ｃ＿１
   ＿−＿４）基、ヒドロキシメチル基、アルカノイルオキ
   シ（Ｃ＿２＿−＿５）基置換アルキル（Ｃ＿１＿−＿４
   ）基又はホルミル基であり、Ｒ＾２が水素原子、炭素数
   ２〜５のアルカノイル基、フェニル基置換アルキル（Ｃ
   ＿１＿−＿４）基又はベンゾイル基であり、Ｒ＾３が炭
   素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＾４が水素原子又は
   炭素数１〜４のアルキル基であり、Ａが炭素数１〜４の
   アルキレン基である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がメチル基、エチル基、２−プロペニル基、
   ベンジル基、ヒドロキシメチル基、アセチルオキシメチ
   ル基又はホルミル基であり、Ｒ＾２が水素原子、アセチ
   ル基、ベンジル基又はベンゾイル基であり、Ｒ＾３がメ
   チル基であり、Ｒ＾４が水素原子又はメチル基であり、
   Ａがエチレン基であり、環Ａが４−メトキシフェニル基
   である請求項３記載の化合物。