JPH02289558A - ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 Ｌ粟上曵肌里分立 本発明は、狭心症、心筋梗塞、不整脈等の心疾患、高血
圧症等の循環器系疾患に対してすぐれた予防、治療効果
を存する８位置換１．５−ペンゾチアゼピン誘導体およ
びその薬理上許容される塩に関する． 従来■肢■ 心筋や血管平滑筋の収縮にカルシウムイオンの細胞内へ
の流入が関与していることはよく知られており、この流
入を阻止するカルシウム・チャンネル遮断薬の投与は心
収縮の抑制、血管拡張作用等をもたらし、狭心症、心筋
梗塞、不整脈等の心疾患、高血圧、脳血管彎縮等の治療
薬として有用である。 このようなカルシウム・チャンネル遮断薬としては、ニ
フエジピン、ニカルジピン等のジヒドロピリジン系化合
物、ベラパミル類、ジルチアゼム、フルナリジン等が知
られている。このうちのシスー３−アセトキシー２．３
−ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−
２−　（４−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチア
ゼピン−れ５Ｈ）一オン（ジルチアゼム）は、狭心症の
改善、本態性高血圧症の治療に広く使われている医療品
であり（特開昭４６−４３７８５号）、ジルチアゼムの
８位に置換基、例えば塩素原子を有するシスー３−アセ
トキシー８−クロロー２．３−ジヒドロ−５一〔２−（
ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１．５−ペンゾチアゼピン−４（５　Ｈ）一オン
（８−クロロージルチアゼム）等がジルチアゼムより強
い作用および／または持続性を持つことも開示されてい
るが（特開昭５９−２２５１７４号、特開昭６０−２０
２８７１号等）必ずしも十分なものとは言えず、特に持
続性の改善が要望されている。 占　”゜　るための 本発明者等は、長年に亘り、一連の１．５−ペンゾチア
ゼピン誘導体を合成し、これらの化合物の薬理作用を検
討した。その結果、１．５−ペンゾチアゼピン８位にア
ラルキル基または複素環アルキル基のような特異な置換
基を有する化合物が非常に強い血圧降下作用を有するば
かりでなく、その持続性にもすぐれていることを見出し
、本発明を完成するに至った。 〔発明の構成〕 本発明は、一般式 Ｄ２ を有する８位置換１．５−ペンゾチアゼピンＭ４体およ
びその薬理上許容される塩に関する。 上記式中、Ｒ１はアリール基または複素環基を示し；Ｒ
ｚは水素原子またはハロゲン原子を示し一Ｒ３は水素原
子、アシル基またはアルコキシ力ルボニル基を示し、ｉ
Ｒ’およびＲＳは同一又は異なってアルキル基を示し；
Ａはアルキレン基を示す。 前記一般式（１）において、 Ｒ１が示すアリール基は、例えばフエニル基、ナフチル
基であり得、好適にはフエニル基であり、複素環基は、
例えば窒素、酸素または硫黄原子を１乃至３個含み、フ
ェニル基と縮環していてもよい５〜６員環基であり得、
チェニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオ
キサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ビリジル
、ビリミジル、キノリル、イソキノリル等をあげること
ができ、好適にはチェニル、フリル、イソオキサゾリル
、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルであり、
さらに好適にはチェニル、フリルである。これらのアリ
ール基又は複素環基はその環上に１乃至３個の置換基を
有していてもよく、その置換基としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロビル、イソプロビル、プチル等のＣＩ
　　Ｃ４アルキル基；弗素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ等のＣ．−Ｃ．アルコキシ基；
水酸基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、プチ
ルチオ等のＣ，−Ｃ．アルキルチオ基をあげることがで
き、好適にはメチル基、弗素原子、塩素原子またはメト
キシ基である。 Ｒｔが示すハロゲン原子は、例えば弗素、塩素、臭素、
沃素原子であり、好適には弗素または塩素原子である． Ｒ３が示すアシル基は、例えば、炭素数２乃至７個の脂
肪族アシル基（アセチル、プロビオニル、ブチリル、イ
ソプチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等）、炭素数
４乃至７個のシクロアルキル力ルボニル基（シクロプロ
パン力ルボニル、シクロブタン力ルボニル、シクロペン
タン力ルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）かつま
たは炭素数７乃至１１個のアリールカルボニル基（ベン
ゾイル、Ｐ−｝ルオイル、ナフトイル等）をあげること
ができるが好適には、アセチル、プロピオニルのような
脂肪族アシル、シクロプロパン力ルボニル、シクロブタ
ン力ルボニル、ベンゾイルであり、特に好適にはアセチ
ル、プロピオニルである。 Ｒ３が示すアルコキシ力ルボニル基は、例えば炭素数２
乃至５個のアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニ
ル、エトキシ力ルボニル、プロボキシカルボニル、イソ
プロボキシカルボニル、プトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル等）、または、炭素数４乃至７個のシク
ロアルコキシ力ルボニル基（シクロプ口ポキシ力ルポニ
ル、シクロブトキシ力ルボニル、シクロペントキシ力ル
ボニル、シクロへキシルオキシ力ルボニル等）をあげる
ことができるが好適にはメトキシ力ルボニル、エトキシ
力ルボニル、シクロベントキシ力ルボニルである。 Ｒ４またはＲ５が示すアルキル基は、例えば、Ｃ．−Ｃ
．アルキル基であり得、メチル、エチル、プロビル、イ
ソブロビル、ブチル、Ｓ−ブチル、イソブチル等をあげ
ることができ、好適にはメチル又はエチルである。 Ａが示すアルキレン基は、例えばＣｒ　　Ｃ４のアルキ
レン基であり得、メチレン、エチレン、エチリデン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレン等をあげるこ
とができるが、好適には、メチレン、エチレンであり、
さらに好適には、メチレンである。 前記一般式（１）で表わされる化合物は、ベンゾチアゼ
ピン環の２位および３位に２個の不斉炭素原子を有する
ため、２種の立体異性体（シスおよびトランス異性体）
および４種の光学異性体（　（２Ｓ，３Ｓ）　，　（２
Ｒ，３Ｒ）　．　（２Ｓ，３Ｒ）　，　（２Ｒ，３Ｓ）
異性体）が存在する。 本発明はこれらの各異性体およびそれらの混合物を包含
することができるが、好ましい異性体は（２Ｓ，３Ｓ）
異性体である。 前記一般式（１）における好適な化合物としては、 １）　　Ｒ’がフエニル基、ナフチル基又は窒素、酸素
若しくは硫黄原子を１乃至３個有する５〜６員複素環基
（これら環上にはメチル、弗素、塩素、メトキシの置換
基を有してもよい）である化合物、２）　Ｒ３が水素原
子、Ｃ．−Ｃ，脂肪族アシル基、Ｃ．−Ｃ．シクロアル
カンカルボニル！又ハＣＣ４アルコキシ力ルボニル基で
ある化合物、３）　　Ａがメチレンまたはエチレン基で
ある化合物、 をあげることができる。 前記一般式（［）におけるさらに好通な化合物としては
、 ４）　　Ｒ’がフエニル（環上にはメチル、弗素、塩素
、メトキシの置換基を有してもよい。）、ナフチル、チ
ェニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキ
サゾリルまたはチアジアゾリル基である化合物、 ５）　Ｒ２が水素原子、弗素原子または塩素原子である
化合物、 ６）　Ｒ３が水素原子、アセチル基、シクロプロパン力
ルボニル基、メトキシ力ルボニル基またはエトキシ力ル
ボニル基である化合物、 ７）　Ｒ４およびＲＳがメチル基またはエチル基である
化合物、 ８）Ｒ’がフェニル（環上にはメチル、弗素、塩素、メ
トキシの置換基を有してもよい。）、チェニル、フリル
、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたは
チアジアゾリル基であり、Ｒ２が水素原子、弗素原子ま
たは塩素原子であり、ＲＭＩ＜アセチル基、シクロプロ
パン力ルボニル基、メトキシカルボニル基またはエトキ
シ力ルボニル基であり、Ｒ４およびＲ５がメチル基また
はエチル基であり、Ａがメチレン基またはエチレン基で
ある化合物をあげることができる。 前記一形式（１）において特に好適な化合物としては、 ９）　Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２が水素原子または
弗素原子であり、Ｒ′が水素原子又はアセチル基であり
、Ｒ４がメチル基であり、Ｒ５がメチル基であり、Ａが
メチレン基である化合物をあげることができる。 さらに以下に具体的な化合物を例示する。 Ｎα Ｒｌ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ ＲＳ Ａ ＣＯ−ク ？Ｏ■Ｃ｝１２ ｍ−Ｆ Ｈ ＣＯＣＩ１． ｍ−Ｃｊ２ Ｉ１ ＣＯＣＨｉ ＣＯＣＨ３ ＣＯＣＨｘ Ｎα Ｒｌ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ ＲＳ Ａ ｍ−Ｆ Ｈ ＣＯＣｌｈ Ｎα Ｒ′ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ Ｒ５ Ａ ＣＯ１ｊｌ　ｓ １２Ｇ ＣＯＣＨ３ ＣＯＣＨ３ Ｈ Ｃ．Ｈｓ ＣｚＨｓ −Ｃｌ２ Ｎα Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ Ｒ５ Ａ 本発明の式（１） で表わされる化合物のうち、 Ｒ３ が水素原子である化合物（１’ は、 下記の 反応径路により容易に製造することができる。 Ｒ２ （Ｉ′） 上記式中、Ｒ’　，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ’およびＡは前述と
同意義を示し、Ｒ＆はカルボキシ基の保護基を示す。 Ｒ６におけるカルボキシ基の保ＨＩＭは、この分野で通
常使用されるものなら特に限定されないが例えばメチル
、エチル、プロビル、ｔ−プチル等のＣ．−Ｃ．アルキ
ル基；または光学活性メンチル、ボルニル、α−メチル
ベンジル等をあげることができる。 工程Ａは、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（ｎ）とエポキシ化合物（Ｉ）を溶媒中、
室温乃至１３０゜Ｃ（好適には７〇一１３０″Ｃ）で、
４時間乃至４８時間（好適には４時間乃至２４時間）反
応させることにより行なわれる。溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、ジクロル
メタン、１．２−ジクロルエタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒド
口フランのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエス
テル類、アセトニトリルのようなニトリル類があげられ
、好適には、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、
■，２−ジクロ口エタンのようなハロゲン化炭化水素類
があげられるが、本反応を阻害しない溶媒なら制限はな
い。反応終了後、本反応の目的物（ＩＶ）は、溶媒を留
去することにより得られるが、必要なら常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製でき
る。 さらにＲ６が光学活性のカルボキシ保護基である場合、
得られる化合物（ＩＶ）を分別再結晶、カラムクロマト
グラフィー等により、光学的に純粋な単一異性体として
単離することもできる。 工程Ｂは一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程で
、化合物（ＩＶ）を加水分解することによって行われる
。Ｒ７がｔ−ブチル基を除くアルキル基又は光学活性な
メンチル基等の場合には、カ性ソーダ、カ性カリ、炭酸
ソーダ、炭酸カリのようなアルカリによる加水分解、ｔ
−ブチル基の場合には塩酸のような鉱酸による加水分解
により達成される。溶媒は水、アルコール類（メタノー
ル、エタノール等）、エーテルＭ（ジオキサン等）が用
いられ、反応温度は室温乃至８０’Ｃ（好適には室温乃
至５０’Ｃ）で、反応時間は３０分乃至２４時間（好適
には１時間乃至１６時間）である。反応終了後、反応生
成物は塩酸または重曹によりｐｉ２．５〜４に調整する
ことにより、水または水性アルコール中に沈澱物として
得られるが、必要なら酢酸エチル等で抽出もできる。必
要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
でさらに精製できる． 工程Ｃは、一般式（Ｖｌ）を有する化合物を製造する工
程で、アミノ酸（Ｖ）をキシレン、メシチレン等の炭化
水素中、ｌ００゜Ｃ〜２００゜Ｃ（好ましくは１４０−
１６０″Ｃ）で６乃至２０時間加熱することにより行わ
れる。生成物（Ｖｌ）は通常、反応溶液を冷却すると沈
澱物として析出するので、これを炉取することにより単
離できる。 また、ペプチドの化学で広く知られている縮合剤を用い
る縮合反応によっても化合物（Ｖｌ）が製造される。一
般にＮ，Ｎ’−ジシクロへキシル力ルポジイミド、カル
ボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、
シアノリン酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存在下
に行なわれる。カルボジイミト類の脱水剤を使用する際
には１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミド等の活性エステルを形成する試薬を反
応系中に加えると反応は促進される。また例えばピリジ
ン、ピリコン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、炭酸ナトリウム、重曹等のような塩基の存在下に反
応させることもできる．反応は一般に本反応を阻害しな
い限りあらゆる溶媒を使用でき、例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド
類、テトラヒド口フラン、ジオキサンのようなエーテル
類、アセトニトリルのようなニトリル類、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、アセトンのようなケ
トン類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭
化水素類をあげることができるが、好適には、ジメチル
ホルムアミドのようなアミド頻、ジクロロメタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、トルエンのような炭化水素類
または酢酸エチルのようなエステル類である。 反応条件は、用いる脱水剤により異なるが、通常、反応
温度が０゜Ｃ乃至１００゜Ｃ（好適には、０゜Ｃ乃至５
０゜Ｃ）で、反応時間が３時間乃至２４時間（好適には
６乃至１６時間）である。 生成物は反応系中から結晶として単離されることもある
が、溶剤を留去後、常法、例えばカラムクロマトグラフ
ィ一等で精製して得ることもできる。 工程Ｄは一般式（１′）を製造する工程で、化合物（Ｖ
ｌ）と化合物（■）を本反応を阻害しない溶媒中、塩基
の存在下、反応させることにより行なわれる。 溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テ
トラヒド口フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピリドンのようなアミド類、ジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類等があげられ
るが、好適にはテトラヒド口フランのようなエーテル類
、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジ
メチルホルムアミドのうよなアミド類である．使用され
る塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
な金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウムのような金属重炭
酸塩、水素化ナトリウム、水素化リチウムのような水素
化アルカリ金属、１．５−ジアザビシクロ（４．３．０
）ノナー５−エン、１．８−ジアザビシク口（５，４．
０）ウンデカー７一エンのような有機塩基があげられる
が、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような金
属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金
属である。反応温度および反応時間は、使用される塩基
、溶媒の種類により異なるが、通常０〜１２０゜Ｃ（好
適にはＯ乃至８０゜Ｃ）、１時間乃至４日間である。本
反応は無機の塩基を使用する場合、４−ジメチルアミピ
リジンのようなピリジン類、ｌ８−クラウン−６のよう
なクラウンエーテルを触媒量反応系中に添加すると促進
されることがある，目的物（ビ）は、酢酸エチルのよう
な有機溶媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥し、溶媒を留去することにより得ることができ、
必要ならば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー等でさらに精製できる。 本発明の式（１）で表わされる化合物の内、Ｒ′３がア
シル基又はアルコキシ力ルボニル基である化合物（■１
）は、下弐で示される工程Ｅ、すなわち化合物（■′）
の化合物（■）によるアシル化により製造できる。 ｐｇ 上記式中、Ｒ’，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ’およびＡは前述した
ものと同意義を示し、Ｒ７はＲ３におけるアシル基又は
アルコキシ力ルボニル基を示し、Ｙはハロゲン原子また
は式Ｒ７−０を有する基を示す。 本反応は不活性溶剤中、塩基の存在下行なわれる。 使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に限
定されず、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ジクロルメ
タン、クロロホルム、１．２＝ジクロ口エタンのような
ハロゲン化炭化水素頚；工一テル、テトラヒド口フラン
、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチルのような
エステル類（好適にはハロゲン化炭化水素ｖ４）があげ
られる。 使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基があげ
られる。また有機塩基を溶剤と兼ね、大過剰に使用する
こともできる。 反応温度はＯ″Ｃ乃至８０℃（好適にはＯ″Ｃ乃至５　
０　’Ｃ　）であり、反応に要する時間は反応温度等に
より異なるが通常、１時間乃至２４時間（好適には３時
間乃至２０時間）である。目的物は酢酸エチルのような
有機溶媒で抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム等で
乾燥後、溶媒を留去することにより得ることができる。 必要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等でさらに精製できる。 本発明の新規化合物（１）は、常法に従って酸で処理す
ることにより、薬理上許容し得る塩に変換することがで
きる。例えば、化合物（Ｉ）を酢酸エチルまたはジクロ
ルメタン等の有機溶剤に溶解し、これに等モルまたは過
剰の塩化水素−ジオキサン等の酸を加え、溶媒を留去し
、ジエチルエーテルまたはジイソプ口ビルエーテルのよ
うな有機液剤中で結晶化または固化することにより得ら
れる。 このような酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸等の塩、および
有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホ
ン酸等の塩があげられる。 〔発明の効果〕 本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、以下に示
すようにすぐれたカルシウム・チャンネル遮断作用およ
び自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）に対し、持続性の高
い降圧作用を示し、循環器系疾患の予防、治療薬として
きわめて有用である。 １）　カルシウム・チ　ンネル 体重２５０−３００ｇの雄性モルモットより摘出した盲
腸ヒモを長さ６−７ｍｍに切断し、酸素ガス９５％一炭
酸ガス５％の混合ガスで通気飽和したカルシウムイオン
を含まないタイロード液（食塩９７ｍＭ、塩化カリウム
４０ｍＭ、重曹１１．９ｍＭ、リン酸水素二ナトリウム
０．４ｍＭ，グルコース５．５ｍＭ　；　ｐＨ７．　１
　）中のマグヌス槽に懸垂する。これに収縮薬として塩
化カルシウムの３０，　１００ｍＭ溶液を３分間隔で最
終濃度が０．　４　ｍＭになるように加え、盲腸ヒモの
収縮高を等尺件のトランスデューサーで測定する。つぎ
にマグヌマ槽をカルシウムイオンを含まないタイロード
液で２回以上洗浄し、３０分放置後、カルシウム・チャ
ンネル遮断作用を有する試験薬の生理食塩水溶液をマグ
ヌマ槽の濃度が１０−”ｇ／ｄになるように加え、３０
分間インキユーベートする。これに塩化カルシウム３０
，　１００ｍＭ溶液を３分間隔で最終濃度が０．　４　
ｍＭになるように加え、盲腸ヒモの収縮高を測定する。 このようにして得られた収縮高の結果から次式で試験薬
の収縮抑制率を計算する。 結果を第Ｉ表に示す。 実施例２の化合物 実施例４の化合物 実施例６の化合物 実施例８の化合物 ジルチアゼム　　　　　２０ ＊）いづれも塩酸塩を用いた。 ２）　ＳＩＲに）る 生後２３−３０週令の雄性ＳＨＲをソジウムベントバル
ビタール（５０■／ｋｇ腹腔内投与）で麻酔し、左大腿
動脈より腹部大動脈にポリエチレンカニューレを挿入し
、カニューレの他端を体外に導出し、頚部に固定した。 手術から１週間後、動物が手術の侵悲から回復した時点
で、動物のカニューレの他端を血圧測定装置に接続し、
無麻酔、無拘束状態で血圧および心拍数を直接法により
測定した。血圧測定装置はＬａｆｆａｎ等のもの（Ｌａ
ｆｆａｎ　Ｐ．Ｊ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　Ａ．．Ｈｉｔ
ｃｈ　Ｓ．Ｗ．ａｎｄＪｅｕｎｅｌｏｔ　Ｃ．＋　Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ．＋　　６，　　３
　１　９−　３　２　４　（１９７２）　）を改良自作
して使用した．血圧および心拍数が１時間以上安定した
ことを確認後、経ロゾンデを用いて強制投与した．試験
薬物を５０％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解して、
第■表に示した量を投与した．検体投与後、血圧および
心拍数を１５分毎に２４時間にわたり測定した。このよ
うにして求められた最大降圧値と降圧作用の半減期を第
■表に示す。 実施例４の化合物　　１０　　　　−２４　　　　　８
．５実施例６の化合物　　１０　　　　−３２　　　　
１１．８実施例８の化合物　　１０　　　　−１３　　
　　　９．０化合物（１）およびその薬理上許容される
塩類を循環器系疾患の治療剤として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的に投
与することができる。投与量は対象疾患の状態、投与方
法により異なるが、経口投与では通常１回ｆｆｉ１〜１
０００ｍｇ、とりわけ約ｉ−ｉｏｏ■程度が、動脈内投
与では１回量約ｏ．ｔ−１００ｍｇ，とりわけ約０．５
〜３０ｍｇ程度が好ましく、これらの薬用量を症状に応
じて１日１回乃至２回投与するのが望ましい。 以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 実施例１ 一ベンら ゼピンー Ｈ 一オン ｌソと トランス−２．３−エポキシ−３−（４−メトキシフエ
ニル）プロピオン酸！−メンチル３　２．　５　ｇと２
−アミノー５−ベンジルベンゼンチオール２　１．　１
　ｇをトルエン３２０ｄ中、９０゜Ｃで１６時間攪拌し
た。反応液を冷却し、析出する結晶を炉取し、トルエン
、ヘキサンで順次洗浄し、表記化合物１　５．　９　ｇ
を得た。 炉液を濃縮し、残留物をヘキサン−１．２−ジクロルエ
タンー酢酸エチル（７：１２：１）をｉＶ媒系とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、表記化合物
を含む溶離液を濃縮し、結晶をエチルエーテルを用いて
炉取して、更に表記化合物２．９ｇを得た。 融点　１５７−１５９’Ｃ， 旋光度　〔α）　”＋　１　７　９゜　（　ｃ　＝　１
　，　ＣＨＣＩ　３）。 ＮＭＲスヘクトル（ｃｏｊ：　ｉ　２　＋０２０（少量
）），δ：０．６−２．１　　（１　８Ｈ，　　ｍ）　
．３．６９　　（２Ｈ，　　ｓ）， ３．７６　　（３Ｈ，　　ｓ）， ４．３４　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４８　　
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８０　　（ＩＨ，ｍ）
， ６．５５−７．３　　（１２Ｈ，ｍ）．４−メ　キシ　
エニル　プロビオン ■ （２３，３Ｓ）−３−　（２−アミノー５−ペンジルフ
エニル）チオー２−ヒドロキシ−３−　（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸！−メンチル（実施例１（ａ）
の化合物）１７．１５ｇのエタノール６５ｄ懸濁液に、
カ性カリ６．２ｇの水２０ｄ溶液を加え、６０゜Ｃで２
時間攪拌した。エタノールを減圧留去後、エチルエーテ
ルと水を加え、撹拌後、エーテル層を除去した。水層に
酢酸エチルを加え、３Ｎ塩酸でｐＨ３とした後、酢酸エ
チルを層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。シロップ状残留物を放置し、生じた結晶
をエチルエーテルを用いて炉取し、表記化合物７．６４
ｇを得た。 融点　１５５−１５８’Ｃ． 旋光度　〔α）”−ｔ−３０４”　　（ｃ＝１，ＤＭＦ
　）．ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄｂ　）　．　
　δ：３．６０　（２Ｈ，ｓ）， ３．７２　（３Ｈ，ｓ）， ４．　３　１　（ＡＢＱ　　Δδ＝　０．１０ｐｐｍ　
，　　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）　，６．５５−７．３　（１
　２Ｈ，　ｍ）。 １（ｃ）　　　　Ｓ　　　Ｓ　　二　−ペンジノレー　
　−ジヒ　口ー　−ヒ′ロキシー　一　　一　　　シヱ
ニノレ ５−ベン゛チアゼビン−４　　５Ｈ 一オン ５．０５　　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７７
−７．５７　　（１２Ｈ，ｍ）。 ８．　３×（　Ｉ　Ｈ，　ｂｒｓ　）。 （２３，３３）−３−（２−アミノー５−ペンジルフエ
ニル）チオー２〜ヒドロキシ−３−　（４一メトキシフ
エニル）プロピオンａ６．７１ｇをキシレン４　０　０
　ｄ中、８時間、攪拌しながら還流した。室温に冷却し
、析出する結晶を炉取し、キシレン、ヘキサンで洗浄し
、表記化合物５．８ｇを得た。 融点　２００−２０２゜Ｃ（分解）。 旋光度　〔α）”＋１　１０＠（Ｃ＝１，　ＤＭＦ　）
。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ２　３　）　．δ：２．５
０　（ＩＨ，　ｂｒｓ　） ３．７６　（３Ｈ，ｓ）， ３．９７　（２Ｈ，ｓ）． ４．４　６　（　Ｉ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ−６．５ｆｌ
ｚ）　，（２３，３Ｓ）−８−ベンジル−２．３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン５．
３ｇ，２−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩２．
３４ｇ、炭酸カリウム５．６ｇおよび４−ジメチルアミ
ノピリジン０．　１　７　ｇのアセトン２５０ｄ混合物
を２０時間還流下、攪拌した．アセトンを留去し、残留
物を酢酸エチルと水に溶解した，酢酸エチル層を分離し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をメタノールージクロルメタン（１：２０
）を溶媒系とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
で精製して、ガム状の表記化合物５．　９　３　ｇを得
た。 旋光度　（α）　”＋　１　１　０゜　（ｃ＝ｌ，ＤＭ
Ｆ）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ！．３　）　，　　δ：２
．２４　（６Ｈ，Ｓ）． ２．３　−３．　１　（３　Ｈ，　ｍ）　．３．４−４
．０　（ＬＨ，　ｍ）　， ３．７６　（３Ｈ，ｓ）， ３．９５　（２Ｈ，ｓ）． ４．２−４．７　（２Ｈ，　ｍ）　， ４．８６　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８−７
．６　（１　２Ｈ，　ｍ）。 実施例２ −ベンゾチアゼビン−４　　５Ｈ　　−オン（２３．３
３）−８−ベンジル−２．３−ジヒドロー５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフエニル）−１．５−ペンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）一オン５．９２．ｇ，ビリジン１２ｄと無水酢酸６
ｄに溶かし、室温で１６時間放置した．反応液にエタノ
ールｌｏｄを加え、２０分間放置した後、溶媒を留去し
、残留するピリジンおよび酢酸をトルエンとの共沸によ
り留去した。残留物をメタノールージクロルメタン（１
：２０）を溶媒系とするシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィーにより精製して、ガム状の表記化合物６．　０　
２　ｇを得た。 旋光度　（ｃｒ）　”＋８　４＠（ｃ＝１，　ＤＭＦ　
）。 Ｄ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４ｉ　）　．　　δ：１．８
７　（３Ｈ，ｓ）， ２．２６　（６Ｈ，ｓ）， ２．２−３．０　　（２Ｈ，　　ｍ）　．３．４−４．
７　　（２Ｈ，　　ｍ）　，３．８０　　（３Ｈ，　　
ｓ）． ３．９８　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．９　７　　（　ｌ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）　，５．１　８　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
，６．８−７．６　　（１　２　Ｈ，　　ｍ）　，この
ガム状表記化合物４．　０　５　ｇを酢酸エチル２０Ｉ
ｎ１に溶かし、４Ｎ塩酸・酢酸エチル６ｄを加え、減圧
留去したのち、エチルエーテル中で粉末化し、炉取し、
乾燥し、表記化合物の塩酸塩４．３５ｇを得た。 融点　１１５−１２０℃（軟化） 旋光度　〔α）”＋８　１’　　（ｃ＝１．　０ＭＦ　
）．ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄｉ）　，　　δ
：１．８２　（３Ｈ，ｓ）， ２．　７　７　（　３　Ｈ，　ｂｒｓ），２．　８　２
　（　３　Ｈ，　ｂｒｓ），３．０　５−３．２　（　
Ｉ　Ｈ，　ｍ）　．３．３−３．５　（　Ｌ　Ｈ，　ｍ
）　，３．７７　　（３Ｈ，　　ｓ）． ４．０１　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．０−４．１　５　，（ＩＨ，　　ｍ）　，４．３−
４．５　　（Ｉ　Ｈ，　　ｍ）　，４．９８　　（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．５．１４　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），６．８　５−７．６　５　　（１　２　Ｈ，　
　ｍ）　．また、表記化合物のし一酒石酸塩は、表記化
合物を等モルのＬ一酒石酸のメタノール溶液に加え、室
温で撹拌した後、溶剤を留去し、ガム状残査を酢酸エチ
ル中で結晶化させることによって得られた。 融点　約９５゜Ｃ（軟化） 旋光度（α）　”＋６３．２＠（ｃ＝１．ジメチルホル
ムアミド） ＮＭＲスペクトル（ｏＭｓｏ−ｄ．）　．　　δ：１．
８０　（３Ｈ，ｓ）． ２．３７　（３Ｈ，ｓ）． ２．３−３．２　（２Ｈ，　ｍ）　． ３．５−４．６　（２Ｈ，　ｍ）　． ３．１６　　（３Ｈ，　　ｓ）， ３．９９　　（２Ｈ．ｓ）， ４．２０　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．９　６　　（Ｌ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ　＝６．５Ｈ
ｚ）　，５．０　８　　（　ｌ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ　
＝６．５１１ｚ）　，６．　４　０　　（　４　Ｈ，　
　ｂｒｓ），６．９０　　（２Ｈ，ｄ，　　Ｊ＝９Ｈｚ
），７．３−７．７　　（ＩＯＨ，　　ｍ）。 ノレ 一ベン゛ アゼピンー Ｈ 一オ ン ２−チェニルメチル　フエニル　チオー２−ヒロキシー
３−４ メ キシフェニル ロビ オン　２−メンチル 実施例１（ａ）と同様の方法で、トランス−２．３一エ
ボキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸！
−メンチル１　４．　５　ｇと２−アミノー５一（２−
チェニル）メチルベンゼンチオ・−ル９．６５ｇをトル
エン１５０ｄ中で反応させ、結晶性の表記化合物１．　
８　４　ｇを得た。 融点　１４７−１４８゜Ｃ． 旋光度　（α）”＋１．９゜　（ｃ　＝　１　，　ＣＨ
Ｃｊ２＊）。 ｐ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｆ　３）　，　　δ：０．
６−２．２　（１　８Ｈ，　ｍ）　，３．７５　（３Ｈ
，ｓ）， ３．８６　（２Ｈ，ｓ）， ３．　９　０　　（　３　Ｈ，　　ｂｒｓ），４．３６
　　（ＬＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝５Ｈｚ）．４．５２　　
（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝５Ｈｚ）．４．７５　　（Ｉ
Ｈ，ｍ）， ６．５　５−７．３　　（　１　０　Ｈ，　　ｍ）。 オじｄ！ 品性の表記化合物０．　５　９　ｇを得た。 融点　１　４　９　−　１　５　３．　５゜Ｃ．旋光度
　（ｃｒ）　”＋２８１　’　（ｃ＝１，ジメチルホル
ムアミド）． ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ．）　，　　δ：３．
７２　（３Ｈ，ｓ）， ３．７９　（２Ｈ，ｓ）， ４．　３　０　（　２　Ｈ，’ｂｒｓ），６．５５−７
．３　（ＩＯＨ，ｍ）。 Ｈ 実施例ｌΦ）と同様の方法で、（２３．３３）−３−〔
２−アミノー５−（２−チェニルメチル）フェニル〕チ
オー２−ヒドロキシー３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸２−メンチル（実施例３（ａ）の化合物）１
．８２ｇを加水分解して、結実施例１（Ｃ）と同様の方
法で、（２Ｓ，３Ｓ）　−３−〔２−アミノー５−（２
−チェニルメチル）フエニル〕チオー２−ヒドロキジ−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸（実施例３
（ｂ）の化金物）５３７■を閉環縮合し、結晶性の表記
化合物４１１■を得た。 融点　２０４−２０８℃（分解）。 旋光度　（α）　”＋　１０３”　（ｃ＝１．ジメチル
ホルＤ ムアミド）。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄｉ）　．　　δ：３
．７６　（３Ｈ，ｓ）， ４．１６　（２Ｈ，ｓ）， ４．３０　（ＩＨ，　　ｔ，　　Ｊ＝’Ｎｌｚ），４．
６　１　　（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝７Ｈｚ）　，５．
０５　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．６．８５−７．６　
（ＩＯＨ，ｍ）． １０．２９　（ＩＨ，　ｂｒｓ）。 １』」Ｄニコ（Ｚ 実施例１　（ｄ）と同様の方法で、（２３，３Ｓ）−２
．３−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フエニル）−８−　（２−チェニルメチル）−１．５−
ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン（実施例３（Ｃ
）の化合物）３７０■を２−ジメチルアミノエチルクロ
リド・塩酸塩１６１■でアルキル化して、泡状固形物の
表記化合物４４１■を得た。 旋光度　（α）　”＋１１３°　（ｃ＝１，　ＣＨＣｊ
！ｚ）。 ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｌ３）．　　δ：２．２７　
（６８，ｓ）， ２．１　５−３．０　（３Ｈ，　ｍ）　．３．７９　（
３Ｈ，ｓ）， ３．４−３．９　（ＩＨ，　ｍ）　． ４．１４　（２Ｈ，ｓ）， ４．１−４．７　（２Ｈ，　ｍ）　． ４．８　５　　（　Ｉ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝７Ｈｚ）
　，６．７５−７．６　　（ＩＯＨ，ｍ）．実施例４ 一オン 実施例２と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）　−２．　３
−ジヒドロー５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−８−（２
−チェニルメチル）−１．５−ペンゾチアゼピン−４　
（５Ｈ）一オン（実施例３の化合物）４　３　６　ｍｇ
をアセチル化して、アメ状の表記化合物４６８■を得た
． 旋光度　〔α）　”＋　６　７°　（　ｃ　＝１　，　
ＣＨＣｊ！　ｓＬＤ ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｌｔｓ），　　δ：１．８６
　　（３Ｈ，ｓ）， ２．２５　　（６｝ｉ，　　Ｓ）， ２．１−３．１　　（２Ｈ，　　ｍ）　，３．７９　　
（３Ｈ，ｓ）， ３．４−４．０　　（Ｉ　Ｈ，　　ｍ）　，４．１−４
．７　　（１１｛，　　ｍ）　，４．１６　　（２Ｈ，
ｓ）， ４．９７　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１６　　
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ２）．６．８−７．６　　（１　
０Ｈ，　　ｍ）　，これを実施例２と同様に塩化水素一
酢酸エチルで処理して、無定形粉末杖の塩酸塩４９２■
を得ＮＭＲスヘクトル（ＤＭＳＯ　　ｄｉ）　．　　δ
：１．８０　　（３Ｈ，ｓ）， ２．７８　　（６Ｈ，ｍ）． ３．７６　　（３Ｈ，’ｓ）， ４．２２　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．０−４．５　　（２Ｈ，　　ｍ）。 ４．９７　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）５．１４　　（
ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）６．８　５−７．６　　（ｌ　
ＯＨ，　　ｍ）　．実施例５ 一オン ピオン　ｌ−　ン　ル 実施例１（ａ）と同様の方法で、トランス−２．３一エ
ポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロビオン酸！
−メンチル４　２．　９　ｇと２−アミノー５一（４−
フルオロベンジル）ベンゼンチオール３１．２ｇをトル
エン３　５　０　ｍｉ中で反応させ、結晶性の表記化合
物２１．２．６ｇを得た。 融点　１４９−１５０゜Ｃ． 旋光度　（α）　”＋１７８．０゜（ｃ＝　１，　’；
　／　チルホルムアミド）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｌ　３）　．　　δ：０．
６５−１．７　（１　７Ｈ，　　ｍ）　，１．９５−２
．０　１　　（ＩＨ，　　ｍ）　，３．６４　　（２Ｈ
，ｓ）． ３．７６　　（３Ｈ，　　ｓ）， ４．１　１　　（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．　
２　６　　（　３　Ｈ，　　ｂｒｓ），４．７３　　（
ＬＨ，　　ｄ　，ｔ　　，　　Ｊ＝４．５．　　１　１
Ｈｚ）　，６．６０−７．２６　　（１　１Ｈ，　　ｍ
）　．互ｄ疫 施例５（ａ）の化合物）２０．６５ｇを加水分解して、
結晶性の表記化合物８．　６　７　ｇを得た。 融点　１６５．５−１６７゜Ｃ． 旋光度　（α）　”＋３１８．６°（ｃ＝１，ジメチル
ホムルアミド）． ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄｉ）　．　　δ：３
．５７　　（２Ｈ，ｓ）， ３．７０　（３Ｈ，ｓ）， ４．２５　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３２　
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５６−７．１４　
　（１　１Ｈ，　　ｍ）。 Ｈ 実施例１（ｂ）と同様の方法で、（２３，３Ｓ）−３−
〔２−アミノー５−（４−フルオロベンジル）フエニル
〕チオー２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸！−メンチル（実実施例１　（Ｃ）と同
様の方法で、 （２Ｓ， ３Ｓ）一 ３−〔２−アミノー５−（４−フルオロベンジル）フェ
ニル］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸（実施例５伽）の化合物）８．３７■を
閉環縮合して、結晶性の表記化合物７．９２ｇを得た。 融点　２１６−２１８゜Ｃ 旋光度　〔α）　”＋９３．７゜（ｃ＝１，ジメチルホ
ルＤ ムアミド）。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄａ）　．δ：３．７
５　（３Ｈ，ｓ）， ３．９３　（２Ｈ，ｓ）， ４．２　７　（Ｌ　Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ＝７Ｈｚ）　，
４．６４　（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝’ＬＨｚ）　．５
．０２　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８６−７．４
５　（ＩＩＨ，ｍ），１０．２３　（ＩＨ，ｓ）， キシフエニル　一　　一ペン・　　ゼピンー４１Ｊ』」
二一（Ｚ 実施例１　（ｄ）と同様の方法で、（２Ｓ，３岳，３−
ジヒドロ−８−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ペンゾ
チアゼビン−４（５Ｈ）オン（実施例５（Ｃ）の化合物
）７．６２ｇを２−ジメチルアミノエチルクロリド・塩
酸塩３．　２　２　ｇでアルキル化して、泡状固型の表
記化合物８．　４　４　ｇを得た。 旋光度（α）　”＋１０８．８゜（Ｃ＝１．クロロホル
ム）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｆ　３）δ：２．２４
　（６Ｈ，ｓ）， ２．２−３．０　（３Ｈ，　ｍ）　． ３．４−４．０　（　Ｉ　Ｈ，　ｍ）　．３．７７　（
３Ｈ，ｓ）． ３．９３　（２Ｈ，ｓ）， ４．２−４．７　（２Ｈ，　ｍ）　． ４．８　６　　（Ｉ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ
）　，６．９−７．５　　（１　１Ｈ，　　ｍ）　．実
施例６ 一オン 実施例２と同様の方法で、（２Ｓ．３Ｓ）　−２．　３
−ジヒドロー５−（２−ジメチルアミノエチル　）一８
−　（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−
　（４−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチアゼピ
ン−４　（５Ｈ）一オン（実施例５の化合物）　８．　
４　４　ｇをアセチル化して、結晶性の表記化合物８．
　５　２　ｇを得た。 融点　１５４−１５５．５゜Ｃゆ 旋光度　（ｃｒ）　”＋．８２．１’　（ｃ＝１．ジメ
チルホルＤ ムアミド）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　Ｉ！．３）　．　　δ：１
．８９　（３Ｈ，ｓ）． ２．２７　（６Ｈ，ｓ）． ２．３　９−２．４　９　（　ｌ　Ｈ，　　ｍ）　，２
．６　４−２．７　３　（Ｉ　Ｈ，　　ｍ）　．３．６
３−３．７３　（ＩＨ，ｍ）． ３．８２　（３Ｈ，ｓ）， ３．９６　（２Ｈ，ｓ）， ４．３　３−４．４　４　（　ｌ　Ｈ，　　ｍ）　，４
．９９　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．　１　５
　（　Ｉ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　，６．
６７−７．４８　（１　１Ｈ，　　ｍ）。 上記化合物４９９ｍｇを実施例２と同様に塩化水素一酢
酸エチルで処理して、結晶性の塩酸塩４６６■得た。 融点１９０−１９３゜Ｃ 旋光度　（α）　”＋８０．９”　（ｃ＝１．ジメチル
ホルＯ ムアミド）。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄ６）　，δ：１．８
２　　（３Ｈ，　　ｓ）， ２．８２　　（６Ｈ，　　ｓ）， ３．０８−３．１８　　（ＩＨ，ｍ），３．３　２−３
．４　２　　（　Ｉ　Ｈ，　　ｍ）　，３．７７　　（
３Ｈ，　　ｓ）， ４．０１　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．０　１−４．０９　　（ＩＨ，　　ｍ）　，４．３
１−４．３７　　（ＬＨ，ｍ），４．９　７　　（　Ｉ
　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ　＝８．０Ｈｚ）　，５．　１　
４　　（Ｉ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　，６
．８９−７．６２　　（１　１Ｈ，　　ｍ）。 また表記化合物のし一酒石酸塩を実施例２と同様の方法
で製造した。 融点　９５−９７゜Ｃ（軟化）。 旋光度　〔α］　”＋６３．Ｏ゜（ｃ＝１．ジメチルホ
ルムアミド）。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄｉ）　．δ：１．８
１　　（３Ｈ，ｓ）， ２．３０　（６Ｈ，ｓ）． ２。４−２．５５　　（ＩＨ，ｍ）， ２．６８−２．８０　　（ＩＨ，ｍ）．３．７−３．８
３　　（ＩＨ，　　ｍ）　．３．７７　　（３Ｈ，　　
ｓ）， ３．９９　　（２Ｈ，ｓ）， ４．２０　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．２０−４．３０　　（ＬＨ，ｍ），４．９６　　（
ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）５．１　１　　（Ｉ　Ｈ，　　
ｄ，　　Ｊ＝８Ｈｚ）　，６．８９−７．６２　　（１
　１Ｈ，　　ｍ）。 実施例７ ＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨ３λ２ ７（ａ）　　　２Ｓ　　３Ｓ　　−３　−　　２−ア々
フェニル　プロピオン　ｌ−メンチル 実施例１　（ａ）と同様の方法で、トランス−２．３−
エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロビオン酸
！−メンチル５　２．　３　５　ｇと２−アミノー５一
（５−メチル−２−チェニル）メチルベンゼンチオール
３　８．　４　４　ｇをトルエン４５〇一中で反応させ
、結晶性の表記化合物１　２．　７　５　ｇを得た。 融点　１４８−１５０゜Ｃ． 旋光度　〔α）　”＋１５０．１″（ｃ　＝　１　，ジ
メチルホルムアミド）。 ２．３１　　（３Ｈ，　　ｓ）， ３．７６　　（５Ｈ，　　ｓ）， ４．０４　　（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ），
４．２　３　　（２　Ｈ，　　ｂｒｓ　　）　，４．３
６　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５　１　　
（Ｌ　Ｈ，　　ｄ，ｄ　，　　Ｊ＝４．５，　　７．５
Ｈｚ）　，４．７　３　　（Ｉ　Ｈ，　　ｄ，ｔ　，　
　Ｊ＝４．５．　　１　１Ｈｚ）　，６．３９−７．２
６　　（９Ｈ，ｍ）。 フェニル　プロピオン ■ 実施例１　（ｂ）と同様の方法で、 （２Ｓ， ３Ｓ） ３−〔２−アミノー５−（（５−メチル−２−チェニル
）メチル〕フエニル〕チオー２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸！−メンチル（実施
例７（ａ）の化合物）１２．６９ｇを加水分解して、結
晶性の表記化合物５．　３　６　ｇを得た。 融点　１４６−１４７．５’Ｃ（分解）．旋光度　〔α
］　”＋２８０．７　＠（ｃ＝１．ジメチルホＤ ルムアミド）。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）．　　δ：２．３
３　（３Ｈ，ｓ）， ３．６７　（２Ｈ，ｓ）， ３．７０　（３Ｈ，ｓ）， ４．２５　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．４．３　２
　（Ｉ　Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝５．５Ｈｚ）　，６．３
５−７．１　４　　（９Ｈ，　　ｍ）　．実施例１　（
Ｃ）と同様の方法で、（２３．３３）−３−〔２−アミ
ノー５−（（５−メチル−２−チェニル）メチル〕フエ
ニル〕チオー２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸（実施例７（ｂ）の化合物３５．３
ｇを閉環縮合し、結晶性の表記化合物２．　７　６　ｇ
を得た．融点　１５０℃から着色、１９２　−　１９９
゜Ｃで分解。 旋光度　【α】ｔゝ＋９８．９°（ｃ−１．ジメチルホ
Ｄ ルムアミド）． ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ＆）　，　　δ：２．
３６　（３Ｈ，５）， ３．７５　（３Ｈ．ｓ）． ４．０５　（２Ｈ，ｓ）， ４．２　７　（Ｉ　Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ＝６．５Ｈｚ）
　．４．６７　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．５．０
３　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６　１−７
．４　６　　（９　Ｈ，　　ｍ）　，１０．２４　　（
ＩＨ，　　ｓ）。 実施例１　（ｄ）と同様の方法で、（２３，３Ｓ）−２
．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フエニル）−８−（（５−メチル−２−チェニル）メチ
ル）−１．５−ペンゾチアゼピン−４（５Ｈ）一オン（
実施例７（Ｃ）の化合物）２．７ｇを２−ジメチルアミ
ノエチルクロリド・塩酸塩１．１３ｇでアルキル化して
、泡状固形の表記化合物３．　１ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｌ　ｚ）　，　　δ：２．
２４　　（６Ｈ，ｓ）， ２．４０　　（３Ｈ，ｓ）， ２．２−３．０　　（３Ｈ，　　ｍ）　．３．４−４．
０　　（　Ｉ　Ｈ，　　ｍ）　．３．７７　　（３Ｈ，
　　ｓ）， ４．０５　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．０−４．７　　（２Ｈ，　　ｍ）　．４．８６　　
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．６．６−７．６　　（
９Ｈ，　　ｍ）。 実施例８ ピン−　　５Ｈ　−オン 実施例２と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）　−２．３−
ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフエニル）一８−（（５
−メチル−２−チェニル）メチル〕１，５−ペンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）一オン（実施例７の化合物）　３．
　１　ｇをアセチル化して、結晶性の表記化合物３．２
ｇを得た。 融点　１３１−１３４゜Ｃ 旋光度（α）　２ｓ＋６　３．　５゜（ｃ　＝１　＋ク
ロロホルム）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｌ　ｚ）　，　　δ：ｔ．
８６　（３Ｈ，ｓ）， ２．２６　（６Ｈ，ｓ）， ２．４　１　（３Ｈ，　　ｓ）， ２．２−３．１　（２Ｈ，　ｍ）　． ３．４−４．０　（ＩＨ，　ｍ）　． ３．７８　（３Ｈ，ｓ）， ４．０４　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．０−４．６　　（ＬＨ，　　ｍ）　．４．９５　　
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１４　　（ＩＨ，ｄ，
Ｊ＝７｝１ｚ），６．６−７．５５　　（９Ｈ，　　ｍ
）　．上記化合物３．０ｇを実施例２と同様に塩化水素
−酢酸エチルで処理して、無定形粉末状の塩酸塩ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　．　　δ：１．８３　
　（３Ｈ，　　ｓ）， ２．３８　　（３Ｈ，　　ｓ）， ２．７９　　（６Ｈ，　　ｓ）， ３．０４−３．１　７　　（ＩＨ，　　ｍ）　，３．３
−３．４　５　　（　Ｉ　Ｈ，　　ｍ）　，３．７７　
　（３Ｈ，ｓ）， ４．１４　　（２Ｈ，　　ｓ）， ４．０８−４．１　７　　（ＩＨ，　　ｍ）　，４．３
６−４．４５　　（ＩＨ，ｍ），４．９　８　　（Ｉ　
Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　，５．　１　５　
　（　Ｌ　Ｈ．　　ｄ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　，６．
６　４−７．６　５　　（９　Ｈ，　　ｍ）　．参考例
ｌ 々　一　−ベンジルベン゜　　　゛−ル５．　４　　（
　２　Ｈ，　　ｂｒｓ），７．　１−７．５　５　　（
８　Ｈ，　　ｍ）。 参考例２ ４−ペンジルアニリン３　９．　７　ｇとチオシアン酸
アンモニウム３３ｇの酢酸４００ｄ溶液に、１２〜１８
゜Ｃに保ちながら臭素１１．２７ｄを滴加した。 滴加終了後、室温で２時間攪拌し、溶媒を留去した。残
留物に酢酸エチル６　０　０　ｍｌと水３　０　０　ｒ
ｎｌを加え、炭酸カリウム粉末を加え中和した。酢酸エ
チル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、減圧濃縮した．得られた固体を酢酸エチ
ルから再結晶して、表記化合物３７．６ｇを得た。 融点　１７３−１７５゜Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｅ　：＋）　，　　δ：４
．００　（２Ｈ，ｓ）， 苛性カリ１０３ｇを水１２５ｄに溶解し、エチレングリ
コール６　２．　５　ｄを加え、窒素置換したのち、２
−アミノー６−ペンジルベンゾチアゾール２５ｇを加え
た。窒素を吹きこみながら１３５゜Ｃの油浴上で７時間
攪拌後、反応液を冷却し、トルエン２　５　０　ｍｌを
加え、酢酸ｌ０５Ｆｎｌを滴加した。 トルエン層を分離し、水層を再度トルエンで抽出した。 トルエン抽出液を重曹水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、黄色シ
ロップ状の表記化合物２１．０　ｇを得た。本物質は放
置すると結晶化したが、精製せずに次の反応に用いた。 参考例３ ２−アミノー６−　２−チェニル　メチルベンゾチアゾ
ール ｇからシロップ状の表記化合物８．５ｇを得た。 本化合物は精製することなしに次の反応に用いた。 参考例５ 参考例ｌと同様の方法により、４−（２−チェニル）メ
チルアニリン３３ｇから表記化合物２５ｇを得た。 融点　１８８−１９１″Ｃ ＮＭＲスペクトル（　ＤＭＳＯ　　　ｄｉ）δ：４．１
２　（２Ｈ，ｓ）， ６．８４−７、５０　（６Ｈ，ｍ）。 参考例４ ２−アミノー５−　２−チェニル　メチルベンゼンチオ
ール 参考例ｌと同様の方法により、４−（４−フルオロベン
ジル）アニリン３　７．　６　ｇから表記化合物３　３
．　８　ｇを得た。 融点　１６２−１６４゜Ｃ ＮＭＲスペクトル（　ＤＭＳＯ　　ｄ６）δ：３．３１
　（２Ｈ，ｓ）， ７．０　４−７．４　８　（　７　Ｈ，　ｍ）。 参考例６ 参考例２と同様の方法により、２−アミノー６一（２−
チェニル）メチルベンゾチアゾール９．３参考例２と同
様の方法により、２−アミノー５一（２−チェニル）メ
チルベンゼンチオール３３．４ｇから黄色シロップ状の
表記化合物３１．３ｇを得た。 本化合物は精製することなしに次の反応に用いた。 参考例７ メチルベン゛′チ　ゾール 参考例ｌと同様の方法により、４−（５−メチル−２−
チェニル）メチルアニリン４　５．　１　ｇから表記化
合物４１．８ｇを得た。 融点　１７９−１８１゜Ｃ ＮＭＲスペクトル（　ＤＭＳＯ　　ｄｉ）δ：２．３６
　　（３Ｈ，　　ｓ）， ４．０５　　（２Ｈ，　　ｓ）． ７．０−７．５　　（５Ｈ，　　ｍ）。 参考例８ チルベンゼン　オール 参考例２と同様の方法により、２−アミノー６一（５−
メチル−２−チェニル）メチルベンゾチアゾール４１．
３ｇから黄色シロップ状の表記化合物３　８．　４　ｇ
を得た。 本化合物は精製せずに次の反応に用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアリール基または複素環基を示し；Ｒ
   ＾２は水素原子またはハロゲン原子を示し；Ｒ＾３は水
   素原子、アシル基またはアルコキシカルボニル基を示し
   ；Ｒ＾４およびＲ＾５は同一又は異なってアルキル基を
   示し；Ａはアルキレン基を示す。）を有する８位置換１
   ，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理上許容さ
   れる塩。