JPH0779706B2 - ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法 - Google Patents
２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法Info
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- JPH0779706B2 JPH0779706B2 JP2069570A JP6957090A JPH0779706B2 JP H0779706 B2 JPH0779706 B2 JP H0779706B2 JP 2069570 A JP2069570 A JP 2069570A JP 6957090 A JP6957090 A JP 6957090A JP H0779706 B2 JPH0779706 B2 JP H0779706B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸エステル類の新規な製法に関する。
プロピオン酸エステル類の新規な製法に関する。
（従来の技術） 光学活性な２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸エステル類は、冠血管拡張剤として有用な
塩酸ジルチアゼム及びその他各種医薬化合物の中間体と
して重要な化合物である。
プロピオン酸エステル類は、冠血管拡張剤として有用な
塩酸ジルチアゼム及びその他各種医薬化合物の中間体と
して重要な化合物である。
従来、２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸エステル類の製法としては、クロロ酢酸エステ
ルとベンズアルデヒド化合物とを光学活性なリチウムア
ミド化合物及びアルキルリチウムの存在下に反応させて
製造する方法（特開平１−226881号公報）が知られてい
る。
ピオン酸エステル類の製法としては、クロロ酢酸エステ
ルとベンズアルデヒド化合物とを光学活性なリチウムア
ミド化合物及びアルキルリチウムの存在下に反応させて
製造する方法（特開平１−226881号公報）が知られてい
る。
（発明が解決しようとする課題） しかしながら、この方法は、クロロ酢酸エステルとベン
ズアルデヒド化合物とを反応させる際に、光学活性試薬
を用いて不斉誘導するものであり、高価な光学活性試薬
の代わりに、微生物を用いて２−クロロ−３−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸エステル類を製造する方
法が望まれている。
ズアルデヒド化合物とを反応させる際に、光学活性試薬
を用いて不斉誘導するものであり、高価な光学活性試薬
の代わりに、微生物を用いて２−クロロ−３−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸エステル類を製造する方
法が望まれている。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、鋭意研究の結果、カルボニル基を不斉還
元する能力を有する微生物の培養液、菌体又は菌体処理
物を、２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロピオ
ン酸エステル類に接触させて、これを還元することによ
り、２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸エステル類が得られることを見い出した。
元する能力を有する微生物の培養液、菌体又は菌体処理
物を、２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロピオ
ン酸エステル類に接触させて、これを還元することによ
り、２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸エステル類が得られることを見い出した。
即ち、本発明によれば、一般式 （式中、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、
R1はエステル残基、Ｘはクロロ原子を表す。） で示される3R−又は3S−２−クロロ−３−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸エステル類は、一般式 （式中、環Ａ、R1及びＸは前記と同意義を表す。） で示される２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロ
ピオン酸エステル類に、カルボニル基を不斉還元する能
力を有する微生物、培養液、菌体又は菌体処理物を接触
させて製造することができる。
R1はエステル残基、Ｘはクロロ原子を表す。） で示される3R−又は3S−２−クロロ−３−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸エステル類は、一般式 （式中、環Ａ、R1及びＸは前記と同意義を表す。） で示される２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロ
ピオン酸エステル類に、カルボニル基を不斉還元する能
力を有する微生物、培養液、菌体又は菌体処理物を接触
させて製造することができる。
本発明方法は、一般式（II）で示される２−クロロ−３
−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エステル類の環Ａ
が、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる置換基を有している場合でも、置換基の
ない場合と同様に実施できる。そのような置換基として
は、例えば４位におけるメチル、メトキシ又はクロルな
どが挙げられる。R1のエステル残基は通常低級アルキル
基であり、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はｔ
−ブチルである。好ましくは環Ａは低級アルキル置換又
は低級アルコキシ置換フェニル基であり、R1は低級アル
キル基である。
−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エステル類の環Ａ
が、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる置換基を有している場合でも、置換基の
ない場合と同様に実施できる。そのような置換基として
は、例えば４位におけるメチル、メトキシ又はクロルな
どが挙げられる。R1のエステル残基は通常低級アルキル
基であり、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はｔ
−ブチルである。好ましくは環Ａは低級アルキル置換又
は低級アルコキシ置換フェニル基であり、R1は低級アル
キル基である。
本発明の方法によれば、使用する微生物を適宜選択する
ことにより、原料化合物（II）の３位カルボニル基を立
体選択的に、Ｒの絶対配置を有するヒドロキシメチレン
基に還元して（2R,3R）型及び／又は（2S,3R）型目的物
を得ることも、Ｓの絶対配置を有するヒドロキシメチレ
ン基に還元して（2R,3S）型及び／又は（2S,3S）型目的
物を得ることもできる。
ことにより、原料化合物（II）の３位カルボニル基を立
体選択的に、Ｒの絶対配置を有するヒドロキシメチレン
基に還元して（2R,3R）型及び／又は（2S,3R）型目的物
を得ることも、Ｓの絶対配置を有するヒドロキシメチレ
ン基に還元して（2R,3S）型及び／又は（2S,3S）型目的
物を得ることもできる。
また更に、本発明方法で使用する微生物の中には、２位
クロロメチレン基の絶対配置がＲ又はＳのいずれか一方
である原料化合物のみを選択的に不斉還元して、一挙に
２位及び３位の２つの不斉炭素の絶対配置が特定された
目的物〔即ち、（2R,3R）型、（2S,3R）型、（2R,3S）
型又は（2S,3S）型目的物のいずれか〕のみを得ること
ができるものもある。
クロロメチレン基の絶対配置がＲ又はＳのいずれか一方
である原料化合物のみを選択的に不斉還元して、一挙に
２位及び３位の２つの不斉炭素の絶対配置が特定された
目的物〔即ち、（2R,3R）型、（2S,3R）型、（2R,3S）
型又は（2S,3S）型目的物のいずれか〕のみを得ること
ができるものもある。
本発明に使用しうる微生物としては、還元酵素とその補
酵素を生産する能力を有するものであればよく、例えば
このような能力を有する酵母、細菌、カビ及び放線菌の
例は、酵母としては、カンジダ属、クリプトコッカス
属、ハンゼヌラ属、ネマトスポラ属、ロドトルラ属、サ
ッカロミセス属及びチゴサッカロミセス属に属する微生
物が挙げられ、細菌としてはアルスロバクター属に属す
る微生物が挙げられ、カビとしてはアプシディア属、ム
コール属及びトリコデルマ属に属する微生物が挙げら
れ、放線菌としては、マイコバクテリウム属又はストレ
プトマイセス属に属する微生物が挙げられる。
酵素を生産する能力を有するものであればよく、例えば
このような能力を有する酵母、細菌、カビ及び放線菌の
例は、酵母としては、カンジダ属、クリプトコッカス
属、ハンゼヌラ属、ネマトスポラ属、ロドトルラ属、サ
ッカロミセス属及びチゴサッカロミセス属に属する微生
物が挙げられ、細菌としてはアルスロバクター属に属す
る微生物が挙げられ、カビとしてはアプシディア属、ム
コール属及びトリコデルマ属に属する微生物が挙げら
れ、放線菌としては、マイコバクテリウム属又はストレ
プトマイセス属に属する微生物が挙げられる。
かかる微生物の具体例としては、例えばカンジダ・マル
トーサ（Candida maltosa）JCM1504、同IAM 12247、カ
ンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）IFO 058
9、同IFO 1400、同IFO 1647、同IFO 1401、同IFO 140
4、クリプトコッカス・ラウレンチー（Cryptococcus la
urentii）OUT 6027（FERM P−14400）、ハンゼヌラ・ア
ノマーラ（Hansenula anomala）IFO 0118、同IFO 014
9、ハンゼヌラ・ミヌタ（Hansenula minuta）IFO 095
7、ハンゼヌラ・ノンフェルメンタンス（Hansenula non
fermentans）IFO 1473、ネマトスポラ・コリリ（Nemato
spora coryli）IFO 0658、ロドトルラ・グルティニス
（Rhodotorula glutinis）IFO 0389、チゴサッカロミセ
ス・ローキシィ（Zygosaccharomyces rouxii）IFO 181
4、アルスロバクター・プロトホルミエ（Arthrobacter
protophormiae）IFO、12128、アプシディア・コリムビ
フェラ（Absidia corymbifera）IFO 4009、ムコール・
アンビグース（Mucor ambiguus）IFO 6742、ムコール・
アングリマクロスポラス（Mucor angulimacrosporus）I
AM 6149、ムコール・シルシネロイデス（Mucor circine
lloides）IFO 6746、ムコール・フラギリス（Mucor fra
gilis）IFO 6449、ムコール・フラバス（Mucor flavu
s）IAM 6143、ムコール・ヒエマリス（Mucor hiemali
s）OUT 1045、同IFO 6753、ムコール・ジャンセニ（Muc
or janssenii）OUT 1050、ムコール・ジャバニカス（Mu
cor javanicus）IFO 4569、同IFO 4570、IFO 4572、ム
コール・ラセモサス（Mucor racemosus）IFO 4581、ト
リコデルマ・ビリデ（Trichoderma viride）OUT 4283、
同OUT 4289、同OUT 4642（FERM P−14757）、同OUT 464
4、マイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacteri
um smegmatis）IFO 3154、マイコバクテリウム・フレイ
（Mycobacterium phlei）IFO 3158、ストレプトマイセ
ス・オリボクロモゲネス（Streptomyces olivochromoge
nes）IFO 3178、サッカロミセス・セレビシエー（Sacch
aromyces cerevisiae）；（オリエンタル酵母工業
（株）製、パン酵母）などがある。
トーサ（Candida maltosa）JCM1504、同IAM 12247、カ
ンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）IFO 058
9、同IFO 1400、同IFO 1647、同IFO 1401、同IFO 140
4、クリプトコッカス・ラウレンチー（Cryptococcus la
urentii）OUT 6027（FERM P−14400）、ハンゼヌラ・ア
ノマーラ（Hansenula anomala）IFO 0118、同IFO 014
9、ハンゼヌラ・ミヌタ（Hansenula minuta）IFO 095
7、ハンゼヌラ・ノンフェルメンタンス（Hansenula non
fermentans）IFO 1473、ネマトスポラ・コリリ（Nemato
spora coryli）IFO 0658、ロドトルラ・グルティニス
（Rhodotorula glutinis）IFO 0389、チゴサッカロミセ
ス・ローキシィ（Zygosaccharomyces rouxii）IFO 181
4、アルスロバクター・プロトホルミエ（Arthrobacter
protophormiae）IFO、12128、アプシディア・コリムビ
フェラ（Absidia corymbifera）IFO 4009、ムコール・
アンビグース（Mucor ambiguus）IFO 6742、ムコール・
アングリマクロスポラス（Mucor angulimacrosporus）I
AM 6149、ムコール・シルシネロイデス（Mucor circine
lloides）IFO 6746、ムコール・フラギリス（Mucor fra
gilis）IFO 6449、ムコール・フラバス（Mucor flavu
s）IAM 6143、ムコール・ヒエマリス（Mucor hiemali
s）OUT 1045、同IFO 6753、ムコール・ジャンセニ（Muc
or janssenii）OUT 1050、ムコール・ジャバニカス（Mu
cor javanicus）IFO 4569、同IFO 4570、IFO 4572、ム
コール・ラセモサス（Mucor racemosus）IFO 4581、ト
リコデルマ・ビリデ（Trichoderma viride）OUT 4283、
同OUT 4289、同OUT 4642（FERM P−14757）、同OUT 464
4、マイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacteri
um smegmatis）IFO 3154、マイコバクテリウム・フレイ
（Mycobacterium phlei）IFO 3158、ストレプトマイセ
ス・オリボクロモゲネス（Streptomyces olivochromoge
nes）IFO 3178、サッカロミセス・セレビシエー（Sacch
aromyces cerevisiae）；（オリエンタル酵母工業
（株）製、パン酵母）などがある。
これらは野生株、変異株であってもよく、更には、これ
らの微生物から遺伝子組換え、細胞融合などの生物工学
的手法により誘導されたものであってもよい。
らの微生物から遺伝子組換え、細胞融合などの生物工学
的手法により誘導されたものであってもよい。
また、上記微生物の培養液及び菌体は、例えば当該微生
物を通常この分野において用いる培地、例えば、慣用の
炭素源、窒素源及び無機塩類含有培地中、常温ないし加
温下（好ましくは約20〜40℃）、かつ好気的条件下、pH
2〜８で培養し、必要とあれば常法により培養液から菌
体を分離・採取して得ることができる。
物を通常この分野において用いる培地、例えば、慣用の
炭素源、窒素源及び無機塩類含有培地中、常温ないし加
温下（好ましくは約20〜40℃）、かつ好気的条件下、pH
2〜８で培養し、必要とあれば常法により培養液から菌
体を分離・採取して得ることができる。
又、かかる微生物菌体の処理物としては、上記微生物の
凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体などが挙げられる。更
に、本発明の微生物菌体或いは菌体処理物は、例えばポ
リアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲ
ル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知の方
法により固定化して使用することもできる。
凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体などが挙げられる。更
に、本発明の微生物菌体或いは菌体処理物は、例えばポ
リアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲ
ル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知の方
法により固定化して使用することもできる。
本発明の不斉還元反応は、水溶液中あるいは適当な溶媒
中で２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン
酸エステル類（II）に、微生物の培養液、該培養液から
採取した菌体又は菌体処理物を接触させることにより実
施することができる。
中で２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン
酸エステル類（II）に、微生物の培養液、該培養液から
採取した菌体又は菌体処理物を接触させることにより実
施することができる。
基質の濃度は、概ね0.1〜20％、とりわけ0.2〜10％が好
ましく、反応は常温ないし加温下、好ましくは10〜50
℃、とりわけ好ましくは25〜40℃で好適に進行する。ま
た反応に際しては、反応液のpHが２〜６、とりわけ３〜
５となるように調整するのが好ましい。この際、基質が
水難溶性のものが多いので、溶解補助剤として少量のジ
メチルホルムアミド又はメタノール、エタノールなどの
低級アカノールの使用も可能である。また反応は、水溶
液中、有機溶媒中あるいは水性溶媒と有機溶媒との二相
溶媒中で実施できる。かかる溶媒としては、ベンゼン、
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられる。
ましく、反応は常温ないし加温下、好ましくは10〜50
℃、とりわけ好ましくは25〜40℃で好適に進行する。ま
た反応に際しては、反応液のpHが２〜６、とりわけ３〜
５となるように調整するのが好ましい。この際、基質が
水難溶性のものが多いので、溶解補助剤として少量のジ
メチルホルムアミド又はメタノール、エタノールなどの
低級アカノールの使用も可能である。また反応は、水溶
液中、有機溶媒中あるいは水性溶媒と有機溶媒との二相
溶媒中で実施できる。かかる溶媒としては、ベンゼン、
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられる。
反応終了後、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル等の
有機溶媒で抽出し、有機溶媒層の濃縮、クロマトグラフ
ィー、蒸留等によって光学活性な２−クロロ−３−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸エステル類（Ｉ）を
取得することができる。
有機溶媒で抽出し、有機溶媒層の濃縮、クロマトグラフ
ィー、蒸留等によって光学活性な２−クロロ−３−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸エステル類（Ｉ）を
取得することができる。
こうして得られる２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸エステル類（Ｉ）は、適当な溶媒
（例えば、低級アルカノール）中、塩基（例えば、アル
カリ金属アルコキシド）の存在下、−10〜50℃、とりわ
け０℃〜室温で分子内閉環することにより、対応する３
−フェニルグリシッド酸エステル類とすることができ
る。
ェニルプロピオン酸エステル類（Ｉ）は、適当な溶媒
（例えば、低級アルカノール）中、塩基（例えば、アル
カリ金属アルコキシド）の存在下、−10〜50℃、とりわ
け０℃〜室温で分子内閉環することにより、対応する３
−フェニルグリシッド酸エステル類とすることができ
る。
この際、3S型目的物、即ち、（2R,3S）型及び（2S,3S）
型目的物は、２位の絶対配置によらず、分子内閉環反応
により、トランス−（2R,3S）型グリシッド酸エステル
を生成するため、次のようにして、塩酸ジルチアゼムの
合成に使用される。
型目的物は、２位の絶対配置によらず、分子内閉環反応
により、トランス−（2R,3S）型グリシッド酸エステル
を生成するため、次のようにして、塩酸ジルチアゼムの
合成に使用される。
一方、3R型目的物、即ち、（2R,3R）型及び（2S,3R）型
目的物は、２位の絶対配置に係わらず、分子内閉環反応
により、トランス−（2S,3R）型グリシッド酸エステル
を生成するため、例えば次のようにして、特開昭60−20
2871号公報等に記載されたベンゾチアゼピン化合物の合
成に使用される。
目的物は、２位の絶対配置に係わらず、分子内閉環反応
により、トランス−（2S,3R）型グリシッド酸エステル
を生成するため、例えば次のようにして、特開昭60−20
2871号公報等に記載されたベンゾチアゼピン化合物の合
成に使用される。
（上記式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有していてもよい
ベンゼン環を表す。） なお、本発明の原料化合物である２−クロロ−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピオン酸エステル類（II）は、一
般式 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。） で示されるアセトフェノン類化合物を適当な溶媒（例え
ば、エーテル類、芳香族炭化水素）中、塩基（例えば、
アルカリ金属、水素化アルカリ金属）の存在下、ジ低級
アルキルカーボネートと反応させて、一般式 （但し、環Ａ及びR1は前記と同一意味を有する。） で示される３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エス
テル類を製し、次いでこれを塩素化剤（例えば、スルフ
リルクロリド、Ｎ−クロロコハク酸イミド）と反応させ
ることにより製造することができる。
ベンゼン環を表す。） なお、本発明の原料化合物である２−クロロ−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピオン酸エステル類（II）は、一
般式 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。） で示されるアセトフェノン類化合物を適当な溶媒（例え
ば、エーテル類、芳香族炭化水素）中、塩基（例えば、
アルカリ金属、水素化アルカリ金属）の存在下、ジ低級
アルキルカーボネートと反応させて、一般式 （但し、環Ａ及びR1は前記と同一意味を有する。） で示される３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エス
テル類を製し、次いでこれを塩素化剤（例えば、スルフ
リルクロリド、Ｎ−クロロコハク酸イミド）と反応させ
ることにより製造することができる。
（発明の効果） 上記、本発明方法は、（3R）型又は（3S）型の２−クロ
ロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エステ
ル類（Ｉ）を、高価な光学活性試薬を用いる必要がない
と共に、複雑な工程を経ることなく、容易に製造できる
ので、工業的に有利な製法となりうるものである。
ロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エステ
ル類（Ｉ）を、高価な光学活性試薬を用いる必要がない
と共に、複雑な工程を経ることなく、容易に製造できる
ので、工業的に有利な製法となりうるものである。
実施例１ グルコース５％、リン酸二水素カリウム0.1％、硫酸ア
ンモニウム0.1％、尿素0.05％、硫酸マグネシウム・７
水塩0.05％、塩化カルシウム・２水塩0.05％、酵母エキ
ス0.1％、硫酸第一鉄・７水塩0.0002％、塩化マンガン
・４水塩0.0002％及び硫酸亜鉛・７水塩0.0002％からな
る培地100ml（pH6.5に0.1N−水酸化ナトリウムで調整）
ずつを500ml容振盪フラスコ29本にそれぞれ分注し、120
℃で10分間滅菌した。この培地に、同培地100mlにムコ
ール・アンビグース（Mucor ambiguns）IFO 6742を１白
金耳接種し、30℃で72時間振盪前培養した培養液をそれ
ぞれ1mlずつ分注し、30℃で72時間振盪培養した。
ンモニウム0.1％、尿素0.05％、硫酸マグネシウム・７
水塩0.05％、塩化カルシウム・２水塩0.05％、酵母エキ
ス0.1％、硫酸第一鉄・７水塩0.0002％、塩化マンガン
・４水塩0.0002％及び硫酸亜鉛・７水塩0.0002％からな
る培地100ml（pH6.5に0.1N−水酸化ナトリウムで調整）
ずつを500ml容振盪フラスコ29本にそれぞれ分注し、120
℃で10分間滅菌した。この培地に、同培地100mlにムコ
ール・アンビグース（Mucor ambiguns）IFO 6742を１白
金耳接種し、30℃で72時間振盪前培養した培養液をそれ
ぞれ1mlずつ分注し、30℃で72時間振盪培養した。
上記培養液から滅菌ガーゼで別することにより集めた
菌体を、それぞれグルコース５％を含むマクイルバイン
緩衝液100ml（pH5.0）に懸濁し、さらにそれぞれの振盪
フラスコに、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル200mgを含
むジメチルホルムアミド0.2mlを添加した後、30℃で24
時間振盪反応させた。
菌体を、それぞれグルコース５％を含むマクイルバイン
緩衝液100ml（pH5.0）に懸濁し、さらにそれぞれの振盪
フラスコに、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル200mgを含
むジメチルホルムアミド0.2mlを添加した後、30℃で24
時間振盪反応させた。
この反応液を集め、2900mlの酢酸エチルを加えた後、菌
体を去し、有機層を分液した後、さらにもう一度2900
mlの酢酸エチルで水層を抽出した。有機層はあわせて、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒:n−ヘ
キサン／クロロホルム／酢酸エチル＝4/1/1）にて精製
することにより（2S,3R）−２−クロロ−３−ヒドロキ
シ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
エステル2320mgを得た。
体を去し、有機層を分液した後、さらにもう一度2900
mlの酢酸エチルで水層を抽出した。有機層はあわせて、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒:n−ヘ
キサン／クロロホルム／酢酸エチル＝4/1/1）にて精製
することにより（2S,3R）−２−クロロ−３−ヒドロキ
シ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
エステル2320mgを得た。
なお、単離した目的物の絶対配置は参考例１の方法によ
り決定した。
り決定した。
▲［α］23 D▼＋15.5°（ｃ＝1.023、メタノール） NMRδ（CDCl3）： 2.89（1H,d,J＝3.9Hz、OH）、 3.67,3.80（3H×2,s×2,OCH3，CO2CH3）、 4.42（1H,d,J＝6.8Hz,−CHCl）、 5.08（1H,d of d,J＝6.8Hz,3.9Hz,−CHOH）、 6.89（2H,d,J＝8.8Hz）、 7.30（2H,d,J＝8.8Hz） MS（m/e）:244（M+） m.p.103−103.5℃ 光学純度syn＊（2S,3R）体：＞99％e.e. ＊：本明細中、syn及びantiの表示は、アンゲバンテ・
ヘミー・インターナショナル・エディション・イン・イ
ングリッシュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）19巻、557〜
558頁（1980）記載の正宗らの定義によった。
ヘミー・インターナショナル・エディション・イン・イ
ングリッシュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）19巻、557〜
558頁（1980）記載の正宗らの定義によった。
実施例２ 実施例１におけるムコール・アンビグースの代りに、ネ
マトスポラ・コリリ（Nematospora・coryli）IFO 0658
を同様の培地に１白金耳接種し、30℃で24時間振盪前培
養した培養液をそれぞれ1mlずつ同様な培地を含む29本
のフラスコに分注し、30℃で24時間振盪培養した。
マトスポラ・コリリ（Nematospora・coryli）IFO 0658
を同様の培地に１白金耳接種し、30℃で24時間振盪前培
養した培養液をそれぞれ1mlずつ同様な培地を含む29本
のフラスコに分注し、30℃で24時間振盪培養した。
上記培養液から菌体を集め、以下実施例１と同様に反
応、抽出、精製することにより、（2S,3S）および（2R,
3S）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステルの混合物300m
gを得た。
応、抽出、精製することにより、（2S,3S）および（2R,
3S）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステルの混合物300m
gを得た。
なお、絶対配置は参考例１の方法により決定した。
NMRδ（CDCl3）;anti体:syn体＝1:2 anti体;2.89（1H,d,J＝4.6Hz,OH）、 3.80（6H,s,OCH3，CO2CH3）、 4.36（1H,d,J＝8.1Hz,−CHCl）、 5.00（1H,d of d,J＝8.1Hz,4.6Hz,−CHOH）、 6.91（2H,d,J＝8.8Hz）、 7.32（2H,d,J＝8.8Hz） syn体;2.89（1H,d,J＝3.9Hz、OH）、 3.67,3.80（3H×2,s×2,OCH3，CO2CH3）、 4.42（1H,d,J＝6.8Hz,−CHCl）、 5.08（1H,d of d,J＝6.8Hz,3.9Hz,−CHOH）、 6.89（2H,d,J＝8.8Hz）、 7.30（2H,d,J＝8.8Hz） MS（m/e）:244（M+） 光学純度anti（2S,3S）体:87％e.e. syn（2R,3S）体:96％e.e. 実施例３ 実施例１と同様の培地3ml（pH6.5）を外径15mmの試験管
に入れ、120℃で10分間滅菌した。この培地に、下記第
１表に示す酵母を１白金耳接種し、30℃で24時間振盪培
養した。上記培養液から遠心分離により集めた菌体をグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液3ml（pH5.0）
に懸濁し、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル6mgを含むジ
メチルホルムアミド６μｌを入れ、30℃で24時間振盪反
応させた後、2mlの酢酸エチルで抽出して生成した２−
クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル量を定量した。なお、
定量はデュポン社製（島津製作所（株）販売）のゾルバ
ックスCN4.6mmφ×250mmを用い、高速液体クロマトグラ
フィーにより行った。また、薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、溶媒:n−ヘキサン／クロロホルム／酢酸
エチル＝4/1/1）により単離した目的物の絶対配置は、
参考例１の方法により決定した。
に入れ、120℃で10分間滅菌した。この培地に、下記第
１表に示す酵母を１白金耳接種し、30℃で24時間振盪培
養した。上記培養液から遠心分離により集めた菌体をグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液3ml（pH5.0）
に懸濁し、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル6mgを含むジ
メチルホルムアミド６μｌを入れ、30℃で24時間振盪反
応させた後、2mlの酢酸エチルで抽出して生成した２−
クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル量を定量した。なお、
定量はデュポン社製（島津製作所（株）販売）のゾルバ
ックスCN4.6mmφ×250mmを用い、高速液体クロマトグラ
フィーにより行った。また、薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、溶媒:n−ヘキサン／クロロホルム／酢酸
エチル＝4/1/1）により単離した目的物の絶対配置は、
参考例１の方法により決定した。
第１表に生成量とその光学純度を示した。
実施例４ グリコース１％、ペプトン１％、リン酸二水素カリウム
0.1％、硫酸アンモニウム0.1％、尿素0.05％、硫酸マグ
ネシウム・７水塩0.05％、塩化カルシウム・２水塩0.05
％、酵母エキス0.1％、硫酸第一鉄・７水塩0.0002％、
塩化マンガン・４水塩0.0002％、硫酸亜鉛・７水塩0.00
02％からなる培地（pH7.0に0.1N水酸化ナトリウムで調
整）を外径15mmの試験管に入れ、120℃で10分間滅菌し
た後、実施例３と同様にして、下記第２表に示す細菌を
１白金耳接種し、24時間振盪培養した。以下同様にして
反応、抽出、定量した。
0.1％、硫酸アンモニウム0.1％、尿素0.05％、硫酸マグ
ネシウム・７水塩0.05％、塩化カルシウム・２水塩0.05
％、酵母エキス0.1％、硫酸第一鉄・７水塩0.0002％、
塩化マンガン・４水塩0.0002％、硫酸亜鉛・７水塩0.00
02％からなる培地（pH7.0に0.1N水酸化ナトリウムで調
整）を外径15mmの試験管に入れ、120℃で10分間滅菌し
た後、実施例３と同様にして、下記第２表に示す細菌を
１白金耳接種し、24時間振盪培養した。以下同様にして
反応、抽出、定量した。
第２表に生成量とその光学純度を示した。
実施例５ 実施例３と同様にして、下記第３表に示すカビを１白金
耳接種し、72時間振盪培養した。以下同様にして反応、
抽出、定量した。
耳接種し、72時間振盪培養した。以下同様にして反応、
抽出、定量した。
第３表に生成量とその光学純度を示した。
実施例６ 0.1％Ｎ水酸化ナトリウムでpH7.3に調整した実施例１と
同様の組成の培地を用いて実施例３と同様にして、下記
第４表に示す放線菌を１白金耳接種し、30℃で72時間振
盪培養した。以下同様にして反応、抽出、定量した。
同様の組成の培地を用いて実施例３と同様にして、下記
第４表に示す放線菌を１白金耳接種し、30℃で72時間振
盪培養した。以下同様にして反応、抽出、定量した。
第４表に生成量とその光学純度を示した。
実施例７ 外径15mmの試験管に、0.54gのグルコールを溶解したマ
クイルバイン緩衝液3ml（pH5.0）にパン酵母（サッカロ
ミセス・セレビシェー；オリエンタル酵母工業（株）
製）0.25gを懸濁したのち、２−クロロ−３−オキソ−
３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル6mgを含むジメチルホルムアミド６μｌを入れ、30
℃で24時間振盪反応させた。反応液を2mlの酢酸エチル
で抽出して、生成した２−クロロ−３−ヒドロキシ−３
−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル量を定量したところ、0.6mgの生成が認められた。こ
のときのanti体、syn体の生成比及びそれらの光学純度
は次のとおりであった。
クイルバイン緩衝液3ml（pH5.0）にパン酵母（サッカロ
ミセス・セレビシェー；オリエンタル酵母工業（株）
製）0.25gを懸濁したのち、２−クロロ−３−オキソ−
３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル6mgを含むジメチルホルムアミド６μｌを入れ、30
℃で24時間振盪反応させた。反応液を2mlの酢酸エチル
で抽出して、生成した２−クロロ−３−ヒドロキシ−３
−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル量を定量したところ、0.6mgの生成が認められた。こ
のときのanti体、syn体の生成比及びそれらの光学純度
は次のとおりであった。
生成比;anti/syn＝62/38 光学純度;anti（2R,3R）体：＞99％e.e. syn（2S,3R）体：＞99％e.e. 参考例１ ｐ−アニスアルデヒドとクロロ酢酸メチルエステルとを
テトラヒドロフラン中、リチウムジイソプロピルアミド
の存在下、−78℃で縮合反応させ、得られた２−クロロ
−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステルを、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）に
より、anti体［（2R,3R）体と（2S,3S）体の混合物］と
syn体［（2R,3S）体と（2S,3R）体の混合物］とを分離
した。これらのNMRを測定することによりanti体とsyn体
を決定した。ダイセル化学工業（株）製のキラルセルOJ
4.6mmφ×250mmを用いた高速液体クロマトグラフで分析
（移動相;n−ヘキサン/i−プロパノール＝7/3、流速;1.
0ml/min、カラム温度;40℃）すると、anti体のリテンシ
ョンタイムは9.2分と9.9分、syn体のリテンションタイ
ムは11.7分と13.9分であった。
テトラヒドロフラン中、リチウムジイソプロピルアミド
の存在下、−78℃で縮合反応させ、得られた２−クロロ
−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステルを、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）に
より、anti体［（2R,3R）体と（2S,3S）体の混合物］と
syn体［（2R,3S）体と（2S,3R）体の混合物］とを分離
した。これらのNMRを測定することによりanti体とsyn体
を決定した。ダイセル化学工業（株）製のキラルセルOJ
4.6mmφ×250mmを用いた高速液体クロマトグラフで分析
（移動相;n−ヘキサン/i−プロパノール＝7/3、流速;1.
0ml/min、カラム温度;40℃）すると、anti体のリテンシ
ョンタイムは9.2分と9.9分、syn体のリテンションタイ
ムは11.7分と13.9分であった。
また実施例１で得られた２−クロロ−３−ヒドロキシ−
３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テルの絶対配置は、該化合物のリテンションタイムが1
3.9分であり、メタノール溶液中ナトリウムメチラート
により閉環することで、（2S,3R）−３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリシッド酸メチルエステルへ誘導できた
ことから、（2S,3R）体であると決定した。また、実施
例２で得られた２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルをシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒:n−ヘキサン／クロ
ロホルム／酢酸エチル＝4/1/1）に付し、上記高速液体
クロマトグラフィーによりリテンションタイムがそれぞ
れ9.9分と11.7分を主生成物とする化合物を得た。これ
らの化合物はいずれもメタノール溶液中ナトリウムメチ
ラートにより閉環することで、（2R,3S）−３−（ｐ−
メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステルへ誘導
できた。
３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テルの絶対配置は、該化合物のリテンションタイムが1
3.9分であり、メタノール溶液中ナトリウムメチラート
により閉環することで、（2S,3R）−３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリシッド酸メチルエステルへ誘導できた
ことから、（2S,3R）体であると決定した。また、実施
例２で得られた２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルをシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒:n−ヘキサン／クロ
ロホルム／酢酸エチル＝4/1/1）に付し、上記高速液体
クロマトグラフィーによりリテンションタイムがそれぞ
れ9.9分と11.7分を主生成物とする化合物を得た。これ
らの化合物はいずれもメタノール溶液中ナトリウムメチ
ラートにより閉環することで、（2R,3S）−３−（ｐ−
メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステルへ誘導
できた。
すなわち、上記高速液体クロマトグラフィーでのリテン
ションタイムと２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの絶
対配置との関係を次のように決定した。
ションタイムと２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの絶
対配置との関係を次のように決定した。
（2R,3R）体:9.2分 （2S,3S）体:9.9分 （2R,3S）体:11.7分 （2S,3R）体:13.9分 参考例２ （１）ナトリウム30.7gをトルエン300mlに加え、93℃に
加熱した後、はげしく撹拌しながら放冷し、ナトリウム
をサンド状にした。これにジメチルカーボネート300gの
トルエン600mlを加え、更に、84〜86℃で、ｐ−メトキ
シアセトフェノン100gのトルエン250mlの溶液を２時間1
5分を要して滴下した。滴下後、82〜83℃で1.5時間加熱
撹拌した後、溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテ
ル１を加え、結晶をろ取し、イソプロピルエーテル50
0mlで洗浄した。この結晶を酢酸100gを含む氷−酢酸エ
チルの混合物中に加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水洗、乾燥後、
溶媒を留去することにより、３−オキソ−３−（ｐ−メ
トキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル131.6gを
油状物として得た。
加熱した後、はげしく撹拌しながら放冷し、ナトリウム
をサンド状にした。これにジメチルカーボネート300gの
トルエン600mlを加え、更に、84〜86℃で、ｐ−メトキ
シアセトフェノン100gのトルエン250mlの溶液を２時間1
5分を要して滴下した。滴下後、82〜83℃で1.5時間加熱
撹拌した後、溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテ
ル１を加え、結晶をろ取し、イソプロピルエーテル50
0mlで洗浄した。この結晶を酢酸100gを含む氷−酢酸エ
チルの混合物中に加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水洗、乾燥後、
溶媒を留去することにより、３−オキソ−３−（ｐ−メ
トキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル131.6gを
油状物として得た。
NMRδ（CDCl3）： 3.74（3H,s）、 3.87（3H,s）、 3.95（2H,s）、 6.94（2H,d,J＝9.2Hz）、 7.92（2H,d,J＝9.2Hz） （２）上記（１）で得られた３−オキソ−３−（ｐ−メ
トキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル131gをテ
トラクロロメタン1.3lに溶解し、スルフリルクロリド85
gを45〜50℃で１時間を要して滴下した。滴下後、同温
で１時間撹拌した後、冷却し、水洗、乾燥した後、溶媒
を留去して得られる残渣の油状物を減圧下で蒸留するこ
により、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル140gを得た。
トキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル131gをテ
トラクロロメタン1.3lに溶解し、スルフリルクロリド85
gを45〜50℃で１時間を要して滴下した。滴下後、同温
で１時間撹拌した後、冷却し、水洗、乾燥した後、溶媒
を留去して得られる残渣の油状物を減圧下で蒸留するこ
により、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル140gを得た。
b.p.143〜145℃/0.3mmHg NMRδ（CDCl3）： 3.82（3H,s）、 3.88（3H,s）、 5.91（1H,s）、 6.96（2H,d,J＝9.0Hz）、 7.97（2H,d,J＝9.0Hz） 参考例３ （１）N,N′−ジベンゾイル−Ｌ−シスチン1.614g、ｔ
−ブタノール357mg及びテトラヒドロフラン20mlの懸濁
液に、アルゴン雰囲気下に水素化ホウ素リチウム237mg
のテトラヒドロフラン16ml溶液を加えて１時間還流し
た。次いで、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル728mgのテ
トラヒドロフラン10ml溶液を−65〜−70℃で加え、同温
で１時間撹拌した。反応後、反応液に10％塩酸を加えて
分解した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH
を９〜10に調整し、エチルエーテルで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣の黄
色油状物740mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製すること
により、２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのsyn（2R,
3S）体及びanti（2S,3S）体の混合物660mgを無色結晶と
して得た。
−ブタノール357mg及びテトラヒドロフラン20mlの懸濁
液に、アルゴン雰囲気下に水素化ホウ素リチウム237mg
のテトラヒドロフラン16ml溶液を加えて１時間還流し
た。次いで、２−クロロ−３−オキソ−３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル728mgのテ
トラヒドロフラン10ml溶液を−65〜−70℃で加え、同温
で１時間撹拌した。反応後、反応液に10％塩酸を加えて
分解した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH
を９〜10に調整し、エチルエーテルで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣の黄
色油状物740mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製すること
により、２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのsyn（2R,
3S）体及びanti（2S,3S）体の混合物660mgを無色結晶と
して得た。
NMRδ（CDCl3）： syn 体;2.89（1H,d,3.9Hz）、 3.67（3H,s）、 3.80（3H,s）、 4.42（1H,d,6.8Hz）、 5.08（1H,dd,3.9and6.8Hz）、 6.89（2H,d,8.8Hz）、 7.30（2H,d,8.8Hz） anti体;2.89（1H,d,4.6Hz）、 3.80（6H,s）、 4.35（1H,d,8.1Hz）、 5.00（1H,dd,4.6and8.1Hz）、 6.91（2H,d,8.8Hz）、 7.32（2H,d,8.8Hz） （２）上記（１）で得た結晶をメタノール16mlに溶解し
た溶液にナトリウムメトキシド153mgのメタノール溶液
を０℃で加え、同温で90分間撹拌した後、室温で10分間
撹拌した。次いで、反応液に水を加えて、エチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた残渣の油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝3/1）にて精製することにより（2R,3S）−３−
（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル
506mgを得た。
た溶液にナトリウムメトキシド153mgのメタノール溶液
を０℃で加え、同温で90分間撹拌した後、室温で10分間
撹拌した。次いで、反応液に水を加えて、エチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた残渣の油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝3/1）にて精製することにより（2R,3S）−３−
（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル
506mgを得た。
▲［α］20 D▼−143.5°（ｃ＝0.30、メタノール） （光学純度:82％e.e.;HPLCより） NMRδ（CDCl3）： 3.50（1H,d,J＝1.8Hz）、 3.80（3H,s）、 3.81（3H,s）、 4.04（1H,d,J＝1.8Hz）、 6.87（2H,d,J＝9.0Hz）、 7.20（2H,d,J＝9.0Hz）、 Mass（m/e）:208（M+）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:85） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:785） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:885） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:32） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:65） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (4)
- 【請求項１】カンジダ属、クロプトコッカス属、ハンゼ
ヌラ属、ネマトスポラ属、ロドトルラ属、サッカロミセ
ス属、チゴサッカロミセス属、アルスロバクター属、ア
プシディア属、ムコール属、トリコデルマ属、マイコバ
クテリウム属及びストレプトマイセス属からなる群から
選ばれるカルボニル基を下斉還元する能力を有する微生
物の培養液、菌体又は菌体処理物を、一般式 （式中、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、
R1はエステル残基、Ｘはクロロ原子を表す。） で示される２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロ
ピオン酸エステル類に接触させて不斉還元することを特
徴とする一般式 （式中、環Ａ、R1及びＸは前記と同一の意味を表す。） で示される3R−又は3S−２−クロロ−３−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸エステル類の製法。 - 【請求項２】３位をＲの絶対位置に還元する請求項１の
方法。 - 【請求項３】３位をＳの絶対位置に還元する請求項１の
方法。 - 【請求項４】Ａ環が低級アルキルフェニル基又は低級ア
ルコキシフェニル基であり、R1が低級アルキル基である
請求項１、２又は３の方法。
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