FI91965C - Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisen fenolisen hydroksiryhmän alkyloimiseksi lähtöaineen rasemoitumatta - Google Patents

Description

91965

Menetelmå 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisen fenolisen hydroksiryhmån alkyloimiseksi låhtoaineen rasemoitumatta -Forfarande for alkylering av ett 1,5-bensotiazeppinderivats fenoliska hydroxigrupp utan racemering av utgångsåmnet Tåmån keksinnon kohteena on uusi menetelmå valmistaa kaavan (I) mukaisia 1,5-bentsotiatsepiinijohdoksia C i / ° R ' N —( I ) I 0 CHa CII z CII z N ς X ' 1 . 2 3ossa R on alempi alkyyliryhma, R on ve-tyatomi tai alempi alkanoyyliryhmå ja X^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhma, tai sen suolaa.

US-patentissa 3,562,257 on esitetty erilaisia bentsotiatse-piinijohdoksia, mukaanlukien 7-kloori-l,5-bentsotiatsepiinijohdoksia, kuten 2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi(tai asetoksi)-5-(2-(dimetyyliamino)etyyli)-7-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni. Tåsså US-patentissa on myos ilmoitettu, ettå nåillå bentsotiatsepiinijohdoksilla ' on antidepressiivinen, trankvilloiva ja/tai sydåmen verisuonia laajentava aktiivisuus.

Nåihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna esillå olevan , , keksinnon mukaisella yhdisteellå (I), jossa X1 on alempi . alkyyliryhma, on voimakkaampi hypotensiivinen ja aivojen \* " tai sydåmen verisuonia laajentava aktiivisuus, ja se on hyodyllisempi seuraavien tautien hoidossa, lievittåmises- så ja/tai profylaksiassa: Hypertensio; aivotaudit, kuten aivojen verisuonikouristus tai aivoinf arkti ; ja sydåntaudit, *, \ kuten angina pectoris, arrytmia tai sydånlihaksen infarkti.

* · · 91965 2

Taman keksinnon mukaisella yhdisteella (I), jossa X^ on vetyatomi, on myos verihiutaleiden aggregoitumista estava aktiivisuus, ja se on hyodyllinen seuraavien tautien hoidossa, lievittamisessa ja/tai profylaksiassa: Tromboottiset taudit, kuten aivotromboosi ( a ivoinfarkti), transientti aivoiskemia, sydan.tromboosi (sydanlihaksen infarkti), keuhkoembolia, periferaalinen verisuoniembolia, tromboangiitti ja/tai muu tromboembolia (esimerkiksi sydanlapån korjauksen jalkeinen tromboembolia).

Esilla olevan keksinnon mukaisesti voidaan yhdiste (I) valmistaa vaiheella tai vaiheilla, joissa: i) alkyloidaan kaavan (II) mukainen yhdiste

C I 0II

yrsV

;; -(\ ( ii ) I o cn 3 c ii ? c n z n

Xx2 3 ]ossa R on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmå ja 2 X on vetyatomi, alempi alkyyliryhma tai suojaryhmå, 2 ii) kun X on suojaryhma, poistetaan tamå suo^aryhma, iii) kun RJ on alempi alkanoyyliryhma, valinnaisesti poistetaan tama alempi alkanoyyliryhma, ja iv) tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.

Monia erilaisia suojaryhmia, joita on tavallisesti kaytet- ty aminoryhman suojaamiseen, voidaan kayttaa edella 2 mainituissa reaktioissa suojaryhmåna X . Tållaisten suojaryhmien esimerkkeihin kuuluvat substituoitumatto-mat tai substituoidut bentsyylioksikarbonyyliryhmat, kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai p-metoksibentsyyli-oksikarbonyyliryhmat; substituoimattomat tai substituoidut alempi alkoksikarbonyyliryhmat, kuten tert.- 91965 butoksikarbonyyli-, β ,β ,β-trikloorietcksikarbonyyli- tai jodietoksikarbonyyliryhmat; ja substitaoimattomat tai substituoidut fenyyli-alempi alkyyliryhmåt, kuten bentsyy-li-, p-metoksibentsyyli- tai 3,4-dimetoksibentsyyliryhmat.

Taman keksinnon mukainen alkylointi voidaan suorittaa kasittelemålla yhdiste (II) alempi-alkylointiaineella. Alkylointiaineisiin kuuluvat esimerkiksi alempi alkanoli, alempi alkyylisulfaatti, kuten dimetyylisulfaatti, alkyyli-tai aryylisulfonaatin alempi alkyyliesteri, kuten metyyli-tosylaatti, metyylimetaanisulfonaatti ja dimetyyli 2-okso-1,3-propaanidisulfonaatti, alempi alkyylihalogenidi, kuten metyylijodidi tai metyylibromidi, alempi alkyyli kvaternåarinen ammoniumyhdiste, kuten trimetyylifenyyli-ammoniumhydroksidi, alempi alkyylisulfonium- tai sulfokso-niumyhdiste, kuten trimetyylisulfoniumhydroksidi, trimetyy-lisulfoniumjodidi, alempi alkyylisiloniumyhdiste, kuten trimetyylisiloniumhydroksidi ja diatso alempi alkaani, kuten diatsometaani.

Kun alkylointiaineena kaytetaan alempaa alkanolia, reaktio suoritetaan parhaiten dehydratointiaineen lasnaollessa. Tahan tarkoitukseen voidaan kayttaa tavanomaisia dehydra-tointiaineita, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiå tai trifenyylifosfiinin ja diatseenidikarboksyylihappodi-etyyliesterin seosta. Reaktio suoritetaan parhaiten lampotilassa 0 - 40°C.

Kun alkylointiaineena kaytetaan edella mainittua alempi alkyylisulfaattia, alkyyli- tai aryylisulfonaatin alempi alkyyliesteriå tai alempi alkyylihalogenidia, reaktio suoritetaan parhaiten emaksen lasnaollessa. Esimerkkeja tallaisista emaksista ovat epåorgaaniset emåkset, kuten alkalimetallioksidi, alkalimetallikarbonaatti, alkali-metallibikarbonaatti, alkalimetallihydridi tai alkali-metallialkoksidi, ja orgaaniset emakset, kuten etyylidi- . 91965 isopropyyliamiini. Reaktio suoritetaan parhaiten lampdti-lassa valilla 0°C ja refluksointilampotila, erityisesti 10 - 40°C:ssa inertissa liuottimessa (esimerkiksi asetoni, asetonitriili, metanoli, bentseeni, dioksaani, tetrahydro-furaani, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi). Edelleen on suositeltavaa suorittaa reaktio faasinsiirtokatalyytin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridin lasnaollessa.

Jos taas alkylointiaine on alempi alkyyli kvaternaarinen ammoniumyhdiste, alempi alkyylisulfonium- tai sulfoksonium-yhdiste tai alempi alkyyli seloniumyhdiste, reaktio suoritetaan parhaiten låmpotilassa valilla 10°C ja refluksoin-tilampotila, erityisesti 50 - 100°C:ssa joko inertissa liuottimessa tai kayttåmåtta liuotinta. Sopivia liuottimia ovat tolueeni, dioksaani, metanoli, dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi.

Kun alkylointiaineena kaytetaan diatso alempi alkaania, reaktio suoritetaan parhaiten lampotilassa 0 - 40°C, erityisesti 20 - 30°C inertissa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, metanoli 3 ja naiden seos. Kun lahtoyhdisteen (II) R on alempi alkanoyyliryhma, reaktio suoritetaan parhaiten fluori-boorihapon tai silikageelin lasnaollessa.

Edella mainittua alkylointireaktiota suoritettaessa on erityisen suositeltavaa, etta alkylointiaineena kaytetaan alempi alkyylisulfaattia, alempi alkyylisulfonaat-tia tai alempi alkyylihalogenidia, kun lahtoyhdisteen (II) X on vetyatomi ja R on alempi alkanoyyliryhma; tai vaihtoehtoisesti kaytetty alkylointiaine on alempi alkyyli kvaternaarinen ammoniumyhdiste, alempi alkyylisul-fonium- tai sulfoksonoiumyhdiste, alempi alkyyliselonium- yhdiste tai diatso alempi alkaani, kun lahtoyhdisteen 2 3 (II) seka X etta R ovat vetyatomeja.

5 91965 2 ......

Kun nåin saadun tuotteen X on suojaryhma, tama suojaryhma voidaan poistaa tavalliseen tapaan. Esimerkiksi, kun suojaryhmå on substituoimaton tai substituoitu bentsyyli-oksikarbonyyli tai substituoimaton alempi alkoksikarbonyy-li, tåma ryhmå voidaan helposti poistaa kåsittelemållå hapolla, kuten bromivedyllå, kloorivedyllå tai trifluori-etikkahapolla liuottimessa. Kun suojaryhma on substituoitu alempi alkoksikarbonyyli, tåma ryhma voidaan poistaa kåsittelemållå sinkillå liuottimessa. Jos taas suojaryhma on substituoimaton tai substituoitu fenyyli alempi alkyyli, tåma ryhmå voidaan poistaa substituoimalla se ensin suojaryhmållå, esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyliryhmå), joka voidaan helposti poistaa hapolla, ja sen jålkeen kåsittelemållå jålkimmåinen ryhmå edellå mainitulla tavalla. Substituoimattoman tai substituoidun fenyyli alempi alkyylin substituointi bentsyylioksikarbonyyli-ryhmållå suoritetaan parhaiten kåsittelemållå tuote (so. yhdiste, jonka iminoryhmå on suojattu substituoi-mattomalla tai substituoidulla fenyyli alempi alkyyliryh-mållå) bentsyylioksikarbonyylihalogenidilla, kuten bent-syylioksikarbonyylikloridilla låmpotilassa vålillå 50 ja 130°C liuottimessa.

3

Kun R on alempi alkanoyyliryhmå, suojaryhmå ja tåmå . alempi alkanoyyliryhmå voidaan poistaa samanaikaisesti, tai suojaryhmå voidaan poistaa poistamatta tåtå alempaa alkanoyyliryhmåå. Nåitå reaktioita voidaan sååtåå muutta-malla reaktio-olosuhteita, kuten reaktiokomponenttien mååråå, reaktioaikaa ja/tai kåytettyå reaktioliuotinta.

: Nåin saatu esillå olevan keksinnon mukainen yhdiste (I) voidaan haluttaessa muuntaa happoadditiosuoloikseen kåsittelemållå se hapolla. Esimerkkejå happoadditio-suoloista ovat epåorgaaniset happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, perkloraatti, sulfaatti tai fosfaatti, orgaaniset happoadditiosuolat, 6 31965 kuten oksalaatti, maleaatti, fumaraatti tax metaanisulfo-naatti jne.

Koska edella mainitut keksinnon reaktiot voidaan suorittaa ilman rasemisoitumista, yhdiste (I) optisesti aktiivisessa muodossa voidaan helposti saada kayttamalla lahtoaineena yhdisteen (II) optisesti aktiivista isomeeriå.

Lahtoyhdiste (II) valmistetaan esimerkiksi vaiheella tai vaiheissa, joissa 3-(4-bentsyylioksifenyyli)glysi-diiinihappometyyliesteri saatetaan reagoimaan 5-kloori-2-aminotiofenolin kanssa, jolloin saadaan 2-(4-bentsyyli-oksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni tai sen suola, kondensoidaan tuote kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa () Λ 2 jossa Y on halogeeniatomi ja X tarkoittaa samaa kuin edella, tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste C I JT\ 0 - C H z ^-- N -Λ ( IV ) I 0 C H a C II ; C II : v ς

; J

2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edella, poistetaan bent-syyliryhma yhdisteesta (IV) ja tarvittaessa muunnetaan nain saadun tuotteen hydroksiryhma, joka on bentso- 91965 7 tiatsepiinirenkaan 3-asemassa, alemmaksi alkanoyylioksi-ryhmaksi ennen mainitun bentsyyliryhmån poistamista tai sen jalkeen.

Koska yhdiste (I) ja låhtoyhdiste (II) voivat olla kahtena diastereoisomeerina (esimerkiksi cis ja trans) tai neljanå optisena isomeerinå (esimerkiksi (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans ja (-)-trans) yhdisteisså olevien kahden asymmetrisen hiiliatomin vuoksi, kaikki nåmå isomeerit tai niiden seokset sisaltyvåt keksinnon piiriin. Laåketieteellisessa kaytossa pidetåån nåista isomeereistå kuitenkin parhaana yhdisteen (I) cis-isomeeriå.

Esimerkki 1 690 mg (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2- (N,N-dimetyyliamino)etyyli)-8-kloori-2,3-dihydro-l,5- bentsotiatsepin-4(5H)-onia liuotetaan 20 ml:aan tetrahydro- furaania. Tahan lisataan 78 mg natriumhydridiå (60%, oljy), huoneen lampotilassa ja sekoitetaan 30 minuuttia samassa lampotilassa. Lisataan liuos, jossa on 245 mg dimetyylisulfaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lampotilassa.

Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaa- tilla. Uute peståan vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jaannos kiteytetaan uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta. Aadaan 509 mg (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N,N- dimetyYliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentso- tiatsepin-4(5H)-onia.

Sap.: 122-124°C (haj.) (a)20 +144,6° (C=0,85, metanoli)

D

Esimerkit 2-4

Seuraavat låhtoyhdisteet kasitellåån esimerkissa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 1 annetut yhdisteet.

8 91 965

Taulukko 1 ''i 0H C1 ^/°R3 N^iC«Z^oR' I 'o c II3 -> I XX0 CII 3 CHjCHzN'CII2CII2;.;if i π > x ( i ) \r (R', X' ja X2 = -CH3, R3 = R2) —, 1-j-:-K>·-

Esim. Yhdiste (I) Optinen Ominaisuudet 2 n:o R aktiviisuus 2 -H cis-(-) Sp. 121-123° (haj.) (a)20 -142,7° (C=l,04, metanoli) 3 -COCH^ cis-(+) Maleaatti (kiteytetty uudelleen etanoli-eetterista)

Sp. 158-160° (a)20 +75,4° (C=1,0, ____^_metanoli ) 4 -COCH^ cis-(-) Hydrokloridi

Sp. 128-132° (haj.) (α)20 -93,3° (C=0,872, D etanoli) : I-^-1-- 9 91 965

Esimerkki 5 210 mg (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-asetoksi-5-(2-(N-metyy1i-amino)etyyli)-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiasetpin-4(5H)-onia, 250 mg kaliumkarbonaattia ja 140 mg dimetyy1isulfaattia liuotetaan 5 ml:aan metanolia ja liuosta sekoitetaan huoneen 1 arn-potilassa yon yli. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdiste-taan silikageelipylvåskromatograafisesti (liuotin; bentseeni:-etyyliasetaatti = 4:1), muunnetaan maleaatiksi ja kiteytetåån uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 212 mg (+)-cis-2-(4-metoksi fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(N,N-dimetyy1iamino)etyyli]- 8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-maleaattia.

Tåmån tuotteen fysikokemial1 iset ominaisuudet ovat identtiset esimerkissa 3 valmistetun tuotteen ominaisuuksien kanssa.

Esimerkki 6

Liuos, jossa oli 1,8 g ( + )-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyy1iamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiat-sepin-4(5H)-onia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisåttiin suspensi-oon, jossa oli 168 mg natriumhydridia (60 %:nen dispersio mine-raalioljysså) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lampotilassa 26-27oc. Liuos, jossa oli 485 mg metyy1imetaanisulfonaattia 3 ml :ssa tetrahydrof uraania , lisåttiin seokseen ja sen jålkeen 40 ml dimetyy-liformamidia lisåttiin tipottain liuokseen, joka tåmån jålkeen alkoi vaahdota. Sekoituksen jålkeen huoneen låmpotilassa 30 mi-nuuttia reaktioseos kaadettiin jååveteen. Liuos uutettiin etyy-1iasetaati11 a, ja uute pestiin vedellå, kuivattiin ja haihdu-tettiin liuoksen poistamiseksi. Jåånnos puhdistettiin silikagee-likolonnikromatografialla (liuotin; kloroformi:metanoli = 50:1), jolloin saatiin 870 mg (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-2-asetoksi-5-[2-(dimetyy1iamino)etyyl i]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatse-pin-4(5H)-onia oljynå. Tuote muutettiin maleaatiksi, uudelleen kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,05 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-dimetyyli-amino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaattia. Sp. 158 - 160oC.

91965 10

Esimerkki 7

Liuos, jossa oli 1,05 g diatsometaania 65 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisåttiin liuokseen, jossa oli 220 mg (+)-cis-2-(4-hydroksi-fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-di-hydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia 10 ml:ssa metanolia, ja seos-ta sekoitettiin huoneen lampotilassa yon yli. Lisåttiin muutama tippa etyyliasetaattia reaktioseokseen ja seosta kondensoitiin. Jåånnos muutettiin maleaatiksi, ja uudelleen kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 214 mg (+)-cis-2-(4-metok-sifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaattia. Saanto 75 %,

Sp. 158 - 160oC.

Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 2,2 g (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiat-sepin-4(5H)-onia, 160 mg metanolia, 1,03 g disykloheksyylikarbodi-imidia ja 5 ml dimetyyliformamidia, sekoitettin huoneen lampotilassa 2 viikkoa. Reaktioseoksiin lisåttiin vettå ja liuos uutet-tiin etyyliasetaati1 la. Uute pestiin vedellå, kuivattiin ja haih-dutettiin liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdistettiin silika-geelipylvåskromatografial1 a (liuotin; kloroformia:metanoli = 50:1). ( + )- cis-2-(4-metoksi fenyy1i)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyli- amino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, joka saatiin edellå, muutettiin maleaatiksi, uudelleen kiteytet-.. tiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,57 g ( + )-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaattia.

Sp. 158 - 160oc.

[Låhtoyhdisteiden valmistaminen] Valmistusesimerkki 1 • (1) (±)-trans-3-(4-bentsyylioksi fenyyli)glysidiinihappometyylies- terin ja 5-kloori-2-aminotiofenolin seosta kuumennetaan 16 tuntia 160°C:ssa. Reaktioliuokseen lisåtåån (S)-N-(2-naftaleenisulfonyy-1i)pyrrolidiini - 2-karbonyy1ik1 oridia ja pyridiiniå ja liuosta sekoitetaan. Reaktion tapahduttua tuote erotetaan pylvåskromato-graafisesti si 1ikageeli 11å (liuotin; bentseeni:etyyliasetaatti = 4:1) ( + )-isoméerikseen ja ( - )-isomeerikseen. Erottamisen jålkeen i: " 91965 kumpaankin isomeeriin lisatåan kaliumkarbonaattia, vetta ja metanolia ja seosta sekoitetaan huoneen lampotilassa yon yli. Kiteyttamalla kumpikin tuote uudelleen etyyli-asetaatista saadaan cis-2- (4-bentsyylioksifenyyli)- 3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l, 5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-l/5-etyyliasetaatin vastaavat ( + )- ja (-)-isomeerit.

(+)-isomeeri 1/5 etyyliasetaatti: (a)^° -74,2° (C=1,00, dimetyyliformamidi) (-)-isomeeri 1/5 etyyliasetaatti: (a-75,0° (C=1,00, dimetyyliformamidi) (2) (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin, 2- (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridin, kaliumkarbonaatin, asetonin, etyyliasetaatin ja veden seosta refluksoidaan. Reaktion tapahduttua erotetaan liukenematon aines suodattamalla ja suodoksesta poistetaan liuotin haihduttamalla. Jaannos rauunnetaan oksalaatiksi ja kiteytetaan uudelleen metanolista ja eetterista, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/-8-kioori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 108-115°C

(a)^ +85,8° (c=l,00, metanoli) (3) Kappaleessa (2) saatu tuote (vapaa emas) liuotetaan pyridiiniin, tahån lisåtaan asetyylikloridin liuos dikloori-metaanissa ja seosta sekoitetaan. Reaktion tapahduttua : liuotin poistetaan seoksesta haihduttamalla ja jaannos liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos peståån perakkain vedella, 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaa-tilla ja vedella. Sen jalkeen liuos kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jaannos muunnetaan oksalaatiksi 91965 ja kiteytetåån uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan ( + )-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-asetoksi-5-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 108-115°C

(a)p^ +85,8° (c=l,00, metanoli)

Sp. 173-175°C

(a)j^* +78,4° (C=1,00, metanoli)

( - ) -cis isomeerioksalaatti Sp. 172-175°C

(4) Kappaleessa (3) saatu tuote (vapaa emås) liuotetaan tolueeniin ja tahan lisåtåan tipottain bentsyylioksikar-bonyylikloridin liuos tolueenissa. Seosta sekoitetaan kuumentaen. Reaktion tapahduttua liuotin tislataan pois. Jaannos puhdistetaan pylvaskromatograafisesti silikagee-lilla (liuotin; kloroformi:etyyliasetaatti = 95:5) ja kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta. Saadaan ( + )-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)- 3-asetoksi-5-/2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamino)-etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsodiatsepin-4(5H)-onia.

(a +79,0° (C=1,00, kloroformi) (-)-isomeeri (a)^° -79,2° (C=1,00, kloroformi) (5) Kappaleessa (4) saatu tuote liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuokseen lisataan jaåhdyttaen 25-prosenttista bromivety-etikkahappoa. Reaktion tapahduttua liuotin tislataan * pois. Jaannos pestaMn eetterilla, neutraloidaan vakevalla vesipitoisella ammoniakilla, jolloin saadaan vastaava vapaa emas, ja uutetaan kloroformilla. Uute pestaan vedel-la, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jaannos puhdistetaan pylvaskromatograafisesti silikageelillå 13 91565 ja muunnetaan oksalaatiksi. Saadaan (+)-cis-2-(4-hydroksi-fenyyli)-3-asetoksi-5-/2-(N-metyyliamino)ctyy!i/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 186-189°C

(a)£° +81,2° (C=0, 50, metanoli)

(- ) -cis-isomeeri Sp. 187-189°C

(a)^° -81,6° (C=0,50, metanoli)

Valmistusesimerkki 2 (1) (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia kasitellaån esimerkisså 1—(4) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydorksi-5-/2-(N-bentsyylioksikarbo-nyyli-N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.

sp. 9 4 -9 6°C

(a)^° +126,0° (C=1,00, kloroformi)

(-)-cis-isomeeri Sp. 93-95°C

(a)^° -125,6° (C= 1,00, kloroformi) (2) Kappaleessa (1) saatu tuote kasitellaan valmistusesi-merkissa 1 —(5) kuvatulla tavalla. Saatu vapaa emas muunnetaan vastaavaksi 2-(4-hydroksi-bentsoyyli)bentsoaatiksi ja kiteytetaån uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni-2-(4-hydroksibentsyyli)bentsoaatti-3/2-hydraattia.

Sp. 124-127°C

14 91965 (alp0 +198,1° (c=0,120, metanoli)

(-)-cis-isomeeri 2-(4-hydroksi-bentsoyyli)bentsoaatti 3/2-hydraatti Sp. 124-127°C

(a)p^ -197,5° (C=0,120, metanoli)

Valmistusesimerkki 3 (1) (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni ja 2- (N,N-dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridi kåsitellaån valmistusesimerkissa 1 — (2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N,N-dimetyyliamio)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 148-151°C (haj.) (a)p° +94,0° (C=1,00, metanoli) (- ) -cis-isomeerioksalaatti Sp. 149-152°C (haj.) (a)^° -94,2° (C=1,00, metanoli) (2) Kappaleessa (1) saadun tuotteen (vapaa emas), etikkahappo-anhydridin ja pyridiinin seosta sekoitetaan kuumentaen.

Reaktion jalkeen liuotin tislataan pois ja jåannos muunne-taan oksalaatiksi ja kiteytetåan uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli )-3-asetoksi-5-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-1/2- oksalaattia.

Sp. 168-172°C (haj.) (a)p° +78,4° (C=1#00, metanoli) (-)-cis-isomeeri 1/2 oksalaatti 15 91965

Sp. 168-171°C (haj.) (a)^ -78,8° (C=1,00, metanoli)

D

(3) Kappaleessa (2) saatu tuote (vapaa emås) liuotetaan etikkahappoon ja liuokseen lisåtåan jaahdyttaen 25-pro-senttista bromivety-etikkahappoa ja sekoitetaan. Reaktion jålkeen liuotin tislataan pois. Jåannos pestaån eetterillå, neutraloidaan våkevålla ammoniakilla, jolloin saadaan vapaa emas. Tama uuteaan kloroformilla ja uute pestaan vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistami-seksi. Jåannos muunnetaan oksalaatiksi ja kiteytetåån uudelleen etanolista. Saadaan (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-asetoksi-5-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaaati-1-hydraattia.

Sp. 142-149°C

( )^°+79,2°C (C= 0,50, metanoli)

(-)-cis-isomeerioksalaatti-1-hydraatti Sp. 143-149°C

(a)p^ -78,3° (C= 0,50, metanoli)

Valistusesimerkit 4-6

Vastaavat låhtoyhdisteet kåsitellåån valmistusesimerkiss-3 —(3 ) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 5 annetut yhdisteet.

1 6 91965

Taulukko 5

Cl ° ' C 11 z ~^V) VV]fS Vor 3 n -<\ I 0 C li,

C II * C 11 z N

(IV) Xz

Cl ^O-OH

xjVvrs y°R3 -> ^ N -<\ I 0 CII 3 CII 2 CII 2 N ^ ( U ) xz

Esim. Yhdiste (II) Optinen Ominaisuudet 3 2 n:o R X aktiivisuus 2-(4-hyroksibentsoyyli)-bentsoaatti (kiteytetty asetonin ja isopropyyli- cis-(+) eettenn seoksesta)

Sp. 165-170°C (haj.) (a)p° +79,8° (C=1,00, 4 -H -CH3--m0tanOli)-- 2-(4-hydroksibentsoyyli)-bentsoaatti (kiteytetty asetonin ja isopropyyli- :* eetterin seoksesta)

Sp. 166-170°C (haj.) (a)^° -80,1° (C=l,00f metanoli) 17 91 965

Oksalaatti (kiteytetty uudelleen etanolin ja cis-(+) eetterin seoksesta)

Sp. 13 0-13 5°C (haj. ) (a)p° +97,6° (0=0,50, 5 -H -CH^C^-Hr- metanoli) 2 b 5 --------

Oksalaatti (kiteytetty uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta)

Sp. 13 0-13 5°C (haj. ) (a)p° -97,5° (0=0,50, metanoli) 1/2 oksalaatti 1 hydraatti (kiteytetty uudelleen cis-(+) asetonin ja eetterin seoksesta)

Sp. 103-113°C (haj.) (a)p° +78,4° (0=1,00, _metanoli )_ 6 -COCH.. -CH^C.Hr 1/2 oksalaatti 1 hydraatti (kiteytetty uudelleen cis-(-) asetonin ja eetterin seoksesta)

Sp. 10 3 -114°C (haj. ) (a)p° -78,8° (0=1,00, metanoli) 91 965 18

Esillå olevassa keksinnosså menetelmå koskee 1,5-bentsotiatse-piiniytimen 2-aseman fenyylirenkaan hydroksiryhmån alkylointia.

Tåmå aromaattisen hydroksiryhmån alkylointi ei vaadi emåksisen aineen låsnåoloa ja alkylointiaineena voidaan kåyttåå esimerkik-si alempaa alkyylikvaternååriammoniumyhdistettå ja diatso(alem-pi)alkaaneja, mutta alkylointi voidaan mybskin suorittaa alem-malla alkanolilla dihydratointiaineen låsnåollessa, tai alempi alkyylisulfaatilla, alempialkyylisulfonaatilla tai alempialkyy-lihalogenidilla emåksen låsnåollessa, joka on valittu ryhmåstå: alkalimetallikarbonaatti, alkalimetallibikarbonaatti, alkalime tallihydridi, alkalimetallialkoksidi ja etyyli-isopropyyliamiini.

Hakemuksen mukaisessa menetelmåsså låhtoyhdisteen 1,5-bentso-tiatsepiiniytimen 2-asemassa oleva hiiliatomi, johon fenoli on substituoitu, sijaitsee 1,5-bentsotiatsepiiniytimen rikkiatomin vieresså, ja tåmå mahdollistaa tautomerian renkaan avautumisessa ja sulkeutumisessa.

^ I 0 ' Ϊ ° ,C», CH2CH2N^ CHiCHjN^ emås i V r I 0 CH 1 /CH3 i / ch2ch2n< CH2CH2N<^ Xri R1 19 >' I >65

Esimerkiksi kun låhtoaineena kåytetty cis-1,5-bentsotiatsepiini-yhdiste, jonka 2-asemassa on hydroksifenyyliryhmå, alkyloitiin dimetyylisulfaatilla KOH:n låsnåollessa, tuloksena oli 2-asemassa steerinen inversio ja saatiin esillå olevasta keksinnostå poiketen transisomeeria (Vertailuesimerkki B). Kåytettåesså NaOH haluttua yhdistettå ei muodostunut, vaan saatu tuote oli kvater-nåårinen suola (Vertailuesimerkki A).

Keksinnon mukaisessa menetelmåsså fenolinen hydroksiryhmå alky-loituu 1,5-bentsotiatsepiinirenkaan 2-aseman såilyesså muuttu-mattomana. 2-Aseman isomeriaan voidaan nåin olien vaikuttaa valitsemalla tiettyjå emåsaineita.

Vertailuesimerkit H (^Y0H OMe

C1 H fY

" 0.>,” yi.

^- NMe0 \ I N— NMe 2

Vertailuesimerkki A

1,9 g ( + )-cis-B-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)-etyy-li] -3-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia liuotettiin 2 ml DMF, ja tåhån lisåttiin vesipitoista NaOH (NaOH 210 mg, H20 5 ml). 10 sekoituksen jålkeen lisåttiin 630 mg dimetyylisulfaattia 5 minuutin aikana, sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia låmpotilassa 10°C ja sitten tunnin 60°C:ssa. Tarkkai-lemalla reaktioliuosta ohutlevykromatografialla voitiin todeta, ettå haluttua yhdistettå ei muodostunut vaikkakin låhtoaineena > 1 >65 20 kåytetty yhdiste håvisi reaktioseoksessa. Pååtuote oli yhdiste, jolla oli pieni Rf-arvo (kvaternåårinen suola). Aines laimennet-tiin vedellå ja uutettiin CHCl3. CHCl3:lla uutetti jae oli måå-råltåån erittåin pieni, suurin ainesmåårå oli vesijakeessa. Ohutlevykromatografialla tarkistettiin myos, ettå kavternåårinen suola, jolla oli pieni Rf-arvo sisåltyi vesifaasiin.

Vertailuesimerkki B

1,9 g (+)-cis-8-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)-etyy-li]-3-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia liuotettiin 5 ml DMSO, jonka jålkeen siihen lisåttiin 292 mg hienonnettua KOH (97 %). Sekoitusta jatkettiin 30 minuut-tia huoneen låmpotilassa K suolan muodostamiseksi. Liuokseen lisåttiin sitten 630 mg dimetyylisulfaattia 5 minuutin aikana ja sekoitusta jatkettiin tunnin huoneen låmpotilassa ja 2 tuntia 60°C:ssa. Tarkistamalla reaktioliuos ohutlevykromatograafisesti voitiin todeta, kuten vastaavasti vertailuesimerkisså A, ettå låhtoaine håvisi ja pååosa tuotteesta oli kvaternåårinen suola, jolla oli pieni Rf-arvo ja kun reaktioliuosta kåsiteltiin samal-la tavalla kuin vertailuesimerkisså A ja 300 mg CHCl3:lla uute-tusta jakeesta kåsiteltiin preparatiivisella ohutlevykromatogra-fialla silikageelillå erotusta ja puhdistusta vårten, niin saa-tiin 70 mg (3,5 %) trans-8-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino) etyyli]-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatse-pin-4(5H)-onia ja 120 mg (6 %) trans-8-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-3-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia. Nåin saadut tuotteet olivat yhdis-teistå, jotka 2-asemassa olivat isomerisoituneita.

Claims (5)

9. b'65

1. Menetelmå valmistaa 1,5-bentsotiatsepiinijohdoksen cis-iso-meeria, jonka kaava (I) on ft OR1 C1 I V OR2 (I) ΐ 0 ^ ch3 ch2ch2n \ X1 jossa R1 on alempi alkyyliryhmå, R2 on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmå ja X1 on alempi alkyyliryhmå, tai sen suolaa, tunnettu siitå, ettå menetelmå kåsittåå vaiheen tai vaiheet, joissa: i) alkyloidaan kaavan (II) mukainen cis-yhdiste Cl ' Y-OR3 (II) I ^ ch3 CH0CH9N 2 2 \X2 jossa R3 on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmå ja X2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmå, 1. alempi alkanolilla dehydratointiaineen låsnåollessa, 2. alempi alkyylikvaternåårisen ammoniumyhdisteellå tai diatso-alempialkaanilla, tai 91 965 3. alempi alkyylisulfaatilla, alempialkyylisulfonaatilla tai alempialkyylihalogenidilla emåksen låsnåollessa, joka on valittu ryhmåstå: alkalimetallikarbonaatti, alkalimetal-libikarbonaatti, alkalimetallihydridi, alkalimetallial-koksidi ja etyyli-isopropyyliamiini, ii) kun R3 on alempi alkanoyyliryhmå, valinnaisesti poiste-taan tåmå alempi alkanoyyliryhmå, ja iii) tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå alkylointi suoritetaan kåsittelemållå alemmalla alkanolilla 0 - 40OC:ssa dehydratointiaineen låsnåollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå alkylointi suoritetaan kåsittelemållå alemmalla alkyylisulfaatilla, alemmalla alkyylisulfonaatilla tai alemmalla alkyylihalogenidilla låmpotilassa vålillå OOC ja refluk-sointilåmpotila emåksen, joka on valittu ryhmåstå: alkalimetallikarbonaatti, alkalimetallibikarbonaatti, alkalimetallihydridi, alkalimetallialkoksidi ja etyyli-isopropyyliamiini, låsnåollessa inertisså liuottimessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå alkylointi suoritetaan kåsittelemållå alempialkyy-li kvaternåårinen ammoniumyhdisteellå, alempialkyylisulfonium-tai sulfoksoniumyhdisteellå tai alempi alkyyliseloniumyhdis-teellå låmpotilassa vålillå 10oc ja refluksointilåmpotila.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå alkylointi suoritetaan kåsittelemållå diatsoalem-pialkaanilla 0 - 40OC:ssa, erityisesti 20 - 30OC:ssa inertisså liuottimessa. i. 23 91965