JP5832647B2 - がんの治療における使用のためのｃｄｋ４／６阻害剤およびｐｉ３ｋ阻害剤を含む併用療法 - Google Patents

がんの治療における使用のためのｃｄｋ４／６阻害剤およびｐｉ３ｋ阻害剤を含む併用療法 Download PDF

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Description

本開示の分野
固形腫瘍および血液悪性疾患の治療のためのサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤およびホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）阻害剤の組み合わせ（併用（combination））。本開示はまた、がんのような過剰増殖性疾患（hyperproliferative disease）の管理における、その組み合わせの使用に関する。
関連する背景
サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００７／１４０２２２およびＷＯ２０１０／０２０６７５に記載されている。
ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）阻害剤は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０４８３６５、ＷＯ２００７／０８４７８６、ＷＯ２００４／０９６７９７、ＷＯ２０１０／０２９０８２、ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている。
本開示の要旨
本開示は、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤およびＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤を含む組み合わせを提供する。他の態様では、本開示は、治療有効量のＣＤＫ４／６を阻害する第１の薬剤、ＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を含めた組み合わせを提供する。
さらに、本開示は、がんを治療するための医薬の製造における、治療有効量の、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤およびＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤、または医薬的に許容されるその塩もしくは医薬組成物を含む組み合わせの使用を提供する。
本開示は、さまざまな増殖性疾患の治療において治療用途がある。
上記組み合わせおよび組成物は、細胞または組織を含む系、ならびにヒト患者またはおよび動物被験体（animal subject）に投与することができる。
一実施形態では、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤は、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドである化合物Ａまたは（１種もしくは複数の）医薬的に許容されるその塩である。化合物Ａは、式Ａ
によって表され、または（１種または複数の）医薬的に許容されるその塩である。
他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤は、式Ｂ１
によって表される化合物Ｂ１または（１種または複数の）医薬的に許容されるその塩である。
化合物Ｂ１は、４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン２−イルアミン；５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン；またはＣＡＳ名５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンなど、さまざまな名称で記載されている。
他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤は、式Ｂ２
によって表される化合物Ｂ２または（１種または複数の）医薬的に許容されるその塩である。
化合物Ｂ２は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）として知られている。
図１は、化合物Ａおよび化合物Ｂ１または化合物Ｂ２の組み合わせを用いて、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を処理したときの結果を示す図である。得られた阻害値には、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアが使用され、これによって阻害およびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。 図２は、化合物Ａおよび化合物Ｂ１または化合物Ｂ２の組み合わせを用いて、ＨＣＴ−１１６細胞を処理したときの結果を示す図である。得られた阻害値には、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアが使用され、これによって阻害およびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。 図３は、化合物Ａおよび化合物Ｂ１または化合物Ｂ２の組み合わせを用いて、ＭＣＦ−７細胞を処理したときの結果を示す図である。得られた阻害値には、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアが使用され、これによって阻害およびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。 図４は、化合物Ａおよび化合物Ｂ２の組み合わせを用いて、Ｔ４７−Ｄ細胞を処理したときの結果を示す図である。得られた阻害値には、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアが使用され、これによって阻害およびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。
本開示の詳細な説明
本開示は、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤およびＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤を含む組み合わせを提供する。他の態様では、本開示は、治療有効量のＣＤＫ４／６を阻害する第１の薬剤、ＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を含めた組み合わせを提供する。
さらに、本開示は、がんを治療するための医薬の製造における、治療有効量の、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤およびＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤、または医薬的に許容されるその塩もしくは医薬組成物を含む組み合わせの使用を提供する。
本開示は、さまざまな増殖性疾患の治療における治療用途を有する。
上記組み合わせおよび組成物は、細胞または組織を含む系、ならびにヒト患者またはおよび動物被験体に投与することができる。
一実施形態では、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤は、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドである化合物Ａまたは（１種もしくは複数の）医薬的に許容されるその塩である。化合物Ａは、式Ａ
によって表される。
他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤は、式Ｂ１
によって表される化合物Ｂ１または（１種または複数の）医薬的に許容されるその塩である。
化合物Ｂ１は、４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン２−イルアミン；５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン；またはＣＡＳ名５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンなど、さまざまな名称で記載されている。
他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼを阻害する第２の薬剤は、式Ｂ２
によって表される化合物Ｂ２または（１種または複数の）医薬的に許容されるその塩である。
化合物Ｂ２は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）として知られている。
他の実施形態では、本開示には、過剰増殖性疾患、好ましくはがんを治療する方法が含まれる。本開示のＣＤＫ４／６およびＰＩ３Ｋの阻害剤の化合物は、従って、根底にある病態が活性化したＣＤＫ４／６および／またはＰＩ３Ｋ経路によって（少なくとも部分的に）媒介される疾患を治療することが可能となり得る。かかる疾患には、がんおよび細胞増殖、アポトーシス、または分化の障害がある他の疾患が含まれる。
従って、本開示の組み合わせは、Ｒａｓ、Ｒａｆ、増殖因子受容体、ＰＩ３Ｋにおける活性化変異、または増殖因子受容体の過剰発現、またはｐ１６の不活性化を有する腫瘍を含めた、ＲＢ＋ｖｅ（網膜芽細胞腫タンパク質陽性）腫瘍の治療に有用となり得る。本開示の化合物はまた、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６遺伝子を増幅する腫瘍ならびに、サイクリン依存性キナーゼのサイクリンパートナーを過剰発現する腫瘍の治療にも有用となり得る。本開示の化合物はまた、ＲＢ−ｖｅ腫瘍の治療にも有用となり得る。
本開示の組み合わせはまた、ＣＤＫ４／６キナーゼ活性を活性化する遺伝子の異常がある腫瘍の治療に有用となり得る。これらには、それだけには限らないが、マントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫などのＤ−サイクリン転座があるがん、乳がんおよび扁平上皮食道がんなどのＤ−サイクリン増幅があるがん、脂肪肉腫などのＣＤＫ４増幅があるがん、Ｔ細胞リンパ腫などのＣＤＫ６増幅または過剰発現があるがんおよび黒色腫、非小細胞肺がんおよび膵がんなどのｐ１６不活性化があるがんが含まれる。
本開示の組み合わせは、その欠陥がＤ−サイクリンの存在量の増加をもたらすＤ−サイクリンの上流調節因子において遺伝子異常があるがんの治療に有用となり得、治療を考慮することもできる。これらには、それだけには限らないが、ＦＬＴ３活性化を有する急性骨髄性白血病、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ過剰発現、ＥＲ依存性または三種陰性の表現型を有する乳がん、ＭＡＰＫ、ＰＩ３ＫまたはＷＮＴ経路の活性化変異を有する結腸がん、ＭＡＰＫ経路の活性化変異を有する黒色腫、ＥＧＦＲ経路の活性化異常を有する非小細胞肺がんおよびＫ−ｒａｓ変異を含めたＭＡＰＫ経路の活性化異常を有する膵がんが含まれる。
本開示の組み合わせは、ＰＩ３Ｋの活性化変異を有するがんの治療に有用となり得る。これらには、それだけに限らないが、乳がん、子宮内膜がん、尿路がん（urinary track cancer）、黒色腫、結腸がん、胃がん、子宮頚がん、前立腺がんおよび卵巣がんが含まれる。
本開示の化合物で治療することができるがんの例には、それだけには限らないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮の癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺がんおよび非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、鼻の癌、頭頸部の癌、前立腺癌、および皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）が含まれる。本開示の化合物で治療することができるがんの他の例には、リンパ系の造血器腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、およびバーケットリンパ腫（Burkett's lymphoma）；骨髄系の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病が含まれる。他のがんとしては、甲状腺濾胞がん；間葉系起源の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫（habdomyosarcoma）；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫またはシュワン細胞腫；神経内分泌がん；黒色腫；前立腺がん；卵巣がん；ラブドイドがん；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；網膜芽細胞腫；角化棘細胞腫（keratoctanthoma）；甲状腺濾胞がん；およびカポジ肉腫が含まれる。
がんの１グループには、ヒトの乳がん（例えば、ＥＲ陽性乳がん、Ｈｅｒ２陽性乳がん、ＰＩ３Ｋ変異乳がん、原発性乳腺腫瘍、リンパ節転移陰性乳がん（node-negative breast cancer）、浸潤性乳管腺癌（invasive duct adenocarcinomas of the breast）、非類内膜乳がん（non-endometrioid breast cancer））；および子宮内膜がんが含まれる。ＣＤＫ４／６および／またはＰＩ３Ｋ阻害活性を有する化合物が特に治療上の利益があり得る、がんの他のサブセットは、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬ、肉腫、家族性黒色腫および黒色腫を含む。
本開示の組み合わせはまた、ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶの治療；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発生の予防；慢性炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎（autoimmune mediated glomerulonephritis）、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（amyotropic lateral sclerosis）、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atropy）および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素によって誘発される肝疾患またはアルコール関連肝疾患、血液病、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、加齢性黄斑変性、ぶどう膜炎を含めた眼の疾患およびがん疼痛の治療において有用となり得る。
「医薬的に許容される」という語句は、ヒトに投与したとき、生理的に許容され、アレルギー反応または胃の不調、めまいなどの類似の有害反応を通常は引き起こさない分子の実体および組成物を意味する。好ましくは、本明細書で使用される場合，「医薬的に許容される」という用語は、合衆国の規制当局もしくは州政府によって承認済みであることまたは米国薬局方または動物、より具体的には、ヒトにおける使用のための一般に認識される他の薬局方に収載済みであることを意味する。
「担体」という用語は、化合物がそれを用いて投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味する。かかる医薬用担体は、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のものを含めた、水および油などの無菌の液体となり得る。水または水性溶液 食塩溶液およびブドウ糖水性溶液およびグリセロール水性溶液は、特に注射液用の担体として好ましくは使用される。適当な医薬用担体は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
「治療有効量」という語句は、本明細書において、宿主の活性、機能および応答の臨床的に重要な欠損を、少なくとも約１５パーセント、好ましくは少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセント減少させる、最も好ましくは、それを防止するのに十分な量を意味するために用いられる。あるいは、治療有効量は、宿主における臨床的に重要な状態／症状の改善をもたらすのに十分である。
「薬剤（agent）」は、医薬組成物および診断用組成物を調製するために用いることができる、もしくは化合物、核酸、ポリペプチド、フラグメント、アイソフォーム、変異体（variant）となり得るすべての材料、または本開示に従ってすべてを、かかる目的のために独立に用いることができる他の材料を意味する。
本開示には、本開示の医薬的に許容される、同位体により標識されたすべての化合物、すなわち、１個または複数の原子が、同一の原子番号であるが、通常自然において見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される式（Ｉ）の化合物が含まれる。
本開示の化合物中に封入するのに適した同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
ある種の同位体により標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、これらによって取り込みおよび検出の準備手段が容易になることを考慮すると、こうした目的のために特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体と置換することによって、代謝の安定性が高くなる、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を延ばすまたは必要投与量（dosage requirement）を低減することから生じるある種の治療上の利益を与えることができ、そのため、いくつかの状況において好まれ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体の占有を試験するための陽電子放出トポグラフィー（Positron Emission Topography）（ＰＥＴ）研究に有用となり得る。
同位体により標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている従来の技法によってまたは予め使用された非標識の試薬の代わりに適切な同位体により標識された試薬を用いた、添付の実施例および調製に記載した方法と類似の方法によって一般に調製することができる。
化合物Ａは、例えば、ＷＯ２０１０／０２０６７５またはＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３２０６２に記載の通り合成することができる。
化合物Ｂ１は、例えば、ＷＯ２００７／０８４７８６に記載の通り合成することができる。
化合物Ｂ２は、例えば、ＷＯ２０１０／０２９０８２に記載の通り合成することができる。
実施例１
化合物Ａおよび化合物Ｂ１またはＢ２の組み合わせ間の潜在的な相乗的交互作用を、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、Ｌｏｅｗｅ相加モデルと比較して、応答マトリックス全体にわたって観測値とＬｏｅｗｅモデル値との間の差から算出した相乗効果スコアによって評価した。簡単に言うと、化合物Ａは２０μＭから連続的に３倍希釈された、化合物Ｂ１またはＢ２は１０μＭから連続的に３倍希釈された範囲の９つの滴定濃度を、０μＭを含めて用いた。９６穴プレート中で、各薬剤の９つの濃度点を、マトリックスフォーマットで混合し、８１の組み合わせを作った。このプレートを用いてＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を処理し、得られた阻害値から、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、阻害マトリックスおよびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。さらに詳細な技法および算出の説明は、参照により本明細書に組み込まれる、Leharら、「Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity」、Nat.Biotechnol.2009年7月、27巻（7号）、659〜666頁において見出すことができる。
図１によって示す通り、阻害マトリックスは、ＣＴＧアッセイによって化合物のそれぞれの濃度で観察した実際の阻害を示す。ＡＤＤ過剰阻害は、Ｌｏｅｗｅ相加モデルによって予測された阻害を超えて観察された過剰な阻害を示す。マトリックスのほかに、相乗効果を観察するためにアイソボログラムを用いることができる。最良の相乗効果を観察するために各アイソボログラムの阻害レベルを手動で選んだ。アイソボログラムを作成し、化合物Ａの濃度をｘ軸で示し、化合物Ｂ１またはＢ２の濃度をｙ軸で示した。化合物Ａと化合物Ｂ１またはＢ２の濃度を結ぶ直線は、選択された阻害レベルを示し、組み合わせに関して極めて相加的（strictly additive）であった増殖阻害を表した。相加性（additivity）の線の下にあるプロット（増殖阻害がより大きい）は、相乗的な増殖阻害を表し、相加性の線の上にあるプロット（増殖阻害がより小さい）は、拮抗的な増殖阻害を表した。
相乗的交互作用を、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞における化合物Ａおよび化合物Ｂ１またはＢ２の組み合わせについて観察する。
実施例２
化合物Ａおよび化合物Ｂ１またはＢ２の組み合わせ間の潜在的な相乗的交互作用を、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、Ｌｏｅｗｅ相加モデルと比較して、応答マトリックス全体にわたって観測値とＬｏｅｗｅモデル値との間の差から算出した相乗効果スコアによって評価した。簡単に言うと、化合物Ａは２０μＭから連続的に３倍希釈された、化合物Ｂ１またはＢ２は２０μＭから連続的に３倍希釈された範囲の９つの滴定濃度を、０μＭを含めて用いた。９６穴プレート中で、各薬剤の９つの濃度点を、マトリックスフォーマットで混合し、８１の組み合わせを作った。このプレートを用いて乳がんＨＣＴ−１１６細胞を処理し、得られた阻害値から、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、阻害マトリックスおよびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。さらに詳細な技法および算出の説明は、参照により本明細書に組み込まれる、Leharら、「Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity」、Nat.Biotechnol.2009年7月、27巻（7号）、659〜666頁において見出すことができる。
図２によって示す通り、阻害マトリックスは、ＣＴＧアッセイによって化合物のそれぞれの濃度で観察した実際の阻害を示す。ＡＤＤ過剰阻害は、Ｌｏｅｗｅ相加モデルによって予測された阻害を超えて観察された過剰な阻害を示す。マトリックスのほかに、相乗効果を観察するためにアイソボログラムを用いることができる。最良の相乗効果を観察するために各アイソボログラムの阻害レベルを手動で選んだ。アイソボログラムを作成し、化合物Ａの濃度をｘ軸で示し、化合物Ｂ１またはＢ２の濃度をｙ軸で示した。化合物Ａと化合物Ｂ１またはＢ２の濃度を結ぶ直線は、選択された阻害レベルを示し、組み合わせに関して極めて相加的であった増殖阻害を表した。相加性の線の下にあるプロット（増殖阻害がより大きい）は、相乗的な増殖阻害を表し、相加性の線の上にあるプロット（増殖阻害がより小さい）は、拮抗的な増殖阻害を表した。
相乗的交互作用を、ＨＣＴ−１１６細胞における化合物Ａおよび化合物Ｂ１またはＢ２の組み合わせについて観察する。
実施例３
化合物Ａおよび化合物Ｂ１またはＢ２の組み合わせ間の潜在的な相乗的交互作用を、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、Ｌｏｅｗｅ相加モデルと比較して、応答マトリックス全体にわたって観測値とＬｏｅｗｅモデル値との間の差から算出した相乗効果スコアによって評価した。簡単に言うと、化合物Ａは２０μＭから連続的に３倍希釈された、化合物Ｂ１またはＢ２は２０μＭから連続的に３倍希釈された範囲の９つの滴定濃度を、０μＭを含めて用いた。９６穴プレート中で、各薬剤の９つの濃度点を、マトリックスフォーマットで混合し、８１の組み合わせを作った。このプレートを用いてＥＲ陽性乳がんＭＣＦ−７細胞を処理し、得られた阻害値から、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、阻害マトリックスおよびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。さらに詳細な技法および算出の説明は、参照により本明細書に組み込まれる、Leharら、「Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity」、Nat.Biotechnol.2009年7月、27巻（7号）、659〜666頁において見出すことができる。
図３によって示す通り、阻害マトリックスは、ＢｒｄＵアッセイによって化合物のそれぞれの濃度で観察した実際の阻害を示す。ＡＤＤ過剰阻害は、Ｌｏｅｗｅ相加モデルによって予測された阻害を超えて観察された過剰な阻害を示す。マトリックスのほかに、相乗効果を観察するためにアイソボログラムを用いることができる。最良の相乗効果を観察するために各アイソボログラムの阻害レベルを手動で選んだ。アイソボログラムを作成し、化合物Ａの濃度をｘ軸で示し、化合物Ｂ１またはＢ２の濃度をｙ軸で示した。化合物Ａと化合物Ｂ１またはＢ２濃度を結ぶ直線は、選択された阻害レベルを示し、組み合わせに関して極めて相加的であった増殖阻害を表した。相加性の線の下にあるプロット（増殖阻害がより大きい）は、相乗的な増殖阻害を表し、相加性の線の上にあるプロット（増殖阻害がより小さい）は、拮抗的な増殖阻害を表した。
相乗的交互作用を、ＭＣＦ−７細胞における化合物Ａおよび化合物Ｂ１またはＢ２の組み合わせについて観察する。
実施例４
化合物Ａおよび化合物Ｂ２の組み合わせ間の潜在的な相乗的交互作用を、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、Ｌｏｅｗｅ相加モデルと比較して、応答マトリックス全体にわたって観測値とＬｏｅｗｅモデル値との間の差から算出した相乗効果スコアによって評価した。簡単に言うと、化合物Ａは２０μＭから連続的に３倍希釈された、化合物Ｂ２は２０μＭから連続的に３倍希釈された範囲の９つの滴定濃度を、０μＭを含めて用いた。９６穴プレート中で、各薬剤の９つの濃度点を、マトリックスフォーマットで混合し、８１の組み合わせを作った。このプレートを用いてＥＲ陽性乳がんＴ４７−Ｄ細胞を処理し、得られた阻害値から、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを用いて、阻害マトリックスおよびＡＤＤ過剰阻害マトリックス、ならびにアイソボログラムを生成した。さらに詳細な技法および算出の説明は、参照により本明細書に組み込まれる、Leharら、「Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity」、Nat.Biotechnol.2009年7月、27巻（7号）、659〜666頁において見出すことができる。
図４によって示す通り、阻害マトリックスは、ＢｒｄＵアッセイによって化合物のそれぞれの濃度で観察した実際の阻害を示す。ＡＤＤ過剰阻害は、Ｌｏｅｗｅ相加モデルによって予測された阻害を超えて観察された過剰な阻害を示す。マトリックスのほかに、相乗効果を観察するためにアイソボログラムを用いることができる。最良の相乗効果を観察するために各アイソボログラムの阻害レベルを手動で選んだ。アイソボログラムを作成し、化合物Ａの濃度をｘ軸で示し、化合物Ｂ２の濃度をｙ軸で示した。化合物Ａと化合物Ｂ２濃度を結ぶ直線は、選択された阻害レベルを示し、組み合わせに関して極めて相加的であった増殖阻害を表した。相加性の線の下にあるプロット（増殖阻害がより大きい）は、相乗的な増殖阻害を表し、相加性の線の上にあるプロット（増殖阻害がより小さい）は、拮抗的な増殖阻害を表した。
相乗的交互作用を、Ｔ４７−Ｄ細胞における化合物Ａおよび化合物Ｂ２の組み合わせについて観察する。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤およびＰＩ３キナーゼ阻害剤である第２の薬剤を含む、組み合わせ。
［２］
第１の薬剤が、式Ａ

によって表される化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩である、上記［１］に記載の組み合わせ。
［３］
第２の薬剤が、式Ｂ１

によって表される化合物Ｂ１または医薬的に許容されるその塩である、上記［１］に記載の組み合わせ。
［４］
第２の薬剤が、式Ｂ２

によって表される化合物Ｂ２または医薬的に許容されるその塩である、上記［１］に記載の組み合わせ。
［５］
がんの治療用である医薬の製造のための、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
［６］
がんが固形腫瘍がんである、上記［５］に記載の使用。
［７］
がんが、膵がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肉腫、多発性骨髄腫、白血病、尿路がん（urinary track cancer）、腎細胞癌、胃がん、グリア芽腫、肝細胞癌、胃がん、子宮頚がん、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、ラブドイドがん、前立腺がんまたは卵巣がんである、上記［６］に記載の使用。
［８］
がんが、膵がん、乳がん、またはマントル細胞リンパ腫である、上記［７］に記載の使用。
［９］
がんがリンパ腫である、上記［８］に記載の使用。
［１０］
がんが乳がんである、上記［８］に記載の使用。
［１１］
乳がんが、ＥＲ陽性乳がんである、上記［１０］に記載の使用。
［１２］
乳がんが、Ｈｅｒ２陽性乳がんである、上記［１０］に記載の使用。
［１３］
乳がんが、ＰＩ３Ｋ変異乳がんである、上記［１０］に記載の使用。

Claims (10)

  1. 乳がんを治療するための組み合わせ医薬であって、
    （１）式Ａ

    によって表される化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩、および
    （２）式Ｂ１

    によって表される化合物Ｂ１または医薬的に許容されるその塩
    を含む、組み合わせ医薬。
  2. 乳がんを治療するための組み合わせ医薬であって、
    （１）式Ａ

    によって表される化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩、および
    （２）式Ｂ２

    によって表される化合物Ｂ２または医薬的に許容されるその塩
    を含む、組み合わせ医薬。
  3. 乳がんが、ＥＲ陽性乳がんである、請求項１または２に記載の組み合わせ医薬。
  4. 乳がんが、Ｈｅｒ２陽性乳がんである、請求項１または２に記載の組み合わせ医薬。
  5. 乳がんが、ＰＩ３Ｋ変異乳がんである、請求項１または２に記載の組み合わせ医薬。
  6. 結腸がんを治療するための組み合わせ医薬であって、
    （１）式Ａ

    によって表される化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩、および
    （２）式Ｂ１

    によって表される化合物Ｂ１または医薬的に許容されるその塩
    を含む、組み合わせ医薬。
  7. 結腸がんを治療するための組み合わせ医薬であって、
    （１）式Ａ

    によって表される化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩、および
    （２）式Ｂ２

    によって表される化合物Ｂ２または医薬的に許容されるその塩
    を含む、組み合わせ医薬。
  8. 結腸がんが、結腸直腸癌である、請求項６または７に記載の組み合わせ医薬。
  9. 結腸がんが、結腸腺癌である、請求項６または７に記載の組み合わせ医薬。
  10. 結腸がんが、結腸腺腫である、請求項６または７に記載の組み合わせ医薬。
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