MX2011000637A - Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos que poseen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, métodos para preparar los compuestos, intermediarios sintéticos, y métodos para usar los compuestos, de manera independiente o en combinación con otros agentes terapéuticos, para tratar enfermedades y afecciones influidas por la inhibición de SGLT.

Description

DERIVADOS DEUTERADOS DE BENCILBENCENO Y MÉTODOS DE USO Antecedentes de la Invención La invención proporciona composiciones que incluyen compuestos que poseen un efecto inhibidor sobre el co-transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT (siglas en inglés de "sodium-dependent glucose cotransporter"). La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para usar los compuestos, de manera independiente o en combinación con otros agentes terapéuticos, para tratar enfermedades y afecciones influidas por la inhibición de SGLT.

Según la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 150 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes mellitus. Las dos formas principales de diabetes son la diabetes tipo 1 , en la que el páncreas deja de producir insulina, y diabetes tipo 2, en la que el organismo no responde de la manera adecuada a la insulina producida (resistencia a la insulina). Constituyendo aproximadamente el 90% de todos los casos de diabetes, la diabetes tipo 2 es con mucho la más común. En los dos tipos de diabetes, la ausencia de acción de la insulina o de respuesta apropiada a la insulina da como resultado niveles elevados de glucosa en suero (hiper-glucemia). Entre las graves complicaciones que se asocian a la diabetes se incluyen la retinopatía (lo que conduce a la dificultad visual o ceguera), enfermedad cardiovascular, nefropatía, neuropatía, úlceras, y enfermedad del pie diabético.

Los individuos con diabetes tipo 1 requieren habitualmente terapia de insulina. Si bien en muchos casos, la diabetes tipo 2 se puede controlar con dieta y ejercicio, con frecuencia es necesario el uso de fármacos también. Además de la insulina, necesaria para aproximadamente un tercio de los pacientes con diabetes tipo 2, las terapias actuales contra la diabetes incluyen biguanidas (que disminuyen la producción de glucosa en el hígado y aumentan la sensibilidad a la insulina), sulfonilureas y meglitinidas (que estimulan la producción de insulina), inhibidores de alfa-glucosidasa (que retardan la absorción del almidón y la producción de glucosa), y tiazolidindionas (que aumentan la sensibilidad a la insulina). Estas medicaciones se usan a menudo en combinación, e incluso entonces pueden no brindar un control glucémico adecuado o pueden producir efectos secundarios no deseados. Estos efectos secundarios incluyen la acidosis láctica (biguanidas), la hipoglucemia (sulfonilureas), y edema y aumento de peso (tiazolidindionas).

Un objetivo prometedor para la intervención terapéutica en la diabetes y trastornos relacionados es el sistema de transporte de glucosa de los ríñones. El transporte de la glucosa celular está a cargo de los transportadores facilitativos ("pasivos") de la glucosa (GLUT por sus siglas en inglés) o co-transportadores de glucosa dependientes de sodio ("activos") (SGLT). SGLT1 se encuentra sobre todo en las micro-vellosidades intestinales, mientras que SGLT2 se localiza en el túbulo proximal renal y existen indicios de que es el responsable de la mayoría de la reabsorción de glucosa que realizan los ríñones. Los estudios llevados a cabo recientemente sugieren que la inhibición del SGLT renal puede servir como método para tratar la hiper-glucemia al aumentar la cantidad de glucosa que se excreta en la orina (Arakawa et al., Br. J. Pharmacol. 132:578-86, 2001 ; Oku et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). El potencial de este método terapéutico está apoyado además por el reciente descubrimiento de que existen mutaciones en el gen SGLT2 en casos de glucosuria renal familiar, un síndrome aparentemente benigno caracterizado por la excreción de glucosa en la orina en presencia de niveles normales de glucosa en suero y en ausencia de disfunción renal general o de otra enfermedad (Santer et al., J. Am. Soc. Nephrol. 14:2873-82, 2003).

Por lo tanto, los compuestos que inhiben SGLT, especialmente SGLT2, resultan candidatos prometedores para aplicar como fármacos anti-diabéticos y nuevos agentes anti-diabéticos que proveen mejor control glucémico y que carecen de estos efectos adversos se convierten en objetivo de búsqueda.

Compendio de la Invención La presente invención proporciona composiciones que incluyen compuestos que poseen un efecto inhibidor sobre el co-transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para usar los compuestos, de manera independiente o en combinación con otros agentes terapéuticos, para tratar enfermedades y afecciones influidas por la inhibición de SGLT tales como: diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, hiper-glucemia, complicaciones diabéticas, resistencia a la insulina, síndrome metabólico (Síndrome X), hiper-insulinemia, hipertensión, hiper-uricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca crónica, y aterosclerosis.

En un aspecto, la invención presenta compuestos que tienen la estructura: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico, en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, un sustituyente que está opcionalmente deuterado, o grupo Q: (Q) cada R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, y R19 es, de manera independiente, -H, -D, o un sustituyente que está opcionalmente deuterado; y cada R11, R12, R13, R17 y R18 es, de manera independiente, -H, -D, o halógeno; en donde uno de R , R2, R3, R4 y R5 es grupo Q; por lo menos uno de R1-R19 es -D o comprende -D.

En determinadas formas de realización de los compuestos de Fórmula I: uno de R1 , R2, R3, R4 y R5 es grupo Q; uno de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi C Ce)alcoxi C1-C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi ^Cz, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alquilo C C3, (cicloalquenilo Cs-Cio)alcoxi C1-C3, (alcoxi Ci-C4)alquilo C C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcox¡ C1-C3, (alquilamino C C4)alquilo C^C^, di-(alquilamino Ci-C3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo Ci-C )silil— alquilo Ci-C6, tr¡— (alquilo Ci-C4)silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo CrC4)silil-alquinilo C2-C6, tri— (alquilo C C4)silil-alcoxi C -CQ, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-Ce)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo Cs-Csíalquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo Ci-C4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo CrC3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi C1-C4)carbonilo, alquilamino C1 -C4, di— (alquilo CrC3)amino, (alquilo C1-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino d-C4, arilsulfonilamino, alquiltio C C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo; dos de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10; y uno de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno o deuterio; uno de los grupos R6, R7, R8, R9 y R10 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C-1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi Ci-C6)alcoxi Ci-C6, (alcoxi CrC3)cicloalcoxi C3-C7, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C^Cs, (alquinilo C2-C4)alcoxi C1 -C3, (arilo)alcoxi C -Cz, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alcoxi C C3, (alcoxi Ci-C4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1 -C3, (alquilamino Ci-C4)alquilo C1-C3, di-(alquilamino Ci-C3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo C1-C4)sil¡l— alquilo C1-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil-alquenilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil-alquinilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo CrC^carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C4)carbonilo, alquilamino C1-C4, di— (alquilo Ci-C3)amino, (alquilo Ci-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, arilsulfonilamino, alquiltio Ci-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo; dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10; y dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio; R 4, R 5 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, (alquilo Ci-Ci8)carbonilo, (alquilo CrC18)oxicarbon¡lo, arilcarbonilo, aril— (alquilo Cr C3)carbonilo, (cicloalquilo C3-Ci0)carbonilo, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6l (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C C3, (heteroarilo)alquilo C C3, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo, heteroarilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C4, arilsulfonilo, (arilo)alquilsulfonilo C C3, trimetilsililo o t-butildimetilsililo¡ R19 representa hidroxi, (alquilo CrCieicarboniloxi, (alquilo C1-Cia)oxicarboniloxi, arilcarboniloxi, aril— (alquilo Ci-C3)carboniloxi, (cicloalquilo C3- Cio)carbonilox¡, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo C C3, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, alqueniloxi C2-C6, a!quiniloxi C2-C6, cicloalcoxi C3-C7l cicloalqueniloxi C5-C7, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-C )alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alquilo C-i-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, (alcoxi Ci-C4)carbonilo, (aminocarbonilo)alquilo C1-C3, (alquilo CrC4)aminocarbonil-alqu¡lo (C1-C3), di-(alquilo CrC3)aminocarbonil-alquilo (C Cs), (hidroxicarbonilo)alquilo C1-C3, (alcoxi Ci-C4)carbonil-alquilo (C1-C3), (cicloalcoxi C3-C )alquilo C1-C3, (cicloalqueniloxi C5-C7)alquilo C1-C3, (ariloxi)alquilo C1-C3, (heteroariloxi)alquilo C1-C3, alquilsulfoniloxi C-i-C4, arilsulfoniloxi, (arilo)alquilsulfoniloxi C1-C3, trimetilsililoxi, f-butildimetilsililoxi, o ciano, en donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C C3 y alquilo C1-C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente entre si, por NRa, O, S, CO, SO o SO2; Ra representa de manera independiente hidrógeno, alquilo C4 o (alquilo Ci-C4)carbonilo, en donde los grupos o porciones alquilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio.

En otras formas de realización, R11 y R12 pueden ser ambos -D. R13 es, por ejemplo, -D. Uno de R1, R2, R3, o R5 puede ser halógeno, v.gr., R3 es -Cl. R4 puede ser Q.

En diversas formas de realización, cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, grupo Q, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R6, R7, R8, R9, R10, y R19 es, de manera independiente, -H, -D, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; y cada R14, R 5, y R16 es, de manera independiente, -H, -D, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C(0)RA, -C(0)ORA, o -C(0)NRARB, en donde cada RA y RB es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R4 es Q y R8 es -D, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido. En formas de realización adicionales, R2 es H; R3 es halógeno, v.gr., Cl; R5, R6, R7, R9, y R10 son H; R8 es un sustituyente deuterado; R1 y R12 son ambos -D; R13 es -D; y/o R14, R15, y R16 se seleccionan, de manera independiente, entre H, D, -C(0)RA, -C(0)ORA, o -C(0)NRARB.

En algunas formas de realización, R8 es un sustituyente deuterado.

En algunas formas de realización, la composición incluye un compuesto seleccionado del grupo integrado por: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

En cualquiera de las composiciones descritas en la presente, la composición incluye además un aminoácido (v.gr., en forma de co-cristal con cualquiera de los compuestos de fórmula (I) o (II) descritos en la presente). En algunas formas de realización, el aminoácido es L-fenilalanina o L-prolina. En algunas formas de realización, el cocristal de un compuesto de fórmula (I) con 1 o 2 aminoácidos se selecciona entre los siguientes: En algunas formas de realización, R1-R19 incluyen 1 , 2, 3, 4, o 5 átomos de deuterio.

En formas de realización adicionales, la composición incluye además un portador aceptable para el uso farmacéutico, y el compuesto de fórmula (I) está presente en una cantidad eficaz.

La invención además presenta compuestos que tienen la fórmula: o cualquiera de sus diastereómeros, tautomeros, o isómeros, o cualquiera de sus pro-fármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico, en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, un sustituyente que está opcionalmente deuterado, o grupo Q: (Q) A se selecciona del grupo integrado por oxígeno y un enlace simple; G se selecciona del grupo integrado por: independiente, -H, -D, o un sustituyente que está opcionalmente deuterado; y cada R11, R12, R13, R17, R18, R20, y R22 es, de manera independiente, -H, -D, o halógeno; en donde uno de R1 , R2, R3, R4, y R5 es grupo Q; R23 es CH2, NH, O, o S; y por lo menos uno de R1-R23 es -D o incluye -D. En determinadas formas de realización, G es G6. En formas de realización adicionales, R21 es hidroxi.

En otras formas de realización de los compuestos de Fórmula II: uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es grupo Q; uno de los grupos restantes R1, R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi d-Ce)alcoxi C1-C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcox¡ C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alcoxi C1-C3, (alcoxi CrC4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo CrC3) (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (alquilamino C C4)alquilo C1-C3, di-(alquilamino CrC3)alquilo C C3, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquilo C1-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo C1-C4)silil— alquinilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4>silil— alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5l (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-Cs)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo Ci-C4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Cr C4)carbonilo, alquilamino Ci-C4, di— (alquilo Ci-C3)amino, (alquilo Cr C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiisulfonilamino d-C4, arilsulfonilamino, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo CrC4, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-CK), cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo; dos de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10, uno de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno o deuterio; uno de los grupos R6, R7, R8, R9 y R10 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi CrC6)alcoxi C C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alquilo C C3, (cicloalquenilo C5-C 0)alcoxi C1-C3, (alcoxi C1-C4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (alquilamino C C4)alquilo C1-C3, di-(alquilamino CrC3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo CrC4)silil-alquilo Ci-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo CrC- silil-alquinilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-Ce)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo Cs-Cejalquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo Ci-C4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, amínocarbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C4)carbonilo, alquilamino CrC4, di— (alquilo Ci-C3)amino, (alquilo C1-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, arilsulfonilamino, alquiltio Ci-C4, alquilsulfinilo Ci-C , alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio; arilsulfinilo o arilsulfonilo, dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10, dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio; R14, R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, (alquilo CrCis)carbonilo, (alquilo Ci-Cie)oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril— (alquilo C1-C3)carbonilo, (cicloalquilo C3-Cio)carbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C C3, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C , arilo, heteroarilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C4, arilsulfonilo, (arilo)alquilsulfonilo C1-C3, trimetilsililo o t-butildimetilsililo, R19 representa de manera independiente hidroxi, (alquilo Ci-Ci8)carboniloxi, (alquilo Ci-Cie)oxicarboniloxi, arilcarboniloxi, aril— (alquilo CrCsJcarboniloxi, (cicloalquilo C3-Cio)carboniloxi, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo d-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, alcoxi C^Ce, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, cicloalcoxi C3-C , cicloalqueniloxi C5-C7, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alquilo C1- C4)am¡nocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, (alcoxi Ci-C )carbonilo, (aminocarbonilo)alquilo C1-C3, (alquilo CrC4)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), di-(alquilo Ci-C3)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), (hidroxicarbonilo)alquilo C1-C3, (alcoxi Ci-C4)carbonil-alquilo (C1-C3), (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalqueniloxi C5-C7)alquilo C1-C3, (ariloxi)alquilo C1-C3, (heteroariloxi)alquilo C1-C3, alquilsulfoniloxi C1-C4, arilsulfoniloxi, (arilo)alquilsulfoniloxi CrC3, trimetilsililoxi, f-butildimetilsililoxi, o ciano; y R21 es H, D, o hidroxi; en donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C C3 y alquilo C1-C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente entre si, por NRa, O, S, CO, SO o SO2; Ra representa de manera independiente hidrógeno, alquilo C C4 o (alquilo CrC4)carbonilo, en donde los grupos o porciones alquilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio.

En diversas formas de realización, G es G1, R22 es -D, y/o R11 y R12 son ambos -D. En algunas formas de realización, G1 tiene la siguiente estructura: En otras formas de realización, cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, grupo Q, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo; alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R6, R7, R8, R9, R 0, y R19 es, de manera independiente, -H, -D, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; y cada Ru, R15, y R16 es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C(0)RA, -C(0)ORA, o -C(0)NRARB, en donde cada RA y RB es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R4 es Q y R8 es un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre alquilo opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula (II) se selecciona del siguiente grupo: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

En determinadas formas de realización, la composición incluye además un portador aceptable para el uso farmacéutico, y el compuesto de fórmula (II) está presente en una cantidad eficaz.

Cuando de un grupo se dice que tiene sustituyentes opcionales (v.gr., cualquiera de R1-R19 en la fórmula (I) o cualquiera de R1-R21 en la fórmula (II)), dichos sustituyentes pueden seleccionarse del grupo integrado por halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8, (cicloalquilo C3-C8)alquilo Ci-C6, (cicloalquilo C3-C8)alquenilo C2-C6, (cicloalquilo C3-C8)alcoxi Ci-C6, (cicloalcoxi C3-C8)alcoxi CrC6, heterociclilo C3-C7, (heterociclilo C3-C7)alquilo CrC6, (heterociclilo C3-C7)alquenilo C2-C6, (heterociclilo C3-C7)alcoxi Ci-C6, (alcoxi Ci-C6, (haloalcoxi C CeJalcoxi C1-C6, hidroxi, carboxi, oxo, tio, alquiltio C1-C6, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino Ci-C6, di— (alquilo Ci-C6)amino, carbamoilo, (alquilo Ci-C6)carbonilo, alquil(alcoxi CrC6)carbonilo, (alquilo CrC6)aminocarbonilo, di— (alquilo C C6)aminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, (alquilo Ci-C6)sulfonilo, y arilsulfonilo, o cualquier grupo sustituyente de los que se describen en la presente. Dichos sustituyentes pueden ser deuterados o no deuterados. En un sustituyente deuterado, hay por lo menos un hidrógeno reemplazado por deuterio; v.gr., 2, 3, 4, 5, o 6 hidrógenos están reemplazados por deuterio. En algunos sustituyentes deuterados, todos los hidrógenos han sido reemplazados por deuterio. En algunas formas de realización, un sustituyente no está sustituido. En la presente solicitud, se describen sustituyentes opcionales adicionales para varios grupos. Los compuestos de la invención pueden incluir, por ejemplo, 1-5 átomos de deuterio.

La invención presenta asimismo composiciones que incluyen cualquiera de los compuestos anteriores de Fórmula I o II y que cuentan con un factor de enriquecimiento isotópico para deuterio de por lo menos 5, v.gr., por lo menos 500, 1 ,000, o 3,000. La invención además presenta composiciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de los compuestos anteriores de Fórmula I o II y un portador aceptable para el uso farmacéutico y que cuentan con un factor de enriquecimiento isotópico para deuterio de por lo menos 5, v.gr., por lo menos 500, 1 ,000, o 3,000. Una composición farmacéutica se formula, por ejemplo, para su liberación no inmediata, v.gr.., en forma de administración oral, parenteral, sistémica, o bucal, o en forma de preparación de tipo depósito.

Cualquiera de los compuestos y composiciones de la invención descritos en la presente divulgación también pueden emplearse en métodos para tratar o prevenir una enfermedad influida por la inhibición del transportador de glucosa sodio-dependiente (SGLT) tal como diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, hiper-glucemia, complicaciones diabéticas, resistencia a la insulina, síndrome metabólico (Síndrome X), hiper-insulinemia, hiper-tensión, hiper-uricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca crónica, o aterosclerosis. Estos métodos pueden incluir asimismo la administración de un segundo agente terapéutico, v.gr., un agente antidiabético, un agente reductor lipídico/modulador lipídico, un agente para tratar complicaciones diabéticas, un agente contra la obesidad, un agente antihiper-tensivo, un agente antihiper-uncémico, un agente para tratar insuficiencia cardiaca crónica, o un agente para tratar aterosclerosis.

I. En otro aspecto, la invención presenta un método para enriquecer el contenido de deuterio de un compuesto de diarilmetileno, en donde dicho método incluye (a) combinar: (i) un compuesto de diarilmetileno que tiene una estructura Ar^ Ar2 conforme a H R' , en donde R' es H o D, y cada Ar1 y Ar2 es, de manera independiente, un grupo arilo opcionalmente sustituido; y (ii) una mezcla que incluye óxido de deuterio e hidruro de sodio, v.gr., dispersos en aceite mineral; y (iii) un catalizador de transferencia de fases; II. en donde la combinación de reactivos (i), (¡i), y (iii) da como resultado la incorporación de deuterio en el puente de metileno de dicho compuesto de diarilmetileno; y (b) combinar en forma opcional el producto obtenido en el paso (a) una o más veces con los reactivos (ii) y (iii).

En algunas formas de realización, la mezcla de (ii) incluye además aceite mineral. En otras formas de realización, la mezcla del paso (a) se agita a 20-30°C durante por lo menos 30 minutos (v.gr., durante 1-24 horas).

En algunas formas de realización, el hidruro de sodio está dispersado en aceite mineral en forma de una dispersión al 50%-75% (p/p), v.gr., una dispersión al 60%.

En otras formas de realización, el catalizador de transferencia de fases es una sal de tetraalquilamonio, v.gr., bisulfato de tetrabutilamonio.

Aún en otras formas de realización, R' y R" son cada uno fenilo opcionalmente sustituido. En formas de realización adicionales, cada R' y R" tiene la siguiente estructura: en donde cada R6, R7, R8, R9, y R10 es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi Ci-C6)alcoxi C1-C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi CrC3l (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alcoxi C1-C3, (alcoxi C -C4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (alquilamino Ci-C4)alquilo C1-C3, di-(alquilamino Ci-C3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo Cr C4)silil-alquilo C1-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo CrC4)silil-alquinilo C2-C6, tri— (alquilo CrC4)silil-alcoxi CrC6, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2- C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo CrC4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo CrC3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C4)carbonilo, alquilamino C1-C4, di— (alquilo Ci-C3)amino, (alquilo Ci-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, arilsulfonilamino, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C C4, cicloalquiltio C3-Ci0, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-Cio, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo, y en donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi CrC3 y alquilo C C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente entre si, por NRa, O, S, CO, SO o SO2; Ra representa de manera independiente hidrógeno, alquilo C C4 o (alquilo Ci-C4)carbonilo, en donde los grupos o porciones alquilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio.

De la siguiente descripción y de las reivindicaciones anexas surgirán otras características y ventajas.

Definiciones El término "acilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alcanoilo o ariloilo tal como se define en la presente.

El término "alcanoilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, o hidrógeno unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente, y sus ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butanoilo y otros. Los grupos alcanoilo no sustituidos representativos incluyen de 2 a 7 carbonos.

El término "alq-arilo Cx-y", según se aplica en la presente, representa un sustituyente químico de fórmula -RR', donde R es un grupo alquileno de * a y carbonos y R' es un grupo arilo tal como se define en el texto de la presente solicitud. De igual modo, con el término "alq-heteroarilo Cx-y" se indica un sustituyente químico de fórmula -RR", donde R es un grupo alquileno de * a y carbonos y R" es un grupo heteroarilo tal como se define en el texto de la presente solicitud. Otros grupos precedidos por el prefijo "alq-" se definen de la misma manera. Los grupos alq-árilo no sustituidos representativos son de 7 a 16 carbonos.

El término "alq-cicloalquilo" representa un grupo cicloalquilo unido al grupo molecular principal a través de un grupo alquileno.

El término "alquenilo", según se aplica en la presente, representa grupos monovalentes de cadena recta o ramificada que tienen, a menos que se especifique de otra manera, de 2 a 6 carbonos que contienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. El radical puede ser una cadena lineal o ramificada, en la forma E o Z, y, donde se especifica, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes tal como se define en la presente. Entre los ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo se incluyen, pero sin constituir limitación, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1 ,3-pentadienilo, 2,4-pentadienilo, 1 ,3-butadienilo y otros. Los grupos alquenilo preferidos incluyen vinilo, 1-propenilo y 2-propenilo. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen deuterio, halo, metoxi, etoxi, ciano, nitro, y amino. "Alqueniloxi" representa un sustituyente químico de fórmula -OR, donde R es un grupo alquenilo de 1 a 6 carbonos.

El término "alq-heterociclilo" representa un grupo heterocíclico unido al grupo molecular principal a través de un grupo alquileno. Los grupos alq-heterociclilo no sustituidos representativos son de 2 a 14 carbonos.

El término "alcoxi" representa un sustituyente químico de fórmula -OR, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, a menos que se especifique de otra manera. Entre los ejemplos ilustrativos de grupos alcoxi se incluyen, pero sin constituir limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, octoxi y otros. Los grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi y etoxi.

El término "alcoxialquilo" representa un grupo alquilo que está sustituido con un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo no sustituidos representativos incluyen entre 2 y 12 carbonos.

El término "alquilo" y el prefijo "alq-", según se aplican en la presente, comprenden grupos saturados de cadena recta y de cadena ramificada de 1 a 6 carbonos, a menos que se especifique de otra manera. Los grupos alquilo quedan ejemplificados por metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- y tere-butilo, n-pentilo, ¡sopentilo (isoamilo), neopentilo, y n-hexilo. Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o, en el caso de los grupos alquilo de dos carbonos o más, cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo integrado por: (1) alcoxi de uno a seis átomos de carbono; (2) alquilsulfinilo de uno a seis átomos de carbono; (3) alquilsulfonilo de uno a seis átomos de carbono; (4) amino; (5) arilo; (6) aralcoxi; (7) ariloilo; (8) azido; (9) carboxaldehído; (10) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; (11) halo; (12) heterociclilo; (13) (heterociclo)oxi; (14) (heterociclo)oilo; (15) hidroxilo; (16) amino N-protegido; (17) nitro; (18) oxo; (19) espirociclilo de tres a ocho átomos de carbono; (20) tioalcoxi de uno a seis átomos de carbono; (21) tiol; (22) -C02RA, donde RA se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo, (c) alq-arilo, y (d) hidrógeno, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (23) -C(0)NRBRc, donde cada uno de RB y Rc se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (24) -S02RD, donde RD se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo y (c) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (25) -S02NRERF, donde cada uno de RE y RF se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; y (26) -NRGRH, donde cada uno de RG y RH se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno; (b) un grupo N-protector; (c) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (d) alquenilo de dos a seis átomos de carbono; (e) alquinilo de dos a seis átomos de carbono; (f) arilo; (g) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (h) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; e (i) alq-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es de tres a ocho átomos de carbono, y el grupo alquileno es de uno a diez átomos de carbono, en donde en una forma de realización no hay dos grupos ligados al átomo de nitrógeno a través de un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen deuterio, halo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.

El término "alquileno", según se aplica en la presente, representa un grupo de hidrocarbono divalente saturado derivado de un hidrocarbono saturado de cadena recta o ramificada por la eliminación de dos átomos de hidrógeno, y sus ejemplos son metileno, etileno, isopropileno, y otros.

El término "alquilsulfinilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo unido al grupo molecular principal a través de un grupo -S(O)-. Grupos alquilsulfinilo no sustituidos representativos son de 1 a 6 carbonos.

El término "alquilsulfonilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo unido al grupo molecular principal a través de un grupo -S02-. Grupos alquilsulfonilo no sustituidos representativos son de 1 a 6 carbonos.

El término "alquilsulfinilalquilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, sustituido con un grupo alquilsulfinilo. Los grupos alquilsulfinilalquilo no sustituidos representativos son de 2 a 12 carbonos.

El término "alquilsulfonilalquilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, sustituido con un grupo alquiisulfonilo. Los grupos alquilsulfonilalquilo no sustituidos representativos son de 2 a 12 carbonos.

El término "alquinilo", según se aplica en la presente, representa grupos monovalentes de cadena recta o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contienen un enlace triple carbono-carbono. Un grupo alquinilo puede ser una cadena lineal o ramificada y, donde se especifica, estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes como sucede en la presente divulgación. Entre los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo se incluyen, pero sin constituir limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y otros. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen deuterio, halo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino. "Alquiniloxi" representa un sustituyente químico de fórmula -OR, donde R es un grupo alquinilo de 1 a 6 carbonos.

El término "amino," según se aplica en la presente, representa -NH2, -NHRN1, o -N(RN1)2, en donde cada RN1 es, de manera independiente, H, OH, NO2, NH2, NRN22, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C -6 opcionalmente sustituido, alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido, alq-arilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alq-heterociclilo C1-4 opcionalmente sustituido, alq-heteroarilo Cw opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-g opcionalmente sustituido, o un grupo N-protector, o dos RN1 se combinan para formar un heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, o un grupo N-protector, y en donde cada RN2 es, de manera independiente, H, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización preferida, amino es -NH2, o -NHRN1 , en donde cada RN1 es, de manera independiente, OH, NO2, NH2, NRN22, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, y cada RN2 puede ser H, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido.

Según se aplica en la presente, "aminoácido" se refiere a un compuesto que comprende un grupo amino funcional y un grupo carboxílico funcional. Entre los tipos de aminoácidos se incluyen "a-aminoácidos," en donde los grupos amino y carboxílico están unidos al mismo carbono. En los "ß-aminoácidos," el carbono al cual está unido el grupo amino es adyacente al carbono al cual está unido el grupo carboxílico, y en los "?-aminoácidos", interviene un carbono adicional. Los aminoácidos pueden tener la configuración L (por ejemplo, los aminoácidos naturales tienen la configuración L) o la configuración D. Los aminoácidos incluyen aminoácidos naturales y aminoácidos no naturales. Un "aminoácido natural" se refiere a un aminoácido producido por la naturaleza o que se encuentra naturalmente en un mamífero. Los aminoácidos naturales pueden estar codificados por el código genético estándar o pueden ser el producto, por ejemplo, de modificaciones postranslacionales. Los aminoácidos naturales incluyen los veinte L-aminoácidos proteinogénicos (Alanina (A), Cisteína (C), Serina (S), Treonina (T), Ácido aspártico (D), Ácido glutámico (E), Asparagina (N), Glutamina (Q), Histidina (H), Arginina (R), Usina (K), Isoleucina (I), Leucina (L), Metionina (M), Valina (V), Fenilalanina (F), Tirosina (Y), Triptofano (W), Glicina (G), y Prolina (P)). Los aminoácidos naturales preferidos para utilizar en cualquiera de las composiciones y métodos de la invención incluyen L-fenilalanina y L-prolina. Un "aminoácido no natural" es un aminoácido que no es producido por la naturaleza (v.gr., codificados por el código genético estándar o como resultado de una modificación postranslacional) ni se encuentra naturalmente en un mamífero. Los aminoácidos no naturales incluyen aminoácidos que no aparecen habitualmente en las proteínas (v.gr., un a-aminoácido que tiene la configuración D, o una mezcla isomérica (D,L) de los mismos), homólogos de aminoácidos naturales, un análogo a,a-disustituido de un aminoácido natural, o un o aminoácido en donde la cadena lateral del aminoácido ha sido acortada por uno o dos grupos metileno o alargada hasta 10 átomos de carbono.

El término "aminoalquilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, sustituido con un grupo amino.

Según se aplica en la presente, el término "aralcoxi" se refiere a un radical alcoxi de uno a seis carbonos como se describió anteriormente sustituido con un grupo arilo como se describe en la presente. Los grupos aralcoxi no sustituidos representativos son de 7 a 16 carbonos.

El término "arilo", según se aplica en la presente, representa un sistema de anillos carbocíclicos mono- o bicíclicos que tienen seis a diez átomos de carbono que forman uno o dos anillos aromáticos y sus ejemplos son fenilo, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1 ,2,3,4— tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, y otros, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo integrado por: (1) alcanoilo de uno a seis átomos de carbono; (2) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (3) alcoxi de uno a seis átomos de carbono; (4) alcoxialquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (5) alquiisulfinilo de uno a seis átomos de carbono; (6) alquilsulfinilalquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (7) alquilsulfonilo de uno a seis átomos de carbono; (8) alquilsulfonilalquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (9) arilo; (10) amino; (11) aminoalquilo de uno a seis átomos de carbono; (12) heteroarilo; (13) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (14) ariloilo; (15) azido; (16) azidoalquilo de uno a seis átomos de carbono; (17) carboxaldehído; (18) (carboxaldehído)álquilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (19) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; (20) alq-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es de tres a ocho átomos de carbono y el grupo alquileno es de uno a diez átomos de carbono; (21) halo; (22) haloalquilo de uno a seis átomos de carbono; (23) heterociclilo; (24) (heterociclil)oxi; (25) (heterociclil)oilo; (26) hidroxi; (27) hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; (28) nitro; (29) nitroalquilo de uno a seis átomos de carbono; (30) amino N-protegido; (31) aminoalquilo N-protegido, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (32) oxo; (33) tioalcoxi de uno a seis átomos de carbono; (34) tioalcoxialquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (35) -(CH2)qC02RA, donde q es un número entero de cero a cuatro, y RA se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo, (c) alq-arilo, y (d) hidrógeno, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (36) -(CH2)qCONRBRc, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde RB y Rc están seleccionados de manera independiente del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo, y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (37) -(CH2)qS02RD, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde RD se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo, y (c) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (38) -(CH2)qS02NRERF, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde cada uno de RE y RF se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo, y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (39) -(CH2)qNRGRH, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde cada uno de RG y RH se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno; (b) un grupo N-protector; (c) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (d) alquenilo de dos a seis átomos de carbono; (e) alquinilo de dos a seis átomos de carbono; (f) arilo; (g) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (h) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; e (i) alq-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es de tres a ocho átomos de carbono, y el grupo alquileno es de uno a diez átomos de carbono, en donde en una forma de realización no hay dos grupos ligados al átomo de nitrógeno a través de un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; (40) tiol; (41 ) perfluoroalquilo; (42) perfluoroalcoxi; (43) ariloxi; (44) cicloalcoxi; (45) cicloalquilalcoxi; (46) aralcoxi; y (47) deuterio. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre deuterio, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi y trifluorometoxi.

El término "ariloxi" representa un sustituyente químico de fórmula -OR', donde R' es un grupo arilo de 6 a 18 carbonos, a menos que se especifique de otra manera. 5 El término "ariloilo" según se aplica en la presente, representa un grupo arilo que está unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo. Los grupos ariloilo no sustituidos representativos son de 7 u 11 carbonos.

El término "azido" representa un grupo N3, que también puede estar representado como N=N=N. j 10 El término "azidoalquilo" representa un grupo azido unido al grupo molecular principal a través de un grupo alquilo.

Según se aplica en la presente, el término "carbamoilo" se refiere a un radical monovalente de la forma -OC(0)N(R1)(R2), en donde cada R1 y R2 se selecciona de , manera independiente entre hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, 15 cicloalquilo C3-C6, o arilo tal como están definidos dichos términos en la presente, y donde el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, o arilo está opcionalmente deuterado.

Según se aplica en la presente, el término "éster de carbonato" se refiere a un grupo -OC(0)OR, en donde R es hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, 20 cicloalquilo C3-C6, o arilo tal como están definidos dichos términos en la presente, y [ donde el alquilo C C^, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, o arilo está opcionalmente deuterado.

El término "carbonilo", según se aplica en la presente, representa un grupo C(O), que también puede estar representado como C=0.

El término "carboxialdehído" representa un grupo CHO.

El término "carboxaldehidoalquilo" representa un grupo carboxialdehído unido al grupo molecular principal a través de un grupo alquileno.

Según se aplica en la presente, el término "cicloalquenilo" solo o en combinación se refiere a un grupo hidrocarbono alicíclico monovalente que tiene tres o más carbonos que forman un anillo carbocíclico y por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que está, donde se especifica, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes tal como se define en la presente. Entre los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquenilo se incluyen, pero sin constituir limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y otros. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen deuterio, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.

El término "cicloalquilo", según se aplica en la presente, representa un grupo hidrocarbono cíclico no aromático monovalente saturado o insaturado de tres a ocho carbonos, a menos que se especifique de otra manera, y sus ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1.]heptilo, ciclooctilo, ciclononilo y otros. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con (1) alcanoilo de uno a seis átomos de carbono; (2) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (3) alcoxi de uno a seis átomos de carbono; (4) alcoxialquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (5) alquilsulfinilo de uno a seis átomos de carbono; (6) alquiisulfinilalquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (7) alquilsulfonilo de uno a seis átomos de carbono; (8) alquilsulfonilalquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (9) arilo; (10) amino; (11) aminoalquilo de uno a seis átomos de carbono; (12) heteroarilo; (13) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (14) ariloilo; (15) azido; (16) azidoalquilo de uno a seis átomos de carbono; (17) carboxaldehído; (18) (carboxaldehído)alquilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (19) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; (20) alq-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es de tres a ocho átomos de carbono y el grupo alquileno es de uno a diez átomos de carbono; (21) halo; (22) haloalquilo de uno a seis átomos de carbono; (23) heterociclilo; (24) (heterociclil)oxi; (25) (heterociclil)oilo; (26) hidroxi; (27) hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; (28) nitro; (29) nitroalquilo de uno a seis átomos de carbono; (30) amino N-protegido; (31) aminoalquilo N-protegido, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (32) oxo; (33) tioalcoxi de uno a seis átomos de carbono; (34) tioalcoxialquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (35) -(CH2)qC02RA, donde q es un número entero de cero a cuatro, y RA se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo, (c) alq-arilo, y (d) hidrógeno, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (36) -(CH2)qCONRBRc, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde RB y Rc están seleccionados de manera independiente del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo, y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (37) -(CH2)qS02RD, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde RD se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo, y (c) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (38) -(CH2)qS02NRERF, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde cada uno de RE y RF se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo, y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (39) -(CH2)qNRGRH, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde cada uno de RG y RH se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno; (b) un grupo N-protector; (c) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (d) alquenilo de dos a seis átomos de carbono; (e) alquinilo de dos a seis átomos de carbono; (f) arilo; (g) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (h) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; e (i) alq-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es de tres a ocho átomos de carbono, y el grupo alquileno es de uno a diez átomos de carbono, con la condición de que no hay dos grupos ligados al átomo de nitrógeno a través de un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; (40) tiol; (41) perfluoroalquilo; (42) perfluoroalcoxi; (43) ariloxi; (44) cicloalcoxi; (45) cicloalquilalcoxi; y (46) aralcoxi; y (47) deuterio. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen deuterio, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.

El término "cicloalcoxi," según se aplica en la presente, representa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente, unido al grupo molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Los grupos cicloalcoxi no sustituidos representativos son de 3 a 8 carbonos.

Según se aplica en la presente, cuando de una posición en particular en un compuesto de esta invención se dice que está "deuterada" o "que tiene deuterio" (el elemento deuterio está representado con la letra "D" en las estructuras y fórmulas químicas e indicado con una "d" minúscula en los nombres químicos, teniendo en cuenta el sistema Boughton), se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia de deuterio en la naturaleza, que es del 0.015%. En determinadas formas de realización, una composición de la invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de por lo menos 5 1 (0.075% de incorporación de deuterio), v.gr., por lo menos 10 (0.15% de incorporación de deuterio). En otras formas de realización, una composición posee un factor de enriquecimiento isotópico de por lo menos 50 (0.75% de incorporación de deuterio), por lo menos 500 (7.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 2,000 (30% de incorporación de deuterio), por lo menos 3,000 (45% de incorporación de deuterio), por lo menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos 4,500 (67,5% de incorporación de deuterio), por lo menos 5,000 (75% de incorporación de deuterio), por lo menos 5,500 (82.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 6,000 (90% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6,600 (99% de incorporación de deuterio). Cualquiera de los grupos químicos, grupos funcionales, o sustituyentes descritos en la presente pueden estar deuterados si el grupo químico, grupo funcional, o sustituyente tiene -H.

Según se aplica en la presente, los términos "di— (alquilo C-i-C3)amino" y "di- (alquilo C-i-C6)amino" se refieren a un grupo amino que está sustituido con dos grupos seleccionados, de manera independiente, entre alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, respectivamente.

El término una "cantidad eficaz" de un agente, según se aplica en la presente, es aquella cantidad suficiente para producir resultados beneficiosos o buscados, tales como resultados clínicos, y, en tal sentido, una "cantidad eficaz" depende del contexto en que se la aplica.

Según se aplica en la presente, el término "hidroxilo esterificado" se refiere a un hidroxilo en el cual el hidrógeno ha sido reemplazado con grupo -C(0)R, donde R es hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, o arilo tal como están definidos dichos términos en la presente, y donde el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, o arilo está opcionalmente deuterado. Hidroxilos esterificados representativos, no limitativos, incluyen -OC(0)CH3, -OC(0)CH2CH3, y -OC(0)Ph.

El término "halógeno," según se aplica en la presente, representa bromo ("bromo" o "-Br"), cloro ("cloro" o "-CI"), yodo ("yodo" o "-I"), o flúor ("flúor" o "-F"). Los grupos halógeno preferidos son flúor, cloro, y bromo.

Según se aplica en la presente, el término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi como se describió anteriormente sustituido con uno o más halógenos. Entre los ejemplos ilustrativos de grupos haloalcoxi se incluyen, pero sin constituir limitación, trifluorometoxi, difluorometoxi y otros.

Según se aplica en la presente, a menos que se indique otra cosa, el término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como se describió anteriormente sustituido con uno o más halógenos. Entre los ejemplos ilustrativos de grupos haloalquilo se incluyen, pero sin constituir limitación, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y otros.

Según se aplica en la presente, el término "heteroaralcoxi" se refiere a un radical alcoxi de uno a seis carbonos como se describió anteriormente, sustituido con un grupo heteroarilo como se describió anteriormente.

El término "heteroarilo", según se aplica en la presente, representa aquel subconjunto de heterociclos, tal como se define en la presente, que son aromáticos: es decir, contienen 4n+2 pi electrones dentro del sistema de anillos mono- o multicíclicos. Entre los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo se incluyen, pero sin constituir limitación, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y otros. Los anillos heteroarilo monocíclicos de cinco o seis miembros incluyen: piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y otros. Los anillos heteroarilo bicíclicos de ocho a diez miembros que tienen uno a cuatro heteroátomos incluyen: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, y otros. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre deuterio, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi y trifluorometoxi.

Los términos "heterociclilo" o "heterociclo," según se aplican en la presente, representan un anillo de 5, 6 o 7 miembros, a menos que se especifique de otra manera, que contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de 5 miembros tiene cero a dos enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen cero a tres enlaces dobles. El término "heterociclilo" también representa un compuesto heterocíclico que tiene una estructura multicíclica ponteada en la que uno o más carbonos y/o heteroátomos actúan como puentes de dos miembros no adyacentes de un anillo monocíclico, v.gr., un grupo quinuclidinilo. El término "heterociclo" incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a uno, dos, o tres anillos, v.gr., un anillo de arilo, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno y otro anillo heterocíclico monocíclico, tal como indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofurilo, benzotienilo y otros. Ejemplos de heterociclos fusionados incluyen tropanos y 1 ,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizina. Heterocíclicos incluyen pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidiniilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isoindazoilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, uricilo, tiadiazolilo, pirimidilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, dihidroindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, piranilo, dihidropiranilo, ditiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo y otros. Los grupos heterocíclicos también incluyen grupos de la fórmula donde F' se selecciona del grupo integrado por -CH2-, -CH20- y -O-, y G' se selecciona del grupo integrado por -C(O)- y -(C(R')(R"))V-, donde cada uno de R' y R" se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y v es uno a tres e incluye grupos tales como 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, y otros. Cualquiera de los grupos heterociclo mencionados en la presente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo integrado por: (1) alcanoilo de uno a seis átomos de carbono; (2) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (3) alcoxi de uno a seis átomos de carbono; (4) alcoxialquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (5) alquilsulfinilo de uno a seis átomos de carbono; (6) alquilsulfinilalquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (7) alquilsulfonilo de uno a seis átomos de carbono; (8) alquilsulfonilalquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (9) arilo; (10) amino; (11) aminoalquilo de uno a seis átomos de carbono; (12) heteroarilo; (13) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (14) ariloilo; (15) azido; (16) azidoalquilo de uno a seis átomos de carbono; (17) carboxaldehído; (18) (carboxaldehído)alquilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (19) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; (20) alq-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es de tres a ocho átomos de carbono y el grupo alquileno es de uno a diez átomos de carbono; (21) halo; (22) haloalquilo de uno a seis átomos de carbono; (23) heterociclilo; (24) (heterociclil)oxi; (25) (heterociclil)oilo; (26) hidroxi; (27) hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; (28) nitro; (29) nitroalquilo de uno a seis átomos de carbono; (30) amino N-protegido; (31) aminoalquilo N-protegido, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (32) oxo; (33) tioalcoxi de uno a seis átomos de carbono; (34) tioalcoxialquilo, donde los grupos alquilo y alquileno tienen, de manera independiente, de uno a seis átomos de carbono; (35) -(CH2)qC02RA, donde q es un número entero de cero a cuatro, y RA se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo, (c) alq-arilo, y (d) hidrógeno donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (36) -(CH2)qCONRBRc, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde RB y RG están seleccionados de manera independiente del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo, y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (37) -(CH2)qS02RD, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde RD se selecciona del grupo integrado por (a) alquilo, (b) arilo, y (c) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (38) -(CH2)qS02NRERF, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde cada uno de RE y RF se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) arilo, y (d) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (39) -(CH2)qNRGRH, donde q es un número entero de cero a cuatro y donde cada uno de RG y RH se selecciona, de manera independiente, del grupo integrado por (a) hidrógeno; (b) un grupo N-protector; (c) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (d) alquenilo de dos a seis átomos de carbono; (e) alquinilo de dos a seis átomos de carbono; (f) arilo; (g) alq-arilo, donde el grupo alquileno es de uno a seis átomos de carbono; (h) cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono; e (i) alq-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es de tres a ocho átomos de carbono, y el grupo alquileno es de uno a diez átomos de carbono, en donde en una forma de realización no hay dos grupos ligados al átomo de nitrógeno a través de un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; (40) tiol; (41) perfluoroalquilo; (42) perfluoroalcoxi; (43) ariloxi; (44) cicloalcoxi; (45) cicloalquilalcoxi; (46) aralcoxi; y (47) deuterio.

El término "heterocicliloxi", según se aplica en la presente, representa un grupo heterociclo, tal como se define en la presente, unido al grupo molecular principal a través de un átomo de oxígeno.

El término "heterocicliloilo", según se aplica en la presente, representa un grupo heterociclo, tal como se define en la presente, unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "hidroxilo", según se aplica en la presente, representa un grupo - OH.

El término "hidroxialquilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, sustituido con uno a tres grupos hidroxilo, con la condición de que no más de un grupo hidroxilo puede estar unido a un único átomo de carbono del grupo alquilo y sus ejemplos son hidroximetilo, dihidroxipropilo, y otros.

Según se aplica en la presente, el término "factor de enriquecimiento isotópico" se refiere a la relación entre la abundancia isotópica de una composición y la abundancia en la naturaleza del isótopo especificado. Por ejemplo, deuterio tiene una abundancia en la naturaleza de 0.015%. Por ejemplo, un compuesto con 45% de incorporación de deuterio en una determinada posición, posee un factor de enriquecimiento isotópico de 3,000 en ese sitio con respecto a la abundancia de deuterio en la naturaleza.

El término "nitro," según se aplica en la presente, representa un grupo -N02.

El término "liberación no inmediata" está definido en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005). Tal como se determina en la referencia citada, la liberación inmediata y no inmediata puede definirse cinéticamente en base a la siguiente ecuación: k. k.

Forma de Reserva de a , A Area > dosificación ,.L absorción h nK„¡(¾„' liberación absorción objetivo eliminación de fármaco La "reserva de absorción" representa una solución del fármaco administrada a un sitio de absorción particular, y kr, ka y ke son constantes de velocidad de primer orden para (1) liberación del fármaco de la formulación, (2) absorción, y (3) eliminación, respectivamente. Para las formas de dosificación de liberación inmediata, la constante de velocidad para la liberación del fármaco kr es mucho mayor que la constante de velocidad de absorción ka. Para las formulaciones de liberación no inmediata, se aplica lo contrario, es decir, kr «ka, de modo tal que la velocidad con que el fármaco se libera de la forma de dosificación es el factor limitante de la velocidad en el suministro del fármaco al área diana.

El término "liberación no inmediata" se refiere a una formulación compuesta por fármaco/s que asegura la liberación gradual de una fármaco a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo, 12 horas o más, y que, de preferencia, si bien no es necesario, da como resultado niveles sustancialmente constantes en sangre de una fármaco a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. Según se aplica en la presente, el término "liberación retardada" se refiere a una preparación farmacéutica que pasa intacta por el estómago y se disuelve en el intestino delgado.

El término "oxo" según se aplica en la presente, representa =0.

El término "perfluoroalquilo", según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, donde cada radical hidrógeno ligado al grupo alquilo ha sido reemplazado por un radical fluoruro. Los grupos perfluoroalquilo quedan ejemplificados por trifluorometilo, pentafluoroetilo, y otros.

El término "perfluoroalcoxi", según se aplica en la presente, representa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente, donde cada radical hidrógeno ligado al grupo alcoxi ha sido reemplazado por un radical fluoruro.

El término "sal aceptable para el uso farmacéutico", como se emplea en la presente, representa aquellas sales que son apropiadas, según criterios médicos entendidos, para usar en contacto con los tejidos humanos y animales sin que ocurra toxicidad, irritación, respuesta alérgica, etc., indebidas y guardan una relación razonable del grado riesgo/beneficio. Las sales aceptables para el uso farmacéutico son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M Berge et al. describen en detalle sales aceptables para el uso farmacéutico en J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar el grupo base libre con un ácido orgánico adecuado. Entre las sales de adición de ácidos representativas se incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato, undecanoato, valerato y otras. Sales de metal alcalino o alcalino térreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y otras, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y otras.

El término "Ph" según se aplica en la presente indica fenilo.

El término "solvato" según se aplica en la presente significa un compuesto de la invención en donde las moléculas de un solvente adecuado se incorporan al retículo cristalino. Un solvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosificación administrada. Ejemplos de solventes adecuados son etanol, agua y otros. Cuando se usa agua como solvente, la molécula se denomina "hidrato".

El término "espirociclo", según se aplica en la presente, representa un diradical alquileno, cuyos dos extremos están enlazados al mismo átomo de carbono del grupo principal para formar un grupo espirocíclico y también un diradical heteroalquileno, cuyos dos extremos están enlazados al mismo átomo.

El término "sulfonilo", según se aplica en la presente, representa un grupo - S(0)2-.

El término "tioalq-heterociclilo", según se aplica en la presente, representa un grupo tioalcoxi sustituido con un grupo heterociclilo.

El término "tioalcoxi," según se aplica en la presente, representa un grupo alquilo unido al grupo molecular principal a través de un átomo de azufre. Los grupos alquiltio no sustituidos representativos son de 1 a 6 carbonos.

El término "tiol" representa un grupo -SH.

Según se aplica en la presente, y como se conoce bien en la materia, "tratamiento" es un método para obtener resultados beneficiosos o buscados, tales como resultados clínicos. Los resultados beneficiosos o buscados pueden incluir, pero sin constituir limitación, alivio o mejoría de uno o más síntomas o condiciones; disminución del grado de la enfermedad, trastorno, o afección; estabilización (es decir, que no se agrava) del estado de la enfermedad, trastorno, o afección; prevención de la propagación de la enfermedad, trastorno, o afección; retraso o disminución del progreso de la enfermedad, trastorno, o afección; mejoría o paliación de la enfermedad, trastorno, o afección; y remisión (sea parcial o total), detectable o no detectable. "Tratamiento" puede aludir también a la prolongación de la supervivencia en comparación con la expectativa de vida si no se recibiera el tratamiento. Según se aplican en la presente, los términos "tratar" y "tratamiento" también pueden referirse a retrasar el inicio de, retardar o revertir el progreso de, o aliviar o prevenir, la enfermedad o afección a la que el término aluda, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección.

De la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones anexas surgirán otras características y ventajas.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra los datos de HPLC correspondientes a la vía metabólica para el Compuesto de Referencia A.

Las Figuras 2A-2C muestran los datos de HPLC correspondientes a las vías metabólicas para (A) Compuesto (24c), (B) Ref. A, y (C) Ref. D.

Las Figuras 3A-3D muestran los datos de HPLC correspondientes a las vías metabólicas para (A) Compuesto (24d), (B) Compuesto (62), (C) Ref. A, y (D) Ref. D.

Las Figuras 4A-4C muestran los datos de HPLC correspondientes a las vías metabólicas para (A) Compuesto (9), (B) Ref. A, y (C) Ref. D.

La Figura 5 resume estudios metabólicos adicionales en los Compuestos 16, 19, 54, y Compuestos de Referencia A, B, y C.

La Figura 6 ilustra el uso de la espectrometría de masas para identificar los metabolitos formados a partir de los compuestos de la invención.

La Figura 7 ilustra los datos de los espectros de masa por LC/MS y los tiempos de retención correspondientes para los Compuestos 16, 19, y 54 y Compuestos de Referencia A, B, y C, y sus metabolitos.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona compuestos que poseen un efecto inhibidor sobre el co-transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT (v.gr., SGLT2). Algunos compuestos de acuerdo con la presente invención también ejercen un efecto inhibidor sobre el co-transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT1. Debido a su capacidad para inhibir a SGLT, los compuestos de la presente invención son adecuados para el tratamiento y/o prevención de todas y cada una de las afecciones y enfermedades que son influidas por la inhibición de la actividad de SGLT. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son adecuados en la prevención y tratamiento de enfermedades y afecciones, especialmente trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitación, diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, hiper-glucemia, complicaciones diabéticas (tales como retinopatía, nefropatía [v.gr., enfermedad renal progresiva], neuropatía, úlceras, micro- y macroangiopatías, y enfermedad del pie diabético), resistencia a la insulina, síndrome metabólico (Síndrome X), hiper-¡nsulinemia, hipertensión, hiper-uricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis, y enfermedades relacionadas.

La presente invención también proporciona sales y pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico de compuestos acordes a la presente invención.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto o mezcla de compuestos de acuerdo con la presente invención, o una de sus sales o pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico, en un portador aceptable para el uso farmacéutico.

La presente invención proporciona además intermediarios y procesos sintéticos para preparar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona métodos para usar los compuestos de acuerdo con la presente invención, de manera independiente, o en combinación con otros agentes terapéuticos, para tratar enfermedades y afecciones que pueden ser influidas por la inhibición de SGLT.

La presente invención también proporciona métodos para usar los compuestos de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades y afecciones que pueden ser influidas por la inhibición de SGLT. Compuestos y Métodos de Preparación La presente invención proporciona compuestos que poseen la siguiente formula: o cualquiera de sus diastereómeros, tautomeros, o isómeros, o cualquiera de sus pro-fármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico, en donde cada R1 , R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, un sustituyente que está opcionalmente deuterado, o grupo Q: (Q) ¡ cada R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, y R19 es, de manera independiente, -H, -D, o un sustituyente que está opcionalmente deuterado; y cada R1 1 , R12, R13, R17 y R18 es, de manera independiente, -H, -D, o halógeno; en donde uno de R1 , R2, R3, R4 y R5 es grupo Q; por lo menos uno de R1-R19 es -D o incluye -D.

Los compuestos están presentes, de preferencia, en una composición que cuenta con un factor de enriquecimiento isotópico de por lo menos 5.

Los sustituyeles para R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R 6, y R19 incluyen H, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, alq-arilo C1.6 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C3-C10 opcionalmente sustituido, tioalcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, amino, y alq-heterociclilo Ci-4 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adicionales para R6, R7, R8, R9, R 0, R14, R15, R16, y R19 incluyen (arilo)alquilo C-1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, (arilo)alquilsulfonilo C1-C3, (arilo)alquilsulfoniloxi C1-C3, (alquilo Ci-Ci2)carbonilo, (alcoxi Ci-Ci2)carbonilo, (alquilo C-i-C )aminocarbonilo, (alquilo d-C^carbonilamino, (alquilamino C-i-C4)alquilo C1-C3, (alcoxi Ci-C6)alquilo Ci-C6, (alcoxi CrC6)alcoxi CrC6, (alquenilo C2-C )alcoxi C1-C3, (alqueniloxi C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C )alcoxi C1-C3, (alquiniloxi C2-C4)alcoxi C C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C10)carbonilo, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (cicloalcoxi C3-C )alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalquenilo C5-Ci0)alquilo C^Cs, (cicloalquenilo C5-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-C8)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alquiniloxi C3-C5, (heteroarilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, amino, aminocarbonilo, aril— (alquilo Ci-C3)carbonilo, aril— (alquilo d-C3)carboniloxi, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, ariloxi, ariltio, ariisulfinilo, ariisulfonilo, ariisulfonilamino, ariisulfoniloxi, alquilamino C-i-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo Ci-C4, alquilsulfonilo C C4, alquilsulfonilamino Ci-C4, alquilsulfoniloxi Ci-C4, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalcoxi C3-C10, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalquilidenmetilo C3-C6, cicloalquenilo C5-Cio, cicloalqueniloxi C5-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ciano, deuterio, di— (alquilo CrC3)amino, di— (alquilo CrC3)aminocarbonilo, di-(alquilamino CrC3)alquilo C1-C3, halo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroarüoxi, hidrógeno, hidroxi, hidroxicarbonilo, nitro, í-butildimetilsililo, f-butildimetilsililoxi, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquilo Ci-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi Ci-C6, tri— (alquilo Cr C )silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquinilo C2-C6, trimetilsililo, y trimetilsililoxi. Aquellos sustituyentes que incluyen átomos de hidrógeno pueden a su vez estar sustituidos con deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula I, R4 es grupo Q; tres de los grupos R1 , R2, R3, y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3, o cicloalcoxi C3-C10; y uno de los grupos restantes R1 , R2, R3, y R5 representa de manera independiente hidrógeno o deuterio. En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula I, R4 es grupo Q; R3 representa de manera independiente hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3, o cicloalcoxi C3-C10; y R , R2, y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. En formas de realización más especialmente preferidas de Fórmula I, R4 es grupo Q; R3 representa de manera independiente hidrógeno, deuterio, halógeno, o alquilo C1-C6; y R1 , R2, y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. 4 En determinadas formas de realización preferidas de Fórmula I, R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi CrC6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi Ci-C3, o (cicloalcoxi C3-C8)alcoxi Ci-C6, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, o (haloalcoxi d-CeJalcoxi CrC6; dos de los grupos R6, R7, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi Ci-C^, o cicloalcoxi C3-C10; y dos de los grupos restantes R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. En otras formas de realización preferidas de Fórmula I, R8 representa de manera independiente (cicloalcoxi C3-C8)alcoxi C-i-C6, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, o (haloalcoxi CrC6)alcoxi CrC6; dos de los grupos R6, R7, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3, o cicloalcoxi C3-C10; y dos de los grupos restantes R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio.

En determinadas formas de realización especialmente preferidas de Fórmula I, R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6) cicloalquilo C3-C10, alcoxi Ci-C6) cicloalcoxi C3-C10, o (cicloalquilo C3- Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C )alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; dos de los grupos R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, o alquilo C1-C6; y dos de los grupos restantes R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. En otras formas de realización especialmente preferidas de Fórmula I, R8 representa de manera independiente (cicloalcoxi C3-Ce)alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, o (haloalcoxi Ci-Ce)alcoxi C1-C6; dos de los grupos R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, o alquilo C1-C6; y dos de los grupos restantes R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio.

En determinadas formas de realización más especialmente preferidas de Fórmula I, R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ci0) alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, o (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; y R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. En otras formas de realización más especialmente preferidas de Fórmula I, R8 representa de manera independiente (cicloalcoxi C3-Ca)alcoxi Ci-C6, (cicloalquilo C3-C )alqueniloxi C3-Cs, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, o (haloalcoxi Ci-C6)alcoxi Ci-C6; y R6, R7, R9, y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula I, R11 , R 2, R13, R17, y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula I, R14, R15, y R 6 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, (alquilo Ci-Ci8)carbonilo, arilcarbonilo, (cicloalquilo C3-Cio)carbonilo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C C3, o trimetilsililo., En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula I, R14, R15, y R 6 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C1-C3, o trimetilsililo. En formas de realización más especialmente preferidas de Fórmula I, R14, R15, y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno.

En formas de realización preferidas de Fórmula I, R19 representa de manera independiente hidroxi, (alquilo Ci-Ci8)carbonilox¡, arilcarboniloxi, (cicloalquilo C3-Cio)carboniloxi, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C C3 o trimetilsililoxi. En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula I, R19 representa de manera independiente hidroxi, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, ariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcoxi C1-C3, o trimetilsililoxi. En formas de realización más especialmente preferidas de Fórmula I, R19 representa de manera independiente hidroxi.

En las formas de realización preferidas anteriores, los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3; y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo, uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente por N, NRa (definido en la presente), O, S, CO, SO o SO2.

La Fórmula IA representa aún otras formas de realización preferidas de Fórmula I: en donde R3 representa de manera independiente hidrógeno, deuterio, halógeno, o alquilo C1-C6; R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, o (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; y R11 , R 2 y R13 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio; en donde por lo menos (i) uno de R1 1 , R12 y R13 es deuterio, o (ii) R8 se selecciona entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, y (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C^Cs, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5 y (cicloalquilo C3-C )alquiniloxi C3-C5, en donde el grupo o porción alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo, o cicloalquenilo está parcial o totalmente sustituido con deuterio.

La invención proporciona además compuestos que tienen la siguiente fórmula: o cualquiera de sus diastereomeros, tautómeros, o isómeros, o cualquiera de sus pro-fármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico, en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, un sustituyente que está opcionalmente deuterado, o grupo Q: A se selecciona del grupo integrado por oxígeno y un enlace simple; G se selecciona del grupo integrado por: G1 G2 G3 cada R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, R19, y R21 , es, de manera independiente, -H, -D, o un sustituyente que está opcionalmente deuterado; y cada R 1, R12, R13, R17, R18, R20, y R22 es, de manera independiente, -H, -D, o halógeno; en donde uno de R1, R2, R3, R4, y R5 es grupo Q; R23 es CH2, NH, O, o S; y por lo menos uno de R1-R23 es -D o incluye -D.

Los compuestos están presentes, de preferencia, en una composición que cuenta con un factor de enriquecimiento isotópico de por lo menos 5.

Los sustituyentes para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, R19, y R21 incluyen H, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6.1 o opcionalmente sustituido, alq-arilo C1.6 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C3-C10 opcionalmente sustituido, tioalcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, amino, y alq-heterociclilo C -4 opcionalmente sustituido. Sustituyentes adicionales para R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, y R19 incluyen (arilo)alquilo CrC3, (arilo)alcoxi C^C3, (arilo)alquilsulfonilo C1-C3, (arilo)alquilsulfoniloxi C^-Cz, (alquilo Ci-Ci2)carbonilo, (alcoxi CrC^carbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, (alquilo Ci-C )carbonilamino, (alquilamino Cr C4)alquilo C1-C3, (alcoxi Ci-C6)alquilo CrC6, (alcoxi CrC6)alcoxi Ci-C6, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alqueniloxi C2-C )alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C )alcoxi C1-C3, (alquiniloxi C2-C4)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)carbonilo, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C^-Cs, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo Ci-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalquenilo C5-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alcoxi Ci-C3) (cicloalquenilo C5-C8)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alquiniloxi C3-C5l (heteroarilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, amino, aminocarbonilo, aril— (alquilo Ci-C3)carbonilo, aril— (alquilo C C3)carboniloxi, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, arilsulfoniloxi, alquilamino C1-C4, alquiltio C C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C C , alquilsulfonilamino C1-C4, alquilsulfoniloxi C1-C4, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalcoxi C3-C10, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalquilidenmetilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C10, cicloalqueniloxi C5-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ciano, deuterio, di— (alquilo CrC3)amino, di— (alquilo CrC3)aminocarbonilo, di-(alquilamino C C3)alquilo C1-C3, halo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, hidroxicarbonilo, nitro, f-butildimetilsililo, f-butildimetilsililoxi, tri-(alquilo C1-C4)silil-alquilo Ci-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi tri— (alquilo C C4)siltl— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil-alquinilo C2-C6, trimetilsililo, y trimetilsililoxi. Aquellos sustituyentes que incluyen átomos de hidrógeno pueden estar a su vez sustituidos con deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula II, R4 es grupo Q; tres de los grupos R1 , R2, R3 y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-Cio¡ y uno de los grupos restantes R1 , R2, R3 y R5 representa de manera independiente hidrógeno o deuterio. En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula II, R4 es grupo Q; R3 representa de manera independiente hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10; y R1 , R2 y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. En formas de realización más especialmente preferidas de Fórmula II, R4 es grupo Q; R3 representa de manera independiente hidrógeno, deuterio, halógeno, o alquilo CrC6; y R1 , R2 y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula II, R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; dos de los grupos R6, R7, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Cio, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10; y dos de los grupos restantes R6, R7, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula II, R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C-1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; dos de los grupos R6, R7, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, o alquilo C1-C6; y dos de los grupos restantes R6, R7, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio. En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula II, R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; y R6, R7, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula II, R1 1 , R12, R13, R17, R 8, R20, y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula II, R14, R15 y R 6 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, (alquilo Ci-Cie)carbonilo, arilcarbonilo, (cicloalquilo C3-Cio)carbonilo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C , arilo, heteroarilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, o trimetilsililo. En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula II, R14, R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C7, arilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo Ci-C3, o trimetilsililo. En formas de realización más especialmente preferidas de Fórmula II, R14, R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno.

En formas de realización preferidas de Fórmula II, R19 representa de manera independiente hidroxi, (alquilo Ci-Ci8)carboniloxi, arilcarboniloxi, (cicloalquilo C3-Cio)carboniloxi, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, o trimetilsililoxi. En formas de realización especialmente preferidas de Fórmula II, R19 representa de manera independiente hidroxi, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C7, ariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcoxi C1-C3, o trimetilsililoxi. En otras formas de realización de Fórmula II, R19 es hidroxi.

En formas de realización preferidas de Fórmula II, R2 es hidroxi, hidrógeno, o deuterio.

En formas de realización preferidas de Fórmula II, R23 es oxígeno.

En las formas de realización preferidas anteriores, los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-C3, y alquilo C1-C3; y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente entre si, por N, NRa, O, S, CO, SO o SO2, donde Ra se selecciona entre hidrógeno, deuterio, (alquilo Ci-Cie)carbonilo, arilcarbonilo, (cicloalquilo C3-Cio)carbonilo, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, o trimetilsililo.

La Fórmula HA representa aún otras formas de realización preferidas de Fórmula II: en donde R representa de manera independiente hidrógeno, deuterio, halógeno, o alquilo C1-C6; R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; y R1 1 , R12 y R13 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio; en donde por lo menos (i) uno de R11, R12, R13 y R22 es deuterio, o (ii) R8 se selecciona entre alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C-1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5 y (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, en donde el grupo o porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está parcial o totalmente sustituido con deuterio.

La Fórmula IIB representa aún otras formas de realización preferidas de Fórmula II: en donde R3 representa de manera independiente hidrógeno, deuterio, halógeno, o alquilo CrC6; R8 representa de manera independiente hidroxi, ciano, alquilo C-I-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6) cicloalquilo C3-C10, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi Ci-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, o (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5; y R11, R12 y R13 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio; en donde por lo menos (i) uno de R11, R12, R 3 y R22 es deuterio, o (ii) R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5 y (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, en donde el grupo o porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está parcial o totalmente sustituido con deuterio.

Los compuestos representativos de la invención incluyen: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6- (hidroximet¡l)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-2-d-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifenil)metil- y2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifenil)metil- /2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-2-d-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6- (h id roximetil)tetrah id ro-2/-/-piran-2-d-3,4, 5— triol ; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-c/5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2 -/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metox¡-c/3)fen¡l)metil-d2 (hidroximetil)tetrahidro-2 -/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R)5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidrc>-2/-/-piran-2-c/-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-1 ,1-c/2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-1 ,1-d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-2-cf-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-d5)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2 --piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-vinilbencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etinilbencil)-2-(metoxi-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etil-1 ,1-c/2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2 -/-piran-3,4,5-tnol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-hidroxibencil)fenil)-6-(hidroximet¡l)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)f( (hidroximetil)tetrahidro-2/--piran-3,4,5-triol; y (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2 -/-p¡ran-2-cf-3,4,5-triol¡ (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(hidroxi(metil- /2))fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2-((metoxi-d3)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (1 R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-6-d-1 ,2,3-triol; (1 R,2R,3S,4S,6R -(4-cloro-3-((4-(metoxi-c3)fenil)metil-Gf2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-hidroxifenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(ciclopropil-1-c/)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-tnol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-2-d-3,4,5-triol; (1 R,2R,3S,4R,5R,6S)- -(4-cloro-3-(4-et¡lbenc¡l)fen¡l)-6-(hidroximetil)ciclohexan-6- /-1 ,2,3,5-tetraol; complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi- y3)fenil)metil- 2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina); complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil- y2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina); (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-((E)-prop-1-enil)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-cy2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol, L-fenilalanina (1 :1) complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol; complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina); (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxi(etoxi-2,2- /2))bencil) fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro-4-(metoxi-c 3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-metoxifenil)metil-d2)fenil)- -(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro^-(metoxi-d3)fenil)metil )fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2 -/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-^ifluoro^-hidroxifenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol; (1 R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3-triol; (1 R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-cloro-3-((4-propilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3-triol; (1R,2S,3S,6R)-4-(4-cloro-3-((4-c¡clopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohex-4-eno-1,2,3-tnol; (1R,2R,3S,4R,5R,6S -(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-d2)ff (hidroximetil)ciclohexan-1,2,3,5-tetraol; (1R,2R,3S,4R,5R,6S -(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-6-d-1,2,3,5-tetraol; (1R,2R,3S,4R,5R,6S -(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1,2,3,5-tetraol; (1 R,2R,3S)4R,5R,6SM-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3,5-tetraol; (1 R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fer (hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3,5-tetraol; (1 R,2R,3S,4R,5R,6S -(4-cloro-3-((4-propilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3,5-tetraol; (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)ciclohexanona (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-c/2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexanona (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-cloro-3-((4-propilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexanona (1 R,2R,3S,4R,5R,6S -(4-cloro-3-(4-(etil-1 ,1-d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3,5-tetraol; (1 R,2R,3S,4R,5R,6S -(4-cloro-3-((4-(etil-1 ,1-d2)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3,5-tetraol; complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(c¡clopropil-1-d)fenil)metil-/2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina).

La presente invención incluye todos los tautomeros y estereoisómeros de los compuestos de Fórmulas I y II, ya sea mezclados, o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en los átomos de carbono, y, por lo tanto, los compuestos de Fórmulas I y II pueden existir en formas diastereoméricas o enantioméricas o sus mezclas. Todos los isómeros conformacionales (v.gr., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos (v.gr., enantiómeros y diastereómeros), mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de dichos isómeros, además de los solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos y tautomeros quedan comprendidos por el alcance de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse usando diastereómeros, enantiómeros o mezclas racémicas como materiales iniciales.

Asimismo, los productos diastereómeros y enantiómeros pueden separarse por cromatografía, cristalización fraccional u otros métodos que los técnicos en la materia conocen.

La presente invención también proporciona las pro-fármacos de los compuestos de Fórmulas I y II. Las pro-fármacos de los compuestos de la invención incluyen, pero sin constituir limitación, ésteres de carboxilato, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fósforo, ésteres de nitro, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acétales, y cetales. Los ésteres y carbonatos de profármaco se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo de compuestos de Fórmulas I y II con reactivos aciladores sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo por medio de métodos que los técnicos en la materia conocen para producir metil carbonatos, acetatos, benzoatos, pivalatos y otros. Entre los ejemplos ilustrativos de ésteres de profármaco de los compuestos de la presente invención se incluyen, pero sin constituir limitación, compuestos de Fórmulas I y II que tienen un resto carboxilo en donde el hidrógeno libre está reemplazado por alquilo C C4, alcanoiloximetilo C1-C7, 1-(alcanoiloxi(Ci-C5))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi(Ci-C5))-etilo, alcoxicarboniloximetilo C C5, 1-(alcoxicarboniloxi(Ci-C5))etilo, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi(Ci-C5))etilo, N-(alcoxicarbonilo(Ci-C5))aminometilo, 1 -(N-(alcoxicarbonilo(Ci-C5))amino)etilo, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilam¡no(Cr C2)alquilo(C2-C3) (v.gr., beta-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquiloíCrCa), N,N-di-alquilcarbamoilo(Ci-C2)-alquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C2-C3). Las modificaciones de oligopéptidos y los derivados de polímeros biodegradables (como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995) quedan comprendidos por el alcance de la invención. Los métodos para seleccionar y preparar las pro-fármacos adecuadas aparecen, por ejemplo, en las siguientes referencias: T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985; y "Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

La presente invención también proporciona las sales aceptables para el uso farmacéutico de los compuestos de Fórmulas I y II y sus pro-fármacos. Los ácidos que pueden usarse como reactivos para preparar las sales de adición de ácidos aceptables para el uso farmacéutico de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones aceptables para el uso farmacéutico (tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (1 ,1'-metileno-bis-2-hidroxi-3-naftoato)). Las bases que pueden utilizarse como reactivos para preparar las sales de bases aceptables para el uso farmacéutico de los compuestos acídicos de la presente invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos, incluyendo, pero sin constituir limitación, aquellas derivadas de cationes aceptables para el uso farmacéutico tales como cationes de metal alcalino (v.gr., potasio, litio y sodio) y cationes de metal alcalino térreo (v.gr., calcio y magnesio), sales de adición de aminas solubles en agua o de amonio tales como N-metilglucamina (meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas aceptables para el uso farmacéutico (v.gr., metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, trietanolamina, dietilamina, t-butilamina, t-octilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina, deshidroabietilamina, lisina y guanidina).

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de Fórmulas I y II, en donde uno o más átomos (que no son hidrógeno) están marcados isotópicamente, es decir, presentes en una composición con una abundancia mayor a la habitual en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen, pero sin constituir limitación, tritio e isótopos de carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, azufre, y cloro (tales como 3H, 3C, C, 15N, 180, 170, 18F, 35S y 36CI). Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmulas I y II y sus pro-fármacos, así como las sales aceptables para el uso farmacéutico, marcadas isotópicamente de compuestos de Fórmulas I y II y sus pro-fármacos, quedan comprendidos por el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente son útiles en ensayos sobre distribución tisular de los compuestos y sus pro-fármacos y metabolitos; los isótopos preferidos para tales ensayos incluyen 3H y 14C. Los compuestos de esta invención marcados isotópicamente y sus pro-fármacos pueden prepararse en general siguiendo los métodos descritos en la presente pero empleando un reactivo marcado isotópicamente en lugar de un reactivo sin marca isotópica.

En otro aspecto, la presente invención incluye los compuestos de Fórmulas I y II, y sus sales, pro-fármacos y/o compuestos marcados isotópicamente, aceptables para el uso farmacéutico, en donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes como se definió en lo precedente.

Métodos sintéticos generales En otros aspectos, la presente invención proporciona intermediarios y procesos útiles para preparar los siguientes intermediarios además de los compuestos de Fórmulas I y II, y sus sales y pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico. Estos procesos se explicarán en los siguientes métodos generales de preparación, y en la sección experimental a continuación se presentarán ejemplos particulares más detallados con el fin de describir los ejemplos útiles. Siguiendo los métodos generales de preparación que se analizarán a continuación, o empleando variantes o métodos alternativos, se pueden preparar fácilmente los compuestos de la invención por medio de reacciones y procedimientos químicos que los técnicos en la materia conocen. A menos que se especifique de otra manera, las variables (v.gr., grupos R) que denotan grupos en los métodos generales que se describirán seguidamente tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente solicitud.

Quienes poseen experiencia en la materia observarán que los compuestos de la invención con cada grupo funcional descripto se preparan en general usando ligeras variaciones de los métodos generales enumerados más abajo. Dentro del alcance de cada método, se usan grupos funcionales que son adecuados para las condiciones de reacción. Los grupos funcionales que podrían interferir con algunas reacciones se presentan en formas protegidas donde es necesario, y la eliminación de dichos grupos protectores se completa en las correspondientes etapas por medio de métodos que los técnicos en la materia conocen bien.

En algunos casos, los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de otros compuestos de la invención por elaboración, transformación, intercambio, etc., de los grupos funcionales presentes. Tal elaboración incluye, pero sin constituir limitación, hidrólisis, reducción, oxidación, alquilación, acilación, esterificación, amidación y deshidratación. Estas transformaciones pueden requerir en algunos casos el uso de grupos protectores por medio de los métodos divulgados en T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; 4a Edición, Wiley: Nueva York, (2007) o P.J. Kocienski. Protecting groups. 3a Edición. Georg Tieme Verlag, Stuttgart, (2005), y que se incorporan al presente documento como referencia. Tales métodos deben comenzarse luego de la síntesis del compuesto deseado o en otro momento de la ruta de síntesis que resultará obvio para el técnico en la materia .

Cuando las siguientes abreviaturas y acrónimos se emplean a lo largo de esta divulgación, tienen los significados que se indican a continuación: AC2O, anhídrido acético; AcOEt, acetato de etilo; AcOH, ácido acético; AICI3, cloruro de aluminio; BF3 Et20, eterato de trifluoruro de boro; n-BuLi, n-butillitio; cale, calculado; CD3OD, metanol-o^; CDCI3, cloroformo-d; CH2CI2, cloruro de metileno; CH3CN, acetonitrilo; (COC 2, cloruro de oxalilo; DAST, trifluoruro de (dietilamino)azufre; DCM, diclorometano; DIAD, azodicarboxilato de diisopropilo; DMEM, Medio Eagle Modificado de Dulbecco; DMF, /V,/V-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; EA, acetato de etilo; eq, equivalentes; ESI, ionización por electropulverización; Et, etilo; EtaSiH, trietilsilano; EtOAc, acetato de etilo; EtOH, etanol; FBS, suero bovino fetal; h, hora; H2, gas hidrógeno; Hepes, ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico; 1H-RMN, resonancia magnética nuclear de protones; HPLC, cromatografía líquida de alto rendimiento; LC-MS, cromatografía líquida - espectroscopia de masa; Lg, grupo saliente; LiOH H20, hidróxido de litio monohidrato; Me, metilo; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; MeSOsH, ácido metansulfónico; Mg, magnesio; min, minuto; MS, espectroscopia de masa; MsOH, ácido metansulfónico; Pd/C, paladio sobre carbono; PE, éter de petróleo; Ph, fenilo; TA, temperatura ambiente; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TLC, cromatografía de capa delgada; TMS, trimetilsililo; TsOH.H20, ácido 4-metilbencensulfónico hidrato; Ts o Tos, 4-metilbencensulfonilo, Tris, trishidroximetilaminometano (o 2-am¡no-2-(hidroximetil)propan-l ,3-diol).

Métodos de Deuteración Métodos de catálisis con transferencia de fases Los métodos de deuteración preferidos emplean catalizadores de transferencia de fases (v.gr., sales de tetraalquilamonio tales como NBU4HSO4 como las empleadas en los Ejemplos 30-31 , 34-35, y 57). El uso de catálisis por transferencia de fases para intercambiar los protones del metileno de los compuestos de difenilmetano dio como resultado una incorporación más alta de deuterio que la reducción con silanos deuterados (v.gr., trietildeuteriosilano) en presencia de ácido (v.gr., ácido metansulfónico) o con borodeuteruro de sodio con un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio. Los catalizadores de transferencia de fases se emplean con agua deuterada e hidróxido de sodio generado in situ. Una ventaja de estos métodos es que el agua deuterada y la mezcla de catalizadores pueden volver a utilizarse para enriquecer previamente otros compuestos de difenilmetano. El nivel de incorporación de deuterio puede ser aumentado todavía más repitiendo el tratamiento con reactivo fresco, lo cual no es posible con los métodos de silanos deuterados o borodeuteruro de sodio. El uso de aceite mineral también mejoró los rendimientos de las reacciones y aumentó el porcentaje de incorporación de deuterio.

Otros catalizadores de transferencia de fases son: cloruro de tributilmetilamonio; cloruro de tricaprilmetilamonio; cloruro o bromuro de bencil trimetilamonio (TMBA); cloruro o bromuro de benciltrietilamonio (TEBA); cloruro, bromuro, clorato, o hidróxido de tetra-N-butilamonio; cloruro o bromuro de cetil trimetilamonio; cloruro o bromuro de tetra n-pentil amonio; cloruro o bromuro de tetra n-hexil amonio; cloruro o bromuro de trioctil propil amonio; cloruro de benciltributilamonio, yoduro de benciltrifenil fosfonio, éteres corona, y criptatos.

Métodos sintéticos generales para los compuestos de Fórmula I Los técnicos en la materia pueden preparar los compuestos de Fórmula I usando los métodos resumidos en el Esquema 1.

Esquema 1 1 . Activación Reducción R5 es Como se muestra en el Esquema 1 , un compuesto de tipo A que tiene un ácido carboxílico puede activarse a través de un haluro, carbonato, trifluoroacetato o triflato ácido tal como cloruro de tionilo (SOC ), oxicloruro de fosforilo (POCI3), cloruro de oxalilo ((COCI)2), bromuro de oxalilo ((COBr)2), sin activación u otros activadores de acilos y acoplarse con un arilo adecuadamente sustituido de tipo B (W = H) para obtener una benzofenona de tipo C en presencia de un catalizador apropiado como tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetrabromuro de titanio, cloruro férrico, cloruro de zinc, hierro u otros. Alternativamente, el ácido puede convertirse a un éster o una alcoxialquilamida (amida de Weinreb) y reaccionar con un metal arílico de tipo B (W = Li, Mg, Na, K, u otros) para obtener una benzofenona. La benzofenona carbonilo puede reducirse usando un borohidruro de metal como borohidruro de litio, sodio, o zinc y un ácido como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido tricloroacético o un ácido de Lewis como eterato de trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio (los ácidos y los agentes reductores pueden ser deuterados) o usando reducción de tipo Clemmensen con un metal como zinc, cadmio, en un ácido como ácido acético, ácido clorhídrico (los ácidos pueden ser deuterados) o usando un catalizador homogéneo o heterogéneo y una atmósfera de hidrógeno (o deuterio) o usando diversas fuentes in situ de hidruro (o deuteruro) como formiato de amonio, ciclohexeno para obtener productos de tipo D. El grupo halógeno de los productos de tipo D puede activarse con diversos organometálicos (Li, Na, K, Mg, Zn, Sn u otros) o derivados de boro y acoplarse con lactonas adecuadamente sustituidas de tipo E. Los grupos protectores pueden eliminarse, o no, con cantidades catalíticas de ácidos (clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluorometansulfónico, metansulfónico u otros) en alcoholes (metanol, etanol, propanol u otros) para obtener productos de tipo F (R20 es hidrógeno, alquilo, alquilsililo, arilalquilsililo, o arilsililo). Los productos de tipo F pueden reducirse con una fuente de hidruro (o deuteruro) como alquil silano (trietil silano, fenil silano, pentafluorofenol y otros), hidruros metálicos (deuterados o no) (cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, dicloroalano, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio), metal de baja oxidación (diyoduro de samario) o borano (boran-dimetilsulfuro) y un ácido (ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, resina de Nafion y otros) o ácido de Lewis (cloruro de trialquilestaño, tetracloruro de zirconio, tricloruro de aluminio, triflato de TMS, tetracloruro de titanio, fluoruro de dietil aluminio, tetracloruro de estaño) u otros catalizadores (catalizador de Wilkinson).

Como se muestra en el Esquema 2, se puede hacer reaccionar los compuestos de tipo D donde R23 es un alquilo (Me, Et, Pr, Bn u otros alquilos y aril alquilo), un éter de sililo (t-butildimetilsililo, trietilsililo, trifenilsililo, TMS, triisopropilsililo u otros) u otros grupos protectores compatibles con oxígeno, con un reactivo adecuado como los ácidos de Lewis: bromuro de boro, bromuro de dimetilboro, eterato de trifluoruro de boro con aditivos, o sin ellos, ácidos fuertes (ácido sulfúrico, TFA u otros), sales en solventes apróticos polares calientes (haluros/DMSO de litio, sodio, potasio o cesio u otros), fuentes de fluoruro (fluoruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, bases aminadas y complejos de fluoruro de hidrógeno y otros), fuentes de catalizadores e hidruro o hidrógeno para obtener el fenol libre donde R23 es H. Este producto puede acoplarse con un alquilo adecuadamente deuterado con uno o más deuterios por medio de acoplamientos de tipo Mitsunobu (trialquilfosfina, dialquilazodicarboxilato u otro agente activador deshidratador y un alcohol deuterado) o usando base y un alquilo deuterado con un grupo saliente adecuado en un solvente adecuado usando calor o no para obtener compuestos de tipo H donde R23 es un alquilo deuterado (parcial o completamente o una combinación de deuterio o fluoruro). El compuesto de tipo I puede prepararse a partir de compuesto de tipo H empleando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1 usando los pasos D + E -> F -> G pero para obtener compuestos de tipo I como producto final.

Esquema 2 Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de tipo G donde R1 a R5 es un nucleófilo o un nucleófilo modificado pueden prepararse a partir de compuesto de tipo J donde uno de R1 a R5 es una amina, uno de R1 a R5 es un fluoruro y uno de los restantes R1 a R5 es un ácido carboxílico u otro carbonilo equivalente mediante el tratamiento con una fuente de halógeno electrofílico (Br+ o l+) como N-halosuccinimida (Br, I), o equivalente, bromo, yodo, monobromuro de yodo, con un catalizador o sin él en un solvente adecuado para obtener compuestos de tipo K. La conversión del grupo amina de los compuestos de tipo K a un grupo saliente adecuado (como un diazonio) seguido de sustitución con un halógeno como cloruro u otros grupos (reacción de Sandmeyer) en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de cobre o cianuro de cobre para obtener compuestos de tipo L. El ácido carboxílico de este tipo de compuesto se puede activar usando un haluro, carbonato, trifluoroacetato o triflato ácido como cloruro de tionilo (SOCI2), oxicloruro de fosforilo (POCI3), cloruro de oxalilo ((COCI)2), bromuro de oxalilo ((COBr)2), sin activación u otros activadores de acilos y acoplarse con un arilo adecuadamente sustituido de tipo M (W = H) para obtener benzofenonas de tipo C en presencia de un catalizador apropiado como tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetrabromuro de titanio, cloruro férrico, cloruro de zinc, hierro u otros. Alternativamente, el ácido puede convertirse a un éster o una alcoxialquilamida (amida de Weinreb) y reaccionar con un metal arílico de tipo M (W = Li, Mg, Na, K, u otros) para obtener una benzofenona de tipo N. El fluoruro de N podría ser desplazado con nucleófilos tales como ROH (donde R es alquilo deuterado o no) u otros grupos. El nucleófilo de N podría ser modificado adicionalmente y la benzofenona carbonilo puede reducirse usando un borohidruro de metal como borohidruro de litio, sodio, o zinc y un ácido como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido tricloroacético o un ácido de Lewis como eterato de trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio (los ácidos y los agentes reductores pueden ser deuterados) o usando reducción de tipo Clemmensen con un metal como zinc, cadmio, en un ácido como ácido acético, ácido clorhídrico (los ácidos pueden ser deuterados) o usando un catalizador homogéneo o heterogéneo y una atmósfera de hidrógeno (o deuterio) o usando diversas fuentes in situ de hidruro (o deuteruro) como formiato de amonio, ciclohexeno para obtener productos de tipo O. El compuesto de tipo G puede prepararse a partir de compuesto de tipo O usando condiciones similares a las descritas en la Figura 1 empleando los pasos D + E -> F -> G.

Esquema 3 Uno de R1 , R2, R3, R4, R5 es COOH Uno de R1 , R2, R3, R4, R5 es COOH y uno de R1 , R2, R3, R4, R5 es F y uno de R1 , R2, R3, R4, R5 es F y uno de R1 , R2, R3, R4, R5 es Hz y otro de R1 , R2, R3, R4, R5 es halógeno _ es W = H , Li , K , Na, MgX, ZnX, BX i o D y uno de R1 , R2, R3, R4, R5 es F y uno de R1 , R2, R3, R4, R5 es Nucleófilo y otro de R1 , R2, R3, R4, R5 es halógeno R « R ,B R1 1 Y R « = H o D R,3 = H o D Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse conforme a los siguientes esquemas de síntesis. Por ejemplo, los compuestos pueden prepararse conforme el Esquema 4, como se ilustra en los Ejemplos 31-33, 35, 39-42, y 57.

Esquema 4 Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse conforme el Esquema 5 (véase, v.gr., Ejemplo 30): Esquema 5 U El Esquema 6 proporciona otro método generalizado para la síntesis de compuestos de fórmula (I) y se ilustra en el Ejemplo 34.

Esquema 6 Uno de R'. R*, R^ R^ es Uno de R'. ^ ^. R1, R5es Uno de R'. R^. R', RI, R5 es Uno de R', R", R', R1*. Rs es Métodos generales de síntesis para los compuestos de Fórmula II Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse mediante los métodos resumidos en los Esquemas 7 y 8. En los Esquemas 7 y 8, el deuterio se incorpora a los compuestos de la invención reemplazando: ácidos próticos con ácidos deuterados, agentes reductores no deuterados con agentes reductores deuterados, hidrógeno (H2) con D2, reactivos de hidruro con reactivos de deuteruro, o reactivos de hidruro in situ con reactivos de deuteruro in situ.

Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de tipo D u O, preparados como se describe en los Esquemas 1-3, fueron tratados con un agente activador tal como n-BuLi, s-BuLi, o f-BuLi, o Mg a la temperatura apropiada en un solvente tal como THF, seguido de adición al intermediario A5, para producir el intermediario A6. El intermediario A7 se obtiene mediante el tratamiento de A6 con un agente reductor tal como EtaSiH o Et3SiD en presencia de un ácido de Lewis tal como BF3*Ét20 o TFA. Luego se oxida A7 para formar el intermediario A8, que se desprotege para proporcionar el compuesto A10. Este paso puede ser aplicado a cualquier grupo protector presente en los grupos funcionales de la molécula (v.gr., en R1 , R2, R3 y otros). Alternativamente, A7 puede reducirse con gas hidrógeno (o deuterio) y catalizador u otros agentes reductores para obtener compuestos de tipo A9 después de la desprotección. Los compuestos de tipo A11 también pueden prepararse por oxidación de intermediario A8 y desprotección.

Esquema 7 Los compuestos de Fórmula II también pueden prepararse conforme a los métodos resumidos en el Esquema 8. Como se ve en el Esquema 8, los compuestos de tipo A12, en los que PX es una forma protegida de un grupo fenol o un grupo funcional que puede convertirse a un hidroxilo (halo [F, Cl, Br, I] por desplazamiento directo con un hidroxilo nucleofílico adecuado equivalente o un alquilsililo o grupo oxidable equivalente) ya sea de los disponibles en el mercado o que se preparan siguiendo métodos convencionales que aparecen en la bibliografía, se activan como se describió anteriormente en el Esquema 1 y se acoplan con un sustrato adecuado de tipo A13 para obtener A14. El grupo cetona del intermediario A14 es reducido en forma selectiva a metileno con un agente reductor como se describió anteriormente en el Esquema 1 seguido de hidroxilación y desprotección, o desprotección, para obtener el intermediario de fenol A15. El acoplamiento de A15 con A16 proporciona el intermediario A17. La oxidación y desprotección de A17 produce compuestos de tipo A18.

Esquema 8 Composiciones farmacéuticas y métodos de uso La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o mezcla de compuestos de Fórmulas I o II, o una de sus sales o pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico, en un portador aceptable para el uso farmacéutico.

Un compuesto de esta invención puede ser incorporado a una variedad de formulaciones para su administración terapéutica. Más particularmente, un compuesto de la presente invención puede ser formulado en composiciones farmacéuticas, en forma conjunta o por separado, mediante la formulación con portadores o diluyentes aceptables para el uso farmacéutico apropiados, y puede ser formulado en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, grageas, geles, suspensiones espesas, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. En tal sentido, la administración de un compuesto de la presente invención puede ejecutarse de diversas maneras, incluyendo la administración oral, bucal, parenteral, intravenosa, intradérmica (v.gr., subcutánea, intramuscular), transdérmica, etc. Incluso, el compuesto puede ser administrado en forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, en una formulación de tipo depósito o de liberación no inmediata.

Las formulaciones adecuadas para su utilización en la presente invención se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), que se incorpora al presente documento como referencia. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden elaborarse tal como los técnicos en la materia saben hacerlo, es decir, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulasión, atrapamiento o liofilización. Los siguientes métodos y excipientes son meramente representativos y en absoluto limitantes.

La administración de las composiciones de la invención incluye la administración oral, administración en forma de supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación controlada, v.gr., una bomba miniosmótica, a un sujeto. La administración se realiza por cualquier vía incluyendo la parenteral, y transmucosal (v.gr., oral, nasal, vaginal, rectal, o transdérmica). La administración parenteral incluye, v.gr., intravenosa, intramuscular, ¡ntraarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular, e intracraneal. Otras formas de administración incluyen, pero sin constituir limitación, el uso de formulaciones de liposomas, infusión intravenosa, parches transdérmicos, y otras.

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse para su administración en una formulación de liberación no inmediata, por ejemplo, en matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios tipos de materiales de liberación no inmediata y son familiares para los técnicos en la materia. Las formulaciones de liberación no inmediata conocidas incluyen comprimidos con película de cubierta, sistemas de multipartículas o pellets, tecnologías de tipo matriz que usan materiales hidrófilos o lipófilos y comprimidos de base cerosa con excipientes formadores de poros (véase, por ejemplo, Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); aggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); y Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Los sistemas de administración de liberación no inmediata pueden liberar, según su diseño, los compuestos en el transcurso de horas o días, por ejemplo, a lo largo de 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas o más.

Generalmente, las formulaciones de liberación no inmediata pueden prepararse usando polímeros naturales o sintéticos, por ejemplo, vinil pirrolidonas poliméricas, tales como polivinil pirrolidona (PVP); polímeros hidrofílicos de carboxivinilo; hidrocoloides hidrofóbicos y/o hidrofílicos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa; y carboxipolimetileno.

Las formulaciones de liberación no inmediata también pueden prepararse con ingredientes naturales, tales como minerales, incluso dióxido de titanio, dióxido de silicio, óxido de zinc, y arcilla (véase, la Patente US 6,638,521 , incorporada al presente documento como referencia). Las formulaciones de liberación no inmediata ejemplificadas que pueden usarse para administrar un compuesto de la presente invención incluyen las descritas en las Patentes US 6,635,680; 6,624,200; 6,613,361 ; 6,613,358; 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541 ,020; 6,537,579; 6,528,080; y 6,524,621 , cada una de las cuales se incorpora al presente documento como referencia. Las formulaciones de liberación no inmediata de especial interés incluyen las descritas en las Patentes US 6,607,751 ; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482,440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817; y 5,296,483, cada una de las cuales se incorpora al presente documento como referencia. Los técnicos en la materia no tendrán dificultades en encontrar otras clases de formulaciones de liberación controlada que se pueden aplicar.

Para la administración oral, se puede formular sin dificultad un compuesto de la presente invención combinando con portadores aceptables para el uso farmacéutico que se conocen bien en la materia. Estos portadores permiten formular los compuestos en forma de comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, emulsiones, suspensiones lipofílicas e hidrofílicas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y otras, para su ingestión oral por parte de un paciente al que se ha de tratar. Las preparaciones farmacéuticas para el uso por vía oral pueden obtenerse mezclando los compuestos con un excipiente sólido, eventualmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después de haber añadido auxiliares adecuados, si se desea, para producir comprimidos o núcleos de grageas. Excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones celulósicas tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como una polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una de sus sales tal como alginato de sodio.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste suave ("push-fít") hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas "push-fit" pueden contener los ingredientes activos mezclados con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, eventualmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilen glicoles líquidos.

Por otra parte, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deberían dosificarse de la manera apropiada para este tipo de administración.

Los núcleos de grageas se proveen con recubiertas adecuadas. Con este fin, pueden emplearse soluciones azucaradas concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se pueden agregar tinturas o pigmentos a los comprimidos o recubiertas de las grageas para su identificación o para clasificar las diferentes combinaciones de las dosis de los compuestos activos.

Los compuestos pueden formularse para su administración parenteral por inyección, v.gr., inyección de bolo o infusión continua. En el caso de la inyección, el compuesto puede ser formulado en preparaciones disolviendo, suspendiendo o emulsionándolas en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos más altos o propilén glicol; y, si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes facilitadores de la suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservantes. De preferencia, un compuesto de la invención puede formularse en soluciones acuosas, de preferencia en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, ^solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Las formulaciones para inyectar pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, v.gr., en ampollas o en envases multidosificadores, con un conservante incluido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones oleosas apropiadas para inyectar. Entre los solventes o vehículos lipofílicos adecuados se incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyectar pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextrán. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones fuertemente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, v.gr., agua estéril sin pirógenos, antes del uso.

La administración sistémica puede efectuarse asimismo por medios transmucosales o transdérmicos. En el caso de la administración transmucosal o transdérmica, en la formulación se emplean penetrantes apropiados según la barrera a ser franqueada. En el caso de la administración tópica, los agentes se formulan en ungüentos, cremas, pomadas, polvos y geles. En una forma de realización, el agente de administración transdérmica puede ser DMSO. Los sistemas de administración transdérmica pueden incluir, v.gr., parches. En el caso de la administración transmucosal, en la formulación se emplean penetrantes apropiados según la barrera a ser franqueada. Estos penetrantes son de conocimiento habitual en la materia. Las formulaciones representativas para la administración transdérmica que pueden ser de utilidad en la presente invención incluyen las descritas en las Patentes US 6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717; y 6,310,177, cada una de las cuales quedan así incorporadas al presente documento como referencia.

Para la administración por boca, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos o pastillas formuladas al estilo convencional.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, un compuesto de la presente invención también puede ser formulado en forma de preparación de tipo depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. En consecuencia, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además portadores o excipientes de fase sólida o de fase en gel adecuados. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero sin constituir una limitación, carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares varios, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilen glicoles.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizar en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están incluidos en una cantidad terapéuticamente eficaz. La presente invención contempla además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula I o II mezclados con una cantidad eficaz de otros agentes terapéuticos como parejas de combinación, especialmente aquellos que se usan para tratar enfermedades y afecciones que pueden resultar influidas por la inhibición de SGLT, tales como agentes antidiabéticos, agentes reductores lipídicos/moduladores lipidíeos, agentes para tratar complicaciones diabéticas, agentes contra la obesidad, agentes antihiper-tensivos, agentes antihiper-uricémicos, y agentes para tratar insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis o trastornos relacionados. Una cantidad eficaz del compuesto y/o pareja de combinación dependerá, por supuesto, del sujeto a tratar, la gravedad de la afección y la forma de administración. Los técnicos en la materia podrán perfectamente determinar una cantidad eficaz, sobre todo a la luz de lo expuesto detalladamente en la presente memoria descriptiva. En general, una cantidad eficaz de un compuesto queda determinada administrando primero una dosis baja o cantidad pequeña, y aumentando luego en forma gradual la dosis o dosificación administrada hasta lograr un efecto terapéutico deseado en el sujeto tratado, con efectos secundarios tóxicos mínimos o nulos. Los métodos que se aplican para determinar un esquema de dosis y de dosificación apropiados para administrar la presente invención están descritos, por ejemplo, en la obra The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 11a Ed., Brunton, Lazo y Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), y en Remington: The Science and Practice of Phamnacy, 21a E<±, Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), que se incorporan así ambas al presente documento como referencia.

La presente invención proporciona además métodos para usar los compuestos de Fórmulas I y II en la prevención y tratamiento de la enfermedad. En una forma de realización, la invención proporciona un método para tratar diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, hiper-glucemia, complicaciones diabéticas (tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, úlceras, micro- y macroangiopatías, gota y enfermedad del pie diabético), resistencia a la insulina, síndrome metabólico (Síndrome X), hiper-insulinemia, hipertensión, hiper-uricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o mezcla de compuestos de Fórmulas I y II, o una de sus sales o pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico, a un sujeto que lo necesita. En otra forma de realización, la invención proporciona un método para usar un compuesto o mezcla de compuestos de Fórmulas I y II, o una de sus sales o pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico, para preparar un medicamento para tratar la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, hiper-glucemia, complicaciones diabéticas, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiper-insulinemia, hiper-tensión, hiper-uricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis y enfermedades relacionadas.

La presente invención también contempla el uso de los compuestos de Fórmulas I y II, o sus sales o pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico, en combinación con otros agentes terapéuticos, especialmente los que se usan para tratar las enfermedades y afecciones ya mencionadas, tales como agentes antidiabéticos, agentes reductores lipidíeos/moduladores lipidíeos, agentes para tratar complicaciones diabéticas, agentes contra la obesidad, agentes antihiper-tensívos, agentes antihiper-uricémicos, y agentes para tratar insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis o trastornos relacionados. Quienes entienden en esta materia observarán que otros agentes terapéuticos que se analizan más adelante pueden tener múltiples usos terapéuticos y no debe interpretarse que la mención de un agente en una categoría en particular constituya una limitación a su utilidad de ninguna manera en la terapia combinada con compuestos de la presente invención.

Ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para utilizar en combinación con compuestos de la presente invención incluyen insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas (tales como acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, gliclopiramida, tolazamida, tolciclamida, tolbutamida y otras), incrementadores de la secreción de insulina (tales como JTT -608, glibuzol y otros), biguanidas (tales como metformina, buformina, fenformina y otras), combinaciones de sulfonilurea/biguanida (tales como gliburida/metformina y otras), meglitinidas (tales como repaglinida, nateglinida, mitiglinida y otros), tiazolidindionas (tales como rosiglitazona, pioglitazona, isaglitazona, netoglitazona, rivoglítazona, balaglitazona, darglitazona, CLX-0921 y otras), combinaciones tiazolidindiona/biguanida (tales como pioglitazona/metformina y otras), oxadiazolidindionas (tales como YM440 y otras), agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) (tales como farglitazar, metaglidasen, MBX-2044, Gl 262570, GW1929, GW7845 y otros), agonistas duales de PPAR alfa/gamma (tales como muraglitazar, naveglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, JTT-501 , GW-409544, GW-501516 y otros), panagonistas de PPAR alfa/gamma/delta (tales como PLX204, GlaxoSmithKIine 625019, GlaxoSmithKIine 677954 y otros), agonistas del receptor retinoide X (tales como ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, bexaroteno y otros), inhibidores de alfa-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y otros), estimulantes de tirosina quinasa del receptor de insulina (tales como TER-1741 1 , L-783281 , KRX-613 y otros), inhibidores de tripeptidil peptidasa II (tales como UCL-1397 y otros), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (tales como sitagliptina, vildagliptina, denagliptina, saxagliptina, NVP-DPP728, P93/01 , P32/98, FE 99901 , TS-021 , TSL-225, GRC8200, compuestos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 6.869.947; 6.727.261 ; 6.710.040; 6.432.969; 6.172.081 ; 6.01 1.155 y otros), inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B (tales como KR61639, IDD-3, PTP-3848, PTP-1 12, OC-86839, PNU-177496, compuestos descritos en Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 de enero de 2005, páginas 241 -249, y otros), inhibidores de glucógeno fosforilasa (tales como NN-4201 , CP-368296 y otros), inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa (tales como CS-917, MB05032 y otros), inhibidores de piruvato deshidrogenasa (tales como AZD-7545 y otros), derivados de imidazolina (tales como BL1 1282 y otros), inhibidores hepáticos de la gluconeogénesis (tales como FR-225659 y otros), D-quiroinositol, inhibidores de glucógeno sintasa quinasa-3 (tales como los compuestos descritos en Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 de enero de 2005, pp. 241 -249, y otros), miméticos de incretina (tales como exenatida y otros), antagonistas del receptor de glucagón (tales como BAY-27-9955, NN-2501 , NNC-92-1687 y otros), péptido de tipo glucagón-1 (GLP-1), análogos de GLP-1 (tales como liraglutida, CJC-1131 , AVE-0100 y otros), agonistas del receptor de GLP-1 (tales como AZM-134, LY-315902, GlaxoSmithKIine 716155 y otros), amilina, análogos y agonistas de amilina (tales como pramlintida y otros), inhibidores de proteína de fijación a ácidos grasos (aP2) (tales como los compuestos descritos en las Patentes US 6,984,645; 6,919,323; 6,670,380; 6,649,622; 6,548,529 y otros), agonistas del receptor beta-3 adrenérgico (tales como solabegron, CL-316243, L-771047, FR-149175 y otros), y otros mejoradores de la sensibilidad a la insulina (tales como reglixane, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901 , CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261 , GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516 y otros).

Ejemplos de agentes para tratar complicaciones diabéticas, adecuados para usar en combinación con compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de aldosa reductasa (tales como epalrestat, imirestat, tolrestat, minalrestat, ponalrestat, zopolrestat, fidarestat, gamolenato de ascorbilo, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311 , GP-1447, IDD-598, risarestat, zenarestat, metosorbinil, AL-1567, M-16209, TAT, AD-5467, AS-3201 , NZ-314, SG-210, JTT-811 , lindolrestat, sorbinil y otros), inhibidores de la formación avanzada de productos finales de glicación ("AGE" por sus siglas en inglés) (tales como piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-7 1 , pimagedina y otros), disociadores de AGE (tales como ALT-711 y otros), sulodexida, 5-hidroxi-1-metilhidantoína, factor de crecimiento de tipo insulina-l, factor de crecimiento derivado de plaquetas, análogos del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de nervios, uridina, inhibidores de proteína quinasa C (tales como ruboxistaurina, midostaurina y otros), antagonistas de los canales de sodio (tales como mexiletina, oxcarbazepina y otros), inhibidores del factor nuclear kappaB (NF-kappaB) (tales como dexlipotam y otros), inhibidores de peroxidasa lipídica (tales como tirilazad mesilato y otros), inhibidores de dipeptidasa ácida alfa-ligada N-acetilada (tales como GPI-5232, GPI-5693 y otros), y derivados de carnitina (tales como carnitina, levacecamina, levocarnitina, ST-26 y otros).

Ejemplos de agentes antihiper-uricémicos apropiados para usar en combinación con compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la síntesis del ácido úrico (tales como allopurinol, oxipurinol y otros), agentes uricosúricos (tales como probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona y otros) y alcalinizadores urinarios (tales como carbonato de sodio e hidrógeno, citrato de potasio, citrato de sodio y otros).

Ejemplos de agentes reductores lipidíeos/moduladores lipidíeos apropiados para usar en combinación con compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (tales como acitemato, atorvastatina, bervastatina, carvastatina, cerivastatina, colestolona, crilvastatina, dalvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, nisvastatina, pitavastatina, pravastatina, ritonavir, rosuvastatina, saquinavir, simvastatina, visastatina, SC-45355, SQ-33600, CP-83101 , BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS-180431 , BMY-21950, compuestos descritos en las Patentes US 5,753,675; 5,691 ,322; 5,506,219; 4,686,237; 4,647,576; 4,613,610; 4,499,289 y otros), derivados de ácido fíbrico (tales como gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, AHL-157 y otros), agonistas de PPAR-alfa (tales como GlaxoSmithKIine 590735 y otros), agonistas de PPAR-delta (tales como GlaxoSmithKIine 501516 y otros), inhibidores de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (tales como avasimiba, eflucimiba, eldacimiba, lecimibida, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, C1-1011 , DUP-129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591 , J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC-C8-434, CI-976, RP-64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, y otros), probucol, agonistas del receptor de la hormona tiroides (tales como liotironina, levotiroxina, KB-2611 , GC-1 , y otros), inhibidores de la absorción del colesterol (tales como ezetimiba, SCH48461 , y otros), inhibidores de fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (tales como rilapladib, darapladib, y otros), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (tales como CP-346086, BMS-201038, compuestos descritos en las Patentes US 5,595,872; 5,739,135; 5,712,279; 5,760,246; 5,827,875; 5,885,983; 5,962,440; 6,197,798; 6,617,325; 6,821 ,967; 6,878,707, y otros), activadores del receptor de lipoproteína de baja densidad (tales como LY295427, MD-700 y otros), inhibidores de lipoxigenasa (tales como los compuestos descritos en WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144, y otros), inhibidores de carnitina palmitoilrtransferasa (tales como etomoxir y otros), inhibidores de escualeno sintasa (tales como YM-53601 , TAK-475, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821 , ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, compuestos descritos en las Patentes US 5,712,396; 4,924,024; 4,871 ,721 , y otros), derivados del ácido nicotínico (tales como acipimox, ácido nicotínico, ricotinamida, nicomol, niceritrol, nicorandil, y otros), secuestrantes del ácido biliar (tales como colestipol, colestiramina, colestilan, colesevelam, GT-102-279, y otros), inhibidores del co-transportador de sodio/ácido biliar (tales como 264W94, S-8921 , SD-5613, y otros), e inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (tales como torcetrapib, JTT-705, PNU-107368E, SC-795, CP-5294 4, y otros).

Ejemplos de agentes contra la obesidad apropiados para usar en combinación con compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la reabsorción de serotonina-norepinefrina (tales como sibutramina, milnacipran, mirtazapina, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina y otros), inhibidores de la reabsorción de norepinefrina-dopamina (tales como radafaxina, bupropión, amineptina y otros), inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y otros), inhibidores selectivos de la reabsorción de norepinefrina (tales como reboxetina, atomoxetina y otros), estimulantes de la liberación de norepinefrina (tales como rolipram, YM-992 y otros), anorexígenos (tales como anfetamina, metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fenilpropanolamina y otros), agonistas de dopamina (tales como ER-230, doprexina, mesilato de bromocriptina y otros), antagonistas de H3 histamina (tales como impentamina, tioperamida, ciproxifan, clobenpropit, GT-2331 , GT-2394, A-331440, y otros), agonistas del receptor 5-HT2c (tales como 1 -(m-clorofenil)piperazina (m-CPP), mirtazapina, APD-356 (lorcaserin), SCA-136 (vabicaserin), ORG- 2962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60- 0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY- 63909, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651 , ATHX-105 y otros (véase, v.gr., Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034)), agonistas del receptor beta-3 adrenérgico (tales como L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611 A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-331648, CP-114271 , L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 y otros), agonistas de colecistoquinina (tales como SR-146131 , SSR-125180, BP-3,200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771 , GW-7854, A-71378 y otros), combinaciones antidepresivo/inhibidor de acetilcolinesterasa (tales como venlafaxina/rivastigmina, sertralina/galantamina y otras), inhibidores de lipasa (tales como orlistat, ATL-962 y otros), agentes antiepilépticos (tales como topiramato, zonisamida y otros), leptina, análogos de leptina y agonistas del receptor de leptina (tales como LY-355101 y otros), antagonistas y moduladores del receptor de neuropéptido Y (NPY) (tales como SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1 , BIBP-3226, 1229-U-91 , CGP-7 683, BIBO-3304, CP-671906-01 , J-1 15814 y otros), factor neurotrófico ciliar (tal como Axokine y otros), agonistas del receptor-beta de la hormona tiroides (tales como KB-141 , GC-1 , GC-24, GB98/284425 y otros), antagonistas del receptor canabinoide CB1 (tales como rimonabant, SR147778, SLV 319 y otros (véase, v.gr., Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016)), antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (incluyendo GlaxoSmithKIine 803430X, GlaxoSmithKIine 856464, SNAP-7941 , T-226296 y otros (véase, v.gr., Handlon AL y Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022)), agonistas del receptor de melanocortina-4 (incluyendo PT-15, Ro27-3225, THIQ, NBI 55886, NBI 56297, NBI 56453, NBI 58702, NBI 58704, MB243 y otros (véase, v.gr., Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043)), antagonistas selectivos del receptor muscarínico M (tales como telenzepina, pirenzepina y otros), antagonistas del receptor opioide (tales como naltrexona, metilnaltrexona, nalmefeno, naloxona, alvimopan, norbinaitorfimina, nalorfina y otros), antagonistas del receptor de orexina (tales como almorexant y otros), y sus combinaciones.

Ejemplos de agentes antihiper-tensivos y agentes para tratar insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis o enfermedades relacionadas apropiados para usar en combinación con compuestos de la presente invención incluyen bimoclomol, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (tales como captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril y otros), inhibidores de endopeptidasa neutra (tales como tiorfan, omapatrilat, MDL-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-66051 1 , mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotril y otros), antagonistas del receptor de angiotensina II (tales como candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losarían, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsarían, tasosartan, enoltasosartan y otros), inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (tales como CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 y otros), antagonistas del receptor de endotelina (tales como tracleer, sitaxsentan, ambrisentan, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201 , SB-215355, PD-180988, BMS-193884, darusentan, TBC-371 1 , bosentan, tezosentan, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551 , RPR-1 18031A, ATZ-1993, RO-6 -1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 y otros), agentes diuréticos (tales como hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, triclormetiazida, indapamida, metolazona, furosemida, bumetanida, torsemida, clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, hidroflumetiazida, tripamida, mefrusida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, meticlotiazida, azosemida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida, meticrano, canrenoato de potasio, espironolactona, triamtereno, aminofilina, cicletanina, LLU-alfa, PNU-80873A, isosorbida, D-manitol, D-sorbitol, fructosa, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, conivaptan y otros), antagonistas de los canales de calcio (tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipen, nimodipina, verapamil, S-verapamil, aranidipina, efonidipina, barnidipina, benidipina, manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, pranidipina, lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lacidipina, vatanidipina, lemildipina, diltiazem, clentiazem, fasudil, bepridil, gallopamil y otros), agentes antihiper-tensivos vasodilatadores (tales como indapamida, todralazina, hidralazina, cadralazina, budralazina y otros), beta bloqueantes (tales como acebutolol, bisoprolol, esmolol, propanolol, atenolol, labetalol, carvedilol, metoprolol y otros), agentes bloqueadores del simpático (tales como amosulalol, terazosin, bunazosin, prazosin, doxazosin, propranolol, atenolol, metoprolol, carvedilol, nipradilol, celiprolol, nebivolol, betaxolol, pindolol, tertatolol, bevantolol, timolol, carteolol, bisoprolol, bopindolol, nipradilol, penbutolol, acebutolol, tilisolol, nadolol, urapidil, indoramin y otros), agonistas alfa-2-adrenoceptores (tales como clonidina, metildopa, CHF-1035, acetato de guanabenz, guanfacina, moxonidina, lofexidina, talipexol y otros), agentes antihiper-tensivos de acción central (tales como reserpina y otros), inhibidores de la agregación de trombocitos (tales como warfarina, dicumarol, fenprocumon, acenocumarol, anisindiona, fenindiona, ximelagatran y otros), y agentes antiplaquetarios (tales como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato de etilo, sarpogrelato, dilazep, trapidil, beraprost y otros).

Asimismo, en otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cantidades eficaces de un compuesto o mezcla de compuestos de Fórmulas I y II, o una de sus sales o pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico, y por lo menos un miembro seleccionado del grupo de agentes terapéuticos enumerados anteriormente como parejas de combinación, en un portador aceptable para el uso farmacéutico.

El tratamiento de la presente invención puede ser administrado como profilaxis para prevenir o retardar el inicio o la progresión de una enfermedad o afección (tal como hiper-glucemia), o terapéuticamente para lograr un efecto deseado (tal como un nivel deseado de glucosa en suero) durante un periodo de tiempo importante.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un sujeto, v.gr., un paciente humano, un animal doméstico tal como un gato o un perro, o ganado tal como vacas, cerdos, u ovejas, de manera independiente o junto con una pareja de combinación, en su forma de sales o pro-fármacos aceptables para el uso farmacéutico, o en forma de una composición farmacéutica donde los compuestos y/o parejas de combinación están mezclados con portadores o excipiente(s) adecuados en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por consiguiente, un compuesto o mezcla de compuestos de Fórmulas I y II, o una de sus sales o profármacos aceptables para el uso farmacéutico, y un agente activo adicional para combinar con ellos, puede presentarse en una sola formulación, por ejemplo una cápsula o comprimido, o en dos formulaciones separadas, que pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, en forma de un kit que comprende cantidades escogidas de dosis de cada agente.

La dosificación apropiada de compuesto variará de acuerdo con la vía elegida para la administración y formulación de la composición, entre otros factores, tales como la respuesta del paciente. La dosificación puede ser aumentada o disminuida con el transcurso del tiempo, según lo requiera cada paciente individual. Al principio se le puede suministrar una dosis baja al paciente, que luego se irá incrementando hasta alcanzar una dosificación eficaz tolerable para el paciente. Normalmente, una dosificación útil en el caso de los adultos puede ser de 1 a 2000 mg, de preferencia 1 a 200 mg, administrada por vía oral, y de 0,1 a 100 mg, de preferencia 1 a 30 mg, administrada por vía intravenosa, suministrada en cada caso de 1 a 4 veces por día. Cuando un compuesto de la invención se administra en combinación con otro agente terapéutico, una dosificación útil de la pareja de combinación puede ser de 20% a 100% de la dosis normalmente recomendada.

La cantidad y el intervalo de la dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de los compuestos activos, que son suficientes para mantener el efecto terapéutico. De preferencia, los niveles en suero terapéuticamente efectivos serán alcanzados con dosis diarias únicas, pero en la invención también están incluidos los esquemas eficaces de dosis diarias múltiples. En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática. El técnico en la materia podrá optimizar las dosificaciones locales terapéuticamente efectivas sin demasiada experimentación.

Ejemplos Los siguientes ejemplos se brindan con fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invención en ningún sentido. Quienes poseen experiencia en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para conseguir básicamente los mismos resultados.

Los nombres de los compuestos que aparecen en los siguientes ejemplos fueron derivados de las estructuras que se muestran utilizando el algoritmo CambridgeSoft Struct=Name implementado en ChemDraw Ultra versión 10.0, con aplicación general del sistema de nomenclatura Boughton para compuestos modificados con deuterio (Boughton WA, Science 79:159-60, 1934). A menos que se indique otra cosa, las estructuras de los compuestos sintetizados en los ejemplos que siguen fueron confirmadas en base a los siguientes procedimientos: (1) Los espectros de masas por cromatografía gaseosa con ionización por electropulverización (MS ESI) fueron obtenidos con un espectrómetro de masas Agilent 5973N equipado con un cromatógrafo de gases Agilent 6890 con una columna HP-5 para MS (revestimiento 0,25 µ?t?; 30 m * 0,25 mm). La fuente de iones se mantuvo a 230°C y los espectros fueron escaneados de 25-500 amu a 3,09 seg por escaneo. (2) Los espectros de masas por cromatografía líquida de alta presión (LC-MS) fueron obtenidos con HPLC Finnigan Surveyor equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable configurado a 254 nm, una columna XB-C18 (4,6 ? 50 mm, 5 pm), y un espectrómetro de masas con trampa de iones Finnigan LCQ con ionización por electropulverización. Los espectros fueron escaneados de 80-2000 amu usando un tiempo de iones variable según el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron B: acetonitrilo y D: agua. Se usó elución gradiente de 10% B a 90% en 8 min a una velocidad de flujo de 1 ,0 ml/min con una retención final a 90% B de 7 min. El tiempo de corrida total fue de 15 min. En la caracterización de los compuestos se emplearon los siguientes métodos de LC-MS: a. Método 1 : Módulo de separaciones Waters 2695 equipado con un Detector de Fotodiodos en Línea Waters 2996 y un Detector ZQ Waters Micromass; columna Waters XTerra C18 3,5 pm, 20 mm ? 2,1 mm, 1 ,0 ml/min, detección a 190~400 nm; 1 ,7 min gradiente 10-50% A, seguido de 1 ,8 min gradiente 50-95% A, retención 1 min a 95% A; solvente A: 0,045% ácido fórmico en acetonitrilo; solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q. Tabla de tiempos de gradiente: b. Método 2: Módulo de separaciones Waters 2695 equipado con un Detector de Fotodiodos en Línea Waters 2996 y un Detector ZQ Waters Micromass; Columna Waters XTerra C18 5 pm, 50 mm ? 2,1 mm; 1 ,0 ml/min, detección a 190-400 nm; 6 min gradiente 10-95% A, retención 8 min a 95% A; solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo, solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q. Tabla de tiempos de gradiente: c. Método 3: Módulo de separaciones Waters 2695 equipado con un Detector de Fotodiodos en Línea Waters 2996 y un Detector ZQ Waters Micromass; columna Sepax GP C18 5 um, 250 mm x 4,6 mm de DI, 1 ,0 ml/min, PDA de detección, 190-400 nm, solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo; solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q. Tabla de tiempos de gradiente: Se realizó espectroscopia RMN monodimensional de rutina en espectrómetros de 400 MHz o 300 MHz Varían Mercury-Plus. Las muestras fueron disueltas en solventes deuterados obtenidos de Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd., y transferidas a tubos para RMN de 5 mm de DI. Los espectros fueron adquiridos a 293 K. Las desviaciones químicas fueron registradas en la escala de ppm con referencia a las señales apropiadas de los solventes, tales como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1 ,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2CI2 y 7,26 ppm para CDCI3 para los espectros de 1H.

Ejemplo 1 Este ejemplo ¡lustra la preparación de compuesto 5 siguiendo el método provisto en el Esquema 9. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 9 Preparación de (5-bromo-2-clorofenil)(4-etoxifenil)metanona (2) A ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (1500 g, 6,41 mol) y cloruro de oxalilo (975 g, 7,69 mol) en DCM (2,8 L) se añadió DMF (9 mi). Una vez finalizada la evolución vigorosa de gas, la reacción fue agitada durante 10 horas a TA. La solución fue concentrada bajo vacío para obtener un residuo amarillo. El residuo se disolvió en DCM (1 ,2 I), luego se enfrió la mezcla agitada hasta -3°C, y se añadió fenetol (799 g, 6,54 mol). Cuando la adición estuvo completa, se añadió cloruro de aluminio (III) (973 g, 6,54 mol) en el transcurso de 1 hora manteniendo al mismo tiempo la temperatura de reacción por debajo de 4°C. La mezcla se vertió sobre 10 kg de hielo y se agitó a 4°C durante 1 hora. La suspensión se diluyó con agua (3 L) y se extrajo con DCM (10 I * 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCI 1 N (7,5 I x 2), agua (10 I), hidróxido de sodio 1 N (7,5 I * 2), y salmuera (10 I 2), y secadas sobre sulfato de sodio sulfate (1000 g). Después de eliminar los volátiles, los residuos fueron recristalizados de etanol absoluto (3,5 I) para obtener compuesto 2 en forma de un sólido blanco (1450 g, 67% de rendimiento, pureza por HPLC > 99%).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno (3) A (5-bromo-2-clorofenil)(4-etoxifenil)metanona (1440 g, 4,26 mol) y trietilsilano (1 ,37 I, 8,6 mol) en ácido trifluoroacético (820 mi) se añadió lentamente ácido trifluorometansulfónico (1 ,9 mi). Después de mantener a reflujo durante 6 horas, se añadió más trietilsilano (400 mi, 2,47 mol). Después de mantener a reflujo durante otras 8 horas, la mezcla se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 I), se lavó con agua (10 I), carbonato de sodio acuoso (10 I), y salmuera (10 I), y se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo fue destilado para retirar (EtsSi^O bajo vacío. El residuo fue recristalizado de etanol absoluto (5 I) y secado bajo vacío para obtener compuesto 3 (1310 g, 94% de rendimiento, pureza por HPLC > 99%).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-clorc—3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2W-p¡ran-3,4,5-triol (4) A 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno (10 g, 0,031 mol) en tolueno/THF anhidro (78 mi, v/v = 2:1) se añadió n-BuLi en gotas (2,5 M en hexano, 13,5 mi) a -65°C y se agitó durante 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililox¡)-6- ((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2 -/-piran-2-ona (15,7 g, 0,034 mol) en tolueno (78 mi) a -65°C. La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas hasta que se consumió el material inicial. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (4,18 mi, 0,065 mol) en metanol (70 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato saturado, luego con agua, después con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, el residuo fue suspendido en tolueno/hexano (120 mi, 1 :5), filtrado, y secado bajo vacío para obtener compuesto 4 en forma de un sólido blanco (12,5 g). El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol (5) A una solución fría (-15°C) de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etox¡bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2A7-piran-3,4,5-triol (0,2 g, 0,456 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (2 mi, 1 :1) se añadió trietilsilano-d (0,107 g, 0,912 mmol, 97 % átomos D), entonces se añadió BF3 Et20 (0,09 mi, 0,684 mmol) en gotas y la mezcla fue agitada durante 4 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo, fueron lavados con agua y después con salmuera, secados sobre sulfato de sodio, y concentrados para obtener un sólido. El sólido fue purificado por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 5 en forma de un sólido blanco (70 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,06-3,95 (m, 4H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1 H), 3,47-3,37 (m, 3H), 3,27 (m, 1 H), 1 ,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); S ESI (m/z): 410 [M+H]+, cale. 409.

Ejemplo 2 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-( -etilbencil)fenil)-6-(h¡drox¡metil)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol (6) Se preparó compuesto 6 usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 1 anterior empleando etilbenceno en lugar de fenetol como material inicial. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,36-7,25 (m, 3H), 7,08 (s, 4H), 4,11-3,99 (dd, J = 20,4 y 12 Hz, 2H), 3,89-3,84 (dd, J = 11 ,7 y 1 ,8 Hz, 1 H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 3H), 3,27 (m, 1 H), 2,65-2,55 (c, J = 15 y 7,5 Hz, 2H), 1 ,21-1 ,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 394 [M+H]+, cale. 393.

Ejemplo 3 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 9 siguiendo el método provisto en el Esquema 10. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 10 A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(4-etoxifenil)metanona (2) (7,0 g, mol) en THF anhidro (60 mi) a 5°C se añadió borodeuteruro de sodio (0,95 g, 0,023 mol, 99 % átomos D) seguido de tricloruro de aluminio (5,50 g, 0,041 mol) en una porción a 5°C. Después de agitar la reacción durante 15 minutos, la mezcla se calentó a 70°C hasta el día siguiente. La reacción se enfrió entre 0~5°C, se desactivó lentamente con agua helada (10 mi), y entonces se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato saturado, entonces con salmuera y luego con agua, y después fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener compuesto 7 en forma de un sólido blanco (6,7 g). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,31-7,24 (m, 3H), 7,13-7,1 1 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 2H), 4,07-4,01 (c, J = 14 y 7,2 Hz, 2H), 1 ,45-1 ,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrah¡dro-2H-piran-3,4,5-triol (8) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-etoxifenil)metil-d2)benceno (6,7 g, 0,021 mol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (60 mi, v/v = 2:1) se añadió n-BuLi en gotas (2,5 M en hexano, 9,84 mi), y la mezcla de reacción fue agitada durante otros 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5— tris(trimetilsililoxi)— 6— ((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro— ^ (10,51 g, 0,023 mol) en 60 mi de tolueno a -65°C. La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas hasta que se consumió el material inicial. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (3,19 mi, 0,049 mol) en metanol (50 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta TA hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato saturado, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato saturado, luego con agua, y después con salmuera, y entonces se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, el residuo fue suspendido en 100 mi de 1 :5 tolueno/hexano, se lo filtró, y se lo secó bajo vacío para obtener compuesto 8 en forma de un producto vitreo crudo (8,1 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-( ^cloro-3-((4-etox¡fenil)metil-d2)fenil)-6-(h¡droximetil)tetrahidro-2H-p¡ran-3,4,5-triol crudo (9) A una solución del (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifenil)metil-c(2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol crudo (8,1 g, 0,018 mol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (80 mi, 1 :1) a -20°C se añadió trietilsilano (5,54 mi, 0,037 mol) seguido de la adición en gotas de BF3 Et20 (3,5 mi, 0,028 mol). La mezcla fue agitada durante 4 horas a -15°C, y la reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, y luego se secaron sobre sulfato de sodio. La muestra se concentró y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-( -cloro-3-((4-etoxifenil)metil- /2)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (10) A una solución del (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifenil)metil-c 2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-thol crudo (4,0 g, 0,01 mol) en diclorometano (30 mi) se añadió piridina (7,88 mi, 0,098 mol) y DMAP (60 mg, 0,491 mmol), y luego se añadió anhídrido acético (9,21 mi, 0,098 mol), y la mezcla fue agitada durante 2,5 horas a TA. La reacción se desactivó añadiendo agua (50 mi), y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 * 150 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCI 3 N (2 100 mi), agua (100 mi), y salmuera (100 mi), y entonces se secaron sobre sodio sulfato y se concentraron. El residuo fue recristalizado de etanol absoluto (50 mi) para producir compuesto 10 en forma de un sólido blanco (3,36 g).

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifen¡l)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrah¡dro-2H-piran-3,4,5-tr¡ol (9) A una solución de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-((4^toxifenil)metil-d2)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (10) (3,36 g, 5,59 mmol) en THF/MeOH/H20 (60 mi, 2:3:1 ) a 20°C se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,35 g, 8,39 mol), y la mezcla fue agitada durante 4 horas. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego con 5% sulfato de hidrógeno y potasio acuoso, y luego con agua, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir compuesto 9 en forma de un producto vitreo blanquecino (2,50 g). H-RMN (CD3OD, 400 Hz): d 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,98 (c, J = 14 y 7,2 Hz, 2H), 3,86 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,47-3,37 (m, 3H), 3,26 (m, 1 H), 1 ,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 411 [M+H]\ cale. 410.

Ejemplo 4 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifenil)metil d2)fenil)-6^hidroximet¡l)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol (11) A una solución de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-etoxifenil)metil-d2)fenil)- 6-(hidroximetil)-2-metoxitetrah¡dro-2/-/-p¡ran-3,4,5-triol (8) (0,5 g, 1 ,14 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (6 mi, 1 :1) a -15°C se añadió trietilsilano-d (0,267 g, 2,27 mmol, 97 % átomos D) seguido de la adición en gotas de BF3 Et20 (0,22 mi, 1 ,70 mmol), y luego la mezcla fue agitada durante 4 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado, y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante fue purificado por HPLC-MS preparativa para obtener compuesto 11 en forma de un sólido blanco (175 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,37-7,34 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,99 (c, J = 14 y 7,2 Hz, 2H), 3,89 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,48-3,41 (m, 3H), 3,30 (m, 1 H), 1 ,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 412 [M+H]+, cale. 41 1.

Ejemplo 5 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 15 siguiendo el método provisto en el Esquema 11. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 11 Preparación de 4-((5-bromo-2-clorofenil)metil-d2)fenol (12) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-etoxifenil)metil-d2)benceno (7) (6,7 g, 0,02 mol) en diclorometano (70 mi) a -20°C se añadió tribromuro de boro (2,16 mi, 0,022 mol) en un lapso de 10 minutos a una tasa que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de -10°C. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente hasta 0°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 mi de agua helada y se extrajo con diclorometano (100 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato saturado (80 mi), agua (80 mi), y salmuera (80 mi), y entonces se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue concentrada y purificada por cromatografía de columna para obtener compuesto 12 en forma de un sólido blanco (5,8 g).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)benceno (13) A una suspensión agitada de 4-((5-bromo-2-clorofenil)metil-d2)fenol (3,80 g, 0,013 mol) y trifenilfosfina (6,70 g, 0,026 mol) en THF (45 mi) se añadió DIAD (1 ,1 mi, 0,026 mol), y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a 30°C. Se añadió etanol-d6 (1 g, 0,019 mol, 99,5 % átomos D) y la mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 30°C. Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida, la mezcla fue triturada con éter de petróleo, y el sólido fue filtrado y lavado con éter de petróleo. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener compuesto 13 en forma de un sólido blanco (2,25 g). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,31-7,24 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 2H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-3,4,5-triol (14) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(etox¡-d5)fen¡l)metil-d2)benceno (1 ,250 g, 3,95 mmol) en tetrahidrofurano:tolueno seco (9 mi, 1 :2) a -78°C se añadió en gotas una solución de n-Buü (1 ,74 mi, 2,5 M en hexano) a -78°C bajo argón a una tasa tal para mantener la temperatura interna por debajo de -70°C, y la mezcla fue agitada durante 50 min. La mezcla de reacción fue transferida por medio de cánula a una solución de (SR^S.SR.eRJ-S^^-trisítrimetilsililoxiJ-e-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (2,024 g, 4,34 mmol) en tolueno (9 mi) a -78°C a una tasa que mantenía la temperatura de reacción por debajo de -70°C. La mezcla fue agitada durante 2,5 horas a -78°C, y se añadió HCI concentrado (1 mi, 36,5%) en metanol (9 mi) por debajo de -75°C. Después de la adición, la solución de reacción se calentó gradualmente hasta TA y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y luego concentradas para obtener compuesto 14 en forma de un residuo vitreo (1 ,863 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R>4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol (15) A una solución a -15°C de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)^-(hidrox¡met¡l)-2-m (0,3 g, 0,67 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (3 mi, 1 :1) se añadió trietilsilano-o* (0,22 mi, 1 ,35 mmol, 97 % átomos D). Se añadió BF3 Et2O (0,13 mi, 1 ,01 mmol) en gotas, y luego la mezcla fue agitada durante 3 horas a -15°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. Los residuos se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y luego se purificaron por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 15 en forma de un sólido blanco (120 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,37-7,28 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1?), 3,49-3,40 (m, 3H), 3,30 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 417 [M+H]+, cale. 416.

Ejemplo 6 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etox>-C5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (16) A una solución de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)^-(h¡drox¡met¡l)-2-metoxitetrah¡dro-2/-/-p¡ran-3,4,5-tr¡ol crudo (14) (del Ejemplo 5) (1 ,2 g, 2,69 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (12 mi, 1:1) a -15°C se añadió trietilsilano (1 ,70 mi, 10,78 mmol). Se añadió BF3 Et2O (1 ,02 mi, 8,08 mmol) en gotas, luego la mezcla fue agitada durante 2 horas a -15°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado, y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. Los residuos se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con agua, después con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La muestra fue concentrada y purificada por HPLC-MS preparativa para obtener compuesto 16 en forma de un sólido blanco (560 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,37-7,28 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,90-3,88 (m, 1 H), 3,73-3,68 (m, 1 H), 3,49-3,40 (m, 3H), 3,30-3,28 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 416 [M+H]+, cale. 415.

Ejemplo 7 Este Ejemplo ¡lustra la preparación de compuesto 19 siguiendo el método provisto en el Esquema 12. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 12 A una solución agitada de 4-((5-bromo-2-clorofenil)metil-Q2)fenol (12) (1 ,2 g, 0,004 mol) en acetona (4 mi) se añadió carbonato de potasio (1 ,7 g, 0,012 mol) y 4-metilbencensulfonato de metilo-a^ (1 ,2 g, 0,005 mol, 99,8 % átomos D) a TA. La mezcla se calentó hasta 75°C y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, después con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo/éter de petróleo, 1 :200) para obtener compuesto 17 en forma de un sólido blanco (1 ,05 g).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2 4^loro-3-((4-(metoxi-d3)fen¡l)metil-d2)fenil)-6^hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (18) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(metoxi-o,3)fenil)metil-d2)benceno (1 ,05 g, 3,32 mmol) en THF:tolueno seco (9 mi, 1 :2) a -78°C se añadió en gotas una solución de n-Buü (1 ,46 mi, 2,5 M en hexano, 3,65 mmol) a -78°C a una tasa que mantenía la temperatura de reacción por debajo de -70°C, y la mezcla fue agitada durante 40 min. La mezcla de reacción fue transferida por cánula a una solución agitada de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetils¡l¡lox¡)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (1 ,70 g, 3,65 mmol) en tolueno (8 mi) a -78°C a una tasa que mantenía la temperatura de reacción por debajo de -70°C. La mezcla fue agitada durante 5 horas a -78°C, y se añadió lentamente ácido metansulfónico (0,45 mi, 6,97 mmol) en metanol (8 mi). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta TA y se agitó hasta el día siguiente. Se añadió bicarbonato acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener compuesto 18 en forma de un residuo vitreo (1 , 18 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metox¡-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidrox¡metil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (19) A una solución del (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil- /2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metox¡tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol crudo (0,6 g, 1 ,40 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (6 mi, 1 : 1 ) a -15°C se añadió trietilsilano (0,45 mi, 2,79 mmol). Se añadió BF3 Et20 (0,22 mi, 1 ,71 mmol) en gotas, y la mezcla fue agitada durante 2,5 horas a -15°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado, y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue concentrada y purificada por HPLC-MS preparativa para obtener compuesto 19 en forma de un sólido blanco (220 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,37-7,28 (m, 3H), 7, 12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 11 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,91-3,88 (m, 1 H), 3,73-3,69 (m, 1 H), 3,50-3,41 (m, 3H), 3,33-3,29 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 400 [M+H]+, cale. 399.

Ejemplo 8 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)met¡l-d2)fenil)-6-(hidroximeti^^^ (20) A una solución del (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-cÍ3)fenil)metil-cÍ2)fenil)^-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidrc 2H-piran--3,4,5-triol crudo (18) (del Ejemplo 7) (0,6 g, 1 ,40 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (6 mi, 1 :1 ) a -15°C se añadió trietilsilano-cf (0,33 g, 2,79 mmol, 97 % átomos D). Se agregó BF3 Et20 (0,22 mi, 1 ,71 mmol), y la mezcla fue agitada durante 2,5 horas a -15°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado, y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue concentrada y purificada por HPLC-MS preparativa para obtener compuesto 20 en forma de un sólido blanco (200 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,37-7,28 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 -3,88 (m, 1 H), 3,73-3,68 (m, 1 H), 3,50-3,40 (m, 3H), 3,33-3,30 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 401 [M+H]+, cale. 400.

Ejemplo 9 Este Ejemplo ¡lustra la preparación de compuesto 24a siguiendo el método provisto en el Esquema 13. En este Ejemplo, Rx es -OCD2CH3, y RY es H. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 13 Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(etoxi-1,1-d2)bencil)benceno (22a) A una suspensión agitada de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (4,1 g, 13,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) y trifenilfosfina (7,72 g, 27,6 mmol) se añadió 1 ,2-diisopropildiazodicarboxilato (5,5 mi, 27,6 mmol). La mezcla fue agitada durante 30 minutos a 30°C. Se añadió alcohol de etilo— 1 ,1-d2 (1 ,6 mi, 20,7 mmol, 98 % átomos D), y la mezcla fue agitada hasta el dia siguiente a 30°C. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y se agregó éter de petróleo. El sólido fue filtrado y lavado con éter de petróleo, y el filtrado combinado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener compuesto 22a en forma de un sólido blanco (2,6 g, 63% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,21-7,28 (m, 3H), 7,01-7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82-6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1 ,38 (s, 3H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-1,1-d2)bencil)fenil)-6Hhidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (23a) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-etox¡-1 ,1-d2)bencil)benceno) (2,6 g, 7,9 mmol) en tolueno /tetrahidrofurano anhidro (42 mi v/v = 2:1 ) a -65°C se añadió n-butillitio en gotas (2,5 en hexano, 8,1 mi), y la mezcla de color amarillo pálido fue agitada durante 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)^-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro^ 2-ona (4,8 g, 9,48 mmol) en tolueno (21 mi) a -65°C. La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas hasta que se consumió el material inicial. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (1 ,1 mi, 16,6 mmol) en metanol (19 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con bicarbonato de sodio saturado, luego con agua y después con salmuera, y se las secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de haber eliminado los volátiles, se obtuvo compuesto 23a crudo en forma de un producto sólido (3,6 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-1,1-d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (24a) d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2/-y-piran-3,4,5-triol crudo (3,6 g, -7,9 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (25 mi, 1 : 1 ) a -15°C, se añadió trietilsilano (1 ,5 mi, 9,3 mmol). Se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (0,09 mi, 6,84 mmol) en gotas, y luego la mezcla fue agitada durante 4 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobresulfato de sodio anhidro. El residuo fue filtrado, concentrado hasta dar un sólido, y purificado por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 24a (204 mg, pureza por HPLC = 95 %). Tiempo de retención de HPLC: 2,25 min; Módulo de separaciones Waters 2695 equipado con un Detector de Fotodiodos en Línea Waters 2996 y un Detector ZQ Waters Micromass; columna Waters XTerra C18 3,5 µ?t?, 20 mm ? 2,1 mm, 1 ,0 ml/min, detección a 190-400 nm; 1 ,7 min gradiente 10-50% A, seguido de 1 ,8 min gradiente 50-95% A, retención 1 min a 95% A; solvente A: 100% acetonitrilo + 0,045% ácido fórmico; solvente B: agua Milli-Q + 0,1 % ácido fórmico. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 2H), 4,06-4,08 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,02-4,06 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,96-4,00 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,65-3,69 (m, 1 H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,25-3,27 (m, 1 H), 1 ,32 (s, 3H); MS ESI (m/z): 455 (M + 45)·.

Ejemplo 10 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 24b siguiendo el método provisto en el Esquema 13. En este Ejemplo, Rx es -OCD2CH3, y RY es deuterio.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-1,1-d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-o^3,4,5-triol (24b) A una solución del (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-1 ,1-d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol crudo (23a) (del Ejemplo 9) (0,5 g, 1 mmol) en acetonitrilo/diclorometano (10 mi, v/v 1 :1 ) a -15°C se añadió trietilsilano-oí (0,25 g, 2 mmol, 97 % átomos D). Se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (0,22 mi, 1 ,5 mmol) manteniendo la temperatura entre -5°C ~ -10°C. La solución agitada se dejó calentar hasta 0°C en un lapso de 5 horas. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue filtrada, concentrada para obtener una espuma blanca, y purificada por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 24b (95,6 mg, pureza por HPLC = 95 %). Tiempo de retención de HPLC: 2,24 min; Módulo de separaciones Waters 2695 equipado con un Detector de Fotodiodos en Línea Waters 2996 y un Detector ZQ Waters Micromass; columna Waters XTerra C18 3,5 µ??, 20 mm ? 2,1 mm, 1 ,0 ml/min, detección a 190~400 nm; 1 ,7 min gradiente 10-50% A, seguido de 1 ,8 min gradiente 50-95% A, retención 1 min a 95% A; solvente A: 100% acetonitrilo + 0,045% ácido fórmico; solvente B: agua Milli-Q + 0,1 % ácido fórmico. H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 2H), 4,02-4,06 (d, J = 15,2 Hz, 1 H,), 3,96-4,00 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,65-3,69 (m,1 H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,25-3,27 (m, 1 H), 1 ,32 (s, 3H); MS ESI (m/z): 456 (M + 45)".

Ejemplo 11 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 24c siguiendo el método provisto en el Esquema 13. En este Ejemplo, Rx es -OCD2CH3, y RY es hidrógeno.

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(etoxi-d5)bencil)benceno (22c) A una suspensión agitada de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (2,8 g, 9,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) y trifenilfosfína (4,9 g, 18,8 mmol) se añadió 1 ,2-diisopropildiazodicarboxilato (3,7 mi, 18,8 mmol). La mezcla fue agitada durante 30 minutos a 30°C, y etanol-cfe (1 g, 18,8 mmol, 99,5 % átomos D) se añadió y se agitó hasta el día siguiente a 30°C. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y se añadió éter de petróleo. El sólido fue filtrado y lavado con éter de petróleo, y el filtrado combinado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener compuesto 22c en forma de un sólido blanco (2,8 g, 90% de rendimiento). H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,21-7,28 (m, 3H), 7,01-7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82-6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-d5)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (23c) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(etoxi-d5)bencil)benceno (2,8 g, 8,1 mmol) en tolueno /tetrahidrofurano anhidro (21 mi, v/v = 2:1) a -65°C se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 3,7 mi, 8,9 mmol), y la solución de color amarillo pálido se agitó durante 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H^ piran-2-ona (5,1 g, 10,5 mmol) en tolueno (14 mi) a -65°C. La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas hasta que se consumió el material inicial. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (1 ,1 mi, 17,0 mmol) en metanol (19 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con bicarbonato de sodio saturado, luego con agua y después con salmuera, y se las secó con sulfato de sodio. Después de haber eliminado los volátiles, se obtuvo compuesto 23c crudo en forma de un producto sólido (3,8 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-( -cloro-3-(4-(etox¡-d5)bencil)fenil)- 6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (24c) A una solución de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etoxi-d5)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2/- -piran-3,4,5-triol crudo (3,8 g, ~8,5 mmól) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (30 mi, v/v = 1 : 1 ) a -15°C, se añadió trietilsilano (2,7 mi, 17,0 mmol). Luego se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (1 ,6 mi, 12,7 mmol) en gotas, y la mezcla fue agitada durante 4 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio La muestra fue filtrada y concentrada para obtener una espuma blanca, que fue purificada por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 24c (1 ,9 g, pureza por HPLC = 95 %). Tiempo de retención de HPLC: 2,85 min; columna Waters XTerra C18, 5 µ?t? de tamaño de poro, 2,1 ? 50 mm; 1 ,0 ml/min, 8 min gradiente; fase móvil: solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo, solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli- Q. 1 H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 2H), 4,06-4,08 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,02-4,06 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,96-4,00 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,65-3,69 (m, 1 H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,25-3,27 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 458 (M + 45)".

Ejemplo 12 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 24d siguiendo el método provisto en el Esquema 14. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 14 Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(metoxi-d3)bencil)benceno (22d) A una suspensión agitada de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (5 g, 16,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) y trifenilfosfina (8,86 g, 33,8 mmol) se añadió 1 ,2-diisopropildiazodicarboxilato (6,7 mi, 33,8 mmol). La mezcla fue agitada durante 30 minutos a 30°C, y se añadió metanol-d4 (1 ,6 mi, 33,8 mmol, 99,8 % átomos D) y se agitó hasta el día siguiente a 30°C. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y se agregó éter de petróleo. El sólido fue filtrado y lavado con éter de petróleo, y el filtrado combinado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener compuesto 22d en forma de un sólido blanco (5,3 g, 99% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,21 -7,28 (m, 3H), 7,01 -7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82-6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metox'-c'3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (23d) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(metoxi-d3)bencil)benceno (5,8 g, 18 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (42 mi, v/v = 2:1 ) a -65°C se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 8, 1 mi, 23,4 mmol), y la solución de color amarillo pálido se agitó durante 30 minutos a -65°C. Luego la mezcla fue transferida a una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2/-/-piran-2-ona (1 1 ,8 g, 23,4 mmol) en tolueno (21 mi) a -65°C. La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas hasta que se consumió el material inicial. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (2,1 mi, 37,8 mmol) en metanol (42 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con bicarbonato de sodio saturado, luego con agua, y después con salmuera, y entonces se las secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de haber eliminado los volátiles, se obtuvo compuesto 23d crudo en forma de un producto sólido (7,3 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol crudo (24d) A una solución del (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2 -/-piran-3,4,5-triol crudo (7,3 g, -17 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (50 mi, v/v = 1 :1 ) a -15°C, se añadió trietilsilano (5,5 mi, 34 mmol). Se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (3,25 mi, 25,5 mmol) en gotas, y la mezcla fue agitada durante 4 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue filtrada y concentrada para obtener compuesto 24d crudo en forma de un sólido blanco, espumoso (6,2 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (25d) A una solución del (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-cÍ3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol crudo (3,7 g, ~9 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió piridina (7,6 mi, 81 mmol) y 4-dimetilamino-piridina (60 mg, 0,491 mmol). Luego se añadió anhídrido acético (8 mi, 81 ,9 mmol), y la mezcla fue agitada durante 2,5 horas a TA. La reacción se desactivó añadiendo agua (50 mi) una vez que el análisis por HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 * 150 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con ácido clorhídrico (3N, 2 * 100 mi), luego con agua (100 mi), entonces con salmuera (100 mi), y después se secó sobre sulfato de sodio. Después de haber eliminado los volátiles, el residuo fue recristalizádo de 30 mi de etanol absoluto para producir compuesto 25d en forma de un sólido blanco (3 g).

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (24d) A una solución agitada de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(metoxi-o,3)bencil)fenil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triilo (3 g, ~5,3 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (60 mi, v/v/v = 2:3:1) a 20°C se añadió LiOH H20 (0,47 g, 1 1 ,1 mmol). Después de agitar durante 4 horas, los volátiles fueron eliminados por medio de un evaporador rotativo. El residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, entonces con 5 % sulfato bicarbonato de potasio acuoso, y luego con agua, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó y el aceite resultante espumó bajo vacío y se purificó por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 24d en forma de un producto vitreo blanquecino (2,4 g, pureza por HPLC = 95 %). Tiempo de retención de HPLC: 2,61 min; columna Waters XTerra C18, 5 µ?? de tamaño de poro, 2,1 ? 50 mm; 1 ,0 ml/min, 8 min gradiente; fase móvil: solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo, solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 2H), 4,0-4,08 (d, J = 15,2 Hz, 1 H,), 4,02-4,06 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,96-4,00 (m, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,65-3,69 (m, 3H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,25-3,27 (1 H, m); MS ESI (m/z): 442 (M + 45V.

Ejemplo 13 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 24e siguiendo el método provisto en el Esquema 2. En este Ejemplo, R8 es -OCD3 y R1 1 y R 2 son deuterio.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-o^3,4,5-triol (24e) A una solución del (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(metoxi-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-tr¡ol crudo (23d) (del Ejemplo 12) (0,5 g, ~1 mmol) en acetonitrilo/diclorometano (10 mi, v/v 1 : 1 ) a -15°C se añadió trietilsilano-d (0,25 g, 2 mmol, 97 % átomos D), y se agregó dietil eterato de trifluoruro de boro (0,22 mi, 1 ,5 mmol) manteniendo la temperatura de reacción entre -5°C ~ -10°C. La solución agitada se dejó calentar hasta 0°C en un lapso de 5 horas, y luego la reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue filtrada y concentrada hasta formar una espuma blanca y purificada por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 24e (100 mg, pureza por HPLC = 95 %). Tiempo de retención de HPLC: 2,60 min; columna Waters XTerra C18, 5 pm de tamaño de poro, 2,1 * 50 mm; 1 ,0 ml/min, 8 minutos gradiente; fase móvil: solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo, solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 2H), 4,02-4,06 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,96-4,00 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,65-3,69 (m,1 H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,25-3,27 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 443 (M + 45)".

Ejemplo 14 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 35a siguiendo el método provisto en el Esquema 15. En este Ejemplo, R es etilo. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 15 A una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoic (10 g, 64,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a -10°C, se añadió en gotas una solución de N-bromosuccinimida (11 ,2 g, 62,9 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (50 ml) en el lapso de 1 hora. Cuando la adición estuvo completa, la mezcla fue agitada a -10°C durante 1 hora. La reacción se desactivó con bisulfato de sodio acuoso y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y después con salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra para obtener el producto crudo 27 (14,5 g, rendimiento: 96,5%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de ácido 5-bromo-2-cloro-4-fluorobenzoico (28) A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoico (14,5 g, ~62,2 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 mi) a 0°C se añadió en gotas una solución de nitrato de sodio (4,72 g, 68,4 mmol) en agua (15 mi). La mezcla fue agitada a 0°C durante 2 horas, luego fue diluida con 1 ,4-dioxano (40 mi) y se agregó en gotas a una solución de cloruro de cobre (7,4 g, 74,4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (25 mi) con agitación mecánica manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 7°C (baño de sal con hielo). Cuando la adición estuvo completa, la mezcla fue agitada a 0°C durante 1 hora adicional. Se añadió agua, y el precipitado fue filtrado. La torta de filtro fue lavada con agua y se disolvió en acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo una vez y se lavó con agua y después con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto crudo 28 (14,5 g, 92%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS ESI (m/z): 251 (M -H)".

Preparación de 5-bromo-2-cloro-4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (30) A una solución de ácido 5-bromo-2-cloro?4-fluorobenzoico (14,7 g, -57,5 mmol) en diclorometano (100 mi) se añadió cloruro de oxalilo (7,42 mi, 86,3 mmol). Luego se añadió /V,A/-dimetilformamida (1 mi) a 20°C, y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas para producir 29. La mezcla fue concentrada, disuelta en diclorometano (120 mi), y se añadió clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (1 1 ,1 g, 1 15 mmol). Luego se añadió trietilamina (26,5 mi, 190 mmol) en gotas, y la mezcla fue agitada a 25°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, luego con ácido clorhídrico 2 M, y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo fue recristalizado de diclorometano/éter de petróleo para obtener el producto puro 30 (1 1 ,1 g, 65 % de rendimiento).

Preparación de (5-bromo-2-cloro-4-fluorofenil)(4-etilfenil)metanona (31a) A una solución de 5-bromo-2-cloro-4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (936 mg, 3,17 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) se añadió bromuro de (4-etilfenil)magnesio (9,5 mmol, 9,5 mi, 1 M en tetrahidrofurano) a 0°C. La mezcla fue agitada a 25°C durante 1 hora, luego la reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado, y la mayor parte del tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra y luego se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (éter de petróleo:acetato de etilo, 4:1) para proporcionar el producto puro 31a en forma de un sólido blanco (995 mg, 88% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,73 (c, J = 8 Hz, 2H), 1 ,27 (t, J = 8 Hz, 2H).

Preparación de (5-bromo-2-cloro-4-(metox¡-d3)fenil)(4-etilfenil)metanona (32a) A una solución de metanol-04 (0,6 mi, 99,8% D) en tetrahidrofurano (30 mi) a 0°C se añadió hidruro de sodio (0,776 g, 32 mmol), y la mezcla fue agitada a 0°C durante 30 min. Se añadió (5-bromo-2-cloro-4-fluorofenil)(4-etilfenil)metanona en gotas (1 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi), y la mezcla fue agitada durante 3 horas. Se agregó acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra para obtener el producto crudo 32a (1 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 1-bromo-4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metoxi-c/3)benceno (33a) A una solución de la (5-bromo-2-cloro-4-(metoxi-d3)fenil)(4-etilfenil)metanona cruda (1 ,03 g, 2,9 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mi) a 0°C se añadió trietilsilano en gotas (0,93 mi, 5,8 mmol). Luego se añadió ácido trifluorometansulfónico (50 µ?), y la reacción fue agitada a TA durante 2 horas. Se concentró la muestra, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y después con salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue concentrada y purificada by cromatografía para proporcionar el producto puro 33a (1 g).

Preparación de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metox¡- /3)fenil)-6-(bidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (34a) A una solución de 1-bromo^-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metoxi-03)benceno (0,5g, 1 ,46 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano (7,5 mi, 2:1) a -78°C se añadió n-butillitio en gotas (0,65 mi, 2,5 M en hexano, 1 ,62 mmol), y la mezcla fue agitada durante 45 min. La mezcla se añadió en gotas en una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)^-((trimet ( ,03 g) en tolueno (7,5 mi) a -78°C. La mezcla fue agitada durante 2,5 horas a -78°C, y la reacción se desactivó añadiendo ácido metansulfónico (6,14 mi, 3,68 mmol, 0,6 M en metanol). La reacción fue agitada hasta el día siguiente cuando la temperatura se elevó hasta 20°C. La reacción se desactivó agregando bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones combinadas de acetato de etilo fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra para producir el producto crudo 34a (0,6 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (35a) A una solución agitada del (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metox¡-d3)fenil)-^-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2/- -piran-3,4,5-triol crudo (0,6 g, 1 ,3 mmol) en metileno cloruro de metileno/acetonitrilo (6 mi, 1 : 1 ) a -15°C se añadió trietilsilano (0,42 mi, 2,6 mmol). Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0,26 mi, 2, 1 mmol) manteniendo la temperatura de reacción entre -5°C ~ -10°C. La solución agitada se dejó calentar hasta 0°C en un lapso de 5 horas, y luego la reacción se desactivó agregando bicarbonato de sodio acuoso saturado. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua (50 mi, 1 : 1 ). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 mi), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, luego con agua, y secadas sobre sulfato de sodio. La muestra fue purificada por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 35a en forma de un gel amarillo (131 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,36 (s, 1 H), 7,06-7,09 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 4,62-4,64 (m, 1 H), 4,01-4,04 (d, J = 15,2Hz, 1 H), 3,96-3,99 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,64-3,68 (m, 1 H), 3,44-3,48 (m, 2H), 3,37-3,38 (m, 2H), 2,56-2,61 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,18-1 ,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 470 (M + 45)".

Ejemplo 15 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 35b siguiendo el método provisto en el Esquema 14. En este Ejemplo, R es etoxi.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (35b) El compuesto 35b se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 14 anterior empleando bromuro de (4-etoxifenil)magnesio lugar de bromuro de (4-etilfenil)magnesio. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,32 (s, 1 H) 7,05-7,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1 H), 6,76-6,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60-4,62 (m, 1 H), 3,82-4,00 (m, 5H), 3,61-3,66 (m, 1 H), 3,36-3,45 (m, 4H), 1 ,32-1 ,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 486 (M + 45)\ Ejemplo 16 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 43 siguiendo el método provisto en el Esquema 16. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 16 Preparación de (5-bromo-2-cloro-4-(metoxi-d3)feni|)(4-vinilfenil)metanona (37) El compuesto 37 se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 14 anterior para la preparación de compuesto 31a empleando bromuro de (4-vinilfenil)magnesio en lugar de bromuro (4-etilfenil)magnesio.

Preparación de (5-bromo-2-cloro-4-(metoxi-d3)fenil)(4-(1,2-dibromoetil)fenil)metanona (38) A una solución de (5-bromo-2-cloro-4-(metoxi-cÍ3)fen¡l)(4-vinilfenil)metanona (1 ,3 mmol) en cloroformo (4 mi) a 0°C se añadió en gotas una solución de bromo en tetracloruro de carbono (0,5 M, 4 mi, 2 mmol), y la mezcla fue agitada durante 2 horas. La reacción se desactivó agregando bisulfato de sodio saturado y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra para obtener el producto crudo 38, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 1-bromo-4-cloro-5-(4-(1 ,2-dibromoetil)bi (metoxi-d3)benceno (39) El compuesto 39 se obtuvo reduciendo (5-bromo-2-cloro-4-(metoxi-d3)fenil)(4-(1 ,2^ibromoetil)fenil)metanona (38) usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 14 anterior para la preparación de 1-bromo- -cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metoxi-d3)benceno (33a).

Preparación de 1-bromo-4-cloro-5-(4-etinilbencil)-2-(metoxi-d3)benceno (40) A una solución de 1-bromo-4-cloro-5-(4-(1 ,2-dibromoetil)bencil)-2-(metoxi-d3)benceno (0,487 g, 0,974 mmol) en etanol (5 mi) se añadió hidróxido de potasio en polvo (0,27 g, 4,82 mmol), y la mezcla fue agitada a reflujo durante 2 horas. La muestra se enfrió y se dividió entre éter dietílico y agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, después con salmuera, y secadas sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra para obtener el producto crudo 40 (357 mg, con un contenido de 20 mol % alqueno), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 1-bromo-4-cloro-2-(metoxi-í/3)-5-(4-vinilbencil)benceno (41) Una mezcla de 1-bromo-4-cloro-5-(4-etin¡lbencil)-2-(metoxi-d3)benceno (357 mg, 1 ,06 mmol) y catalizador Lindar (35 mg, 10% en peso) en acetato de etilo (5 mi) fue evacuada y recargada con gas hidrógeno tres veces. La mezcla fue agitada a TA durante 3 horas, y se filtró el catalizador. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo, 100:1) para proporcionar compuesto 41 (339 mg).

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-vinilbencil)-2- (metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (43) El compuesto 43 se preparó a partir de 1-bromo-4-cloro-2-(metoxi-Q3)-5-(4-vinilbencil)benceno (41) usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 14 anterior para la preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol (35a) a partir de 1-bromo-4-cloro-5-(4-etilbencil)-2-(metoxi-d3)benceno (33a). 1H-RMN (CD3OD, 400 ???,): d 7,30-7,36 (m, 3H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,00 (s, 1 H), 6,65-6,72 (dd, J = 10,8 y 17,6 Hz, 1 H), 5,69-5,73 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,14-5,17 (d, J = 1 1 ,2 Hz, 1 H), 4,60-4,64 (m, 1 H), 4,04-4,07 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,98-4,02 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,83-3,85 (m, 1 H), 3,63-3,67 (m, 1 H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H); MS ESI (m/z): 468 (M + 45)·.

Ejemplo 17 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 45 siguiendo el método provisto en el Esquema 17. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 17 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-(1,2-dibromoetil)bencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (44) A una solución de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-vinilbencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (43) (95 mg, 0,225 mmol) en cloroformo (2 mi) a 0°C se añadió en gotas una solución de bromo en cloroformo (0,5 M en tetracloruro de carbono, 0,68 mi, 0,337 mmol), y la mezcla fue agitada durante 3 horas. La cromatografía de capa delgada indicó la presencia del alqueno inicial, y se añadió una solución de bromo en cloroformo (0,5 M en tetracloruro de carbono, 0,5 mi, 0,25 mmol). La mezcla fue agitada durante otras 2 horas, luego la reacción se desactivó agregando bisulfato de sodio saturado, y la mezcla se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra para obtener el producto crudo 44, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etinilbencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(h¡droximet¡l)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (45) A una solución del (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-(1 ,2-dibromoetil)bencil)-2-(metoxi-d3)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidrc 2H-piran-3,4 triol crudo (~ 0,225 mmol) en etanol (2 mi) se añadió hidróxido de potasio en polvo (38 mg, 0,675 mmol), y la mezcla fue llevada a reflujo durante 6,5 horas. Se concentró la muestra, el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y después con salmuera, y secadas sobre sulfato de sodio. La muestra fue concentrada y purificada por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 45 (8 mg). 1H- RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,38 (s, 1 H), 7,34-7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16-7,18 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1 H), 4,63-4,65 (m, 1 H), 4,07-4,11 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,02-4,07 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,64-3,69 (m, 1 H), 3,45-3,47 (m, 2H), 3,42 (s, 1 H), 3,38-3,39 (m, 2H); MS ESI (m/z): 466 (M + 45)\ Ejemplo 18 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 49 siguiendo el método provisto en el Esquema 18. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 18 Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(3-(4-acetilbenc¡l)-4-clorofenil)tetrahidro-2W-piran-3,4,5-triilo (47) A una solución agitada de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetiÍ)-6-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (10 g, 10,8 mmol) (preparado usando métodos análogos a los descritos en US20040138439) en ácido acético (130 ml) a 120°C se añadió cromato de potasio (6,3 g, 21 ,4 mmol) en una porción. La mezcla fue agitada durante 22 horas a 120°C. Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo, y el sólido fue filtrado. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después con salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (3:1 éter de petróleo:acetato de etilo) para obtener el producto puro 47 en forma de un sólido (2,3 g). H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,31 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 5,22 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,09 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 12,4, 4,8 Hz, 1 H), 4,18-4,13 (m, 3H), 3,85-3,81 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1 ,75 (s, 3H); MS ESI: 575 [M+H]+, 619 [M+HC02]".

Preparación de 1-(4-(2-cloro-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trih¡drox¡-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)bencil)fenil)etanona (48) A una solución de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximet¡l)-6-(3-(4- acetilbenc¡l)-4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (95 mg, 0,17 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (2,4 mi, 2:3:1 ) se añadió hidróxido de litio monohidrato (1 1 ,2 mg, 0,27 mmol). Después de agitar hasta el día siguiente a TA, los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo (3?), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener el producto crudo 48 (68 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS ESI: 407 [M+H]+, 451 [M+HC02]".

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(etil-1J1- d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (49) A una solución agitada de 1-(4-(2-cloro-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)bencil)fenil)etanona (57,4 mg, 0,14 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mi) se añadió trietilsilano-d (52 mg, 0,44 mmol, 97 % átomos D). Se agregó Una cantidad catalítica de ácido trifluorometansulfónico, y la mezcla de reacción fue agitada durante 6,5 horas a TA. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, el residuo fue tomado con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3*). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para producir producto crudo que conservaba un grupo trifluoroacetato en la molécula (93 mg). El residuo se disolvió en tetrahidrofurano/metanol/agua (1 ,5 mi, 2:3:1), y se añadió hidróxido de litio monohidrato (7 mg, 0,167 mmol). Después de agitar a TA durante 2 horas, los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue tomado con agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3*). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, concentradas, y purificadas por HPLC preparatoria para obtener compuesto 49 (28 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,36-7,33 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,09 (s, 4H), 4,09 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,71-3,67 (m, 1 H), 3,48-3,38 (m, 3H), 3,29 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 1 ,18 (s, 3H); MS ESI: 412 [M+NH4]+, 439 [M+HC02]".

Ejemplo 19 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-hidroxibencil)fen (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol (50) Preparación de (4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (22f) A una suspensión agitada de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (60 g, 0,202 mol) y terc-butilclorodimetilsilano (37,9 g, 0,252 mol) en acetonitrilo (300 mi) se añadió trietilamina en gotas (54,4 mi, 0,390 mol) para que la temperatura de reacción no pasara los 5°C. Cuando la adición estuvo completa, la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 10~15°C. Esta mezcla de reacción fue filtrada, y la torta de filtro fue lavada con éter de petróleo (2 ? 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron bajo presión reducida (30°C), y el residuo se disolvió en éter de petróleo (300 mi). La solución se lavó con agua (100 mi ? 2) y se evaporó, y el residuo se disolvió en etanol (180 mi) a 35°C con agitación. Esta solución se enfrió hasta 5~10°C y se mantuvo durante 4h. Los sólidos fueron filtrados, la torta de filtro fue lavada con etanol frío (0~5°C, 60 mi) y luego se la secó bajo vacío a 25°C hasta el día siguiente para obtener 22f en forma de un sólido blanco (72 g, 86,6% de rendimiento; pureza por HPLC 99%, tiempo de retención 6,6 min). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,21-7,28 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 1 ,00 (s, 9H), 0,21 (s, 6H); MS ESI (m/z) 41 1 [M+1]+, cale. 410.

Preparación de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-( -hidroxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrah¡dro-2H-piran-3,4,5-triol (23f) A una solución de (4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (50 g, 0, 122 mol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (300 mi, 2: 1 ) a -65°C se añadió n-BuLi en gotas (2,5 M en hexano, 58,5 mi), y la reacción fue agitada durante otros 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)^-((trimetilsililoxi)m (74 g, 0, 158 mol) en tolueno (200 mi) a -65°C. La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas hasta que se consumió el material inicial. La reacción se desactivó con ácido clorhídrico (7,6 mi, 0,091 mol) en metanol (100 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta TA hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó agregando bicarbonato de sodio al 5% hasta que el pH llegó a 7,5, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mi ? 2), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato saturado (100 mi), luego con agua (100 mi), entonces con salmuera ( 00 mi), y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, el residuo se secó bajo vacío para obtener 23f en forma de un producto vitreo crudo (50 g; pureza por HPLC 84%, tiempo de retención 2,23 min), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS ESI (m/z) 41 1 [M+1 ]+, 455 [M+45]-, cale. 410.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-hidroxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol (50) A una solución de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-hidroxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidró-2/-/-piran-3,4,5-triol (102,7 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (1 ,0 mi) y acetonitrilo (1 ,0 mi) a -40°C bajo argón se añadió trietilsilano-o' (0,16 mi, 1 ,0 mmol, 97 % átomos D). Luego se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,095 mi, 0,75 mmol) manteniendo al mismo tiempo la temperatura de reacción por debajo de -10°C, y la solución de reacción se agitó durante otras 1 ,5 horas. La reacción se desactivó agregando bicarbonato de sodio al 5% hasta alcanzar un pH de 7,5. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 ? 20 mi) y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la muestra bajo presión reducida para proporcionar un producto sólido de tono apagado, que fue purificado por HPLC preparatoria para obtener compuesto 50 en forma de un sólido blanco (62,3 mg, 65% de rendimiento, pureza por HPLC = 99%). 1H-RMN (CD3OD, 400 Hz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 15,6 Hz,1 H), 3,95 (d, J=15,6Hz,1 H), 3,86 (d, J = 11 ,6 Hz, 1 H), 3,68-3,69 (m, 1 H), 3,36-3,44 (m, 3H), 3,26-3,30 (m,1 H); MS ESI (m/z) 382 [M+1]\ cale. 381.

Ejemplo 20 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 54 siguiendo el método provisto en el Esquema 20. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 20 Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)benceno A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(4-ciclopropilfenil)metanona (310 mg, 0,9 mmol) (preparada usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 1 anterior empleando ciclopropilbenceno en lugar de fenetol) en THF anhidro (15 mi) a 0°C se añadió borodeuteruro de sodio (194 mg, 4,6 mmol, 99 % átomos D). Luego se añadió tricloruro de aluminio (617 mg, 4,6 mmol) en porciones, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a 0°C. La mezcla se calentó hasta 70°C y se agitó hasta el día siguiente. Luego la mezcla se enfrió hasta 0°C, y la reacción se desactivó lentamente con agua helada. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio saturado, entonces con salmuera y luego con agua, y fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la muestra y el residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener compuesto 52 en forma de un aceite amarillo (78 mg).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-a,2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metox¡tetrahidro-2H-piran-3,4,5-tr¡ol (53) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)benceno (78 mg, 0,3 mmol) en THF/tolueno seco (2: 1 , 1 mi) a -60°C bajo argón se añadió lentamente en gotas una solución de n-butillitio en hexano (2,5 M, 0, 14 mi), y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a -60°C. Se añadió lentamente en gotas una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6- ((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro— 2H— piran-2— ona (170 mg, 0,4 mmol) en tolueno (0,5 mi) para mantener la temperatura de reacción por debajo de -55°C, y la mezcla fue agitada durante 2 horas a -60°C. La mezcla de reacción se desactivó agregando metanol (0,7 mi) con contenido de ácido metansulfónico (0,06 mi). La reacción fue agitada hasta el día siguiente a TA y entonces fue tratada con solución acuosa de carbonato de sodio e hidrógeno carbonate. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener el residuo crudo 53 (130 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (54) A una solución del residuo crudo (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidro triol (130 mg) en acetonitrilo/diclorometano (1 :1 , 1 mi) a -40°C se añadió trietilsilano (0,2 mi, 1 ,2 mmol). Luego se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,14 mi, 1 ,1 mmol), y la mezcla de reacción fue agitada durante 6 h a TA. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3*), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y luego con agua, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por HPLC-MS preparativa para producir compuesto 54 en forma de polvo blanco (10,76 mg, 11 % de rendimiento para dos pasos). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34-7,25 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,70-3,65 (m, 1 H), 3,44-3,38 (m, 1 H), 3,37-3,345 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,81 (m, 1 H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,63-0,59 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 424 [M+18]\ 451 [M+45]-, cale. 406.

Ejemplo 21 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 57 siguiendo el método provisto en el Esquema 21. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 21 Preparación de (2S)3R,4SI5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-triol (56) A una solución agitada de 4-bromo-1-cloro-2-(4-ciclopropilbencil)benceno (6,6 g, 20,5 mmol) en THF/tolueno seco (90 mi, 1 :2) a -78°C bajo argón se añadió n-BuLi en gotas (9,84 mi, 24,62 mmol, 2,5 N en hexano) en un lapso de 10 minutos, y luego la mezcla fue agitada durante 30 minutos a -70°C. Se agregó una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetils¡liloxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-^ 2-ona (12,4 g, 26,6 mmol) en tolueno anhidro (30 mi) en gotas en un lapso de 5 minutos, y la solución de reacción se agitó durante 1 hora a -65°C. La reacción se desactivó agregando cloruro de amonio acuoso saturado (100 mi) a 0°C, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con tolueno (30 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron concentradas bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (200 mi). La solución se enfrió con un baño de hielo/agua hasta 0°C, y entonces se añadió ácido 4-metilbencensulfónico hidrato (2,43 g, 15,4 mmol) en una porción. La solución resultante se agitó a 25°C durante 18 horas. LC-MS mostró que la reacción estaba completa. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar la mayor parte del metanol. El residuo fue tratado con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para obtener producto crudo 56 en forma de un sólido blanco (8,0 g, 89,6% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-d-3,4,5-triol (57) A una solución de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol crudo (0,25 g, 0,574 mmol) en diclorometano anhidro (2 mi) y acetonitrilo (2 mi) a -30°C se añadió trietilsilano-d (0,1 g, 0,86 mmol). Se agregó eterato de fluoruro de boro (0,12 g, 0,86 mmol) en gotas manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de -20°C. La solución resultante se agitó a -20°C durante 3 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) en gotas a 0°C, y la solución resultante se agitó a 25°C durante 30 min. La solución fue concentrada bajo presión reducida, y el jarabe amarillo resultante fue tratado con agua (5 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo fue purificado por HPLC-MS preparatoria para obtener compuesto 57 (30 mg, 12,9%) en forma de un sólido blanco. Tiempo de retención de HPLC: 3,70 min; columna Waters XTerra C18, 5 pm de tamaño de poro, 2,1 * 50 mm; 1 ,0 ml/min, 8 min gradiente; fase móvil: solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo, solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,04-7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,93-6,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,98-4,08 (m, 2H,), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,65-3,69 (m,1 H), 3,36-3,47 (m, 3H), 3,25-3,27 (m, 1 H), 1 ,83-1 ,85 (m, 1 H), 0,87-0,92 (m, 2H), 0,59-0,62 (m, 2H); MS ESI (m/z): (m/z): 405 (M + 45)\ Ejemplo 22 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 62 siguiendo el método provisto en el Esquema 22. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 22 Preparación de 5-cloro-4-(4-etilbencil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzaldehído (58) A una suspensión fría (0°C) agitada de periodinano de Dess-Martin (1 ,24 g, 2,92 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió (5-cloro-4-(4-etilbencil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil)metanol (1 ,76 g, 2,25 mmol) (preparado como se describe en la U.S. Acta No. 12/060.767) en diclorometano (3 mi). La mezcla fue agitada durante 2 horas a 0°C, y la reacción se desactivó con hidróxido de sodio 2N (5 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con bicarbonato de sodio saturado, luego con agua y después con salmuera, y entonces se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado combinado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener 0,87 g de sólido blanco. MS ESI+ (m/z): 798 (M +18)+.

Preparación de ácido 5-cloro-4-(4-etilbencil)-2-((2S,3S,4R,5Rj6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzoico (59) A una solución de 5-cloro-4-(4-etilbencil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzaldehído (0,826 g, 1 ,1 mmol) en í-BuOH/agua (3:1 , 17 mi) se añadió peróxido de hidrógeno (30%, 5,29 mi, 46,7 mmol) y perclorato de sodio (0,14 g, 1 ,1 mmol), y la solución se agitó hasta el día siguiente a TA. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se desactivó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua y después con salmuera, y entonces se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 0,802 g de producto sólido crudo. MS ESI" (m/z): 841 (M + 45)-.

Preparación de 5-cloro-4-(4-etilbencil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzoato de metilo (60) A una solución fría (0°C) agitada de ácido 5-cloro-4-(4-etilbencil)-2- ((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2/-/-piran-2-il)benzoico (0,15 g, 0,188 mmol) en metanol (10 mi) se añadió dicloruro sulfuroso en gotas (0,034 g, 0,021 mi). La mezcla se calentó hasta reflujo y se mantuvo en reflujo hasta el día siguiente. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se desactivó con agua. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con bicarbonato de sodio saturado, luego con agua y después con salmuera, y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 153 mg de producto sólido crudo.

Preparación de (5-cloro-4-(4-etilbencil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrah¡dro-2H-piran-2-il)fenil)metan-c/2-ol (61) A una solución fría (0°C) agitada de 5-cloro-4-(4-etilbencil)-2- ((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzoato de metilo (0,06 g, 0,074 mmol) en THF frío (10 mi) se añadió deuteruro de litio y aluminio (L1AID4) (4 mg, 0,9 mmol), y la solución se agitó durante 1 ,5 horas a 0°C. Se añadió agua (3 mi) en gotas a la reacción, y la mezcla se tuvo en agitación durante otras 0,5 horas. Se agregó hidróxido de sodio (acuoso al 15%, 2 mi), y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el solvente fue concentrado bajo presión reducida para obtener 20 mg de producto. MS ESI+ (m/z): 802 (M + 18)+.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenc¡l)-2-(hidroxi(metil-d2))fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (62) A una solución agitada de (5-cloro-4-(4-etilbencil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tr¡s(bencilox¡)^-(bencilox¡met¡l)tetrahidro metílico (0,02 g, 0,026 mmol) en metanol (2 mi) se añadió diclorobenceno (0,02 mi) y paladio sobre carbón (10%) (5 mg). La mezcla fue desgasificada cinco veces y cargada con hidrógeno, y la suspensión resultante fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a TA. La mezcla de reacción fue filtrada, concentrada y purificada por TLC preparativa (acetato de etilo:etanol = 8:1 ) para obtener 3 mg de producto. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7,35-7,54 (m, 3H), 7,04 (s, 4H), 4,40-4,43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,02-4,04 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83-3,86 (d, J = 1 1 ,4 Hz, 1 H), 3,68-3,70 (m, 1 H), 3,33-3,48 (m, 4H), 2,52-2,60 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1 ,13-1 ,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 469 (M + 45)".

Ejemplo 23 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 65 siguiendo el método provisto en el Esquema 23. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 23 Preparación de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)- 6-(4-^loro-2-(clorometil)-5-(4-etoxibencil)fenil)tetrahidro-2W-pirano (63) Se añadió cloruro de tionilo (0,1 mi) en gotas a una solución de (5-cloro-4-(4- etoxibencil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro- 2H-piran-2-il)fenil)metanol (100 mg, 0,13 mmol) en metileno cloruro de metileno (2 mi) a 0°C, y la mezcla se dejó agitar durante 2 horas a TA. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse, y el aceite residual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)- 6-(4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2-((metoxi-c/3)rnetil)fenil)tetrahidro-2H-pirano (64) El aceite del paso anterior se disolvió en una solución de metanolato-d3 de sodio saturado (NaOCD3) en metanol-d4 / tetrahidrofurano (2 mi, v/v = 1 :1), y la mezcla se dejó agitar durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (10 mi * 3). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se evaporó hasta secarse, y el residuo fue purificado por TLC preparativa para obtener un sólido blanco (60 mg).

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2- ((metoxi-d3)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (65) A una solución de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)- 6-(4-cloro-5-(4-etox¡bencil)-2-((metoxi-d3)metil)fenil)tetrahidrc~2/-/-pirano (60 mg) en tetrahidrofurano:metanol (v/v = 2:1) (6 mi) se añadió 1 ,2-diclorobenceno (0,1 mi) y Pd/C (10%, 30 mg), y la mezcla se mantuvo durante 4 horas bajo atmósfera de hidrógeno a TA (aproximadamente 25°C). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse. El aceite amarillo obtenido fue purificado por HPLC preparatoria para obtener el compuesto del enunciado (20 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDOD3): d 7,41 (2H, m), 7,08 (2H, m), 6,79 (3H, m), 4,67 (1 H, d, J = 12 Hz), 4,49 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 4,41 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 4,00 (4H, m), 3,85 (1H, m), 3,65 (1 H, m), 3,41 (4H, m), 1 ,34 (3H, t, J = 7,2 Hz); MS ESI+ (m/z): 456 [M+1]+, 473 [M+18]+ 911 [2M+1]+; MS ESI' (m/z): 500 [M+45]-, 955 [2?+45G, cale. 455,18.

Ejemplo 24 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 68 siguiendo el método provisto en el Esquema 24. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 24 Preparación de (1 R,4R,5S,6 )-4,5,6-tris(benciloxi)-3-(benciloximet¡l)-1-(4-cloro-3-((4-(metoxi-c 3)fenil)metil-d2)feriil)ciclohex-2-enol (66) A magnesio en polvo (114 mg, 4,76 mmol) bajo atmósfera de argón se añadió una porción de una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)benceno (0,3 g, 0,95 mmol) en THF frío (2 mi), y 1 ,2-dibromoethaneetano (0,05 mi). La mezcla se calentó hasta reflujo, y una vez iniciada la reacción (exotérmica), se añadió en gotas la porción restante de una solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(metoxi-d3)fenil)met¡l-d2)benceno (700 mg, 2,22 mol) en THF frío (2 mi). Se dejó reaccionar la mezcla durante 1 hora a reflujo suave hasta que la mayor parte del magnesio se consumió. Se agregó el reactivo de Grignard anterior en gotas a una solución de (4R,5S,6R)-4,5,6-tris(benciloxi)-3-(benciloximetil)ciclohex-2-enona (1 ,13 g, 2,11 mmol) en THF frío (2 mi) bajo argón a TA (aproximadamente 25°C). Después de 3 horas, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (10 mi) a la mezcla para desactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 ? 15 mi), y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 * 10 mi), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse para obtener el compuesto buscado en crudo en forma de un aceite amarillo (755 mg, 46% de rendimiento). MS ESI+ (m/z): 789 (M + 18).

Preparación de ((1 R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)-4-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-c 2)fenil)ciclohex-4-eno-1,2,3-triil)tris(oxi)tris(metilen)tribenceno (67) A una solución enfriada (-25°C) de (1 R,4R,5S,6R ,5,6-tris(benciloxi)-3-(benciloximetil)-1-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)ciclohex-2-enol (755 mg, 0,98 mmol) en metileno cloruro de metileno (5 mi) se añadió trietilsilano en gotas (3 eq, 0,47 ml) seguido de eterato de trifluoruro de boro (2 eq, 0,25 ml) lentamente. La mezcla de reacción se dejó agitar 2 horas a -25°C, se desactivó con cloruro de amonio saturado (5 ml), y la capa acuosa se extrajo con metileno cloruro de metileno (3 ? 10 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (3 x 10 ml), y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la muestra bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo, que fue purificado por TLC preparativa (elución con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 ) para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (140 mg; 19% de rendimiento). MS ESI+ (m/z): 773 (M + 18).

Preparación de (1R,2R,3S,4S,6R)^4-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1,2,3-triol (68) A una solución de ((1R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)-4-(4-cloro-3-((4-(metoxi-of3)fenil)metil-d2)fenil)ciclohex-4-eno-1,2,3-triil)tris(oxi)tris(metilen)tribenceno (60 mg, 0,079 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (1 :1 v/v, 4 ml) se añadió paladio sobre carbón (10 %, 10 mg), y la mezcla fue agitada durante 1 ,5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El residuo fue purificado por HPLC preparatoria para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg; 28% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,30-7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11-7,15 (m, 4H), 6,82-6,84 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 3,6, 10,8 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J = 6,4, 10,8 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,33 (m, 2H), 2,59 (m, 1 H), 1 ,83 (dt, J = 3,6, 10,4 Hz, 1 H), 1 ,66 (m, 1 H), 1 ,39-1 ,43 (t, J = 12,8 Hz, 1 H); MS ESI+ (m/z): 398 [M+1]+, 415 [M+18]+, 420 [M+23]+; MS ESI (m/z) 442 [M+45]", calc. 397,17.

Ejemplo 25 Este Ejemplo ¡lustra la preparación de compuesto 70.

Preparación de ((1 R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)-4-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)ciclohex-4-eno-6-d-1,2,3-triil)tris(oxi)tris(metilen)tribenceno (69) A una solución fría (-30°C) de (1 R,4R,5S,6R)-4,5,6-tris(benciloxi)-3-(benciloximetil)-1-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)ciclohex-2-enol (1 ,086 g, 1 ,4 mmol) (preparado usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo precedente) en metileno cloruro de metileno (10 mi) se añadió trietilsilano-d en gotas (500 mg, 4,2 mmol) seguido de eterato de trifluoruro de boro (403 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar 2 horas a -30°C y se desactivó con cloruro de amonio saturado (5 mi). La capa acuosa se extrajo con metileno cloruro de metileno (3 x 10 mi), y la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera (3 > 10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la muestra bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo, que fue purificado por TLC preparativa (elución con éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1) para obtener el producto del título en forma de un sólido blanco (0,542 g; 51% de rendimiento).

Preparación de (1 R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-6-d-1,2,3-triol (70) A una solución de ((1 R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)?4-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)ciclohex-4-eno-6-d-1 ,2,3-triil)tris(oxi)tris(metilen)tribenceno (150 mg, 0,200 mmol) en tetrahidrofurano:metanol (2:1 v/v, 3 ml) se añadió paladio (10% sobre carbón, 12 mg), y la mezcla fue agitada durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El residuo fue purificado por HPLC preparatoria para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (36,6 mg; 46,7% de rendimiento). H-RMN (CD3OD, 400Hz): d 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,14 (m, 6H), 4,06 ( s, 2H), 3,77 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 2,59 (m, 3H), 1 ,82 (dd, J = 13,6, 4 Hz, 1 H), 1 ,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS ESI+ (m/z): 392 [M+1]+, 409 [ +18]\ 413 [M+23]+, MS ESI- (m/z): 436 [?+45G, cale. 391 ,17.

Ejemplo 26 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-hidroxifenil)metil-d2)fen¡l)-6-(h¡drox¡met¡l)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (71) A una solución de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-tnol (19) (1 g, 2,50 mmol ) en diclorometano, se añadió tribromoborano en gotas (1 ,25 g, 2,00 mmol) a -78°C. La solución se calentó hasta 0°C durante 1 hora. La solución se desactivó con agua helada, y el diclorometano se eliminó bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo, y los extractos fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio, y concentrados. El producto fue purificado por LC-MS preparatoria para obtener 357 mg del compuesto del enunciado. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 2H), 4,09-4,1 1 (d, J = 9,6 Hz, 1 H,), 3,87-3,90 (m, 1 H), 3,71-3,72 (m, 1 H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,25-3,27 (1 H, m); MS ESI' (m/z): 427 (M + 45V.

Ejemplo 27 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 76 siguiendo el método provisto en el Esquema 25. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 25 Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(3-(4-acetilbencil)-4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (72) A una solución agitada de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil)tetrah¡dro-2H-piran-3,4,5-triilo (10 g, 10,8 mmol) en ácido acético (130 mi) a 120°C se añadió cromato de potasio (6,3 g, 21 ,4 mmol) en una porción. La mezcla fue agitada durante 22 horas a esta temperatura, y la reacción se enfrió hasta TA. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, acetato se añadió acetato de etilo, y los sólidos fueron separados por filtración. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Con la concentración de la sojución orgánica y la purificación del residuo resultante por columna de gel de sílice (3:1 éter de petróleo: acetato de etilo) se obtuvieron 2,3 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,31 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 5,22 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,09 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 12,4, 4,8 Hz, 1 H), 4,18-4,13 (m, 3H), 3,85-3,81 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1 ,75 (s, 3H); MS ESI (m/z): 575 [M+H]+, 619 [M+HC02]".

Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(1-hidroxietil-1-c^bencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-tri (73) A una solución enfriada (0°C) de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(3-(4-acetilbencil)-4-clorofenil)tetrahidro-2 - -piran-3,4,5-triilo (4,53 g, 7,88 mmol) en THF (30 mi) se añadió deuteruro de boro y sodio (0,535 g, 13,4 mmol, 97% de átomos D) en una porción, seguido de adición de metanol (1 ,2 mi) en gotas. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 2,5 horas, y se añadió una solución de cloruro de amonio saturada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3*), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio sulfate. La concentración de la solución orgánica proporcionó 4,55 g de producto crudo en forma de un sólido blanco. MS ESI (m/z): 591 [M+NH4]+, 596 [M+Na]+.

Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(vinil-1-c )bencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-tri¡lo (74) Se agitó una solución de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(1-hidroxietil-1-c bencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-trii (4,55 g, 7,87 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,15 g, 0,79 mmol) en tolueno (100 mi) durante 1 hora a 120°C. Se añadió agua, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio acuoso 1 M y después con salmuera, y secadas sobre sulfato de amonio. Con la concentración de la solución orgánica y la purificación del residuo resultante por columna de gel de sílice (5:1 éter de petróleo:acetato de etilo) se obtuvieron 2,25 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco. MS ESI (m/z): 577 [M+NH4]\ 582 [M+Na]+.

Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximet¡l)-6-(4-cloro-3-(4-(ciclopropil-1-c bencil)fen¡l)tetrahidro-2W-piran-3,4,5-triilo (75) A una solución enfriada (0°C) de dietilzinc (1 VI en hexano, 9,8 mi, 9,8 mmol) en diclorometano (8 mi) bajo argón se añadió ácido trifluoroacético en gotas (0,73 mi, 9,83 mmol) en diclorometano (4 mi). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió diyodometano (0,79 mi, 9,8 mmol) en diclorometano (4 mi) en gotas. Después de agitar durante otros 20 minutos, se agregó triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(vinil-1-cf)bencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (2,2 g, 3,93 mmol) en diclorometano (8 mi) a lo largo de 15 minutos, y la mezcla se calentó hasta TA y se agitó durante 18,5 horas. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución orgánica proporcionó 2,65 g de producto crudo en forma de un sólido blanco. MS ESI (m/z): 595 [M+NH4]+, 600 [M+Na]+.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-( -(ciclopropil-1-c bencil)fenil)-6H idroximet¡l)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (76) A una solución de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(ciclopropil-1-d)bencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (2,62 g, 4,56 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/H20 (13 mi, 2:3:1 ) se añadió hidróxido de litio monohidrato (62 mg, 1 ,48 mmol). Después de agitar hasta el día siguiente a TA, los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue tomado con agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio. Con la concentración de la solución orgánica y la purificación del residuo resultante por columna de gel de sílice (1 :2 a 1 :4 éter de petróleo:acetato de etilo) se obtuvieron 0,98 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,37-7,34 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12-4,00 (m, 3H), 3,89 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,72 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1 H), 3,52-3,38 (m, 3H), 3,33 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,64-0,61 (m, 2H); MS ESI (m/z): 406 [M+H]+, 428 [M+Na]+, 450 [M+HC02]".

Ejemplo 28 Preparación de (1 R,2R,3S,4R,5R,6S)- -(4-cloro-3-( -etilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-6-c ,2,3,5-tetraol (77) solución de ((1 R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil -(4-cloro-3-(4 etilbenc¡l)fenil)ciclohex-4-eno-6-d-1 ,2,3-triil)tris(ox¡)tr¡s(met¡len)tr¡benceno (69) (30 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano:metanol (2:1 , v/v, 3 mi) se añadió 1 ,2-diclorobenceno (11 ,5 mg, 0,08 mmol) y paladio (10% sobre carbón, 15 mg), y la mezcla fue agitada durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a TA. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar producto crudo en forma de un aceite amarillo. El producto fue purificado por HPLC preparatoria para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (3,65 mg; 22,9% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,35 (d. J = 8 Hz, 1 H, 7,14 (m, 6H), 4,07 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,67 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,45 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 1 ,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS ESI+ (miz): 408 [M+1]+, 425 [M+18]+, 815 [2?+1 ; MS ESI" (m/z): 452 [M+45]", cale. 407,16.

Ejemplo 29 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 81.

Preparación de 4-metilbencensulfonato de 2-(2,2-difluoroetoxi)etilo (78) A una solución enfriada (0°C) de hidróxido de sodio 4,6 N (20,6 mi) se añadió lentamente 2-(2,2-difluoroetoxi)etanol (4 g, 31 ,7 mmol) en THF (10 mi) a una tasa que mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla fue agitada durante 10 minutos, y se añadió TsCI (6,1 g, 32 mmol) en THF (10,6 mi) lentamente a una tasa que mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla fue agitada durante 30 minutos por debajo de 5°C, y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 20 mi), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NH4CI acuoso (30 mi), luego con salmuera (30 mi), y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración bajo presión reducida proporcionó el producto crudo, que fue purificado por cromatografía en columna de sílice (elución con PE:EtOAc = 4:1) para obtener el compuesto del enunciado (10 g, rendimiento 81 ,9%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,77 (ttt, J = 4, 5,52 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 4, 14 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4- (2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)bencil)benceno (79) Se suspendió 4-metilbencensulfonato de 2-(2,2-difluoroetoxi)etilo (3 g, 10,7 mmol), 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (3,8 g, 12,8 mmol), y Cs2C03 (8,7 g, 26,8 mmol) en DMF (8 mi) a 50°C. La mezcla fue agitada durante 24 horas a esta temperatura. La mezcla se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con PE dos veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, concentradas y purificadas por cromatografía instantánea (PE/EtOAc = 50:1) para producir un sólido amarillo (4 g, rendimiento 91 ,9%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(2,2-d¡fluoroetoxi)etoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (80) A una solución fría (-60°C) de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)bencil)benceno (4 g, 9,9 mmol) en THF/tolueno frío (2:1 , 18 mi) se añadió lentamente en gotas una solución de n-butillitio en hexano (2,5 M, 4,7 mi), y la solución de color amarillo pálido se agitó durante 30 minutos a -60°C. Se añadió en gotas una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2/-/-piran-2-ona (6 g, 12,8 mmol) en tolueno (15 mi) a una tasa que mantenía la temperatura por debajo de -55°C, y la mezcla fue agitada durante 2 h a -60°C. La mezcla de reacción se desactivó agregando MeOH (24 mi) con contenido de ácido metansulfónico (2 mi). La reacción fue agitada hasta el día siguiente a TA, y luego se agregó solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio (30 mi). La capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. El producto se concentró para obtener un residuo (5,4 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)bencil)fenil)-6 nidroximetiO^ triol (81) El residuo (250 mg, 0,5 mmol) del paso anterior se disolvió en acetonitrilo/diclorometano (1 :1 , 1 ,6 mi), y la solución resultante se enfrió hasta -40°C. Se agregó rápidamente trietilsilano-c/ (1 13 mg, 1 ,0 mmol, 97 % átomos D) y eterato de trifluoruro de boro (0,1 mi, 0,8 mmol), y la mezcla fue agitada durante 6 horas a TA. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 *), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y luego con agua, y secadas sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo fue purificado por LC-MS preparatoria para producir el compuesto del enunciado en forma de polvo blanco (108 mg, rendimiento 45,7%). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,38-7,28 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,97 (ttt, J = 4, 5,6 Hz, 1 H), 4,12-4,10 (m, 2H), 4,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,91-3,88 (m, 3H), 3,78 (dt, J = 4, 14 Hz, 2H), 3,73-3,68 (m, 1 H), 3,49-3,44 (m, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,32-3,30 (m, 1 H); MS ESI (m/z): 490 [M+1]+, 507 [M+18]+, 534 [M+45]", calc. 489.

Ejemplo 30 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 82 siguiendo el método provisto en el Esquema 26. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 26 Preparación de 4-metilbencenosulfonato de metilo-e^ Se añadió metanol-d4 (20 g, 554 mmol, 99,8 % átomos D) disuelto en tetrahidrofurano (100 mi) lentamente a una solución enfriada (0°C) de hidróxido de sodio 4,6 N (365 mi) y se mantuvo a una temperatura por debajo de 5°C, y se agregó lentamente cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilochlor¡ (126 g, 665 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a la solución anterior mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de amonio saturado y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, y concentradas para obtener un sólido blanco (104 g, -91% de rendimiento).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(metoxi-d3)bencil)benceno (22d) A una solución de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (150 g) en acetona (1 I), se añadió 4-metilbencensulfonato de metilo-d3 (104,3 g) y carbonato de potasio (210 g, 1 ,5 mol), y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo se disolvió en agua (1 L) y acetato de etilo (1 I), la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener 146 g de sólido blanco (91% de rendimiento).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)benceno (17) 1. Preparación de deuteróxido de sodio en óxido de deuterio (30%) Se enfrió óxido de deuterio (171 g, D, 99,9 %) en un matraz de cuatro cuellos con un baño de hielo, y se añadió hidruro de sodio (61 g, dispersión 60% en aceite mineral) en porciones en el transcurso de 1 hora al tiempo que se le daba salida al deuteruro de hidrógeno. La mezcla se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 10 minutos. 2. Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(metoxi-d3)fen¡l)metil-d2)benceno Método A: A la solución anterior de deuteróxido de sodio en óxido de deuterio (30%) se añadió hexano (10 mi), y la mezcla fue agitada hasta que se aclaró. Se agregó bisulfato de tetrabutilamonio (14 g, 0,04 mol) y 4-bromo-1-cloro-2-(4-(metoxi-d3)bencil)benceno (120 g, 0,38 mol) en hexano (500 mi). El matraz fue sellado y se agitó durante 24 horas a 25°C. El color de la mezcla de reacción se tornó amarillo, y se observó una dispersión uniforme. Se analizó una alícuota por H RMN (acetona-de, 400 MHz): de la relación de los integrales del pico a 4,03 ppm (metileno, CH2) hasta el pico a 6,87-6,91 ppm (aromático), se calculó que la relación D/H fue de 95%. La capa orgánica decantó, y la capa acuosa se extrajo con hexano (2 x 100 mi). La capa acuosa se recicló para preenriquecer otros lotes. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de amonio acuoso (100 mi), secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro (140 g). 1H-RMN (acetona-efe, 400 MHz): d 7,37-7,46 (m, 3H), 7,17-7,20 (m, 2H), 6,87-6,91 (m, 2H), 4,03 (m, 0,1 1 H).

Método B: A una solución de deuteróxido de sodio (1 ,3 g, 12,6 mmol, 40 %, en óxido de deuterio), se añadió bisulfato de tetrabutilamonio (210 mg, 0,62 mmol), aceite mineral (400 mg, blanco, liviano, Sigma-Aldrich), y 4-bromo-1-cloro-2-(4-(metoxi-d3)bencil)benceno (1 g, 3,1 mmol) en hexano (5 mi). El matraz fue sellado, y la mezcla fue agitada enérgicamente durante 24 horas a 25°C. El color de la mezcla de reacción se tornó amarillo. Se observó que el catalizador se había dispersado bien en la mezcla de reacción. La capa orgánica decantó, y la capa acuosa se extrajo con hexano (2 ? 20 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de amonio acuoso (10 mi), secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro (1 g). De la relación de los integrales del pico a 4,03-4,53 ppm (metileno) hasta el pico a 6,87-6,90 (aromático), se calculó que la relación D/H fue de 94%. 1H-RMN (acetona-efe, 400 MHz): d 7,37-7,45 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,87-6,90 (m, 2H), 4,03-4,53 (m, 0.12H). 3. Segunda ronda de deuteración Se repitió el procedimiento precedente utilizando el producto crudo y reactivo fresco. Se analizó una alícuota por 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz). De la relación de los integrales del pico a 3,95 ppm (metileno CH2) hasta el pico a 6,84-6,88 ppm (aromático), se calculó que la relación D/H fue de 99%. La reacción se desarrolló como se describió anteriormente para obtener un aceite (170 g). Este producto fue purificado por recristalización en hexano para obtener un sólido blanco (94 g, 78% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): d 7,37-7,50 (m, 3H), 7,1 1-7,15 (m, 2H), 6,84-6,88 (m, 2H), 3,95 (m, 0,02H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (18) Una solución fría (-78°C) de n-butillitio (227 mi, 2,5 M en hexano, 0,568 mol) se añadió en gotas bajo argón a una solución fría (-78°C) de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(metoxi-d3)fen¡l)met¡l-d2)benceno (150 g, 0,474 mol) en tetrahidrofurano/tolueno seco (900 mi, 1 :2) a una tasa que mantuvo la temperatura por debajo de -70°C, y la mezcla fue agitada durante 40 min. La mezcla de reacción fue transferida a una solución agitada, fría (-78°C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona en tolueno (900 mi) a una tasa que mantenía la temperatura de reacción por debajo de -70°C. La mezcla fue agitada durante 3 horas a -78°C. Se agregó lentamente ácido clorhídrico (36-38%, 87 mi, 1 ,04 mol) en metanol (600 mi), y la temperatura de reacción se mantuvo de tal modo que no excediera -45°C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25°C y se agitó durante 16 horas. La reacción fue neutralizada con bicarbonato de sodio saturado hasta pH 7,5, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 3000 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 * 2000 mi) y secadas sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, los residuos fueron secados bajo vacío a 40°C para obtener 215 g de un sólido blanquecino que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Pureza (HPLC): 9,46 minutos, 69,9% (UV); MS ES+ (m/z): 430 [M + 1]+.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-c 3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2W-piran-3,4,5-triol (19) A una solución a -45°C del producto crudo anterior (215 g, ~ 0,501 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro (2,58 L, 1 :1) se añadió trietilsilano (232 g, 2,00 mol), seguido de adición de eterato de trifluoruro de boro (190 mi, 1 ,50 mol) y la mezcla fue agitada durante 2 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado hasta pH 7,5. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y los residuos se extrajeron con acetato de etilo (2 ? 3000 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 ? 2000 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla de reacción fue concentrada para obtener 190 g de un sólido blanco que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Pureza (HPLC) 8,88 minutos, 69,7% (UV); MS ES+ (m/z): 400 [M + 1]+.

Preparación de complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(metoxi-d3)fenil)metil-cfe)fenil)-6^hidroximetil)t^ bis(L-prolina) (82) Un matraz de 4 cuellos y 5 I de capacidad se cargó con (2S,3R,4R,5S,6R)-2- (4-cloro-3-((4-(metox¡-d3)fen¡l)met¡l-^^ 3,4,5-triol (190 g, 82% puro) y L-prolina (109 g, 0,950 mole), y luego se agregó etanol (1400 mi) y agua (120 mi) al matraz. Después de mantener a reflujo durante 30 minutos con agitación mecánica rápida, se añadió n-hexano (1900 mi) en gotas. Cuando la adición estuvo completa, la reacción se enfrió lentamente hasta 25°C y luego se enfrió hasta 5°C. Después de agitar durante 3 horas a 5°C, la reacción se filtró. La torta de filtro fue lavada con n-hexano (2 * 300 mi) y secada bajo vacío a 65°C para obtener 176 g de un sólido blanco. Entonces se disolvieron 175 g de este sólido crudo en 95% etanol/agua (525 mi) a 75°C con agitación mecánica. Cuando se aclaró la solución de reacción, la reacción se enfrió lentamente hasta 25°C y se agitó durante otras 5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada, y la torta de filtro fue lavada con etanol (2 * 50 mi) y secada bajo vacio a 65°C para obtener un sólido blanco (145 g, 66,1 % de rendimiento). Pureza (HPLC) 99,3% (UV). Tiempo de retención de HPLC: 15,43 min; columna Waters XTerra C18, 5 µ?? de tamaño de poro, 2, 1 ? 50 mm; 1 ,0 ml/min, 8 min gradiente; fase móvil: solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo, solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,01 -3,97 (m, 2H), 3,90 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,73-3,69 (m, 1 H), 3,49-3,37 (m, 5H), 3,30-3,21 (m, 3H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2, 17-2,09 (m, 2H), 2,02-1 ,95 (m, 4H).

Ejemplo 31 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 83 siguiendo el método provisto en el Esquema 27. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 27 1 . n-Bu ü Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-((4-ciclopropilfenil)metil-c 2)benceno Se añadió hidruro de sodio (48 g, 60%, 4 eq.) a óxido de deuterio (124,6 g, D, 99,9 %) en porciones a 0°C y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió bisulfato de tetrabutilamonio (11 ,6 g). Se agregó 4-bromo-1-cloro-2-(4-ciclopropilbencil)benceno (95,9 g) en hexano (260 mi) en una porción, y la mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 25°C. La capa de hexanos se añadió a cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener el producto crudo. La capa acuosa se guardó para usar en la preparación del segundo lote. Se añadió 4-bromo-1-cloro-2-(4-ciclopropilbencil)benceno (87,1 g) en hexano (120 mi) en una porción a la solución de óxido de deuterio de deuteróxido de sodio al 30% (la solución pertenecía al primer lote), seguido de la adición de 5 mi de aceite mineral (400 mg, blanco, liviano, Sigma-Aldrich). La mezcla fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El procesamiento fue igual al del primer lote. Se agregó hidruro de sodio (91 ,6 g, 60%, 4 eq.) a óxido de deuterio (237,8 g) a Ó°C en porciones. La reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, y se añadió bisulfato de tetrabutilamonio (22,1 g). El producto crudo de los dos lotes anteriores (183 g) en hexano (300 mi) se añadió en una porción. La mezcla se agitó entonces hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener el producto crudo, que entonces se purificó por cromatografía de columna para obtener el compuesto buscado casi cuantitativo. La relación de incorporación de D fue aproximadamente 98,5% de 1H RMN.

Preparación de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(( -cicloprop¡lfenil)metil-d2)fenil)-6 hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (53) Una solución fría (-78°C) de n-butillitio (163 mi, 2,5 M en hexano, 0,408 mol) se añadió en gotas bajo argón a una solución fría (-78°C) de 4-bromo-1-cloro-2-((4-ciclopropilfenil)metil-o,2)benceno (100 g, 0,340 mol) en tetrahidrofurano/tolueno seco (660 mi, 1 :2) a una tasa como para mantener la temperatura por debajo de -70°C. La mezcla fue agitada durante 40 minutos. La mezcla de reacción fue transferida a una solución agitada, fría (-78°C) de (3R,4S,5R,6f?)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidropiran-2-ona (206 g, 0,442 mol) en tolueno (660 mi) a una tasa que mantenía la temperatura de reacción por debajo de -70°C. La mezcla fue agitada durante 3 horas a -78°C hasta que se consumió el material inicial. Se agregó lentamente ácido clorhídrico (36~38%, 62,3 mi, 0,747 mol) en metanol (440 mi), y la temperatura de reacción fue controlada para que no excediera -45°C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25°C y se agitó durante 16 horas. La reacción fue neutralizada con bicarbonato de sodio saturado hasta pH 7,5, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 1200 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 ? 2000 mi) y secadas sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, los residuos fueron disueltos en tolueno caliente (200 mi), y luego se vertió esta solución en n-hexano (2000 mi) con agitación rápida. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción fue filtrada. La torta de filtro se secó bajo vacío para obtener 118 g de sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Pureza (HPLC) 13,97 minutos, 76% (UV); MS ES+ (m/z): 437 [M+1]+.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (54) A una solución a -45°C del producto crudo anterior (118 g, 0,270 mmol) en anhidro acetonitrilo/diclorometano (1 ,42 L, 1 :1) se añadió trietilsilano (126 g, 1 ,08 mol) seguido de la adición de eterato de trifluoruro de boro (103 mi, 0,812 mol). La mezcla fue agitada durante 2 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato acuoso saturado hasta pH 7,5. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y los residuos se extrajeron con acetato de etilo (2 * 1500 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 ? 1000 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla de reacción fue concentrada para obtener 105 g de un sólido blanco que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Pureza (HPLC) 12,72 minutos, 76,0% (UV); MS ES+ (m/z): 407 [M + 1]+.

Preparación de complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6Hhidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) (83) Un matraz de 4 cuellos y 5 I de capacidad se cargó con (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)^-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (105 g, 76% puro) y L-prolina (59,5 g, 0,517 mol), y se agregó etanol (798 mi) y agua (42 mi) al matraz. Después de mantener a reflujo durante 30 minutos con agitación mecánica rápida, se añadió n-heptano (1050 mi) en gotas. Cuando la adición estuvo completa, la reacción se enfrió lentamente hasta 25°C y se agitó durante otras 5 horas. Luego se filtró la mezcla de reacción. La torta de filtro fue lavada con n-heptano (2 300 mi) y entonces se secó bajo vacío a 55°C para obtener 118 g de un sólido blanco. Este sólido crudo se disolvió en 95% etanol/agua (354 mi) a 75°C con agitación mecánica. Cuando se aclaró la solución de reacción, se le añadió n-heptano (590 mi) en gotas. Cuando la adición estuvo completa, la reacción se enfrió lentamente hasta 25°C y se agitó durante otras 5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada, y la torta de filtro fue lavada con n-heptano (2 ? 200 mi) y secada bajo vacío a 65°C para obtener 105 g de un sólido blanco. Este sólido fue recristal izad o con 95% etanol/agua cuatro veces y secado bajo vacío a 65°C para obtener un sólido blanco (73 g, 58,4% de rendimiento). Pureza (HPLC) 99,0% (UV). Tiempo de retención de HPLC: 15,43 min; columna Waters XTerra C18, 5 µ?? de tamaño de poro, 2, 1 ? 50 mm; 1 ,0 ml/min, 8 min gradiente; fase móvil: solvente A: 0,045 % ácido fórmico en acetonitrilo, solvente B: 0,1 % ácido fórmico en agua Milli- Q. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,70-3,65 (m, 1 H), 3,49-3,37 (m, 5H), 3,32-3,21 (m, 3H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,01 -1 ,95 (m, 4H), 1 ,87-1 ,84 (m, 1 H), 0,92-0,87(m, 2H), 0,63- 0,59 (m, 2H).

Ejemplo 32 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-((E)-prop-1- enil)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (84) Este producto se separó por HPLC-MS preparativa del líquido madre de 83. Es el subproducto principal de la reacción. Método de HPLC-MS: Método 3, tiempo de retención: 14,5 minutos, pureza 99%; MS ES+ (m/z): 407 [M + 1]+. 1H- RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34-7,25 (m, 3H), 7, 10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,22-6, 17 (m, 1 H), 4,08 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,70-3,65 (m, 1 H), 3,46-3,25 (m, 4H), 1 ,84-1 ,80 (m, 3H).

Ejemplo 33 Preparación de complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroxi^ L-fenilalanina (1 :1) (85) Se calentó una solución de L-fenilalanina (0,54 g, 3,3 mmol) y (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-c/2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (1 ,36 g, 3, 1 mmol, pureza: 92%) en etanol y agua (20 mi, 1 : 1 ) hasta 80°C y se hizo transparente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C y se agitó durante 24 horas. La reacción entonces se filtró, y la torta de filtro fue lavada con etanol y hexano (20 mi, 1 :1 ) y se secó bajo vacío a 40°C para proporcionar un sólido blanco (3 g). El sólido se disolvió en etanol y agua (40 mi, 20: 1 ) a 75°C. Después de aclararse, la mezcla se enfrió lentamente hasta 25°C con agitación y se continuó durante 16 horas. Esta mezcla de reacción fue filtrada, y la torta de filtro fue lavada con etanol/agua preenfriados (20 mi, 1 : 1 ) y secada bajo vacío a 45°C para obtener 830 mg de un sólido blanco. 1H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,28-7,37 (m, 8H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 2H), 4,60 (s, 1 H), 4,09- 4,11 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 1H), 3,78-3,81 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 4H), 3,28-3,30 (m, 2H), 2,98-3,04 (m, 1H), 1,83-1,90 (m, 1H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,61-0,66 (m, 2H); pureza (HPLC): 97% (UV).

Ejemplo 34 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 86 siguiendo el método provisto en el Esquema 28. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 28 Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-((4-etoxifenil)metil-t/2)benceno (7) Se enfrió óxido de deuterio (50,4 g, D, 99,9 %) en un matraz de cuatro cuellos con un baño de hielo, y se añadió hidruro de sodio (21 g, dispersión al 60% en aceite mineral) a lo anterior en porciones en el transcurso de 1 hora al tiempo que se le daba salida al deuteruro de hidrógeno. La mezcla se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 10 minutos. A la solución de deuteróxido de sodio en óxido de deuterio (30%) se añadió hexano (10 mi), y la mezcla fue agitada hasta que se aclaró. Se agregó bisulfato de tetrabutilamonio (9,2 g, 0,04 mol) y 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno (50 g, 135 mmol) en hexano (250 mi). El matraz fue sellado y agitado durante 24 horas a 25°C. El color de la reacción se tornó a una suspensión amarilla. La capa de hexanos se añadió a solución de óxido de deuterio fresco (50,4 g, 99,9 % D) de deuteróxido de sodio (40 %, en óxido de deuterio), bisulfato de tetrabutilamonio (9,2 g, 0,04 mol), y aceite mineral (20 g, Sigma-Aldrich). La mezcla fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La capa acuosa se eliminó y se usó en la preparación de un segundo lote. El segundo lote de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno (50 g, 135 mmol) fue tratado según el procedimiento anterior. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de amonio acuoso saturado, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener el producto crudo (144 g).

Preparación de 4-((5-bromo-2-clorofenil)met¡l-c 2)fenol (12) Se disolvió 4-bromo-1-cloro-2-((4-etoxifenil)metil-o,2)benceno (144 g, 306,7 mmol, crudo) en diclorometano (500 mi) y se enfrió hasta -60°C antes de añadir tribromuro de boro (38 mi, 402 mol ) a la solución. La mezcla se calentó lentamente hasta 25°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla anterior se vertió en agua helada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó consecutivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener un sólido amarillo. El sólido se suspendió en 500 mi de hexano, y la solución se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró para obtener un sólido blanco. El producto se volvió a suspender en 500 mi de hexano, y se repitieron los pasos anteriores para obtener el producto puro (86 g, 85% de rendimiento). 1H-RMN (cloroformo-d, 400 MHz): d 7,24-7,32 (m, 3H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,79-6,82 (m, 2H), 4,77 (s, 1 H), 4,02 (s, 0.03H); pureza (HPLC) 99,7% (UV).

Preparación de 4-metilbencensulfonato de etilo-d5 Se añadió etanol-d6 (6 g, 1 15 mmol, 99,5 % átomos D, Aldrich) disuelto en tetrahidrofurano (20 mi) lentamente a una solución enfriada de hidróxido de sodio 4,6 N (75 mi) y se mantuvo a una temperatura por debajo de 5°C. Luego se añadió lentamente cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilchlor¡o (26,3 g, 138 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) a la solución anterior manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó entonces y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de amonio saturado y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, y concentradas para obtener un aceite incoloro (18 g, ~78% de rendimiento).

Preparación de -bromo-1-cloro-2-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)benceno (13) Se disolvió 4-((5-bromo-2-clorofenil)metil-Q2)fenol (25 g, 83,4 mmol), 4-metilbencensulfonato de etilo-efe (15 g, 73 mmol), y carbonato de potasio (30 g, 219 mmol) en acetona (100 mi) a 25°C y luego se llevó a reflujo durante 16 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Se añadió cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y luego se concentraron para obtener un residuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener un sólido blanco (22 g, 92,8% de rendimiento). 1H-RMN (cloroformo-d, 400 MHz): d 7,24-7,29 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (14) Se cargó un matraz de 4 cuellos y 5 I de capacidad con 4-bromo-1-cloro-2-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)benceno (22,6 g, 0,068 mol), tolueno anhidro (80 mi) y tetrahidrofurano (40 mi). Después de agitar durante 10 minutos y de enfriar hasta -65°C bajo argón, se añadió n-butillitio (35,4 mi, 2,5 M) en gotas, y la temperatura de reacción fue controlada para que no excediera -60°C. Cuando la adición estuvo completa, la reacción fue agitada durante 1 hora adicional a -60°C hasta -65°C. Se transfirió una solución fría (-65°C) de (3R,4S,5R,6 )-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2/-/-piran-2-ona (34,9 g, 0,074 mole) en tolueno anhidro (120 mi) a la solución de reacción anterior. Cuando la adición estuvo completa, la reacción fue agitada durante otras 2 horas a -60°C hasta -65°C y luego desactivada agregando una solución de ácido metansulfónico (13,2 mi) en metanol (265 mi). Durante la desactivación, la temperatura de reacción fue controlada para que no excediera -30°C. Cuando la adición estuvo completa, la reacción se agitó durante otras 24 horas. La reacción fue neutralizada con carbonato de sodio acuoso saturado hasta pH 8,0. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 ? 500 mi), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 * 500 mi) y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la muestra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un aceite marrón. Este producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,99 min, pureza: 80 %; MS ES" (m/z): 490 (M + 45)-.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (16) A una solución del producto crudo anterior (30,3 g, 68,1 mmol) en diclorometano/acetonitrilo (500 mi, 1 :1 ) se añadió trietilsilano (43,5 mi, 272,4 mmol) seguido de la adición de eterato de trifluoruro de boro (25,9 mi, 204,3 mmol) a -40°C bajo argón. Después de agitar durante 2 horas por debajo de -15°C, la reacción se desactivó agregando carbonato de sodio saturado hasta pH 7,5. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 mi) y agua (400 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo (24 g). Este producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,86 min, pureza: 70 %; MS ES' (m/z): 460 (M + 45)·.

Preparación de complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2 Y-piran-3,4,^ bis(L-prolina) (86) Se calentó una solución de L-prolina (13,3 g, 106 mmol) y el producto crudo precedente (24 g) en etanol y agua (232 mi, 20:1 ) hasta 80°C. Después de 30 minutos, se añadió hexano (232 mi). Cuando la adición estuvo completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C y se agitó durante 3 horas. Luego se la filtró, y la torta de filtro fue lavada con etanol y hexano (100 mi, 20:1), y secada bajo vacío a 40°C para proporcionar un sólido blanco (18 g). El sólido se disolvió en etanol y agua (60 mi, 20:1) a 75°C. Cuando la solución se aclaró, se añadió hexano (60 mi). La mezcla se enfrió lentamente hasta 25°C con agitación y se continuó durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada. La torta de filtro fue lavada con etanol/agua preenfriada (95%, 10 mi) y secada bajo vacío a 45°C para obtener 15 g de sólido blanco. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,86 min, pureza: 95 %. 1H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,30-7,37 (m, 3H), 7,10-7,12(d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80-6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09-4,11 (m, 1 H), 3,97-4,0 (m, 2H), 3,87-3,91 (m, 1 H), 3,71-3,72 (m, 1 H), 3,22-3,47 (m, 9H), 2,30-2,35 (m, 2H), 2,11-2,16 (m, 2H), 1 ,98-2,03 (m, 4H); MS ES" (m/z): 460 (M + 45)".

Ejemplo 35 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuestos 87 y 88 siguiendo el método provisto en el Esquema 29. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 29 Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)fenil)metil-d2)fenil)-6^hidro 3,4,5-triol (87) A una suspensión agitada de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-h¡drox¡fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximeti^^^ (100 mg, 0,3 mmol) in A/,A/-dimetilformamida (5 ml) y carbonato de cesio (211 mg, 0,7 mmol) se añadió 4-metilbencensulfonato de 2-(2,2-difluoroetoxi)etilo (900 mg, 0,3 mmol).

La mezcla fue agitada durante 2 horas a 80°C. La solución se diluyó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio y concentrarlas. El residuo fue purificado por HPLC-MS preparativa para obtener 60 mg de sólido blanco (47% de rendimiento). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,61 minutos, pureza: 95%. 1H-RMN (metanol-cf4, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,09-7,1 1 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76-6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,80-6,10 (m, 1 H), 4,05-4,09 (m, 3H), 3,85-3,87 (m, 3H), 3,65-3,78 (m, 3H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,25-3,27 (1 H, m); MS ES- (m/z): 535 (M + 45)\ Preparación de complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) (88) Se calentó una solución de L-prolina (15,6 g, 135 mmol) y (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)fenil)metil-Gf2)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2 -/-piran-3,4,5-triol (35 g, 68 mmol) en etanol y agua (200 mi, 20:1 ) hasta 80°C. Después de 30 minutos, se añadió hexano (200 mi). Cuando la adición estuvo completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se filtró. La torta de filtro fue lavada con etanol y hexano (200 mi, 20:1 ) y se secó bajo vacío a 40°C para proporcionar un sólido blanco (39 g). La muestra se disolvió en etanol y agua (200 mi, 20:1) a 75°C. Cuando la solución se aclaró, se añadió hexano (200 mi). La mezcla se enfrió lentamente hasta 25°C con agitación y se continuó durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada, y la torta de filtro fue lavada con etanol/agua preenfriada (20 mi, 95%) y secada bajo vacío a 45°C para obtener 20 g de un sólido blanco. H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,28-7,37 (m, 3H), 7, 13-7,15 (m, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H), 5,82-6, 1 1 (tt, J = 4,0 Hz, J = 55,6 Hz, 1 H), 4, 10-4, 12 (m, 3H), 3,97-4,00 (m, 2H), 3,89-3,91 (m, 3H), 3,68-3,82 (m, 3H), 3,37-3,47 (m, 5H), 3,21 -3,31 (m, 3H), 2,27-2,36 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 1 ,96-2,03 (m, 4H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,61 minutos, pureza: 97%; MS ES" (m/z): 535 (M + 45)".

Ejemplo 36 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 95 siguiendo el método provisto en el Esquema 30. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 30 A una suspensión agitada de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (5,0 g, 16,8 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (20 mi) y carbonato de cesio (1 1 ,0 g, 33,6 mmol) se añadió 2-bromoacetato de etilo (2,8 mi, 25,2 mmol). La mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 80°C. La solución se diluyó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio y concentrarlas bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna para obtener 5,0 g de sólido blanco (78% de rendimiento).

Preparación de 2-(4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi)etan-'7,'f-d2-ol (90) Se añadió metanol-c/4 (0,3 mi, 6,5 mmol, Aldrich, 99,8 % átomos D) lentamente a una solución de 2-(4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi)acetato de etilo (1 ,0 g, 2,6 mmol) y borohidruro-c de sodio(0,3 g, 6,5 mmol, Isotec, 98 % átomos D) en tetrahidrofurano (20 mi) a 65°C. La solución se agitó durante 1 ,5 horas a 65°C antes de desactivar con solución de cloruro de amonio saturada. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 0,8 g de un aceite incoloro (89% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,27-7,32 (m, 3H), 7,12-7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89-6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (s, 2H).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-(1-etoxietoxi)etoxi-2,2-d2)-bencil)benceno (91) Se agregó éter etilvinílico (1 ,1 ml, 1 1 ,6 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (23,3 mg, 0,1 mmol) a una solución de 2-(4-(5-bromo-2-clorobencil)-fenoxi)etan-1, 1-dr-o\ (0,8 g, 2,3 mmol) en diclorometano seco (23 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió bicarbonato de sodio (6 g) y se agitó durante 30 minutos. Los materiales insolubles fueron separados por filtración, y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo fue purificado por TLC preparativa para obtener 0,8 g de un aceite incoloro (84% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,27-7,32 (m, 3H), 7,12-7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89-6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,82-4,87 (c, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,68-3,76 (m, 1 H), 3,50-3,58 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,38 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1 ,22-1 ,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-(viniloxi)etoxi-2,2-d2)-bencil)benceno (92) A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-(1-etoxietoxi)etoxi-2,2-c/2)-bencil)benceno (360 mg, 2,5 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a 0°C bajo nitrógeno se añadió trietilamina destilada fresca (0,14 ml, 1 ,0 mmol), seguido de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0,2 ml, 1 ,0 mmol) en un lapso de 5 minutos. Después de 1 hora, se añadió hidróxido de sodio 1 ,0 M (1 ,4 ml), seguido de acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se separó antes de secarla sobre sulfato de sodio y concentrarla para obtener un aceite. El residuo fue purificado por TLC preparativa para obtener 0,3 g de un aceite incoloro (83% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,27-7,32 (m, 3H), 7, 12-7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89-6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,50-6,60 (m, 1 H), 4,20-6,30 (m, 1 H), 4,08-4,09 (m, 1 H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (s, 2H).

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-ciclopropoxi(etoxi-2,2- /2))-bencil)benceno (93) Se añadió dietilzinc (2,5 mi, 1 N en hexano, 2,5 mmol) a etoxietano (10 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó diyodometano (1 ,2 mi, 2,5 mmol) en gotas a la solución anterior. La mezcla fue agitada a 0°C durante 30 minutos antes de añadir una solución de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-(viniloxi)etoxi-2,2-d2)-bencil)benceno (370 mg, 1 ,0 mmol) en etoxietano (5 mi) en gotas. La mezcla se calentó entonces lentamente hasta 25°C y se agitó hasta el día siguiente. Luego la mezcla se desactivó con solución de cloruro de amonio saturada, y las capas orgánicas fueron purificadas por TLC preparativa para obtener 0, 1 g de un aceite incoloro (33% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz): d 7,27-7,32 (m, 3H), 7, 12-7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89-6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,30-3,50 (m, 1 H), 0,63-0,65 (m, 2H), 0,51 -0,52 (m, 1 H).

Preparación de (3R,4S,5S,6 ?)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropox¡(etoxi-2,2-c/2))bencil)fenil)-6 hidroximetil)-2-m (94) A una solución fría (-65°C) de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-ciclopropoxi(etox¡- 2,2-d2))bencil)benceno (100 mg, 0,26 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (3 mi, v/v = 2:1) se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 0,13 mi), y la mezcla de color amarillo pálido fue agitada durante 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución fría (-65°C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (158 mg, 0,34 mmol) en tolueno (2 mi). La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (0,03 mi, 0,55 mmol) en metanol (0,5 mi), y la mezcla sé dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción entonces se desactivó además con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, antes de secarlas sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 150 mg de producto sólido crudo.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxi(etoxi-2,2-d2))bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (95) A una solución fría (-15°C) del producto crudo del paso anterior (150 mg -0,26 mmol) en acetonitrilo/diclorometano anhidro 1 :1 (2 mi), se añadió trietilsilano (0,16 mi, 1 ,0 mmol). Se agregó dietil eterato de trifluoruro de boro (0,12 mi, 0,91 mmol) en gotas, y cuando la adición estuvo completa, la mezcla fue agitada durante 4 horas a -10°C. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y entonces con salmuera, antes de secarlo sobre sulfato de sodio. El producto fue filtrado, concentrado hasta dar un sólido, y purificado por HPLC-MS preparativa (Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,0 min) para obtener 20 mg de producto puro (pureza: 95%). 1H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,24-7,34 (m, 3H), 7,11-7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84-6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,04-4,11 (m, 4H),3, 80-3,85 (m, 1 H), 3,62-3,70 (m, 1 H), 3,31-3,43 (m, 6H), 0,50-0,58 (m, 4H); MS ES" (m/z): 511 (M + 45)\ Ejemplo 37 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 101a siguiendo el método provisto en el Esquema 31. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención. En este Ejemplo, R es H y Rw es CD3.

Esquema 31 Preparación de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-metanona (96) A una solución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (3,2 g, 13,5 mmol) en diclorometano (40 mi), se añadió dicloruro de oxalilo (1 ,7 mi, 27,1 mmol). Luego se agregó A/,A/-dimetilformamida (50 µ?) en gotas. Al terminar la fuerte evolución de gas, la mezcla se agitó a 25°C hasta el día siguiente antes de eliminar los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió tricloruro de aluminio (2,7 g, 20,4 mmol) en porciones, y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Luego se agregó 1 ,3— difluoro— 2— metoxibenceno (2,0 g, 13,8 mmol), y la mezcla fue agitada a 0°C durante 2 horas. Entonces se dejó calentar la reacción hasta 25°C hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con agua helada (30 mi) y se extrajo con diclorometano (2 ? 20 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio (2 M), agua, ácido clorhídrico (10%), y salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el diclorometano bajo presión reducida se obtuvo producto crudo. La muestra se disolvió en tetrahidrofurano/metanol/agua (30 mi, v/v/v = 2:3:1), y se añadió hidróxido de litio monohidrato (700 mg). La mezcla fue agitada durante 1 hora a 25°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 mi), y los extractos fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio, y concentrados hasta dar un producto crudo bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de sílice para obtener 1 ,46 g de un sólido blanco (30% de rendimiento, pureza: 95%). 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz): d 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,49-7,50 (m, 1 H), 7,36-7,42 (m, 3H); Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,81 min; MS ES" (m/z): 345(M - 1)\ Preparación de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)fenil)- metanona (97a) A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-d¡fluoro-4-hidroxifenil)metanona (500 mg, 1 ,4 mmol) en acetona (5 mi), se añadió 4-metilbencensulfonato de met¡lo-d3 (314 mg, 1 ,5 mmol) y carbonato de potasio (580 mg, 4,1 mmol), y la mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 25°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en A/,A/-dimetilformamida (5 mi) y se calentó hasta 70°C. Pasadas 2 horas, se agregó agua (10 mi) y acetato de etilo (20 mi). La capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 20 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y concentradas para obtener 1 ,3 g de producto crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 5-(5-bromo-2-clorobencil)-1 ,3-difluoro-2-(metoxi-d3)benceno (98a) A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)fenil)-metanona (1 ,3 g, 3,5 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mi) se añadió trietilsilano (1 ,3 mi, 8,1 mmol), y la mezcla fue agitada durante 10 minutos a 25°C. Se agregó ácido trifluorometansulfónico (50 µ?, ca ), y la reacción hirvió brevemente. La mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 25°C y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con carbonato de sodio saturado, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para obtener 669 mg de producto. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,27-7,37 (m, 3H), 6,70-6,75 (m, 2H), 3,95 (s, 2H).

Preparación de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)-bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-3,4,5-triol (100a) A una solución fría (-65°C) de 5-(5-bromo-2-clorobencil)-1 ,3-difluoro-2-(metoxi-d3)benceno (200 mg, 0,57 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (3 mi, v/v = 1 :2) se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 0,3 mi, 0,8 mmol), y la solución anaranjada se agitó durante 30 min. La mezcla fue transferida a una solución fría (-65°C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi) metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (373 mg, 0,8 mmol) en tolueno (3 mi). La mezcla fue agitada a -65° C durante 2 horas, y la reacción se desactivó con ácido metansulfónico (80 µ?) en metanol (1 ,6 mi). La mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio para obtener un sólido crudo (200 mg) después de eliminar los volátiles. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,97 minutos, pureza: 40%; MS ES" (m/z): 508 (M + 45)-.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)benc¡l)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (101a) A una solución fría (-78°C) de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro- 4-(metoxi-d3)bencil)fenil)^-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-^ (200 mg, -0,4 mmol, producto crudo del paso anterior) en acetonitrilo/diclorometano (4 mi, v/v = 1 :1) se añadió trietilsilano (0,3 mi, 1 ,6 mmol), seguido de la adición de dietil eterato de trifluoruro de boro (0,2 mi, 1 ,2 mmol). Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre -60°C y -40°C. La solución agitada se dejó calentar hasta 25°C lentamente a lo largo de 1 hora. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 mi). Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró hasta dar un sólido. El sólido entonces se purificó por HPLC-MS preparativa (Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,80 min) para obtener 4 mg de producto puro (pureza: 95%). 1H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,33-7,41 (m, 3H), 6,78-6,84 (m, 2H), 4,03-4,16 (m, 3H), 3,88-3,91 (m, 1 H), 3,70-3,74 (m, 1 H), 3,42-3,51 (m, 3H), 3,29-3,33 (1 H, m); MS ES" (m/z): 478(M + 45)".

Ejemplo 38 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 101b siguiendo el método provisto en el Esquema 31. En este Ejemplo, Rv es H y Rw es CD2CD3.

Preparación de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)-fenil)metanona (97b) A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)metanona (300 mg, 0,9 mmol) en acetona (5 mi) se añadió 4-metilbencensulfonato de etilo-efe (184 mg, 0,9 mmol) y carbonato de potasio (348 mg, 2,5 mmol), y la mezcla se calentó hasta 70°C hasta el día siguiente. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (15 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró para obtener 385 mg de producto crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 5-(5-bromo-2-clorobencil)-2-(etoxi-d5)-1,3-difluorobenceno (98b) A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4-(etoxi-c/5)fenil)-metanona (385 mg, 1 ,0 mmol) en ácido trifluoroacético (3 mi) se añadió trietilsilano (0,3 mi, 2,0 mmol), y la mezcla fue agitada durante 10 minutos a 25°C. Se añadió ácido trifluorometansulfónico (50 µ?, cat.), y la reacción hirvió brevemente. La mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 25°C. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con carbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener un producto crudo. Se obtuvieron 235 mg de producto puro en forma de un aceite incoloro por cromatografía en columna de sílice (74% de rendimiento de dos pasos). H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,27-7,37 (m, 3H), 6,70-6,75 (m, 2H), 3,95 (s, 2H).

Preparación de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)-bencil)fenil)-6Hhidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (100b) OH A una solución fría (-65°C) de 5-(5-bromo-2-clorobencil)-2-(etoxi-d5)-1 ,3-difluorobenceno (230 mg, 0,6 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (3 mi, v/v = 1 :2) se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 0,3 mi, 0,8 mmol), y la solución anaranjada se agitó durante 30 min. La mezcla fue transferida a una solución fría (-65°C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)^^(trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (353 mg, 0,8 mmol) en tolueno (3 mi). La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (80 µ?) en metanol (1 ,6 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 mi). Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 393 mg de producto sólido crudo. Método de HPLC-MS: Método 1 , tiempo de retención 1 ,83 minutos, pureza: 60%; MS ES' (m/z): 524 (M + 45)'.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)bencil)fenil)-6-(h¡droximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (101b) A una solución fría (-78°C) de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-m (393 mg, ~0,8 mmol, producto crudo del paso anterior) en acetonitrilo/diclorometano (4 ml, v/v = 1 :1 ) se añadió trietilsilano (0,5 ml, 3,1 mmol), seguido de la adición de dietil eterato de trifluoruro de boro (0,3 ml, 8,1 mmol). Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre -60°C y -40°C. La solución agitada se dejó calentar hasta 25°C lentamente en el curso de 1 hora. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 ml), se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró hasta dar un sólido. El sólido fue purificado por HPLC- S preparativa (Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,05 min, pureza: 95 %) para obtener 85 mg de producto puro (64% de rendimiento). 1H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,33-7,41 (m, 3H), 6,78-6,84 (m, 2H), 4,03-4,16 (m, 3H), 3,88-3,91 (m, 1 H), 3,70-3,74 (m, 1 H), 3,42-3,51 (m, 3H), 3,29-3,33 (m, 1 H); MS ES" (m/z): 494 (M + 45)\ Ejemplo 39 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 101c siguiendo el método provisto en el Esquema 31. En este Ejemplo, Rv es D y Rw es CH3.

Preparación de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-metanona (97c) A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro-4 hidroxifenil)metanona (600 mg, 1 ,7 mmol) en acetona (5 ml) se añadió yodometan (50 µ?, 2,6 mmol) y carbonato de potasio (470 mg, 3,4 mmol), y la mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 25°C. Después de eliminar los volátiles bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi), se lavó con salmuera, y se concentró para obtener 629 mg de producto crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 5-(5-bromo-2-clorobenc¡l)-1,3-difluoro-2-metoxibenceno (98c) A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)(3,5-difluoro^4-metoxi-fenil)metanona (629 mg, 1 ,7 mmol) en ácido trifluoroacético (6 mi) se añadió trietilsilano (1 ,1 mi, 6,9 mmol), y la mezcla fue agitada durante 10 minutos a 25°C. Se agregó ácido trifluorometansulfónico (50 µ?), y la reacción hirvió brevemente. La mezcla fue agitada hasta el día siguiente a 25°C antes de eliminar los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y se lavó con carbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener un producto crudo. Se obtuvieron 573 mg de producto puro por cromatografía de columna (94,8% de rendimiento).

Preparación de 5-((5-bromo-2-clorofenil)metil-d2)-1 ,3-difluoro 2- metoxibenceno (99c) A una solución de deuteróxido de sodio (123 mg, 40% en óxido de deuterio) y óxido de deuterio (41 mg) se añadió aceite mineral (100 mg) seguido de la adición de tetrabutilamonio hidrógeno sulfato (20 mg). Se añadió 5-(5-bromo-2-clorobencil)- 1 ,3-difluoro-2-metoxibenceno en hexano (1 mi) a la solución anterior, y la mezcla fue agitada a 25°C hasta el día siguiente. Por la 1H-RMN, la proporción de D fue de 95 %. La capa de hexanos se lavó con cloruro de amonio (ac.) y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 71 mg de producto puro por cromatografía de columna (70% de rendimiento).

Preparación de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4- metoxifenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-^ triol (100c) A una solución fría (-65°C) de 5-((5-bromo-2-clorofenil)met¡l-Q2)-1 ,3- difluoro-2-metoxibenceno (71 mg, 0,2 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (1 ,5 mi, v/v = 1 :2) se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 0,1 mi, 0,3 mmol), y la solución de color amarillo pálido se agitó durante 30 minutos. La mezcla fue transferida a una solución fría (-65°C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimet¡lsililoxi)-6-((trimetilsil¡loxi)metil)tetrahidro— 2H-piran— 2— ona (1 13 mg, 0,3 mmol) en tolueno (1 ,5 mi). La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (27 µ?) en metanol (0,5 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado (2 mi). La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con bicarbonato de sodio saturado, luego con agua y después con salmuera, y entonces se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 70 mg de producto sólido crudo. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,96 minutos, pureza 50%; WIS ES' (m/z): 507 (M + 45)'.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-metox¡fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (101c) A una solución fría (-78°C) de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-metoxifenil)metil-c/2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2/-/-piran-3,4,5-triol (70 mg, ~0,15 mmol, producto crudo del paso anterior) en acetonitrilo/diclorometano (2 mi, v/v 1 :1 ) se añadió trietilsilano (0,13 mi, 0,8 mmol), seguido de la adición de dietil eterato de trifluoruro de boro (70 µ?, 0,6 mmol). Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre -60°C y -40°C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente en el curso de 1 hora. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (0,5 mi), y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 mi), se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue filtrada y concentrada para obtener una espuma blanca. La espuma fue purificada por HPLC-MS preparativa. (Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,81 minutos, 95% puro) para obtener 17 mg de un sólido blanco (26% de rendimiento). 1H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,33-7,41 (m, 3H), 6,78-6,84 (m, 2H), 4,14-4,16 (m, 1 H), 3,81-3,91 (m, 4H), 3,70-3,74 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 3H), 3,29-3,33 (1 H, m); MS ES' (m/z): 477(M + 45)".

Ejemplo 40 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 101d siguiendo el método provisto en el Esquema 31. En este Ejemplo, Rv es D y Rw es CD3.

Preparación de 5-((5-bromo-2-clorofenil)metil-d2)-1 ,3-difluoro-2- (metoxi-d3)benceno (99d) A una solución de deuteróxido de sodio (695 mg, 40% en óxido de deuterio) y óxido de deuterio (234 mg), se añadió aceite mineral (500 mg) seguido de la adición de tetrabutilamonio hidrógeno sulfato (100 mg). Se agregó 5-(5-bromo-2- clorobencil)-1 ,3-difluoro-2-(metoxi-c/3)benceno en hexano (6 mi), y la mezcla fue agitada a 25°C hasta el día siguiente. De la 1H-RMN, la proporción de D fue de 95%. La capa de hexanos se lavó con cloruro de amonio (ac.) y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 411 mg de producto puro por cromatografía de columna (68% de rendimiento).

Preparación de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-(100d) A una solución fría (-65°C) de 5-((5-bromo-2-clorofenil)met¡l-d2)-1 ,3-difluoro-2-(metoxi-d3)benceno (411 mg, 1 ,2 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (4,5 mi, v/v = 1 :2) se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 0,6 mi, 1 ,5 mmol), y la solución anaranjada se agitó durante 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución fría (-65°C) de 3R,4S,5R,6R)— 3,4,5— tris(trimetilsililoxi)— 6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (747 mg, 1 ,6 mmol) en tolueno (4,5 mi). La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (0,2 mi) en metanol (4 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó además con bicarbonato de sodio saturado (2 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 mi). Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas consecutivamente con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, y entonces se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 609 mg de producto sólido crudo. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,98 min, pureza 78%. MS ES" (m/z): 510 (M + 45)".

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroxime (101d) A una solución fría (-78°C) de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)fenil)metil-o,2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5— triol (609 mg, ~1 ,3 mmol, producto crudo) en acetonitrilo/diclorometano (4 mi, v/v = 1 : 1 ) se añadió trietilsilano (0,8 mi, 5,2 mmol), seguido de la adición de dietil eterato de trifluoruro de boro (0,5 mi, 4,0 mmol). Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre -60°C y -40°C. La solución agitada se dejó calentar hasta 25°C lentamente en el curso de 1 hora. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mi). Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 mi), se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. La muestra fue filtrada y concentrada hasta dar una espuma blanca. Se obtuvieron 66,91 mg de producto puro por HPLC-MS preparativa (Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,80 minutos, pureza 95%) (12% de rendimiento). 1H-RMN (metanol-d4, 400 Hz): d 7,34-7,41 (m, 3H), 6,78-6,82 (m, 2H), 4, 14-4,17 (m, 1 H), 3,89-3,92 (m, 1 H), 3,71 -3,75 (m, 1 H), 3,40-3,52 (m, 3H), 3,30-3,33 (1 H, m); MS ES (m/z): 480(M + 45)'.

Ejemplo 41 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 101e siguiendo el método provisto en el Esquema 31. En este Ejemplo, Rv es D y Rw es CD2CD3.

Preparación de 5-((5-bromo-2-clorofenil)metil-d2)-1 ,3-difluoro-2- (etoxi-d5)benceno (99e) A una solución de deuteróxido de sodio (383 mg, 40% en óxido de deuterio) y óxido de deuterio (96 mg) se añadió aceite mineral (200 mg) y tetrabutilamonio hidrógeno sulfato (34 mg). Se agregó 5-(5-bromo-2-clorobencil)-2-(etoxi-d5)-1 ,3-difluorobenceno en hexano (3 mi), y la mezcla fue agitada a 25°C hasta el día siguiente. De la H-R N, la proporción de D fue de 95%. La capa de hexanos se lavó con cloruro de amonio (ac.) y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 181 mg de producto puro en forma de un aceite incoloro por cromatografía en columna de sílice (74% de rendimiento).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetH^ (100e) A una solución fría (-65°C) de 5-((5-bromo-2-clorofenil)metil-d2)-1 ,3-difluoro-2-(etoxi-d5)benceno (181 mg, 0,5 mmol) en tolueno/tetrahidrofurano anhidro (3 mi, v/v = 1 :2) se añadió n-butillitio en gotas (2,5 M en hexano, 0,2 mi, 0,6 mmol), y la solución anaranjada se agitó durante 30 minutos a -65°C. La mezcla fue transferida a una solución fría (-65°C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (327 mg, 0,6 mmol) en tolueno (3 mi). La mezcla fue agitada a -65°C durante 2 horas. La reacción se desactivó con ácido metansulfónico (80 µ?) en metanol (1 ,6 mi), y la mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 mi). Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas consecutivamente con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, y entonces se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los volátiles, se obtuvieron 266 mg de producto sólido crudo. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,19 min, pureza 53%. MS ES' (m/z): 526 (M + 45)".

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetra^ (101e) A una solución fría (-78°C) de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro^-(etoxi-d5)fenil)metil-d2)fenil)^-(hidroxim^ triol (266 mg, -0,6 mmol, producto crudo del paso anterior) en acetonitrilo/diclorometano (3 mi, v/v 1 :1 ) se añadió trietilsilano (0,4 mi, 2,4 mmol), seguido de la adición de dietil eterato de trifluoruro de boro (0,2 mi, 1 ,6 mmol). Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre -60°C y -40°C. La solución agitada se dejó calentar hasta 25°C lentamente en el curso de 1 hora. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 mi). Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 0 mi). Los extractos fueron lavados con agua y entonces con salmuera antes de secarlos sobre sulfato de sodio. La muestra fue filtrada y concentrada para obtener una espuma blanca, y se obtuvieron 35,74 mg de producto puro por HPLC-MS preparativa. (Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,03 minutos, pureza 95%) (14% de rendimiento). 1H-RMN (metanol-ck, 400 MHz): d 7,33-7,41 (m, 3H), 6,78-6,84 (m, 2H), 4,14-4,16 (m, 1 H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 3H), 3,29-3,33 (1H, m); MS ES" (m/z): 496(M + 45)".

Ejemplo 42 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 102.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-hidroxifenil)metil-d2)fen¡l)-6-(hidroxim^ (102) A una solución de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((3,5-difluoro-4-(metoxi-d3)fenil)metil-d2)fenil)^-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (84 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (5 mi) a -78°C, se añadió tribromuro de boro (0,8 mi, 2 M en diclorometano) en gotas. La mezcla se dejó calentar hasta 0°C a lo largo de 2 horas. Luego se agregó carbonato de sodio y agua helada (10 mi) para desactivar la reacción. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida para obtener 230 mg de producto crudo. La muestra fue purificada por HPLC-MS preparativa. (Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,24 minutos, pureza 95%) para obtener 3 mg de producto puro. H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): d 7,32-7,40 (m, 3H), 6,73-6,75 (m, 2H), 4,12-4,15 (m, 1 H), 3,88-3,91 (m, 1 H), 3,70-3,74 (m, 1 H), 3,41-3,50 (m, 3H), 3,29-3,33 (m, 1 H); MS ES" (m/z): 417(M -1 )\ Ejemplo 43 Este Ejemplo ¡lustra la preparación de compuesto 105a siguiendo el método provisto en el Esquema 32. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es ciclopropilo, Rp es H.

Esquema 32 Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-((4-ciclopropilfenil)metil- /2)benceno A una solución agitada de (5-bromo-2-clorofenil)(4-ciclopropilfenil)metanona (500 mg, 1 ,50 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mi) se agregó trietil(silano-d) (500 mg, 4,27 mmol, Aldrich, 97 % átomos D) y ácido trifluorometansulfónico (0,01 mi, cat.) consecutivamente a 25°C. Después de agitar durante aproximadamente 2 horas, se vertió la mezcla de reacción sobre agua helada y se extrajo con metileno cloruro de metileno (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener un residuo. El residuo fue purificado por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener 469 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (97% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,27-7,30 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 8 Hz, 4H), 1 ,86-1 ,92 (m, H), 0,93-1 ,00 (m, 2H), 0,67-0,71 (m, 1 H).

Preparación de (1 R,4R,5S,6R)-4,5,6-tris(benciloxi)-3-(benciloximetil)-1-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)ciclohex-2-enol (103a) Bajo argón, se cargó Mg en polvo (89,4 mg, 3,73 mmol) en un matraz de tres cuellos, seguido de la adición de una porción de la solución de 4-bromo-1-cloro-2-> ((4-ciclopropilfenil)metil-d2)benceno (0,3 g, 0,90 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mi), y 1 ,2-dibromoethaneetano (0,05 mi). La mezcla se calentó entonces hasta reflujo. Después de iniciada la reacción (se observó un exotermo y consumo de Mg), se agregó en gotas el resto de la solución de 4-bromo-1-cloro-2-((4- ciclopropilfenil)metil-d2)benceno (0,7 g, 2,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (7 mi). La mezcla entonces se dejó reaccionar durante 1 hora adicional con reflujo suave hasta que la mayor parte del Mg se consumió. El reactivo de Grignard anterior se añadió en gotas a la solución de (4R,5S,6R)-4,5,6-tris(benciloxi)-3- (benciloximetil)ciclohex-2-enona (1 ,49 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) bajo argón a 25°C. La reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 mi) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 ? 50 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener un residuo en forma de un aceite amarillo (3,5 g). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 6,68 minutos, pureza 73%; MS ES* (m/z): 796 (M + 18)+.

Preparación de ((1R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)-4-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)ciclohex-4-eno-1,2,3-triil)tris(oxi)tris(metilen)tribenceno (104a) A una solución enfriada (-25°C) de (I R^R.SS.eR .S.e-trisíbenciloxiJ-a- (benciloximetil)-1-(4^loro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)ciclohex-2-enol (300 mg, crudo, ~0,26 mmol) en metileno cloruro de metileno (4 mi), se agregó lentamente en gotas trietilsilano (90,56 mg, 0,78 mmol) seguido de complejo boro trifluoruro éter etílico (73,8 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar 2 horas a esta temperatura. La reacción se apagó entonces con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) y se extrajo con metileno cloruro de metileno (3 * 20 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener un residuo en forma de un aceite amarillo. El residuo fue purificado por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener un sólido blanco (120 mg, 61% de rendimiento). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 6,47 minutos, pureza 89%; MS ES* (m/z): 763 (M + 1)+, 780 (M + 18)+.

Preparación de (1 R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfen¡l)metil-d2)fenil)-6-(hidrox¡metil)ciclohexano-1,2,3-triol (105a) A una solución de ((1 R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)-4-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)ci^^ (20 mg, 0,026 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (v:v = 2:1 , 6 mi), se añadió paladio sobre carbono 10% (20 mg) y se agitó durante 1 ,5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla entonces se filtró, y el filtrado se concentró hasta dar un residuo en forma de un aceite amarillo. El residuo fue purificado por HPLC-MS preparativa para obtener 6,5 mg en forma de un sólido blanco (61% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,29-7,33 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 4H), 6,97-6,99 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 1 H), 3,57-3,62 (m, 1 H), 3,43-3,48 (m, 1 H), 2,39 (b, 1H), 1 ,84-1 ,89 (m, 1 H), 0,90-0,95 (m, 1 H), 0,62-0,65 (m, 1 H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,30 minutos, pureza 96,5%. MS ES* (m/z): 405 (M + 1)+, 422 (M + 18)+; MS ES- (m/z): 449 (M + 45)·.

Ejemplo 44 Este Ejemplo ¡lustra la preparación de compuesto 105b siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es n-propilo, Rp es H.

Preparación de (1 R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-cloro-3-((4-propilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1 ,2,3— triol (105b) Se preparó compuesto 105b a partir de 104a usando el proceso de hidrogenación descripto en el Ejemplo 43 para la preparación de 105a, con la diferencia de que el tiempo de reacción se prolongó de 1 ,5 horas a 5 horas. 1H-RMN (CD3OD. 400 MHz): d 7,31-7,33 (m. 1 H), 7,07-7,17 (m, 6H), 3,77 (dd, J = 10,6, 4 Hz, 1 H), 3,60-3,61 (m, 1 H), 3,44-3,46 (m, 1 H), 2,54-2,57 (m, 3H), 1 ,81-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,60-1 ,66 (m, 3H), 1 ,39-1 ,42 (m, 1 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,56 minutos, pureza 91 %. MS ES+ (m/z): 407 (M + 1)\ 424 (M + 18)+, 429 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 451 (M + 45)\ Ejemplo 45 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 106a siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es ciclopropilo, Rp es H.

Preparación de (1R,2S,3S,6R)-4-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohex-4-eno-1 ,2,3-triol (106a) El compuesto 106a se preparó a partir de 104a usando el proceso de hidrogenación descripto en el Ejemplo 43 para la preparación de 105a, con la diferencia de que el tiempo de reacción se redujo de 1 ,5 horas a 0,5 horas. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,23-7,33 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,86 (s, 1 H), 4,50-4,52 (m, 1 H), 3,88 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1 H), 3,52-3,68 (m, 3H), 2,38-2,40 (m, 1H), 1 ,84-1 ,89 (m, 1H), 0,90-1 ,03 (m, 2H), 0,62-0,64 (m, 2H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,32 minutos, pureza 98,3%. MS ES+ (m/z): 403 (M + 1)+, 420 (M + 18)+, 425 (M + 23)+; MS ES' (m/z): 447 (M + 45)".

Ejemplo 46 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 108c siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es etilo, Rp es H.

Preparación de (IR^S.SR^R.SS.eRÍ-a^.S-trisíbenciloxí)^- (benciloximetil)-6-(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-(/2)fenil)ciclohexanol (107c) A una solución enfriada (0°C) de ((1 R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)-4-(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-d2)fenil)ciclohex-4-eno-1 ,2,3-triil)tris(oxi)tris(metilen)tr¡benceno (80 mg, 0,11 mmol; preparado usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 43) en tetrahidrofurano anhidro (2 mi), se añadió complejo borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 0,32 mi, 0,32 mmol) en gotas seguido de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 0,05 mi, 0,025 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se calentó luego hasta 70-80°C durante aproximadamente 40 minutos con reflujo enérgico. Se agregó peróxido de hidrógeno (70,9 mg, 2,1 mmol, 30%) a la mezcla, seguido de hidróxido de sodio acuoso (3 M en agua, 0,14 mi, 0,41 mmol) a 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 mi), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 x 10 mi), secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas hasta dar un residuo. El residuo fue purificado por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 6:1 ) para obtener 45 mg de un sólido blanco (55% de rendimiento). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 4,82 minutos, pureza 33%. MS ES+ (m/z): 769 (M +1)+, 786 (M + 18)+.

Preparación de (1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-tf2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetraol (108c) El compuesto 108c se preparó a partir de 107c usando el proceso de hidrogenación descripto en el Ejemplo 43 para la preparación de 105a. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,09-7,20 (m, 6H), 3,93 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,668 (m, 1 H), 3,35-3,49 (m, 3H), 2,56-2,63 (m, 3H), 1 ,5(m, 1 H), 1 ,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,86 minutos, pureza 91 %. MS ES+ (m/z): 409 (M+1 )+, 426 (M+18)+, 431 (M+23)+; MS ES" (miz): 453 (M + 45)'.

Ejemplo 47 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 108d siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es etilo, Rp es D.

Preparación de ((1 R,2S,3S,6R)-6-(benciloximetil)-4-(4-cloro-3-((4-etilfen¡l)metil-d2)fenil)-ciclohex-4-eno-6-d-1 ,2,3-triil)tris(oxi)tris(metilen)tribenceno (104d) A una solución enfriada (-25°C) de (1 ,4R,5S,6R)-4,5,6-tris(benciloxi)-3-(benciloximetil)-1-(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-o,2)fenil)ciclohex-2-enol (100 mg, 0, 13 mmol; preparado usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 43) en metileno cloruro de metileno (2 mi), se agregó consecutivamente trietil(silano-d) (45,8 mg, 0,39 mmol) y complejo boro trifluoruro éter etílico (36,9 mg, 0,26 mmol) de manera lenta, en gotas. La mezcla de reacción se dejó agitar 2 horas a la misma temperatura. La reacción se apagó entonces con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) y se extrajo con metileno cloruro de metileno (3 >< 10 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener un aceite amarillo. El residuo fue purificado por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 ) para obtener 70 mg de sólido blanco (71% de rendimiento). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 6,45 minutos, pureza 69%. MS ES+ (m/z): 752 (M + 1)+, 769 (M + 18)+.

Preparación de (1 R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-2- (benciloximetil)-6-(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-d2)fenil)-ciclohexan-2-d-ol (107d) El compuesto 107d fue preparado a partir de 104d usando el proceso de hidroboración descripto en el Ejemplo 46 para la preparación de 107c. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 4,85 minutos, pureza 28%. MS ES+ (m/z): 770 (M+1)+, 787 (M+18)+, 792 (M+23)+.

Preparación de (1 R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-((4-etilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-6-d-1 ,2,3,5-tetraol (108d) El compuesto 108d fue preparado a partir de 107d usando el proceso de hidrogenación descripto en el Ejemplo 43 para la preparación de 105a. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,09-7,20 (m, 6H), 3,93 (s, 2H), 3,66 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,41-3,50 (m, 3H), 2,56-2,63 (m, 3H), 1 ,62-1 ,64 (m, 1 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,90 minutos, pureza 99%. MS ES* (m/z): 410 (M + 1 )+, 427 (M + 18)+; MS ES- (m/z): 454 (M + 45)-.

Ejemplo 48 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 108e siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es H, Rm es -OCD3, Rp es H.

Preparación de (1 R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-(4-(metox¡-d3)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetraol (108e) El compuesto 108e fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 46 para la preparación de 108c. H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,14-7,18 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,33- 3,51 (m, 3H), 2,56 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 1 ,55 (m, 1 H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,34 minutos, pureza 99%. MS ES+ (m/z): 412 (M+1 )+, 429 (M + 18)+, 434 (M + 23)+; MS ES" (m/z) 456 (M + 45)'.

Ejemplo 49 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 108f siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es -OCD3, Rp es H.

Preparación de (1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-((4-(metox¡-</3)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetraol (108f) El compuesto 108f fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 46 para la preparación de 108c. El compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,23-7,30 (m, 1 H), 7,10-7,13 (m, 4H), 6,89-6,91 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,66 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,41-3,51 (m, 2H), 2,56 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1 ,55 (m, 1H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,33 minutos, pureza 96%. MS ES+ (m/z): 414 (M + 1)+, 431 (M + 18)\ 436 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 458 (M + 45)".

Ejemplo 50 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 108g siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es ciclopropilo, Rp es H.

Preparación de (1R,2R,3S,4R,5R,6SHH4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetraol (108g) El compuesto 108g fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 46 para la preparación de 108c. El compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,10-7,18 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,41-3,51 (m, 2H), 2,55 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 1 ,84-1 ,88 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,57 (m, 1 H), 0,90-0,95 (m, 1 H), 0,61-0,65 (m, 1 H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,88 minutos, pureza 99%. MS ES+ (m/z): 421 (M + 1)+, 438 (M + 18)+, 443 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 465 (M + 45)'.

Ejemplo 51 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 108h siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es n-propilo, Rp es H.

Preparación de (1 R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-((4-propilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1,2,3,5-tetraol (108h) El compuesto 108h fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 46 para la preparación de 108c. El compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 Hz): d 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,14-7,20 (m, 4H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,41-3,51 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 3H), 1 ,55-1 ,65 (m, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,16 minutos, pureza 91%. MS ES+ (miz): 423 (M + 1)+, 440 (M + 18)+, 445 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 467 (M + 45)·.

Ejemplo 52 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 110e siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es H, Rm es -OCD3, y Rp es H.

Preparación de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(metox¡-c/3)benc¡l)fenil)c¡clohexanona (109e) A una solución de (1 R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-(metoxi-c/3)bencil)fenil)ciclohexanol (45 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (1 mi), se añadió periodinano de Dess-Martin (36,8 mg, 0,09 mmol) lentamente a 0°C. La reacción entonces se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se desactivó con solución de hidróxido de sodio 1 M, se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta dar un residuo. El residuo fue purificado por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1) para obtener 25 mg de un aceite amarillo (56% de rendimiento). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 6,48 minutos, pureza 93%. MS ES+ (m/z): 770 (M + 1)+, 787 (M + 18)+.

Preparación de (28,38^^^)-2-(4-???G?-3-(4-(??T????-d3)bencil)fenil)-3 ,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)ciclohexanona (11 Oe) A una solución de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(bencilox¡)-2-(benc¡loximetil)-6-(4- :lorc>-3-(4-(metox¡-d3)bendl)fenil)ciclohexanona (25 mg, 0,032 mmol) en tetra hidrofu ra no/meta nol (v:v = 2:1 , 6 mi), se añadió paladio sobre carbono 10% (25 mg) y se agitó durante poco más de 1 ,5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Luego la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta secarse en forma de un aceite amarillo. El residuo fue purificado por HPLC-MS preparativa para obtener 3,4 mg de un sólido blanco (26% de rendimiento). H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,99 (m, 1 H), 3,88 (m,1 H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,73 (m, 1 H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,16 minutos, pureza: 93%. MS ES+ (m/z): 410 (M + 1)\ 427 (M + 18)+, 432 (M + 23)+; MS ES" (m/z): 454 (M + 45)'.

Ejemplo 53 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 110g siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es ciclopropilo, y Rp es H.

Preparación de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-cloro-3-((4-ciclopropilfenil)metil-d2)fenN)-6-(hidroximetil)ciclohexanona (110g) El compuesto 110g se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 52 para la preparación de 110e. El compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,93-7,07 (m, 6H), 3,94-3,97 (m, 1 H), 3,83-3,87 (m, 1 H), 3,74-3,79 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 2,64 (s, 1 H), 1 ,83 (s, 1 H), 0,87-3,92 (m, 2H), 0,58-0,62 (m, 2H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,97 minutos, pureza 96%. MS ES+ (m/z): 419 (M+1)+, 436 (M+18)+; MS ES" (m/z): 463 (M + 45)-.

Ejemplo 54 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 110h siguiendo el método provisto en el Esquema 32. En este Ejemplo, Rv es D, Rm es n-propilo, y Rp es H.

Preparación de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-cloro-3-((4-propilfenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexanona (110h) El compuesto 11 Oh se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 52 para la preparación de 11 Oe. El compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99-7,11 (m, 6H), 3,95-3,99 (m, 1 H), 3,84-3,89 (m, 1 H), 3,76-3,81 (m, 2), 3,56-3,66 (m, 2H), 3,70-3,74 (m, 1 H), 2,51-2,55 (m, 2H), 1 ,58-1 ,64 (m, 2H), 0,90-0,94 (m, 3H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,21 minutos, pureza 95%. MS ES* (m/z) 421 (M + 1)+, 438 (M + 18)+; MS ES' (m/z): 465 (M + 45)".

Ejemplo 55 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuesto 115 siguiendo el método provisto en el Esquema 33. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 33 Preparación de tetraacetato de (1S,2R,3R,4S,5/?,6 ?)-4-(acetoximetil)-6-(3-(4-acetilbencil)-4-clorofenil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetrailo (111) y tetraacetato de (1S,2 ?,3 ?,4S,5/?,6R)-4^(acetoximetil)-6-(3-(4-acetilbenzoil)-4-clorofenil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetrailo (112) (112) A una solución de tetraacetato de (1 S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(acetox¡metil)-6-(4-cloro-3-(4-etil-bencil)fenil)c¡clohexanc— 1 ,2,3, 5-tetrailo (600 mg, 0,97 mmol; preparado como se describe en US20090156516) en ácido acético (2 mi), se añadió óxido de cromo(VI) (487 mg, 4,87 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 6 horas y fue controlada con HPLC-MS. La mezcla se vertió sobre agua helada y se extrajo con metileno cloruro de metileno (3 ? 20 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas hasta secarse. El residuo fue purificado por HPLC-MS preparativa para obtener 250 mg de un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 2H), 5,30-5,40 (m, 3H), 5,22 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H), 3,77 (s, 1 H), 3,01 (t, J = 11 ,2 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1 ,71 (s, 3H), 1 ,70 (s, 3H); MS ES+ (m/z): 631 (M + 1)\ 648 (M + 18)+. 1H RMN (CDCI3) 400 MHz): d 7,81-8,04 (m, 4H), 7,24-7,40 (m,3H), 5,20-5,41 (m, 3H), 3,96-4,05 (m, 2H), 3,71 (s, 1 H), 3,10 (t, J = 1 1 ,2 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3H), 1 ,99-2,04 (m, 9H), 1 ,82 (s, 3H), 1 ,80 (s, 3H); MS ES+ (m/z): 645 (M + 1)+, 662 (M + 18)+.

Preparación de (1 R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-(4-(etil-1,1-d2)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetraol (115) A una solución de tetraacetato de (1 S,2R,3R,4S,5R,6 ?)- -(acetoximetil)-6-(3-(4-acetilbencil)-4-clorofenil)ciclohexano-1 ,2,3,5-tetrailo (111) (250 mg, 0,40 mmol) en ácido trifluoroacético (2 mi), se agregaron en forma consecutiva trietil(silano-d) (141 mg, 1 ,20 mmol, Aldrich, 97 % átomos D) y ácido trifluorometansulfónico (0,01 mi, cat.) a 25°C. La mezcla se dejó agitar durante 3 horas, y luego la mezcla se vertió sobre agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas hasta secarse. El residuo se disolvió en metanol (5 mi), y se añadió hidróxido de sodio en polvo (40 mg, 1 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se enfrió hasta 25°C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 ? 20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró hasta secarse. El residuo fue purificado por HPLC-MS preparativa para obtener 107 mg de sólido blanco (66% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09-7,20 (m, 6H), 4,07 (s, 2H), 3,93 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,41-3,49 (m, 2H). 2,56 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 1,55 (m, 1H), 1 ,20 (s, 3H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,88 minutos, pureza 99%. MS ES* (m/z): 409 (M + 1)+, 426 (M + 18)+, 431 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 453 (M + 45)-.

Ejemplo 56 Este Ejemplo ¡lustra la preparación de compuesto 116 siguiendo el método provisto en el Esquema 33.

Preparación de (1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-cloro-3-(( -(etil-1,1-d2)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)ciclohexano-1,2,3,5-tetraol (116) El compuesto 116 fue preparado a partir de tetraacetato de (1 S,2R,3R,4S,5R,6R -(acetoximetil)-6-(3-(4-acetilbenzoil)-4-clorofenil)c¡clohexanc—1 ,2,3,5-tetrailo (112) usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 55 para la preparación de 115. El compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09-7,20 (m, 6H), 3,93 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,41-3,51 (m, 2H), 2,55 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 1 ,55-1 ,58 (m, 1 H), 1 ,20 (s, 3H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 2,93 minutos, pureza 98%. MS ES+ (m/z): 411 (M + 1)+, 428 (M + 18)+, 433 (M + 23)+; MS ES (m/z): 455 (M + 45)".

Ejemplo 57 Este Ejemplo ilustra la preparación de compuestos 126 y 127 siguiendo el método provisto en el Esquema 34. El método general es aplicable a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 34 El siguiente procedimiento se vale de métodos análogos a los descritos en Carbohydr. Res., 742:165, 1985. Se enfrió óxido de deuterio (70 g, 3,5 mol, 99 % átomos D) en un matraz de tres cuellos y 500 mi de capacidad hasta aproximadamente 0°C con un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (17 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,425 mol) en porciones. Una vez terminada la adición, la mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 1 hora. Se agregó fenilacetato de sodio (60 g, 0,379 mol) en una porción. La mezcla se calentó luego hasta 80°C y se agitó durante 21 horas. Se eliminó el agua al vacío, y el residuo resultante se secó a 80°C en vacio durante aproximadamente 4 horas. El análisis de 1H-RMN mostró que la proporción D/H fue de aproximadamente 90%. Se añadió óxido de deuterio (42 g, 2,1 mol) al residuo anterior, y la mezcla fue agitada a 80°C durante 14 horas antes de diluirla con 100 mi de agua. La solución fue neutralizada hasta pH 3~4 con ácido clorhídrico 3 M, y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas para obtener 57 g de producto crudo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN mostró que la proporción de incorporación de deuterio fue de aproximadamente 97%. 1H- RMN (400 MHz, metanol-d4): d 7,34-7,23 (m, 5H), 3,59 (s, 0.06H).

Preparación de 2-feniletan-2,2-d2-ol (118) El siguiente procedimiento se vale de métodos análogos a los descritos en J. Org. Chem. 69:2362-6, 2004. A una solución enfriada (0°C) de ácido 2-fenilacético-2,2-d2 (52,35 g, 0,379 mol) y borohidruro de sodio (34,4 g, 0,91 mol) en tetrahidrofurano anhidro (1 L) se añadió yodo en gotas (96,2 g, 0,379 mol) en tetrahidrofurano (0,2 L) a lo largo de 2 horas. Una vez terminada la adición, la mezcla se calentó hasta reflujo durante 13,5 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol hasta que la solución resultó transparente. La solución de reacción se agitó durante 30 minutos, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se disolvió en 900 g de hidróxido de sodio acuoso al 18%. La solución se agitó durante 2,5 horas y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, y concentradas al vacío para obtener 55,2 g de producto crudo.

Preparación de (2-bromoetil-1,1 -£/2)benceno El siguiente procedimiento se vale de métodos análogos a los descritos en J. Am. Chem. Soc. 128: 8087-94, 2006. A una mezcla enfriada (0°C) de 2-feniletan-2,2-d2-ol (52,36 g, 0,422 mol) en tolueno (200 mi) se añadió tribromuro de fósforo (13,6 mi, 0,143 mol). Una vez terminada la adición, la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa de subsulfito de sodio y bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó para obtener 75 g de producto crudo en forma de un líquido incoloro (95% de rendimiento).

Preparación de (2,2-dibromociclopropil-1-d)benceno (120) La mezcla de (2-bromoetil-1 ,1-d2)benceno (70,9 g, 0,379 mol), hidróxido de potasio (51 ,9 g, 82%), cloruro de benciletilamonio (0,86 g), y diclorometano (350 mi) se agitó a reflujo temperatura durante 19 horas antes de agregar más hidróxido de potasio (13 g, 82%). Después de agitar durante otras 5 horas, se añadió más hidróxido de potasio (26 g, 82%), y a continuación se agregó bromoformo (43,1 mi, 0,49 mol). Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 12 horas antes de incorporar otra porción de hidróxido de potasio (5 g, 82%). La mezcla fue agitada durante otras 12 horas. La mezcla entonces se filtró a través de una capa delgada de sílice. El filtrado se concentró, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía instantánea (100% éter de petróleo) para obtener 54 g (51% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

Preparación de (5-bromo-2-clorofenil)(4-(2,2-dibromociclopropil-1-d)fenil)metanona (121) A una solución agitada de ácido 3-bromo-2-clorobenzoico (50,5 g, 0,215 mol) y cloruro de oxalilo (23,9 mi, 0,279 mol) en 200 mi de diclorometano se añadió 0,3 mi de /V,A/-dimetilformamida. La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas antes de eliminar los volátiles bajo presión reducida por medio de un evaporador rotativo. El cloruro de 3-bromo-2-clorobenzoilo resultante se disolvió en diclorometano (200 mi) y se enfrió hasta 0°C. Luego se añadió (2,2-dibromociclopropil-1-c/)benceno (54 g, 0,195 mol), seguido de la adición de cloruro de aluminio (36,4 g, 0,273 mol) en 20 minutos. Una vez terminada la adición, la mezcla se calentó hasta 25°C, se agitó durante 1 ,5 horas, y luego se vertió sobre agua helada. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las porciones orgánicas combinadas fueron lavadas con ácido clorhídrico 1 N, agua, e hidróxido de sodio 1 M, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía instantánea (éter de petróleo:acetáto de etilo = 50:1- 10:1) para obtener 75 g (77% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2,2-dibromocicloprop¡l-1-d)bencil)benceno (122) A una solución agitada de (5-bromo-2-clorofenil)(4-(2,2-dibromociclopropil-1-d)fenil)metanona (74 g, 0,15 mol) en ácido trifluoroacético (210 mi) se añadió una cantidad catalítica de ácido trifluorometansulfónico (3 gotas). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 5 horas, y se formaron sólidos blancos. Los sólidos blancos fueron filtrados, lavados con metano! (60 mi), y secados al vacío para producir 64,1 g (89% de rendimiento) del compuesto del enunciado.

Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(ciclopropil-1-d)bencil)benceno (123) La mezcla de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2,2-dibromociclopropil-1-af)bencil)benceno (63,6 g, 0,132 mol), polvo de zinc (64 g, 0,978 mol), cloruro de amonio (63,6 g, 1 ,2 mol), y metanol (510 mi) se calentó hasta reflujo durante 8 horas. La mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, y los sólidos blancos resultantes fueron absorbidos con acetato de etilo (500 mi) y agua (250 mi). La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se lavó con agua (250 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla fue concentrada para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (100% éter de petróleo) para obtener 25 g (59% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

Preparación de 4-bromo-1-cloro~2-((4-(ciclopropil-1-e fenil)metil-d2)benceno (124) A óxido de deuterio enfriado (0°C) (24 g, 99 % átomos D) se añadió hidruro de sodio (9 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,225 mol) en porciones. Una vez terminada la adición, la mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Luego se agregó tetrabutilamonio hidrógeno sulfato (2,16 g, 6,12 mmol) y hexano (5 mi), seguido de la adición de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(ciclopropil-1-d)bencil)benceno (20 g, 62 mmol) en hexano (30 mi). Pasadas 16 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio, y concentrados para obtener producto crudo. El producto crudo anterior fue sometido a una segunda ronda de reacciones usando las mismas condiciones que para el compuesto (123). 1H-RMN mostró que la proporción de deuteración fue de aproximadamente 96%. 1H-RMN (CDCI3, 400 ???,): d 7,33-7,25 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 4,04 (s, 0.08H), 1 ,10-0,97 (m, 2H), 0,74-0,70 (m, 2H).

Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(ciclopropil-1-c fen¡l)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-pira (125) A una solución agitada a -78°C de 4-bromo-1-cloro-2-((4-(ciclopropil-1-d)fenil)metil-G2)benceno (16 g, 49,3 mmol) en tetrahidrofurano/tolueno anhidro (120 mi, 1 :2) bajo argón se añadió n-butillitio (23,7 mi, 59,3 mmol, 2,5 M en hexano) en gotas. La mezcla fue agitada durante 1 hora antes de agregar (3R,4S,5R,6R)-3,4,5— tris(trimetilsililoxi)— 6— ((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro— 2H (27,6 g, 59,2 mmol) en tolueno (120 mi) a -78°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora adicional a la misma temperatura antes de desactivar con agua (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con solución de cloruro de amonio saturada y salmuera, lavados sobre sulfato de sodio, y concentrados hasta dar un residuo. El residuo resultante se disolvió en metanol (470 mi) y se enfrió hasta 0°C con un baño de hielo. Se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (7,06 g, 37,1 mmol) en varias porciones. La solución de reacción se calentó luego hasta 25°C y se agitó durante 18 horas. Luego se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mi). La mezcla fue concentrada al vacío, y la mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 ? 100 mi). Los extractos combinados fueron lavados con agua, secados sobre sulfato de sodio, y concentrados al vacío para proporcionar 22,6 g de producto crudo en forma de aceite. Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,30 minutos, pureza 58%. MS ES" (m/z): 482 (M + 45)\ Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(ciclopropil-1-c fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (126) A una solución agitada a -10°C de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(ciclopropil-1-c fenil)metil-d2)fenil)^-(hidroximetil)-2-metoxitetrahi 3,4,5— triol (14,78 g, 19,6 mmol) en 130 mi de diclorometano/acetonitrilo 1 :1 se añadió trietilsilano (1 1 ,8 mi, 74 mmol), seguido de la adición de eterato de trifluoruro de boro (6,4 mi, 50,5 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 4 horas a -10°C hasta 0°C, la reacción se desactivó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas. El residuo resultante fue purificado por cromatografía instantánea para obtener 7,4 g (53% de rendimiento) del producto del enunciado. 1H-RMN (CDCI3, 400 ???,): d 7,38-7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,89 (dd, J = 12,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 3,72 (dd, J = 12,0, 5,4 Hz, 1 H), 3,50-3,38 (m, 3H), 3,33 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 0,92-0,89 (m, 2H), 0,64-0,60 (m, 2H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,16 minutos, pureza 67%. MS ES+ (m/z): 408 [M + H]+, 430 [M + Na]+; MS ES-(m/z): 452 [M + HC02]".

Preparación de complejo (28^^,58^)-2-(4-???G?-3-((4-(ciclopropil-1-c fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-pi triol, bis(L-prolina) (127) A una solución agitada de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((4-(ciclopropil-1-d)fenil)metil-d2)fenil)-6-(hidroxime (5,57 g, 67 % Puro por HPLC) en etanol (38 mi) se añadió L-prolina (2,76 g, 24 mmol), seguido de la adición de agua (2 mi). Después de estar en reflujo durante 1 hora, se añadió n-hexano (50 mi). Luego la mezcla se dejó enfriar hasta 0°C a 5°C lentamente. Los sólidos blancos formados fueron filtrados, lavados con hexano, y secados al vacío.

Primera recristalización: A una solución agitada a 80°C de los cocristales crudos anteriores en etanol (10 mi) y agua (0,9 mi) se añadió n-hexano (10 mi). La mezcla luego se enfrió hasta 25°C y se almacenó a 0°C durante 16 horas. Los sólidos blancos formados fueron filtrados, lavados con hexano, y secados al vacío para obtener 4,77 g de los cocristales del titulo (93,1 % puro por HPLC, 225 nm).

Segunda recristalización: A una solución agitada a 80°C de los cocristales anteriores en etanol (8 mi) y agua (0,72 mi) se añadió n-hexano (8 mi). La mezcla luego se enfrió hasta 25°C y se almacenó a 0°C durante aproximadamente 3 horas. Los sólidos blancos formados fueron filtrados, lavados con hexano, y secados al vacío para obtener 2,95 g de los cocristales del título (95,9% puro por HPLC, 225 nm). 1H-RMN (CD3OD, 400 ???,): d 7,37-7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 12,0, 1 ,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1 H), 3,50-3,36 (m, 5H), 3,34-3,21 (m, 3H), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,02-1 ,94 (m, 4H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,64-0,61 (m, 2H). Método de HPLC-MS: Método 2, tiempo de retención 3,16 minutos, pureza 95%. MS ES* (m/z): 408 [M + H]+, 430 [M + Na]+; MS ES"(m/z): 452 [M + HC02]".

Ejemplo 58 Los siguientes compuestos de referencia fueron preparados para ayudar evaluar las propiedades biológicas de los compuestos de la invención.

Preparación de (2S,3R,4R>5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenc¡l)fenil)-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Ref. A) El compuesto de referencia A se preparó siguiendo métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 1 empleando trietilsilano en lugar de trietilsilano-d.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-metoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Ref. B) El compuesto de referencia B se preparó siguiendo métodos análogos a los recién descritos para la preparación de compuesto de referencia A empleando etilbenceno en lugar de fenetol como material inicial.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Ref. C) El compuesto de referencia C se preparó siguiendo métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 21 empleando trietilsilano en lugar de trietilsilano-d.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-hidroxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Ref. D) El compuesto de referencia D se preparó siguiendo métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 19 empleando trietilsilano en lugar de trietilsilano-d.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-clorc— 3-((4-etoxifenil)(hidroxi)metil)fenil)-6-(hidroxim (Ref. E) El compuesto de referencia E fue aislado de orina de rata por HPLC preparatoria después de la dosificación a razón de 250 mg/kg. 1H RMN (400MHz, CD3OD): d 7,80 (s, 0.75H), 7,77 (s, 0.25H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,06 (s, 0.25H), 6,04 (s, 0.75H), 4,15 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,98 (c, J = 14 y 7,2 Hz, 2H), 3,87 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,47-3,37 (m, 3H), 3,26 (m, 1 H), 1 ,33 (t, J = 6,8 Hz,3H); MS ESI (m/z): 425 (M+H).

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(2,2-difluoroetoxi)etoxi)bencil)fen¡l)-6-(hidro^ (Ref. F) El compuesto de referencia F fue preparado siguiendo el método descripto en el documento US 2009/0118201.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Ref. G) El compuesto de referencia G fue preparado siguiendo el método descripto en el documento US 2009/0118201.

Ejemplo 59 Efectos sobre la inhibición de SGLT in vitro Para evaluar la inhibición de SGLT por parte de los compuestos dé la invención, se emplearon las siguientes pruebas in vitro e in vivo.

Preparación de vector de expresión de SGLT2 humano Se subclonó un clon de ADNc de longitud completa que expresaba SGLT2 humano (GenScript Corporation) en los sitios Hind III y Not I del vector de expresión pEAK15. Los clones que albergaban los insertos de ADNc fueron identificados mediante análisis de restricción.

Preparación de una línea celular que expresa de manera estable SGLT2 humano Se linearizó un plásmido que contenía SGLT2 humano con Nsi I y se purificó por medio de electroforesis en gel de agarosa. Empleando reactivo de transfección Lipofectamine 2000 (Invitrogen Corporation), se transfectó ADN en células HEK293.ETN y se cultivaron en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) con contenido de suero bovino fetal (SBF) al 10% a 37°C bajo C02 al 5% durante 24 horas. Los transfectantes se seleccionaron en el mismo medio de crecimiento suplementado con puromicina (Invitrogen Corporation) durante dos semanas. Se recuperaron las células resistentes a la puromicina y se sembraron sobre una placa de 96 pocilios fresca (una sola célula por pocilio) y se cultivaron en presencia de puromicina hasta que las células confluyeron. Los clones resistentes a la puromicina fueron evaluados en cuanto a la actividad de SGLT2 en el ensayo de absorción de metil-a-D-[U-14C]glucopiranosida que se describe más adelante. El clon que presentaba la relación más alta de señal-contexto se usó para el ensayo de absorción de metil-a-D-[U-14C]glucopiranosida.

Preparación de células que expresan SGLT1 humano Se obtuvo ADNc de SGLT1 humano de longitud completa en el vector de expresión pDream2.1 de GenScript Corporation y se propagó en la cepa de Escherichia coli DH5a utilizando medio de Luria-Bertani (LB) con contenido de ampicilina. Se aisló ADN de plásmido por medio del kit QIAGEN Plasmid Midi Kit (QIAGEN Inc.). El ADN de plásmido de expresión de SGLT1 humano fue transfectado a células COS-7 (American Type Culture Collection) usando reactivo de transfección Lipofectamine 2000 siguiendo un protocolo sugerido por el fabricante. Las células transfectadas fueron almacenadas en DMEM con contenido de dimetil sulfóxido (DMSO) al 10% a -80°C.

Ensayo de absorción de metil-a-D-[U-14C]glucopiranosida Se sembraron células que expresaban SGLT1 o SGLT2 en placas de centelleo de 96 pocilios ScintiPlate (PerkinElmer, Inc.) en DMEM con contenido de SBF al 10% (1 x105 células por pocilio en 100 µ? de medio) y se incubó a 37°C bajo CO2 al 5% durante 48 horas antes del ensayo. Las células fueron lavadas dos veces con 150 µ? de tampón de sodio (NaCI 137 mM, KCI 5,4 mM, CaCI2 2,8 mM, MgC 1 ,2 mM, tris(hidroximetil)aminometano/ácido ?-2-hidroxietilpiperazin-N'-etansulfónico [Tris/Hepes] 10 mM, pH 7,2) o tampón sin sodio (N-metil-glucamina 137 mM, KCI 5,4 mM, CaCI2 2,8 mM, MgCI2 1 ,2 mM, Tris/Hepes 10 mM, pH 7,2). Se añadió compuesto de ensayo en 50 µ? de cada uno de los siguientes: tampón con sodio o sin sodio con contenido de 40 µ??/??? de metil-cr-D-[U-14C]glucop¡ranosida (Amersham Biosciences/GE Healthcare) y suero humano 25%, por pocilio de una placa de 96 pocilios y se incubó a 37°C con agitación durante 2 horas (ensayo SGLT1) o 1 ,5 horas (ensayo SGLT2). Las células fueron lavadas dos veces con 150 µ? de tampón de lavado (N-metilglucamina 137 mM, Tris/Hepes 10 mM, pH 7,2) y se cuantificó la absorción de metil-a-D-[U-1 C]glucopiranosida por medio de un contador de centelleo TopCount (PerkinElmer, Inc.). La absorción de glucopiranosida sodio-dependiente se midió restando los valores obtenidos con tampón sin sodio de los obtenidos con el tampón de sodio (promedio de determinaciones por triplicado). Se determinaron las IC50 para SGLT2 y SGLT1 , y se calculó la selectividad para inhibir SGLT2 dividiendo la IC50 de SGLT1 por la IC50 de SGLT2. Como se ve en la Tabla 1 , los compuestos de la invención exhibieron una mayor selectividad para inhibir SGLT2 en oposición a los compuestos de referencia no deuterados.

Tabla 1 SGLT2 SGLT1 Compuesto Selectividad IC50 (µ?) IC50 (µ?) Ref A 0,0032 3,14 981 24c 0,0025 3,17 1268 Ref B 0,0019 0,54 284 19 0,0008 0,82 1025 Ejemplo 60 Efectos sobre la inhibición in vitro de Citocromo P450 (CYP) Se adquirieron kits P450-Glo™ para la selección de CYP para CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C19 en Promega. Las soluciones madre de compuesto se prepararon en acetonitrilo, y se hicieron diluciones seriadas en agua con contenido de 1 % acetonitrilo. Los ensayos se llevaron a cabo según los protocolos sugeridos por el fabricante en placas de 96 pocilios OptiPlates (PerkinElmer, # catálogo 6005509). La luminiscencia se cuantificó con un espectrofotómetro Víctor 3 (PerkinElmer). Como se ve en la Tabla 2, los compuestos de la invención presentaron menor inhibición de CYP1A2, CYP3A4 y/o CYP2C19 en oposición a los compuestos de referencia no deuterados.

Tabla 2 IC50 (µ?) Compuesto 1A2 3A4 2C19 Ref A 426,0 - 400 61 ,1 5 500 - 1000 500 - 1000 104,3 9 - 500 - 1000 50 - 100 24c 500 - 1000 500 - 1000 168,2 Ref B > 1000 250,0 195,1 19 > 1000 > 1000 355 24d > 1000 - 1000 1 19,9 Ejemplo 61 Efectos sobre la excreción de glucosa en orina en ratas SD Cada compuesto de ensayo se disolvió en PEG400 30% y se administró por vía oral forzada a ratas SD con ayuno de una noche con un nivel de dosis de 1 mg/kg. A las ratas de control se les dio solamente PEG400 30%. Una hora después de la dosis, se administró solución de glucosa (2 g/kg, 10 ml/kg) por vía oral forzada.

Se recogió orina en las jaulas metabólicas de 0 a 4 horas, y 4 a 24 horas posteriores a la dosificación para medir el volumen de la orina y la glucosa. Dieciséis horas antes de la dosificación se retiró la comida y se la volvió a proveer 4 horas después de la dosificación. El agua se proveyó ad libitum. La concentración de glucosa urinaria fue determinada a las 4 horas y 24 horas después de la dosis utilizando un analizador de bioquímica. Se registraron los resultados para los periodos de 0-4 horas, 4-24 horas y 0-24 horas, y se expresaron como un porcentaje de la excreción de glucosa en orina (UGE por sus siglas en inglés) observada para el compuesto de referencia A, que se trabajó como control positivo en todos los experimentos. Como se ve en la Tabla 3, los compuestos de la invención presentaron mayor UGE en las ratas que los compuestos de referencia no deuterados.

Tabla 3 Excreción de glucosa urinaria en ratas (mg) (% con respecto a Ref A) (media ± DE) Compuesto 0-4 h 4-24 h 0-24 h Ref A (100%) (100%) (100%) 5 2457 ± 369 (1 10%) 2650 ± 385 (109%) Ref B 233 ± 35 (122%) 1657 ± 354 (74%) 1889 ± 36 (78%) 19 2096 ± 332 (83%) 24d 251 ± 44 (131%) 1983 ± 167 (89%) 2234 ± 199 (92%) 24e 236 ± 48 (162%) 2288 ± 287 (97%) 2525 ± 266 (101 %) Ejemplo 62 Efectos sobre la excreción de glucosa en orina en perros Beagle Cada compuesto de ensayo se disolvió en PEG400 10% y se administró por vía oral forzada a perros Beagle con ayuno de una noche con un nivel de dosis de 0,03 mg/kg. A los perros de control se les dio solamente PEG400 10%. Una hora después de la dosis, se administró solución de glucosa (2 g/kg, 5 ml/kg) por vía oral forzada. Se recogió orina en las jaulas metabólicas de 0 a 8 horas, y 8 a 24 horas posteriores a la dosificación para medir el volumen de la orina y la glucosa.

Dieciséis horas antes de la dosificación se retiró la comida y se la volvió a proveer 3 horas después de la dosificación. El agua se proveyó ad libitum. La concentración de glucosa urinaria fue determinada 8 horas y 24 horas después de la dosis utilizando un analizador de bioquímica. Se registraron los resultados para los periodos de 0-8 horas, 8-24 horas y 0-24 horas, y se expresaron como un porcentaje de la excreción de glucosa en orina (UGE por sus siglas en inglés) observada para el compuesto de referencia A, que se trabajó como control positivo en todos los experimentos. Como se ve en la Tabla 4, los compuestos de la invención presentaron un aumento considerable de la UGE en los perros en contraposición al compuesto de referencia no deuterado durante el primer periodo de 0-8 horas después de su administración.

Tabla 4 Excreción de glucosa urinaria en perros (mg) (% con respecto a Ref A) (media ± DE) Compuesto 0-8 h 8-24 h 0-24 h Ref A (100%) (100%) (100%) 5 3765 ± 808 (175%) 8910 ± 1700 <94%> ^ * 50 9 3396 ± 442 (158%) 6832 ± 2555 (72%) 10228 ± 895 (88%) 10995 ± 1987 15357 ± 2514 16 4362 ± 818 (114%) (gj.%) (gg%) ·7 4. « ?«? ?/ ? 8491 ± 1569 (90%) 11964 ± 2190 24c 3472 ± 622 (161 %) (1 Q3%) En un experimento aparte, presentado en la Tabla 4A, los compuestos de la invención exhibieron un aumento similar de la UGE en los perros con respecto a los compuestos de referencia no deuterados durante el primer periodo de 0-8 horas después de su administración (19) o durante ambos periodos después de la administración (87).

Tabla 4A Excreción de glucosa urinaria en perros (mg) (media ± DE) Compuesto 0-8 h 8-24 h 0-24 h Ref B 3322 ± 464 13404 ± 1888 16726 ± 1507 19 3412 + 544 12516 ± 485 15928 ± 321 Ref F 1927 ± 307 1 151 1 ± 5327 13438 ± 5237 87 2426 ± 493 14432 ± 1 150 16858 ± 674 Ejemplo 63 Efectos sobre los parámetros farmacocinéticos en ratas SD El estudio farmacocinético de cada compuesto de ensayo se llevó a cabo en 4 ratas Sprague-Dawley luego de una administración oral única de 3 mg/kg del compuesto. La dosis se preparó disolviendo el artículo de prueba en el volumen apropiado de PEG400 30%. Se recogieron muestras de plasma del plexo orbital a 0,083, 0,25, 0,50, 1 ,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12 y 24 horas posteriores a la dosis, y se determinaron las concentraciones plasmáticas en base a un método perfeccionado de LC-MS/MS. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental (WinNonlin 5.0.1 , Pharsight Corp., Mountain View, CA, EE.UU.) sobre las concentraciones plasmáticas de cada rata para determinar los siguientes parámetros: CmáX, Tmax, AUC, T1 2, MRT, CL/F, y Vz/F. Como se ve en la Tabla 5, cuando se los comparó con los compuestos de referencia no deuterados, los compuestos de la invención presentaron parámetros farmacocinéticos sustancialmente mejores, incluyendo aumento de Tmáx, Cmáx, AUCo-t, y/o t-1/2, y disminución de la depuración ("clearance").

Tabla 5 Parámetros farmacocinéticos en ratas (media ± DE) tmáx Cmáx AUCo-t Comp. tl/2 CL/F (h) (ng/ml) (ng h/ml) (h) (ml/h/kg) 11297 ± Ref A 0,88 ± 0,75 1603 ±425 4,52 ± 0,98 270 ±68,1 2598 15324 ± 9 1,69 ±0,59 1830 ±365 5,14 ± 1,28 192 ±36,2 2377 21021 ± 16 1,00 ±0,71 2683 ± 471 5,70 ± 0,63 138 ±28,5 4372 20319 ± 24a 0,88 ± 0,75 2923 ± 393 4,56 ± 0,64 144 ± 13,0 1614 21177 ± 24c 1,38 ±0,75 2285 ± 697 6,05 ± 0,85 133 ± 10,3 1885 Ref B 0,56 ±0,31 1638 ±326 5245 ±715 3,55 ± 1,80 568 ±75,1 24d 1,19±0,94 1494 ±428 6680 ± 350 6,34 ± 2,79 431 ± 37,0 Ref C 3,00 ± 1,15 1049 ±230 9769 ±2184 4,28 ± 0,80 312 ±81,6 10588 ± 54 2,00 ± 0,00 1274 ± 138 6,08 ± 1,92 264 ±28,1 1600 Ref G 1,88 ± 1,55 594 ± 85,8 4235 ± 405 3,39 ± 0,68 705 ±69,2 95 2,13 ± 1,44 710 ±76,4 5242 ± 328 4,83 ± 1,42 552 ± 44,8 Ejemplo 63A Efectos sobre los parámetros farmacocinéticos en perros Beagle El estudio farmacocinético de cada compuesto de ensayo se llevó a cabo en tres perros Beagle luego de una administración oral única de 1 mg/kg del compuesto.

La dosis se preparó disolviendo el artículo de prueba en el volumen apropiado de PEG40030%. Se recogieron muestras de plasma de la vena cefálica antes de la dosis y a 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12 y 24 horas posteriores a la dosis, y se determinaron las concentraciones plasmáticas en base a un método perfeccionado de LC-MS/MS. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental (WinNonlin 5.0.1 , Pharsight Corp., Mountain View, CA, EE.UU.) sobre las concentraciones plasmáticas de cada perro para determinar los siguientes parámetros: CmáX, Tm¾x, AUC, ??/2, MRT, CL/F, y Vz/F. Como se ve en la Tabla 5A, cuando se los comparó con el compuesto de referencia no deuterado, los compuestos de la invención presentaron parámetros farmacocinéticos sustancialmente mejores, incluyendo aumento de Tmáx, Cmáx, AUC0-t, y disminución de la depuración ("clearance").

Tabla 5A Ejemplo 64 Efectos sobre el metabolismo en ratas SD Cada compuesto de ensayo se disolvió en PEG400 30% y se administró por vía oral forzada a ratas SD macho con un nivel de dosis de 50 mg/kg (cuando se usaron cocristales, el cálculo del peso se basó en el fármaco libre) durante cinco días consecutivos. A las ratas de control se les dio solamente PEG400 30%. Todas las ratas fueron alojadas en jaulas metabólicas en forma individual. El agua y la comida se proveyeron ad libitum. Se realizaron observaciones clínicas (prestando atención a los síntomas de diarrea) dos veces al día. El consumo de agua y comida se determinó en una base diaria. La orina se recogió a intervalos predeterminados: antes de la dosis, 0-4 horas, 4-8 horas, y 8-24 horas posteriores a la dosis. Los metabolitos fueron analizados e identificados por LC/MS. Las estructuras de los metabolitos fueron confirmadas por re-síntesis o aislamiento de la orina por análisis de HPLC preparatoria y RMN. El día 6, todos los animales fueron eutanizados y se practicó una necropsia general. Se recogió la orina de dos ratas para cada compuesto de ensayo y se integraron. Las muestras fueron diluidas (1 mi de orina en 4 mi de metanol) y analizadas por LC-MS: Módulo de separaciones Waters 2695 equipado con un Detector de Fotodiodos en Línea Waters 2996 y un Detector ZQ Waters Micromass; columna Waters XTerra C18 3,5 pm, 20 mm ? 2,1 mm, 1 ,0 ml/min, detección a 190~400 nm; 1 ,7 min gradiente 10-50% A, seguido de 1 ,8 min gradiente 50-95% A, retención 1 min a 95% A; solvente A: 100% acetonitrilo + 0,045% ácido fórmico; solvente B: agua Milli-Q + 0,1 % ácido fórmico. Las muestras de orina fueron analizadas 0-4 horas, 4-8 horas, 8-24 horas y 0-24 horas después de la administración. La relación de metabolitos resultó altamente consistente dentro de cada tiempo para cada rata. Los metabolitos fueron identificados por masa, luego resintetizados para confirmar su identidad y se hizo un ensayo sobre la distribución relativa por medio de HPLC. Como se observa en la Tabla 6, cuando se los comparó con los compuestos de referencia no deuterados, los compuestos de la invención presentaron disminución de la conversión del compuesto principal a metabolitos. Véanse también las Figuras 1 , 2A-2C, 3A-3D, y 4A-4C.

Tabla 6 Distribución de metabolitos en orina (% del total) Pico 1 Pico 2 Pico 3 Compuesto (Principal) (Ref E) (Ref D) Ref A 40% 16% 44% 9 55% 12% 32% 24c 45% 21 % 24% Ref B 72% n.d. 28% 19 87% n.d. 13% La Figura 5 resume otros estudios metabólicos realizados en los compuestos 16, 19, 54, y compuestos de referencia A, B, y C. Estos datos se obtuvieron siguiendo el procedimiento descripto a continuación.

Las Figuras 6 y 7 muestran que la espectrometría de masas también sirve para obtener datos relativos a la vía metabólica de los compuestos de la invención.

Estos métodos se llevaron a cabo de la manera siguiente. Los análisis de LC-MS se realizaron en un Módulo de separaciones Waters 2695 equipado con un Detector de Fotodiodos en Línea Waters 2996 (190-400 nm) y un Detector ZQ Waters Micromass usando Waters Masslynx. La muestra (1 mi) fue eluida a través de una columna Sepax GP C18 5 mm, 250 mm x 4,6 mm de DI a 35°C usando un gradiente de 25 min y una retención de 5 min de 5% A (0,05 % ácido fórmico en acetonitrilo) y 95% B (0,1 % ácido fórmico en agua Milli-Q) a 85% A y 15% B. Los datos de las masas se obtuvieron en modo de ionización por electropulverización (+ y -). Los picos de Recuentos Iónicos Totales (TIC por sus siglas en inglés) se usaron para determinar la relación de los metabolitos con el compuesto principal. Las muestras se prepararon de la siguiente forma. Ratas SD recibieron dosis orales del compuesto de ensayo en forma de una solución en PEG-400 30% a razón de 50 mg/kg, y la orina se recogió a lo largo de 24 horas a intervalos de tiempo regulares. Antes del análisis, se juntaron las muestras de cada punto de tiempo individual de cada animal para generar una muestra de orina de 0 a 24 h. Se añadió una cantidad cuantitativa de metanol a las muestras de orina, y las muestras se centrifugaron; el sobrenadante se inyectó directamente en LC-MS. Los datos que aparecen en la Figura 6 representan los recuentos iónicos totales por LC/MS. En la Figura 7, los datos se indican como la relación masa/carga (miz).

Otras formas de realización Si bien la presente invención ha sido descripta con referencia a los que se consideran ejemplos preferidos, debe tenerse presente que la invención no se limita a los ejemplos divulgados. Por el contrario, la invención pretende cubrir las diversas modificaciones y los arreglos equivalentes incluidos dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes están incorporadas como referencia en la presente solicitud en su totalidad con el mismo alcance que si se indicara la incorporación del contenido total de cada publicación, patente y solicitud de patente en forma específica e individual como referencia. Cuando un término de la presente solicitud aparece definido de manera distinta en un documento incorporado a la presente solicitud como referencia, la definición que se provee en la presente es la que prevalecerá como definición del término.

Otras formas de realización quedan establecidas en las reivindicaciones.

Claims (55)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautomeros, o cualquiera de sus pro-fármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico, en donde cada R , R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, un sustituyente que está opcionalmente deuterado, o grupo Q: (Q) cada R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, y R19 es, de manera independiente, -H, -D, o un sustituyente que está opcionalmente deuterado; y cada R11, R12, R13, R17 y R18 es, de manera independiente, halógeno; en donde uno de R1 , R2, R3, R4 y R5 es grupo Q; y por lo menos uno de R1-R19 es -D o comprende -D, en donde dicha composición posee un factor de enriquecimiento isotópico para deuterio de por lo menos 5.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es grupo Q; uno de los grupos restantes R1, R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi Cr Ce)alcoxi C1-C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi C^C^, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alcoxi C1-C3, (alcoxi CrC4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (alquilamino C1-C )alquilo C1-C3, di-(alquilamino CrC3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo Ci-C4)si!il— alquilo C1-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquinilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi Ci-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo Ci-C4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Cr C4)carbonilo, alquilamino C1-C4, di— (alquilo C-i-C3)amino, (alquilo C-i-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiisulfonilamiho C1- C4, arilsulfonilamino, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo CrC4, alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquiltio C3-Cio, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo; dos de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6) alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10; y uno de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno o deuterio; uno de los grupos R6, R7, R8, R9 y R10 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi Ci-C6)alcoxi C1-C6, (alcoxi Ci-C3)cicloalcoxi C3-C7, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi Ci-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-C 0)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alquilo C C3, (cicloalquenilo C5-C10)alcoxi C C3, (alcoxi Ci-C4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (alquilamino C-i-C4)alqu¡lo C1-C3, di-(alquilamino Ci-C3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo C1-C4)silil-alquilo C-i-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil-alquenilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil-alquinilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi CrC6, (cicloalquilo C3-C )alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo Cs-C^alquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo Ci-C4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo CrC4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC4)carbonilo, alquilamino Ci-C4, di— (alquilo Ci-C3)amino, (alquilo Ci-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, arilsulfonilamino, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo; dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10; y dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio; R14, R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, (alquilo CrCi8)carbonilo, (alquilo CrCi8)oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril— (alquilo C C3)carbonilo, (cicloalquilo C3-Cio)carbonilo, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C , arilo, heteroarilo, (cicloalquilo C3-C )alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C4, arilsulfonilo, (arilo)alquilsulfonilo C1-C3, trimetilsililo o t-butildimetilsililo; R19 representa hidroxi, (alquilo Ci-C18)carboniloxi, (alquilo Cr Ci8)oxicarboniloxi, arilcarboniloxi, aril— (alquilo CrC3)carboniloxi, (cicloalquilo C3-Cio)carboniloxi, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, alcoxi CrC6, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi 02-06, cicloalcoxi C3-C7, cicloalqueniloxi C5-C7, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcox¡ C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi Ci-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alquilo C1-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, (alcoxi Ci-C4)carbonilo, (aminocarbonilo)alquilo C1-C3, (alquilo CrC4)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), di-(alquilo C C3)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), (hidroxicarbonilo)alquilo C1-C3, (alcoxi CrC4)carbonil-alquilo (C-1-C3), (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalqueniloxi C5-C7)alquilo C1 -C3, (ariloxi)alquilo C^C2, (heteroariloxi)alquilo C -C3, alquilsulfoniloxi C1-C4, arilsulfoniloxi, (arilo)alquilsulfoniloxi C1-C3, trimetilsililoxi, f-butildimetilsililoxi, o ciano, en donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1 -C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente entre si, por NRa, O, S, CO, SO o SO2; Ra representa de manera independiente hidrógeno, alquilo C C4 o (alquilo Ci-C4)carbonilo, en donde los grupos o porciones alquilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicha composición comprende además un aminoácido.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho aminoácido es L-prolina o L-fenilalanina.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 y R12 son ambos -D.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R13 es -D.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde uno de R1, R2, R3, o R5 es halógeno.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R3 es -Cl.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R4 es Q.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, grupo Q, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R6, R7, R8, R9, R10, y R19 es, de manera independiente, -H, -D, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; y cada R14, R15, y R 6 es, de manera independiente, -H, -D, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C(0)RA, -C(0)ORA, o -C(0)NRARB, en donde cada RA y RB es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R4 es Q y R8 es -D, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R2 es H; R3 es halógeno; R5, R6, R7, R9, y R10 son H; y R14, R15, y R 6 se seleccionan, de manera independiente, entre H, D, -C(0)RA, -C(0)ORA, o -C(0)NRARB.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R3 es -Cl.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R 1 y R12 son ambos -D.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R13 es -D.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R8 es un sustituyente deuterado.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto se selecciona del grupo integrado por: 318 319 o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto se selecciona entre: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto se selecciona entre: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto se selecciona entre: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus pro-fármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto se selecciona entre: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

22. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto es estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus pro-fármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

23. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R -R19 tienen 1-5 átomos de deuterio.

24. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho factor de enriquecimiento isotópico para deuterio es por lo menos 500, 1000, o 3000.

25. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde dicha composición comprende además un portador aceptable para el uso farmacéutico, y en donde dicho compuesto de fórmula (I) está presente en una cantidad eficaz.

26. Una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura: o cualquiera de sus diastereómeros, tautómeros, o isómeros, o cualquiera de sus pro-fármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico, en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, un sustituyente que está opcionalmente deuterado, o grupo Q: (Q) ; A se selecciona del grupo integrado por oxígeno y un enlace simple; G se selecciona del grupo integrado por: cada R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, R19, y R21 es, de manera independiente, -H, -D, o un sustituyente que está opcionalmente deuterado; y cada R11, R12, R13, R17, R18, R20, y R22 es, de manera independiente, -H, -D, o halógeno; en donde uno de R1 , R2, R3, R4, y R5 es grupo Q¡ R23 es CH2, NH, O, o S; y por lo menos uno de R1-R23 es -D o comprende -D, en donde dicha composición posee un factor de enriquecimiento isotópico para deuterio de por lo menos 5.

27. La composición de acuerdo con la reivindicación 26, en donde uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es grupo Q; uno de los grupos restantes R1, R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi CrC6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi d-C6)alcoxi C1-C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-C10)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alcoxi C1-C3, (alcoxi Ci-C4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (alquilamino Ci-C4)alquilo C1-C3, di-(alquilamino CrC3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquilo C -C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil-alquenilo C2-C5, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquinilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-Ce)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6) (alquilo Ci-C4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo C-i-C4)aminocarbonilo, di-(alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Cr C4)carbonilo, alquilamino C1-C4, di— (alquilo CrC3)amino, (alquilo C C )carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C C4, arilsulfonilamino, alquiltio CrC , alquilsulfinilo CrC4, alquilsulfonilo Ci-C4, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-Ci0) ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo; dos de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10, uno de los grupos restantes R1 , R2, R3, R4 y R5 representa hidrógeno o deuterio; uno de los grupos R6, R7, R8, R9 y R10 representa hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi Ci-C6)alcoxi d-C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Cio)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alcox¡ C Cs, (alcoxi Cr C4)alquilo Ci-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C1-C3, (alquilamino d-C4)alquilo C1-C3, di-(alquilamino CrC3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo CrC4)silil-alquilo Ci-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquinilo C2-C6, tri— (alquilo CrC4)silil-alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C )alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi C3-C5, (cicloalquenilo C5-C8)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo Cs-Cejalquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo C C4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo Ci-C4)aminocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Cr C4)carbonilo, alquilamino Ci-C4, di— (alquilo Ci-C3)amino, (alquilo C1-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino d-C4, arilsulfonilamino, alquiltio Ci-C4, alquilsulfinilo CrC4, alquilsulfonilo Ci-C , cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo, dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C10, dos de los grupos restantes R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o deuterio; R14, R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, (alquilo CrCi8)carbonilo, (alquilo Ci-Ci8)oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril— (alquilo C-i-C3)carbonilo, (cicloalquilo C3-Cio)carbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C^C^, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C , cicloalquenilo C5-C , arilo, heteroarilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-C7)alquilo C1-C3, (arilo)alquilo C1-C3, (heteroarilo)alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C4, arilsulfonilo, (arilo)alquilsulfonilo C1-C3, trimetilsililo o t-butildimetilsililo, R19 representa de manera independiente hidroxi, (alquilo Ci-Cie)carboniloxi, (alquilo Ci-Cie)oxicarboniloxi, arilcarboniloxi, aril— (alquilo CrC3)carbohiloxi, (cicloalquilo C3-Cio)carboniloxi, hidrógeno, deuterio, halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-?ß, alquinilo C2-C6, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-C )alquilo C C3, (arilo)alquilo Ci-C3) (heteroarilo)alquilo C1-C3, alcoxi Ci-C6, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, cicloalcoxi C3-C7, cicloalqueniloxi C5-C , ariloxi, heteroariloxi, (cicloalquilo C3-C7)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo Cs-C7)alcoxi Cy-Cz, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alquilo C1- C4)am¡nocarbonilo, di— (alquilo Ci-C3)aminocarbonilo, (alcoxi CrC4)carbonilo, (aminocarbonilo)alquilo C1-C3, (alquilo Ci-C4)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), di-(alquilo Ci-C3)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), (hidroxicarbonilo)alquilo C1-C3, (alcoxi Ci-C4)carbonil-alquilo (C1-C3), (cicloalcoxi C3-C7)alquilo Ci-C3, (cicloalqueniloxi C5-C7)alquilo C1-C3, (ariloxi)alquilo C1-C3, (heteroariloxi)alquilo C1-C3, alquilsulfoniloxi C1-C4, arilsulfoniloxi, (arilo)alquilsulfoniloxi C1-C3, trimetilsililoxi, í-butildimetilsililoxi, o ciano, y R21 es H, D, o hidroxi, en donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente entre si, por NRa, O, S, CO, SO o SO2; Ra representa de manera independiente hidrógeno, alquilo C C4 o (alquilo Ci-C4)carbonilo, en donde los grupos o porciones alquilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio.

28. La composición de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R1-R23 tienen 1-5 átomos de deuterio.

29. La composición de acuerdo con la reivindicación 26, en donde G es G1.

30. La composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde G tiene la siguiente estructura:

31. La composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R es -D.

32. La composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R11 y R12 son ambos -D.

33. La composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es, de manera independiente, -H, -D, grupo Q, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R6, R7, R8, R9, R10, y R19 es, de manera independiente, -H, -D, halógeno, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre hidroxilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido; y cada R14, R15, y R16 es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alq-cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C(0)RA, -C(0)ORA, o -C(0)NRARB, en donde cada RA y RB es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, o un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido.

34. La composición de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R4 es Q y R8 es un sustituyente opcionalmente deuterado seleccionado entre alquilo opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido.

35. La composición de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo integrado por: 332 o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

36. La composición de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho factor de enriquecimiento isotópico para deuterio es por lo menos 500, 1000, o 3000.

37. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-36, en donde dicha composición comprende además un portador aceptable para el uso farmacéutico, y en donde dicho compuesto de fórmula (II) está presente en una cantidad eficaz.

38. La composición de acuerdo con la reivindicación 25 o 37, en donde dicha composición está formulada para su liberación no inmediata.

39. La composición de acuerdo con la reivindicación 38, en donde dicha composición está formulada además para su administración oral, parenteral, sistémica, o bucal, o en forma de preparación de tipo depósito.

40. Un método para tratar o prevenir una enfermedad afectada por la inhibición del transportador de glucosa sodio-dependiente (SGLT), que comprende administrar la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-39.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde dicha enfermedad afectada por la inhibición del SGLT es: diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, hiper-glucemia, complicaciones diabéticas, resistencia a la insulina, síndrome metabólico (Síndrome X), hiper-insulinemia, hiper-tensión, hiper-uricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca crónica, o aterosclerosis.

42. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde dicho método comprende además administrar un segundo agente terapéutico.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde dicho agente terapéutico es: un agente antidiabético, un agente reductor lipídico/modulador lipídico, un agente para tratar complicaciones diabéticas, un agente contra la obesidad, un agente antihiper-tensivo, un agente antihiper-uricémico, un agente para tratar insuficiencia cardiaca crónica, o un agente para tratar aterosclerosis.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo integrado por: o cualquiera de sus estereoisómeros o tautómeros, o cualquiera de sus profármacos, sales, o solvatos aceptables para el uso farmacéutico.

45. Un método para enriquecer el contenido de deuterio de un compuesto de diarilmetileno, en donde dicho método comprende (a) combinar: Ar1^Ar2 i. un compuesto de diarilmetileno que tiene una estructura conforme a H R' , en donde R' es H o D, y cada Ar1 y Ar2 es, de manera independiente, un grupo arilo opcionalmente sustituido; y ii. una mezcla que comprende óxido de deuterio e hidruro de sodio; y iii. un catalizador de transferencia de fases; en donde la combinación de reactivos (i), (ii), y (iii) da como resultado la incorporación de deuterio en el puente de metileno de dicho compuesto de diarilmetileno; y (b) combinar en forma opcional el producto obtenido en el paso (a) una o más veces con los reactivos (ii) y (iii).

46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la mezcla de (ii) comprende además aceite mineral.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la mezcla del paso (a) se agita a 20-30°C durante por lo menos 30 minutos.

48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la mezcla del paso (a) se agita a 20-30°C durante 1-24 horas.

49. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde dicho hidruro de sodio es una dispersión 50%-75% (p/p) en aceite mineral.

50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde dicha dispersión es 60%.

51. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde dicho catalizador de transferencia de fases es una sal de tetraalquilamonio.

52. El método de acuerdo con la reivindicación 51 , en donde dicho catalizador de transferencia de fases es bisulfato de tetrabutilamonio.

53. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde se usa 1-20 mol% de dicho catalizador de transferencia de fases con respecto a dicho compuesto de diarilmetileno en la mezcla de (a).

54. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde cada R' y R" es fenilo opcionalmente sustituido.

55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde cada R' y R" tiene la siguiente estructura: , en donde cada R6, R7, R8, R9, y R10 es, de manera independiente, hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C10, (alcoxi C-i-C6)alcoxi Ci-C6, cicloalqueniloxi C5-C7, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (alquinilo C2-C4)alcoxi C1-C3, (arilo)alcoxi C1-C3, (heteroarilo)alcoxi C1-C3, (cicloalquilo C3-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquilo C3-Cio)alcoxi C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alquilo C1-C3, (cicloalquenilo C5-Ci0)alcoxi C-r C3, (alcoxi Ci-C4)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquilo C1-C3, (cicloalcoxi C3-C7)alquenilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alquinilo C2-C4, (cicloalcoxi C3-C7)alcoxi C^Cs, (alquilamino Ci-C4)alquilo C1-C3, di-(alquilamino CrC3)alquilo C1-C3, tri— (alquilo Cr C4)silil-alquilo C Ce, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquenilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alquinilo C2-C6, tri— (alquilo Ci-C4)silil— alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquenilo C2-C5, (cicloalquilo C3-C7)alqueniloxi C3-C5, (cicloalquilo C3-C7)alquiniloxi G3-C5, (cicloalquenilo Cs-Cejalqueniloxi C3-C5, (cicloalquenilo Cs-Cejalquiniloxi C3-C5, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (alquilo CrC4)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquilo CrC4)aminocarbonilo, di— (alquilo CrC3)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alcoxi d-C4)carbonilo, alquilamino C1-C4, di— (alquilo CrC3)amino, (alquilo Ci-C4)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, arilsulfonilamino, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquiltio C3-C10, cicloalquilsulfinilo C3-C10, cicloalquilsulfonilo C3-C10, cicloalqueniltio C5-C10, cicloalquenilsulfinilo C5-C10, cicloalquenilsulfonilo C5-C10, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo, y en donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio y pueden estar monosustituidos o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están reemplazados, en forma opcional, de manera independiente entre si, por NRa, O, S, CO, SO o SO2; Ra representa de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-C4 o (alquilo Ci-C4)carbonilo, en donde los grupos o porciones alquilo pueden estar, en forma opcional, parcial o totalmente sustituidos con flúor o deuterio.