FI93010C - Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93010C FI93010C FI885985A FI885985A FI93010C FI 93010 C FI93010 C FI 93010C FI 885985 A FI885985 A FI 885985A FI 885985 A FI885985 A FI 885985A FI 93010 C FI93010 C FI 93010C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- derivative
- hydrogen atom
- mixture
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
9301 0
MENETELMÄ 1,5-BENTSOTIATSEPIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi. Tarkemmin se koskee menetelmää valmistaa seuraavan kaavan mukaisia 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisia: r3 r< JJr ws )-orz ^ N-4 I o R5 CHiCHzNC^ NRt jossa R1 on alempi alkyyli- tai alempi alkoksiryhmä; R2 on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä; toinen ryhmistä R3 ja R4 on halogeeniatomi tai alempi alkyyliryhmä ja toinen on vetyatomi; ja kumpikin ryhmistä R5 ja R6 on alempi alkyyliryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja.
1,5-bentsotiatsepiinijohdannaiset (I) ja niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä farmaseuttisia yhdisteitä, joilla on erinomainen verenpainetta alentava vaikutus, aivo- tai koronaarisuonia laajentava vaikutus ja/tai verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevä vaikutus, ja näiden yhdisteiden joukossa yhdiste (I), jossa R2 on vetyatomi, on myös käyttökelpoinen välituotteena muiden farmaseuttisten yhdisteiden synteesissä.
Tähän mennessä on tunnettua, että yllämainittuja 1,5-bentsotiatsepiini johdannaisia voidaan valmistaa antamalla vastaavien : N-substituoimattomien 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten rea goida di(alempialkyyli)aminoetyylihalogenidin kanssa japanilainen patenttijulkaisu (tutkimaton) nro 225174/1984 ja 20871-/1985 .
EP-hakemusjulkaisuista 127882 ja 154838 tunnetaan myös menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten (VI) valmistamiseksi 2 95010 antamalla N-substituoimattomien 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten (V) reagoida 2-di-(alempialkyyli)aminoetyylihalogenidin kanssa. Näissä menetelmissä suoritetaan ensin propionihappojohdannaiselle (IV) renkaansulkemisreaktio.
H 0 l /r3 (IV) (CH2)2N. e
K 1 (V) XR
(VI) FI-hakemuksesta 803030 tunnetaan menetelmä dibentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, jossa suoritetaan seuraavan kaavan mukaiselle yhdisteelle, renkaansisäinen syklisointi, jolloin saadaan N-substituoimaton dibentsatsepiinijohdannainen:
Ri' I f Ri'-R^alkyl group \ Rl'
Q l X = F, ci, Br J N
r *ooo* cor4 nh -
Tekniikan tason menetelmissä bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi on ongelmana se, että tarvitaan pitkiä reaktio-aikoja sekä korkeita reaktiolämpötiloja. Tekniikan tason menetelmissä saadaan renkaansulkemisreaktiossa N-substituoimaton bentsatsepiinijohdannainen, jolle sitten suoritetaan alkyloin-• ti.
Tuloksena eri tutkimuksista olemme nyt löytäneet uuden ja teollisen menetelmän 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisen (I) valmistamiseksi lievissä reaktio-olosuhteissa ja jossa voidaan käyttää lyhyttä reaktioaikaa. Nimittäin, tämän keksinnön mukaan 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaiset (I) tai niiden farmaseutti- 93010 3 sesti sopivat happoadditiosuolat voidaan valmistaa suorittamalla seuraavan kaavan mukaiselle propionamidijohdannaiselle: r3 r4 R‘ WS >0R· ('“) ,/C /R5 0 NHCHzCHzN^ R6 jossa X on bromi- tai jodiatomi, R*-R6 ovat samoja kuin edellä on määritelty, molekyylinsisäinen syklisointi, siirtymämetalli-katalyytin ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, ja tarvittaessa muutetaan saatu tuote farmaseuttisesti sopivaks i happoadditiosuolakseen.
Propionamidijohdannainen (HI) valmistetaan kondensoimalla seuraavan kaavan mukainen propionihappojohdannainen: R3 R4 ^==/ (H) jossa X ja R1-R4 ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai sen reaktiivinen johdannainen ja N,N-di(alempialkyyli)etyleenidi-amiini.
Propionihappojohdannaisen (II) tai sen reaktiivisen johdannaisen ja N,N-di(alempialkyyli)etyleenidiamiinin kondensointi voidaan suorittaa tavanomaisella peptidisynteesien menetelmällä. Esimerkiksi kun lähtöaineena käytetään yhdisteen (II) reaktiivista johdannaista, voidaan kondensaatioreaktio suorittaa tavanomaisen happoakseptorin (esim. di- tai tri(alempi alkyyliJämiini, N-(alempi alkyyli)morfoliini, di(alempialkyyli)aminopy-ridiini, alkalimetallibikarbonaatti tai alkalimetallikarbonaat-ti). Sopivia esimerkkejä yhdisteen (II) reaktiivisesta johdannaisesta ovat vastaava happohalogenidi (esim. kloridi, bromi-di), seka-anhydridi (esim. yhdisteen (II) seka-anhydridi-etok-sikarboksyyli-, t-butoksikarboksyyli- ja bentsyylioksikarbok- 93010 4 syylihapon kanssa) tai aktiivinen esteri (esim. p-nitrofe- ny-yli-, 2,4-dinitrofenyyli-, N-hydroksibentsotriatsoli-, ftaali-imidi-, sukkiini-imidi-, piperidiini-, 2-pyridiini-, 2-pyrroli-don-l-yyli ja dietyylikloorifosfinaattiesteri). Toisaalta kun lähtöaineena käytetään vapaata propionihappojohdannaista (II), voidaan kondensaatioreaktio suorittaa tavanomaisen kondensoivan aineen läsnäollessa (esim. disykloheksyylikarbodi-imidi, die-tyylikloorifosfaatti, etoksiasetyleeni, l-metyyli-2-halopyri-diniumhalogenidi, karbonyylidi-imidatsoli).
On edullista suorittaa yllämainitut reaktiot inertissä liuot-timessa (esim. dikloorimetaani, dioksaani, tolueeni, tetrahyd-rofuraani, dimetyyliformamidi jne.) jäähdyttävän ja kuumentavan lämpötilan välillä, erityisesti lämpötilassa -20 - 100°C. Edullisesti molekyylinsisäinen syklisointi suoritetaan lämpötilassa 50-200°C:ssa.
Sopivia esimerkkejä siirtymämetallikatalyyteista, joita käytetään molekyylinsisäisessä syklisoinnissa, on kuparijauhe, kupa-riyhdisteet (esim. kupari(I)oksidi, kupari(II)oksidi, kupari- (I)kloridi, kupari(II)kloridi, kupari(I)bromidi, kupari(II)-bromidi, kupari(I)jodidi, kupari(II)jodidi, kuparikarbonaatti ja vastaavat), palladiumyhdisteet (esim. palladiumasetaatti, tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumkompleksi ja vastaavat), nikkeliyhdisteet (esim. nikkelikloridi, nikkelibromidi, tetrakis- (trifenyylifosfiini)nikkelikompleksi ja vastaavat), rodium-yhdisteet (esim. rodiumkloridi, rodiumasetaatti ja vastaavat) ja platinayhdisteet (esim. platina(IV)kloridi, platina-(IV)-bromidi ja vastaavat).
Sopivia esimerkkejä epäorgaanisista emäksistä, joita käytetään * molekyylinsisäisessä syklisoinnissa, ovat esim. alkalimetalli-bikarbonaatti, alkalimetallikarbonaatti ja vastaavat, ja orgaanisista emäksistä ovat esim. tri(alempialkyyli)amiini, di-(alempialkyyli)aryyliamiini, N-(alempialkyyli)morfoliini ja vastaavat. On edullista suorittaa reaktio inertissä liuotti-messa (esim. klooribentseeni, tolueeni, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat).
Il : 9301 0 5 Näin saatu tämän keksinnön mukainen 1,5-bentsotiatsepiinijohdannainen (I) voidaan helposti muuttaa farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen, esimerkiksi käsittelemällä yhdiste hapolla. Esimerkkejä farmaseuttisesti sopivista happoad-ditiosuoloista ovat epäorgaaniset happoadditiosuolat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, perkloraatti, sulfaatti, fosfaatti), orgaaniset happoadditiosuolat (esim. oksalaat-ti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti) ja niin edelleen.
Koska edellä mainittu tämän keksinnön reaktio edistyy ilman rasemoitumista, yhdiste (I) voidaan saada optisessa muodossa käyttämällä optisesti aktiivista propionihappojohdannaista (II).
Edullisia esimerkkejä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat ne, joissa R1 on alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R2 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia; toinen ryhmistä R3 ja R4 on klooriatomi tai alkyy-liryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; ja kumpikin ryhmistä R5 ja R6 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Koska yhdiste (I) voi esiintyä cis- tai trans-isomeerin tai optisen isomeerin muodossa esim. (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans ja (-)-trans johtuen kahdesta siinä olevasta asymmetrisestä hiiliatomista, kaikki nämä isomeerit ja niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin. Näiden isomeerien joukossa on kuitenkin yhdisteen (I) cis-isomeeri edullinen lääketieteelliseen käyt- n, p töön. Tämän keksinnön lähtöaineyhdiste (II) valmistetaan esimerkiksi antamalla seuraavan kaavan mukaisen tiofenolijohdan-naisen: R4 (IV) jossa R3, R4 ja X ovat samoja kuin edellä on määritelty, reagoida seuraavan kaavan mukaisen glysidaattiyhdisteen kanssa: 93010 6 g' -<^ —clT-—— CH-COzB8 (V) jossa R8 on alempi alkyyliryhmä ja R1 on sama kuin edellä on määritelty, hydrolysoimalla tuote, ja tarvittaessa asyloimalla saadun tuotteen hydroksiryhmä tavallisella tavalla.
Lisäksi kun lähtöyhdiste (II) on raseeminen seos, sen optisesti aktiivinen aine voidaan saada esimerkiksi suorittamalla seu-raavat vaiheet: (A) annetaan yhdisteen (II), jossa R2 on vetyatomi, reagoida optisesti aktiivisen hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa (esim. 1-(2-naftyylisulfonyyli)pyrrolidin-2-karbonyylikloridi) tai valmistamalla yhdisteen (II) diastereoisomeeriset suolat optisesti aktiivisen emäksen kanssa (esim. (p-hydroksifenyy-li)glysiinimetyyliesteri, kinkonidiini, efedriini, a-metyyli-bentsyyliamiini, erilaiset aminohapot tai niiden esterit ja vastaavat), (B) erottamalla tuotteen kaksi diastereomeerilajia tavallisen tavan mukaan (esim. pylväskromatografia, fraktiointikiteytys) tai kaksi diastereoisomeerisuolalajia fraktiointikiteytyksellä, (C) hydrolysoimalla diastereomeeri tai ottamalla talteen optisesti aktiivinen yhdiste (II) diastereomeerisistä suoloista, ja (D) tarvittaessa asyloimalla hydroksiryhmä sen 2-asemassa. Esimerkki 1 (1) Seosta, jossa on 10 g natrium-5-kloori-2-jodibentseenisul-fonaattia, 10 g fosforipentakloridia ja 5 ml fosforioksiklori-dia, sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan ja palautusjäähdytetään tunnin ajan. Reaktion jälkeen seos kondensoidaan
II
93010 7 alipaineessa, ja jäännös uudelleenkiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan 8,66 g 5-kloori-2-jodibentseenisulfonyyliklori-dia.
Sp. 66-68°C.
8,56 g edellä saatua tuotetta lisätään seokseen, jossa on jäitä ja 9,47 ml kons. rikkihappoa, ja siihen lisätään 8,45 g sinkki jauhetta jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan tunnin ajan ja lämmitetään asteittain 2 tuntia ja palautusjäähdytetään. Kolme grammaa sinkkijauhetta lisätään vielä, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämmössä jäähtymässä. Seos uutetaan tolu-eenilla, ja uute pestään, kuivataan ja kondensoidaan alipaineessa, jolloin saadaan 3,4 g 5-kloori-2-joditiofenolia värittömänä öljynä.
(2) Tolueeniliuosta, joka sisältää 1,7 g edellä saatua tuotetta, 1,5 g metyyli-trans-3-(4-metoksifenyyli)glysidaattia ja 2 tippaa tina(II)-2-etyyliheksanoaattia, sekoitetaan. Reaktion jälkeen seos kondensoidaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä (liuotin; tolueeni:etyyliasetaatti = 20:1) ja uudelleenkiteytetään dietyylieetteristä ja n-heksaanista, jolloin saadaan 1,8 g metyyli-(±)-treo-3-(4-metok-s ifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloori-fenyyli)tio-2-hydroks ipropionaat-tia. Sp. 66-68°C .
; Nujol |R v (cm-1) :3480, 1740.1605 Max 1,8 g edellä saatua tuotetta lisätään seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 15 ml 10% natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seos-ta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Seos tehdään happamaksi ja uutetaan eetterillä. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista ja isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 1,07 g (±)-treo-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloo-rifenyyli)tio-2-hydroksipropionihappoa.
Sp. 168-169 °C
93010 8
Nujd IR v (cm-1): 3470, 3200 - 2100, 1700. 1600
Max (3) Seosta, jossa on 2,0 g edellä saatua tuotetta ja 10 ml etikkahappoanhydridiä, sekoitetaan 60°C:ssa 2 tuntia. Reaktion jälkeen seokseen lisätään 200 ml vettä ja 100 ml tetrahydrofu-raania ja sekoitetaan edelleen huoneenlämmössä tunnin ajan. Reaktioseos tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla etikkahap-poanhydridin hajottamiseksi täydellisesti, tehdään happamaksi vetykloridihapolla ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja kondensoidaan alipaineessa, jolloin saadaan 2,18 g (±)-treo-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloorifenyyli)tio-2-asetoksipropionihappoa öljynä kvantitatiivisena saantona.
Liq.
IR v (cm-1); 3600 - 2200, 1750, 1605, 1580
Max
Edellä saatu tuote liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania, 4 ml tionyylikloridia lisätään ja sitten seosta palautusjäähdytetään 2 tuntia. Reaktioseos kondensoidaan alipaineessa, jolloin saadaan 2,27 g (+)-treo-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloori-fenyyli)tio-2-asetoksipropionyylikloridia kvantitatiivisella saannolla.
Liq.
IR v (cm-1) : 1795, 1760, 1610
Max (4) Liuos, jossa on 2,27 g edellä saatua tuotetta 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään liuokseen, jossa on 480 mg N,N-dime-tyylietyleenidiamiinia ja 570 mg trietyyliamiinia 70 ml:ssa dikloorimetaania huoneenlämmössä. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään 5% natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja kondensoidaan alipaineessa, jolloin saadaan
Il i 93010 9 2,48 g (±)-treo-N- 2-(dimetyyliamino)etyyli-3-(4-metoksife-nyyli)-3-(2-jodi-5-kloorifenyyli)tio-2-asetoksipropionamidia öljynä kvantitatiivisella saannolla.
Liq.
IR v (cm-1): 3330, 3070, 2820, 2770. 1750, 1670,
Max 1610, 1530, 1515 (5) Seosta, jossa on 2,3 g edellä saatua tuotetta, 50 mg kupa-ri(I)jodidia ja 1,21 g kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa klooribent-seeniä, refluksoidaan 2 tuntia. Reaktion jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla. Liukenemattomat epäorgaaniset aineet suodatetaan pois ja pestään etyyliasetaatilla, ja suodos ja pesunesteet yhdistetään ja kondensoidaan alipaineessa. Jään-nösöljy puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä (liuotin; kloroformi setanoli = 20:1), ja tuote muutetaan hydroklori-dikseen, uudelleenkoteytetään sitten etanolin ja dietyylieet-terin seoksesta, jolloin saadaan 1,53 g (±)-cis-2-(4-metoksi-fenyyli)-3-asetoksi-5- 2-(dimetyyliamino)etyyli-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onihydrokloridia 79,4 %:n saannolla.
Sp. 159-161°C
Esimerkki 2 25 mg kupari(I)jodidia ja 520 mg kaliumkarbonaattia lisätään liuokseen, jossa on 1,0 g (±)-treo-N-[2-dimetyyliamino)etyyli]--3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloorifenyyli)tio-2-asetoksi-propionamidia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 10 ml:ssa tolu-eenia, ja seosta sekoitetaan 110°C:ssa 2 tuntia. Reaktion jälkeen seo? laimennetaan etyyliasetaatilla. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois, ja suodos pestään vedellä, kuivataan ja * kondensoidaan alipaineessa. Jäännösöljy puhdistetaan silikageelipylväskromatograf iällä (liuotin; kloroformi:metanoli = 20:1), ja tuote muutetaan hydrokloridikseen, uudelleenkiteyte-tään sitten kloroformi-etanoli-dietyylieetteristä, jolloin saadaan 410 mg (±)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatse-pin-4(5H)-onihydrokloridia 48,7 %:n saannolla.
10 9301 0
Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet ovat identtiset esimerkissä 1—(5) saadun tuotteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 3 (1) 6,7 g (+)-treo-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloori-fenyyli)tio-2-hydroksipropionihappoa liuotetaan 30 ml:aan pyri-diiniä. 4,95 g (S)-l-(2-naftyylisulfonyyli)pyrrolidiini-2-kar-bonyylikloridia lisätään liuokseen jäillä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Etyyliasetaattia ja vettä lisätään reaktioseokseen, ja seos tehdään happamaksi laimealla suolahapolla. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään 10% suolahapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös erotetaan silikageelipylväskromato-grafialla (liuotin; kloroformi:etyyliasetaatti:etikkahappo:ve-sisetanoli = 1430:1170:12:8:120), jolloin saadaan 4,45 g (2S,3- S)-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloorifenyyli)tio-2-[(S)-1-(2-naftyy1isu1fonyy1ipyrrolidin-2-karbonyy1i]oks ipropionihap-poa.
(2) 4,45 g edellä saatua tuotetta lisätään liuokseen, jossa on 6,6 g kaliumkarbonaattia 36 ml:ssa vettä ja 66 ml:ssa metano-lia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä yön yli. Reaktioseos tehdään happamaksi ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja : jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä (liuo tin; kloroformi:etanoli:etikkahappo = 600:48:5), jolloin saadaan 2,32 g (+)-treo-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloori-fenyyli)tio-2-hydroksipropionihappoa öljynä 84,4 %:n saannolla.
24 [a] +94.5 (C-0.40, tetrahydrofuraani )
D
Nujol IR v (crrr1): 3300( leveä), 1710, 1610, 1580
Max (3) Seosta, jossa on 1,9 g edellä saatua tuotetta ja 10 ml
II
9301 0 11 etikkahappoanhydridiä, sekoitetaan 60°C:ssa 2 tuntia. Reak-tioseos käsitellään samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1-(3), jolloin saadaan 2,07 g (+)-treo-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-j odi-5-kloorifenyyli)tio-2-asetoksipropionihappoa.
23 [a] +69.7 * (C=0.83, kloroformi)
D
Chloroform IR v (cm*1): 1750,1715. 1640, 1600 Max
Yllä saatu tuote liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania ja siihen lisätään 4 ml tionyylikloridia, ja seosta palautusjäähdytetään 2 tuntia. Reaktioseos kondensoidaan alipaineessa, jolloin saadaan 2,15 g (+)-treo-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-jodi-5-kloorifenyyli)tio-2-asetoksipropionyylikloridia öljynä kvantitatiivisena saantona.
(4) Liuos, jossa on edellä saatu tuote 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään liuokseen, jossa on 480 mg N,N-dimetyyliety-leenidiamiinia ja 570 mg trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, ja seosta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(4) on kuvattu, jolloin saadaan 2,35 g (+)-treo-N-[2- (dimetyyliamino)etyyli]-3-(2-jodi-5-kloorifenyyli)tio-3-(4-metoksifenyyli) -2-asetoksipropionamidia öljynä kvantitatiivisella • saannolla.
21 [a ] +80.2 * (C=0.41, kloroformi)
D
Liq.
IR v (cm*1): 3320, 3070. 2930, 2850, 2830. 2760. 1740, t
Max- 1660. 1600, 1575. 1505 (5) Seosta, jossa on 4,1 g edellä saatua tuotetta, 100 mg kupa-ri(I)jodidia, 2,6 g kaliumkarbonaattia ja 50 ml klooribentsee-niä, palautusjäähdytetään 3 tuntia. Reaktioseos käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(5) on kuvattu, ja tuote muutetaan maleaatiksi ja uudelleenkiteytetään sitten etanolis- 12 9301 0 ta, jolloin saadaan 3,35 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-ase-toksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaattia 83,4 %:n saannolla.
Sp. 158-160 °C.
Esimerkit 4-10
Vastaavat lähtöaineet käsitellään samalla tavalla kuin on kuvattu jossakin esimerkeistä 1-3 seuraavien yhdisteiden saamiseksi.
[4] (+) -cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-[2-(dimetyyliamino )etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni. Sp. 123-125 °C
[5] (+ )-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-[2-(dimetyyliamino )etyyli]-9-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-perkloraatti {hydraatti.
Sp. 190-192 eC
[6] (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino )etyyli]-9-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridimonohydraatti.
Sp. 140-143 “C
• [7] (±)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-hydroksi-5-[2-(dimetyyliami no )etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni. Sp. 142-143eC (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) [8] (±)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino) etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onihydrokloridi.
Sp. 190-192°C (uudelleenkiteytetty asetonista ja isopropyyli-eetteristä)
Sp. 184-186eC (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista ja eetteristä)
Fumaraatti:
Sp. 196,5-198,5eC (haj., uudelleenkiteytetty propanolista)
II
93010 13
Maleaatti:
Sp. 172,5-174°C (uudelleenkiteytetty metanolista)
Sp. 191,9°C (uudelleenkiteytetty vedestä)
Metaanisulfonaatti:
Sp. 124-128°C (uudelleenkiteytetty propanolista) [9] (+)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliami-no) etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaatti.
Sp. 194-197°C (haj., uudelleenkiteytetty etanolista) 20 [a ] +83.7 * (0=0.362. metanoli)
D
Oksalaatti:
Sp. 179-180eC (uudelleenkiteytetty etanolista) 20 [a] +88.2 * (0=0.288, metanoli)
D
[10] (-)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyy-liamino) etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaatti.
Sp. 195-197,5°C (haj., uudelleenkiteytetty etanolista) 20 [a] -83.6 ' (C=0.50, metanoli )
D
• Oksalaatti:
Sp. 179,5-181eC (haj., uudelleenkiteytetty etanolista) 20 [ot ] -83.8. (0=0.333, me t a no 1 i )
D
Fumaraatti:
Sp. 210,5-212,5°C (haj., uudelleenkiteytetty etanolista) 20 [a] -91.3 ’ (0=0.323, metanoli)
D
L-(+ \-tartraatti:
Sp. 140-143°C (uudelleenkiteytetty etanolista ja dietyylieette-ristä)
Claims (5)
1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisen valmistamiseksi: R3 R4 VVS >0R2 (l) i o r CHtCHtN^ Nr6 jossa R1 on alempi alkyyli- tai alempi alkoksiryhmä; R2 on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä? toinen ryhmistä R3 ja R4 on halogeeniatomi tai alempi alkyyliryhmä ja toinen on vetyatomi? ja kumpikin ryhmistä R5 ja R6 on alempi alkyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti sopivan happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan seuraavan kaavan mukaiselle propionamidijohdannaiselle: ra r* JJr WS VoR· 0« L=^L'X ,/C /S'
0 NHCHzCHzN^ \R6 jossa X on bromi- tai jodiatomi, ja Rx-R6 ovat samoja kuin ed-: ellä on määritelty, molekyylinsisäinen syklisointi, siirtymä- metallikatalyytin ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, ja tarvittaessa edelleen muutetaan tuote farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että propionamidijohdannainen (III) valmistetaan kon-densoimalla seuraavan kaavan mukainen propionihappojohdannainen: R3 R4 JfXv s_\ (II) or }-°RZ ^~"^X COzH Il : 93010 15 jossa X on bromi- tai jodiatomi; R1 on alempi alkyyli- tai alempi alkoksiryhmä; R2 on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryh-mä; toinen R3:sta ja R4:stä on halogeeniatomi tai alempi al-kyyliryhmä ja toinen on vetyatomi; tai sen reaktiivinen johdannainen ja N,N-di(alempialkyyli)etyleenidiamiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että molekyylinsisäinen syklisointi suoritetaan lämpötilassa 50-200°C.
4. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että 1,5-bentsotiatsepiinijohdannainen on 2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloo-ri-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni.
5. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1,5-bentsotiatsepiinijohdannainen on 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni. 9όΰ10 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63009408A JPH01186875A (ja) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JP940888 | 1988-01-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885985A FI885985A (fi) | 1989-07-20 |
| FI93010B FI93010B (fi) | 1994-10-31 |
| FI93010C true FI93010C (fi) | 1995-02-10 |
Family
ID=11719579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885985A FI93010C (fi) | 1988-01-19 | 1988-12-27 | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01186875A (fi) |
| KR (1) | KR940011461B1 (fi) |
| DK (1) | DK732088A (fi) |
| FI (1) | FI93010C (fi) |
| FR (1) | FR2626000B1 (fi) |
| IE (1) | IE61200B1 (fi) |
| IL (1) | IL88849A0 (fi) |
| IT (1) | IT1227852B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637582A (en) * | 1992-10-23 | 1997-06-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Peripheral circulation improving agent |
| EP0595526B1 (en) * | 1992-10-23 | 1997-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Peripheral circulation improving agent |
| US6815003B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-11-09 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Method for fabricating electrode for lithium secondary battery |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58150579A (ja) * | 1981-10-02 | 1983-09-07 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | １．５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
| JPS58183680A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 光学活性なベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
| JPS6296482A (ja) * | 1985-06-21 | 1987-05-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1988
- 1988-01-19 JP JP63009408A patent/JPH01186875A/ja active Pending
- 1988-12-27 FI FI885985A patent/FI93010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 IL IL88849A patent/IL88849A0/xx unknown
- 1988-12-30 DK DK732088A patent/DK732088A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-01-13 IT IT8919080A patent/IT1227852B/it active
- 1989-01-17 FR FR8900495A patent/FR2626000B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-18 KR KR1019890000473A patent/KR940011461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IE IE14089A patent/IE61200B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE890140L (en) | 1989-07-19 |
| DK732088D0 (da) | 1988-12-30 |
| FR2626000B1 (fr) | 1994-05-27 |
| KR940011461B1 (ko) | 1994-12-15 |
| IE61200B1 (en) | 1994-10-19 |
| JPH01186875A (ja) | 1989-07-26 |
| IT8919080A0 (it) | 1989-01-13 |
| DK732088A (da) | 1989-07-20 |
| IT1227852B (it) | 1991-05-10 |
| FR2626000A1 (fr) | 1989-07-21 |
| KR890011867A (ko) | 1989-08-23 |
| FI885985A (fi) | 1989-07-20 |
| IL88849A0 (en) | 1989-07-31 |
| FI93010B (fi) | 1994-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001163B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| NZ249189A (en) | Benzothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR910005414B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| JPH02288871A (ja) | １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| EP0125056B1 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
| IE60994B1 (en) | Process for the synthesis of alpha N alkylated amino acids and esters thereof. Application to the synthesis of carboxyalkyl dipeptides | |
| FI93010C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO167285B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nafto(1,2-b)-1,4-tiazepinon-derivater. | |
| JPH0459313B2 (fi) | ||
| FR2618150A1 (fr) | Benzazepines 3-substituees a action therapeutique | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI85976B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat. | |
| US5128469A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| JPH08269026A (ja) | ３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ｈ）−オンの製造法 | |
| JPH0649076A (ja) | 置換フエニルキナゾリン誘導体 | |
| JP2676720B2 (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| GB2154577A (en) | 1,5-benzothiazepines | |
| JPH01110679A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JPS61260059A (ja) | プロピオン酸誘導体のｄ体の製造方法 | |
| JPH05239042A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその合成中間体 | |
| JPH0673034A (ja) | 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 | |
| JPH0645611B2 (ja) | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| JPH0637480B2 (ja) | ナフトチアゼピン誘導体 | |
| JPS6069076A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., LTD. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |