MX2012012353A - Compuestos anti-virales. - Google Patents

Abstract

La presente describe compuestos y composiciones relacionadas para el tratamiento de infección viral, incluyendo infección viral ARN, y compuestos que pueden modular la trayectoria de RIG-l en células de vertebrado, incluyendo compuestos que pueden activar la trayectoria de RIG-l.

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES Campo de la invención Los compuestos y métodos descritos en la presente son útiles para tratar la infección viral en vertebrados, incluyendo infecciones por virus ARN.

Antecedentes de la invención En conjunto, los virus ARN representan un enorme problema de salud pública en Estados Unidos y en el resto del mundo. Los virus ARN conocidos incluyen virus de la influenza (que incluye los aislados aviares y porcinos) , virus de la hepatitis C (HCV), virus del Nilo Occidental, coronavirus SARS, virus respiratorio sincicial (RSV) y virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

Más de 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas con HCV y 1 30 millones de esas personas son portadores crónicos con riesgo de desarrollar enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis, carcinoma e insuficiencia hepática) . De este modo, el HCV es la causa de dos tercios de todos los trasplantes de hígado en el mundo desarrollado. Los estudios recientes demuestran que el índice de mortalidad a causa de la infección por HCV se encuentra en aumento debido al aumento de la edad de los pacientes con infección crónica. Además, la gripe estacional infecta al 5 - 20% de la población, lo que provoca 200, 000 hospitalizaciones y 36,000 muertes por año.

En comparación con la influenza y el HCV, el virus del Nilo Occidental provoca la menor cantidad de infecciones, 981 en Estados Unidos en 2010. El veinte por ciento de los pacientes infectados desarrollan una forma grave de la enfermedad, lo que provoca un índice de mortalidad del 4.5%. A diferencia de la influenza y del HCV, no existen terapias aprobadas para el tratamiento de la infección del virus del Nilo Occidental, y es un patógeno de alta prioridad para el desarrollo de fármacos debido a su potencial como un agente bioterrorista.

Entre los virus ARN enumerados, las vacunas existen solamente para el virus de la influenza. Por consiguiente, la terapia con fármaco es esencial para mitigar la morbilidad y la mortalidad significativas asociadas con estos virus. Desafortunadamente, la cantidad de fármacos antivirales es limitada, muchos de ellos son poco eficaces, y prácticamente todos están plagados por la rápida evolución de la resistencia viral y por un espectro limitado de acción . Además, los tratamientos para la influenza aguda y las infecciones por HCV son únicamente levemente eficaces. El estándar de cuidado para la infección por HCV, interferón PEGilado y ribavirina, es eficaz solamente en el 50% de los pacientes, y existe una cantidad de efectos secundarios que limitan la dosis que están relacionados con la terapia combinada. Ambas clases de antivirales de influenza aguda, inhibidores de adamantanos y neuraminidasa, son eficaces solamente en las primeras 48 horas luego de la infección, limitando por lo tanto la ventana de oportunidad para el tratamiento. La alta resistencia a los adamantanos ya restringe su uso, y el acopio masivo de inhibidores de neuraminidasa finalmente provocará un uso excesivo y la aparición de cepas resistentes de la influenza.

La mayoría de los esfuerzos de desarrollo de fármacos contra estos virus se dirigen a las proteínas virales. Esto es en gran parte la razón por la cual los fármacos actuales tienen un espectro limitado y están sujetos a la aparición de la resistencia viral. La mayoría de los virus ARN presentan genomas pequeños y muchos codifican menos de una docena de proteínas. Por lo tanto, las dianas virales son limitadas. En función de lo que antecede, existe una inmensa necesidad insatisfecha de tratamientos eficaces contra infecciones virales.

Breve descripción de la invención Los compuestos y métodos descritos en la presente cambian el foco de desarrollo del fármaco viral alejándolo del direccionamiento de las proteínas virales hacia el desarrollo de los fármacos que se dirigen y potencian la respuesta antiviral innata del huésped . Dichos compuestos y métodos probablemente son más eficaces, menos susceptibles a la aparición de la resistencia viral, provocan menos efectos secundarios y son eficaces contra una variedad de virus distintos( 1 ).

La vía RIG-I está íntimamente involucrada en la regulación de la respuesta inmunitaria innata a las infecciones por virus ARN . Se espera que los agonistas de RIG-I sean útiles para el tratamiento de mucho virus, incluyendo, de modo no taxativo, HCV, influenza y virus del Nilo Occidental. Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a compuestos y métodos para el tratamiento de la infección viral, incluyendo la infección por virus ARN , donde los compuestos pueden modular la vía RIG-I .

Una modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, CN, OCF3, CF3, Br, Cl, F, alquilcarbonilo, furanilo, tiofenilo, oxazol, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4Rs, CSNR R5, SOnNR4R5 o si se toman juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol , isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno, o los derivados de benzo correspondientes; R3 es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo cíclico, heteroalquilalquilcíclico, alquilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, furano, tiofeno, oxazol, tiazol , isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno o naftaleno o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina; W es alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, C=0, alquilcarbonilo, O, S, NH , NR6, (CR6R7)n o (C=0)R6; X es C o N; Y es H , alquilo, OR6 o C=0; Z es H , alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, OH, OR6, N R6R7, NR6C02R7, NR6(C=0)NR7R8, C02H, C02 6, CONH2, CONR6R7, 1 -amidina, 2-amidina, guanidina, sulfonilamidina, sulfonilguanidina, N-cianoamidina, N-cianoguanidina, tetrazol, ácido aminoescuárico, amida del ácido aminoescuárico, C02H , CS(OR6), S02R6, COR6, CONR6R7, (SO)nNR6R7, NR6(SO)nNR7R8, NR6 o SOzR6; n es 0, 1 o 2; donde las líneas punteadas representan la presencia o ausencia de un enlace doble; y cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo heteroalquilo cíclico o heteroalquilalquilcíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tíomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina.

Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito anteriormente o una sal , tautómero, isómero y/o profármaco farmacéuticamente aceptables de este.

En otra modalidad, el compuesto tiene una estructura donde cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S.S-dióxido, azapina o diazapina; y cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico.

En otra modalidad, el compuesto tiene una estructura donde R es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, N H2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol , piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR 0, SOR10, S02R10, C02R1 °, COR10, CONR 0R1 1 , CSNR10R1 1 o SOnNR1 0R1 1 , o dos R9 adyacentes se toman juntos para formar una estructura cíclica que se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de R10 y R1 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico.

En otra modalidad, el compuesto tiene una estructura donde R12 es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol , piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR RS, SOnNR R5, o si dos R12 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; R4R5 son H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroari lalquilo o heteroalquilo cíclico; V es O o S; y p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5. otra modalidad, el compuesto tiene una estructura donde R1 3 es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN , N02, OCF3 l CF3 l Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR R5, CSNR4R5, SOnNR4R5, o si dos R13 están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina , piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; r es de 1 a 5; T es O o S; y q = 0, 1 o 2 En otra modalidad, el compuesto tiene una estructura Los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar o prevenir una infección viral en un vertebrado que comprende administrar al vertebrado una composición farmacéutica descrita anteriormente.

En otra modalidad, la infección viral es provocada por un virus de una o más de las siguientes familias: Arenaviridae, Astroviridae, Birnaviridae, Bromoviridae, Bunyaviridae, Caliciviridae, Closteroviridae, Comoviridae, Cystoviridae, Flaviviridae, Flexiviridae, Hepevirus, Leviviridae, Luteoviridae, Mononegavirales, virus del mosaico, Nidovirales, Nodaviridae, Orthomyxoviridae, Picobirnavirus, Picornaviridae, Potyviridae, Reoviridae, Retroviridae, Sequiviridae, Tenuivirus, Togaviridae, Tombusviridae, Totiviridae, Tymoviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Paramyxoviridae o Papillomaviridae.

En otra modalidad, la infección viral es virus de la influenza, virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, coronavirus SARS, poliovirus, virus del sarampión, virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis de San Luis, virus de Murray Valley, virus Powassan, virus Roció, virus de la encefalomielitis ovina, virus Banzi, virus llheus, virus Kokobera, virus Kunjin, virus Alfuy, virus de la diarrea bovina , virus de la enfermedad de la selva de Kyasanur o virus de la inmunodeficiencia humana (VI H).

En otra modalidad de los métodos, el compuesto tiene una estructura donde cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina; y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo heteroalquilo cíclico.

En otra modalidad de los métodos, el compuesto tiene estructura donde R es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, N H2 l OH, CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol , piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR10, SOR10, S02R1°, C02R1 0, COR1 0, CONR10R1 1 , CSNR 0R1 1 o SOnNR10R1 1 , o dos R9 adyacentes se toman juntos para formar una estructura cíclica que se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de R10 y R1 1 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico.

En otra modalidad de los métodos, el compuesto tiene una estructura donde R es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol , tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol , isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, ¡soquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR R5, CSNR4R5, SOnNR4R5, o si dos R12 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol , isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; R4R5 son H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico; V es O o S; y p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5.

En otra modalidad de los métodos, el compuesto tiene una estructura donde R 3 es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol , tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR4R5, SOnN R4R5, o si dos R13 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; r es 1 a 5; y T es O o S.

En otra modalidad de los métodos, el compuesto tiene una estructura En otra modalidad de los métodos, el método comprende vacunar a un vertebrado administrándole adicionalmente un vacuna contra el virus de la influenza, virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, coronavirus SARS, poliovirus, virus del sarampión, virus def dengue, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis de San Luis, virus de Murray Valley, virus Powassan, virus Roció, virus de la encefalomielitis ovina, virus Banzi, virus l lheus, virus Kokobera, virus Kunjin, virus Alfuy, virus de la diarrea bovina, virus de la enfermedad de la selva de Kyasanur o virus de la inmunodeficiencia humana (VI H).

Otra modalidad incluye un método para modular la respuesta inmunitaria innata en una célula eucariota que comprende administrar a la célula un compuesto descrito anteriormente.

En otra modalidad para modular la respuesta inmunitaria innata en una célula eucariota, el compuesto tiene una estructura donde R9 es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol , piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR10, SOR10, S02R10, C02R10, COR10, CONR 0R1 1 , CSNR 0R1 1 o SOnNR10R1 1 , o dos R9 adyacentes se toman juntos para formar una estructura cíclica que se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirim idinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; m es O, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de R 0 y R1 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico.

En otra modalidad para modular la respuesta inmunitaria innata en una célula eucariota, el compuesto tiene una estructura donde R12 es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR4R5, SOnNR4R5, o si dos R12 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol , oxazol, tiazol , isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina , benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; R R5 son H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico; V es O o S; y p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5.

En otra modalidad para modular la respuesta inmunitaria innata en una célula eucariota, el compuesto tiene una estructura donde R es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialqui larilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranílo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR4R5, S0nN R R5, o si dos R13 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; r es 1 a 5; y T es O o S.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra estudios cuantitativos de la relación estructura-actividad (QSAR) para KI N500. Se muestra la estructura de KI N500 y los ejemplos de análogos con ejemplos de derivados de la Etapa 1 y 2. Los análogos de la Etapa 1 se enfocan en los cambios metabólicos y estructurales mínimos y los análogos de la Etapa 2 se diseñan para aumentar la diversidad estructural.

Las figuras 2A y 2B demuestran el efecto de KI N500 y el control positivo en la viabilidad celular luego de la infección con virus de encefalomiocarditis murina (EMCV).

Descripción detallada La presente divulgación proporciona compuestos y métodos que cambian el foco de los tratamientos virales alejándolo del direccionamiento de las proteínas virales hacia el desarrollo de los fármacos que se dirigen y potencian la respuesta antiviral innata del huésped (paciente). Dichos compuestos y métodos probablemente son más eficaces, menos susceptibles a la aparición de la resistencia viral, provocan menos efectos secundarios y son eficaces contra una variedad de virus distintos( 1 ).

La vía RIG-I está íntimamente involucrada en la regulación de la respuesta inmunitaria innata a las infecciones por virus ARN . RIG-I es un receptor de reconocimiento de patógeno citosólico que es esencial para provocar la inmunidad a una gran variedad de virus ARN (5-8). RIG-I es una helicasa de ARN de cadena doble que se une a motivos dentro del genoma del virus ARN y está caracterizada por tramos homopoliméricos de uridina o motivos poliméricos U/A (9). La unión al ARN induce un cambio de conformación que disipa la represión de señalización de RIG-I mediante un dominio represor autólogo, permitiendo así que RIG-I emita señales corriente abajo a través de sus dominios de activación y reclutamiento de caspasa (CARD) en tándem (4). La señalización de RIG-I depende de su actividad NTPasa, pero no requiere el dominio helicasa (10, 1 1 ). La señalización de RIG-I es imperceptible en células en reposo, y el dominio represor sirve como el interruptor de encendido-apagado que rige la señalización en respuesta a la infección del virus (8).

La señalización de RIG-I se transduce a través de I PS-1 (también conocido como Cardif, MAV y VISA), una proteína adaptadora esencial que reside en la membrana mitocondrial externa (12-1 5). IPS-1 recluta un complejo de señalización macromolecular que estimula la activación corriente abajo de IRF-3, un factor de transcripción que induce la expresión de I FN tipo I y los genes que responden al virus que controlan la infección (16). Los compuestos que desencadenan la señalización de RIG-I directamente o mediante la modulación de los componentes de la vía RIG-I, incluyendo IRF-3, presentan aplicaciones terapéuticas atractivas como antivirales o moduladores inmunitarios.

Se utilizó un enfoque de análisis de alto rendimiento para identificar los compuestos que modulan la vía RIG-I, un regulador clave de la respuesta inmunitaria celular innata a la infección del virus ARN. En modalidades particulares, se demostró que los principales compuestos agonistas de RIG-I validados activan específicamente el factor-3 regulador de interferón (IRF-3). En modalidades adicionales, presentan uno o más de los siguientes: inducen la expresión de los genes estimulados por interferón (ISG), presentan baja citotoxicidad en ensayos basados en células, son adecuados para el desarrollo de análogos y para estudios QSAR, presentan propiedades fisicoquímicas similares al fármaco, y presentan actividad antiviral contra el virus de la influenza A y/o el virus de la hepatitis C (HCV). En determinadas modalidades, los compuestos exhiben todas estas características.

Tal como se describe a continuación, estos compuestos representan una nueva clase de agentes terapéuticos antivirales potenciales. Si bien la divulgación no está limitada a un mecanismo específico de acción de los compuestos in vivo, los compuestos se seleccionan para su modulación de la vía RIG-I. En determinadas modalidades, la modulación es la activación de la vía RIG-I. Los compuestos y métodos descritos en la presente funcionan para (uno o más de estos) disminuir la proteína viral, el ARN viral y el virus infeccioso en modelos de cultivo celular de HCV y/o virus de la influenza. En una modalidad, la divulgación de la presente se refiere a una clase de compuestos de la estructura general: donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilariio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, CN, OCF3, CF3, Br, Cl, F, alquilcarbonilo, furanilo, tiofenilo, oxazol, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR R5, SOnNR R5 o si se toman juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno, o los derivados de benzo correspondientes; R3 es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilariio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo cíclico, heteroalquMalquilcíclico, alquilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, furano, tiofeno, oxazol, tiazol , isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno o naftaleno o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S , S-dióxido, azapina o diazapina; W es alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, C=0, alquilcarbonilo, O, S, NH , NR6, (CR6R7)n o (C=0)R6; X es C o N ; Y es H , alquilo, OR6 o C=0; Z es H , alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, OH , OR6, NR6R7, NR6C02R7, N R6(C = 0)NR7R8, C02H , C02R6, CONH2, CONR6R7, 1 -amidina, 2-amidina, guanidina, sulfonilamidina, sulfonilguanidina, N-cianoamidina, N-cianoguanidina, tetrazol, ácido aminoescuárico, amida del ácido aminoescuárico, C02H, CS(OR6), S02R6, COR6, CONR6R7, (SO)nN R6R7, NR6(SO)nNR7R8, NR6 o S02R6; n es 0, 1 o 2; donde las líneas punteadas representan la presencia o ausencia de un enlace doble; y cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilp, heteroarilalquilo, heteroalquilo cíclico o heteroalquilalquilcíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiómorfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina.

Se considera que las sales, tautómeros, isómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos que anteceden se encuentran comprendidos por el alcance de la presente divulgación.

En otra modalidad, los compuestos tienen una estructura donde cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, a r i I o , alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina; y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico.

En aun otras modalidades, los compuestos tienen la estructura donde R es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH, CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol , piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR10, SOR10, S02R10. C02R10, COR1 0, CONR10R1 1 , CSNR10R1 1 o SOnNR1 0R1 1 , o dos R9 adyacentes se toman juntos para formar una estructura cíclica que se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de R10 y R se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquMo cíclico.

En una modalidad, los compuestos tienen una estructura donde R es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquMo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH, CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol , tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR4R5, SOnNR R5, o si dos R 2 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol , isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; R R5 son H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroariialquilo o heteroalquilo cíclico; V es O o S; y p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5.

De, manera adicional, en algunas modalidades, los compuestos tienen una estructura alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol , tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol , piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR R5, CSNR4R5, SOnNR4R5, o si dos R1 3 adyacentes están juntos forman un g rupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; r es 1 a 5; y T es O o S.

En un ejemplo de modalidad , el compuesto tiene una estructura selecciona de ?? 25 Tal como se usan en la presente, ya sea solos o combinados, los términos "alquiloxi" o "alcoxi" se refieren a un grupo funcional que comprendé un grupo alquil éter. Los ejemplos de alcoxis incluyen, de modo no taxativo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a alquilos, alquenilos y alquinilos sustituidos y no sustituidos . El término "alquilo" se refiere a un grupo funcional que comprende un hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene 1 a 20 átomos de carbono unidos exclusivamente por enlaces simples y que no tienen ninguna estructura cíclica. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la presente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, heptilo, octilo, noilo, decilo, undecilo, dodecilo tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo y similares.

Alqu i los , alquenilos y alquinilos sustituidos se refieren a alquilos, alquenilos y alquinilos sustituidos con uno a cinco sustituyentes del grupo que incluye H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, alcoxi , ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, NH2, OH , CN , N02, OCF3, CF3, F, 1 -amidina , 2-amidina, alquilcarbonilo, morfolinilo, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazoli lo, isotiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol , oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, SR, SOR, S02R, C02R, COR, CONR' R", CSNR'R", SOnN R'R".

Tal como se usa en la presente, solo o combinado, el término "alquinilo" se refiere a un grupo funcional que comprende un hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 2 a 20 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que no tiene ninguna estructura cíclica. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la presente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, de modo no taxativo, etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butinilo, butin-1 -ilo, butin-2-ilo, 3-metilbutin-1 -ilo, pentinilo, pentin-1 -ilo, hexinilo, hexin-2-ilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, hexadecinilo, heptadecinilo, octadecinilo, nonadecinilo, eicosinilo y similares.

El término "alquileno" tal como se usa en la presente, solo o combinado, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido en dos o más posiciones, tal como metileno (-C2-). A menos que se especifique de otro modo, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "alquilcarbonilo" o "alcanoilo" se refiere a un grupo funcional que comprende un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen, de modo no taxativo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y similares.

El término "alquinileno" se refiere a un enlace triple carbono-carbono unido a dos posiciones, tal como etinileno (-C: : :C-, -C=C-). A menos que se especifique de otro modo, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "arilo", "hidrocarbilo arilo" o "arilo hidrocarburo" se refiere a un grupo funcional que comprende un hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido con una estructura de anillo molecular cíclico conjugado de 3 a 12 átomos de carbono. Un grupo arilo puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, y puede incluir opcionalmente uno a tres estructuras anulares adicionales, tales como, por ej . , un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo o un heteroarilo. El término "arilo" incluye, de modo no taxativo, fenilo (bencenilo), tiofenilo, indolilo, naftilo, totilo, xililo, antracenilo, fenantrilo, azulenilo, bifenilo, naftalenilo, 1 -metilnaftalenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, antracenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo, benzo[a]antracenilo, benzo[c]fenantrenilo, crisenilo, fluorantenilo, pirenilo, tetracenilo (naftacenilo) , trifenilenilo, antantrenilo, benzopirenilo, benzo[a]p¡ren¡lo, benzo[e]fluorantenilo, benzo[ghi]per¡lenilo, benzo[j]fluorantenilo, benzo[k]fluorantenilo, corannulenilo, coronenilo, dicoronilenilo, helicenilo, heptacenilo, hexacenilo, ovalenilo, pentacenilo, picenilo, perilenilo y tetrafenilenilo. Arilo sustituido se refiere a arilos sustituidos con uno a cinco sustituyentes del grupo que incluye, H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, NH2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolinilo, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiad i azo l S , S-d ióx¡d o, pi razol , oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, SR , SOR, S02R, C02R, COR, CON RR, CSNRR, SOnNRR.

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "alquilo inferior" se refiere a un grupo funcional que comprende un hid rocarbu ro arom ático sustituido o no sustituido con una estructura de anillo molecular cíclico conjugado de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo inferior incluyen, de modo no taxativo, fenilo y naftilo.

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "carboxilo" o "carboxi" se refiere a un grupo funcional -C(=0)OH o al anión de "carboxilato" correspondiente -C(=0)0-. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido benzoico. Un grupo "O-carboxilo" se refiere a un grupo carboxilo que tiene la fórmula general RCOO, donde R es un resto o grupo orgánico. Un grupo "C-carboxilo" se refiere a un grupo carboxilo que tiene la fórmula general COOR, donde R es un resto o grupo orgánico.

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "cicloalquilo", "alquilocarbocíclico" y "carbocicloalquilo" se refiere a un grupo funcional que comprende un hidrocarburo no aromático sustituido o no sustituido con una estructura de anillo molecular cíclico no conjugado de 3 a 1 2 átomos de carbono unidos exclusivamente con enlaces simples carbono-carbono en la estructura anular de carbono. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, y puede incluir opcionalmente uno a tres estructuras anulares adicionales, tales como, por ej. , un arilo, un heteroarilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo o un heterocicloalquenilo.

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo funcional que comprende un hidrocarburo monocíclico no aromático sustituido o no sustituido con una estructura de anillo molecular cíclico no conjugado de 3 a 6 átomos de carbono unidos exclusivamente con enlaces simples carbono-carbono en la estructura anular de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo inferior incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Tal como se usa en la presente, el término "grupo funcional" se refiere a un grupo específico de átomos dentro de una molécula que son responsables de las reacciones químicas características de dichas moléculas.

Tal como se usa en la presente , ya sea solo o com binado, el término "heteroalqui lo" se refiere a un grupo funcional q ue comprende un hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada q ue contiene de 1 a 20 átomos unidos exclusivamente mediante enlaces simples, donde al menos un átomo en la cadena es un carbono y al menos un átomo en la cadena es O , S, N o cualquier combinación de estos . El grupo heteroalquilo puede estar com pletamente satu rado o puede contener 1 a 3 grados de i nsaturación. Los átomos que no son de carbono pueden estar en cualquier posición interior del g rupo heteroalqu ilo y hasta dos átomos q ue no son de carbono pueden ser consecutivos , tales como , por ej . , -CH2-N H-OCH3. Además, los átomos distintos de carbono opcionalmente pueden estar oxidados y el nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado.

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo funcional q ue comprende un hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido con una estructura de anillo molecular cíclico conjugado de 3 a 1 2 átomos, donde al menos un átomo en la estructu ra anu lar es un carbono y al menos un átomo en la estructura an ular es O, S, N o cualquier combinación de estos. Un grupo heteroari lo puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, y puede incluir opcionalmente una a tres estructuras anulares adicionales, tales como, por ej . , un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalqui lo o un heterocicloalqueni lo. Los ejemplos de grupos heteroari lo incluyen, de modo no taxativo, acridin ilo , bencidolilo, bencimidazol ilo, bencisoxazolilo, benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, benzodioxolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, benzofurilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzo[c]tiofenilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, carbazolilo, cromonilo, cinnolinilo, dihidrocinnolinilo, coumarinilo, dibenzofuranilo, furopiridinilo, furilo, indolizinilo, indolilo, dihidroindolilo, imidazoiilo, indazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, isoindolinilo, dihidroisoindolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolinilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazoiinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiofenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, tiofenilo, triazolilo, xantenilo y similares.

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "heteroarilo inferior" se refiere a un grupo funcional que comprende un hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático sustituido o no sustituido con una estructura de anillo molecular cíclico conjugado de 3 a 6 átomos, donde al menos un átomo en la estructura anular es un carbono y al menos un átomo en la estructura anular es O, S, N o cualquier combinación de estos.

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "hidroxi" se refiere al grupo funcional hidroxilo (-OH).

Tal como se usa en la presente, ya sea solo o combinado, el término "oxo" se refiere al grupo funcional =0.

Tal como se usa en la presente, el término "vertebrado" incluye todos los vertebrados vivos, tales como, de modo no taxativo, mam íferos, humanos , pájaros, perros , gatos, ganado, animales de granja , rebaños de campo, etc.

Tal como se usa en la presente, una "composición farmacéutica" comprende a l menos un com puesto descrito en la presente ju nto con uno o más portadores, excipientes o di luyentes farmacéuticamente aceptables , según sea apropiado para el modo de ad ministración seleccionado.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse, de modo no taxativo, en forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en forma l íq uida (por ej . , soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden estar sujetas a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esteril ización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes , emulsificantes, amortig uadores, etc.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden inclu ir cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y g ranulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el com puesto activo se puede combinar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa , lactosa o almidón . Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias ad icionales distintas de diluyentes inertes, por ej. , agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprim idos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Los comprimidos y las pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como el agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y aromatizantes. La composición farmacéutica puede contener más de una modalidad de la presente invención. Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ej., mediante inyección de bolo o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ej., en ampollas de vidrio o recipientes de múltiples dosis, por ej., frascos de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización, conservación y/o dispersión. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituirse con un vehículo adecuado, por ej. , agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga actuación se pueden administrar mediante implantación o mediante inyección intramuscular.

Para la administración nasal o pulmonar o cualquier otra administración mediante inhalación, los compuestos para usarse de acuerdo con la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de aerosol en spray a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ej. , diclorodifluorometano, triclorofl uorometa n o, d iclorotetrafluo roeta no , dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.

Muchos virus ARN comparten vías bioquímicas, de regulación y de señalización. Estos virus incluyen, de modo no taxativo, virus de la influenza (que incluye los aislados aviares y porcinos), virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, coronavirus SARS, poliovirus, virus del sarampión, virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis de San Luis, virus de Murray Valley, virus Powassan, virus Roció, virus de la encefalomielitis ovina, virus Banzi, virus l lheus, virus Kokobera, virus Kunjin , virus Alfuy, virus de la diarrea bovina y virus de la enfermedad de la selva de Kyasanur. Los compuestos y métodos descritos en la presente se pueden usar para tratar estos virus.

Las familias taxonómicas de virus ARN incluyen, de modo no taxativo, Astroviridae, Birnaviridae, Bromoviridae, Caliciviridae, Closteroviridae, Comoviridae, Cystoviridae, Flaviviridae, Flexiviridae, Hepevirus, Leviviridae, Luteoviridae, Mononegavirales, virus del mosaico, Nidovirales, Nodaviridae, Orthomyxoviridae, Picobirnavirus, Picornaviridae, Potyviridae, Reoviridae, Retroviridae, Sequiviridae, Tenuivirus, Togaviridae, Tombusviridae, Totiviridae y Tymoviridae. Los compuestos y métodos descritos en la presente se pueden usar para tratar virus dentro de estas familias de virus como parte de una formulación de fármaco farmacéuticamente aceptable. Otras familias de virus relevantes incluyen, de modo no taxativo, Hepadnaviridae, Herpesvi rid ae, Pa ra myxovi ridae y Papillomaviridae.

La. divulgación proporciona una vacuna que comprende los compuestos, solos o combinados con un antígeno, a los efectos de prevenir o tratar una enfermedad en un animal, i ncl uye n d o u n a n im al vertebrado.

La divulgación proporciona el uso de los compuestos como adyuvantes.

Los compuestos y métodos descritos en la presente pueden ser aditivos o sinérgicos con otras terapias actualmente en desarrollo o uso. Por ejemplo, ribavirina e interferón-a proporcionan un tratamiento eficaz para la infección de HCV cuando se usan combinados. Su eficacia combinada puede exceder la eficacia de cualquiera de los fármacos utilizados individualmente. Las composiciones de la divulgación se pueden administrar solas o combinadas o junto con interferón, ribavirina y/o varias moléculas pequeñas que se están desarrollando contra ambas dianas virales (proteasas virales, polimerasa viral , ensamble de complejos de replicación viral) y dianas hospedadoras (proteasas hospedadoras requeridas para el procesamiento viral, cinasas hospedadoras para la fosforilación de dianas virales, tales como NS5A e inhibidores de factores hospedadores requeridos para utilizar eficazmente el sitio interno de entrada al ribosoma o IRES viral) .

Los compuestos y métodos descritos en la presente podrían usarse combinados o junto con , de modo no taxativo, inhibidores de adamantano, inhibidores de neuraminidasa, interferones alfa, inhibidores de polimerasa no nucleósido o nucleósido, inhibidores de NS5A, antihistaminas, inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa, inhibidores de P7, inhibidores de entrada, inhibidores de I RES, estimuladores inmunitarios, inhibidores de la replicación de HCV, inhibidores de ciclofilina A, agonistas de adenosina A3 y supresores de microARN.

Las citocinas que podrían administrarse combinadas o junto con los compuestos y métodos descritos en la presente incluyen, de modo no taxativo, I L-2, I L-1 2, I L-23, I L-27 o I FN-?. Los nuevos fármacos contra HCV que están o estarán disponibles para la administración potencial combinados o junto con los compuestos y métodos descritos en la presente incluyen, de modo no taxativo, ACH- 1625 (Achillion); interferón glicosilado (Alios Biopharma); ANA598, ANA773 (Anadys Pharm); ATI-0810 (Arisyn Therapeutics); AVL-1 81 (Avila Therapeutics) ; LOCTERON® (Biolex); CTS-1 027 (Conatus) ; SD-101 (Dynavax Technologies); Clemizol (Eiger Biopharmaceuticals); GS-91 90 (Gilead Sciences); GI-5005 (Globallmmune BioPharma); Resiquimod / R-848 (Graceway Pharmaceuticals); Albinterferón alfa-2b (Human Genome Sciences); IDX-184, I DX-320, I DX-375 (Idenix); IMO-2125 (Idera Pharmaceuticals); INX-189 (Inhibitex); ITCA-638 (Intarcia Therapeutics); ITM N-1 91 /RG7227 (Intermune) ; ITX-5061 , ITX-4520 (iTherx Pharmaceuticals); MB 1362 (Metabasis Therapeutics); Bavituximab (Peregrine Pharmaceuticals); PSI-7977, RG71 28, PSI-938 (Pharmasset); PHX1 766 (Phenomix); Nitazoxanida / ALINIA® (Romark Laboratories); SP-30 (Samaritan Pharmaceuticals); SCV-07 (SciClone); SCY-635 (Scynexis); TT-033 (Tacere Therapeutics); Viramidina/taribavirina (Valeant Pharmacéuticals); Telaprevir, VCH-759, VCH-916, VCH-222, VX-500, VX-81 3 (Vértex Pharmaceuticals) y PEG-INF Lambda (Zymogenetics).

Los nuevos fármacos contra el virus de la influenza y del Nilo Occidental que están o estarán disponibles para la administración potencial combinados o junto con los compuestos y métodos descritos en la presente incluyen, de modo no taxativo, inhibidores de neuraminidasa (Peramivir, Laninamivir); terapia triple - inhibidores de neuraminidasa ribavirina, amantadina (ADS-8902) ; inhibidores de polimerasa (Favipiravir); inhibidor de transcriptasa inversa (ANX-201 ); chitosan inhalado (ANX-21 1 ); inhibidores de entrada /unión (mimético del sitio de unión, Flucide) ; inhibidor de entrada , (Fludase); inhibidor de fusión, (MGAWN 1 para Nilo Occidental); inhibidores de célula hospedadora (lantibióticos); escisión del genoma de ARN (ARNi, ARNse L); estimuladores inmunes (Interferón, Alferon-LDO; agonista Neurokinin , Homspera, Interferón Alferon N para Nilo Occidental) y TG21 .

Otros fármacos para el tratamiento de la influenza y/o hepatitis disponibles para la administración potencial combinada o junto con los compuestos y métodos descritos en la presente incluyen, de modo no taxativo: Estos agentes se pueden incorporar como parte de la misma composición farmacéutica o se pueden administrar individualmente a partir de los compuestos de la divulgación, ya sea simultáneamente o de acuerdo con otro cronograma de tratamiento. Además, los compuestos o composiciones de la divulgación.

Los compuestos y métodos descritos en la presente pueden ser aditivos o sinérgicos con otros compuestos y métodos para permitir el desarrollo de la vacuna. En virtud de sus propiedades antivirales e inmunitarias, los compuestos se pueden usar para afectar una vacunación profiláctica o terapéutica. Los compuestos no necesitan administrarse simultáneamente o junto con otros componentes de vacuna para ser eficaces. Las aplicaciones de vacunas de los compuestos no están limitadas a la prevención o tratamiento de infección de virus pero pueden comprender todas las aplicaciones de vacunas terapéuticas y profilácticas debido a la naturaleza general de la respuesta inmunitaria provocada por los compuestos.

Tal como lo comprende el experto en la técnica, las vacunas pueden ser contra virus, infecciones bacterianas, cánceres, etc. y pueden incluir uno o más de (de modo no taxativo): una vacuna atenuada viva (LAIV), una vacuna inactivada (I IV; vacuna de virus inactivo), una subunidad (vacuna fraccionada); una vacuna subvirión; una vacuna de proteína purificada o una vacuna de ADN . Los adyuvantes apropiados incluyen uno o más de (de modo no taxativo) emulsiones de agua/aceite, adyuvantes de copol ímero no iónico, por ej . , CRL 1005 (Optivax; Vaxcel Inc. , Norcross, Ga.), fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, suspensiones acuosas de hidróxidos de aluminio y magnesio, endotoxinas bacterianas, polinucleótidos, polielectrolitos, adyuvantes lipofílicos y análogos de dipéptido muramilo sintético (norMDP), tales como, N-acetil-nor-muranil-L-alanil-D-isoglutamina, N-acetil-muranil-(6-0-estearoil)-L-alanil-D-isoglutamina o N-glicol-muranil- LalfaAbu-D-isoglutamina (Ciba-Geigy Ltd.).

La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación se puede formular de varias formas, por ej., como un líquido, gel, liofilizado o como un sólido comprimido. La forma preferida dependerá de la indicación particular que se esté tratando y será evidente para el experto en la técnica. En una modalidad, los agonistas de RIG-I descritos incluyen formulaciones para la administración oral que pueden ser fármacos de molécula pequeña que emplean procesos de química medicinal directa.

La administración de las formulaciones de la presente divulgación se pueden realizar de varias formas, incluyendo, de modo no taxativo, oral, subcutánea, intravenosa, intracerebral, intranasal, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, intratecal, vaginal, rectal, infraocular, o de cualquier otra forma. Las formulaciones se pueden administrar continuamente mediante infusión, si bien se acepta la inyección de bolo, usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como bombas (por ej., bombas osmóticas subcutáneas) o implante. En algunos casos, las formulaciones se pueden aplicar directamente como una solución o aerosol.

Un ejemplo de una composición farmacéutica es una solución diseñada para administración parenteral. Si bien en muchos casos las formulaciones de soluciones farmacéuticas se proporcionan en forma líquida, apropiada para uso inmediato, dichas formulaciones parenterales también se pueden proporcionar en forma congelada o liofilizada. En el caso anterior, la composición se puede descongelar antes de su uso. La última forma a menudo se utiliza para mejorar la estabilidad del compuesto activo contenido en la composición en una amplia variedad de condiciones de almacenamiento; ya que tal como lo reconocen los expertos en la técnica, las preparaciones liofilizadas generalmente son más estables que sus equivalentes líquidos. Dichas preparaciones liofilizadas se reconstituyen antes de su uso mediante la adición de uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables adecuados, tales como, de modo no taxativo, agua estéril para inyección o solución salina fisiológica estéril.

Las formulaciones parenterales se pueden preparar para almacenamiento como formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas mezclando, según sea apropiado, el compuesto que tiene el grado deseado de pureza con uno o más portadores, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables, que se emplean generalmente en la técnica (los cuales se denominan "excipientes"), por ejemplo, agente amortiguadores, agentes estabilizantes, conservantes, agentes isotónicos, detergentes no iónicos, antioxidantes y/u otros aditivos varios.

Los agentes amortiguadores ayudan a mantener el pH en el intervalo que se aproxima a las condiciones fisiológicas. Generalmente, están presentes a una concentración en el intervalo de alrededor de 2 mM a alrededor de 50 mM. Los agentes amortiguadores adecuados para su uso con la presente divulgación incluyen tanto ácidos orgánicos como inorgánicos y sales de estos, tales como, amortiguadores de citrato (por ej. , mezcla de citrato monosódico y citrato disódico, mezcla de ácido cítrico y citrato trisódico, mezcla de ácido cítrico y citrato monosódico, etc.), amortiguadores de succinato (por ej. , mezcla de ácido succínico y succinato monosódico, mezcla de ácido succínico e hidróxido de sodio, mezcla de ácido succínico y succinato disódico, etc.), amortiguadores de tartrato (por ej . , mezcla de ácido tartárico y tartrato de sodio, mezcla de ácido tartárico y tartrato de potasio, mezcla de ácido tartárico e hidróxido de sodio, etc.), amortiguadores de fumarato, (por ej . , mezcla de ácido fumárico y fumarato monosódico, mezcla de ácido fumárico y fumarato disódico, mezcla de fumarato monosódico y fumarato disódico, etc. ), amortiguadores de gluconato (por ej . , mezcla de ácido glucónico y gluconato de sodio, mezcla de ácido glucónico e hidróxido de sodio, mezcla de ácido glucónico y gluconato de potasio, etc. ), amortiguador de oxalato (por ej. , mezcla de ácido oxálico y oxalato de sodio, mezcla de ácido oxálico e hidróxido de sodio, mezcla de ácido oxálico y oxalato de potasio, etc. ), amortiguadores de lactato (por ej . , mezcla de ácido láctico y lactato de sodio, mezcla de ácido láctico e hidróxido de sodio, mezcla de ácido láctico y lactato de potasio, etc.) y amortiguadores de acetato (por ej. , mezcla de ácido acético y acetato de sodio, mezcla de ácido acético e hidróxido de sodio, etc.). Las posibilidades adicionales son amortiguadores de fosfato, amortiguadores de histidina y sales de trimetilamina, tal como Tris.

Los conservantes se pueden agregar para retardar el crecimiento microbiano, y en general se agregan en cantidades de alrededor de 0.2%-1 % (p/v). Los conservantes adecuados para su uso con la presente divulgación incluyen, de modo no taxativo, fenol, alcohol bencílico, meta-cresol, metilparabeno, propilparabeno, cloruro de octadecildimetilbencilamonio, haluros de benzalconio (por ej. , cloruro, bromuro o yoduro de benzalconio), cloruro de hexametonio, alquil parabenos, tales como, metil o propil parabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol y 3-pentanol.

Se pueden agregar agentes isotónicos para asegurar la isotonicidad de las composiciones líquidas, estos incluyen, de modo no taxativo, alcoholes de azúcar polihídrica, preferentemente alcoholes de azúcar trrhídrica o superior, tales como, glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol y manitol . Los alcoholes polih ídricos pueden estar presentes en una cantidad de entre 0.1 % y 25% en peso, en general 1 % y 5%, teniendo en cuenta las cantidades relativas de los otros ingredientes.

Los estabilizadores se refieren a una amplia categoría de excipientes que pueden tener la función de agente aumentador de volumen y de aditivo que solubiliza el agente terapéutico o ayuda a prevenir la desnaturalización o adherencia a la pared del recipiente. Los estabilizadores pueden ser alcoholes de azúcar polihídricos típicos (enumerados anteriormente); aminoácidos, tales como, arginina, lisina, glicina, glutamina, asparagina, histidina, alanina, ornitina, L-leucina, 2-fenilalanina, ácido glutámico, treonina, etc. , azúcares orgánicos o alcoholes de azúcar, tales como, lactosa, trehalosa, estaquiosa, manitol, sorbitol, xilitol, ribitol, mioinisitol, galactitol, glicerol y similares, incluyendo, ciclitoles, tales como, inositol; polietilenglicol; polímeros de aminoácido; agentes reductores que contienen azufre, tales como, urea, glutationa, ácido tióctico, tioglicolato de sodio, tioglicerol, alfa-monotioglicerol y tiosulfato de sodio; polipéptidos de bajo peso molecular (es decir, <10 residuos); proteínas, tales como, albúmina de suero humano, albúmina de suero bovino, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tales como, polivinilpirrolidona; monosacáridos, tales como, xilosa, mañosa, fructosa y glucosa; disacáridos, tales como, lactosa, maltosa y sucrosa; trisacáridos, tales como, rafinosa y polisacáridos, tales como, dextrano. En general, los estabilizadores están presentes en el intervalo de 0.1 a 10,000 partes en peso, en función del peso del compuesto activo.

Los excipientes varios adicionales incluyen agentes aumentadores de volumen o rellenos (por ej., almidón), agentes quelantes (por ej., EDTA), antioxidantes (por ej., ácido ascórbico, metionina, vitamina E) y cosolventes.

El ingrediente activo también puede estar contenido en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa, gelatina o microcápsulas de poli-(metilmetacilato), en sistemas coloidales de liberación de fármaco (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nano-partículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se describen en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., publicado por Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer Company, 2005.

En general, las formulaciones parenterales a ser usadas para la administración in vivo son estériles. Esto se logra fácilmente, por ejemplo, mediante filtración a través de membranas de filtración estériles.

Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofobicos sólidos que contienen el compuesto o la composición, las matrices tienen una forma adecuada, tal como una película o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(vinilalcohol)), poliláctidos, copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato, acetato de etilen-vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico, tales como, tecnología PROLEASE® o LUPRON DEPOT® (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Si bien los polímeros, tales como acetato de etilen-vinilo y ácido láctico-ácido glicólico permiten la liberación de moléculas durante períodos prolongados, tal como hasta o más de 100 días, determinados hidrogeles liberan los compuestos por períodos de tiempo más cortos.

La administración oral de los compuestos y composiciones es una práctica deseada de la divulgación. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma sólida o líquida, por ej., en forma de una cápsula, comprimido, polvo, gránulo, suspensión, emulsión o solución. La composición farmacéutica preferentemente se produce en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad determinada del ingrediente activo. Una dosis diaria adecuada para un vertebrado humano u otro vertebrado puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y de otros factores, pero puede ser determinada por personas expertas en la técnica usando métodos de rutina.

En formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede combinar con al menos un diluyente inerte, tal como sucrosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales, por ej. , agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Los comprimidos y las pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.

Los compuestos o las composiciones se pueden mezclar con adyuvantes, tales como, lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego se colocan en comprimidos o se encapsulan para una administración convencional. De manera alternativa, se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceites (tal como aceite de maíz, aceite de man í, aceite de algodón o aceite de sésamo), goma tragacanto y/o varios amortiguadores. En la técnica farmacéutica se conocen ampliamente otros adyuvantes y modos de administración . El portador o diluyente puede incluir material de acción retardada , tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato solo o con una cera, u otros materiales conocidos en la técnica.

Los Ejemplos que fig uran a continuación describen las propiedades de los com puestos descritos . Los ejemplos se incluyen para demostrar las moda lidades particulares de la divulgación . Los expertos en la técnica deben reconocer que las técnicas descritas en los Ejemplos representan las técnicas y composiciones que los inventores descubrieron que funcionan correctamente en la práctica de la divulgación y, por lo tanto, puede considerarse como que constituyen modos preferidos para llevarla a la práctica. Sin em bargo, los expertos en la técnica , en vista de la presente divulgación , deben reconocer que pueden realizarse m uchos cambios en las modalidades específicas descritas y aun así obtener un resu ltado parecido o simi lar sin apartarse del espíritu y alcance de la divulgación . Por ejemplo, los Ejemplos que figuran a continuación proporcionan métodos in vitro para analizar los compuestos de la d ivulgación. Otros modelos de infección de virus in vitro incluyen , de modo no taxativo, flaviviruses, ta les como, virus de la diarrea bovina , virus del Ni lo Occidental y virus G BV-C, otros virus ARN, tales como , virus si ncitia l respiratorio y los sistemas de repl icones del HCV (32) . Además, se puede utilizar cualquier cu ltivo celular apropiado competente para la replicación viral en los ensayos antivirales.

Ejemplo 1. Actividad antiviral y propiedades farmacológicas de KI N500 principal usando estudios cuantitativos de la relación estructura- actividad (QSAR) Los ejemplos de estructuras de clase del compuesto KI N500 son los compuestos A menos que se indique lo contrario, los ejemplos utilizaron la estructura arriba y hacia la izquierda. Los compuestos de esta clase tienen actividad antiviral según se mide en una cantidad de ensayos que se describen a continuación. Un resumen de la actividad antiviral de KIN500 es el siguiente: el valor (IC50) del ensayo de formación de focos (FFA) de HCV fue de 19.1 µ?; el valor (IC50) de ELISA de la nucleoproteína (NP) de la influenza fue de 4.6 µ?; el valor de citotoxicidad (CC50) fue de >50 µ? ; y el índice terapéutico (TI) (CC5o / IC50) fue de 1 1 . Los datos se muestran a continuación en la Tabla 5.

Se realiza un desarrollo análogo adicional para el derivado de uracilo KI N500, que tiene una mejora de 18 veces de la expresión de ISG y potencia contra la infección por el virus de la influenza. El compuesto se encuentra dentro del intervalo aceptado para todos los parámetros de Lipinski y posee enlaces que pueden rotar y un área de superficie molecular polar coherente con una alta probabilidad de biodisponibilidad. La Etapa 1 del desarrollo análogo realiza modificaciones metabólicas y cambios estructurales m ínimos. La Etapa 2 expande la diversidad estructural alrededor de las semillas estructurales identificadas en la etapa 1 y evalúa una cantidad limitada de variantes centrales que se describen a continuación.

Tal como se describe en la Fig . 1 , la estructura de KI N500 se puede analizar en cuatro regiones: Región 1 , un núcleo de uracilo (violeta); Región 2, un arilo anular (pardo); Región 3, una arilamida añadida (rojo) y Región 4, un arilmetileno (verde). No hay grupos abiertamente reactivos; sin embargo, la preocupación metabólica principal surge de los grupos metoxi lábiles de la Región 3.

Los éteres de metilo comúnmente experimentan desmetilación in vivo y las anilinas fenólicas resultantes estarían listas para metabolizar de manera oxidativa las orto o paraiminoquinonas altamente reactivas. El problema se puede abordar fácilmente por un estudio de sustituyentes metabólicamente estables dispuestos en la posición 2 o 4 lábil (Fig. 1 , etapa 1 , modificaciones metabólicas) o cargando estéricamente las posiciones oxidables en el anillo de arilo.

Con un peso molecular en el intervalo superior de las restricciones de tamaño de Lipinski (Mr 491 ) y la flexibilidad de rotación de las cadenas laterales de la Región 3 y 4, los análogos de KIN500 se construyen para definir una estructura m ínima que retiene actividad biológica. Estos análogos mantienen el núcleo de uracilo de Región 1 sin alteraciones mientras que eliminan o reducen seriamente los apéndices de la Región 2, 3 y 4 (Etapa 1 : análogos estructurales mínimos).

Una vez que se identifica una estructura mínima, se introduce un variado grupo de cadenas laterales con diferentes longitudes, flexibilidad/rigidez, contenido de heteroátomos, relación arilo/alifático y similares, en las regiones disponibles (Etapa 2: Expansión de diversidad estructural) . Por último, ya que las regiones que rodean el núcleo de uracilo están completamente optimizados, el núcleo en sí mismo se puede remplazar para expandir adicionalmente el espacio estructura/actividad (Etapa 2: variantes de núcleo). Los análogos enumerados son ejemplos y una vez que se observa u n a actividad aumentada para una estructura particular, se amplían.

Los análogos químicos de KI N500 se analizan para determinar la actividad antiviral in vitro contra el genotipo 2A del HCV y el virus de la influenza A (A/WSN/33). Los niveles de proteína viral y ARN se evalúan luego del tratamiento con fármaco utilizando los ensayos descritos anteriormente.

Luego de varias rondas iterativas de QSAR, los análogos más atractivos de la clase estructural KI N500 se seleccionan para la caracterización de sus propiedades toxicológicas y de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) in vitro y para un estudio mecanístico adicional. Los estudios QSAR están diseñados para proporcionar compuestos con potencia picomolar a nanomolar, que es adecuada para sustentar el desarrollo preclínico.

Farmacolog ía in vitro. Se realizan estudios de farmacología in vitro para medir el rendimiento de los análogos de KI N500 más prometedores en uno o más ensayos de permeabilidad intestinal, estabilidad metabólica y toxicidad. Los principales estudios de caracterización in vitro pueden incluir unión de la proteína plasmática, estabilidad del suero, plasma y sangre total en organismos humanos y modelos, permeabilidad intestinal, depuración intrínseca, inhibición del canal del gen relacionado con éter-a-go-go humano y la genotoxicidad.

Para cada análogo de KI N500, se utilizará un método analítico basado en H PLC y/o en espectrometría de masas por H PLC para evaluar las concentraciones de fármaco y metabolito en varios sistemas de prueba. Si bien el método analítico específico es optim izado para cada molécula, se puede usar cromatografía de fase inversa sola o combinada con espectrometría de masas cuadrupolo para caracterizar la identidad y pureza de las moléculas. Inicialmente, se evalúa la estabilidad del fármaco en el tiempo en concentraciones cada vez mayores de suero, plasma y sangre total de especies de mamíferos (tales como, ratón, macaco cinomolgo y humanos) mediante HPLC, y se determina una semivida.

En algunos casos, los metabolitos prominentes están caracterizados por espectrometría de masas. La unión de la proteína plasmática humana se evalúa mediante análisis de división usando diálisis por equilibrio. Para el modelado de la permeabilidad intestinal, se evalúa el flujo apical a basolateral en la línea celular epitelial humana TC7. Se calcula la depuración hepática para un subconjunto de los análogos de KI N500 más prometedores midiendo el índice de adicionales y luego se midió la viabilidad celular usando un ensayo MTS. Las células de control negativo se trataron con amortiguador solo, que contiéne 0.5% de DMSO. Se utilizó tratamiento con interferón como control positivo para la inhibición del virus y se agregó de manera similar a los tratamientos con fármaco a una concentración final de 10 lU/mL, por ejemplo, interferón-a: I ntrón A, de Schering-Plough. La viabilidad celular se midió usando un ensayo MTS, tal como, ensayo de proliferación celular CelITiter 96® AQueous One Solution (MTS) , de Promega #G3580.

Los resultados se muestran en las Figuras 2A y 2B y son como obra a continuación: Ejemplo 3. Mecanismo de acción y actividad antiviral de compuestos KIN500 desaparición del com puesto original durante la incubación en microsomas de h ígado humano. Tal como se indica anteriormente, los metabolitos específicos se pueden aislar y caracterizar.

Toxicolog ía in vitro. Esta divu lgación de ensayos toxicológ icos tiene fines ilustrativos y no restrictivos. Los estud ios de toxicolog ía in vitro se llevan a cabo para evaluar la toxicidad cardíaca y genética potencial de los análogos de KI N500. Se puede uti lizar el pinzam iento zonal automático para evaluar el im pacto de cada com puesto sobre las corrientes del canal hERG en una l ínea celular de ovario de hámster chino (CHO) recombinante que expresa transgénicamente el gen Kv1 1 . 1 humano. Las concentraciones hasta e l m ínimo de 30 veces la máxima concentración en suero o el l ímite de solubilidad de cada compuesto se evalúan para determ inar una I C50 para la molécula en el canal h ERG. Se evalúa un subconjunto de com puestos en un intervalo de concentraciones para determinar su habilidad de inducir la reversión de la mutación en cepas de Salmonella typhimurium TA98 y TA100 o para fomentar la formación de m icronúcleos en células C HO en cultivo.

Ejemplo 2. Ensayo antiviral de EMCV Se cultivaron células H uh7 en condiciones normales de crecim iento y se trataron con la cantidad indicada de fármaco en medio que contiene 0.5% de DMSO. Las células se cultivaron en presencia de un fármaco durante 5 horas y luego se infectaron con 250 pfu de virus de encefalomiocarditis m urina (EMCV) , por ejemplo, obtenido del ATCC #VR- 1 29B. Las células infectadas se cu ltivaron durante 1 8 horas Tal como se describe anteriormente, un compuesto de la clase KI N500 presenta actividad antiviral en diversos modelos de cultivo celular. Este Ejemplo se lleva adelante para definir adicionalmente la actividad de los compuestos KIN500 optimizados para detectar la actividad antiviral en comparación con un conjunto ampliado de virus ARN.

Acción antiviral en. modelos de infección en cultivo celular. Un compuesto de la clase KI N500 descrito en la presente presenta actividad eficaz contra el genotipo HCV 2a y contra la cepa del virus de la influenza WSN. Para caracterizar adicionalmente la amplitud de la actividad antiviral de moléculas de KI N500 optimizadas, los modelos de infección de cultivo celular se utilizan para analizar distintos genotipos de HCV y cepas del virus de la influenza. Además, los compuestos KIN500 optimizados se analizan para determinar la actividad contra el virus del Nilo Occidental (WNV), una preocupación emergente de salud pública. Estos estudios incluyen tratar las células con el compuesto 2-12 h antes de la infección o tratar las células 8 h luego de la infección (Tabla 2). Se evalúan la producción de virus y la expresión de ISG celular en un período de tiempo para analizar los efectos antivirales de los compuestos KI N500 representativos. Se utiliza el tratamiento con I FNp como control positivo.

La producción de virus se mide mediante ensayo de formación de focos o placas. En experimentos paralelos, la expresión de ARN viral y de ISG celular se midieron mediante qPCR y ensayos de inmunotransferencia. Estos experimentos están diseñados para validar las acciones de señalización del compuesto KI N 500 durante la infección del virus y para evaluar las acciones del compuesto para dirigir los programas antivira les inm unitarios in natos contra varias cepas de virus y para establecer las contramed idas del virus . Se l levan a cabo análisis de respuesta a la dosis detallados de cada compuesto en cada sistema de infección de virus para determinar la dosis eficaz q ue suprime la producción del virus en un 50% (IC50) y 90% ( IC90) , en comparación con las células de control tanto para los modelos de infección con pretratamiento y con postratam iento.

Ejemplo 4. Propiedades farmacocinéticas, toxicológicas y antivirales in vivo de compuestos KI N500 en modelos animales precl ínicos relevantes Perfiles farmacocinético y de tolerabilidad preclínicos. El perfil farmacocinético (PK) in vivo y la tolerabilidad/toxicidad de un subconjunto de los análogos de KI N500 más prometedores se evalúan para llevar a cabo la caracterización adicional de su actividad antiviral en modelos animales del virus de la influenza y de la infección del virus del Nilo Occidental (WNV). El ratón es la especie de prueba elegida para estos estudios dado que es el modelo de roedor más comúnmente utilizado de WNV e influenza.

Se usa un método de detección HPLC-MS/MS de fase inversa para medir la concentración de cada análogo KI N500 principal en el plasma de ratón . Antes del perfil PK, se desarrolla una formulación oral e intravenosa inicial para cada análogo de KI N500 usando un análisis de componente de formulación limitada enfocado mayormente en maximizar la solubilidad y estabilidad acuosa en una cantidad pequeña de condiciones de almacenamiento. Los métodos analíticos existentes conocidos en la técnica se utilizan para medir el rendimiento de la formulación. Se desarrolla una formulación para los compuestos KI N500 principales siguiendo una estrategia de tres niveles: Nivel 1 : ajuste de pH (pH 3 a 9), amortiguador y osmolalidad Nivel 2: adición de cosolventes de etanol (< 10%) , propilenglicol (<40%) o polietilenglicol (PEG) 300 o 400 (<60%) para mejorar la solubilidad Nivel 3: adición de cosolventes de /V-/V-dimetilacetamida (DMA, <30%), A/-metil-2-pirrolidona (NMP, <20%) y/o dimetilsulfóxido (DMSO, <20%) o las ciclodextrinas (<40%), según sea necesario para mejorar adicionalmente la solubilidad.

Para los análogos de KIN500 seleccionados que demuestran un rendimiento adecuado en estudios antivirales, mecanísticos, ADME y de toxicolog ía in vitro, se realiza un estudio preliminar de PK en ratones (diseño de estudio de ejemplo, no taxativo, que se muestra en la Tabla 3). Cada compuesto se administra a los animales como una dosis individual mediante sonda oral (<10 ml/kg) o mediante inyección i.v. en bolo (<5 ml/kg) luego del ayuno durante la noche. Varios animales reciben la dosis para cada grupo de dosificación de modo que se puedan realizar muestras de 3 animales en cada momento específico. Las muestras de sangre se recogen del seno retro-orbital antes de la dosificación y a los 5, 15 y 30 min, y 1 , 2, 4, 8 y 24 h luego de la dosificación. Las concentraciones de fármaco se miden de acuerdo con el método bioanalítico desarrollado anteriormente. Los parámetros farmacocinéticos se evalúan usando el software WinNonlin.

En función del rendimiento en estudios PK exploratorios, los compuestos KI N500 principales se evalúan adicionalmente para determinar la tolerabilidad y toxicidad preliminar en ratones antes de su caracterización en modelos antivirales. Los estudios de tolerabilidad se llevan a cabo en dos etapas: una etapa de aumento de la dosis inicial (hasta 5 dosis, cada una separada por un período dé reposo farmacológico de 5 días) para determinar la máxima dosis tolerable (MTD, Fase 1), seguida de siete administraciones diarias de MTD para evaluar la toxicidad aguda (Etapa 2) (Tabla 4). Todas las dosis se administran por sonda oral.

A modo de ejemplo, cinco animales de cada sexo se colocan en el estudio en la etapa 1 y 15 animales por sexo por grupo de dosificación en la Etapa 2. Los momentos específicos del estudio incluyen una determinación de MTD, examen físico, observaciones clínicas, hematología, química del suero y pesos corporales de animales. La patología macroscópica se lleva a cabo en todos los animales ya sea que los hayan encontrado muertos, sometidos a eutanasia en los últimos momentos de vida, o en la finalización deseada del experimento.

Evaluación de las propiedades antivirales y protección inmunitaria usando modelos de infección de ratón.

Los compuestos optimizados se seleccionan en función de las acciones de farmacocinética, antivirales e inmunitarias innatas del compuesto KI N500 para la evaluación adicional en modelos de ratón preclínicos de la infección. Se miden las acciones inmunitarias innatas de los compuestos y se evalúa su capacidad de proteger a los ratones de la exposición al WNV y al virus de la influenza. Para el modelo de infección de WNV, se lleva a cabo la infección subcutánea de la almohadilla plantar de ratones C57BI/6 de tipo salvaje con la cepa de WNV virulento de linaje 1 (WNV-TX) (29). Se lleva a cabo la instilación traqueal no quirúrgica para las cepas A/PR/8/34, A/WSN/33 y A/Udorn/72 del virus de la influenza.

Las cepas del virus de la influenza utilizadas para determinados experimentos son de dos tipos distintos (H 1 N 1 y H3N2) y presentan diversas propiedades patogénicas y presentaciones clínicas en ratones C57BI/6 (30). Los ratones son controlados para determinar la morbilidad y la mortalidad en un intervalo de dosis de exposiciones (tal como, 1 0 a 1 ,000 pfu de virus) ya sea de manera individual o combinada con el tratamiento con el compuesto KI N500 que comienza 12 h antes o 24 h después de la infección y que continúa diariamente dependiendo de la semivida plasmática del fármaco determinada. El análisis en respuesta a la dosis del compuesto y los estudios de la infección en el transcurso del tiempo se llevan a cabo para evaluar la eficacia del compuesto para: 1 ) limitar la carga viral del suero, 2) limitar la replicación y propagación del virus en órganos diana y 3) proteger contra la patogénesis viral.

Para WNV, además del suero, la carga viral se evalúa en los nodulos linfáticos, el bazo y el cerebro; para el virus de la influenza, la carga viral se evalúa en el corazón, el pulmón, el riñon, el hígado y el cerebro. La determinación de una dosis eficaz para la supresión al 50% y 90% de la carga viral en suero (ED50 y ED90) de cada compuesto después de una exposición estándar de 100 pfu de WNV-TX o 1 ,000 pfu de virus de la influenza se incluye en el diseño de estos experimentos. Las cargas virales en suero se determinan mediante qPCR de ARN viral en intervalos de 24 h luego del tratamiento con el compuesto. Las acciones del compuesto se analizan en ED50 y ED90 para limitar la patogénesis de WNV en el sistema nervioso cerebral usando un modelo de neuroinvasión de WNV de la infección (31 ) .

Los ratones se controlan para determinar la morbilidad y mortalidad luego de la exposición intracranial estándar de 1 pfu de WNV-MAD, ya sea solo o combinado con el tratamiento con compuesto comenzando 24 h luego de la infección.

Resumen .

Ejemplo 5. Síntesis: 2-[3-(furan-2-ilmetil)-2,4-dioxo-3,4- dihidro[1 ]benzotieno[3,2-d]p¡rim¡din-1 (2W)-il]-/V-(2,4- metoxifenil)acetamida Compuesto 3 Se disuelve aminobenzotiofeno 1 (4.8mmol) en tolueno anhidro caliente (10 mi). A la solución se le agregó isocianato 2 (5 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 min. Luego de enfriar, el precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con una pequeña cantidad de etanol frío y se recristaliza a partir de etanol para dar 3 como cristales blancos (65% de rendimiento).

Compuesto 4 El compuesto 3 se calienta a punto de fusión al vacío y se continúa calentando durante 1 0 min a 1 50-200 °C. Luego de enfriar, a la sustancia sólida se le agrega una pequeña cantidad de etanol. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con agua y se recristaliza a partir de DMF para dar 4 (80% de rendimiento).

Compuesto A El compuesto 4 (1 .0 mmol) se disuelve en DMF (20 mi) mediante calentamiento suave. Luego de enfriar, la solución se trata con NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 1 .5 mml) y se agitó durante 20 min. Luego de la evolución completa de hidrógeno, una solución de cloroacetanilida 5 (1 .0 mmol) en 5 mi de DMF se agrega a la mezcla de reacción que se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla se vierte en agua helada y el precipitado se recoge mediante filtración, se lava con agua y se recristaliza a partir de etanol para dar el Compuesto A (85% de rendimiento).

Salvo que se indique lo contrario, se debe comprender que todas las cifras que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como peso molecular, condiciones de reacción y otras utilizadas en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se encuentran modificadas en todos los casos por el término "alrededor de". Por lo tanto, salvo que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se indican en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones qge pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busque obtener con la presente invención. En última instancia y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico se debería interpretar al menos en vista de la cantidad de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas de redondeo normales.

Sin perjuicio de que los intervalos y los parámetros numéricos que indican el amplio alcance de la divulgación sean aproximaciones, los valores numéricos que se indican en los ejemplos específicos se i nd ican de l a forma más precisa posi ble . No obstante, todo va lor numérico contiene inherentemente algunos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar que se encuentra en sus mediciones de análisis respectivas.

Los términos "un", "una", "el" y referentes similares utilizados en el contexto de la divulgación (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar como abarcativos del singular y el plural, salvo que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente. La mención de intervalos de valores en la presente pretende meramente servir como un método taquigráfico para referirse de forma individual a cada valor separado que se encuentra en el intervalo. Salvo que se indique lo contrario en la presente, cada valor individual se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara de forma individual en la presente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado, salvo que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cualquiera de los ejemplos o las expresiones de ejemplo (por ej. , "tal como") en la presente pretende meramente iluminar mejor la divulgación y no presenta una limitación al alcance de la divulgación reivindicada. No se debe interpretar ninguna expresión en la memoria descriptiva como una indicación de algún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la divulgación.

Las agrupaciones de elementos o modalidades alternativos de la divulgación descritos en la presente no se deben interpretar como limitaciones. Cada miembro del grupo se puede referir y reivindicar de forma individual o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en la presente. Se anticipa que uno o más miembros de un grupo se puede incluir o eliminar de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando ocurra una de tales inclusiones o eliminaciones, se considera que la memoria descriptiva contiene el grupo según se modificó y, por consiguiente, cumple con la divulgación escrita de todos los grupos Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.

Algunas modalidades de la presente divulgación se describen en la presente, incluyendo la mejor forma conocida por los inventores para realizar la divulgación. Por supuesto, variaciones de estas modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica tras la lectura de la divulgación que antecede. El inventor espera que los expertos utilicen dichas variaciones según sea apropiado y pretende que la divulgación se practiq ue de una forma diferente a la que se describe específicamente en la presente. Por consiguiente, la presente divulgación incl uye todas las mod ificaciones y equivalentes de la materia mencionada en las reivindicaciones adj untas a la presente según perm ita la ley correspondiente. Adicionalmente, toda com binación de los elementos descritos anteriormente en todas las variaciones posibles de los m ismos se encuentra i ncl uida en la d ivu lgación , salvo que se indique lo contrario en la presente o q ue lo contrad iga claramente el contexto.

Las modalidades específicas descritas en la presente se pueden lim itar adiciona lmente en las reivi nd ica cio nes u sando los términos "que consiste en" o "que consiste esencialmente en" . Cuando se uti liza en las reivind icaciones, ya sea como se presentan o en adiciones a modo de corrección , el térmi no de transición "que consiste en" excluye todo elemento, etapa o i ngrediente que no se especifique en las reivindicaciones . El término de transición "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o las etapas especificados y a aq uellos que no afectan de forma material la o las características básicas y novedosas. Las modalidades de la divulgación que se reivindican de tal forma se describen y permiten inherente o expresamente en la presente.

Por ú ltimo, se debe comprender que las modalidades de la divulgación descritas en la presente ilustran los princi pios de la presente divulgación . Otras modificaciones que se pueden utilizar se encuentran dentro del alance de la divulgación . Por consiguiente, a modo de ejemplo, pero de modo no taxativo, se pueden utilizar configuraciones alternativas de la presente divulgación de acuerdo con las enseñanzas que obran en la presente. Por consiguiente, la presente divulgación no se limita a las mismas precisamente como se muestra y describe.

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Claims (20)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica que comprende compuesto que tiene una estructura donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, CN, OCF3, CF3, Br, Cl, F, alquilcarbonilo, furanilo, tiofenilo, oxazol, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR R5, SOnNR R5 o si se toman juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidiniló, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno, o los derivados de benzo correspondientes; R3 es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo cíclico, heteroalquilalquilcíclico, alquilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno o naftaleno o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina; W es alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, C=0, alquílcarbonilo, O, S, NH, NR6, (CR6R7)n o (C=0)R6; X es C o N; Y es H , alquilo, OR6 o C=0; Z es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, OH, OR6, NR6R7, NR6C02R7, N Re(C=0)NR7R8, C02H , C02R6, CONH2, CONR6R7, 1 -amidina, 2-amidina, guanidina, sulfonilamidina, sulfonilguanidina, N-cianoamidina, N-cianoguanidina, tetrazol, ácido aminoescuárico, amida del ácido aminoescuárico, C02H, CS(OR6), S02R6, COR6, CONR6R7, (SO)nNR6R7, NR6(SO)nNR7R8, NR6 o S02R6; n es 0, 1 o 2; donde las líneas punteadas representan la presencia o ausencia de un enlace doble; y cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo cíclico o heteroalquilalquilcíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina.

2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, tautómero, isómero y/o profármaco farmacéuticamente aceptables de este.

3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el compuesto tiene una estructura donde cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S, S-dióxido, azapina o diazapina; y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquiladlo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi , alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico.

4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el compuesto tiene una estructura donde R es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR10, SOR10, S02R10, C02R1°, COR10, CONR10R1 1 , CSNR10R1 1 o SOnNR10R1 1 , o dos R9 adyacentes se toman juntos para formar una estructura cíclica que se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de R 0 y R1 1 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico.

5. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el compuesto tiene una estructura donde R 2 es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, píranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol , tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxído, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, SOzR4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR4R5, SOnNR4R5, o si dos R12 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; R R5 son H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico; V es O o S; y p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5.

6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el compuesto tiene una estructura donde R es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialqui larílo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, N H2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol , tiadiazol S-óxido, tiadiazol S.S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR4R5, SOnN R4R5, o si dos R13 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; r es 1 a 5; y t es O o S.

7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2 donde el

8. Un método para tratar o prevenir una infección viral en un vertebrado que comprende administrar al vertebrado una composición farmacéutica de la reivindicación 2.

9. Un método de la reivindicación 8 donde la infección viral es provocada por un virus de una o más de las siguientes familias: Arenaviridae, Astroviridae, Birnaviridae, Bromoviridae, Bunyaviridae, Caliciviridae, Closteroviridae, Comoviridae, Cystoviridae, Flaviviridae, Flexiviridae, Hepevirus, Leviviridae, Luteoviridae, Mononegavirales, virus del mosaico, Nidovirales, Nodaviridae, Orthomyxoviridae, Picobirnavirus, Picornaviridae, Potyviridae, Reoviridae, Retroviridae, Sequiviridae, Tenuivirus, Togaviridae, Tombusviridae, Totiviridae, Tymoviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Paramyxoviridae o Papillomaviridae.

10. Un método de la reivindicación 8 donde la infección viral es virus de la influenza , virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, coronavirus SARS, poliovirus, virus del sarampión, virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis de San Luis, virus de Murray Valley, virus Powassan, virus Roció, virus de la encefalomielitis ovina, virus Banzi, virus llheus, virus Kokobera, virus Kunjin, virus Alfuy, virus de la diarrea bovina, virus de la enfermedad de la selva de Kyasanur o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

1 1 . Un método de la reivindicación 8, donde el compuesto tiene una estructura donde cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arito, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o eteroalquilo cíclico, o dos se pueden tomar juntos formando un constituyente cíclico que incluye, de modo no taxativo, piperazina, piperadina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido, azapina o diazapina; y cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroalquilo cíclico.

12. Un método de la reivindicación 8, donde el compuesto tiene una estructura donde R es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol , tiazol , isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, ¡soxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR10, SOR10, S02R °, C02R1 0, COR10, CONR1 0R1 1 , CSNR10R1 1 o SOnNR10R1 1 , o dos R9 adyacentes se toman juntos para formar una estructura cíclica que se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperaziná, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de R10 y R 1 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalqu ilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico.

1 3. Un método de la reivindicación 8, donde el compuesto tiene una estructura donde R12 es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 - amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, eteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR R5, SOnNR R5, o si dos R12 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; R R5 son H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroaiquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroaiquilo cíclico; V es O o S; y P es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

14. Un método de la reivindicación 8, donde el compuesto tiene una estructura donde R es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi , alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH , CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 - amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperid inilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina , quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CON R R5, CSNR4R5, SOnNR4R5, o si dos R13 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol , isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pi perazi na , piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; r es 1 a 5; y T es O o S.

1 5. Un método de la reivindicación 8 donde el compuesto tiene

16. Un método de la reivindicación 8, donde dicho método comprende vacunar a un vertebrado administrándole adicionalmente un vacuna contra el virus de la influenza, virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, coronavirus SARS, poliovirus, virus del sarampión, virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis de San Luis, virus de Murray Valley, virus Powassan, virus Roció, virus de la encéfalo-mielitis ovina, virus Banzi, virus llheus, virus Kokobera, virus Kunjin, virus Alfuy, virus de la diarrea bovina, virus de la enfermedad de la selva de Kyasanur o virus de la inmunodeficiencia humana (VI H).

1 7. Un método para modular la respuesta inmunitaria innata en una célula eucariota que comprende administrar a la célula un compuesto de la reivindicación 2.

18. Un método de la reivindicación 17, donde el compuesto tiene una estructura donde R es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, N H2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR10, SOR10, S02R10, C02R10, COR1 0, CONR10R1 1 , CSNR10R1 1 o SOnNR1 0R1 1 , o dos R9 adyacentes se toman juntos para formar una estructura cíclica que se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol , p i r id i n i I o , pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de R10 y R1 1 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi , heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico.

19. Un método de la reivindicación 17, donde el compuesto tiene una estructura donde R es H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi , arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, N H2, OH, CN , N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1 -amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR R5, SOnNR4R5, o si dos R12 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; R R5 son H, alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo cíclico; V es O o S; y p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5.

20. Un método de la reivindicación 17, donde el compuesto tiene una estructura donde R13 es H , alquilo inferior, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alcoxialquilarilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroalquilo, heteroarilo, heteroalquilo cíclico, acilo, NH2, OH, CN, N02, OCF3, CF3, Br, Cl, F, 1-amidino, 2-amidino, alquilcarbonilo, morfolino, piperidinilo, dioxanilo, piranilo, heteroarilo, furanilo, tiofenilo, tetrazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tiadiazol, tiadiazol S-óxido, tiadiazol S,S-dióxido, pirazol, oxazol, isoxazol, piridinilo, pirimidinilo, piperazina, quinolina, isoquinolina, SR4, SOR4, S02R4, C02R4, COR4, CONR4R5, CSNR R5, SOnNR4R5, o si dos R13 adyacentes están juntos forman un grupo cíclico que incluye, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazina, piperadina, dioxano, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benceno, naftaleno o los derivados de benzo correspondientes; r es 1 a 5; y T es O o S.