JP2674232B2 - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、さ
らに詳しくは優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗
カルモジュリン作用および／または血小板凝集抑制作用
を有する1,5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理
的に許容しうる酸付加塩に関する。

（従来技術） 米国特許第3,562,257号には２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ（またはアセトキシ）−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
の如き７−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体を含
む種々のベンゾチアゼピン誘導体が開示されており、ま
たこれらベンゾチアゼピン誘導体が抗うつ作用、精神安
定作用および／または冠血管拡張作用を有することが示
されている。

（発明の目的） 本発明は、カルシウム拮抗剤として有用な1,5−ベン
ゾチアゼピン誘導体およびその薬理的に許容しうる酸付
加塩を提供しようとするものである。

（発明の構成および効果） 本発明の新規1,5−ベンゾチアゼピン誘導体は次の一
般式（Ｉ）で示される。

〔式中、環Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていることも
あるベンゼン環、R¹は低級アルキル基または低級アルコ
キシ基、R²は飽和または不飽和５〜７員複素環、Ｙは低
級アルキレン基、Ｚは酸素原子、ＲはAlk−R³で示され
る基、R³は（ｉ）１〜２個の低級アルキル基で置換され
ていることもあるアミノ基または（ii）窒素原子を介し
てAlkと結合している窒素原子含有の飽和または不飽和
５〜７員複素環、Alkはエチレン基またはトリメチレン
基を表す。〕 上記式（Ｉ）において、低級アルキル基とは炭素数１
〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、たとえば、
メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ペンチ
ル等が挙げられる。

低級アルコキシ基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐
鎖アルコキシ基を表し、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ等が挙げ
られる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
原子が挙げられる。１〜２個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基とは、アミノ基或いはモノまた
はジ低級アルキルアミノ基を表し、このうち、モノまた
はジ低級アルキルアミノ基としてはアルキル部分が炭素
数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基であるモノまた
はジアルキルアミノ基を表わし、たとえばメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチ
ルアミノ等が挙げられる。

低級アルキレン基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐
鎖アルキレン基を表わし、たとえばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。

置換されていることもあるベンゼン環とはハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換され
ていることもあるベンゼン環を表し、たとえばメチルベ
ンゼン、エチルベンゼン、メトキシベンゼン、エトキシ
ゼンゼン等が挙げられる。

複素環とは飽和または不飽和５員〜７員複素環を表
し、たとえばピロリル、ピロリジル、フリル、チエニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゼ
ピニル等が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、一般式： 〔式中、環Ａ、R¹、R³、AlkおよびＺは前記に同じ〕 で示される化合物もしくはその塩と一般式： R²−Ｙ−X¹ （III） 〔式中、R²およびＹは前記に同じ、X¹は反応性残基を表
す〕 で示される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。

化合物（II）もしくはその塩と化合物（III）との反
応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施することがで
きる。化合物（III）としては、例えば、ジ（置換アル
キル）硫酸（たとえば、ジベンジル硫酸）、置換アルキ
ルハライド（たとえば、ベンジルクロリド、フェネチル
ブロミド、メトキシメチルクロリドなど）などが挙げら
れる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド
などを用いるのが好ましい。脱酸剤としては、例えば水
素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化
カリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム）、水酸化アルカリ金属（例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属アミ
ド（例えばナトリウムアミドなど）などが挙げられる。
本反応は０〜100℃、とくに20〜60℃で実施するのが好
ましい。

R³がモノ置換アミノ基である化合物（Ｉ）は、対応す
る出発化合物（II）のモノ置換アミノ基を常方により保
護した後、これを化合物（III）と反応させ、次いで保
護基を除去することによって製造することができる。

本発明の化合物（Ｉ）はベンゾチアゼピン骨格の２及
び３位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性体
（即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トラン
ス及び（−）−トランス異性体）が存在するが、上記全
ての反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合
物として化合物（II）の光学活性体を使用すれば、本発
明の化合物（Ｉ）の光学活性体を容易に取得することが
できる。

本発明の原料化合物（II）は、たとえば一般式： 〔式中、環Ａ、R¹およびＺは前記に同じ〕 で示される化合物を一般式： X²−Alk−R³ （Ｖ） 〔式中、X²はハロゲン原子、AlkおよびR³は前記に同
じ〕 で示される化合物と反応させることによって製造するこ
とができる〔特公昭46−16749号;Chem.Pharm.Bull.,2
6、2889（1978）〕。

本発明の化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合、こ
れを遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しう
る酸付加塩としても使用することができる。このような
薬理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、コハ
ク酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩
は、例えば化合物（Ｉ）を酸で処理することにより容易
に取得することができる。化合物（Ｉ）もしくはその薬
理的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投
与することができる。

本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる
酸付加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を
有している。これに関連して、５−〔（3,4−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノ〕−２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル（一般
名：ベラパミル）のようなカルシウム拮抗性の血管拡張
剤が房室伝導時間を抑制して房室伝導時間を延長させる
ことが知られており、このような伝導障害は時には不整
脈を引き起こす原因となるものとされている。しかしな
がら、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、このよう
な既知血管拡張剤とは異なり、副作用（例えば、房室伝
導抑制作用、心拍減少作用）を殆ど示さないと共に毒性
も低い。このため、化合物（Ｉ）およびその塩は副作用
（房室伝導抑制作用）に対する脳もしくは冠血管拡張作
用の治療係数が高く、しかも脳もしくは冠血管拡張剤と
して使用する場合には安全性が高いという特徴を有して
いる。従って、化合物（Ｉ）およびその塩は脳血管れん
縮、脳虚血、脳梗塞などの脳疾患；狭心症、心筋梗塞な
どの心臓疾患の治療・予防に有用である。

さらに、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は優れた
血小板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳
血管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞
などの脳疾患の治療に役立つものである。

さらにまた、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は優
れた抗カルモジュリン作用も有する。カルモジュリン拮
抗剤は血管弛緩作用（ザ・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューテ
ィクス、第256巻、第８−15頁（1978年）参照）及び血
小板凝集抑制作用（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー、第256巻、第12523−12528頁（198
1年）；ネイチャー、第287巻、第863−865頁（1980年）
参照）を有することが報告されている。

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しう
る酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物
（Ｉ）もしくはその塩を経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用することが
できる。このような賦形剤としては、例えばデン粉、ラ
クトース、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこし
デン粉、アラビアゴム、ステアリン酸、その他通常の医
薬賦形剤などを好適に使用することができる。医薬製剤
は、錠剤、丸剤、カプセル、座剤の如き固形剤であって
もよく、また溶液、懸濁液、乳液の如き液剤であっても
よい。さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬製
剤は注射液として使用することもできる。

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しう
る塩の１日当たりの投与量は投与方法、患者の年令、体
重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、１
日当たりの投与量は約0.05〜10mg/kgが好ましく、とり
わけ経口投与では約0.5〜10mg/kg、非経口投与（例え
ば、静脈内注射）では約0.05〜2mg/kgが好ましい。以下
に実施例および製造例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン3gをテトラヒドロフラン（THF）40mlに溶解し、この
溶液を60％水素化ナトリウム（油中分散物）390mgのTHF
30ml溶液に氷冷下で滴下する。この混合液を50℃で30分
間撹拌した後、同温度で４−メチルベンジルクロリド1.
2gのTHF10ml溶液を加え、21時間反応させる。次いで混
合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて
溶解する。酢酸エチル層を分離し、水洗し、乾燥した
後、酢酸エチルを留去する。得られた油状物4gをアルミ
ナカラムクロマログラフィー（溶離液：クロロホルム）
で精製し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを
加えて放置すると（±）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（４−メチルベンジル）オキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン3.03g（78.5
％）が得られる。

M.p.:115−117℃ これを塩酸で処理し、アセトン−ジイソプロピルエー
テルより再結晶して塩酸塩を得る。

M.p.:181.5−184℃ Mass（m/e）:476 IR（Nujol,cm^-1）:2410、1665、1610 実施例２ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
2.0gのジオキサン10ml溶液を、60％水素化ナトリウム
（油中分散物）280mgのジオキサン20ml懸濁液に氷冷
下、20分間で滴下する、この混合物を50℃で30分間撹拌
した後、室温でアリルブロミド0.51mlのジオキサン10ml
溶液を10分間で加え、室温で一晩撹拌する。次いでこの
溶液を減圧濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：ベンゼン）にかけ、（±）−cis−２
−（４−メトキシフェニル）−３−アリルオキシ−５−
ビニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン350mg（17.8％）を得る。

M.p.:148.5−150℃ 次いでベンゼン−クロロホルム（1:1）で溶出する部
分をジイソプロピルエーテルより再結晶して（±）−ci
s−２−（４−メトキシフェニル）−３−アリルオキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.48g
（66.4％）を得る。

M.p.:93−94℃ IR（Nujol,cm^-1）:1680、1635、1605 これをマレイン酸で処理し、イソプロパノールより再
結晶してマレイン酸塩を得る。

M.p.:145.5−147℃ Mass（m/e）:412 実施例３ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾアヒアゼピン−４（5H）−
オン15gを、63％水素化ナトリウム（油状分散物）1.84g
のトルエン200ml懸濁液に室温で加える。この混合液を
室温で30分間撹拌した後、40℃で１時間撹拌し、ナトリ
ウム塩にする。次いで、25−28℃で４−ニトロベンジル
ブロミド9.6gのトルエン60ml溶液を15分間で加え、室温
で１時間撹拌する。反応終了後、この溶液を酢酸で酸性
とし、水で希釈した後、減圧濃縮し、残渣にクロロホル
ムを加えて溶解する。この溶液を10％K₂CO₃水溶液、次
いで水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去する。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離
液:2％メタノール−クロロホルム（１）−conc.NH₄OH
（５滴）〕で精製し、油状物として（−）−cis−２−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン11.2g（54.9％）を得る。

これ（１・2g）を塩酸で処理し、含水イソプロパノー
ルより再結晶して塩酸塩・１水和物（1.12g）を得る。

M.p.:204.0−205.5℃ ▲〔α〕²¹ _D▼：−22.4゜（Ｃ＝1.00,メタノール） Mass（m/e）:507 IR（Nujol,cm^-1）:3400、2700、−2200、1665、1605、1
510 また、遊離塩基（10g）をメタンスルホン酸で処理
し、イソプロパノールより再結晶してメタンスルホン酸
塩・１水和物（9.83g）を得る。

M.p.:193−195.5℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼：−20.5゜（Ｃ＝1.00,メタノール） 実施例４ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン610mg（1.58mモル）のジメチルホルムア
ミド（DMF）10ml溶液に63％水素化ナトリウム（油状分
散物）96mg（2.37mモル）を加え、室温で１時間撹拌す
る。次いでベンジルクロリド220mg（1.74mモル）を加
え、室温で1.5時間撹拌する。反応終了後、この溶液に
少量の酢酸を加え、減圧下でDMFを留去する。残渣に酢
酸エチルを加えて溶解し、水洗して乾燥した後、溶媒を
留去する。得られた油状物を過塩素酸で処理し、アセト
ン−エタノールより再結晶して（±）−cis−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ベンジルオキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・過
塩素酸塩540mgを得る。

M.p.:238−241℃ Mass（m/e）:476、406 IR（Nujol,cm^-1）:1660、1610 実施例５ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン1.0gを60％水素化ナトリウム（油状分散物）140mgの
ジオキサン30ml懸濁液に加える。この混合液を50℃で１
時間撹拌してNa塩とした後、エピブロモヒドリン400mg
のジオキサン10ml溶液を50−60℃で加え、同温度で３時
間撹拌する。次いでこの溶液を減圧濃縮し、残渣に氷水
を加え、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を分離し、水
洗し、乾燥した後、ベンゼンを留去する。得られた油状
物1.20gをエタノール10mlに溶解し、ｔ−ブチルアミン
2.0gを加え、60℃で１時間反応させた後、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液；酢
酸エチル：トリエチルアミン（40:2）〜酢酸エチル：メ
タノール：トリエチルアミン（40:10:2）〕で精製し、
油状物として（±）−cis−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−〔３−（ｔ−ブチルアミノ）−２−（ジメチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕オキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン750mg（56.0
％）を得る。

IR（liq.,cm^-1）:3350、1665、1610 これを塩酸で処理し、吸湿性粉末の塩酸塩を得る。

Mass（m/e）:501 実施例６ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン7.44gのTHF15ml溶液を、60％水素化ナトリウム（油状
分散物）1.2gのTHF20ml懸濁液に氷冷下で加える。この
混合液を50−55℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロピ
ラニル・２−ブロモエタノール5.02gのTHF10ml溶液を氷
冷下に加える。室温で１時間、次いで60−65℃で20時間
撹拌した後、この溶液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離し、水
洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。得られる油状物を
メタノール30ml、ジエチルエーテル40mlおよび20％HCl
−ジエチルエーテル15mlに溶解し、室温で30分間撹拌し
てテトラヒドロピラニル基を除去する。次いで、この溶
液をこの溶液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加え、NaHCO₃
でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を分
離、水洗、乾燥した後、濃縮し、得られる抽出物をHClO
₄塩にかえてメタノールより再結晶すると（＋）−cis−
２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ
エチル）オキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン・過塩素酸柄塩7.3g（70.7％）が得られる。

M.p.:210−212℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼：＋63.2゜（Ｃ＝1.00、DMF） Mass（m/e）:416 IR（Nujol,cm^-1）:3480、3060、1660、1580 実施例７ （＋）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−ヒドロキシエチル）オキシ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン2.87gを塩化メチレン30mlに溶
解し、三臭化リン2.43gの塩化メチレン5ml溶液を氷冷
下、15分間で滴下する。この溶液を同温度で１時間、20
℃で30分間撹拌した後、氷片を加え、さらに10％K₂CO₃
を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥したのち濃縮して油状物1.3gを得る。

この油状物をCH₃CN10mlに溶解し、還流下のAgNO₃2.92
gのCH₃CN35ml溶液に加え、1.5時間還流する。溶媒を減
圧留去した後、クロロホルムを加え、５％NaHCO₃水溶液
を加えてアルカリ性とする。クロロホルム層を分離し、
水洗し、乾燥した後、減圧濃縮する。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液:3％メタ
ノール−クロロホルム〕で精製し、油状物として（＋）
−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニ
トロオキシ）エチル〕オキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン560mg（18％）を得る。

これを塩酸で処理し、エタノール−ジエチルエーテル
より再結晶して塩酸塩400mgを得る。

M.p.:149.5−151℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼：＋26.0゜（Ｃ＝0.50、CHCl₃） Mass（m/e）:461 IR（Nujol,cm^-1）:2300、1670、1640、1610 実施例８ 3,7−メタノ−２−（４−メトキシフェニル）−2,3−
ジヒドロ−ベンゾ〔1,4,7〕チオキサゾニン−６（5H）
−オン1.6gを、水素化アルミニウムリチウム280mgのジ
オキサニン40ml懸濁液に90−100℃で加える。この混合
液を2.5時間還流した後、氷冷下、含水THFで錯体を分解
する。無機物を濾過し、ジオキサニンで洗浄し、濾液お
よび洗液を合わせ、減圧濃縮する。得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液:5％メタノ
ール−クロロホルム〕で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して（±）−cis−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン280mgを
得る。

M.p.:92.5−94.5℃ 母液およびこの結晶をエタノールに溶解し、HCl−ジ
エチルエーテルで処理し、エタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶して塩酸塩640mg（36％）を得る。

M.p.:175.5−178℃（分解） Mass（m/e）:331 IR（Nujol,cm^-1）:3380、2780、−2300、1610 実施例９ ｉ）（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.7gをTHF20mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム（油状分散物）270mgのTHF25
ml懸濁液に滴下する。この溶液を室温で15分間撹拌した
後、ベンジルクロリド830mgのTHF5ml溶液を加え、50℃
で16.5時間撹拌し、さらに60％水素化ナトリウム270mg
およびベンジルクロリド830mgを追加し、３時間還流す
る。次いで反応液を氷冷下、酢酸で中和し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、10％カリウム水溶液、
ついで水で洗浄し、乾燥したのち濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液:3％酢酸エチ
ル−クロロホルム〕で精製し、油状物として（2S,3S）
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンジルオキシ
−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル
アミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン1.42g（44％）を得る。

ii）この油状物1.35gをエタノール50mlおよび10％塩酸5
0ml中で4.5時間還流したのち減圧濃縮し、残渣に酢酸エ
チルを加え、氷冷下に10％NaOHを加えてアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥したの
ち濃縮し、残渣をシュウ酸で処理し、メタノールより再
結晶して（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ベンジルオキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン・シュウ酸塩700mg（50％）を得る。

M.p.:187−188.5℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼＋29.8゜（Ｃ＝1.00,DMF） Mass（m/e）:448 IR（Nujol,cm^-1）:1715、1670、1605 実施例10 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
メトキシメチルオキシ−2,3−ジヒドロ−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕チアゼピン−４（5H）−オン1.73g（5mモ
ル）、ジメチルアミノエチルクロリド・HCl730mg、K₂CO
₃2.0gおよびアセトン30mlの混合物を17時間還流した
後、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルより再結晶して（±）−cis−２−
（４−メトキシフェニル）−３−メトキシメチルオキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕チアゼピン−４（5H）
−オン1.78g（85.1％）を得る。

M.p.:102−104℃ Mass（m/e）:417、347 IR（Nujol,cm^-1）:1650、1600 同様にして（±）−trans体を得る。

M.p.:147−150℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン） Mass（m/e）:417、347 実施例11 （−）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン2.1gをジチルスルホキシド（DMSO）22ml
に溶解し、66％水素化ナトリウム（油状分散物）560mg
とDMSO0.12mlから作ったCH₃SOCH₂Naに室温で加える。次
いで、２−（ピペリジノ）エチルクロリド・塩酸塩2.84
gを50％KOHで遊離塩基にし、ベンゼン2mlで抽出し、KOH
で乾燥した溶液を上記DMSO溶液に加え、30℃で26時間撹
拌する。反応終了後、混合物を氷水に注加し、ベンゼン
で抽出する。このベンゼン層に希釈塩酸を加え、塩酸層
を分離し、Na₂CO₃でアルカリ性としたのちベンゼンで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥したのち濃縮すると油状物
が得られ、これをアルミナカラムクロマトグラフィー
〔溶離液：ベンゼン−エタノール（25:1）〕で精製する
と、油状物として（−）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−〔２−（ピペリジノ）エチル〕オキシ−
５−（２−ピペリジノエチル）−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.04g（56％）が得
られる。

IR（Nujol,cm^-1）:1680、1610 これを塩酸で処理して無色粉末の２塩酸塩を得る。

▲〔α〕²⁵ _D▼：−94.7゜（Ｃ＝1.53,EtOH） Mass（m/e）:523 実施例12−36 上記実施例と同様にして、対応する原料化合物から下
記第１表の化合物を得る。尚、表中、Meはメチル、Etは
エチル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフェニルおよ
びAcはアセチルを表す。

製造例１ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−８−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
アヒアゼピン−４（5H）−オン2.81g、ジメチルアミノ
エチルクロリド・塩酸塩1.35g、炭酸カリウム2.7gおよ
びアセトン40mlの混合物を16時間還流する。冷後、無機
物を濾去し、該無機物をクロロホルムで洗浄する。濾液
および洗液を合わせて、溶媒を留去し、残渣を塩酸塩と
した後、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して
（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−メシル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・塩酸塩を得る。

M.p.:232−234℃ 製造例２ ｉ） （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン30gをジオキサン360mlに溶解し、95
−100℃に加熱したLiAlH₄11.4gのジオキサン400ml懸濁
液に１時間で滴下する。次いで0.5時間還流した後、氷
冷し、ジエチルエーテル200mlおよびTHF150mlを加えて
希釈し、水40mlおよびTHF160mlの混合物を滴下して錯体
を分解する。無機物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルから再結晶して（±）−cis−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン25.8g（90％）
を得る。

M.p.:166−168℃ この化合物1.4gをクロロホルム−メタノールに溶解
し、HCl−エタノールで処理し、減圧濃縮した後、メタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して塩酸塩
1.55gを得る。

M.p.:223−224℃（分解） ii）（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン20gを塩化メチレン380mlに溶解し、クロロアセ
チルクロリド12.6gの塩化メチレン50ml溶液、およびNaH
CO₃11.7gの水90mlを、氷冷下、同時に15分間で滴下す
る。同温度で0.5時間撹拌した後、反応後に５％NaHCO₃
水溶液を加えてアルカリ性にする。有機層を分取、水
洗、乾燥したのち濃縮し、残渣をベンゼンから再結晶し
て、（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−クロロアセチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン23.0g（90.8％）を得
る。

M.p.:159−160.5℃ iii）上記で得た５−クロロアセチル体3.63gをTHF40ml
に溶解し、60％水素化ナトリウム（油状分散物）480mg
のTHF30ml懸濁液に室温で滴下する。次いでイソプロパ
ノール20mlを加え、１時間還流した後、減圧濃縮し、残
渣に水およびクロロホルムを加える。クロロホルム層を
分離し、水洗し、乾燥した後、濃縮し、残渣をエタノー
ルから再結晶して3,7−メタノ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4,7〕チオオキサ
ゾニン−６（5H）−オン2.0g（61.1％）を得る。

M.p.:227.5−229.5℃ Mass（m/e）:327 IR（Nujol,cm^-1）:1675、1605 製造例３ ｉ）（＋）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン10g、炭酸カリウム10.1g、２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩
7.71gをアセトン120mlに加え、15時間加熱還流する。次
いでこの混合液を減圧濃縮し、残渣に水およびベンゼン
を加えて抽出する。ベンゼン層を水洗、乾燥した後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液:1.5％メタノール−クロロホルム）で精製す
ると油状物として（2S,3S）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン14.6g（98％）が得ら
れる。

▲〔α〕²⁰ _D▼：＋130.7゜（Ｃ＝1.10、CHCl₃） ii）ｉ）で得られた油状物14.4gをベンゼン200mlに溶解
し、還流下、ベンゾキシカルボニルクロリド16mlを45分
間で滴下する。さらに30分間還流した後、減圧濃縮する
と油状物として（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンが得
られる。

iii）ii）で得られた油状物を酢酸50mlに溶解し、氷水
で冷却しながら25％HBr−酢酸80mlを加え、ゆっくりと
室温まで戻し、同温度で30分間撹拌する。次いで反応液
を60℃以下で減圧濃縮し、残渣に10％塩酸を加えて溶解
し、酢酸エチルで洗浄してベンジルブロミドを除く。次
いで水層を10％NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧濃縮すると油
状物として（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン5gが得られる。

iv）iii）で得られた油状物を塩化メチレン10mlに溶解
し、氷冷下にトリエチルアミン9ml、次いでトリフルオ
ロ酢酸無水物9mlを加える。室温で30分間撹拌した後、
氷片を加え、次いで塩化メチレン層を分離、水洗、乾燥
した後、濃縮する。残渣にメタノール100mlおよび10％
炭酸カリウムを加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液:7％酢酸
エチル−クロロホルム）で精製すると油状物として（2
S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン4.9（33.6％）ｇが得られる。

Mass（m/e）:454 IR（CHCl₃,cm^-1）:3510、1690、1660、1610 製造例４ ｉ）２−メルカプト−３−ニトロピリジン450g（0.288
モル）および３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸
メチル65.9g（0.288×1.1モル）をジオキサン700mlに溶
解し、触媒量の２−エチルヘキサン酸スズ4g加え、100
℃で２時間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離
液：ベンゼン−酢酸エチル（10:1）〕で精製すると
（±）−３−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニ
トロ−２−ピリジル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン
酸メチルのスレオ−エリスロ混合物51.47gが得られる。

M.p,:124−145℃ IR（Nujol,cm^-1）:1750 元素分析値（C₁₆H₁₆N₂O₆Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値： 52.73， 4.43 ， 7.696，8.80 実測値： 52.87， 4.30 ， 7.62 ，8.92 ii）ｉ）で得た化合物30.9gのクロロホルム160ml溶液に
メチラール160mlを加え、次いで氷冷下に五酸化リン26.
0gを加える。この混合物を室温で1.5時間撹拌した後、
氷を加えたNaHCO₃1kgの水溶液に注加し、クロロホルム
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液：ベンゼン−
酢酸エチル（8:1）〕で精製すると（±）−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル）チオ−２−メトキシメチルオキシプロピオン酸メチ
ルのスレオ−エリスロ混合物23.45g（68.1％）が油状物
として得られる。

Mass（m/e）:408、287 IR（liq.,cm^-1）:1740 iii）（±）−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（３−ニトロ−２−ピリジル）チオ−２−メトキシメチ
ルオキシプロピオン酸メチル1.54g、10％Pd−C450mlお
よびエタノール50mlを用い、室温、常圧下で直接還元す
る。反応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離
液：ベンセン−酢酸エチル（4:1）〕で分離する。

最初に溶出する部分から（±）−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（３−アミノ−２−ピリジル）チオ−
２−メトキシメチルオキシプロピオン酸メチルのスレオ
体604mgが油状物として得られる。

IR（liq.,cm^-1）:1740 次いで溶出する部分から（±）−エリスロ体41.3mgが
油状物として得られる。

IR（liq.,cm^-1）:1740 iv）（±）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（３−アミノ−２−ピリジル）チオ−２−メトキシ
メチルオキシプロピオン酸メチル4.224g（11.16mモル）
のTHF15mlを、予めジイソプロピルアミン1.13g（11.16m
モル）ｎ−ブチルリチウム（10w/v％ヘキサン溶液）11m
lおよびTHF15mlから調製しておいたリチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液に−60℃で10分間かけて加える。この
混合物を同温度で２時間撹拌した後、氷水中に注加し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶す
るとプリズム晶の（±）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−メトキシメチルオキシ2,3−ジヒドロ−
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕チアゼピン−４（5H）−オン
2.3g（59.6％）が得られる。

M.p.:173−174℃ Mass（m/e）:346、301 IR（Nujol,cm^-1）:1700 同様にして（±）−trans体を得る。

M.p.:184−186℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン） Mass（m/e）:346、301 IR（Nujol,cm^-1）:3200−2500、1680

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＢ (56)参考文献 特開 昭59−196878（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−226866（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231669（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−225174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−42374（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−202871（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−267520（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−293976（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−275572（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−9981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−9982（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−174019（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−110679（ＪＰ，Ａ) 治療学，第15巻第１号 （1985） 第 20−25頁

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 〔式中、環Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低
   級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていることも
   あるベンゼン環、R¹は低級アルキル基または低級アルコ
   キシ基、R²は飽和または不飽和５〜７員複素環、Ｙは低
   級アルキレン基、Ｚは酸素原子、ＲはAlk−R³で示され
   る基、R³は（ｉ）１〜２個の低級アルキル基で置換され
   ていることもあるアミノ基または（ii）窒素原子を介し
   てAlkと結合している窒素原子含有の飽和または不飽和
   ５〜７員複素環、Alkはエチレン基またはトリメチレン
   基を表す。〕で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体
   またはその薬理的に許容し得る酸付加塩。
2. 【請求項２】環Ａがベンゼン環、R¹が低級アルコキシ
   基、R²がピロリル基、ピロリジル基、フリル基、チエニ
   ル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル
   基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、モルホ
   リノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ
   基またはチアゼピニル基、R³がジ低級アルキルアミノ
   基、ピロリル基、ピロリジル基、オキサゾリル基、チア
   ゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル
   基、ピリミジル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
   ピペラジノ基、ピペリジノ基またはチアゼピニル基、Al
   kがエチレン基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹がメトキシ基、R²がモルホリノ基または
   ピペリジノ基、Ｙがエチレン基、R³がジメチルアミノ
   基、モルホリノ基またはピペリジノ基、Alkがエチレン
   基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
   −〔２−（モルホリノ）エチル〕オキシ−５−（２−モ
   ルホリノエチル）−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
   ピン−４（5H）−オンまたはその薬理的に許容し得る
   塩。
5. 【請求項５】cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
   −〔２−（モルホリノ）エチル〕オキシ−５−〔（２−
   （ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
   ンゾチアゼピン−４（5H）−オンまたはその薬理的に許
   容し得る塩。