JP2015134773A - 重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法 - Google Patents

重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)の阻害により影響を受ける疾患の治療又は予防に有効な医薬組成物の提供。
【解決手段】下記式に代表される化合物、又は該立体異性体、該互変異性体、任意の薬学的に許容される該化合物の塩、該化合物の溶媒和物を含む医薬組成物であって、該化合物に対する重水素の同位体濃縮係数（特定の同位体の天然の存在度に対する、組成物の同位体の存在度の割合）が少なくとも5である医薬組成物。
Figure 2015134773

【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、2008年7月15日に出願の米国仮出願第61/134,968号の利益を主張する。
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTに対する抑制効果を有する化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、SGLT阻害により影響を受ける疾患及び状態を治療するための医薬組成物、及び化合物を独立して、又は他の治療薬と組み合わせて使用する方法を提供する。
世界保健機関によると、世界中で約1億5千万人の人々が糖尿病を患っている。糖尿病の二つの主要な形態とは、膵臓がインスリンを産生できない1型糖尿病と、産生されたインスリンに身体が適切に反応できない2型糖尿病(インスリン抵抗性)である。全糖尿病例の約90%を占める2型糖尿病が、間違いなく最も一般的である。両タイプの糖尿病において、インスリン作用又はインスリンに対する適切な反応の欠如は、血清グルコースレベルの上昇をもたらす(高血糖)。糖尿病に伴う重篤な合併症として、網膜症(視力障害又は失明につながる)、循環器疾患、腎症、ニューロパシー、潰瘍及び糖尿病性足病変疾患が挙げられる。
1型糖尿病を患う個人は、現在インスリン治療を必要とする。多くの場合2型糖尿病は、食事及び運動で対処できる一方、薬剤の介入も必要な場合が多い。2型糖尿病を患う患者の約3分の一が必要としているインスリンに加えて、現在の抗糖尿病治療として、ビグアナイド(肝臓内のグルコース産生を低下させ、インスリン感受性を向上させる)、スルホニル尿素及びメグリチニド(インスリン産生を刺激する)、αグルコシダーゼ阻害剤(デンプン吸収及びグルコース産生を遅延させる)、並びにチアゾリジンジオン(インスリン感受性を向上させる)が挙げられる。これらの薬剤は、組み合わせて使用することが多いが、この場合でさえ、十分な血糖コントロールを提供することができず、又は望まれない副作用を生じ得る。このような副作用として、乳酸アシドーシス(ビグアナイド)、低血糖(スルホニル尿素)、並びに浮腫及び体重増加(チアゾリジンジオン)が挙げられる。
糖尿病及び関連する障害における治療介入の一つの有望な標的は、腎臓のグルコース輸送系である。細胞のグルコース輸送は、促通性(「受動性」)グルコース輸送体(GLUT)又はナトリウム依存性(「能動性」)グルコース共輸送体(SGLT)のいずれかにより行われる。SGLT1は、主に消化管刷子縁に見られるのに対し、SGLT2は、腎近位尿細管に局在しており、報告によれば腎臓によるグルコース再取込みの大部分に関与している。最近の研究では、腎臓のSGLTの阻害が、尿中に***されるグルコース量の増加による高血糖を治療する有用な方法となり得ることが示唆されている(Arakawaら、Br J Pharmacol 132:578〜86頁、2001年、Okuら、Diabetes 48:1794〜1800頁、1999年)。この治療方法の可能性は、SGLT2遺伝子の突然変異が家族性腎性糖尿の症例において生じるという最近の発見によってさらに支持されているが、家族性腎性糖尿では、血清グルコースレベルは正常であり、一般的な腎機能障害又は他の疾患がない状態の尿中グルコース排せつ量を特徴とする、見かけ上は良性の症候群である(Santerら、J Am Soc Nephrol 14:2873〜82頁、2003年)。
Br J Pharmacol 132:578〜86頁、2001年 Diabetes 48:1794〜1800頁、1999年 J Am Soc Nephrol 14:2873〜82頁、2003年
したがって、SGLT、特にSGLT2を阻害する化合物は、抗糖尿病性薬剤としての使用に対する有望な候補であり、改善された血糖コントロールを提供し、これらの有害作用のない新しい抗糖尿病剤は、高く所望されている。
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTに対する抑制効果を有する化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、SGLT阻害により影響を受ける疾患及び状態、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、異脂肪血症、慢性心不全及びアテローム性動脈硬化症などを治療するための医薬組成物、及び化合物を独立して又は他の治療薬と組み合わせて使用する方法を提供する。
一態様において、本発明は、以下の構造:
Figure 2015134773
(式中、
各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、場合によって重水素化されている置換基、又はQ基であり、
Figure 2015134773
各R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16及びR19は、独立して、-H、-D又は場合によって重水素化されている置換基であり、
各R11、R12、R13、R17及びR18は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R1〜R19のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を特徴とする。
式Iの化合物の特定の実施形態において、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
その基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つは、水素又は重水素を表し、
基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、(C1-C3アルコキシ)C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、(C1-C18アルキル)カルボニル、(C1-C18アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルを表し、
R19は、ヒドロキシ、(C1-C18アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(アミノカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、(ヒドロキシカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-(C1-C3)アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニルオキシ)C1-C3アルキル、(アリールオキシ)C1-C3アルキル、(ヘテロアリールオキシ)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、又はシアノを表し、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい。
他の実施形態では、R11及びR12は、両方とも-Dであってよい。R13は、例えば、-Dである。R1、R2、R3又はR5のうちの一つは、ハロゲンであってよく、例えば、R3は、-Clである。R4は、Qであってよい。
様々な実施形態において、各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、Q基、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)から選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、各R6、R7、R8、R9、R10及びR19は、独立して、-H、-D、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているカルバモイル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、各R14、R15及びR16は、独立して、-H、-D、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルクシクロアルキル、-C(O)RA、-C(O)ORA、又は-C(O)NRARBであり、各RA及びRBは、独立して、水素、重水素であるか、又は場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキル及び場合によって置換されているアリールから選択される、場合によって重水素化されている置換基である。例えば、R4は、Qであり、R8は、-D、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置
換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基である。さらなる実施形態において、R2は、Hであり、R3は、ハロゲン、例えば、Clであり、R5、R6、R7、R9及びR10は、Hであり、R8は、重水素化された置換基であり、R11及びR12は両方とも-Dであり、R13は、-Dであり、並びに/又はR14、R15及びR16は、独立して、H、D、-C(O)RA、-C(O)ORA又は-C(O)NRARBから選択される。
一部の実施形態では、R8は、重水素化された置換基である。
一部の実施形態では、組成物は、
Figure 2015134773
Figure 2015134773
Figure 2015134773
Figure 2015134773
からなる群から選択される化合物、又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を含む。
本明細書中に記載されている組成物のいずれかにおいて、組成物は、アミノ酸(例えば、本明細書中に記載されている式(I)又は(II)の化合物のいずれかとの共結晶として)をさらに含む。一部の実施形態では、アミノ酸は、L-フェニルアラニン又はL-プロリンである。一部の実施形態では、式(I)の化合物と、一つ又は二つのアミノ酸との共結晶は、以下:
Figure 2015134773
から選択される。
一部の実施形態では、R1〜R19は、1、2、3、4又は5個の重水素原子を含む。
さらなる実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み、式(I)の化合物は、有効量で存在する。
本発明はまた、式:
Figure 2015134773
(式中、
各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、場合によって重水素化されている置換基、又はQ基であり、
Figure 2015134773
Aは、酸素及び単結合からなる群から選択され、
Gは、以下からなる群から選択され:
Figure 2015134773
各R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R19及びR21は、独立して、-H、-D、又は場合によって重水素化されている置換基であり、
各R11、R12、R13、R17、R18、R20及びR22は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R23は、CH2、NH、O又はSであり、
R1〜R23のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のそのジアステレオマー、互変異性体若しくは異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を特徴とする。特定の実施形態において、Gは、G6である。さらなる実施形態において、R21は、ヒドロキシである。
式IIの化合物の他の実施形態において、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
その基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つは、水素又は重水素を表し、
基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、(C1-C18アルキル)カルボニル、(C1-C18アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルを表し、
R19は、独立して、ヒドロキシ、(C1-C18アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(アミノカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、(ヒドロキシカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-(C1-C3)アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニルオキシ)C1-C3アルキル、(アリールオキシ)C1-C3アルキル、(ヘテロアリールオキシ)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、又はシアノを表し、
R21は、H、D又はヒドロキシであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される、同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい。
様々な実施形態において、Gは、G1であり、R22は、-Dであり、並びに/又はR11及びR12は両方とも-Dである。一部の実施形態では、G1は、以下の構造体:
Figure 2015134773
を有する。
他の実施形態では、各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、Q基、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、各R6、R7、R8、R9、R10及びR19は、独立して、-H、-D、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているカルバモイル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、各R14、R15及びR16は、独立して、水素、重水素、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルクシクロアルキル、-C(O)RA、-C(O)ORA又は-C(O)NRARBであり、各RA及びRBは、独立して、水素、重水素であるか、又は場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキル及び場合によって置換されているアリールから選択される、場合によって重水素化されている置換基である。例えば、R4は、Qであり、R8は、場合によって置換されているアルキル及び場合によって置換されているアルコキシから選択される、場合によって重水素化されている置換基である。
一部の実施形態では、式(II)の化合物は、以下の基:
Figure 2015134773
Figure 2015134773
Figure 2015134773
又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される。
特定の実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み、式(II)の化合物は、有効量で存在する。
基が、場合による置換基(例えば、式(I)のR1〜R19のうちのいずれか、又は式(II)のR1〜R21のうちのいずれか)を有すると記載されている場合、このような置換基は、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルケニル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C6アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C2-C6アルケニル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C6アルコキシ、(C3-C8シクロアルコキシ)C1-C6アルコキシ、C3-C7 ヘテロシクリル、(C3-C7 ヘテロシクリル)C1-C6アルキル、(C3-C7 ヘテロシクリル)C2-C6アルケニル、(C3-C7 ヘテロシクリル)C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、(C1-C6 ハロアルコキシ)C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、チオ、C1-C6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、カルバモイル、(C1-C6アルキル)カルボニル、(C1-C6アルコキシ)カルボニル、(C1-C6アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C6アルキル)アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、(C1-C6アルキル)スルホニル、及びアリールスルホニルからなる群又は本明細書中に記載されている任意の置換基から選択されてもよい。このような置換基は、重水素化されていなくても、又は重水素化されていてもよい。重水素化された置換基において、少なくとも1個の水素は、重水素で置き換えられており、例えば、2、3、4、5又は6個の水素は、重水素で置き換えられている。いくつかの重水素化された置換基において、すべての水素は、重水素で置き換えられている。一部の実施形態では、置換基は、さらに置換されていない。様々な基に対する追加の、場合による置換基が本明細書中に記載されている。本発明の化合物は、例えば、1〜5個の重水素原子を含んでもよい。
本発明は、式I又はIIの上記化合物のうちのいずれかを含み、少なくとも5、例えば、少なくとも500、1000又は3000の重水素の同位体濃縮係数を有する組成物をさらに特徴とする。本発明はまた、式I又はIIの上記化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含み、少なくとも5、例えば、少なくとも500、1000又は3000の重水素の同位体濃縮係数を有する医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、例えば、非即放性として、例えば、経口、非経口、全身又は口腔の投与用として、又はデポー製剤として製剤化される。
本明細書中に記載されている本発明の化合物及び組成物のいずれかはまた、ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)の阻害により影響を受ける疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、異脂肪血症、慢性心不全、又はアテローム性動脈硬化症などを治療又は予防するための方法にも使用し得る。これらの方法は、第2の治療薬、例えば、抗糖尿病剤、脂質低下剤/脂質調節剤、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、尿酸降下剤、慢性心不全を治療するための薬剤、又はアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤などを投与することをさらに含み得る。
別の態様において、本発明は、ジアリールメチレン化合物の重水素含有量を高める方法であって、
(a)(i)以下による構造：
Figure 2015134773
(式中、R’は、H又はDであり、各Ar1及びAr2は、独立して、場合によって置換されているアリール基である)；
を有するジアリールメチレン化合物；
(ii)重水及び水素化ナトリウムを含む混合物、例えば、鉱油中に分散したものなど；及び
(iii)相間移動触媒；
を混合するステップであって、試薬(i)、(ii)及び(iii)を混合することにより、前記ジアリールメチレン化合物のメチレン架橋に重水素を組み入れるステップと、
(b)場合により、ステップ(a)で得た生成物を、試薬(ii)及び(iii)と、1回又は複数回、混合するステップと
を含む方法を特徴とする。
一部の実施形態では、(ii)の混合物は、鉱油をさらに含む。他の実施形態では、ステップ(a)の混合物は、20〜30℃で少なくとも30分(例えば1〜24時間の間)撹拌する。
一部の実施形態では、水素化ナトリウムは、50%〜75%(w/w)分散液、例えば、60%分散液として鉱油中に分散している。
他の実施形態では、その相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、重硫酸テトラブチルアンモニウムである。
さらなる他の実施形態において、R’及びR”は、それぞれ、場合によって置換されているフェニルである。さらなる実施形態において、各R’及びR”は、以下の構造を有する:
Figure 2015134773
(式中、
各R6、R7、R8、R9及びR10は、独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい)。
他の特徴及び利点は、以下の記載及び特許請求の範囲から明白となろう。
定義
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたアルカノイル基又はアリーロイル基を表す。
「アルカノイル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたアルキル基又は水素が、本明細書中で定義されたカルボニル基を介して、親分子の基に結合しているものを表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどで例示される。代表的な非置換のアルカノイル基は、炭素数2から7のものである。
「Cx-yアルクアリール(alkaryl)」という用語は、本明細書で使用する場合、式-RR’の化学置換基(式中、Rは、xからy個の炭素のアルキレン基であり、R’は、本明細書中の他のどこかで定義されたアリール基である)を表す。同様に、「Cx-yアルクヘテロアリール(alkheteroaryl)」という用語は、式-RR”の化学置換基(式中、Rは、xからy個の炭素のアルキレン基であり、R”は、本明細書中の他のどこかで定義されたヘテロアリール基である)を意味する。接頭辞「alk-」で始まる他の基は、同様に定義される。代表的な非置換のアルクアリール基は、炭素数7から16のものである。
「アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)」という用語は、シクロアルキル基が、アルキレン基を介して親分子の基に結合しているものを表す。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、一つ又は複数の炭素炭素二重結合を含有する、炭素数2から6の一価の直鎖又は分枝鎖の基を表す。この基は、E又はZ形態の直鎖又は分枝鎖であってよく、特定された場合、本明細書中で定義された一つから三つの置換基で場合によって置換されている。アルケニル基の例示的な例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1,3-ペンタジエニル、2,4-ペンタジエニル、1,3-ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限らない。好ましいアルケニル基として、ビニル、1-プロペニル及び2-プロペニルが挙げられる。場合による好ましい置換基として、重水素、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。「アルケニルオキシ」は、式-ORの化学置換基(式中、Rは、炭素数1から6のアルケニル基である)を表す。
「アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)」という用語は、複素環基が、アルキレン基を介して親分子の基に結合しているものを表す。代表的な非置換のアルクヘテロシクリル基は、炭素数2から14のものである。
「アルコキシ」という用語は、特に指定しない限り、式-ORの化学置換基(式中、Rは、炭素数1から6のアルキル基である)を表す。アルコキシ基の例示的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどが挙げられるが、これらに限らない。好ましいアルコキシ基として、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。代表的非置換のアルコキシアルキル基として、炭素数2から12の間のものが挙げられる。
「アルキル」及び接頭辞「alk-」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、炭素数1から6の、直鎖と分枝鎖の両方の、飽和した基を包括する。アルキル基は、メチル、エチル、n-及びイソ-プロピル、n-、sec-、イソ-及びtert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル(イソアミル)、ネオペンチル並びにn-ヘキシルで例示される。好ましいアルキル基として、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルが挙げられる。アルキル基は、以下の(1)から(26)からなる群から独立して選択される、一つ、二つ、三つの置換基、又は、炭素数2以上のアルキル基の場合には、四つの置換基で場合によって置換されてもよい:(1)炭素原子数1から6のアルコキシ、(2)炭素原子数1から6のアルキルスルフィニル、(3)炭素原子数1から6のアルキルスルホニル、(4)アミノ、(5)アリール、(6)アラルコキシ、(7)アリーロイル、(8)アジド、(9)カルボキシアルデヒド、(10)炭素原子数3から8のシクロアルキル、(11)ハロ、(12)ヘテロシクリル、(13)(複素環)オキシ、(14)(複素環)オイル、(15)ヒドロキシル、(16)N-保護アミノ、(17)ニトロ、(18)オキソ、(19)炭素原子数3から8のスピロシクリル、(20)炭素原子数1から6のチオアルコキシ、(21)チオール、(22)-CO2RA(式中、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルクアリール及び(d)水素(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(23)-C(O)NRBRC(式中、各RB及びRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(24)-SO2RD(式中、RDは、(a)アルキル、(b)アリール及び(c)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(25)-SO2NRERF(式中、各RE及びRFは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6個のものである)からなる群から選択される)、及び(26)-NRGRH(式中、各RG及びRHは、独立して、(a)水素、(b)N-保護基、(c)炭素原子数1から6のアルキル、(d)炭素原子数2から6のアルケニル、(e)炭素原子数2から6のアルキニル、(f)アリール、(g)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(h)炭素原子数3から8のシクロアルキル及び(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)からなる群から選択されるが、このうちの一実施形態において、カルボニル基又はスルホニル基を介して二つの基が窒素原子に結合することはない)。好ましい場合による置換基として、重水素、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用する場合、2個の水素原子の除去により、飽和した二価の炭化水素基が直鎖若しくは分枝鎖の飽和炭化水素から誘導されるものを表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどで例示される。
「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基が-S(O)-基を介して親分子の基に結合しているものを表す。代表的な非置換のアルキルスルフィニル基は、炭素数1から6のものである。
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基が-SO2-基を介して親分子の基に結合しているものを表す。代表的な非置換のアルキルスルホニル基は、炭素数1から6のものである。
「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたアルキル基が、アルキルスルフィニル基で置換されているものを表す。代表的な非置換のアルキルスルフィニルアルキル基は、炭素数2から12のものである。
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたアルキル基が、アルキルスルホニル基で置換されているものを表す。代表的な非置換のアルキルスルホニルアルキル基は、炭素数2から12のものである。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素-炭素三重結合を含有する、炭素原子数2から6の一価の直鎖又は分枝鎖の基を表す。アルキニル基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、特定された場合、本明細書中の一つから三つの置換基で場合によって置換されていてもよい。アルキニル基の例示的な例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限らない。好ましいアルキニル基として、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルが挙げられる。好ましい場合による置換基として、重水素、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。「アルキニルオキシ」は、式-ORの化学置換基(式中、Rは、炭素数1から6のアルキニル基である)を表す。
「アミノ」という用語は本明細書で使用する場合、-NH2、-NHRN1、又は-N(RN1)2(式中、各RN1は、独立して、H、OH、NO2、NH2、NRN2 2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、場合によって置換されているC1〜6アルキル、場合によって置換されているC1〜6アルコキシ、場合によって置換されているC1〜4アルクシクロアルキル、場合によって置換されているC1〜4アルクアリール、場合によって置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、場合によって置換されているC1〜4アルクヘテロアリール、場合によって置換されているC3-8シクロアルキル、場合によって置換されているC2〜9ヘテロシクリル、若しくはN-保護基であるか、又は二つのRN1が合わせられて、場合によって置換されているC2〜9ヘテロシクリル若しくはN-保護基を形成し、各RN2は、独立して、H、場合によって置換されているアルキル基、又は場合によって置換されているアリール基である)を表す。好ましい実施形態において、アミノは、-NH2、又は-NHRN1(式中、各RN1は、独立して、OH、NO2、NH2、NRN2 2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、場合によって置換されているアルキル基、又は場合によって置換されているアリール基であり、各RN2は、H、場合によって置換されているアルキル基、又は場合によって置換されているアリール基であってよい)である。
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」は、アミノ官能基及びカルボン酸官能基を含む化合物を指す。アミノ酸の種類として、アミノ基及びカルボン酸基が同じ炭素に結合している「α-アミノ酸」が挙げられる。「β-アミノ酸」では、アミノ基が結合している炭素は、カルボン酸基が結合している炭素に隣接しており、「γ-アミノ酸」では、追加の介入性炭素が存在する。アミノ酸は、L-配置(例えば、天然のアミノ酸は、L-配置を有する)又はD-配置を有することができる。アミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸を含む。「天然アミノ酸」とは、哺乳動物において自然に産生される又は見出されるアミノ酸を指す。天然アミノ酸は、標準的遺伝暗号でコードすることができるか、又は例えば、翻訳後修飾などから生じ得る。天然アミノ酸として、二十のタンパク質新生L-アミノ酸(アラニン(A)、システイン(C)、セリン(S)、スレオニン(T)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、ヒスチジン(H)、アルギニン(R)、リジン(K)、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)、グリシン(G)、及びプロリン(P))が挙げられる。本発明の組成物及び方法のいずれかに使用するのに好ましい天然アミノ酸として、L-フェニルアラニン及びL-プロリンが挙げられる。「非天然のアミノ酸」は、哺乳動物において、自然に産生されない(例えば、遺伝暗号でコードされた、又は翻訳後修飾から生じた)又は自然に見出されないアミノ酸である。非天然アミノ酸として、通常タンパク質内に生じないアミノ酸(例えば、D-配置を有するα-アミノ酸、又はその(D,L)異性体混合物)、天然アミノ酸のホモログ、天然アミノ酸のα,α-二置換類似体、又はアミノ酸側鎖が一つ若しくは二つのメチレン基で短縮された、又は10個までの炭素原子で延長されたα-アミノ酸が挙げられる。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換された、本明細書中で定義されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アラルコキシ」という用語は、上述のような、炭素数1から6のアルコキシ基が、本明細書中に記載されているアリール基で置換されているものを指す。代表的な非置換のアラルコキシ基は、炭素数7から16のものである。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、一つ又は二つの芳香環を形成する、炭素原子数6から10の単環式又は二環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどにより例示され、以下の(1)から(47)からなる群から独立して選択される、一つ、二つ、三つ、四つ又は五つの置換基で場合によって置換されていてもよい:(1)炭素原子数1から6のアルカノイル、(2)炭素原子数1から6のアルキル、(3)炭素原子数1から6のアルコキシ、(4)アルコキシアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(5)炭素原子数1から6のアルキルスルフィニル、(6)アルキルスルフィニルアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(7)炭素原子数1から6のアルキルスルホニル、(8)アルキルスルホニルアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(9)アリール、(10)アミノ、(11)1から6個の炭素原子のアミノアルキル、(12)ヘテロアリール、(13)アルクアリール(アルキレン基は、1から6個の炭素原子のものである)、(14)アリーロイル、(15)アジド、(16)炭素原子数1から6のアジドアルキル、(17)カルボキシアルデヒド、(18)(カルボキシアルデヒド)アルキル(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(19)炭素原子数3から8のシクロアルキル、(20)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)、(21)ハロ、(22)炭素原子数1から6のハロアルキル、(23)ヘテロシクリル、(24)(ヘテロシクリル)オキシ、(25)(ヘテロシクリル)オイル、(26)ヒドロキシ、(27)炭素原子数1から6個のヒドロキシアルキル、(28)ニトロ、(29)炭素原子数1から6のニトロアルキル、(30)N-保護アミノ、(31)N-保護アミノアルキル(アルキレン基は、1から6個の炭素原子のものである)、(32)オキソ、(33)1から6個の炭素原子のチオアルコキシ、(34)チオアルコキシアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(35)-(CH2)qCO2RA(式中、qは、0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルクアリール及び(d)水素(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(36)-(CH2)qCONRBRC(式中、qは、0から4の整数であり、RB及びRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(37)-(CH2)qSO2RD(式中、qは、0から4からの整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール及び(c)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(38)-(CH2)qSO2NRERF(式中、qは、0から4の整数であり、各RE及びRFは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(39)-(CH2)qNRGRH(式中、qは、0から4の整数であり、各RG及びRHは、独立して、(a)水素、(b)N-保護基、(c)炭素原子数1から6のアルキル、(d)炭素原子数2から6のアルケニル、(e)炭素原子数2から6のアルキニル、(f)アリール、(g)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(h)炭素原子数3から8のシクロアルキル及び(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)からなる群から選択され、このうちの一実施形態において、カルボニル基又はスルホニル基を介して二つの基が窒素原子に結合することはない)、(40)チオール、(41)パーフルオロアルキル、(42)パーフルオロアルコキシ、(43)アリールオキシ、(44)シクロアルコキシ、(45)シクロアルキルアルコキシ、(46)アラルコキシ及び(47)重水素。好ましいアリール基は、重水素、ハロ、シアノ、C1〜C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C3アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される同じか異なる置換基で、場合によって単置換又は二置換されている、フェニル及びナフチルである。
「アリールオキシ」という用語は、特に指定しない限り、式-OR’の化学置換基(式中、Rは、炭素数6から18のアリール基である)を表す。
「アリーロイル」という用語は、本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子の基に結合しているアリール基を表す。代表的な非置換アリーロイル基は、炭素数7又は11のものである。
「アジド」という用語は、N3基を表すが、N=N=Nとも表すことができる。
「アジドアルキル」という用語は、アジド基がアルキル基を介して親分子の基に結合しているものを表す。
本明細書で使用する場合、「カルバモイル」」という用語は、-OC(O)N(R1)(R2)(式中、各R1及びR2は、独立して、このような用語が本明細書中で定義されている通りに、水素、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル又はアリールから選択され、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル又はアリールは、場合によって重水素化されている)の形態の一価の基を指す。
本明細書で使用する場合、「炭酸エステル」という用語は、-OC(O)OR基(式中、Rは、このような用語が本明細書中で定義されている通りに、水素、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル又はアリールであり、このC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル又はアリールは、場合によって重水素化されている)を指す。
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、C(O)基を表すが、これはC=Oとも表すことができる。
「カルボキシアルデヒド」という用語は、CHO基を表す。
「カルボキシアルデヒドアルキル」という用語は、アルキレン基を介してカルボキシアルデヒド基が親分子の基に結合しているものを表す。
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、炭素環を形成する、炭素数3以上及び少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有し、特定された場合、本明細書中で定義された一つから三つの置換基で場合によって置換されている、一価の脂環の炭化水素基を指す。シクロアルケニル基の例示的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限らない。好ましい場合による置換基として、重水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、炭素数3から8の、飽和又は不飽和の一価の非芳香族の環式炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどで例示される。本発明のシクロアルキル基は、(1)から(47)で場合によって置換することができる:(1)炭素原子数1から6個のアルカノイル、(2)炭素原子数1から6のアルキル、(3)炭素原子数1から6のアルコキシ、(4)アルコキシアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(5)炭素原子数1から6のアルキルスルフィニル、(6)アルキルスルフィニルアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(7)炭素原子数1から6のアルキルスルホニル、(8)アルキルスルホニルアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(9)アリール、(10)アミノ、(11)炭素原子数1から6のアミノアルキル、(12)ヘテロアリール、(13)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(14)アリーロイル、(15)アジド、(16)炭素原子数1から6のアジドアルキル、(17)カルボキシアルデヒド、(18)(カルボキシアルデヒド)アルキル(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(19)炭素原子数3から8のシクロアルキル、(20)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)、(21)ハロ、(22)炭素原子数1から6のハロアルキル、(23)ヘテロシクリル、(24)(ヘテロシクリル)オキシ、(25)(ヘテロシクリル)オイル、(26)ヒドロキシ、(27)炭素原子数1から6のヒドロキシアルキル、(28)ニトロ、(29)炭素原子数1から6のニトロアルキル、(30)N-保護アミノ、(31)N-保護アミノアルキル(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(32)オキソ、(33)炭素原子数1から6のチオアルコキシ、(34)チオアルコキシアルキル(アルキル基及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1
から6のものである)、(35)-(CH2)qCO2RA(qは、0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルクアリール及び(d)水素(アルキレン基は、炭素原子数1から6個のものである)からなる群から選択される)、(36)-(CH2)qCONRBRC(式中、qは、0から4の整数であり、RB及びRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(37)-(CH2)qSO2RD(式中、qは、0から4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール及び(c)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(38)-(CH2)qSO2NRERF(式中、qは、0から4の整数であり、各RE及びRFは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)(39)-(CH2)qNRGRH(式中、qは、0から4の整数であり、各RG及びRHは、独立して、(a)水素、(b)N-保護基、(c)炭素原子数1から6のアルキル、(d)炭素原子数2から6のアルケニル、(e)炭素原子数2から6のアルキニル、(f)アリール、(g)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(h)3から8個の炭素原子のシクロアルキル及び(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10個のものである)からなる群から選択され、ただし、カルボニル基又はスルホニル基を介して二つの基が窒素原子に結合することはない)、(40)チオール、(41)パーフルオロアルキル、(42)パーフルオロアルコキシ、(43)アリールオキシ、(44)シクロアルコキシ、(45)シクロアルキルアルコキシ及び(46)アラルコキシ、並びに(47)重水素。好ましい場合による置換基として、重水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたシクロアルキル基が、酸素原子を介して親分子の基に結合しているものを表す。代表的な非置換のシクロアルコキシ基は、炭素数3から8のものである。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物のある位置が、「重水素化された」又は「重水素を有する」であると指定された場合(重水素の元素は、Boughton体系に従い、化学構造式及び式では文字「D」で表し、化学名では小文字の「d」で示す)、その位置での重水素の存在比は、重水素の天然の存在比0.015%を実質的に超えると理解される。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも5(0.075%の重水素の取込み)、例えば、少なくとも10(0.15%重水素の取込み)の最小同位体濃縮係数を有する。他の実施形態では、組成物は、少なくとも50(0.75%の重水素の取込み)、少なくとも500(7.5%の重水素の取込み)、少なくとも2000(30%の重水素の取込み)、少なくとも3000(45%の重水素の取込み)、少なくとも4000(60%の重水素の取込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素の取込み)、少なくとも5000(75%の重水素の取込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素の取込み)、少なくとも6000(90%の重水素の取込み)、又は少なくとも6600(99%の重水素の取込み)の同位体濃縮係数を有する。本明細書中に記載されている化学基、官能基又は置換基のいずれかは、この化学基、官能基又は置換基が-Hを有する場合、重水素化されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ジ-(C1〜C3アルキル)アミノ」及び「ジ-(C1〜C6アルキル)アミノ」という用語は、それぞれ、C1〜C3アルキル又はC1〜C6アルキルから独立して選択される二つの基で置換されているアミノ基を指す。
薬剤の「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、有益な又は所望の結果、例えば臨床上の結果をもたらすのに十分な量であり、したがって「有効量」は、適用される文脈に依存する。
本明細書で使用する場合、「エステル化したヒドロキシル」という用語は、水素が、-C(O)R基(式中、Rは、このような用語が本明細書中で定義されている通り、水素、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル又はアリールであり、このC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル又はアリールは、場合によって重水素化されている)で置き換えられているヒドロキシルを指す。代表的で、非限定的な、エステル化したヒドロキシルとして、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3及び-OC(O)Phが挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、臭素(「ブロモ」又は「-Br」)、塩素(「クロロ」又は「-Cl」)、ヨウ素(「ヨード」又は「-I」)又はフッ素(「フルオロ」又は「-F」)を表す。好ましいハロゲン基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、一つ又は複数のハロゲンで置換された、上述のようなアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例示的な例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、「ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲンで置換された、上述のようなアルキル基を指す。ハロアルキル基の例示的な例として、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリクロロエチルなどが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルコキシ」という用語は、上述のようなヘテロアリール基で置換された、上述のような、炭素数1から6のアルコキシ基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたような複素環のサブセットを表し、これらは、芳香族であり、すなわち、これらは単環式又は多環式の環系の中に4n+2pi電子を含有する。ヘテロアリール基の例示的な例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられるが、これらに限らない。5又は6員の単環式のヘテロアリール環として、以下が挙げられる:ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなど。1から4個のヘテロ原子を有するから8から10員の二環式ヘテロアリール環として、以下が挙げられる:キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアキソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリルなど。好ましい場合による置換基として、重水素、ハロ、シアノ、C1〜C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C3アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、一つ、二つ、三つ、四つ又は五つの同じか異なる置換基が挙げられる。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される、1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する、5、6又は7員の環を表す。5員の環は、ゼロから二つの二重結合を有し、6及び7員の環は、ゼロから三つの二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、1個又は複数の炭素及び/又はヘテロ原子が、単環式環の二つの隣接しないメンバーを架橋している、架橋された多環式の構造体、例えば、キヌクリジニル基などを有する複素環化合物を表す。「複素環」という用語は、上記複素環式環のいずれかが、一つ、二つ又は三つの環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環など、及び別の単環式の複素環式環、例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどと縮合している二環式、三環式及び四環式の基を含む。縮合した複素環の例として、トロパン及び1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。複素環として、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニイル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル、チアジアゾリル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。複素環基はまた、以下の式の基
Figure 2015134773
(式中、
F’は、-CH2-、-CH2O-及び-O-からなる群から選択され、G’は、-C(O)-及び-(C(R’)(R”))v-(式中、各R’及びR”は、独立して、水素又は1から4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、vは、1から3である)からなる群から選択される)
も含み、例えば1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基が挙げられる。本明細書中に記載の複素環基のいずれかは、以下の(1)から(47)からなる群から独立して選択される、一つ、二つ、三つ、四つ又は五つの置換基で場合によって置換されていていてもよい:(1)炭素原子数1から6のアルカノイル、(2)炭素原子数1から6のアルキル、(3)炭素原子数1から6のアルコキシ、(4)アルコキシアルキル(アルキル及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(5)炭素原子数1から6のアルキルスルフィニル、(6)アルキルスルフィニルアルキル(アルキル及びアルキレン基は、それぞれ独立して、炭素原子数1から6のものである)、(7)1から6炭素原子のアルキルスルホニル、(8)アルキルスルホニルアルキル(アルキル及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(9)アリール、(10)アミノ、(11)炭素原子数1から6のアミノアルキル、(12)ヘテロアリール、(13)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(14)アリーロイル、(15)アジド、(16)炭素原子数1から6のアジドアルキル、(17)カルボキシアルデヒド、(18)(カルボキシアルデヒド)アルキル(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(19)炭素原子数3から8のシクロアルキル、(20)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)、(21)ハロ、(22)炭素原子数1から6のハロアルキル、(23)ヘテロシクリル、(24)(ヘテロシクリル)オキシ、(25)(ヘテロシクリル)オイル、(26)ヒドロキシ、(27)炭素原子数1から6のヒドロキシアルキル、(28)ニトロ、(29)炭素原子数1から6のニトロアルキル、(30)N-保護アミノ、(31)N-保護アミノアルキル(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(32)オキソ、(33)炭素原子数1から6のチオアルコキシ、(34)チオアルコキシアルキル(アルキル及びアルキレン基は、独立して、炭素数1から6のものである)、(35)-(CH2)qCO2RA(式中、qは、0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(
c)アルクアリール及び(d)水素(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(36)-(CH2) qCONRBRC(qは、0から4の整数であり、RB及びRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(37)-(CH2)qSO2RD(式中、qは、0から4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、及び(c)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(38)-(CH2)qSO2NRERF(式中、qは、0から4の整数であり、各RE及びRFは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(39)-(CH2)qNRGRH(式中、qは、0から4の整数であり、各RG及びRHは、独立して、(a)水素、(b)N-保護基、(c)炭素原子数1から6のアルキル、(d)炭素原子数2から6のアルケニル、(e)炭素原子数2から6のアルキニル、(f)アリール、(g)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(h)炭素原子数3から8のシクロアルキル及び(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)からなる群から選択されるが、一実施形態において、カルボニル基又はスルホニル基を介して二つの基が窒素原子に結合することはない)、(40)チオール、(41)パーフルオロアルキル、(42)パーフルオロアルコキシ、(43)アリールオキシ、(44)シクロアルコキシ、(45)シクロアルキルアルコキシ、(46)アラルコキシ及び(47)重水素。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中に定義された複素環基が、酸素原子を介して親分子の基に結合しているものを表す。
「ヘテロシクリルオイル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義された複素環基が、カルボニル基を介して親分子の基に結合しているものを表す。
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、-OH基を表す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたアルキル基が、一つから三つのヒドロキシル基で置換されているものを表すが、ただし一つ以上のヒドロキシル基が、アルキル基の単一の炭素原子に結合し得るものとし、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどにより例示される。
本明細書で使用する場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の天然の存在度に対する、組成物の同位体の存在度の割合を指す。例えば、重水素は、天然存在度0.015%を有する。特定された位置で、例えば、45%の重水素が取り込まれている化合物は重水素の天然の存在度に対して、その部位で同位体濃縮係数3000を有する。
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用する場合、-NO2基を表す。
「非即放性」という用語は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed.、Gennaro、Ed.、Lippencott Williams & Wilkins (2005年)において定義されている。この中で考察されているように、即放性及び非即放性は、以下の方程式を参考にして、動力学的に定義することができる
Figure 2015134773
「吸収プール」は、ある特定の吸収部位で投与された薬剤の溶液を表し、kr、ka及びkeは、それぞれ、(1)製剤からの薬剤の放出、(2)吸収、及び(3)排除に対する一次の速度定数である。即放性剤形では、薬剤放出krに対する速度定数は、吸収速度定数kaをはるかに超える。非即放性製剤では、その反対、すなわち、kr<<kaであり、よって、剤形からの薬剤の放出速度は、標的部位への薬剤の送達において律速段階である。
「非即放性」という用語は、長時間、例えば12時間以上に渡り薬剤をゆっくりと放出し、好ましくは、必ずしもそうとは限らないが、結果として長時間に渡り薬剤の血中濃度が実質的に一定となるような製剤を指す。本明細書で使用する場合、「遅延放出」という用語は、胃をそのまま通過して、小腸で溶解する医薬品を指す。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、=Oを表す。
「パーフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基に結合している各水素基が、フッ化物ラジカルで置き換えられている、本明細書中で定義されたアルキル基を表す。パーフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどで例示される。
「パーフルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルコキシ基に結合している各水素基が、フッ化物ラジカルで置き換えられている、本明細書中で定義されたアルコキシ基を表す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激作用、アレルギー反応などがなしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比に相当するような塩を表す。薬学的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、S. M Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences 66:1〜19頁、1977年において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製の間にその場で調製することができ、又は遊離塩基の基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することもできる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、さらに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これだけに限らない。
「Ph」という用語は、本明細書で使用する場合フェニルを意味する。
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、適切な溶媒分子が結晶格子内に取り込まれている本発明の化合物を意味する。適切な溶媒とは、投与された用量で、生理学的に容認できるものである。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒の場合、この分子は、「水和物」と呼ばれる。
「スピロサイクル」という用語は、本明細書で使用する場合、両末端が、親基の同じ炭素原子に結合することによって、スピロ環式基を形成するアルキレンジラジカル、さらに両末端が同じ原子に結合しているヘテロアルキレンジラジカルも表す。
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、-S(O)2-基を表す。
「チオアルクヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオアルコキシ基が、ヘテロシクリル基で置換されているものを表す。
「チオアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基が、硫黄原子を介して親分子の基に結合しているものを表す。代表的な非置換のアルキルチオ基は、炭素数1から6のものである。
「チオール」という用語は、-SH基を表す。
本明細書で使用する場合、当業者にも理解されているように、「治療」は、有利な又は所望の結果、例えば臨床上の結果を得るための手段である。有利な又は所望の結果として、検出可能又は検出不可能であるかにかかわらず、一つ又は複数の症状又は状態の緩和又は回復;疾患、障害又は状態の程度の軽減;疾患、障害又は状態の安定した(すなわち悪化させない)状況;疾患、障害又は状態の拡大の予防;疾患、障害又は状態の進行の遅延又は徐脈化;疾患、障害又は状態の回復又は寛解;並びに緩解(部分的又は全体的にかかわらず)を挙げることができるが、これらに限らない。「治療」とは、治療を受けなかった場合に予想された生存時間よりも、生存時間を延ばすことも意味することができる。本明細書で使用する場合、「治療する」及び「治療」という用語は、この用語が適用される疾患若しくは状態、又はこのような疾患若しくは状態の一つ若しくは複数の症状のいずれかについて、その開始を遅らせる、その進行を遅らせる又は逆転させる、又はそれを緩和又は予防することを指すこともできる。
他の特徴及び利点は、以下の詳細な記載及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
参照化合物(Reference Compound)Aに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図2Aは、(A)化合物(24c)、(B)Ref.A及び(C)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図2Bは、(A)化合物(24c)、(B)Ref.A及び(C)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図2Cは、(A)化合物(24c)、(B)Ref.A及び(C)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図3Aは、(A)化合物(24d)、(B)化合物(62)、(C)Ref.A及び(D)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図3Bは、(A)化合物(24d)、(B)化合物(62)、(C)Ref.A及び(D)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図3Cは、(A)化合物(24d)、(B)化合物(62)、(C)Ref.A及び(D)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図3Dは、(A)化合物(24d)、(B)化合物(62)、(C)Ref.A及び(D)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図4Aは、(A)化合物(9)、(B)Ref.A、及び(C)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図4Bは、(A)化合物(9)、(B)Ref.A、及び(C)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 図4Cは、(A)化合物(9)、(B)Ref.A、及び(C)Ref.Dに対する代謝経路に対応するHPLCデータを示している。 化合物16、19、54及び参照化合物A、B及びCについての追加の代謝研究の概要を示している。 本発明の化合物から形成された代謝物を同定する質量スペクトル法の使用を図示している。 化合物16、19及び54、並びに参照化合物A、B及びC、並びにこれらの代謝物に対するLC/MS質量スペクトルデータ及び対応する保持時間を図示している。
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT(例えば、SGLT2)に対する抑制効果を有する化合物を提供する。本発明によるいくつかの化合物はまた、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT1に対する抑制効果も有する。SGLTを阻害するその能力のため、本発明の化合物は、SGLT活性の阻害により影響を受ける、任意及びすべての状態及び疾患の治療及び/又は予防に適している。したがって、本発明の化合物は、疾患及び状態、特に代謝障害、例えば、これだけに限らないが、1型及び2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症[例えば、進行性腎疾患]、ニューロパシー、潰瘍、微小血管障害及び大血管障害、並びに糖尿病性足病変疾患)、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、異脂肪血症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、並びに関連疾患などの予防及び治療に適している。
本発明はまた、本発明による化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを提供する。
本発明は、本発明による化合物若しくは化合物の混合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグの有効量を、薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、本発明の化合物を調製するための合成中間体及び方法をさらに提供する。
本発明はまた、SGLT阻害により影響を受ける可能性のある疾患及び状態を治療するために、本発明による化合物を独立して、又は他の治療薬と組み合わせて使用する方法も提供する。
本発明はまた、SGLT阻害により影響を受ける可能性のある疾患及び状態を治療するための薬物を調製するために、本発明による化合物を使用する方法も提供する。
化合物及び調製方法
本発明は、以下の式:
Figure 2015134773
(式中、
各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、場合によって重水素化されている置換基、又はQ基であり、
Figure 2015134773
各R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16及びR19は、独立して、-H、-D、又は場合によって重水素化されている置換基であり、
各R11、R12、R13、R17及びR18は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R1〜R19のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のそのジアステレオマー、互変異性体若しくは異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を提供する。
化合物は、少なくとも5の同位体濃縮係数を有する組成物において存在するのが好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16及びR19に対する置換基は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているC1〜6アルキル、場合によって置換されているC2〜C6アルケニル、場合によって置換されているC2〜C6アルキニル、場合によって置換されているC3〜C10シクロアルキル、場合によって置換されているC6〜10アリール、場合によって置換されているC1〜6アルクアリール、場合によって置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、場合によって置換されているC1〜6アルコキシ、場合によって置換されているC3〜C10シクロアルコキシ、場合によって置換されているC1〜6チオアルコキシ、アミノ、及び場合によって置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルを含む。R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16及びR19に対する追加の置換基は、(アリール)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、(C1-C12アルキル)カルボニル、(C1-C12アルコキシ)カルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルキル、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルケニルオキシ)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニルオキシ)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニル、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルコキシ、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C3-C6シクロアルキリデンメチル、C5-C10シクロアルケニル、C5-C10シクロアルケニルオキシ、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、シアノ、重水素、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルオキシ、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリメチルシリル、及びトリメチルシリルオキシを含む。水素原子を含むこれらの置換基は、重水素でさらに置換されていてもよい。
式Iの好ましい実施形態において、R4は、Q基であり、基R1、R2、R3及びR5のうちの三つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、その基R1、R2、R3及びR5のうちの残り一つは、独立して、水素又は重水素を表す。式Iの特に好ましい実施形態において、R4は、Q基であり、R3は、独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、R1、R2及びR5は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。式Iのさらに特に好ましい実施形態において、R4は、Q基であり、R3は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はC1〜C6アルキルを表し、R1、R2及びR5は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式Iのある好ましい実施形態において、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、又は(C3〜C8シクロアルコキシ)C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシ又は(C1〜C6ハロアルコキシ)C1〜C6アルコキシを表し、基R6、R7、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、その基R6、R7、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。式Iの他の好ましい実施形態において、R8は、独立して、(C3〜C8シクロアルコキシ)C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシ又は(C1〜C6ハロアルコキシ)C1〜C6アルコキシを表し、基R6、R7、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、その基R6、R7、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式Iのある特に好ましい実施形態において、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、又は(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ、又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、基R6、R7、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ又はC1〜C6アルキルを表し、その基R6、R7、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。式Iの他の特に好ましい実施形態において、R8は、独立して、(C3〜C8シクロアルコキシ)C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシ又は(C1〜C6ハロアルコキシ)C1〜C6アルコキシを表し、基R6、R7、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ又はC1〜C6アルキルを表し、その基R6、R7、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式Iのさらに特に好ましい実施形態において、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、又は(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、R6、R7、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。式Iの他のさらに特に好ましい実施形態において、R8は、独立して、(C3〜C8シクロアルコキシ)C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシ又は(C1〜C6ハロアルコキシ)C1〜C6アルコキシを表し、R6、R7、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式Iの好ましい実施形態において、R11、R12、R13、R17及びR18は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式Iの好ましい実施形態において、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C18アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルキル、(アリール)C1〜C3アルキル又はトリメチルシリルを表す。式Iの特に好ましい実施形態において、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルキル又はトリメチルシリルを表す。式Iのさらに特に好ましい実施形態において、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素を表す。
式Iの好ましい実施形態において、R19は、独立して、ヒドロキシ、(C1〜C18アルキル)カルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(アリール)C1〜C3アルコキシ又はトリメチルシリルオキシを表す。式Iの特に好ましい実施形態において、R19は、独立して、ヒドロキシ、水素、重水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、アリールオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ又はトリメチルシリルオキシを表す。式Iのさらに特に好ましい実施形態において、R19は、独立して、ヒドロキシを表す。
前述の好ましい実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、並びにシクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、部分的又は完全に、フッ素又は重水素で置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される、同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、独立して、N、NRa(本明細書中で定義されている)、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられている。
式IAは、式Iのさらに他の好ましい実施形態を表す:
Figure 2015134773
(式中、R3は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はC1〜C6アルキルを表し、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、又は(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ、又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、R11、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
少なくとも(i)R11、R12及びR13のうちの一つが重水素であるか、又は(ii)R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ及び(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ及び(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル若しくはシクロアルケニルの基又は部分は、部分的又は完全に重水素で置換されている)。
本発明は、以下の式:
Figure 2015134773
(式中、
各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、場合によって重水素化されている置換基、又はQ基であり、
Figure 2015134773
Aは、酸素及び単結合からなる群から選択され、
Gは、
Figure 2015134773
からなる群から選択され
各R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R19及びR21は、独立して、-H、-D、又は場合によって重水素化されている置換基であり、
各R11、R12、R13、R17、R18、R20及びR22は、独立して、-H、-D、又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R23は、CH2、NH、O又はSであり、
R1〜R23のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のそのジアステレオマー、互変異性体若しくは異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物をさらに提供する。
化合物は、少なくとも5の同位体濃縮係数を有する組成物中に存在することが好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R19及びR21に対する置換基は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているC1〜6アルキル、場合によって置換されているC2〜C6アルケニル、場合によって置換されているC2〜C6アルキニル、場合によって置換されているC3〜C10シクロアルキル、場合によって置換されているC6〜10アリール、場合によって置換されているC1〜6アルクアリール、場合によって置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、場合によって置換されているC1〜6アルコキシ、場合によって置換されているC3〜C10シクロアルコキシ、場合によって置換されているC1〜6チオアルコキシ、アミノ及び場合によって置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルを含む。R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16及びR19に対する追加の置換基は、(アリール)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、(C1-C12アルキル)カルボニル、(C1-C12アルコキシ)カルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルキル、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルケニルオキシ)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニルオキシ)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニル、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルコキシ、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C3-C6シクロアルキリデンメチル、C5-C10シクロアルケニル、C5-C10シクロアルケニルオキシ、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、シアノ、重水素、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルオキシ、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリメチルシリル、及びトリメチルシリルオキシを含む。水素原子を含むこれらの置換基は、重水素でさらに置換されていてもよい。
式IIの好ましい実施形態において、R4は、Q基であり、基R1、R2、R3及びR5のうちの三つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、その基R1、R2、R3及びR5のうちの残り一つは、独立して、水素又は重水素を表す。式IIの特に好ましい実施形態において、R4は、Q基であり、R3は、独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、R1、R2及びR5は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。式IIのさらに特に好ましい実施形態において、R4は、Q基であり、R3は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はC1〜C6アルキルを表し、R1、R2及びR5は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式IIの好ましい実施形態において、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、基R6、R7、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、その基R6、R7、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。式IIの特に好ましい実施形態において、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、基R6、R7、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ又はC1〜C6アルキルを表し、その基R6、R7、R9及びR10のうちの残り二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。式IIの特に好ましい実施形態において、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、R6、R7、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式IIの好ましい実施形態において、R11、R12、R13、R17、R18、R20及びR22は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表す。
式IIの好ましい実施形態において、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C18アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルキル、(アリール)C1〜C3アルキル又はトリメチルシリルを表す。式IIの特に好ましい実施形態において、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルキル又はトリメチルシリルを表す。式IIのさらに特に好ましい実施形態において、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素を表す。
式IIの好ましい実施形態において、R19は、独立して、ヒドロキシ、(C1〜C18アルキル)カルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(アリール)C1〜C3アルコキシ又はトリメチルシリルオキシを表す。式IIの特に好ましい実施形態において、R19は、独立して、ヒドロキシ、水素、重水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、アリールオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ又はトリメチルシリルオキシを表す。式IIの他の実施形態において、R19は、ヒドロキシである。
式IIの好ましい実施形態において、R21は、ヒドロキシ、水素又は重水素である。
式IIの好ましい実施形態において、R23は、酸素である。
前述の好ましい実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、N、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、水素、重水素、(C1〜C18アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C3アルキル、(アリール)C1〜C3アルキル又はトリメチルシリルから選択される。
式IIAは、式IIのまた他の好ましい実施形態を表す
Figure 2015134773
(式中、R3は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はC1〜C6アルキルを表し、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ、又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、R11、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
少なくとも(i)R11、R12、R13及びR22のうちの一つは重水素であるか、又は(ii)R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ及び(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルの基又は部分は、部分的又は完全に重水素で置換されている)。
式IIBは、式IIのまた他の好ましい実施形態を表す
Figure 2015134773
(式中、R3は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はC1〜C6アルキルを表し、R8は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ又は(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシを表し、R11、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
少なくとも(i)R11、R12、R13及びR22のうちの一つは重水素であるか、又は(ii)R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ及び(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルの基又は部分は、部分的又は完全に重水素で置換されている)。
代表的な本発明の化合物として、
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-d5)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エトキシベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-ビニルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチニルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エチル-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;及び
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-シクロプロピルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(ヒドロキシ(メチル-d2))フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エトキシベンジル)-2-((メトキシ-d3)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-6-d-1,2,3-トリオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-ヒドロキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(シクロプロピル-1-d)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-6-d-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル- d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)複合体;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)複合体;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-((E)-プロプ-1-エニル)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、L-フェニルアラニン 複合体 (1:1)
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)複合体
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)複合体;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-シクロプロポキシ(エトキシ-2,2-d2))ベンジル) フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3-トリオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-プロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3-トリオール;
Figure 2015134773
(1R,2S,3S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-4-エン-1,2,3-トリオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-6-d-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-プロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン
Figure 2015134773
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン
Figure 2015134773
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-プロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-(4-(エチル-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-(エチル-1,1-d2)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール;
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;及び
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)複合体が挙げられる。
本発明は、式I及びIIの化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を、混和物の形態又は純粋又は実質的に純粋な形態のいずれかで含む。本発明の化合物は、炭素原子において不斉中心を有することができ、したがって、式I及びIIの化合物は、ジアステレオ異性体又は鏡像異性の形態又はこれらの混合物として存在することができる。すべての配座異性体(例えば、シス及びトランス異性体)及びすべての光学異性体(例えば、鏡像異性体及びジアステレオマー)、ラセミ体、ジアステレオ異性体及びこのような異性体の他の混合物、並びに溶媒和物、水和物、同形体、多形体及び互変異性体は、本発明の範囲内である。本発明による化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体又はラセミ混合物を出発物質として用いて調製することができる。さらに、ジアステレオマー及び鏡像異性体生成物は、クロマトグラフィー、分別再結晶又は当業者に既知の他の方法で分離することができる。
本発明はまた、式I及びIIの化合物のプロドラッグも提供する。本発明の化合物のプロドラッグとして、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リンエステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、フォスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールが挙げられるが、これらに限らない。プロドラッグエステル及びカーボネートは、例えば、メチルカーボネート、酢酸塩、安息香酸塩、ピバル酸塩などを生成するための当業者に既知の方法を用いて、式I及びIIの化合物の一つ又は複数のヒドロキシル基と、アルキル、アルコキシ又はアリール置換されたアシル化試薬とを反応させることによって、形成することができる。本発明の化合物のプロドラッグエステルの例示的な例として、遊離水素が、C1〜C4アルキル、C1〜C7アルカノイルオキシメチル、1-((C1〜C5)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1〜C5)アルカノイルオキシ)-エチル、C1〜C5アルコキシカルボニルオキシメチル、1-((C1〜C5)アルコキシカルボニルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1〜C5)アルコキシカルボニルオキシ)エチル、N-((C1〜C5)アルコキシカルボニル)アミノメチル、1-(N-((C1〜C5)アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1〜C2)アルキル、N,N-ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル-(C1〜C2)アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ-又はモルホリノ(C2〜C3)アルキルで置き換えられている、カルボキシル部分を有する式I及びIIの化合物が挙げられるが、これらに限らない。オリゴペプチドの修飾体及び生分解性のポリマー誘導体(例えば、Int. J. Pharm. 115、61〜67頁、1995年に記載)は、本発明の範囲内である。適切なプロドラッグを選択及び調製するための方法は、例えば以下で提供されている:T.Higuchi 及び V. Stella、「Prodrugs as Novel Delivery Systems」 Vol. 14、ACS Symposium Series、1975年、 H. Bundgaard、「Design of Prodrugs」 Elsevier、1985年、及び「Bioreversible Carriers in Drug Design」 ed. Edward Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年。
本発明また、式I及びIIの化合物の薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグを提供する。本発明の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するための試薬として使用することができる酸は、無毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩(1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)塩)である。本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる塩基は、このような化合物と共に無毒性の塩基性塩を形成するものであり、薬理学的に許容されるカチオン由来のもの、例えばアルカリ金属カチオン(例えば、カリウム、リチウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩、例えばN-メチルグルカミン(メグルミン)、及び低級アルカノールアンモニウム及び薬学的に許容される有機アミンの他の塩基性塩(例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、デヒドロアビエチルアミン、リジン及びグアニジン)が挙げられるが、これらだけに限らない。
本発明はまた、一つ又は複数の原子(水素以外)が、同位体標識されている、すなわち、天然を超える存在比で組成物内に存在している、式I及びIIの同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例として、トリチウム並びに炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、及び塩素の同位体(例えば、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S及び36Cl)が挙げられるが、これらに限らない。式I及びIIの同位体標識化合物及びそのプロドラッグ、並びに式I及びIIの化合物の、同位体標識した、薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグは、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物は、化合物並びにこれらのプロドラッグ及び代謝物の組織分布のアッセイに有用である。このようなアッセイに好ましい同位体として、3H及び14Cが挙げられる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬の代わりに、同位体標識試薬を用いて、本明細書中に記載されている方法に従い一般的に調製することができる。
別の態様において、本発明は、式I及びIIの化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ及び/又は同位体標識化合物を含み、これらの中で、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールの基又は部分は、上で定義された一つから三つの置換基で場合によって置換されている。
一般的合成方法
他の態様において、本発明は、以下の中間体並びに式I及びIIの化合物、及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグを調製するために有用な中間体及び方法を提供する。このような方法は、以下の一般的調製方法において概要が述べられており、より詳細な具体例が、実施例を説明する実験のセクションで以下に提示されている。以下で考察されている一般的調製方法に従い、又は変法若しくは代替法を使用して、当業者に既知の化学反応及び手順を用いて、本発明の化合物を、容易に調製することができる。特に指定しない限り、以下に記載の一般的方法において基を示す可変部(例えば、R基)は、本明細書中で以前に定義された通りの意味を有する。
当業者であれば、それぞれ記述された官能基を有する本発明の化合物は、以下に列挙された一般的方法をわずかに変更した方法を用いて一般的に調製されることを認識するであろう。各方法の範囲内で、反応条件に適した官能基を使用する。ある特定の反応を妨げる官能基は、必要に応じて、保護された形態で提供され、このような保護基の除去は、当業者に周知の方法により適切な段階で完了する。
ある特定の場合、本発明の化合物は、存在する官能基の生成、変換、交換などにより本発明の他の化合物から調製することができる。このような生成として、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化及び脱水が挙げられるが、これらに限らない。このような変換は、場合によっては、T. W. Greene及びP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、4th Edition、Wiley: New York、(2007年)又はP.J. Kocienski. Protecting Groups. 3rd Edition、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、(2005年)に開示され、本明細書に参照により組み込まれている方法による保護基の使用を必要とする。このような方法は、所望の化合物の合成後、又は当業者であれば容易に明らかである合成経路の別の箇所で開始される。
以下の略語及び頭字語が、本開示を通して使用されている場合、これらの略語は、以下の意味を有する:Ac2O、無水酢酸;AcOEt、酢酸エチル;AcOH、酢酸;AlCl3、塩化アルミニウム;BF3・Et2O、三フッ化ホウ素エーテル;n-BuLi、n-ブチルリチウム;calc.、計算した;CD3OD、メタノール-d4;CDCl3、クロロホルム-d;CH2Cl2、塩化メチレン;CH3CN、アセトニトリル;(COCl)2、塩化オキサリル;DAST、(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物;DCM、ジクロロメタン;DIAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;DMEM、Dulbecco’Modified Eagle Medium;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EA、酢酸エチル;eq、当量;ESI、エレクトロスプレーイオン化;Et、エチル;Et3SiH、トリエチルシラン;EtOAc、酢酸エチル;EtOH、エタノール;FBS、ウシ胎児血清;h、時間;H2、水素ガス;Hepes、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸;1H-NMR、プロトン核磁気共鳴;HPLC、高速液体クロマトグラフィー;LC-MS、液体クロマトグラフィー質量分析;Lg、脱離基;LiOH・H2O、水酸化リチウム一水和物;Me、メチル;MeCN、アセトニトリル;MeOH、メタノール;MeSO3H、メタンスルホン酸;Mg、マグネシウム;min、分;MS、質量分析;MsOH、メタンスルホン酸;Pd/C、炭素上パラジウム;PE、石油エーテル;Ph、フェニル;RT、室温;TFA、トリフルオロ酢酸;THF、テトラヒドロフラン;TLC、薄層クロマトグラフィー;TMS、トリメチルシリル;TsOH.H2O、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物;Ts又はTos、4-メチルベンゼンスルホニル;Tris、トリスヒドロキシメチルアミノメタン(又は2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール)。
重水素化の方法
相間移動触媒法
重水素化の好ましい方法は、相間移動触媒(例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば実施例30〜31、34〜35及び57において使用したようなNBu4HSO4など)を使用する。ジフェニルメタン化合物のメチレンプロトンを交換するための相間移動触媒の使用は、酸(例えば、メタンスルホン酸)の存在下での重水素化シラン(例えば、トリエチルジュウテリオシラン(triethyldeuteriosilane))での還元、又は、三塩化アルミニウムなどのLewis酸を用いた重水素化ホウ素ナトリウムでの還元よりも、多くの重水素を取り込む結果となった。相間移動触媒を重水素化された水と共に使用し、その場で水酸化ナトリウムを生成した。これらの方法の利点は、重水素化した水及び触媒混合物を再利用することによって、追加のジフェニルメタン化合物を事前に豊富にすることができる。重水素の取込みレベルは、新鮮な試薬での処理を繰り返すことによってさらに増加させることができ、これは、重水素化シラン又は重水素化ホウ素ナトリウムの方法では可能ではない。鉱油の使用もまた、反応収率の向上をもたらし、重水素の取込みパーセンテージを増加させた。
他の相間移動触媒として以下が挙げられる:塩化トリブチルメチルアンモニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム又は臭化ベンジルトリメチルアンモニウム(TMBA)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム又は臭化ベンジルトリエチルアンモニウム(TEBA)、塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム、塩素酸テトラ-n-ブチルアンモニウム、又は水酸化テトラ-n-ブチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム若しくは臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化テトラ-n-ペンチルアンモニウム若しくは臭化テトラ-n-ペンチルアンモニウム、塩化テトラ-n-ヘキシルアンモニウム若しくは臭化テトラ-n-ヘキシルアンモニウム、塩化トリオクチルプロピルアンモニウム若しくは臭化トリオクチルプロピルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリフェニルホスホニウム、クラウンエーテル及びクリプテート。
式Iの化合物に対する一般的合成法
式Iの化合物は、スキーム1で概要を述べた方法を用いて、当業者により調製することができる。
Figure 2015134773
スキーム1に示されている通り、酸ハロゲン化物、カーボネート、トリフルオロ酢酸又はトリフレート、例えば、塩化チオニル(SOCl2)、ホスホリルオキシクロリド(POCl3)、塩化オキサリル((COCl)2)、臭化オキサリル((COBr)2)などを用いて、非活性化を用いて、又は他のアシル活性化剤を用いて、カルボン酸を有するタイプAの化合物を活性化させ、タイプB(W=H)の適切に置換されたアリールとカップリングさせることによって、適切な触媒、例えば、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四臭化チタン、第二鉄クロリド、塩化亜鉛、鉄などの存在下で、タイプCのベンゾフェノンを得ることができる。あるいは、酸をエステル又はアルコキシアルキルアミド(Weinrebのアミド)に変換させ、タイプBのアリール金属(W=Li、Mg、Na、Kなど)と反応させることによって、ベンゾフェノンを得ることもできる。金属ボロハイドライド、例えばリチウム、ナトリウム、又は亜鉛ボロハイドライドなど、及び酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、トリクロロ酢酸、又はLewis酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテル、三塩化アルミニウム(酸及び還元剤は、重水素化されていてもよい)などを用いて、又は酢酸、塩酸(酸は重水素化されていてもよい)などの酸中で、亜鉛、カドミウムなどの金属によるClemmensenタイプの還元を用いて、又は均質性若しくは不均質性の触媒及び水素雰囲気(又は重水素雰囲気)を用いて、又はギ酸アンモニウム、シクロヘキセンなどの水素化物(又は重水素化物)の様々なその場での源を用いて、このベンゾフェノンカルボニルを還元させることによって、タイプDの生成物を得ることができる。このタイプDの生成物のハロゲン基を、様々な有機金属(Li、Na、K、Mg、Zn、Snなど)又はホウ素誘導体で活性化し、タイプEの適切に置換されたラクトンとカップリングさせることができる。保護基は、タイプFの生成物(R20は、水素、アルキル、アルキルシリル、アリールアルキルシリル又はアリールシリルである)を得るために、アルコール(メタノール、エタノール、プロパノールなど)中の触媒量の酸(塩酸、臭水素酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸など)で取り除いてもよいし、取り除かなくてもよい。タイプFの生成物は、水素化物(又は重水素化)の源、
例えばアルキルシラン(トリエチルシラン、フェニルシラン、ペンタフルオロフェノールなど)、金属水素化物(重水素化されているもの、又はされていないもの)(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジクロロアラン(dichloroalane)、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム)、低酸化金属(サマリウムジアイオダイド)又はボラン(ボラン-ジメチルスルフィド)及び酸(トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、Nafion樹脂など)又はLewis酸(塩化トリアルキルスズ、四塩化ジルコニウム、三塩化アルミニウム、TMSトリフレート、四塩化チタン、フッ化ジエチルアルミニウム、四塩化スズ)又は他の触媒(Wilkinson触媒)などで還元することができる。
スキーム2に示されている通り、タイプDの化合物(式中、R23は、アルキル(Me、Et、Pr、Bn又は他のアルキル及びアリールアルキル)、シリルエーテル(t-ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル、TMS、トリイソプロピルシリルなど)又は他の相容性の酸素保護基)は、添加剤、強酸(硫酸、TFAなど)、熱い極性の非プロトン性溶媒中の塩(リチウム、ナトリウム、カリウム又はセシウムハライド/DMSOなど)、フッ化物源(フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、アミン塩基及びフッ化水素錯体など)、触媒及び水素化物源又は水素源と共に、又はこれら無しで、適切な試薬、例えばLewis酸:臭化ホウ素、臭化ジメチルホウ素、三フッ化ホウ素エーテルなどと反応させることによって、遊離フェノール(式中R23はHである)を得ることができる。加熱を用いて又は用いずに、Mitsunobuタイプカップリング剤(トリアルキルホスフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレート若しくは他の脱水活性化剤及び重水素化されたアルコール)を用いて、又は塩基及び適切な溶媒中の適切な脱離基を有する重水素化したアルキルを用いて、この生成物を一つ又は複数の重水素で重水素化されたアルキルと適切にカップリングさせることによって、タイプHの化合物(式中、R23は、重水素化されている(部分的又は完全に、又は重水素又はフッ化物と組み合わせて)アルキルである)を得ることができる。スキーム1に記載のものと同様の条件を用いて、すなわちタイプIの化合物を最終生成物として得る以外は、ステップD+E->F->Gを用いて、タイプIの化合物をタイプHの化合物から調製することができる。
Figure 2015134773
スキーム3に示されている通り、適切な溶媒中の触媒を用いて、又は用いずに、求電子ハロゲン源(Br+又はI+)、例えばN-ハロスクシンイミド(Br、I)、又は同等物、臭素、ヨウ素、一臭化ヨウ素での処理によって、タイプGの化合物(式中、R1からR5は、求核剤又は改質された求核剤である)を、タイプJの化合物(式中、R1からR5のうちの一つは、アミンであり、R1からR5のうちの一つはフッ化物であり、その残りのR1からR5のうちの一つは、カルボン酸又は他のカルボニル同等物である)から調製することによって、タイプKの化合物を得ることができる。タイプKの化合物のアミン基を、適切な脱離基(ジアゾニウムなど)へと変換し、続いて塩化銅又はシアン化銅などの適切な触媒存在下、塩化物などのハロゲン又は他の基で置換することによって(Sandmeyer反応)、タイプLの化合物を得る。酸ハロゲン化物、カーボネート、トリフルオロ酢酸又はトリフレート、例えば塩化チオニル(SOCl2)、オキシ塩化ホスホリル(POCl3)、塩化オキサリル((COCl)2)、臭化オキサリル((COBr)2)などを用いて、非活性化を用いて、又は他のアシル活性化剤を用いて、このタイプの化合物のカルボン酸を活性化させて、タイプM(W=H)の適切に置換されたアリールとカップリングさせることによって、適切な触媒、例えば三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四臭化チタン、第二鉄クロリド、塩化亜鉛、鉄などの存在下、タイプCのベンゾフェノンを得ることができる。あるいは、酸をエステル又はアルコキシアルキルアミド(Weinrebアミド)へと変換し、タイプMのアリール金属(W=Li、Mg、Na、Kなど)と反応させることによって、タイプNのベンゾフェノンを得ることもできる。Nのフッ化物は、求核剤、例えばROH(式中、Rは、重水素化されている、又はされていないアルキル)又は他の基などと入れ替えることもできる。Nの求核剤は、さらに改質することができ、金属ボロハイドライド、例えばリチウム、ナトリウム、又は亜鉛ボロハイドライドなど、及び酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、トリクロロ酢酸など、又はLewis酸、例えば三フッ化ホウ素エーテル、三塩化アルミニウム(酸及び還元剤は、重水素化されていてもよい)を用いて、又は酢酸、塩酸(酸は重水素化されていてもよい)などの酸中で、亜鉛、カドミウムなどの金属によるClemmensenタイプの還元を用いて、又は均質性若しくは不均質性の触媒及び水素雰囲気(又は重水素)を用いて、又はギ酸アンモニウム、シクロヘキセンなどの水素化物(又は重水素化物)の様々なその場での源を用いて、このベンゾフェノンカルボニルを還元することによって、タイプOの生成物を得ることができる。タイプGの化合物は、図1に記載のものと同様の条件を用いて、ステップD+E->F->Gを用いて、タイプOの化合物から調製することができる。
Figure 2015134773
式(I)の化合物はまた、以下の合成スキームに従い調製することもできる。例えば、化合物は、実施例31〜33、35、39〜42及び57で例示されているように、スキーム4に従い調製することができる。
Figure 2015134773
式(I)の化合物はまた、スキーム5に従い調製することもできる(例えば、実施例30を参照されたい)。
Figure 2015134773
スキーム6は、式(I)の化合物の合成ための別の一般的方法を提供し、これは、実施例34で例示されている。
Figure 2015134773
式IIの化合物の一般的合成方法
スキーム7及び8において概要が述べられている方法を用いて、式IIの化合物を調製できる。スキーム7及び8において、プロトン性の酸を、重水素化酸で置き換える、非重水素化還元剤を重水素化還元剤で置き換える、水素(H2)をD2で置き換える、水素化物試薬を重水素化物試薬で置き換える、又はその場での水素化物試薬をその場での重水素化物試薬で置き換えることによって、重水素を本発明の化合物中に取り込む。
スキーム7において示されているように、スキーム1〜3で記載の通り調製したタイプD又はOの化合物は、活性化剤、例えばn-BuLi、s-BuLi又はt-BuLi又はMgなどで、適切な温度で、THFなどの溶媒中で処理し、続いて中間体A5を添加することにより、中間体A6を生成することができる。中間体A7は、BF3・Et2O又はTFAなどのLewis酸の存在下、Et3SiH又はEt3SiDなどの還元剤でA6を処理することによって得られる。次いでA7を酸化することによって、中間体A8を形成し、これを脱保護することによって、化合物A10を得る。このステップは、分子内(例えば、R1、R2、R3などの中)の官能基上に存在する任意の保護基に適用することができる。あるいは、A7を水素(又は重水素)ガス及び触媒又は他の還元剤で還元することによって、脱保護後、タイプA9の化合物を得ることができる。タイプA11の化合物はまた、中間体A8の酸化及び脱保護により調製することもできる。
Figure 2015134773
式IIの化合物はまた、スキーム8で概要を述べた方法に従い調製することもできる。スキーム8に示されているように、PXが、ヒドロキシル(適切な求核性ヒドロキシル同等物又はアルキルシリル又は同等の酸化可能な基との直接の代替を介したハロ[F、Cl、Br、I])へと変換できる、保護された形態のフェノール基又は官能基であるタイプA12の化合物は、市販のもの、又は標準の文献の方法により調製されたもののいずれかであるが、これをスキーム1で上述の通り活性化させ、タイプA13の適切な基質とカップリングさせることによって、A14を得る。中間体A14のケトン基は、スキーム1において上述の通り還元剤で選択的にメチレンに還元し、続いてヒドロキシル化及び脱保護を行い、又は脱保護を行うことによって、フェノール中間体A15を得る。A16でA15をカップリングすることによって、中間体A17を得る。A17の酸化及び脱保護により、タイプA18の化合物を得る。
Figure 2015134773
医薬組成物及び使用の方法
本発明は、薬学的に許容される担体中に、式I若しくはIIの化合物若しくは化合物の混合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくプロドラッグの有効量を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明の化合物は、治療投与のための様々な製剤に取り込むことができる。より詳細には、本発明の化合物は、一緒又は別々に、適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤と製剤化することにより、医薬組成物へと製剤化することができ、固体、半固体、液体又はガス状の形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤及びエアゾールなどの形で製剤へと製剤化することできる。よって、本発明の化合物の投与は、経口、口腔、非経口、静脈内、皮内(例えば、皮下、筋肉内)、経皮などの投与を含めた様々な方式で達成することができる。さらに、化合物は、全身よりもむしろ局所的な方式、例えば、デポー又は非即放性製剤などで投与することができる。
本発明での使用に適した製剤は、ここで本明細書中に参照により組み込む、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed.、Gennaro、Ed.、Lippencott Williams & Wilkins (2003年)に含まれている。本明細書中に記載されている医薬組成物は、当業者には既知のやり方で、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の生成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスなどの方法を用いて製造することができる。以下の方法及び添加剤は、単に代表的ものであり、決して制限するものではない。
本発明の組成物の投与として、被検体への、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内又は皮下の投与、又は、小型浸透圧ポンプなどの持続放出デバイスの移植が挙げられる。投与は、非経口、及び経粘膜(例えば、経口、経鼻、経膣、経直腸又は経皮)を含めた任意の経路による。非経口投与として、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮下、腹腔内、側脳室内及び脳内が挙げられる。他の送達の方式として、リポソーム製剤、点滴、経皮パッチの使用などが挙げられるが、これらに限らない。
本発明の組成物は、非即放性製剤、例えば、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスにおける送達のために調製することができる。様々なタイプの非即放性の放出物質が確立されており、当業者には周知である。現在の非即放性放出製剤として、薄膜コーティング錠、多重顆粒剤系又はペレット系、親水性又は親油性物質を用いたマトリックス技術及び細孔形成添加剤を有するワックス系錠剤が挙げられる(例えば、Huangら、Drug Dev.Ind. Pharm.29:79(2003年)、Pearnchobら、Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925(2003年)、Maggiら、Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99(2003年)、Khanvilkarら、Drug Dev. Ind.Pharm.228:601(2002年)及びSchmidtら、Int. J. Pharm.216:9(2001年)を参照されたい)。非即放性放出デリバリーシステムは、その設計に応じて、数時間又は数日間に渡り、例えば、4、6、8、10、12、16、20、24時間以上に渡り、化合物を放出することができる。通常、非即放性製剤は、天然又は合成のポリマー、例えば、ポリマービニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドン(PVP)など、カルボキシビニル親水性ポリマー、疎水性及び/又は親水性の親水コロイド、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、並びにカルボキシポリメチレンを用いて調製することができる。
非即放性製剤はまた、天然成分、例えば鉱物、例えば二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛及び粘土(本明細書中に参照して組み込む米国特許第6,638,521号を参照されたい)などを用いて調製することもできる。本発明の化合物の送達に使用することができる例示された非即放性製剤として、それぞれ本明細書中で参照により組み込む、米国特許第6,635,680号、第6,624,200号、第6,613,361号、第6,613,358号、第6,596,308号、第6,589,563号、第6,562,375号、第6,548,084号、第6,541,020号、第6,537,579号、第6,528,080号及び第6,524,621号に記載のものが挙げられる。特に対象となる非即放性製剤として、それぞれ本明細書中で参照により組み込む米国特許第6,607,751号、第6,599,529号、第6,569,463号、第6,565,883号、第6,482,440号、第6,403,597号、第6,319,919号、第6,150,354号、第6,080,736号、第5,672,356号、第5,472,704号、第5,445,829号、第5,312,817号及び第5,296,483号に記載のものが挙げられる。当業者であれば、他の適用可能な徐放製剤を容易に認識することになる。
経口投与用に、本発明の化合物を、当分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、容易に製剤することができる。治療する患者が経口摂取できるように、化合物は、このような担体によって、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性及び親水性懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などへの製剤化が可能となる。化合物を固体添加剤と混合し、生成した混合物を場合によって粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒剤の混合物を加工することにより、経口使用のための医薬品を得ることができ、所望により錠剤又は糖衣錠コアが得られる。適切な添加剤、特に賦形剤は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールなど、セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)などである。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天若しくはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどの塩を加えることができる。
経口的に使用することができる医薬品として、ゼラチン製押出し型カプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールなどから作られた軟質の密閉カプセル剤が挙げられる。この押出し型カプセル剤は、有効成分を、ラクトースなどの賦形剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤及び、場合によって、安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、適切な液体中、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適切な用量であるべきである。
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖液を使用することができ、この中には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を場合によって含有することができる。識別用として、又は活性化合物の用量の異なる組合せを特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに染料又は顔料を加えることができる。
化合物は、注射による非経口投与、例えば、大量瞬時投与又は持続注入用に製剤化することができる。注射用として、化合物は、水性又は非水性の溶媒、例えば植物又は他の同様の油、合成の脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコール中にこれらを溶解、懸濁又は乳化することによって、及び必要に応じて、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤などと共に、製剤へ製剤化することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばHanks溶液、Ringer溶液、又は生理的食塩水緩衝液中に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル又は多数回容器に、添加された保存剤と共に入れた形態で提示することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤などの形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
非経口投与用の医薬製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルとして、脂肪油、例えばゴマ油、又は合成の脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームなどが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどを含有できる。場合によって、懸濁剤はまた、化合物の溶解度を上昇させて、極めて濃縮された溶液の調製を可能とする適切な安定剤又は薬剤を含有できる。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水などを用いて、使用前に構成するための粉末の形態とすることもできる。
全身投与はまた、経粘膜又は経皮による方法とすることもできる。経粘膜又は経皮の投与用に、浸透するバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。局所的投与用には、薬剤を、軟膏剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、散剤及びゲル剤に製剤化する。一実施形態では、経皮送達薬剤は、DMSOであってよい。経皮デリバリーシステムとして、例えば、パッチなどが挙げられる。経粘膜投与用には、浸透するバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、一般的に当分野で知られている。本発明にその使用を見出すことのできる、例示された経皮送達による製剤として、それぞれがここに本明細書中で参照により組み込む米国特許第6,589,549号、第6,544,548号、第6,517,864号、第6,512,010号、第6,465,006号、第6,379,696号、第6,312,717号、及び第6,310,177号に記載のものが挙げられる。
口腔投与用として、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態を取ることができる。
以前に記載した製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤することができる。このような長期作用製剤は、移植(例えば皮下又は筋肉内に)又は筋肉内投与によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー又は疎水性物質(例えば許容可能な油中の乳剤として)と共に、又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として、製剤化することができる。
医薬組成物はまた、適切な固体又はゲル相担体又は添加剤を含むことができる。そのような担体又は添加剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリマー、例えばポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限らない。
本発明での使用に適した医薬組成物は、有効成分が治療有効量で含有されている組成物を含む。本発明はまた、組合せのパートナーとして他の治療薬、特にSGLT阻害により影響を受ける可能性のある疾患及び状態を治療するために使用されるもの、例えば抗糖尿病剤、脂質低下剤/脂質調節剤、糖尿病合併症を治療する薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、尿酸降下剤及び慢性心不全、アテローム性動脈硬化症又は関連障害を治療するための薬剤などの有効量と混合して、式I又はIIの化合物を含む医薬組成物を想定している。化合物及び/又は組合せのパートナーの有効量は、もちろん、治療している被検体、苦痛の重症度及び投与の方法に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書中に提供されている詳細な開示に照らして、十分当業者の能力の範囲内である。一般的に、化合物の有効量は、まず低用量又は少量を投与し、次いで、最小限の有毒な副作用又は副作用なしで、治療した被検体に所望の治療効果が観察されるまで、投与する一回量又は用量を徐々に増加させることによって決定される。本発明の投与に適した用量及び投薬計画を決定するための適用可能な方法は、例えば、本明細書中に参照により組み込む、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、11th Ed.、Brunton、Lazo及びParker、Eds.、McGraw-Hill(2006年)、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed.、Gennaro、Ed.、Lippencott Williams & Wilkins(2003年)に記載されている。
本発明は、疾患の予防及び治療のために、式I及びIIの化合物を使用する方法をさらに提供する。一実施形態において本発明は、1型及び2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症、ニューロパシー、潰瘍、微小血管障害及び大血管障害、痛風並びに糖尿病性足病変疾患)、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、異脂肪血症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患を治療する方法であって、式I及びIIの化合物若しくは化合物の混合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする被検体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において本発明は、1型及び2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、異脂肪血症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症並びに関連疾患を治療するための薬物の調製のために、式I及びIIの化合物若しくは化合物の混合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを使用する方法を提供する。
本発明はまた、式I及びIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを、他の治療薬、特に上述の疾患及び状態を治療するために使用されるもの、例えば抗糖尿病剤、脂質低下剤/脂質調節剤、糖尿病合併症を治療する薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、尿酸降下剤及び慢性心不全、アテローム性動脈硬化症又は関連障害を治療するための薬剤などと組み合わせて使用することを想定している。当業者であれば、以下で考察されている他の治療薬は、複数の治療に使用することができ、ある特定の分類での薬剤のリストは、本発明の化合物との併用療法におけるその有用性を決して制限すると解釈されてはならないことを認識されよう。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例として、インスリン及びインスリン模倣剤、スルホニル尿素(例えばアセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリクロピラミド、トラザミド、トルシクラミド、トルブタミドなど)、インスリン分泌エンハンサー(例えばJTT-608、グリブゾールなど)、ビグアナイド(例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど)、スルホニル尿素/ビグアナイドの組合せ(例えばグリブリド/メトホルミンなど)、メグリチニド(例えばレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドなど)、チアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン、ダルグリタゾン、CLX-0921など)、チアゾリジンジオン/ビグアナイドの組合せ(例えばピオグリタゾン/メトホルミンなど)、オキサジアゾリジンジオン(例えばYM440など)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)-γアゴニスト(例えばファルグリタザル、メタグリダセン、MBX-2044、GI262570、GW1929、GW7845など)、PPAR-α/γデュアルアゴニスト(例えばムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、JTT-501、GW-409544、GW-501516など)、PPAR-α/γ/δパンアゴニスト(例えばPLX204、GlaxoSmithKline625019、GlaxoSmithKline677954など)、レチノイドX受容体アゴニスト(例えばALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754、ベキサロテンなど)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ミグリトールなど)、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤(例えばTER-17411、L-783281、KRX-613など)、トリペプチジルペプチダーゼII阻害剤(例えばUCL-1397など)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、NVP-DPP728、P93/01、P32/98、FE99901、TS-021、TSL-225、GRC8200、米国特許第6,869,947号、第6,727,261号、第6,710,040号、第6,432,969号、第6,172,081号、第6,011,155号に記載の化合物など)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B阻害剤(例えばKR61639、IDD-3、PTP-3848、PTP-112、OC-86839、PNU-177496、Vats、R.Kら、Current Science、Vol.88、No.2、2005年1月25日、pp.241〜249などに記載の化合物など)、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えばNN-4201、CP-368296など)、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、フルクトース1,6-ビスフォスファターゼ阻害剤(例えばCS-917、MB05032など)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えばAZD-7545など)、イミダゾリン誘導体(例えばBL11282など)、肝臓の糖新生阻害剤(例えばFR-225659など)、D-キロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3阻害剤(例えばVats、R.K.ら、Current Science、Vol.88、No.2、2005年1月25日、pp.241〜249などに記載の化合物)、インクレチン模倣剤(例えばエクセナチドなど)、グルカゴン受容体アンタゴニスト(例えばBAY-27-9955、NN-2501、NNC-92-1687など)、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1類似体(例えばリラグルチド、CJC-1131、AVE-0100など)、GLP-1受容体アゴニスト(例えばAZM-134、LY-315902、GlaxoSmithKline716155など)、アミリン、アミリン類似体及びアゴニスト(例えばプラムリンチドなど)、脂肪酸結合タンパク質(aP2)阻害剤(例えば米国特許第6,984,645号、第6,919,323号、第6,670,380号、第6,649,622号、第6,548,529号に記載の化合物など)、β-3アドレナリン受容体アゴニスト(例えばソラベグロン、CL-316243、L-771047、FR-149175など)、及び他のインスリン感受性エンハンサー(例えばレグリキサン、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020、GW-501516など)が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した糖尿病合併症を治療するための薬剤の例として、アルドース還元酵素阻害剤(例えばエパルレスタット、イミレスタット、トルレスタット、ミナルレスタット、ポナルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、アスコルビン酸ガモレナート、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、リサレスタット、ゼナラスタット、メトソルビニル、AL-1567、M-16209、TAT、AD-5467、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、リンドルレスタット、ソルビニルなど)、終末糖化産物(AGE)形成阻害剤(例えばピリドキサミン、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、ピマゲジンなど)、AGE分解剤(例えばALT-711など)、スロデキシド、5-ヒドロキシ-1-メチルヒダントイン、インスリン様成長因子-I、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮成長因子、神経成長因子、ウリジン、プロテインキナーゼC阻害剤(例えばルボキシストーリン、ミドスタウリンなど)、ナトリウムチャネルアンタゴニスト(例えばメキシレチン、オキシカルバゼピンなど)、核因子-κB(NF-κB)阻害剤(例えばデキクスリポタムなど)、脂質ペルオキシダーゼ阻害剤(例えばメシル酸チリラザドなど)、Nアセチル化-α-結合-酸-ジペプチダーゼ阻害剤(例えばGPI-5232、GPI-5693など)及びカルニチン誘導体(例えばカルニチン、レバセカミン、レボカルニチン、ST-261など)が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した尿酸降下剤の例として、尿酸合成阻害剤(例えばアロプリノール、オキシプリノールなど)、尿酸***剤(例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンなど)及び尿アルカリ化剤(例えば重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した脂質低下剤/脂質調節剤の例として、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤(例えばアシテメート、アトルバスタチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、コレストロン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シンバスタチン、ビサスタチン、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BMS-180431、BMY-21950、米国特許第5,753,675号、第5,691,322号、第5,506,219号、第4,686,237号、第4,647,576号、第4,613,610号、第4,499,289号に記載されている化合物など)、フィブリン酸誘導体(例えばゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート、AHL-157など)、PPAR-αアゴニスト(例えばGlaxoSmithKline590735など)、PPAR-δアゴニスト(例えばGlaxoSmithKline501516など)、アシル-コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えばアバシミブ、エフルシミブ、エルダシミブ、レシミビド、NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、C1-1011、DUP-129、U-73482、U-76807、TS-962、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-27677、FCE-28654、YIC-C8-434、CI-976、RP-64477、F-1394、CS-505、CL-283546、YM-17E、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004など)、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト(例えばリオチロニン、レボチロキシン、KB-2611、GC-1など)、コレステロール吸収阻害剤(例えばエゼチミベ、SCH48461など)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2阻害剤(例えばリラプラジブ、ダラプラジブなど)、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えばCP-346086、BMS-201038、米国特許第5,595,872号、第5,739,135号、第5,712,279号、第5,760,246号、第5,827,875号、第5,885,983号、第5,962,440号、第6,197,798号、第6,617,325号、第6,821,967号、第6,878,707号に記載の化合物など)、低密度リポタンパク質受容体活性化剤(例えばLY295427、MD-700など)、リポキシゲナーゼ阻害剤(例えばWO97/12615、WO97/12613、WO96/38144に記載の化合物など)、カルニチンパルミトイル-トランスフェラーゼ阻害剤(例えばエトモキシルなど)、スクアレンシンターゼ阻害剤(例えばYM-53601、TAK-475、SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856、米国特許第5,712,396号、第4,924,024号、第4,871,721号に記載の化合物など)、ニコチン酸誘導体(例えばアシピモックス、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコモール、ニセリトロール、ニコランジルなど)、胆汁酸抑制剤(例えばコレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、GT-102-279など)、ナトリウム/胆汁酸共輸送体阻害剤(例えば264W94、S-8921、SD-5613など)及びコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(例えばトルセトラピブ、JTT-705、PNU-107368E、SC-795、CP-529414など)が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例として、セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(例えばシブトラミン、ミルナシプラン、ミルトラザピン、ベンラフェキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンなど)、ノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤(例えばラダファキシン、ブプロピオン、アミネプチンなど)、選択的セロトニン再取込み阻害剤(例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンなど)、選択性ノルエピネフリン再取込み阻害剤(例えばレボキセチン、アトモキセチンなど)、ノルエピネフリン放出刺激剤(例えばロリプラム、YM-992など)、食欲抑制剤(例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミンなど)、ドーパミンアゴニスト(例えばER-230、ドプレキシン、ブロモクリプチンメシレートなど)、H3-ヒスタミンアンタゴニスト(例えばインペンタミン、チオペラミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、GT-2331、GT-2394、A-331440など)、5-HT2c受容体アゴニスト(例えば1-(m-クロロフェニル)ピペラジン(m-CPP)、ミルトラザピン、APD-356(ロルカセリン)、SCA-136(バビカセリン)、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、BVT.933、YM-348、IL-639、IK-264、ATH-88651、ATHX-105など(例えば、Nilsson BM、J. Med. Chem. 2006年、49:4023〜4034頁))、β-3アドレナリン受容体アゴニスト(例えばL-796568、CGP12177、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-331648、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696など)、コレシストキニンアゴニスト(例えばSR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378など)、抗うつ剤/アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ(例えばベンラフェキシン/リバスチグミン、セルトラリン/ガランタミンなど)、リパーゼ阻害剤(例えばオーリスタット、ATL-962など)、抗てんかん剤(例えばトピラメート、ゾニサミドなど)、レプチン、レプチン類似体及びレプチン受容体アゴニスト(例えばLY-355101など)、ニューロペプチドY(NPY)受容体アンタゴニスト及びモジュレーター(例えばSR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814など)、繊毛様神経栄養因子(例えばAxokineなど)、甲状腺ホルモン受容体-βアゴニスト(例えばKB-141、GC-1、GC-24、GB98/284425など)、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト(例えばリモナバン、SR147778、SLV319など(例えば、Antel J ら、J. Med. Chem. 2006年、49:4008〜4016頁を参照されたい))、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト(GlaxoSmithKline 803430X、GlaxoSmithKline 856464、SNAP-7941、T-226296などを含む(例えば、Handlon AL及びZhou H、J. Med. Chem. 2006年、49:4017〜4022頁を参照されたい))、メラノコルチン-4受容体アゴニスト(PT-15、Ro27-3225、THIQ、NBI55886、NBI56297、NBI56453、NBI58702、NBI58704、MB243などを含む(例えば、Nargund RP ら、J. Med. Chem. 2006年、49:4035〜4043頁を参照されたい))、選択性ムスカリン受容体M1アンタゴニスト(例えばテレンゼピン、ピレンゼピンなど)、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えばナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、アルビモパン、ノルビナルトルフィミン、ナロルフィンなど)、オレキシン受容体アンタゴニスト(例えばアルモレキサントなど)及びこれらの組合せが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した血圧降下剤及び慢性心不全、アテローム性動脈硬化症又は関連疾患を治療するための薬剤の例として、ビモクロモル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルなど)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(例えばチオルファン、オマパトリラト、MDL-100240、ファシドトリル、サムパトリラト、GW-660511、ミキサンプリル、SA-7060、E-4030、SLV-306、エカドトリルなど)、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、タソサルタン、エノールタソサルタンなど)、エンドセリン変換酵素阻害剤(例えばCGS35066、CGS26303、CGS-31447、SM-19712など)、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばトラクリア、シタクスセンタン、アンブリセンタン、L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、BMS-193884、ダルセンタン、TBC-3711、ボセンタン、テゾセンタン、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、エンラセンタン、BMS-207940など)、利尿剤(例えばヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメサイアザイド、トリクロルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロルサリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリパミド、メフルシド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、シクレタニン、LLU-α、PNU-80873A、イソソルビド、D-マンニトール、D-ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、FR-179544、OPC-31260、リキシバプタン、コニバプタンなど)、カルシウムチャネルアンタゴニスト(例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、S-ベラパミル、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、プラニジピン、レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、バタニジピン、レミルジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ファスジル、ベプリジル、ガロパミルなど)、血管拡張性血圧降下剤(例えばインダパミド、トドララジン、ヒドララジン、カドララジン、ブドララジンなど)、β遮断剤(例えばアセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、プロパノールオール、アテノロール、ラベタロール、カルベジロール、メトプロロールなど)、交感神経性遮断剤(例えばアモスラロール、テラゾシン、ブナゾシン、プラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、セリプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、ピンドロール、テルタトロール、ベバントロール、チモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ニプラジロール、ペンブトロール、アセブトロール、チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミンなど)、α-2-アドレナリン受容体アゴニスト(例えばクロニジン、メチルドパ、CHF-1035、グアナベンズ酢酸塩、グァンファシン、モキソニジン、ロフェキシジン、タリペキソールなど)、中枢性の血圧降下剤(例えばレセルピンなど)、血小板凝集阻害剤(例えばワルファリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、アニシンジオン、フェニンジオン、キシメラガトランなど)、及び抗血小板剤(例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、サルポグレラート、ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストなど)が挙げられる。
さらに、別の態様において、本発明は、式I及びIIの化合物若しくは化合物の混合物、又は薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグの有効量と、組合せのパートナーとして上に列挙された治療薬の群から選択される少なくとも一つのメンバーとを、薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
本発明の治療は、疾患又は状態(例えば高血糖)の発症又は進行を予防又は遅らせるために、予防的に投与することができ、又は持続した期間の間、所望の効果(例えば所望の血清グルコース濃度)を達成するために、治療的に投与することができる。
本発明の化合物は、被検体、例えば、ヒト患者、ネコ又はイヌなどの家畜、又はウシ、ブタ若しくはヒツジなどの家畜などに、独立して又は組合せパートナーと共に、薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグの形態で、又は化合物及び/又は組合せパートナーが、治療有効量で適切な担体又は添加剤(複数可)と混合されている医薬組成物の形態で、投与することができる。その結果、式I及びIIの化合物若しくは化合物の混合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグと、これらと混合される追加の活性薬剤とは、単一製剤、例えばカプセル剤又は錠剤中に存在できるか、又は二つの別個の製剤中に存在でき、これら別個の製剤は同一又は異なってもよく、例えば、所定の数の各薬剤の用量を含むキットの形態であってよい。
化合物の適切な用量は、選択された投与経路及び組成物の製剤形態により、数ある要因の中でも、患者の反応などに応じて異なることになる。用量は、個々の患者の必要性に応じて、時間の経過と共に増減させることができる。患者には、初期に低用量を与え、次いでこれを患者にとって許容できる効果的な用量に増やすことができる。通常、成人に有用な用量は、経口経路で投与する場合、1〜2000mg、好ましくは1〜200mgであってよく、静脈内経路で投与する場合、0.1〜100mg、好ましくは1〜30mgであってよく、いずれの場合でも、一日あたり1〜4回投与する。本発明の化合物を、別の治療薬と組み合わせて投与する場合、組合せパートナーの有用な用量は、通常推奨されている用量の20%〜100%であってよい。
投与の量及び間隔は、活性化合物が、治療効果を維持するのに十分な血漿濃度で提供されるように個々に調整することができる。好ましくは、治療上有効な血清濃度は、一日量を一回投与することで達成されるが、一日に複数回の効果的な投薬スケジュールも、本発明に含まれている。局所投与又は選択的取込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は、血漿中濃度と関連しないこともある。当業者であれば、過度な実験を行うことなく、治療上有効な局所的用量を最適化することができる。
以下の実施例は、例示的目的で提供されており、本発明をいかなる方法においても制限することを意図してない。当業者であれば、本質的に同じ結果を得るために、変更又は改変することができる様々な重大でないパラメーターを容易に理解することになる。
以下の実施例に示した化合物の名称は、ChemDraw Ultraバージョン10.0に実装されたCambridgeSoft Struct=Nameアルゴリズムを用いて示される構造体に由来し、重水素改質化合物(Boughton WA、Science 79:159〜60頁、1934年)のためのBoughton命名法を一般的に適用した。特に指定しない限り、以下の実施例で合成した化合物の構造体は、以下の手順を用いて確認した:
(1)ガスクロマトグラフィー-エレクトロスプレーイオン化(MSESI)を用いた質量スペクトルは、HP-5MSカラム(0.25μmコーティング、30m×0.25mm)を有するAgilent6890ガスクロマトグラフを備えたAgilent 5973N質量分析計を用いて得た。イオン源は、230℃に維持し、スペクトルは、3.09秒/スキャンで、25〜500amuのスキャンを行った。
(2)高圧液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(LC-MS)は、四連ポンプ、254nmに設定した波長可変検出器、XB-C18カラム(4.6×50mm、5μm)を備えたFinnigan Surveyor HPLCと、エレクトロスプレーイオン化を用いたFinnigan LCQイオン捕捉質量分析計を用いて得た。スペクトルは、イオン源のイオンの数に従って様々なイオン時間を用いて、80〜2000amuのスキャンを行った。溶出液は、B:アセトニトリル及びD:水であった。流速1.0mL/分で、8分、勾配10% Bから90%の溶出液を使用し、最終的には90% Bで7分維持する。全実行時間は15分である。化合物を特徴づけるために以下のLC-MS方法を使用した。
a.方法1:Waters 2996 Photodiode Array Detector及びWaters Micromass ZQ Detectorを備えたWaters 2695 Separations Module、Waters XTerra C18 3.5μm、20mm×2.1mmカラム、1.0mL/分、190〜400nmで検出、1.7分、勾配10〜50% A、続いて1.8分、勾配50〜95% A、95% Aで1分維持、溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。勾配時間表:
Figure 2015134773
b.方法2:Waters 2996 Photodiode Array Detector及びWaters Micromass ZQ Detectorを備えたWaters 2695 Separations Module、Waters XTerra C18 5μm、50mm×2.1mmカラム、1.0mL/分、190〜400nmで検出、6分、勾配10〜95% A、95% Aで8分維持、溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。勾配時間表:
Figure 2015134773
c.方法3:Waters 2996 Photodiode Array Detector及びWaters Micromass ZQ Detectorを備えたWaters 2695 Separations Module、Sepax GP C18 5μm、250mm×4.6mm IDカラム、1.0ml/分、検出PDA、190〜400nm、溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。勾配時間表:
Figure 2015134773
一般的な一次元NMR分光法を、400MHz又は300MHz Varian Mercury-Plus分光光度計で実施した。試料を、Qingdao Tenglong Weibo Technology Co.、Ltd.から調達した重水素化溶媒中に溶解し、内径5mmのNMR管に移した。スペクトルを293Kで取得した。化学シフトをppmスケールで記録し、適切な溶媒シグナル、例えば1Hスペクトルについて、DMSO-d6は2.49ppm、CD3CNは1.93ppm、CD3ODは3.30ppm、CD2Cl2は5.32ppm、及びCDCl3は7.26ppmなどを参照として使用した。
実施例１
本実施例は、スキーム9で提供されている方法による化合物5の調製を例示している。この一般的方法は、他の本発明の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-エトキシフェニル)メタノン(2)の調製
Figure 2015134773
DCM(2.8L)中の5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(1500g、6.41mol)及び塩化オキサリル(975g、7.69mol)に、DMF(9mL)を加えた。激しいガスの発生が停止したら、この反応物を室温で10時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮することによって、黄色の残留物を得た。残留物をDCM(1.2L)中に溶解し、次いで撹拌混合物を-3℃に冷却し、フェネトール(799g、6.54mol)を加えた。添加完了後、反応温度を4℃未満に維持しながら、塩化アルミニウム(III)(973g、6.54mol)を1時間に渡り加えた。この混合物を10kgの氷の上に注ぎ、4℃で1時間撹拌した。懸濁液を水(3L)で希釈し、DCM(10L×2)で抽出した。合わせた有機層を、1N HCl(7.5L×2)、水(10L)、1N水酸化ナトリウム(7.5L×2)及びブライン(10L×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム(1000g)上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、残留物を無水エタノール(3.5L)から再結晶化させることによって、白色の固体として化合物2を得た(1450g、収率67%、HPLC純度>99%)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-エトキシベンジル)ベンゼン(3)の調製
Figure 2015134773
トリフルオロ酢酸(820mL)中の(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-エトキシフェニル)メタノン(1440g、4.26mol)及びトリエチルシラン(1.37L、8.6mol)に、トリフルオロメタンスルホン酸(1.9mL)をゆっくりと加えた。6時間還流後、追加のトリエチルシラン(400mL、2.47mol)を加えた。もう8時間還流後、この混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン(20L)中に溶解し、水(10L)、水性炭酸ナトリウム(10L)及びブライン(10L)で洗浄し、濃縮することによって、粗生成物を得た。この粗生成物を希釈することによって、真空下で(Et3Si)2Oを取り除いた。残留物を無水エタノール(5L)から再結晶化し、真空下で乾燥させることによって、化合物3を得た(1310g、収率94%、HPLC純度>99%)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(4)の調製
Figure 2015134773
無水トルエン/THF(78mL、v/v=2:1)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-エトキシベンジル)ベンゼン(10g、0.031mol)に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、13.5mL)を-65℃で滴加し、30分-65℃で撹拌した。この混合物を、-65℃で、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(15.7g、0.034mol)のトルエン(78mL)中溶液に移した。出発物質が消費されるまで、この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(70mL)中メタンスルホン酸(4.18mL、0.065mol)でクエンチし、この混合物を室温まで温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸塩、次いで水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、残留物をトルエン/ヘキサン(120mL、1:5)中でスラリー化し、濾過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として化合物4を得た(12.5g)。この粗生成物をさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(5)の調製
Figure 2015134773
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(0.2g、0.456mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(2mL、1:1)中冷却溶液(-15℃)に、トリエチルシラン-d(0.107g、0.912mmol、97%原子D)を加え、次いでBF3・Et2O(0.09mL、0.684mmol)を滴加し、この混合物を4時間-10℃で撹拌した。この反応物を飽和水性重炭酸塩でクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、固体を得た。この固体を分取HPLC-MSで精製することによって、白色の固体として化合物5を得た(70mg)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34〜7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06〜3.95 (m, 4H), 3.88〜3.85 (m, 1H), 3.69〜3.65 (m, 1H), 3.47〜3.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 410 [M+H]+,計算値409。
実施例２
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(6)の調製
Figure 2015134773
出発物質としてフェネトールの代わりにエチルベンゼンを用いて、上記実施例1に記載の方法と類似の方法を用いて化合物6を調製した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36〜7.25 (m, 3H), 7.08 (s, 4H), 4.11〜3.99 (dd, J = 20.4及び12 Hz, 2H), 3.89〜3.84 (dd, J = 11.7及び1.8 Hz, 1H), 3.70〜3.65 (m, 1H), 3.45〜3.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.65〜2.55 (q, J = 15及び7.5 Hz, 2H), 1.21〜1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 394 [M+H]+,計算値393。
実施例３
本実施例は、スキーム10で提供された方式による化合物9の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)ベンゼン(7)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-エトキシフェニル)メタノン(2)(7.0g、0.021mol)の無水THF(60mL)中の溶液に、5℃で、重水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、0.023mol、99%原子D)を加え、続いて、5℃で三塩化アルミニウム(5.50g、0.041mol)を一度に加えた。この反応物を15分撹拌後、この混合物を70℃で一終夜加熱した。この反応物を0〜5℃の間に冷却し、氷水(10mL)でゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸塩、次いでブライン、次いで水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として化合物7を産出した(6.7g)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31〜7.24 (m, 3H), 7.13〜7.11 (m, 2H), 6.88〜6.85 (m, 2H), 4.07〜4.01 (q, J = 14及び7.2 Hz, 2H), 1.45〜1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(8)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)ベンゼン(6.7g、0.021mol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(60mL、v/v=2:1)中溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、9.84mL)を滴加し、反応混合物をもう30分-65℃で撹拌した。この混合物を、-65℃で、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(10.51g、0.023mol)のトルエン60mL中溶液に移した。出発物質が消費されるまで、この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(50mL)中メタンスルホン酸(3.19mL、0.049mol)でクエンチし、この混合物を一終夜室温まで温めた。この反応物を飽和重炭酸塩でクエンチし、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸塩、次いで水、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、残留物を1:5トルエン/ヘキサン100mL中でスラリー化し、次いで濾過し、真空下で乾燥させることによって、粗製のガラス状生成物として化合物8を得た(8.1g)。これを、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
粗製の(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(9)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(8.1g、0.018mol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(80mL、1:1)中溶液に、-20℃で、トリエチルシラン(5.54mL、0.037mol)を加え、続いてBF3・Et2O(3.5mL、0.028mol)を滴加した。この混合物を4時間-15℃で撹拌し、この反応物を水性の飽和重炭酸塩でクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(10)の調製
Figure 2015134773
粗製の(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(4.0g、0.01mol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、ピリジン(7.88mL、0.098mol)及びDMAP(60mg、0.491mmol)を加え、次いで無水酢酸(9.21mL、0.098mol)を加え、この混合物を2.5時間室温で撹拌した。この反応物を水(50mL)の添加でクエンチし、この混合物をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を3N HCl(2×100mL)、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を無水エタノール(50mL)から再結晶化させることによって、白色の固体として化合物10が生じた(3.36g)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(9)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(10)(3.36g、5.59mmol)のTHF/MeOH/H2O(60mL、2:3:1)中溶液に、20℃で、水酸化リチウム一水和物(0.35g、8.39mol)を加え、この混合物を4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブライン、次いで5%水性硫酸水素カリウム、次いで水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除くことによって、ガラス状のオフホワイト色の固体として化合物9が生じた(2.50g)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34〜7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 14及び7.2 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.47〜3.37 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 411 [M+H]+,計算値410。
実施例４
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(11)の調製
Figure 2015134773
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(8)(0.5g、1.14mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(6mL、1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン-d(0.267g、2.27mmol、97%原子D)を加え、続いてBF3・Et2O(0.22mL、1.70mmol)を滴加し、次いでこの混合物を4時間-10℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でクエンチし、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成した固体を分取HPLC-MSで精製することによって、白色の固体として化合物11を得た(175mg)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.37〜7.34 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 14及び7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.48〜3.41 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 412 [M+H]+,計算値411。
実施例５
本実施例は、スキーム11で提供された方式による化合物15の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)フェノール(12)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)ベンゼン(7)(6.7g、0.02mol)のジクロロメタン(70mL)中溶液に、-20℃で、反応温度を-10℃未満に維持する速度で10分に渡り、三臭化ホウ素(2.16mL、0.022mol)を加えた。添加後、この混合物をゆっくりと0℃に温め、2時間撹拌した。反応混合物を100mLの氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸塩(80mL)、水(80mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体、化合物12を得た(5.8g).
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(13)の調製
Figure 2015134773
4-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)フェノール(3.80g、0.013mol)及びトリフェニルホスフィン(6.70g、0.026mol)のTHF(45mL)中撹拌懸濁液に、DIAD(1.1mL、0.026mol)を加え、この混合物を30分30℃で撹拌した。エタノール-d6(1g、0.019mol、99.5%原子D)を加え、この混合物を一終夜30℃で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、この混合物を石油エーテルで粉砕し、固体を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として化合物13を得た(2.25g)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31〜7.24 (m, 3H), 7.13〜7.11 (m, 2H), 6.88〜6.85 (m, 2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(14)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(1.250g、3.95mmol)の乾燥テトラヒドロフラン:トルエン(9mL、1:2)中溶液に、-78℃で、内部温度を-70℃未満に保つような速度で、n-BuLi(1.74mL、ヘキサン中2.5M)の溶液をアルゴン下-78℃で滴加し、この混合物を50分撹拌した。反応混合物を、カニューレを介して、-78℃で、反応温度を-70℃未満に維持する速度で、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(2.024g、4.34mmol)のトルエン(9mL)中溶液に移した。この混合物を-78℃で2.5時間撹拌し、-75℃未満の温度で、メタノール(9mL)中濃縮HCl(1mL、36.5%)を加えた。添加後、この反応溶液を徐々に室温まで温め、一終夜撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でクエンチし、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、ガラス状残留物として化合物14を産出した(1.863g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(15)の調製
Figure 2015134773
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(0.3g、0.67mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(3mL、1:1)中-15℃溶液に、トリエチルシラン-d(0.22mL、1.35mmol、97%原子D)を加えた。BF3・Et2O(0.13mL、1.01mmol)を滴加し、次いでこの混合物を3時間-15℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でクエンチし、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いで分取HPLC-MSで精製することによって、白色の固体として化合物15を得た(120mg)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.37〜7.28 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.73〜3.68 (m, 1H), 3.49〜3.40 (m, 3H), 3.30 (m, 1H); MS ESI (m/z): 417 [M+H]+,計算値416。
実施例６
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(16)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(14)(実施例5から)(1.2g、2.69mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(12mL、1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン(1.70mL、10.78mmol)を加えた。BF3・Et2O(1.02mL、8.08mmol)を滴加し、次いでこの混合物を2時間-15℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でクエンチし、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、分取HPLC-MSで精製することによって、白色の固体として化合物16を得た(560mg)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.37〜7.28 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90〜3.88 (m, 1H), 3.73〜3.68 (m, 1H), 3.49〜3.40 (m, 3H), 3.30〜3.28 (m, 1H); MS ESI (m/z): 416 [M+H]+,計算値415。
実施例７
本実施例は、スキーム12で提供された方式による化合物19の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(17)の調製
Figure 2015134773
4-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)フェノール(12)(1.2g、0.004mol)のアセトン(4mL)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.7g、0.012mol)及びメチル-d34-メチルベンゼンスルホネート(1.2g、0.005mol、99.8%原子D)を室温で加えた。この混合物を75℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:200)で精製することによって、白色の固体として化合物17を得た(1.05g)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(18)の調製
Figure 2015134773
-78℃の4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(1.05g、3.32mmol)の乾燥THF:トルエン(9mL、1:2)中溶液に、反応温度を-70℃未満に維持する速度で、n-BuLi(1.46mL、ヘキサン中2.5M、3.65mmol)の溶液を-78℃で滴加し、この混合物を40分撹拌した。この反応混合物を、カニューレで、反応温度を-70℃未満に維持する速度で、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(1.70g、3.65mmol)のトルエン(8mL)中撹拌溶液に-78℃で移した。この混合物を5時間-78℃で撹拌し、メタノール(8mL)中メタンスルホン酸(0.45mL、6.97mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、一終夜撹拌した。水性の飽和重炭酸塩を加え、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、ガラス状の残留物として、化合物18を得た(1.18g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(19)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(0.6g、1.40mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(6mL、1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン(0.45mL、2.79mmol)を加えた。BF3・Et2O(0.22mL、1.71mmol)を滴加し、この混合物を2.5時間-15℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でクエンチし、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、分取HPLC-MSで精製することによって、白色の固体として化合物19を得た(220mg)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.37〜7.28 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91〜3.88 (m, 1H), 3.73〜3.69 (m, 1H), 3.50〜3.41 (m, 3H), 3.33〜3.29 (m, 1H); MS ESI (m/z): 400 [M+H]+,計算値399。
実施例８
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(20)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(18)(実施例7から)(0.6g、1.40mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(6mL、1:1)中溶液に、-15℃でトリエチルシラン-d(0.33g、2.79mmol、97%原子D)を加えた。BF3・Et2O(0.22mL、1.71mmol)を加え、この混合物を2.5時間-15℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でクエンチし、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、分取HPLC-MSで精製することによって、白色の固体として化合物20を得た(200mg)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.37〜7.28 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91〜3.88 (m, 1H), 3.73〜3.68 (m, 1H), 3.50〜3.40 (m, 3H), 3.33〜3.30 (m, 1H); MS ESI (m/z): 401 [M+H]+,計算値400。
実施例９
本実施例は、スキーム13で提供された方式による化合物24aの調製を例示している。本実施例において、RXは-OCD2CH3であり、RYはHである。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)ベンゼン(22a)の調製
Figure 2015134773
4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(4.1g、13.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)及びトリフェニルホスフィン(7.72g、27.6mmol)中撹拌懸濁液に、1,2-ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(5.5mL、27.6mmol)を加えた。この混合物を30分30℃で撹拌した。エチル-1,1-d2アルコール(1.6mL、20.7mmol、98% D原子)を加え、この混合物を一終夜30℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、石油エーテルを加えた。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として化合物22aを得た(2.6g、収率63%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.28 (m, 3H), 7.01-7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.38 (s, 3H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(23a)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-エトキシ-1,1-d2)ベンジル)ベンゼン)(2.6g、7.9mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(42mLv/v=2:1)中溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、8.1mL)を-65℃で滴加し、淡黄色の混合物を30分-65℃で撹拌した。この混合物を、-65℃で、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(4.8g、9.48mmol)のトルエン(21mL)中溶液に移した。出発物質が消費されるまで、この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(19mL)中メタンスルホン酸(1.1mL、16.6mmol)でクエンチし、この混合物を20℃に温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、固体生成物として粗製化合物23aを得た(3.6g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(24a)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.6g、約7.9mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(25mL、1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン(1.5mL、9.3mmol)を加えた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.09mL、6.84mmol)を滴加し、次いでこの混合物を4時間-10℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。
揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を濾過し、固体へと濃縮し、分取HPLC-MSで精製することによって、化合物24aを得た(204mg、HPLC純度=95%)。HPLC保持時間:2.25分;Waters 2996 Photodiode Array Detector及びWaters Micromass ZQ Detectorを装備したWaters 2695 Separations Module、Waters XTerra C18 3.5μm、20mm×2.1mmカラム、1.0mL/分、190〜400nmでの検出;1.7分勾配10〜50%A、続いて1.8分勾配50〜95%A、95%Aで1分保持;溶媒A:100%アセトニトリル+0.045%ギ酸;溶媒B:Milli-Q水+0.1%ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.06-4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02-4.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.96-4.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H), 1.32 (s, 3H); MS ESI (m/z): 455 (M + 45)-。
実施例１０
本実施例は、スキーム13で提供された方式による化合物24bの調製を例示している。本実施例において、RXは-OCD2CH3であり、RYは重水素である。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(24b)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(23a)(実施例9から)(0.5g、1mmol)のアセトニトリル/ジクロロメタン(10mL、v/v1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン-d(0.25g、2mmol、97%原子D)を加えた。温度を-5℃〜-10℃の間に維持しながら、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.22mL、1.5mmol)を加えた。撹拌溶液を5時間に渡り0℃まで温めた。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濾過し、濃縮することによって、白色の泡を得た。これを分取HPLC-MSで精製することによって、化合物24bを得た(95.6mg、HPLC純度=95%)。HPLC保持時間:2.24分; Waters 2996 Photo diode Array Detector及びWaters Micromass ZQ Detectorを装備したWaters 2695 Separations Module;Waters XTerra C18 3.5μm、20mm×2.1mmカラム、1.0mL/分、190〜400nmで検出;1.7分勾配10〜50%A、続いて1.8分勾配50〜95%A、95%Aで1分保持;溶媒A:100%アセトニトリル+0.045%ギ酸;溶媒B:Milli-Q水+0.1%ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.02-4.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H,), 3.96-4.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.65-3.69 (m ,1H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H), 1.32 (s, 3H); MS ESI (m/z): 456 (M + 45)-。
実施例１１
本実施例は、スキーム13で提供された方式による化合物24cの調製を例示している。本実施例において、RXは-OCD2CH3であり、RYは水素である。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(エトキシ-d5)ベンジル)ベンゼン(22c)の調製
Figure 2015134773
4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(2.8g、9.4mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)及びトリフェニルホスフィン(4.9g、18.8mmol)中撹拌懸濁液に、1,2-ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(3.7mL、18.8mmol)を加えた。この混合物を30分30℃で撹拌し、エタノール-d6(1g、18.8mmol、99.5%原子D)を加え、一終夜30℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、石油エーテルを加えた。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として化合物22cを得た(2.8g、収率90%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.28 (m, 3H), 7.01-7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-d5)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(23c)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(エトキシ-d5)ベンジル)ベンゼン(2.8g、8.1mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(21mL、v/v=2:1)中溶液に、-65℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.7mL、8.9mmol)を滴加し、淡黄色の溶液を30分-65℃で撹拌した。この混合物を、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(5.1g、10.5mmol)のトルエン(14mL)中溶液に、-65℃で移した。出発物質が消費されるまで、この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(19mL)中メタンスルホン酸(1.1mL、17.0mmol)でクエンチし、この混合物を20℃まで温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、粗製化合物23cを固体生成物として得た(3.8g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-d5)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(24c)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エトキシ-d5)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.8g、約8.5mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(30mL、v/v=1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン(2.7mL、17.0mmol)を加えた。次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(1.6mL、12.7mmol)を滴加し、この混合物を4時間-10℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濾過し、濃縮することによって、白色の泡を得た。これを、分取HPLC-MSで精製することによって、化合物24cを得た(1.9g、HPLC純度=95%)。HPLC保持時間:2.85分;Waters XTerra C18、細孔寸法5μm、2.1×50mmカラム;1.0mL/分、8分勾配;移動相:溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:0.1%Milli-Q水中ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.06-4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02-4.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.96-4.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H); MS ESI (m/z): 458 (M + 45)-。
実施例１２
本実施例は、スキーム14で提供された方式による化合物24dの調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)ベンゼン(22d)の調製
Figure 2015134773
4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(5g、16.9mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)及びトリフェニルホスフィン(8.86g、33.8mmol)中撹拌懸濁液に、1,2-ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(6.7mL、33.8mmol)を加えた。この混合物を30分30℃で撹拌し、メタノール-d4(1.6mL、33.8mmol、99.8%原子D)を加え、一終夜30℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、石油エーテルを加えた。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として化合物22dを得た(5.3g、収率99%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.28 (m, 3H), 7.01-7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(23d)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)ベンゼン(5.8g、18mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(42mL、v/v=2:1)中溶液に、-65℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、8.1mL、23.4mmol)を滴加し、淡黄色の溶液を30分-65℃で撹拌した。次いでこの混合物を、-65℃で、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(11.8g、23.4mmol)のトルエン(21mL)中溶液に移した。出発物質が消費されるまで、この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(42mL)中メタンスルホン酸(2.1mL、37.8mmol)でクエンチし、この混合物を20℃まで温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、固体生成物として粗製の化合物23dを得た(7.3g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
粗製の(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(24d)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(7.3g、約17mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(50mL、v/v=1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン(5.5mL、34mmol)を加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(3.25mL、25.5mmol)を滴加し、この混合物を4時間-10℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濾過し、濃縮することによって、白色の、泡状の固体として、粗製の化合物24dを得た(6.2g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(25d)の調製
Figure 2015134773
粗製の(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.7g、約9mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、ピリジン(7.6mL、81mmol)及び4-ジメチルアミノ-ピリジン(60mg、0.491mmol)を加えた。次いで無水酢酸(8mL、81.9mmol)を加え、この混合物を2.5時間室温で撹拌した。HPLC分析が反応の完了を示してから、この反応物を水(50mL)の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩酸(3N、2×100mL)、次いで水(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、残留物を無水エタノール30mLから再結晶化させることによって、白色の固体として化合物25dが生じた(3g)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(24d)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(3g、約5.3mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(60mL、v/v/v=2:3:1)中撹拌溶液に、20℃でLiOH・H2O(0.47g、11.1mmol)を加えた。4時間撹拌後、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を取り除いた。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブライン、次いで5%水性重炭酸カリウムサルフェート(potassium bicarbonate sulfate)、次いで水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を取り除き、生成した油を真空下で泡立て、分取HPLC-MSで精製することによって、ガラス状のオフホワイト色の固体として化合物24dが生じた(2.4g、HPLC純度=95%)。HPLC保持時間:2.61分;Waters XTerra C18、細孔寸法5μm、2.1×50mmカラム;1.0mL/分、8分勾配;移動相:溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.0-4.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H,), 4.02-4.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.84-3.87 (m ,1H), 3.65-3.69 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.25-3.27 (1H, m); MS ESI (m/z): 442 (M + 45)-。
実施例１３
本実施例は、スキーム2で提供された方式による化合物24eの調製を例示している。本実施例において、R8は-OCD3であり、R11及びR12は重水素である。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(24e)の調製
Figure 2015134773
粗製の(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(23d)(実施例12から)(0.5g、約1mmol)のアセトニトリル/ジクロロメタン(10mL、v/v1:1)中溶液に、-15℃で、トリエチルシラン-d(0.25g、2mmol、97%原子D)を加え、反応温度を-5℃〜-10℃の間で維持しながら、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.22mL、1.5mmol)を加えた。撹拌溶液を5時間に渡り0℃まで温め、次いでこの反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。揮発性物資を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濾過し、白色の泡に濃縮し、分取HPLC-MSで精製することによって、化合物24eを得た(100mg、HPLC純度=95%)。HPLC保持時間:2.60分;Waters XTerra C18、細孔寸法5μm、2.1×50mmカラム;1.0mL/分、8分勾配;移動相:溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.02-4.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.96-4.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.65-3.69 (m ,1H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H); MS ESI (m/z): 443 (M + 45)-。
実施例１４
本実施例は、スキーム15で提供された方式による化合物35aの調製を例示している。本実施例において、Rはエチルである。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(27)の調製
Figure 2015134773
2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(10g、64.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液に、-10℃で、N-ブロモスクシンイミド(11.2g、62.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液を1時間に渡り滴加した。添加完了後、この混合物を-10℃で1時間撹拌した。この反応物を水性重硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮することによって、粗生成物27を得た(14.5g、収率:96.5%)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ安息香酸(28)の調製
Figure 2015134773
2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(14.5g、約62.2mmol)の濃縮塩酸(30mL)中溶液に、0℃で、硝酸ナトリウム(4.72g、68.4mmol)の水(15mL)中溶液を滴加した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで1,4-ジオキサン(40mL)で希釈し、反応温度を7℃未満に保ちながら(氷-塩浴)、機械的撹拌下、塩化銅(7.4g、74.4mmol)の濃縮塩酸(25mL)中溶液に滴加した。添加完了後、この混合物を、0℃でもう1時間撹拌した。水を加え、沈殿物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解した。濾液を酢酸エチルで一度抽出し、水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物28(14.5g、92%)を得た。これを、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。MS ESI(m/z):251(M-H)-。
5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(30)の調製
Figure 2015134773
5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ安息香酸(14.7g、約57.5mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、塩化オキサリル(7.42mL、86.3mmol)を加えた。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を20℃で加え、反応混合物を2時間撹拌することによって、29を生成した。この混合物を濃縮し、ジクロロメタン(120mL)中に溶解し、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.1g、115mmol)を加えた。次いでトリエチルアミン(26.5mL、190mmol)を滴加し、この混合物を25℃で一終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、次いで2M塩酸、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン/石油エーテルから再結晶化させることによって、純粋な生成物30を得た(11.1g、収率65%)。
(5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-エチルフェニル)メタノン(31a)の調製
Figure 2015134773
5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(936mg、3.17mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液に、(4-エチルフェニル)臭化マグネシウム(9.5mmol、9.5mL、テトラヒドロフラン中1M)を0℃で加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、次いでこの反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、テトラヒドロフランの大部分を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、次いで分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル、4:1)で精製することによって、白色の固体として純粋な生成物31aを得た(995mg、収率88%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz,1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 8 Hz, 2H)。
(5-ブロモ-2-クロロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)(4-エチルフェニル)メタノン(32a)の調製
Figure 2015134773
メタノール-d4(0.6mL、99.8%D)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.776g、32mmol)を加え、この混合物を0℃で30分を撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の(5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-エチルフェニル)メタノン(1g、3mmol)を滴加し、この混合物を3時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮することによって、粗生成物32a(1g)を得た。これを、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(33a)の調製
Figure 2015134773
粗製の(5-ブロモ-2-クロロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)(4-エチルフェニル)メタノン(1.03g、2.9mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)中溶液に、0℃でトリエチルシラン(0.93mL、5.8mmol)を滴加した。次いでトリフルオロメタンスルホン酸(50μL)を加え、この反応物を室温で2時間撹拌した。試料を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、クロマトグラフィーで精製することによって、純粋な生成物33aを得た(1g)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(34a)の調製
Figure 2015134773
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(0.5g、1.46mmol)のトルエン/テトラヒドロフラン(7.5mL、2:1)中溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(0.65mL、ヘキサン中2.5M、1.62mmol)を滴加し、この混合物を45分撹拌した。この混合物を、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(1.03g)のトルエン(7.5mL)中溶液に-78℃で滴加した。この混合物を2.5時間-78℃で撹拌し、メタンスルホン酸(6.14mL、3.68mmol、メタノール中0.6M)の添加によりこの反応物をクエンチした。温度を20℃に上昇させながら、この反応物を一終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの添加により、この反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮することによって、粗生成物34aを得た(0.6g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(35a)の調製
Figure 2015134773
粗製の(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(0.6g、1.3mmol)の塩化メチレン/アセトニトリル(6mL、1:1)中撹拌溶液に、-15℃で、トリエチルシラン(0.42mL、2.6mmol)を加えた。反応温度を-5℃〜-10℃の間に維持しながら、三フッ化ホウ素エーテル(0.26mL、2.1mmol)を加えた。この撹拌溶液を5時間に渡り0℃まで温め、次いで水性の飽和重炭酸ナトリウムの添加により、この反応物をクエンチした。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルと水(50mL、1:1)との間で分配した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を分取HPLC-MSで精製することによって、黄色のゲルとして化合物35aを得た(131mg)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36 (s, 1H), 7.06-7.09 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 4.01-4.04 (d, J = 15.2Hz, 1H), 3.96-3.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 2H), 2.56-2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18-1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 470 (M + 45)-。
実施例１５
本実施例は、スキーム14で提供された方式による化合物35bの調製を例示している。本実施例において、Rはエトキシである。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エトキシベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(35b)の調製
Figure 2015134773
(4-エチルフェニル)臭化マグネシウムの代わりに(4-エトキシフェニル)臭化マグネシウムを用いて、上記実施例14に記載の方法と類似の方法を用いて化合物35bを調製した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.32 (s, 1H) 7.05-7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.76-6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60-4.62 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 5H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 4H), 1.32-1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 486 (M + 45)-。
実施例１６
本実施例は、スキーム16で提供された方式による化合物43の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)(4-ビニルフェニル)メタノン(37)の調製
Figure 2015134773
(4-エチルフェニル)臭化マグネシウムの代わりに(4-ビニルフェニル)臭化マグネシウムを用いて、化合物31aの調製のための上記実施例14に記載の方法と類似の方法を用いて化合物37を調製した。
(5-ブロモ-2-クロロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)(4-(1,2-ジブロモエチル)フェニル)メタノン(38)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)(4-ビニルフェニル)メタノン(1.3mmol)のクロロホルム(4mL)中溶液に、0℃で、臭素の四塩化炭素(0.5M、4mL、2mmol)中溶液を滴加し、この混合物を2時間撹拌した。この反応物を飽和重硫酸ナトリウムの添加によりクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮することによって、粗生成物38を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-(1,2-ジブロモエチル)ベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(39)の調製
Figure 2015134773
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(33a)の調製のための上記実施例14に記載の方法と類似の方法を用いて、(5-ブロモ-2-クロロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)(4-(1,2-ジブロモエチル)フェニル)メタノン(38)の還元により化合物39を得た。
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-エチニルベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(40)の調製
Figure 2015134773
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-(1,2-ジブロモエチル)ベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(0.487g、0.974mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、粉末化した水酸化カリウム(0.27g、4.82mmol)を加え、この混合物を還流で2時間撹拌した。試料を冷却し、ジエチルエーテルと水に分配し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮することによって、粗生成物40を得た(357mg、20mol%アルケンを含有)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
1-ブロモ-4-クロロ-2-(メトキシ-d3)-5-(4-ビニルベンジル)ベンゼン(41)の調製
Figure 2015134773
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-エチニルベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(357mg、1.06mmol)及びLindar触媒(35mg、10wt%)の酢酸エチル(5mL)中混合物を脱気し、水素ガスを3回充填しなおした。この混合物を室温で3時間撹拌し、触媒を濾過した。濾液を濃縮し、次いでクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル、100:1)することによって、化合物41を得た(339mg)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-ビニルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(43)の調製
Figure 2015134773
1-ブロモ-4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(33a)からの(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(35a)の調製のための上記実施例14に記載の方法と類似の方法を用いて、1-ブロモ-4-クロロ-2-(メトキシ-d3)-5-(4-ビニルベンジル)ベンゼン(41)から化合物43を調製した。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz,): δ 7.30-7.36 (m, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.65-6.72 (dd, J = 10.8及び17.6 Hz, 1H), 5.69-5.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.14-5.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.04-4.07 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.98-4.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H); MS ESI (m/z): 468 (M + 45)-。
実施例１７
本実施例は、スキーム17で提供された方式による化合物45の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-(1,2-ジブロモエチル)ベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(44)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-ビニルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(43)(95mg、0.225mmol)のクロロホルム(2mL)中溶液に、0℃で、臭素のクロロホルム(四塩化炭素中0.5M、0.68mL、0.337mmol)中溶液を滴加し、この混合物を3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーが、開始のアルケンの存在を示したので、臭素のクロロホルム(四塩化炭素中0.5M、0.5mL、0.25mmol)中溶液を加えた。この混合物をさらに2時間撹拌し、次いでこの反応物を飽和重硫酸ナトリウムの添加によりクエンチし、この混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
試料を濃縮することによって、粗生成物44を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチニルベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(45)の調製
Figure 2015134773
粗製の(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-(1,2-ジブロモエチル)ベンジル)-2-(メトキシ-d3)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(約0.225mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、粉末化した水酸化カリウム(38mg、0.675mmol)を加え、この混合物を6.5時間還流させた。試料を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、分取HPLC-MSで精製することによって、化合物45(8mg)を得た。1H- NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.38 (s, 1H) , 7.34-7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.18 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H) , 4.63-4.65 (m, 1H), 4.07-4.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.02-4.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.38-3.39 (m, 2H); MS ESI (m/z): 466 (M + 45)-。
実施例１８
本実施例は、スキーム18で提供された方式による化合物49の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(47)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(10g、10.8mmol)(US20040138439に記載の方法と類似の方法を用いて調製)の酢酸(130mL)中撹拌溶液に、120℃でクロム酸カリウム(6.3g、21.4mmol)を一度に加えた。この混合物を22時間、120℃で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、酢酸エチルを加え、固体を濾過した。有機層を水性の飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製(3:1石油エーテル:酢酸エチル)することによって、固体として、純粋な生成物47を得た(2.3g)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 3H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); MS ESI: 575 [M+H]+, 619 [M+HCO2]-。
1-(4-(2-クロロ-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ベンジル)フェニル)エタノン(48)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(95mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(2.4mL、2:3:1)の混合物中溶液に、水酸化リチウム一水和物(11.2mg、0.27mmol)を加えた。一終夜室温で撹拌後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を水と酢酸エチル(3×)との間で分配し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物48を得た(68mg)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。MS ESI:407[M+H]+、451[M+HCO2]-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(エチル-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(49)の調製
Figure 2015134773
1-(4-(2-クロロ-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ベンジル)フェニル)エタノン(57.4mg、0.14mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)中撹拌溶液に、トリエチルシラン-d(52mg、0.44mmol、97%原子D)を加えた。触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸を加え、反応混合物を室温で6.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を水で取り上げ、水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、一つのトリフルオロ酢酸基が分子上に残っている粗生成物を得た(93mg)。残留物をテトラヒドロフラン/メタノール/水(1.5mL、2:3:1)中に溶解し、水酸化リチウム一水和物(7mg、0.167mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を水及び酢酸エチルで取り上げ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製することによって、化合物49を得た(28mg)。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 4H), 4.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 3H), 3.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H); MS ESI: 412 [M+NH4]+, 439 [M+HCO2]-。
実施例１９
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(50)の調製
Figure 2015134773
本実施例は、化合物50の調製を例示する(スキーム19を参照)。
Figure 2015134773
(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(22f)の調製
Figure 2015134773
4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(60g、0.202mol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(37.9g、0.252mol)のアセトニトリル(300mL)中撹拌懸濁液に、反応温度が5℃を超えないように、トリエチルアミン(54.4mL、0.390mol)を滴加した。添加完了後、反応混合物を10〜15℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で(30℃)蒸発させ、残留物を石油エーテル(300mL)中に溶解した。この溶液を水(100mL×2)で洗浄し、蒸発させ、残留物を撹拌しながら35℃でエタノール(180mL)中に溶解した。この溶液を5〜10℃に冷却し4時間これを保った。固体を濾過し、濾過ケーキを冷たいエタノール(0〜5℃、60mL)で洗浄し、次いで真空下25℃で一終夜乾燥させることによって、白色の固体として22fを得た(72g、収率86.6%;HPLC純度99%、保持時間6.6分)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.28 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.21 (s, 6H); MS ESI (m/z) 411 [M+1]+,計算値410。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(23f)の調製
Figure 2015134773
(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(50g、0.122mol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(300mL、2:1)中溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、58.5mL)を-65℃で滴加し、この反応物を-65℃でさらに30分撹拌した。この混合物を(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(74g、0.158mol)のトルエン(200mL)中溶液に、-65℃で移した。出発物質が消費されるまで、この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(100mL)中塩酸(7.6mL、0.091mol)でクエンチし、この混合物を一終夜室温まで温めた。pHが7.5に達するまで、この反応混合物を、5%重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、有機相を分離した。水相を酢酸エチル(300mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸塩(100mL)で洗浄し、次いで水(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、残留物を真空下で乾燥させることによって、粗製のガラス状生成物として23fを得た(50g;HPLC純度84%、保持時間2.23分)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。MS ESI(m/z)411[M+1]+、455[M+45]-、計算値410。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(50)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(102.7mg、0.25mmol)のジクロロメタン(1.0mL)及びアセトニトリル(1.0mL)中溶液に、アルゴン下-40℃で、トリエチルシラン-d(0.16mL、1.0mmol、97%原子D)を加えた。次いで反応温度を-10℃未満で維持しながら、三フッ化ホウ素エーテル(0.095mL、0.75mmol)を加え、この反応物溶液をもう1.5時間撹拌した。pH7.5に達するまで、5%重炭酸ナトリウムの添加でこの反応物をクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を減圧下で濃縮することによって、淡色の固体生成物を得た。これを分取HPLCで精製することによって、白色の固体として化合物50を得た(62.3mg、収率65%、HPLC純度=99%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 15.6 Hz,1H), 3.95 (d, J=15.6Hz,1H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 3H), 3.26-3.30 (m,1H); MS ESI (m/z) 382 [M+1]+,計算値381。
実施例２０
本実施例は、スキーム20に提供されている方式による化合物54の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)ベンゼン(52)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-シクロプロピルフェニル)メタノン(310mg、0.9mmol)(フェネトールの代わりにシクロプロピルベンゼンを用いて、上記実施例1に記載のものと類似の方法を用いて調製した)の無水THF(15mL)中溶液に、0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(194mg、4.6mmol、99%原子D)を加えた。次いで三塩化アルミニウム(617mg、4.6mmol)を少しずつ加え、この混合物を0℃で30分撹拌した。この混合物を70℃に加熱し、一終夜撹拌した。次いでこの混合物を0℃に冷却し、この反応物をゆっくりと氷水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いでブライン、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として化合物52を得た(78mg)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(53)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)ベンゼン(78mg、0.3mmol)の乾燥THF/トルエン(2:1、1mL)中溶液に、アルゴン下-60℃で、n-ブチルリチウムのヘキサン(2.5M、0.14mL)中溶液をゆっくりと滴加し、この混合物を30分-60℃で撹拌した。(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(170mg、0.4mmol)のトルエン(0.5mL)中溶液をゆっくりと滴加して、反応温度を-55℃未満で維持し、この混合物を-60℃で2時間撹拌した。メタンスルホン酸(0.06mL)を含有するメタノール(0.7mL)の添加により反応混合物をクエンチした。この反応物を一終夜室温で撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の残留物53を得た(130mg)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(54)の調製
Figure 2015134773
粗製の残留物(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(130mg)のアセトニトリル/ジクロロメタン(1:1、1mL)中溶液に、-40℃でトリエチルシラン(0.2mL、1.2mmol)を加えた。次いで三フッ化ホウ素エーテル(0.14mL、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。水性の飽和重炭酸ナトリウムを加え、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機相を、ブライン、次いで水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC-MSで精製することによって、白色の粉末として化合物54を得た。(10.76mg、2段階で収率11%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34〜7.25 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8 Hz , 2H), 6.94 (d, J = 8 Hz , 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87〜3.84 (m, 1H), 3.70〜3.65 (m, 1H), 3.44〜3.38 (m, 1H), 3.37〜3.345 (m, 2H), 3.27〜3.25 (m, 1H), 1.86〜1.81 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 1H); MS ESI (m/z): 424 [M+18]+, 451 [M+45]-,計算値406。
実施例２１
本実施例は、スキーム21に提供されている方式による化合物57の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-シクロプロピルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(56)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロプロピルベンジル)ベンゼン(6.6g、20.5mmol)の乾燥THF/トルエン(90mL、1:2)中撹拌溶液に、アルゴン下-78℃で、n-BuLi(9.84mL、24.62mmol、ヘキサン中2.5N)を10分に渡り滴加し、次いでこの混合物を30分-70℃で撹拌した。(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(12.4g、26.6mmol)の無水トルエン(30mL)中溶液を5分に渡り滴加し、この反応溶液を-65℃で1時間撹拌した。水性の飽和塩化アンモニウム(100mL)を0℃で添加することにより、この反応物をクエンチし、有機層を分離し、水層をトルエン(30mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(200mL)中に溶解した。この溶液を氷/水浴で0℃に冷却し、次いで4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(2.43g、15.4mmol)を一度に加えた。生成した溶液を25℃で18時間撹拌した。LC-MSがこの反応の完了を示した。水性の飽和重炭酸ナトリウム(50mL)を加え、この混合物を減圧下で濃縮することによって、大部分のメタノールを取り除いた。残留物を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で処理し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、白色の固体として粗生成物56を得た(8.0g、収率89.6%)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-シクロプロピルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(57)の調製
Figure 2015134773
粗製の(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-シクロプロピルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(0.25g、0.574mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)及びアセトニトリル(2mL)中溶液に、-30℃でトリエチルシラン-d(0.1g、0.86mmol)を加えた。温度を-20℃未満で維持しながら、フッ化ホウ素エーテル(0.12g、0.86mmol)を滴加した。生成した溶液を-20℃で3時間撹拌した。水性の飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を0℃で滴加し、生成した溶液を25℃で30分撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、生成した黄色のシロップを水(5mL)及び酢酸エチル(10mL)で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLC-MSを介して精製することによって、白色の固体として化合物57(30mg、12.9%)を得た。HPLC保持時間:3.70分;Waters XTerra C18、5μm細孔寸法、2.1×50mmカラム;1.0mL/分、8分勾配;移動相:溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.04-7.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.93-6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H,), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.65-3.69 (m ,1H), 3.36-3.47 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H), 1.83-1.85 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.59-0.62 (m, 2H); MS ESI (m/z): (m/z): 405 (M + 45)-。
実施例２２
本実施例は、スキーム22に提供されている方式による化合物62の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒド(58)の調製
Figure 2015134773
Dess-Martinペルヨージナン(1.24g、2.92mmol)のジクロロメタン(20mL)中の冷たい(0℃)撹拌懸濁液に、ジクロロメタン(3mL)中の(5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)メタノール(1.76g、2.25mmol)(米国特許出願第12/060,767号に記載の通り調製)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌し、この反応物を2N水酸化ナトリウム(5mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、0.87gの白色の固体を得た。MS ESI+(m/z):798(M+18)+。
5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)安息香酸(59)の調製
Figure 2015134773
5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.826g、1.1mmol)のt-BuOH/水(3:1、17mL)中溶液に、過酸化水素(30%、5.29mL、46.7mmol)及び過塩素酸ナトリウム(0.14g、1.1mmol)を加え、この溶液を一終夜室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を水でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、0.802gの固体の粗生成物を得た。MS ESI-(m/z):841(M+45)-。
メチル5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ベンゾエート(60)の調製
Figure 2015134773
5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)安息香酸(0.15g、0.188mmol)のメタノール(10mL)中の冷たい(0℃)撹拌溶液に、二塩化硫黄(0.034g、0.021mL)を滴加した。この混合物を加熱還流し、一終夜還流し続けた。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を水でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、153mgの固体の粗生成物を得た。
(5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)メタン-d2-オール(61)の調製
Figure 2015134773
メチル5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ベンゾエート(0.06g、0.074mmol)の乾燥THF(10mL)中の冷たい(0℃)撹拌溶液に、重水素化リチウムアルミニウム(LiAlD4)(4mg、0.9mmol)を加え、この溶液を0℃で1.5時間撹拌した。水(3mL)をこの反応物に滴加し、この混合物をもう0.5時間撹拌し続けた。水酸化ナトリウム(15%水性、2mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮することによって、20mgの生成物を得た。MS ESI+(m/z):802(M+18)+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エチルベンジル)-2-(ヒドロキシ(メチル-d2))フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(62)の調製
Figure 2015134773
メチル(5-クロロ-4-(4-エチルベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)メタン-d2-オール(0.02g、0.026mmol)のメタノール(2mL)中撹拌溶液に、ジクロロベンゼン(0.02mL)及び炭(10%)(5mg)上パラジウムを加えた。この混合物を5回脱気し、水素を充填し、水素雰囲気下、室温で2時間、生成した懸濁液を撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取TLC(酢酸エチル:エタノール=8:1)で精製することによって、3mgの生成物を得た。1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.35-7.54 (m, 3H), 7.04 (s, 4H), 4.40-4.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.02-4.04 (d, J = 5.7 Hz, 2H), , 3.83-3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 4H), 2.52-2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.13-1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS ESI- (m/z): 469 (M + 45)-。
実施例２３
本実施例は、スキーム23に提供されている方式による化合物65の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-2-(クロロメチル)-5-(4-エトキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン(63)の調製
Figure 2015134773
塩化チオニル(0.1mL)を、(5-クロロ-4-(4-エトキシベンジル)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)メタノール(100mg、0.13mmol)の塩化メチレン(2mL)中溶液に0℃で滴加し、この混合物を室温で2時間撹拌させた。反応混合物を蒸発乾燥させ、残留した油を、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-5-(4-エトキシベンジル)-2-((メトキシ-d3)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン(64)の調製
Figure 2015134773
前のステップからの油を、飽和ナトリウムメタノレート-d3(NaOCD3)のメタノール-d4/テトラヒドロフラン(2mL、v/v=1:1)中溶液中に溶解し、この混合物を3時間撹拌させた。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を蒸発乾燥させ、残留物を分取TLCで精製することによって、白色の固体を得た(60mg)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-5-(4-エトキシベンジル)-2-((メトキシ-d3)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(65)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-5-(4-エトキシベンジル)-2-((メトキシ-d3)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン(60mg)のテトラヒドロフラン:メタノール(v/v=2:1)(6mL)中溶液に、1,2-ジクロロベンゼン(0.1mL)及びPd/C(10%、30mg)を加え、この混合物を、水素雰囲気下、室温で(約25℃)4時間保持した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。生成した黄色の油を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(20mg)。1H-NMR (400 MHz, CDOD3): δ 7.41 (2H, m), 7.08 (2H, m), 6.79 (3H, m), 4.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.00 (4H, m), 3.85 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.41 (4H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS ESI+ (m/z): 456 [M+1]+, 473 [M+18]+ 911 [2M+1]+; MS ESI- (m/z): 500 [M+45]-, 955 [2M+45]-,計算値455.18。
実施例２４
本実施例は、スキーム24に提供されている方式による化合物68の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)-1-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ-2-エノール(66)の調製
Figure 2015134773
アルゴン雰囲気下でマグネシウム粉末(114mg、4.76mmol)に、4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(0.3g、0.95mmol)の乾燥THF(2mL)及び1,2-ジブロモエタン(0.05mL)中溶液の一部分を加えた。この混合物を加熱還流し、反応開始(発熱)後、4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(700mg、2.22mol)の乾燥THF(2mL)中溶液の残りの部分を滴加した。マグネシウムの大部分が消費されるまで、この混合物を緩やかな還流下で1時間反応させた。上記Grignard試薬を、アルゴン下室温で(約25℃)、(4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)シクロヘキサ2-エノン(1.13g、2.11mmol)の乾燥THF(2mL)中溶液に滴加した。3時間後、水性の飽和塩化アンモニウム(10mL)をこの混合物に加えることによって、この反応物をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾燥させることによって、黄色の油として、粗製の標的化合物を得た(755mg、収率46%)。MS ESI+(m/z):789(M+18)。
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ-4-エン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(67)の調製
Figure 2015134773
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)-1-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ2-エノール(755mg、0.98mmol)の塩化メチレン(5mL)中の冷却した(-25℃)溶液に、トリエチルシラン(3当量、0.47mL)を滴加し、続いて三フッ化ホウ素エーテル(2当量、0.25mL)をゆっくりと滴加した。反応混合物を-25℃で2時間撹拌させ、飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、水層を塩化メチレン(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を減圧下で濃縮することによって、黄色の油を得た。これを分取TLCで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1で溶出)することによって、白色の固体として表題化合物を得た(140mg;収率19%)。MS ESI+(m/z):773(M+18)。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3-トリオール(68)の調製
Figure 2015134773
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ-4-エン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(60mg、0.079mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(1:1v/v、4mL)中溶液に、炭(10%、10mg)上パラジウムを加え、この混合物を水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の油を得た。残留物を分取HPLCで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(9mg;収率28%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30-7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 6.82-6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 6.4, 10.8 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.83 (dt, J = 3.6, 10.4 Hz, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.39-1.43 (t, J = 12.8 Hz, 1H); MS ESI+ (m/z): 398 [M+1]+, 415 [M+18]+, 420 [M+23]+; MS ESI- (m/z) 442 [M+45]-,計算値397.17。
実施例２５
本実施例は、化合物70の調製を例示している。
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)シクロヘキサ-4-エン-6-d-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(69)の調製
Figure 2015134773
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)-1-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)シクロヘキサ-2-エノール(1.086g、1.4mmol)(前の実施例に記載のものと類似の方法を用いて調製した)の塩化メチレン(10mL)中の冷たい溶液(-30℃)に、トリエチルシラン-d(500mg、4.2mmol)、続いて三フッ化ホウ素エーテル(403mg、0.28mmol)を滴加した。反応混合物を-30℃で2時間撹拌させ、飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。水層を塩化メチレン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を減圧下で濃縮することによって、黄色の油を得た。これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=6:1で溶出)で精製することによって、白色の固体として表題生成物を得た(0.542g;収率51%)。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-6-d-1,2,3-トリオール(70)の調製
Figure 2015134773
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)シクロヘキサ-4-エン-6-d-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(150mg、0.200mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(2:1v/v、3mL)中溶液に、パラジウム(炭素上10%、12mg)を加え、この混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の油を得た。残留物を分取HPLCで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(36.6mg;収率46.7%)。1H-NMR (CD3OD, 400Hz): δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 6H), 4.06 ( s, 2H), 3.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 13.6, 4 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS ESI+ (m/z): 392 [M+1]+, 409 [M+18]+, 413 [M+23]+, MS ESI- (m/z): 436 [M+45]-,計算値391.17。
実施例２６
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-ヒドロキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(71)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(19)(1g、2.50mmol)のジクロロメタン中溶液に、トリブロモボラン(1.25g、2.00mmol)を-78℃で滴加した。この溶液を1時間0℃に温めた。この溶液を氷水でクエンチし、ジクロロメタンを減圧下で取り除いた。酢酸エチルを加え、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を分取LC-MSで精製することによって、357mgの表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.09-4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H,), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.25-3.27 (1H, m); MS ESI- (m/z): 427 (M + 45)-。
実施例２７
本実施例は、スキーム25に提供されている方式による化合物76の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(72)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(10g、10.8mmol)の酢酸(130mL)中撹拌溶液に、120℃でクロム酸カリウム(6.3g、21.4mmol)を一度に加えた。この混合物をこの温度で22時間撹拌し、この反応物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で取り除き、酢酸エチルを加え、固体を濾過した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液の濃縮及び生成した残留物のシリカゲルカラム(3:1石油エーテル:酢酸エチル)での精製によって、白色の固体として2.3gの表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 3H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); MS ESI (m/z): 575 [M+H]+, 619 [M+HCO2]-。
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(1-ヒドロキシエチル-1-d)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(73)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(4.53g、7.88mmol)のTHF(30mL)中の冷却した(0℃)溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム(0.535g、13.4mmol、97%原子D)を一度に加え、続いてメタノール(1.2mL)を滴加した。反応混合物を室温に温め、2.5時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。生成した混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液の濃縮により、白色の固体として4.55gの粗生成物を得た。MS ESI(m/z):591[M+NH4]+、596[M+Na]+。
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(ビニル-1-d)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(74)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(1-ヒドロキシエチル-1-d)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(4.55g、7.87mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.15g、0.79mmol)のトルエン(100mL)中溶液を120℃で1時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を1M水性水酸化ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液の濃縮及び生成した残留物のシリカゲルカラム(5:1石油エーテル:酢酸エチル)での精製により、白色の固体として2.25gの表題化合物を得た。MS ESI(m/z):577[M+NH4]+、582[M+Na]+。
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(シクロプロピル-1-d)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(75)の調製
Figure 2015134773
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、9.8mL、9.8mmol)のジクロロメタン(8mL)中の冷却した(0℃)溶液に、アルゴン下で、ジクロロメタン(4mL)中トリフルオロ酢酸(0.73mL、9.83mmol)を滴加した。20分撹拌後、ジクロロメタン(4mL)中ジヨードメタン(0.79mL、9.8mmol)を滴加した。もう20分撹拌後、ジクロロメタン(8mL)中(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(ビニル-1-d)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(2.2g、3.93mmol)を15分に渡り加え、この混合物を室温まで温め、18.5時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、この混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液の濃縮により、白色の固体として2.65gの粗生成物を得た。MS ESI(m/z):595[M+NH4]+、600[M+Na]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(シクロプロピル-1-d)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(76)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(シクロプロピル-1-d)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(2.62g、4.56mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/H2O(13mL、2:3:1)混合物中溶液に、水酸化リチウム一水和物(62mg、1.48mmol)を加えた。一終夜室温で撹拌後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を水及び酢酸エチルで取り上げ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3度抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液の濃縮及び生成した残留物のシリカゲルシリカゲルカラム(1:2から1:4石油エーテル:酢酸エチル)での精製によって、白色の固体として0.98gの表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12-4.00 (m, 3H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 3.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.64-0.61 (m, 2H); MS ESI (m/z): 406 [M+H]+, 428 [M+Na]+, 450 [M+HCO2]-。
実施例２８
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-6-d-1,2,3,5-テトラオール(77)の調製
Figure 2015134773
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-(4-エチルベンジル)フェニル)シクロヘキサ4-エン-6-d-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(69)(30mg、0.04mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(2:1、v/v、3mL)中溶液に、1,2-ジクロロベンゼン(11.5mg、0.08mmol)及びパラジウム(炭素上10%、15mg)を加え、この混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の油として粗生成物を得た。生成物を分取HPLCで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(3.65mg、収率22.9%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (d. J = 8 Hz, 1H, 7.14 (m, 6H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS ESI+ (m/z): 408 [M+1]+, 425 [M+18]+, 815 [2M+1]+; MS ESI- (m/z): 452 [M+45]-,計算値407.16。
実施例２９
本実施例は、化合物81の調製を例示している。
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(78)の調製
Figure 2015134773
4.6N水酸化ナトリウム(20.6mL)の冷却した(0℃)溶液に、5℃未満の温度を維持する速度で、THF(10mL)中2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エタノール(4g、31.7mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を10分撹拌し、THF(10.6mL)中TsCl(6.1g、32mmol)を、5℃未満の温度を維持する速度でゆっくりと加えた。この混合物を5℃未満で30分撹拌し、次いで水で希釈した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を水性NH4Cl(30mL)、次いでブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での濃縮により、粗生成物を得た。これをシリカカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1で溶出)で精製することによって、表題化合物を得た(10g、収率81.9%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.77 (ttt, J = 4, 5.52 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 4, 14 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)ベンジル)ベンゼン(79)の調製
Figure 2015134773
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(3g、10.7mmol)、4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(3.8g、12.8mmol)及びCs2CO3(8.7g、26.8mmol)をDMF(8mL)中に50℃で懸濁させた。この混合物をこの温度で24時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、水層をPEで2度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50:1)で精製することによって、黄色の固体を得た(4g、収率91.9%)。さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(80)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)ベンジル)ベンゼン(4g、9.9mmol)の乾燥THF/トルエン(2:1、18mL)中の冷たい(-60℃)溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン(2.5M、4.7mL)中溶液をゆっくりと滴加し、淡黄色の溶液を-60℃で30分撹拌した。温度を-55℃未満に維持する速度で、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(6g、12.8mmol)のトルエン(15mL)中溶液を滴加し、この混合物を-60℃で2時間撹拌した。メタンスルホン酸(2mL)を含有するMeOH(24mL)の添加により反応混合物をでクエンチした。この反応物を室温で一終夜撹拌し、次いで水性重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物を濃縮することによって、残留物を得た(5.4g)。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(81)の調製
Figure 2015134773
前のステップからの残留物(250mg、0.5mmol)をアセトニトリル/ジクロロメタン(1:1、1.6mL)中に溶解し、生成した溶液を-40℃に冷却した。トリエチルシラン-d(113mg、1.0mmol、97%原子D)及び三フッ化ホウ素エーテル(0.1mL、0.8mmol)をすばやく加え、この混合物を室温で6時間撹拌した。水性の飽和重炭酸ナトリウムを加え、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機相をブライン、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取LC-MSで精製することによって、白色の粉末として表題化合物を得た(108mg、収率45.7%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.38〜7.28 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.97 (ttt, J = 4, 5.6 Hz, 1H), 4.12〜4.10 (m, 2H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.78 (dt, J = 4, 14 Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H); MS ESI (m/z): 490 [M+1]+, 507 [M+18]+, 534 [M+45]-,計算値489。
実施例３０
本実施例は、スキーム26に提供されている方式による化合物82の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
メチル-d34-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2015134773
テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解したメタノール-d4(20g、554mmol、99.8%原子D)を4.6N水酸化ナトリウム(365mL)の冷却した(0℃)溶液にゆっくりと加え、5℃未満の温度に維持し、温度を5℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン(100mL)中4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(126g、665mmol)を上記溶液にゆっくりと加えた。この混合物を1時間撹拌した。反応混合物を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体を得た(104g、収率約91%)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)ベンゼン(22d)の調製
Figure 2015134773
4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(150g)のアセトン(1L)中溶液に、メチル-d34-メチルベンゼンスルホネート(104.3g)及び炭酸カリウム(210g、1.5mol)を加え、この混合物を16時間80℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることによって、残留物を得た。残留物を水(1L)及び酢酸エチル(1L)中に溶解し、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、146gの白色固体を得た(収率91%)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(17)の調製
Figure 2015134773
1. 重水(30%)中の重水酸化ナトリウムの調製
四つ口フラスコ内の重水(171g、D、99.9%)を氷浴内で冷却し、重水素化水素を排気させながら、水素化ナトリウム(61g、鉱油中60%分散)を1時間に渡り少しずつ加えた。この混合物を25℃に温め、10分撹拌した。
2. 4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)ベンゼンの調製
方法A:重水酸化ナトリウムの重水(30%)中の上記溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、この混合物を透明になるまで撹拌した。ヘキサン(500mL)中のテトラブチルアンモニウムバイサルフェート(14g、0.04mol)及び4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)ベンゼン(120g、0.38mol)を加えた。フラスコを密閉し、25℃で24時間撹拌した。反応混合物の色が黄色になり、均一の分散が観察された。1HNMR(アセトン-d6、400MHz)を用いてアリコートを分析した。6.87〜6.91ppm(芳香族)のピークに対する、4.03ppm(メチレン、CH2)のピークの積分比から計算したD/H比は、95%であった。有機層を静かに移し、水層をヘキサン(2×100mL)で抽出した。水層を再利用し、他のバッチを事前に濃縮した。合わせた有機層を水性塩化アンモニウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、無色の油を得た(140g)。1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.37-7.46 (m, 3H), 7.17-7.20 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 4.03 (m, 0.11H)。
方法B:重水酸化ナトリウム(1.3g、12.6mmol、40%、重水中)の溶液に、ヘキサン(5mL)中のテトラブチルアンモニウムバイサルフェート(210mg、0.62mmol)、鉱油(400mg、白色、ライト、Sigma-Aldrich)及び4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)ベンゼン(1g、3.1mmol)を加えた。フラスコを密閉し、この混合物を25℃で24時間激しく撹拌した。反応混合物の色が黄色になった。触媒は反応混合物中によく分散しているようだった。有機層を静かに移し、水層をヘキサン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水性塩化アンモニウム(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた、減圧下で濃縮することによって、無色の油を得た(1g)。6.87〜6.90(芳香族)のピークに対する、4.03〜4.53ppm(メチレン)のピークの積分比から計算したD/H比は、94%であった。1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.37-7.45 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.87-6.90 (m, 2H), 4.03-4.53 (m, 0.12H)。
3. 2回目の重水素化
粗生成物及び新しい試薬を用いて上記手順を繰り返した。1HNMR(DMSO-d6、400MHz)を用いてアリコートを分析した。6.84〜6.88ppm(芳香族)のピークに対する、3.95ppm(メチレンCH2)のピークの積分比から計算したD/H比は99%であった。上に記載の通りこの反応物を後処理することによって、油を得た(170g)。この生成物をヘキサン中で再結晶化して精製することによって、白色固体を得た(94g、収率78%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.37-7.50 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 3.95 (m, 0.02H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(18)の調製
Figure 2015134773
n-ブチルリチウム(227mL、ヘキサン中2.5M、0.568mol)の冷たい(-78℃)溶液を、アルゴン下、温度を-70℃未満に保つ速度で、4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(150g、0.474mol)の乾燥テトラヒドロフラン/トルエン(900mL、1:2)中の冷たい(-78℃)溶液に滴加し、この混合物を40分撹拌した。反応温度を-70℃未満に維持する速度で、反応混合物を(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンのトルエン(900mL)中の撹拌している、冷たい(-78℃)溶液に移した。この混合物を-78℃で3時間撹拌した。メタノール(600mL)中の塩酸(36〜38%、87mL、1.04mol)をゆっくりと加え、反応温度を-45℃を超えないように維持した。反応混合物を徐々に25℃まで温め、16時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでpH7.5に中和し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×3000mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×2000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、残留物を真空下40℃で乾燥させることによって、215gのオフホワイト色の固体を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。純度(HPLC):9.46分、69.9%(UV);MS ES+(m/z):430[M+1]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(19)の調製
Figure 2015134773
上記粗生成物(215g、約0.501mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(2.58L、1:1)中-45℃溶液に、トリエチルシラン(232g、2.00mol)を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテル(190mL、1.50mol)を加え、この混合物を-10℃で2時間撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でpH7.5にクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル(2×3000mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×2000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。反応混合物を濃縮することによって、190gの白色固体を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。純度(HPLC)8.88分、69.7%(UV);MS ES+(m/z):400[M+1]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)錯体(82)の調製
Figure 2015134773
5Lの四つ口フラスコに(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(190g、純度82%)及びL-プロリン(109g、0.950mole)を仕込み、次いでエタノール(1400mL)及び水(120mL)をフラスコに加えた。速い機械的撹拌を用いて30分還流後、n-ヘキサン(1900mL)を滴加した。添加完了後、この反応物をゆっくりと25℃に冷却し、次いで5℃に冷却した。5℃で3時間撹拌後、この反応物を濾過した。濾過ケーキをn-ヘキサン(2×300mL)で洗浄し、真空下65℃で乾燥させることによって、176gの白色固体を得た。次いで機械的に撹拌しながら、この粗製の固体175gを75℃で95%エタノール/水(525mL)中に溶解した。この反応溶液が透明になった後、この反応物を25℃にゆっくりと冷却し、もう5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(2×50mL)で洗浄し、真空下65℃で乾燥させることによって、白色固体を産出した(145g、収率66.1%)。純度(HPLC)99.3%(UV)。HPLC保持時間:15.43分;Waters XTerra C18、5μm 細孔寸法、2.1×50 mmカラム;1.0 mL/分、8分、勾配;移動相:溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34〜7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01〜3.97 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H),, 3.73〜3.69 (m, 1H), 3.49〜3.37 (m, 5H), 3.30〜3.21 (m, 3H), 2.36〜2.27 (m, 2H), 2.17〜2.09 (m, 2H), 2.02〜1.95 (m, 4H)。
実施例３１
本実施例は、スキーム27に提供されている方式による化合物83の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)ベンゼン(52)の調製
Figure 2015134773
水素化ナトリウム(48g、60%、4当量)を0℃で重水(124.6g、D、99.9%)に少しずつ加え、室温で20分撹拌した。テトラブチルアンモニウムバイサルフェート(11.6g)を加えた。ヘキサン(260mL)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロプロピルベンジル)ベンゼン(95.9g)を一度に加え、この混合物を25℃で一終夜撹拌した。ヘキサン層を飽和塩化アンモニウムに加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を産出した。水層は、第2バッチの調製に使用するため取っておいた。ヘキサン(120mL)中4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロプロピルベンジル)ベンゼン(87.1g)を30%重水酸化ナトリウムの重水溶液(この溶液は第1バッチからのもの)に一度に加え、続いて5mLの鉱油(400mg、白色、ライト、Sigma-Aldrich)を加えた。この混合物を室温で一終夜撹拌した。後処理は、第1のバッチと同じであった。水素化ナトリウム(91.6g、60%、4当量)を0℃で少しずつ重水(237.8g)加えた。この反応物を室温で20分撹拌し、テトラブチルアンモニウムバイサルフェート(22.1g)を加えた。上記二つのバッチからのヘキサン(300mL)中の粗生成物(183g)を一度に加えた。次いでこの混合物を一終夜室温で撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を産出した。次いでこれをカラムクロマトグラフィーで精製することによって、ほぼ定量の標的化合物を産出した。1HNMRによると、D取込み率は、約98.5%であった。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(53)の調製
Figure 2015134773
n-ブチルリチウム(163mL、ヘキサン中2.5M、0.408mol)の冷たい(-78℃)溶液を、アルゴン下、温度を-70℃未満に保つような速度で、4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)ベンゼン(100g、0.340mol)の乾燥テトラヒドロフラン/トルエン(660mL、1:2)中の冷たい(-78℃)溶液に滴加した。この混合物を40分撹拌した。-70℃未満に維持する速度で、反応混合物を、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロピラン-2-オン(206g、0.442mol)のトルエン(660mL)中の撹拌している冷たい(-78℃)溶液に移した。出発物質が消費されるまで、この混合物を-78℃で3時間撹拌した。メタノール(440mL)中塩酸(36〜38%、62.3mL、0.747mol)をゆっくりと加え、反応温度が-45℃を超えないように維持した。反応混合物を25℃まで徐々に温め、16時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでpH7.5に中和し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×1200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×2000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、残留物を熱いトルエン(200mL)中に溶解し、次いでこの溶液を、速く撹拌しながらn-ヘキサン(2000mL)に注ぎ入れた。1時間の撹拌後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させることによって、118gの白色固体を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。純度(HPLC)13.97分、76%(UV);MS ES+(m/z):437[M+1]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(54)の調製
Figure 2015134773
上記粗生成物(118g、0.270mmol)の無水アセトニトリル/ジクロロメタン(1.42L、1:1)中-45℃溶液に、トリエチルシラン(126g、1.08mol)を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテル(103mL、0.812mol)を加えた。この混合物を-10℃で2時間撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸塩でpH7.5にクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル(2×1500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。反応混合物を濃縮することによって、105gの白色固体を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。純度(HPLC)12.72分、76.0%(UV);MS ES+(m/z):407[M+1]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)錯体(83)の調製
Figure 2015134773
5Lの四つ口フラスコに(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(105g、純度76%)及びL-プロリン(59.5g、0.517mol)を仕込み、エタノール(798mL)及び水(42mL)をフラスコに加えた。速い機械的撹拌を用いて30分還流後、n-ヘプタン(1050mL)滴加した。添加完了後、この反応物をゆっくりと25℃まで冷却し、もう5時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾過ケーキをn-ヘプタン(2×300mL)で洗浄し、次いで真空下、55℃で乾燥させることによって、118gの白色固体を得た。この粗製の固体を、機械的撹拌を用いて、75℃で95%エタノール/水(354mL)中に溶解した。この反応溶液が透明になった後、n-ヘプタン(590mL)をこれに滴加した。添加完了後、この反応物をゆっくりと25℃に冷却し、もう5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをn-ヘプタン(2×200mL)で洗浄し、真空下65℃で乾燥させることによって、105gの白色固体を得た。この固体を95%エタノール/水で4回再結晶化し、真空下65℃で乾燥させることによって、白色固体(73g、収率58.4%)を得た。純度(HPLC)99.0%(UV)。HPLC保持時間:15.43分;WatersXTerraC18、5μm細孔寸法、2.1×50mmカラム;1.0mL/分、8分勾配;移動相:溶媒A:アセトニトリル中0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水中0.1%ギ酸。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34〜7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05〜3.97 (m, 2H), 3.87〜3.84 (m, 1H), 3.70〜3.65 (m, 1H), 3.49〜3.37 (m, 5H), 3.32〜3.21 (m, 3H), 2.36〜2.27 (m, 2H), 2.17〜2.08 (m, 2H), 2.01〜1.95 (m, 4H), 1.87〜1.84 (m, 1H),
0.92-0.87(m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H)。
実施例３２
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-((E)-プロプ-1-エニル)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(84)の調製
Figure 2015134773
この生成物を、分取HPLC-MSで83の母液から分離した。これは、この反応の主要な副生成物である。HPLC-MS法:方法3、保持時間:14.5分、純度99%; MS ES+ (m/z): 407 [M + 1]+. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34〜7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.22〜6.17 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87〜3.84 (m, 1H), 3.70〜3.65 (m, 1H), 3.46〜3.25 (m, 4H), 1.84〜1.80 (m, 3H)。
実施例３３
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、L-フェニルアラニン錯体(1:1)(85)の調製
Figure 2015134773
L-フェニルアラニン(0.54g、3.3mmol)及び(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.36g、3.1mmol、純度:92%)のエタノール及び水(20mL、1:1)中溶液を80℃に加熱し、透明になった。反応混合物を25℃に冷却し、24時間撹拌した。次いでこの反応物を濾過し、濾過ケーキをエタノール、ヘキサン(20mL、1:1)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させることによって、白色固体を得た(3g)。この固体をエタノール及び水(40mL、20:1)中に75℃で溶解した。透明になった後、撹拌しながらこの混合物をゆっくりと25℃に冷却し、16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキを予め冷却しておいたエタノール/水(20mL、1:1)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させることによって、830mgの白色固体を得た。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.28-7.37 (m, 8H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 4H), 3.28-3.30 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H); 純度 (HPLC): 97% (UV)。
実施例３４
本実施例は、スキーム28に提供されている方式による化合物86の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)ベンゼン(7)の調製
Figure 2015134773
四つ口フラスコ内の重水(50.4g、D、99.9%)を氷浴で冷却し、重水素化水素を排気させながら、水素化ナトリウム(21g、鉱油中60%分散)を上記に1時間に渡り少しずつ加えた。この混合物を25℃に温め、10分撹拌した。重水酸化ナトリウムの重水(30%)中溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、この混合物を透明になるまで撹拌した。ヘキサン(250mL)中のテトラブチルアンモニウムバイサルフェート(9.2g、0.04mol)及び4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-エトキシベンジル)ベンゼン(50g、135mmol)を加えた。フラスコを密閉し、25℃で24時間撹拌した。この反応物の色が黄色の懸濁液になった。ヘキサン層を、重水酸化ナトリウム(重水中40%)、テトラブチルアンモニウムバイサルフェート(9.2g、0.04mol)及び鉱油(20g、Sigma-Aldrich)の新しい重水(50.4g、99.9%D)溶液に加えた。この混合物を一終夜室温で撹拌した。水層を取り除き、第2のバッチの調製に使用した。4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-エトキシベンジル)ベンゼン(50g、135mmol)のこの第2のバッチを、上記手順で処理した。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物(144g)を産出した。
4-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)フェノール(12)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)ベンゼン(144g、306.7mmol、粗製)をジクロロメタン(500mL)中に溶解し、-60℃に冷却し、この溶液に三臭化ホウ素(38mL、402mol)を加えた。この混合物をゆっくりと25℃に温め、3時間撹拌した。上記混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水性の飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで順次洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体を得た。固体をヘキサン500mL中に懸濁させ、この溶液を1時間撹拌した。懸濁液を濾過することによって、白色固体を得た。生成物を再びヘキサン500mL中に懸濁させ、上記ステップを繰り返すことによって、純粋な生成物を産出した(86g、収率85%)。1H-NMR (クロロホルム-d, 400 MHz): δ 7.24-7.32 (m, 3H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.02 (s, 0.03H); 純度 (HPLC) 99.7% (UV)。
エチル-d54-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2015134773
テトラヒドロフラン(20mL)中に溶解したエタノール-d6(6g、115mmol、99.5%原子D、Aldrich)を4.6N水酸化ナトリウム(75mL)の冷却溶液にゆっくりと加え、温度を5℃未満に維持した。次いで、温度を5℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン(20mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(26.3g、138mmol)をゆっくりと上記溶液に加えた。この混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を分離させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、無色の油を産出した(18g、収率約78%)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(13)の調製
Figure 2015134773
4-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)フェノール(25g、83.4mmol)、エチル-d54-メチルベンゼンスルホネート(15g、73mmol)及び炭酸カリウム(30g、219mmol)を25℃でアセトン(100mL)中に溶解し、次いで16時間還流させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。塩化アンモニウムを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、残留物が生じた。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体を産出した(22g、収率92.8%)。1H-NMR (クロロホルム-d, 400 MHz): δ 7.24-7.29 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(14)の調製
Figure 2015134773
5Lの四つ口フラスコに4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(22.6g、0.068mol)、無水トルエン(80mL)及びテトラヒドロフラン(40mL)を仕込んだ。10分撹拌及びアルゴン下で-65℃に冷却後、n-ブチルリチウム(35.4mL、2.5M)を滴加し、反応温度が-60℃を超えないように維持した。添加完了後、この反応物を-60℃から-65℃でもう1時間撹拌した。(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(34.9g、0.074mole)の無水トルエン(120mL)中の冷たい(-65℃)溶液を上記反応溶液に移した。添加完了後、この反応物を-60℃から-65℃でもう2時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸(13.2mL)のメタノール(265mL)中溶液の添加によりクエンチした。クエンチの間、反応温度が-30℃を超えないように維持した。添加完了後、この反応物をもう24時間撹拌した。この反応物を水性の飽和炭酸ナトリウムでpH8.0に中和した。水層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として表題化合物を得た。この粗生成物を次のステップで精製なしに使用した。HPLC-MS法:方法2、保持時間2.99分、純度:80%;MS ES-(m/z):490(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(16)の調製
Figure 2015134773
上記粗生成物(30.3g、68.1mmol)のジクロロメタン/アセトニトリル(500mL、1:1)中溶液に、トリエチルシラン(43.5mL、272.4mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテル(25.9mL、204.3mmol)をアルゴン下-40℃で加えた。-15℃未満で2時間撹拌後、この反応物を、飽和炭酸ナトリウムの添加によりpH7.5にクエンチした。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(400mL)及び水(400mL)中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の固体(24g)を得た。この粗生成物を精製なしで次のステップで使用した。
HPLC-MS法:方法2、保持時間2.86分、純度:70%;MS ES-(m/z):460(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)錯体(86)の調製
Figure 2015134773
L-プロリン(13.3g、106mmol)及び上記粗生成物(24g)のエタノール及び水(232mL、20:1)中溶液を80℃に加熱した。30分後、ヘキサン(232mL)を加えた。添加完了後、反応混合物を25℃に冷却し、3時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾過ケーキをエタノール及びヘキサン(100mL、20:1)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させることによって、白色固体を得た(18g)。この固体をエタノール及び水(60mL、20:1)中に75℃で溶解した。この溶液が透明になった後、ヘキサン(60mL)を加えた。この混合物を撹拌しながらゆっくりと25℃まで冷却し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを、予め冷却しておいたエタノール/水(95%、10mL)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させることによって、15gの白色固体を得た。HPLC-MS法:方法2、保持時間2.86分、純度:95%。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.30-7.37 (m, 3H), 7.10-7.12(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80-6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.97-4.0 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.22-3.47 (m, 9H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 4H); MS ES- (m/z): 460 (M + 45)-。
実施例３５
本実施例は、スキーム29に提供されている方式による化合物87及び88の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(87)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-ヒドロキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(100mg、0.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)及び炭酸セシウム(211mg、0.7mmol)中撹拌懸濁液に、2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(900mg、0.3mmol)を加えた。この混合物を2時間80℃で撹拌した。この溶液を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLC-MSで精製することによって、60mgの白色固体を得た(収率47%)。HPLC-MS法:方法2、保持時間2.61分、純度:95%.1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.09-7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76-6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.80-6.10 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 3H), 3.85-3.87 (m, 3H), 3.65-3.78 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.25-3.27 (1H, m); MS ES- (m/z): 535 (M + 45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)錯体(88)の調製
Figure 2015134773
L-プロリン(15.6g、135mmol)及び(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(35g、68mmol)のエタノール及び水(200mL、20:1)中溶液を80℃に加熱した。30分後、ヘキサン(200mL)を加えた。添加完了後、反応混合物を25℃に冷却し、3時間撹拌した。この反応物を濾過した。濾過ケーキをエタノール及びヘキサン(200mL、20:1)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させることによって、白色固体を得た(39g)。試料をエタノール及び水(200mL、20:1)に75℃で溶解した。この溶液が透明になった後、ヘキサン(200mL)を加えた。この混合物を撹拌しながらゆっくりと25℃に冷却し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、予め冷却しておいたエタノール/水(20mL、95%)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させることによって、20gの白色固体を得た。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.28-7.37 (m, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 5.82-6.11 (tt, J = 4.0 Hz, J = 55.6 Hz, 1H), 4.10-4.12 (m, 3H), 3.97-4.00 (m, 2H), 3.89-3.91 (m, 3H), 3.68-3.82 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 5H), 3.21-3.31 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 4H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.61分, 純度: 97%; MS ES- (m/z): 535 (M + 45)-。
実施例３６
本実施例は、スキーム30に提供されている方式による化合物95の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
エチル2-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノキシ)アセテート(89)の調製
Figure 2015134773
4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(5.0g、16.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)及び炭酸セシウム(11.0g、33.6mmol)中撹拌懸濁液に、2-ブロモ酢酸エチル(2.8mL、25.2mmol)を加えた。この混合物を一終夜80℃で撹拌した。この溶液を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、5.0gの白色固体を得た(収率78%)。
2-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノキシ)エタン-1,1-d2-オール(90)の調製
Figure 2015134773
メタノール-d4(0.3mL、6.5mmol、Aldrich、99.8%原子D)を、エチル2-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノキシ)アセテート(1.0g、2.6mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム-d4(0.3g、6.5mmol、Isotec、98%原子D)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に65℃でゆっくりと加えた。この溶液を65℃で1.5時間撹拌し、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、0.8gの無色の油を得た(収率89%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.32 (m, 3H), 7.12-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-(1-エトキシエトキシ)エトキシ-2,2-d2)-ベンジル)ベンゼン(91)の調製
Figure 2015134773
エチルビニルエーテル(1.1mL、11.6mmol)及びピリジニウムp-トルエンスルホネート(23.3mg、0.1mmol)を2-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-フェノキシ)エタン-1,1-d2-オール(0.8g、2.3mmol)の乾燥ジクロロメタン(23mL)中溶液に加え、この混合物を室温で2.5時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウム(6g)を加え、30分撹拌した。不溶解性物質を濾過して除去し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取TLCで精製することによって、0.8gの無色の油を産出した(収率84%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.32 (m, 3H), 7.12-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82-4.87 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 1.37-1.38 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.22-1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-(ビニルオキシ)エトキシ-2,2-d2)-ベンジル)ベンゼン(92)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-(1-エトキシエトキシ)エトキシ-2,2-d2)-ベンジル)ベンゼン(360mg、2.5mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中溶液に、窒素下0℃で、新しい希釈トリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.2mL、1.0mmol)を5分に渡り加えた。1時間後、1.0M水酸化ナトリウム(1.4mL)を加え、続いて酢酸エチル(10mL)を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって油を得た。残留物を分取TLCで精製することによって、0.3gの無色の油を産出した(収率83%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.32 (m, 3H), 7.12-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50-6.60 (m, 1H), 4.20-6.30 (m, 1H), 4.08-4.09 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-シクロプロポキシ(エトキシ-2,2-d2))-ベンジル)ベンゼン(93)の調製
Figure 2015134773
ジエチル亜鉛(2.5mL、ヘキサン中1N、2.5mmol)を、エトキシエタン(10mL)に加え、0℃に冷却した。ジヨードメタン(1.2mL、2.5mmol)を上記溶液に滴加した。この混合物を0℃で30分撹拌し、4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-(ビニルオキシ)エトキシ-2,2-d2)-ベンジル)ベンゼン(370mg、1.0mmol)のエトキシエタン(5mL)中溶液を滴加した。次いでこの混合物をゆっくりと25℃に温め、一終夜撹拌した。次いでこの混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、有機層を分取TLCで精製することによって、0.1gの無色の油を得た(収率33%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.32 (m, 3H), 7.12-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.30-3.50 (m, 1H), 0.63-0.65 (m, 2H), 0.51-0.52 (m, 1H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-シクロプロポキシ(エトキシ-2,2-d2))ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(94)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2-シクロプロポキシ(エトキシ-2,2-d2))ベンジル)ベンゼン(100mg、0.26mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(3mL、v/v=2:1)中の冷たい(-65℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.13mL)を滴加し、淡黄色の混合物を-65℃で30分撹拌した。この混合物を(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(158mg、0.34mmol)のトルエン(2mL)中の冷たい(-65℃)溶液に移した。この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(0.5mL)中のメタンスルホン酸(0.03mL、0.55mmol)でクエンチし、この混合物を20℃に温め、一終夜撹拌した。次いでこの反応物を飽和重炭酸ナトリウムでさらにクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、150mgの固体の粗生成物を得た。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-シクロプロポキシ(エトキシ-2,2-d2))ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(95)の調製
Figure 2015134773
前のステップからの粗生成物(150mg、約0.26mmol)の1:1無水アセトニトリル/ジクロロメタン(2mL)中の冷たい(-15℃)溶液に、トリエチルシラン(0.16mL、1.0mmol)を加えた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.12mL、0.91mmol)を滴加し、添加完了後、この混合物を4時間-10℃で撹拌した。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物を濾過し、固体に濃縮し、分取HPLC-MS(HPLC-MS法:方法2、保持時間3.0分)で精製することによって、20mgの純粋な生成物を得た(純度:95%)。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m, 3H), 7.11-7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84-6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04-4.11 (m, 4H),3.80-3.85 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 6H), 0.50-0.58 (m, 4H); MS ES- (m/z): 511 (M + 45)-。
実施例３７
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101aの調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。本実施例において、RvはHであり、RwはCD3である。
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-メタノン(96)の調製
Figure 2015134773
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(3.2g、13.5mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、二塩化オキサリル(1.7mL、27.1mmol)を加えた。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(50μL)を滴加した。激しいガスの発生が停止した後、この混合物を25℃で一終夜撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、0℃に冷却した。三塩化アルミニウム(2.7g、20.4mmol)を少しずつ加え、この混合物を10分撹拌した。次いで1,3-ジフルオロ-2-メトキシベンゼン(2.0g、13.8mmol)を加え、この混合物を0℃で2時間撹拌した。次いでこの反応物を一終夜25℃に温めた。この反応物を氷水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム(2M)、水、塩酸(10%)、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタンを減圧下で取り除いた後、粗生成物を得た。試料をテトラヒドロフラン/メタノール/水(30mL、v/v/v=2:3:1)中に溶解し、水酸化リチウム一水和物(700mg)を加えた。この混合物を1時間25℃で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で粗生成物へと濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製することによって、1.46gの白色固体を得た(収率30%、純度:95%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.59-7.62 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H); HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.81分; MS ES- (m/z): 345(M - 1)-。
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)-メタノン(97a)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メタノン(500mg、1.4mmol)のアセトン(5mL)中溶液に、メチル-d34-メチルベンゼン-スルホネート(314mg、1.5mmol)及び炭酸カリウム(580mg、4.1mmol)を加え、この混合物を一終夜25℃で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、70℃に加熱した。2時間後、水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を加えた。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮することによって、1.3gの粗生成物を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-1,3-ジフルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(98a)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)-メタノン(1.3g、3.5mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)中溶液に、トリエチルシラン(1.3mL、8.1mmol)を加え、この混合物を25℃で10分撹拌した。トリフルオロ-メタンスルホン酸(50μL、cat.)を加え、この反応物を少しの間沸騰させた。この混合物を25℃で一終夜撹拌し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチル(20mL)中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、669mgの生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.37 (m, 3H), 6.70-6.75 (m, 2H), 3.95 (s, 2H)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)-ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(100a)の調製
Figure 2015134773
5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-1,3-ジフルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(200mg、0.57mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(3mL、v/v=1:2)中の冷たい(-65℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.3mL、0.8mmol)を滴加し、オレンジ色の溶液を30分撹拌した。この混合物を、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(373mg、0.8mmol)のトルエン(3mL)中の冷たい(-65℃)溶液に移した。この混合物を-65℃で2時間撹拌し、この反応物をメタノール(1.6mL)中メタンスルホン酸(80μL)でクエンチした。この混合物を20℃に温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって、揮発性物質の除去後、粗製の固体(200mg)を得た。HPLC-MS法:方法2、保持時間2.97分、純度:40%;MS ES-(m/z):508(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(101a)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(200mg、約0.4mmol、前のステップからの粗生成物)のアセトニトリル/ジクロロメタン(4mL、v/v=1:1)中の冷たい(-78℃)溶液に、トリエチルシラン(0.3mL、1.6mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.2mL、1.2mmol)を加えた。添加中、温度は-60℃と-40℃との間で維持した。この撹拌溶液をゆっくりと1時間に渡り25℃まで温めた。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウム(1mL)でクエンチした。この揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した、固体に濃縮した。次いで固体を分取HPLC-MS(HPLC-MS法:方法2、保持時間2.80分)で精製することによって、4mgの純粋な生成物を得た(純度:95%)。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.33-7.41 (m, 3H), 6.78-6.84 (m, 2H), 4.03-4.16 (m, 3H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 3H), 3.29-3.33 (1H, m); MS ES- (m/z): 478(M + 45)-。
実施例３８
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101bの調製を例示している。本実施例において、RvはHであり、RwはCD2CD3である。
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)-フェニル)メタノン(97b)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メタノン(300mg、0.9mmol)のアセトン(5mL)中溶液に、エチル-d54-メチルベンゼンスルホネート(184mg、0.9mmol)及び炭酸カリウム(348mg、2.5mmol)を加え、この混合物を一終夜70℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル(15mL)中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮することによって、385mgの粗生成物を得た。これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-2-(エトキシ-d5)-1,3-ジフルオロベンゼン(98b)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)フェニル)-メタノン(385mg、1.0mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)中溶液に、トリエチルシラン(0.3mL、2.0mmol)を加え、この混合物を25℃で10分撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸(50μL、cat.)を加え、この反応物を少しの間沸騰させた。この混合物を25℃で一終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル(20mL)中に溶解した。酢酸エチル層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカカラムクロマトグラフィーにより、無色の油として、235mgの純粋な生成物を得た(二つのステップの収率74%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.37 (m, 3H), 6.70-6.75 (m, 2H), 3.95 (s, 2H)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)-ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(100b)の調製
Figure 2015134773
5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-2-(エトキシ-d5)-1,3-ジフルオロベンゼン(230mg、0.6mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(3mL、v/v=1:2)中の冷たい(-65℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.3mL、0.8mmol)を滴加し、オレンジ色の溶液を30分撹拌した。この混合物を(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(353mg、0.8mmol)のトルエン(3mL)中の冷たい(-65℃)溶液に移した。この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(1.6mL)中のメタンスルホン酸(80μL)でクエンチし、この混合物を20℃に温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、393mgの固体の粗生成物を得た。HPLC-MS法:方法1、保持時間1.83分、純度:60%;MS ES-(m/z):524(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(101b)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(393mg、約0.8mmol、前のステップからの粗生成物)のアセトニトリル/ジクロロメタン(4mL、v/v=1:1)中の冷たい(-78℃)溶液に、トリエチルシラン(0.5mL、3.1mmol)を加えた、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.3mL、8.1mmol)を加えた。添加中、温度を-60℃と-40℃の間に維持した。この撹拌溶液をゆっくりと1時間に渡り25℃まで温めた。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。固体を、分取HPLC-MSで精製(HPLC-MS法:方法2、保持時間3.05分、純度:95%)することによって、85mgの純粋な生成物を得た(収率64%)。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.33-7.41 (m, 3H), 6.78-6.84 (m, 2H), 4.03-4.16 (m, 3H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H); MS ES- (m/z): 494(M + 45)-。
実施例３９
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101cの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、RwはCH3である。
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-メタノン(97c)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メタノン(600mg、1.7mmol)のアセトン(5mL)中溶液に、ヨードメタン(50μL、2.6mmol)及び炭酸カリウム(470mg、3.4mmol)を加え、この混合物を25℃で一終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いた後、残留物を酢酸エチル(30mL)中に溶解し、ブラインで洗浄し、濃縮することによって、629mgの粗生成物を得た。これを、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-1,3-ジフルオロ-2-メトキシベンゼン(98c)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノン(629mg、1.7mmol)のトリフルオロ酢酸(6mL)中溶液に、トリエチルシラン(1.1mL、6.9mmol)を加え、この混合物を25℃で10分撹拌した。トリフルオロメタン-スルホン酸(50μL)を加え、この反応物を少しの間沸騰させた。この混合物を25℃で一終夜撹拌し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチル(20mL)中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。573mgの純粋な生成物をカラムクロマトグラフィーで得た(収率94.8%)。
5-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)-1,3-ジフルオロ-2-メトキシベンゼン(99c)の調製
Figure 2015134773
重水酸化ナトリウム(123mg、重水中40%)及び重水(41mg)の溶液に、鉱油(100mg)を加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム(20mg)を加えた。ヘキサン(1mL)中5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-1,3-ジフルオロ-2-メトキシベンゼンを上記溶液に加え、この混合物を25℃で一終夜撹拌した。1H-NMRから、Dの割合は、95%であった。ヘキサン層を塩化アンモニウム(水性)で洗浄し、減圧下で濃縮した。71mgの純粋な生成物をカラムクロマトグラフィーで得た(収率70%)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(100c)の調製
Figure 2015134773
5-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)-1,3-ジフルオロ-2-メトキシベンゼン(71mg、0.2mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(1.5mL、v/v=1:2)中の冷たい(-65℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.1mL、0.3mmol)を滴加し、淡黄色の溶液を30分撹拌した。この混合物を(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(113mg、0.3mmol)のトルエン(1.5mL)中の冷たい(-65℃)溶液に移した。この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(0.5mL)中のメタンスルホン酸(27μL)でクエンチし、この混合物を20℃まで温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(2mL)でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、70mgの固体の粗生成物を得た。HPLC-MS法:方法2、保持時間2.96分、純度50%;MS ES-(m/z):507(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(101c)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(70mg、約0.15mmol、前のステップからの粗生成物)のアセトニトリル/ジクロロメタン(2mL、v/v1:1)中の冷たい(-78℃)溶液に、トリエチルシラン(0.13mL、0.8mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(70μL、0.6mmol)を加えた。添加中、温度を-60℃と-40℃の間に維持した。この反応物を1時間に渡り室温まで温めた。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウム(0.5mL)でクエンチし、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濾過し、濃縮することによって、白色の泡を得た。この泡を分取HPLC-MSで精製(HPLC-MS法:方法2、保持時間2.81分、純度95%)することによって、17mgの白色固体を得た(収率26%)。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.33-7.41 (m, 3H), 6.78-6.84 (m, 2H), 4.14-4.16 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 3H), 3.29-3.33 (1H, m); MS ES- (m/z): 477(M + 45)-。
実施例４０
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101dの調製を例示している。本実施例は、RvはDであり、RwはCD3である。
5-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)-1,3-ジフルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(99d)の調製
Figure 2015134773
重水酸化ナトリウム(695mg、重水中40%)及び重水(234mg)の溶液に、鉱油(500mg)を加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム(100mg)を加えた。ヘキサン(6mL)中5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-1,3-ジフルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンゼンを加え、この混合物を25℃で一終夜撹拌した。1H-NMRから、Dの割合は95%であった。ヘキサン層を塩化アンモニウム(水性)で洗浄し、減圧下で濃縮した。411mgの純粋な生成物をカラムクロマトグラフィーで得た(収率68%)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(100d)の調製
Figure 2015134773
5-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)-1,3-ジフルオロ-2-(メトキシ-d3)ベンゼン(411mg、1.2mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(4.5mL、v/v=1:2)中の冷たい(-65℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.6mL、1.5mmol)を滴加し、オレンジ色の溶液を-65℃で30分撹拌した。この混合物を、3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(747mg、1.6mmol)のトルエン(4.5mL)中の冷たい(-65℃)溶液に移した。この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(4mL)中メタンスルホン酸(0.2mL)でクエンチし、この混合物を20℃まで温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(2mL)でさらにクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、609mgの固体の粗生成物を得た。HPLC-MS法:方法2、保持時間2.98分、純度78%.MS ES-(m/z):510(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(101d)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(609mg、約1.3mmol、粗生成物)のアセトニトリル/ジクロロメタン(4mL、v/v=1:1)中の冷たい(-78℃)溶液に、トリエチルシラン(0.8mL、5.2mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.5mL、4.0mmol)を加えた。添加中、温度を-60℃と-40℃の間に維持した。撹拌溶液をゆっくりと1時間に渡り25℃に温めた。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウム(2mL)でクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濾過し、白色の泡に濃縮した。66.91mgの純粋な生成物を分取HPLC-MS(HPLC-MS法:方法2、保持時間2.80分、純度95%)で得た(収率12%)。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.34-7.41 (m, 3H), 6.78-6.82 (m, 2H), 4.14-4.17 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 3H), 3.30-3.33 (1H, m); MS ES- (m/z): 480(M + 45)-。
実施例４１
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101eの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、RwはCD2CD3である。
5-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)-1,3-ジフルオロ-2-(エトキシ-d5)ベンゼン(99e)の調製
Figure 2015134773
重水酸化ナトリウム(383mg、重水中40%)及び重水(96mg)の溶液に、鉱油(200mg)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(34mg)を加えた。ヘキサン(3mL)中5-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)-2-(エトキシ-d5)-1,3-ジフルオロベンゼンを加え、この混合物を25℃で一終夜撹拌した。1H-NMRから、Dの割合は95%であった。ヘキサン層を塩化アンモニウム(水性)で洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーで、無色の油として、181mgの純粋な生成物を得た(収率74%)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(100e)の調製
Figure 2015134773
5-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル-d2)-1,3-ジフルオロ-2-(エトキシ-d5)ベンゼン(181mg、0.5mmol)の無水トルエン/テトラヒドロフラン(3mL、v/v=1:2)中の冷たい(-65℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.2mL、0.6mmol)を滴加し、オレンジ色の溶液を-65℃で30分撹拌した。この混合物を、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(327mg、0.6mmol)のトルエン(3mL)中の冷たい(-65℃)溶液に移した。この混合物を-65℃で2時間撹拌した。この反応物をメタノール(1.6mL)中メタンスルホン酸(80μL)でクエンチし、この混合物を20℃に温め、一終夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、266mgの固体の粗生成物を得た。HPLC-MS法:方法2、保持時間3.19分、純度53%.MS ES-(m/z):526(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(101e)の調製
Figure 2015134773
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(266mg、約0.6mmol、前のステップからの粗生成物)のアセトニトリル/ジクロロメタン(3mL、v/v1:1)中の冷たい(-78℃)溶液に、トリエチルシラン(0.4mL、2.4mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.2mL、1.6mmol)を加えた。添加中、温度を-60℃と-40℃の間に維持した。撹拌溶液をゆっくりと1時間に渡り25℃まで温めた。この反応物を水性の飽和重炭酸ナトリウム(1mL)でクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を濾過し、濃縮することによって、白色の泡を得て、35.74mgの純粋な生成物を分取HPLC-MSで得た(HPLC-MS法:方法2、保持時間3.03分、純度95%)(収率14%)。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.33-7.41 (m, 3H), 6.78-6.84 (m, 2H), 4.14-4.16 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.29-3.33 (1H, m); MS ES- (m/z): 496(M + 45)-。
実施例４２
本実施例は、化合物102の調製を例示している。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(102)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((3,5-ジフルオロ-4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(84mg、0.19mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、-78℃で、三臭化ホウ素(0.8mL、ジクロロメタン中2M)を滴加した。この混合物を2時間に渡り0℃まで温めた。次いで炭酸ナトリウム及び氷水(10mL)を加えてこの反応物をクエンチした。揮発性物質を減圧下で取り除いた。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮することによって、230mgの粗生成物を得た。試料を分取HPLC-MSで精製(HPLC-MS法:方法2、保持時間2.24分、純度95%)することによって、3mgの純粋な生成物を得た。1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 7.32-7.40 (m, 3H), 6.73-6.75 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H); MS ES- (m/z): 417(M -1 )-。
実施例４３
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物105aの調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)ベンゼン(52)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-シクロプロピルフェニル)メタノン(500mg、1.50mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)中撹拌溶液に、トリエチル(シラン-d)(500mg、4.27mmol、Aldrich、97%原子D)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.01mL、cat.)を25℃で順次加えた。約2時間撹拌後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、塩化メチレン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、残留物を得た。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製することによって、白色固体として、469mgの表題化合物を得た(収率97%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.30 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8 Hz, 4H), 1.86-1.92 (m, 1H), 0.93-1.00 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 1H)。
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)-1-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ2-エノール(103a)の調製
Figure 2015134773
アルゴン下、Mg粉末(89.4mg、3.73mmol)を三口フラスコに仕込み、続いて4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)ベンゼン(0.3g、0.90mmol)の無水テトラヒドロフラン(3mL)及び1,2-ジブロモエタン(0.05mL)中溶液を少しずつ加えた。次いでこの混合物を加熱還流した。この反応を開始した(発熱及びMgの消費が観察された)後、4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)ベンゼン(0.7g、2.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(7mL)中溶液の残りの部分を滴加した。次いでこの混合物を緩やかに還流させながらもう1時間、Mgの大部分が消費されるまで反応させておいた。上記Grignard試薬を、(4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)シクロヘキサ2-エノン(1.49g、2.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、アルゴン下25℃で滴加した。この反応物を3時間撹拌した。反応混合物を水性の飽和塩化アンモニウム(10mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油として残留物を得た(3.5g)。HPLC-MS法:方法2、保持時間6.68分、純度73%;MS ES+(m/z):796(M+18)+。
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ-4-エン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(104a)の調製
Figure 2015134773
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)-1-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ-2-エノール(300mg、粗製、約0.26mmol)の塩化メチレン(4mL)中の冷却した溶液(-25℃)に、トリエチルシラン(90.56mg、0.78mmol)、続いて三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体(73.8mg、0.52mmol)をゆっくりと滴加した。反応混合物をこの温度で2時間撹拌させておいた。次いでこの反応物を水性の飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油として残留物を得た。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製することによって、白色の固体を得た(120mg、収率61%)。HPLC-MS法:方法2、保持時間6.47分、純度89%;MS ES+(m/z):763(M+1)+、780(M+18)+。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3-トリオール(105a)の調製
Figure 2015134773
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ4-エン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(20mg、0.026mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(v:v=2:1、6mL)中溶液に、炭素(20mg)上パラジウム10%を加え、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、濾液を黄色の油として残留物へと濃縮した。残留物を分取HPLC-MSで精製することによって、白色固体として6.5mgを得た(収率61%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29-7.33 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 4H), 6.97-6.99 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2.39 (b, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 1H), 0.62-0.65 (m, 1H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.30分, 純度 96.5%. MS ES+ (m/z): 405 (M + 1)+, 422 (M + 18)+; MS ES- (m/z): 449 (M + 45)-。
実施例４４
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物105bの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはn-プロピルであり、RpはHである。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-プロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3-トリオール(105b)の調製
Figure 2015134773
反応時間が、1.5時間から5時間に延長された以外は、105aの調製のための実施例43に記載の水素化プロセスを用いて、104aから化合物105bを調製した。1H-NMR (CD3OD. 400 MHz): δ 7.31-7.33 (m. 1H), 7.07-7.17 (m, 6H), 3.77 (dd, J = 10.6, 4 Hz, 1H), 3.60-3.61 (m, 1H), 3.44-3.46 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 3H), 1.39-1.42 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.56分, 純度 91%. MS ES+ (m/z): 407 (M + 1)+, 424 (M + 18)+, 429 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 451 (M + 45)-。
実施例４５
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物106aの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
(1R,2S,3S,6R)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-4-エン-1,2,3-トリオール(106a)の調製
Figure 2015134773
反応時間が、1.5時間から0.5時間に短縮された以外は、105aの調製のための実施例43に記載の水素化プロセスを用いて、104aから化合物106aを調製した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.23-7.33 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 3.52-3.68 (m, 3H), 2.38-2.40 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 0.90-1.03 (m, 2H), 0.62-0.64 (m, 2H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.32分, 純度 98.3%. MS ES+ (m/z): 403 (M + 1)+, 420 (M + 18)+, 425 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 447 (M + 45)-。
実施例４６
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108cの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはエチルであり、RpはHである。
(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサノール(107c)の調製
Figure 2015134773
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ-4-エン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(80mg、0.11mmol;実施例43に記載のものと類似の方法を用いて調製した)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中の冷却した溶液(0℃)に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M、0.32mL、0.32mmol)を滴加し、続いて水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中2M、0.05mL、0.025mmol)をアルゴン下で滴加した。次いで反応混合物を激しく還流させながら、約40分70〜80℃に温めた。過酸化水素(70.9mg、2.1mmol、30%)をこの混合物に加え、続いて水性水酸化ナトリウム(水中3M、0.14mL、0.41mmol)を0℃で加えた。この混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残留物に濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製することによって、45mgの白色固体を得た(収率55%)。HPLC-MS法:方法2、保持時間4.82分、純度33%.MSES+(m/z):769(M+1)+、786(M+18)+。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール(108c)の調製
Figure 2015134773
105aの調製のための実施例43に記載の水素化プロセスを用いて、107cから化合物108cを調製した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 6H), 3.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.668 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 3H), 1.5(m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.86分, 純度 91%. MS ES+ (m/z): 409 (M+1)+, 426 (M+18)+, 431 (M+23)+; MS ES- (m/z): 453 (M + 45)-。
実施例４７
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108dの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはエチルであり、RpはDである。
((1R,2S,3S,6R)-6-(ベンジルオキシメチル)-4-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)-シクロヘキサ-4-エン-6-d-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ)トリス(メチレン)トリベンゼン(104d)の調製
Figure 2015134773
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-トリス(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシメチル)-1-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)シクロヘキサ-2-エノール(100mg、0.13mmol;実施例43に記載のものと類似の方法を用いて調製した)の塩化メチレン(2mL)中の冷却した溶液(-25℃)に、トリエチル(シラン-d)(45.8mg、0.39mmol)及び三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体(36.9mg、0.26mmol)を順次、ゆっくりとした滴下で加えた。反応混合物を同じ温度で2時間撹拌させた。次いでこの反応物を水性の飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、塩化メチレン(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油を得た。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製することによって、70mgの白色固体を得た(収率71%)。HPLC-MS法:方法2、保持時間6.45分、純度69%.MS ES+(m/z):752(M+1)+、769(M+18)+。
(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)-シクロヘキサン-2-d-オール(107d)の調製
Figure 2015134773
107cの調製のための実施例46に記載の水素化プロセスを用いて、化合物107dを104dから調製した。HPLC-MS法:方法2、保持時間4.85分、純度28%.MS ES+(m/z):770(M+1)+、787(M+18)+、792(M+23)+。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-エチルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-6-d-1,2,3,5-テトラオール(108d)の調製
Figure 2015134773
105aの調製のための実施例43に記載の水素化プロセスを用いて、化合物108dを107dから調製した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 6H), 3.93 (s, 2H), 3.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41-3.50 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 3H), 1.62-1.64 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.90分, 純度 99%. MS ES+ (m/z): 410 (M + 1)+, 427 (M + 18)+; MS ES- (m/z): 454 (M + 45)-。
実施例４８
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108eの調製を例示している。本実施例において、RvはHであり、Rmは-OCD3であり、RpはHである。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール(108e)の調製
Figure 2015134773
108cの調製のための実施例46に記載のものと類似の手順を用いて、化合物108eを調製した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.33- 3.51(m, 3H), 2.56 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.55 (m, 1H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.34分, 純度 99%. MS ES+ (m/z): 412 (M+1)+, 429 (M + 18)+, 434 (M + 23)+; MS ES- (m/z) 456 (M + 45)-。
実施例４９
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108fの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmは-OCD3であり、RpはHである。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール(108f)の調製
Figure 2015134773
108cの調製のための実施例46に記載されたものと類似の手順を用いて化合物108fを調製した。表題化合物を白色の固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.23-7.30 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 4H), 6.89-6.91 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 2.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.55 (m, 1H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.33分, 純度 96%. MS ES+ (m/z): 414 (M + 1)+, 431 (M + 18)+, 436 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 458 (M + 45)-。
実施例５０
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108gの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール(108g)の調製
Figure 2015134773
108cの調製のための実施例46に記載のものと類似の手順を用いて、化合物108gを調製した。表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 2.55 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 1H), 0.61-0.65 (m, 1H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.88分, 純度 99%. MS ES+ (m/z): 421 (M + 1)+, 438 (M + 18)+, 443 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 465 (M + 45)-。
実施例５１
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108hの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはn-プロピルであり、RpはHである。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-プロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール(108h)の調製
Figure 2015134773
108cの調製のための実施例46に記載されたものと類似の手順を用いて、化合物108hを調製した。表題化合物を白色の固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m , 4H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.16分, 純度 91%. MS ES+ (m/z): 423 (M + 1)+, 440 (M + 18)+, 445 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 467 (M + 45)-。
実施例５２
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物110eの調製を例示している。本実施例において、RvはHであり、Rmは-OCD3であり、RpはHである。
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)シクロヘキサノン(109e)の調製
Figure 2015134773
(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)シクロヘキサノール(45mg、0.06mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(36.8mg、0.09mmol)をゆっくりと0℃で加えた。次いでこの反応物を同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残留物へと蒸発させた。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)で精製することにより、25mgの黄色の油(収率56%)を得た。HPLC-MS法:方法2、保持時間6.48分、純度93%.MS ES+(m/z):770(M+1)+、787(M+18)+。
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン(110e)の調製
Figure 2015134773
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-2-(ベンジルオキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)フェニル)シクロヘキサノン(25mg、0.032mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(v:v=2:1、6mL)中溶液に、炭素(25mg)上パラジウム10%を加え、1.5時間に渡り水素雰囲気下で撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を黄色の油として濃縮乾燥させた。残留物を分取HPLC-MSで精製することによって、3.4mgの白色固体を得た(収率26%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.88 (m ,1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.73 (m, 1H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.16分, 純度: 93%. MS ES+ (m/z): 410 (M + 1)+, 427 (M + 18)+, 432 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 454 (M + 45)-。
実施例５３
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物110gの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン(110g)の調製
Figure 2015134773
110eの調製のための実施例52に記載のものと類似の手順を用いて、化合物110gを調製した。表題化合物を白色の固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-7.07 (m, 6H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 0.87-3.92 (m, 2H), 0.58-0.62 (m, 2H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.97分, 純度 96%. MS ES+ (m/z): 419 (M+1)+, 436 (M+18)+; MS ES- (m/z): 463 (M + 45)-。
実施例５４
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物110hの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはn-プロピルであり、RpはHである。
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-プロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン(110h)の調製
Figure 2015134773
110eの調製のための実施例52に記載のものと類似の手順を用いて、化合物110hを調製した。表題化合物を白色の固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-7.11 (m, 6H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 2), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 0.90-0.94 (m, 3H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.21分, 純度 95%. MS ES+ (m/z) 421 (M + 1)+, 438 (M + 18)+; MS ES- (m/z): 465 (M + 45)-。
実施例５５
本実施例は、スキーム33に提供されている方式による化合物115の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンジル)-4-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトライルテトラアセテート(111)及び(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンゾイル)-4-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトライルテトラアセテート(112)の調製
Figure 2015134773
(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(アセトキシメチル)-6-(4-クロロ-3-(4-エチル-ベンジル)フェニル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトライルテトラアセテート(600mg、0.97mmol;US20090156516に記載の通り調製)の酢酸(2mL)中溶液に、酸化クロム(VI)(487mg、4.87mmol)を25℃で加えた。反応混合物を6時間撹拌させ、HPLC-MSでモニターした。この混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥した。残留物を分取HPLC-MSで精製することによって、250mgの白色固体を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.07-7.10 (m, 2H), 5.30-5.40 (m, 3H), 5.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.01 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.70 (s, 3H); MS ES+ (m/z): 631 (M + 1)+, 648 (M + 18)+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81-8.04 (m, 4H), 7.24-7.40 (m ,3H), 5.20-5.41 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.10 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.99-2.04 (m, 9H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H); MS ES+ (m/z): 645 (M + 1)+, 662 (M + 18)+。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-(4-(エチル-1,1-d2)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール(115)の調製
Figure 2015134773
(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンジル)-4-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトライルテトラアセテート(111)(250mg、0.40mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液に、トリエチル(シラン-d)(141mg、1.20mmol、Aldrich、97%原子D)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.01mL、cat.)を25℃で順次加えた。この混合物を3時間撹拌させ、次いでこの混合物を氷水上へと注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。残留物をメタノール(5mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム粉末(40mg、1mmol)を加えた。この混合物を2時間加熱還流し、次いで25℃に冷却した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥した。残留物を分取HPLC-MSで精製することによって、107mgの白色固体を得た(収率66%)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 6H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H). 2.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.20 (s, 3H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.88分, 純度 99%. MS ES+ (m/z): 409 (M + 1)+, 426 (M + 18)+, 431 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 453 (M + 45)-。
実施例５６
本実施例は、スキーム33に提供されている方式による化合物116の調製を例示している。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-クロロ-3-((4-(エチル-1,1-d2)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトラオール(116)の調製
Figure 2015134773
115の調製のための実施例55に記載の手順を用いて、(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-アセチルベンゾイル)-4-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2,3,5-テトライルテトラアセテート(112)から化合物116を調製した。表題化合物を白色の固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 6H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 2.55 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.20 (s, 3H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 2.93分, 純度 98%. MS ES+ (m/z): 411 (M + 1)+, 428 (M + 18)+, 433 (M + 23)+; MS ES- (m/z): 455 (M + 45)-。
実施例５７
本実施例は、スキーム34に提供されている方式による化合物126及び127の調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
Figure 2015134773
2-フェニル酢酸-2,2-d2(117)の調製
Figure 2015134773
以下の手順は、Carbohydr.Res.、142:165、1985年に記載のものと類似の方法を使用している。500mL三口フラスコ内の重水(70g、3.5mol、99%原子D)を氷浴内で約0℃に冷却した。水素化ナトリウム(17g、60%分散鉱油中、0.425mol)を少しずつ加えた。添加完了後、この混合物を25℃まで温め、1時間撹拌した。フェニル酢酸ナトリウム(60g、0.379mol)を一度に加えた。次いでこの混合物を80℃まで温め、21時間撹拌した。水を真空で取り除き、生成した残留物を真空中、80℃で約4時間乾燥させた。1H-NMRの分析が、D/H比が約90%であることを示した。重水(42g、2.1mol)を上記残留物に加え、この混合物を80℃で14時間撹拌し、100mLの水で希釈した。この溶液を3M塩酸でpH3〜4に中和し、この混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、白色固体として57gの粗生成物を得た。1H-NMRが、重水素を取り込んだ割合が約97%であることを示した。1H- NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.34〜7.23 (m, 5H), 3.59 (s, 0.06H)。
2-フェニルエタン-2,2-d2-オール(118)の調製
Figure 2015134773
以下の手順は、J.Org.Chem.69:2362〜6、2004年に記載のものと類似の方法を用いている。2-フェニル酢酸-2,2-d2(52.35g、0.379mol)及び水素化ホウ素ナトリウム(34.4g、0.91mol)の無水テトラヒドロフラン(1L)中の冷却した(0℃)溶液に、テトラヒドロフラン(0.2L)中のヨウ素(96.2g、0.379mol)を2時間に渡り滴加した。添加完了後、この混合物を13.5時間加熱還流した。次いで反応混合物を周囲温度に冷却した。この溶液が透明になるまでメタノールを加えた。この反応溶液を30分撹拌し、溶媒を真空で取り除いた。生成した残留物を900gの18%水性水酸化ナトリウム中に溶解した。この溶液を2.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮することによって、55.2gの粗生成物を産出した。
(2-ブロモエチル-1,1-d2)ベンゼン(119)の調製
Figure 2015134773
以下の手順は、J.Am.Chem.Soc.128:8087-94、2006年に記載のものと類似の方法を用いている。2-フェニルエタン-2,2-d2-オール(52.36g、0.422mol)のトルエン(200mL)中の冷却した(0℃)混合物に、三臭化リン(13.6mL、0.143mol)を加えた。添加完了後、この混合物を2時間還流させ、次いで周囲温度に冷却した。有機相をナトリウムサブスルファイト(sodium subsulfite)及び重炭酸ナトリウムの水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって、無色の液体として75gの粗生成物を得た(収率95%)。
(2,2-ジブロモシクロプロピル-1-d)ベンゼン(120)の調製
Figure 2015134773
(2-ブロモエチル-1,1-d2)ベンゼン(70.9g、0.379mol)、水酸化カリウム(51.9g、82%)、ベンジルエチル塩化アンモニウム(0.86g)及びジクロロメタン(350mL)の混合物を、還流温度で19時間撹拌し、追加の水酸化カリウム(13g、82%)を加えた。もう5時間撹拌後、追加の水酸化カリウム(26g、82%)を加え、続いてブロモホルム(43.1mL、0.49mol)を加えた。添加完了後、反応混合物を12時間還流させ、水酸化カリウム(5g、82%)の追加部分を加えた。この混合物をもう12時間撹拌した。次いでこの混合物を、薄層シリカを介して濾過した。濾液を濃縮し、生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%石油エーテル)で精製することによって、無色の油として54gの表題化合物を得た(収率51%)。
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-(2,2-ジブロモシクロプロピル-1-d)フェニル)メタノン(121)の調製
Figure 2015134773
3-ブロモ-2-クロロ安息香酸(50.5g、0.215mol)及び塩化オキサリル(23.9mL、0.279mol)のジクロロメタン200mL中撹拌溶液に、0.3mLのN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を16時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を減圧下で除去した。生成した3-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロリドをジクロロメタン(200mL)中に溶解し、0℃に冷却した。次いで(2,2-ジブロモシクロプロピル-1-d)ベンゼン(54g、0.195mol)を加え、続いて塩化アルミニウム(36.4g、0.273mol)を20分に渡り加えた。添加完了後、この混合物を25℃まで温め、1.5時間撹拌し、次いで氷水上へ注いだ。この混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機部分を1N塩酸、水及び1M水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1-10:1)で精製することによって、無色の油として、75gの表題化合物を得た(収率77%)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2,2-ジブロモシクロプロピル-1-d)ベンジル)ベンゼン(122)の調製
Figure 2015134773
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-(2,2-ジブロモシクロプロピル-1-d)フェニル)メタノン(74g、0.15mol)のトリフルオロ酢酸(210mL)中撹拌溶液に、触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸(3滴)を加えた。反応混合物を25℃で5時間撹拌し、白色固体を形成させた。白色固体を濾過し、メタノール(60mL)で洗浄し、真空で乾燥させることによって、64.1gの表題化合物が生じた(収率89%)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(シクロプロピル-1-d)ベンジル)ベンゼン(123)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(2,2-ジブロモシクロプロピル-1-d)ベンジル)ベンゼン(63.6g、0.132mol)、亜鉛粉(64g、0.978mol)、塩化アンモニウム(63.6g、1.2mol)及びメタノール(510mL)の混合物を8時間還流に温めた。この混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、生成した白色の固体を酢酸エチル(500mL)及び水(250mL)で取り出した。水層を分離し、有機層を水(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この混合物を濃縮することによって、粗生成物を産出した。これを、フラッシュクロマトグラフィー(100%石油エーテル)で精製することによって、白色固体として、25gの表題化合物を産出した(収率59%)。
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(124)の調製
Figure 2015134773
冷却した(0℃)重水(24g、99%原子D)に、水素化ナトリウム(9g、鉱油中60%分散、0.225mol)を少しずつ加えた。添加完了後、この混合物を25℃に温め、約1時間撹拌した。次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.16g、6.12mmol)及びヘキサン(5mL)を加え、続いてヘキサン(30mL)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(シクロプロピル-1-d)ベンジル)ベンゼン(20g、62mmol)を加えた。16時間後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。化合物(123)に対する条件と同じ条件を用いて、上記粗生成物を2度目の工程に回した。1H-NMRは約96％の重水素化率を示した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 7.33〜7.25 (m, 3H), 7.14〜7.10 (m, 2H), 7.08〜7.04 (m, 2H), 4.04 (s, 0.08H), 1.10〜0.97 (m, 2H), 0.74〜0.70 (m, 2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(125)の調製
Figure 2015134773
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(16g、49.3mmol)の無水テトラヒドロフラン/トルエン(120mL、1:2)中-78℃の撹拌溶液に、アルゴン下でn-ブチルリチウム(23.7mL、59.3mmol、ヘキサン中2.5M)を滴加した。この混合物を1時間撹拌し、トルエン(120mL)中(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(27.6g、59.2mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を同じ温度でもう1時間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩化アンモニウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残留物へと濃縮した。生成した残留物をメタノール(470mL)中に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。p-トルエンスルホン酸一水和物(7.06g、37.1mmol)を数回に分けて加えた。次いでこの反応溶液を25℃に温め、18時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和溶液を加えた。この混合物を真空で濃縮し、生成した混合物を3回酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮することによって、油として22.6gの粗生成物を得た。HPLC-MS法:方法2、保持時間3.30分、純度58%.MS ES-(m/z):482(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(126)の調製
Figure 2015134773
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(14.78g、19.6mmol)の1:1ジクロロメタン/アセトニトリル130mL中-10℃撹拌溶液に、トリエチルシラン(11.8mL、74mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテル(6.4mL、50.5mmol)を加えた。-10〜0℃で約4時間撹拌後、この反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、7.4gの表題生成物を産出した(収率53%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.16分, 純度 67%. MS ES+ (m/z): 408 [M + H]+, 430 [M + Na]+; MS ES-(m/z): 452 [M + HCO2]-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ビス(L-プロリン)錯体(127)の調製
Figure 2015134773
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(シクロプロピル-1-d)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(5.57g、純度67%HPLC)のエタノール(38mL)中撹拌溶液に、L-プロリン(2.76g、24mmol)を加え、続いて水(2mL)を加えた。1時間還流後、n-ヘキサン(50mL)を加えた。次いでこの混合物を0から5℃へゆっくりと冷却させた。形成した白色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。
第1の再結晶化:上記粗製の共結晶のエタノール(10mL)及び水(0.9mL)中80℃撹拌溶液に、n-ヘキサン(10mL)を加えた。次いでこの混合物を25℃に冷却し、0℃で16時間保存した。形成した白色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させることによって、4.77gの表題共結晶を得た(HPLC純度93.1%、225nm)。
第2の再結晶化:上記共結晶のエタノール(8mL)及び水(0.72mL)中80℃撹拌溶液に、n-ヘキサン(8mL)を加えた。次いでこの混合物を25℃に冷却し、0℃で約3時間保存した。形成された白色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させることによって、2.95gの表題共結晶を得た(HPLC純度95.9%、225nm)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz,): δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 5H), 3.34〜3.21 (m, 3H), 2.26〜2.36 (m, 2H), 2.17〜2.08 (m, 2H), 2.02〜1.94 (m, 4H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.64-0.61 (m, 2H). HPLC-MS 方法: 方法 2, 保持時間 3.16分, 純度 95%. MS ES+ (m/z): 408 [M + H]+, 430 [M + Na]+; MS ES-(m/z): 452 [M + HCO2]-。
実施例５８
以下の参照化合物は、本発明の化合物の生物学的特性の評価を助けるために調製した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ref.A)の調製
Figure 2015134773
トリエチルシラン-dの代わりにトリエチルシランを用いることによって、実施例1に記載のものと類似の方法に従い、参照化合物Aを調製した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-メトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ref.B)の調製
Figure 2015134773
参照化合物Bは、フェネトールの代わりにエチルベンゼンを出発物質として用いて、参照化合物Aの調製のために上述されているものと類似の方法に従い調製した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-シクロプロピルベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ref.C)の調製
Figure 2015134773
参照化合物Cは、トリエチルシラン-dの代わりに、トリエチルシランを用いて、実施例21に記載のものと類似の方法に従い調製した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ref.D)の調製
Figure 2015134773
参照化合物Dは、トリエチルシラン-dの代わりに、トリエチルシランを用いて、実施例19に記載のものと類似の方法に従い調製した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ref.E)の調製
Figure 2015134773
参照化合物Eは、250mg/kgを投与後、分取HPLCによりラットの尿から単離した。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.80 (s, 0.75H), 7.77 (s, 0.25H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 0.25H), 6.04(s, 0.75H), 4.15 (d, J = 9.2Hz ,1H), 3.98 (q, J = 14及び7.2Hz ,2H), 3.87 (m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.47〜3.37 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.8Hz ,3H); MS ESI (m/z): 425 (M+H)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ref.F)の調製
Figure 2015134773
参照化合物Fは、US2009/0118201に記載の方法に従い調製した。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-(2-シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(Ref.G)の調製
Figure 2015134773
参照化合物Gは、US2009/0118201に記載の方法に従い調製した。
実施例５９
インビトロのSGLT阻害に対する効果
本発明の化合物によるSGLT阻害を試験するため、以下のインビトロ及びインビボの試験を採用した。
ヒトSGLT2発現ベクターの調製
ヒトSGLT2(GenScript Corporation)を発現する全長cDNAクローンを、pEAK15発現ベクターのHind III及びNot I部位へサブクローニングした。cDNAインサートを宿しているクローンを制限分析により確認した。
ヒトSGLT2を安定して発現する細胞株の調製
ヒトSGLT2を含有するプラスミドをNsi Iで直線化し、アガロースゲル電気泳動で精製した。Lipofectamine 2000 Transfection Reagent(Invitrogen Corporation)を用いて、DNAをHEK293.ETN細胞へと形質移入し、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するDulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)の中で、5%CO2下、37℃で24時間培養した。2週間の間、ピューロマイシン(Invitrogen Corporation)を補充した同じ成長培地内で、形質転換体を選択した。ピューロマイシン耐性細胞を回収し、新しい96穴プレート(一穴につき一細胞)上に播種し、細胞が集密するまで、ピューロマイシン存在下で培養した。以下に記載のメチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシド取込みアッセイにおいて、ピューロマイシン耐性クローンのSGLT2活性を評価した。最高の信号対バックグラウンド比を示したクローンをこのメチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシド取込みアッセイに使用した。
ヒトSGLT1発現細胞の調製
pDream2.1発現ベクター内のヒトSGLT1 cDNAの全長をGenScript Corporationから調達し、アンピシリンを含有するLuria-Bertani(LB)培地を用いて大腸菌系DH5α中で繁殖させた。QIAGEN Plasmid Midi Kit(QIAGEN Inc)を用いてプラスミドDNAを単離した。ヒトSGLT1発現プラスミドDNAを、製造者推奨の手順に従い、Lipofectamine 2000 Transfection Reagentを用いて、COS-7細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection))へと形質移入した。形質移入した細胞は、10%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含有するDMEM中で-80℃で保存した。
メチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシド取込みアッセイ
SGLT1又はSGLT2を発現する細胞を、10%FBS(100μl培地内で、一穴につき1×105細胞)を含有し、アッセイの前に、5%CO2下、37℃で48時間インキュベートしたDMEM中の96穴ScintiPlateシンチレートプレート(PerkinElmer、Inc)に播種した。細胞を、150μlのナトリウム緩衝液(137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン/N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-エタンスルホン酸[Tris/Hepes]、pH7.2)又はナトリウムを含まない緩衝液(137mM N-メチル-グルカミン、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM Tris/Hepes、pH7.2)のいずれかで2回洗浄した。96穴プレートの一穴につき、40μCi/mlメチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシド(Amersham Biosciences/GE Healthcare)を含有する、それぞれ50μlのナトリウム緩衝液又はナトリウムを含まない緩衝液中の試験化合物及び25%ヒト血清を加え、2時間(SGLT1アッセイ)又は1.5時間(SGLT2アッセイ)のいずれかの間振盪しながら37℃でインキュベートした。細胞を150μlの洗浄緩衝液(137mM N-メチルグルカミン、10mMTris/Hepes、pH7.2)で2回洗浄し、メチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシドの取込みを、TopCountシンチレーションカウンター(PerkinElmer、Inc)を用いて定量化した。ナトリウム緩衝液を用いて得た値からナトリウムを含まない緩衝液で得た値を引くことによって、ナトリウム依存性グルコピラノシドの取込みを求めた(三つの測定の平均)。SGLT2及びSGLT1に対するIC50を決定し、SGLT2阻害性に対する選択性を、SGLT1 IC50をSGLT2 IC50で割ることによって計算した。表1に示した通り、本発明の化合物は、SGLT2阻害性について、非重水素化の参照化合物に比べて、選択性が増したことを示した。
Figure 2015134773
実施例６０
インビトロのチトクロムP450(CYP)阻害に対する効果
CYP1A2、CYP3A4及びCYP2C19用のP450-GloTM CYP Screening KitsをPromegaから購入した。化合物保存液をアセトニトリル中に生成し、1%アセトニトリルを含有する水の中に系列希釈液を生成した。96穴OptiPlates(PerkinElmer、カタログ#6005509)において、製造者が推奨する手順に従いアッセイを実施した。Victor 3分光光度計(PerkinElmer)を用いてルミネセンスを定量化した。表2に示した通り、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物に比べて、CYP1A2、CYP3A4及び/又はCYP2C19阻害性が低下したことを示した。
Figure 2015134773
実施例６１
SDラットにおける尿グルコース排せつ量に対する効果
各試験化合物を30%PEG400中に溶解し、一晩-絶食させたSDラットに、1mg/kgの投与レベルで強制経口投与した。対照ラットには、30%PEG400のみを与えた。投薬から1時間後、グルコース溶液(2g/kg、10mL/kg)を強制経口投与により投与した。投薬後0から4時間及び4から24時間、尿量及びグルコース測定用に尿を代謝ケージ内に収集した。食物は、投薬より16時間前に撤去し、次に投薬から4時間後に提供した。水は自由に与えた。生化学分析装置を用いて、投薬から4時間後及び24時間後、尿グルコース濃度を測定した。0〜4時間、4〜24時間及び0〜24時間の間結果を記録し、すべての実験において正の対照として試験した参照化合物Aで見られた尿グルコース排せつ量(UGE)に対するパーセンテージとして表現した。表3に示されているように、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物に比べて、ラットのUGEが増加したことを示した。
Figure 2015134773
実施例６２
ビーグル犬における尿グルコース排せつ量に対する効果
各試験化合物を10%PEG400中に溶解し、一晩絶食させたビーグル犬に、投与レベル0.03mg/kgで強制経口投与した。対照のイヌには10%PEG400のみを与えた。投薬から1時間後、グルコース溶液(2g/kg、5mL/kg)を強制経口投与した。投薬後0から8時間及び8から24時間、尿量及びグルコース測定用に尿を代謝ケージ内に収集した。食物は、投薬より16時間前に撤去し、次に投薬から3時間後提供した。水は自由に与えた。生化学分析装置を用いて、投薬から8時間及び24時間後、尿グルコース濃度を測定した。0〜8時間、8〜24時間及び0〜24時間の間結果を記録し、すべての実験において正の対照として試験した参照化合物Aで検出された尿グルコース排せつ量(UGE)に対するパーセンテージとして表現した。表4に示されているように、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物に比べて、投与から最初の0〜8時間の間、イヌのUGEがかなり増加したことを示した。
Figure 2015134773
表4Aに示した別の実験で、本発明の化合物は、(19)投与から最初の0〜8時間又は(87)投与後両方の時間の間、非重水素化の参照化合物よりも、イヌのUGEが同様に増加したことを示した。
Figure 2015134773
実施例６３
SDラットにおける薬物動態学的パラメーターに対する効果
4匹のスプラーグドーリーラットにおいて、化合物の3mg/kgの単回経口投与の後に、各試験化合物の薬物動態学的試験を行った。適切な量の30%PEG400中に被験物質を溶解することによってこの用量を準備した。投与後0.083、0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間の時点で、眼窩叢から血漿試料を収集し、血漿中濃度を、開発したLC-MS/MS方法で測定した。各ラットに対して、血漿中濃度の非コンパートメント薬物動態学分析(WinNonlin 5.0.1、Pharsight Corp.、Mountain View、CA、USA)を実施することによって、以下のパラメーターを求めた:Cmax、Tmax、AUC、T1/2、MRT、CL/F及びVz/F。表5に示されているように、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物と比較した場合、tmax、Cmax、AUC0-t及び/又はt1/2の増加並びにクリアランスの低下を含めた、薬物動態学的パラメーターの実質的改善を示した。
Figure 2015134773
実施例６３Ａ
ビーグル犬における薬物動態学的パラメーターに対する効果
3匹のビーグル犬において、化合物の1mg/kgの単回経口投与の後に、各試験化合物の薬物動態学的試験を行った。適切な量の30%PEG400の中に被験物質を溶解することによってこの用量を準備した。投与前、及び投与後0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間の時点で、頭の静脈から血漿試料を収集し、血漿中濃度を、開発したLC-MS/MS方法で測定した。各ラットに対して、血漿中濃度の非コンパートメント薬物動態学分析(WinNonlin 5.0.1、Pharsight Corp.、Mountain View、CA、USA)を実施することによって、以下のパラメーターを求めた:Cmax、Tmax、AUC、T1/2、MRT、CL/F及びVz/F。表5Aに示されているように、非重水素化の参照化合物と比較した場合、本発明の化合物は、tmax、Cmax、AUC0-tの増加、及びクリアランスの低下を含めた、薬物動態学的パラメーターの実質的な改善を示した。
Figure 2015134773
実施例６４
SDラットにおける代謝への効果
各試験化合物を30%PEG400中に溶解し、50mg/kgの投与レベル(共結晶を使用する場合、重量の計算は遊離薬物に基づく)で、オスのSDラットに、5日連続して強制経口投与した。対照ラットには、30%PEG400のみを与えた。すべてのラットは、別々に代謝ケージに入れた。食物及び水は、自由に与えた。臨床所見(下痢の症状に注意しながら)を毎日2回実施した。食物及び水の消費量を毎日測定した。尿を所定の間隔で収集した:投与前、投与後0〜4時間、4〜8時間及び8〜24時間。代謝物をLC/MSで解析し、確認した。代謝物の構成を分取HPLC及びNMR分析で尿から再合成又は単離することにより確認した。6日目に、すべての動物を屠殺し、肉眼検死を実施した。各試験化合物に対して2匹のラットから尿を収集し、保存した。試料を希釈し(4mLのメタノール中尿1mL)、LC-MSで解析した:Waters2996Photodiode Array Detector及びWaters Micromass ZQ Detectorを備えたWaters 2695 Separations Module、Waters XTerra C18 3.5μm、20mm×2.1mmカラム、1.0mL/分、190〜400nmで検出、1.7分勾配10〜50% A、続いて1.8分勾配50〜95% A、95% Aで1分維持、溶媒A:100%アセトニトリル+0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水+0.1%ギ酸。尿試料は、投与後0〜4時間、4〜8時間、8〜24時間及び0〜24時間から解析した。代謝物の割合は、各ラットについて、各時間内極めて一定だった。代謝物は質量で同定し、次いで再合成することによって、これらの正体を確認し、HPLCを用いてその相対分布をアッセイした。表6から明らかなように、非重水素化の参照化合物と比較した場合、本発明の化合物は、親化合物の代謝物への変換が減少したことを示した。図1、2A〜2C、3A〜3D及び-4A〜4Cも参照されたい。
Figure 2015134773
図5は、化合物16、19、54及び参照化合物A、B、及びCに対する追加の代謝試験について概要を示している。これらのデータは、以下に記載の手順に従い得た。
図6及び図7は、質量スペクトル法もまた、本発明の化合物の代謝経路に関するデータを得る上で有用であることを例示している。これらの方法は、以下の通り行った。LC-MS分析は、Waters Masslynxを用いて、Waters 2996 Photodiode Array Detector(190〜400nm)及びWaters Micromass ZQ Detectorを備えたWaters 2695 Separations Module上で実施した。試料(1mL)は、25分勾配及び5分維持、5% A(アセトニトリル中0.05%ギ酸)及び95% B(Milli-Q水中0.1%ギ酸)から、85% A及び15% Bまでを用いて、35℃で、Sepax GP C18 5mm、250mm×4.6mm IDカラムを介して溶出させた。質量データをエレクトロスプレーイオン化法(+及び-)で得た。Total Ion Acounts (TIC)ピークを使用して、親化合物に対する代謝物の割合を求めた。試料を以下の方法で調製した。30%PEG-400の溶液として50mg/kgでSDラットに試験化合物を経口投与し、その尿を24時間に渡り一定間隔で収集した。分析前、各動物に対する個々の時間点の試料をプールして、一つの0から24時間尿試料を生成した。メタノールの定量的な量を尿試料に加え、試料を遠心し、上清を直接LC-MSへ注入した。図6に提示したデータは、LC/MS全イオンカウトを表している。図7において、データは、質量/電荷比として表されている(m/z)。
他の実施形態
本発明は、現在好ましい実施例と考えられるものを参照して記載されているが、本発明は、開示された実施例に限定されるものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、付随の請求項の趣旨及び範囲内に含まれる様々な修正及び同等の処置も対象とすることを意図している。
すべての公開、特許及び特許出願は、まるでそれぞれ個々の公開、特許又は特許出願が、その全体が参照により取り込まれることを具体的及び個々に示しているかのように、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている。本出願の用語が、本明細書に参照により組み込まれている文献では異なって定義されていることが判明した場合、本明細書中に提供されている定義が、この用語の定義となるものとする。
他の実施形態は、請求項に含まれる。

Claims (55)

  1. 以下の構造:
    Figure 2015134773
     (式中、
    各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、場合によって重水素化されている置換基、又はQ基であり、
    Figure 2015134773
     各R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16及びR19は、独立して、-H、-D、又は場合によって重水素化されている置換基であり、
    各R11、R12、R13、R17及びR18は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
    R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
    R1〜R19のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)、
    を有する化合物又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を含む組成物であって、重水素の同位体濃縮係数が少なくとも5である組成物。
  2. R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つが、Q基であり、
    前記の基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つが、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
    前記の基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り二つが、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
    前記の基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つが、水素又は重水素を表し、
    前記の基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの一つが、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、(C1-C3アルコキシ)C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
    前記の基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つが、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
    前記の基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つが、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
    R14、R15及びR16が、それぞれ独立して水素、(C1-C18アルキル)カルボニル、(C1-C18アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルを表し、
    R19が、ヒドロキシ、(C1-C18アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(アミノカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、(ヒドロキシカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-(C1-C3)アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニルオキシ)C1-C3アルキル、(アリールオキシ)C1-C3アルキル、(ヘテロアリールオキシ)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、又はシアノを表し、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分が、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raが、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分が、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい、
    請求項1に記載の組成物。
  3. アミノ酸をさらに含む、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 前記アミノ酸がL-プロリン又はL-フェニルアラニンである、請求項3に記載の組成物。
  5. R11及びR12が両方とも-Dである、請求項1に記載の組成物。
  6. R13が-Dである、請求項1に記載の組成物。
  7. R1、R2、R3又はR5のうちの一つがハロゲンである、請求項1に記載の組成物。
  8. R3が-Clである、請求項7に記載の組成物。
  9. R4がQである、請求項1に記載の組成物。
  10. 各R1、R2、R3、R4及びR5が、独立して、-H、-D、Q基、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、
    各R6、R7、R8、R9、R10及びR19が、独立して、-H、-D、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているカルバモイル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、
    各R14、R15及びR16が、独立して、-H、-D、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルクシクロアルキル、-C(O)RA、-C(O)ORA、又は-C(O)NRARBであり、各RA及びRBが、独立して、水素、重水素であるか、又は場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキル及び場合によって置換されているアリールから選択される、場合によって重水素化されている置換基である、
    請求項1に記載の組成物。
  11. R4がQであり、R8が、-D、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基である、請求項10に記載の組成物。
  12. R2がHであり、R3がハロゲンであり、R5、R6、R7、R9及びR10がHであり、R14、R15及びR16が、独立して、H、D、-C(O)RA、-C(O)ORA又は-C(O)NRARBから選択される、請求項11に記載の組成物。
  13. R3が-Clである、請求項12に記載の組成物。
  14. R11及びR12が両方とも-Dである、請求項12に記載の組成物。
  15. R13が-Dである、請求項12に記載の組成物。
  16. R8が重水素化されている置換基である、請求項12に記載の組成物。
  17. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
    Figure 2015134773
    Figure 2015134773
    Figure 2015134773
    からなる群、又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項1に記載の組成物。
  18. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
     又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項17に記載の組成物。
  19. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
     又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項17に記載の組成物。
  20. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
     又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項17に記載の組成物。
  21. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
     又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項17に記載の組成物。
  22. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
     又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物である、請求項17に記載の組成物。
  23. R1〜R19が、1〜5個の重水素原子を有する、請求項1に記載の組成物。
  24. 重水素に対する前記同位体濃縮係数が、少なくとも500、1000又は3000である、請求項1に記載の組成物。
  25. 薬学的に許容される担体をさらに含む組成物であって、式(I)の前記化合物が有効量で存在する、請求項1から24のいずれかに記載の組成物。
  26. 以下の構造:
    Figure 2015134773
     (式中、
    各R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、-H、-D、場合によって重水素化されている置換基、又はQ基であり、
    Figure 2015134773
     Aは、酸素及び単結合からなる群から選択され、
    Gは、
    Figure 2015134773
     からなる群から選択され、
    各R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R19及びR21は、独立して、-H、-D、又は場合によって重水素化されている置換基であり、
    各R11、R12、R13、R17、R18、R20及びR22は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
    R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの一つは、Q基であり、
    R23は、CH2、NH、O又はSであり、
    R1〜R23のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
    を有する化合物、又は任意のそのジアステレオマー、互変異性体若しくは異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を含む組成物であって、重水素の同位体濃縮係数が少なくとも5である組成物。
  27. R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つが、Q基であり、
    前記の基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つが、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
    前記の基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り二つが、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
    前記の基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残り一つが、水素又は重水素を表し、
    前記の基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの一つが、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
    前記の基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つが、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
    前記の基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの残り二つが、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
    R14、R15及びR16が、それぞれ独立して、水素、(C1-C18アルキル)カルボニル、(C1-C18アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルを表し、
    R19が、独立して、ヒドロキシ、(C1-C18アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(アミノカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、(ヒドロキシカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-(C1-C3)アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニルオキシ)C1-C3アルキル、(アリールオキシ)C1-C3アルキル、(ヘテロアリールオキシ)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、又はシアノを表し、
    R21が、H、D又はヒドロキシであり、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分が、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される、同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基が、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raが、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分が、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい、請求項26に記載の組成物。
  28. R1〜R23が、1〜5個の重水素原子を有する、請求項26に記載の組成物。
  29. GがG1である、請求項26に記載の組成物。
  30. G1が、
    Figure 2015134773
     の構造を有する、請求項29に記載の組成物。
  31. R22が-Dである、請求項29に記載の組成物。
  32. R11及びR12が両方とも-Dである、請求項29に記載の組成物。
  33. 各R1、R2、R3、R4及びR5が、独立して、-H、-D、Q基、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、
    各R6、R7、R8、R9、R10及びR19が、独立して、-H、-D、ハロゲンであるか、又はヒドロキシル、場合によって置換されているカルバモイル、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル若しくは場合によって置換されているアルクシクロアルキルから選択される、場合によって重水素化されている置換基であり、
    各R14、R15及びR16が、独立して、水素、重水素、場合によって置換されているアルキル、ハロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、ハロアルコキシ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルクシクロアルキル、-C(O)RA、-C(O)ORA又は-C(O)NRARBであり、各RA及びRBは、独立して、水素、重水素であるか、又は場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキル及び場合によって置換されているアリールから選択される、場合によって重水素化されている置換基である、
    請求項29に記載の組成物。
  34. R4がQであり、R8が、場合によって置換されているアルキル及び場合によって置換されているアルコキシから選択される、場合によって重水素化されている置換基である、請求項33に記載の組成物。
  35. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
    Figure 2015134773
    からなる群又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項26に記載の組成物。
  36. 重水素に対する前記同位体濃縮係数が、少なくとも500、1000又は3000である、請求項26に記載の組成物。
  37. 薬学的に許容される担体をさらに含む組成物であって、式(II)の前記化合物が、有効量で存在する、請求項26から36のいずれかに記載の組成物。
  38. 非即放性用に製剤化される、請求項25又は37に記載の組成物。
  39. 経口、非経口、全身若しくは口腔の投与用に、又はデポー製剤としてさらに製剤化される、請求項38に記載の組成物。
  40. ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)の阻害により影響を受ける疾患を治療又は予防する方法であって、請求項1から39のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む方法。
  41. SGLTの阻害により影響を受ける前記疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、異脂肪血症、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症である、請求項40に記載の方法。
  42. 第2の治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項40に記載の方法。
  43. 前記治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤/脂質調節剤、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、尿酸降下剤、慢性心不全を治療するための薬剤、又はアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤である、請求項42に記載の方法。
  44. 前記化合物が、
    Figure 2015134773
     からなる群、又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項40に記載の方法。
  45. (a)
    i.以下による構造:
    Figure 2015134773
     (式中、R’は、H又はDであり、各Ar1及びAr2は、独立して、場合によって置換されているアリール基である)
    を有するジアリールメチレン化合物；
    ii.重水及び水素化ナトリウムを含む混合物；及び
    iii.相間移動触媒；
    を混合するステップであって、試薬(i)、(ii)及び(iii)を混合することにより、前記ジアリールメチレン化合物のメチレン架橋に重水素を組み入れるステップと、
    (b)場合により、ステップ(a)で得た生成物を、前記試薬(ii)及び(iii)と、1回又は複数回混合するステップと
    を含む方法であって、ジアリールメチレン化合物の重水素含有量を高める方法。
  46. (ii)の混合物が、鉱油をさらに含む、請求項45に記載の方法。
  47. ステップ(a)の混合物を、20〜30℃で少なくとも30分撹拌する、請求項45に記載の方法。
  48. ステップ(a)の混合物を、20〜30℃で1〜24時間撹拌する、請求項47に記載の方法。
  49. 前記水素化ナトリウムが、鉱油中50%〜75%(w/w)分散液である、請求項46に記載の方法。
  50. 前記分散液が60%である、請求項49に記載の方法。
  51. 前記相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩である、請求項45に記載の方法。
  52. 前記相間移動触媒が、重硫酸テトラブチルアンモニウムである、請求項51に記載の方法。
  53. 前記ジアリールメチレン化合物に対して1〜20モル%の前記相間移動触媒が(a)の混合物に使用される、請求項45に記載の方法。
  54. 各R’及びR”が、場合によって置換されているフェニルである、請求項45に記載の方法。
  55. 各R’及びR”が、以下の構造:
    Figure 2015134773
     (式中、
    各R6、R7、R8、R9及びR10は、独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルであり、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される、同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい)
    を有する、請求項54に記載の方法。
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