KR101380190B1 - 벤조 〔ｄ〕〔１,３〕―디옥솔 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 벤조디옥솔 고리의 메틸렌 탄소에서 중수소로 치환된 화합물 (1)의 동위원소체에 관한 것이다. 본 발명의 동위원소체는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로서, 화합물 (1)과 비교하여 독특한 생약제학적 및 물질대사 성질을 지닌다. 이는 또한 생물학적 유체에서 화합물 (1)의 농도를 정확하게 측정하고 화합물 (1) 및 이의 동위원소체의 물질대사 패턴을 결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 중수소화된 동위원소체를 포함하는 조성물, 및 이러한 동위원소체 단독으로 및 추가 제제와 조합하여 증가된 신경성 세로토닌 전달에 대해 민감한 질병 및 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

벤조 〔Ｄ〕〔１,３〕―디옥솔 유도체 {NOVEL BENZO [D][1,3]-DIOXOL DERIVATIVES}
본 발명은 벤조디옥솔 고리의 산소들 사이에 위치한 메틸렌 탄소 원자 상에 중수소로 치환되고 임의적으로 일반적인 존재비의 수소 및 12C 대신에 각각 추가적인 중수소 및 13C 원자로 치환되는 화합물 (1)의 신규한 동위원소체, 이의 허용되는 산부가염, 이의 용매화물, 수화물 및 다형체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이며 시토크롬 2D6에 의한 물질대사에 대해 보다 불량한 기질이며, 상응하는 비-동위원소 치환된 화합물과 비교하여 독특한 약력동력학 및 생약제학적 성질을 갖는다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 화합물을 포함하는 조성물, 및 SSRI에 의해 유익하게 치료되는 질환 및 증상, 구체적으로 주요 우울증 질환, 강박 장애, 공황 장애, 사회공포증, 범불안장애, 외상후 스트레스 및 생리전 증후군과 관련된 질환 및 증상을 치료하는 방법에서의 이러한 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 구체적으로 생물학적 유체에서 화합물 (1)의 농도를 결정하고, 화합물 (1)의 물질대사 패턴을 결정하기 위한 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
(-)-트랜스-4R-(4'-플루오로페닐)-3S-[(3',4'-메틸렌디옥시페녹시)메틸]피페 리딘; (3S,4R)-3-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘; 트랜스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘과 같이 화학적으로 다양하게 기술되는 하기 화합물 (1), 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 및 다형체는 유용한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로서 알려져 있다:
Figure 112008014714212-pct00001
이러한 화합물 및 이를 포함하는 약제 조성물은 우울증, 강박 장애, 범불안증, 외상후 스트레스, 주요 우울증, 공항장애, 사회공포증, 생리전 증후군, 심장질환, 비심장흉통, 흡연(금연을 초래하거나 재흡연을 방지하는 것 모두), 혈소판 활성 상태 감소, 알코올 중독 및 알코올 의존증, 정신의학적 증후군(분노, 거절 민감성, 및 정신 및 신체적 에너지의 부족을 포함), 후기황체기 불쾌기분장애, 조기 사정, 노인성 치매, 비만, 파킨슨병, 및 개 정동 공격성성을 치료하는데 유용하다[참조, US Food and Drug Administration product label for New Drug Application (NDA) Nos. 020031, 020710, and 020936; Christensen JA and Squires RF, 미국특허 제4,007,196호(Ferrosan); Lassen JB, 미국특허 제4,745,122호(Ferrosan); Johnson AM 미국특허 제5,371,092호(Beecham Group); Crenshaw RT and Wiesner MG, 미국특허 제5,276,042호; Dodman NH, 미국특허 제5,788,986호 및 제5,554,383호(Trustees of Tufts College); Norden MJ 미국특허 제5,789,449호; Gleason M, 미국특허 제6,121,291호(SmithKline Beecham); Cook L, 미국특허 제6,071,918호(Dupont Pharmaceuticals); Serebruany VL, 미국특허 제6,245,782호(Heartdrug Research); Steiner MX, 미국특허 제6,300,343호(SmithKline Beecham); Krishnan KR et. al., 미국특허 제6,316,469호(Duke University); Jenner PN, 미국특허 제6,372,763호(SmithKline Beecham)].
추가적으로 화합물 (1)에 대한 기술된 용도는 암 세포 성장을 억제하고, 조골세포 자극에 의한 뼈 형성을 자극하고, 과증식성 또는 염증 피부과 질환과 같은 피부 질환 또는 질병을 치료하고, 조기 여성 오르가즘을 치료하는 방법을 포함한다[참조, 미국특허출원 20040127573(Telerman A et. al.); 20040127573(Stashenko P and Battaglino R); 20050013853 및 20040029860(Gil-Ad I and Weizman A); 20050054688(May KE and Quinn P)].
상기 증상의 정의 및 설명은 당업자에게 공지되어 있으며, 또한 예를 들어 상기 특허 및 거기에 포함된 참고문헌에 추가로 설명되어 있다 [참조: Harrison's Principles of Internal Medicine 16th Edition, Kasper DL et al. Eds., 2004, McGraw-Hill Professional; and Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, Kumar V et. al. Eds., 2004, W. B. Saunders].
화합물 (1)과 추가 제제의 조합은 우울증, 고혈압, 범불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 외피 인격 장애, 성 기능장애; 먹기 장애(거식증, 신경성 식욕부진, 및 폭식을 포함); 비만, 화학제 의존증, 군발두통, 편두통; 통증(신경병증 통증, 당뇨 신장병증, 수술후 통증, 정신성 통증장애, 및 만성 통증 증후군을 포함); 알츠하이머병, 강박 장애, 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 기억 장애, 파킨슨병, 내분비 질환, 혈관경련, 소뇌 조화운동 불능, 위장관 장애, 정신분열병의 네거티브 증상, 월경전 증후군, 섬유근육통 증후군; 요실금(복압요실금을 포함); 뚜렛 증후군, 발모광, 병적도벽, 남성 발기부전, 암, 포유동물의 만성 발작 편두통 및 두통, 수면-관련 호흡 장애, 노화로 인한 인지능 결핍, 뇌졸중, 두부 외상, 신경퇴행성 질병, 정신분열병, 불안, 공격성 및 스트레스, 체온조절 장애, 호흡기 질병, 이극성 장애, 정신병, 수면 장애, 조병(급성 조병 포함), 방광 장애, 비뇨생식 장애, 기침, 구토, 욕지기, 및 정신증 장애, 예컨대 편집증 및 조울병, 틱 질병, 당뇨 심근병증, 당뇨 망막병증, 백내장, 심근경색, 지속 피로, 만성 피로, 만성 피로 증후군, 조기 사정, 불쾌감, 산후 우울증, 사회 공포증, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계 인격 장애, 과다활동이 없는 주의력 결핍 장애, 샤이-드래거 증후군, 뇌 허혈, 척수 외상, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증, AIDS-유도 치매, 근육 연축, 경련, 출생 저산소증, 저산소증, 심장 정지, 저혈당 신경 손상, 안구 손상 및 망막병증, 뇌 부종, 지연운동 이상증, 심장 우회로 조성술 및 이식 이후의 뇌 결손, 정동 장애, 기분 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증; 및 급성 스트레스 질환의 치료 또는 예방에 있어서 이의 유용성을 확대시키거나 향상시킨다. 이러한 부가 제제는 또한 화합물 (1)의 부작용을 감소시키는데 유용하여, 이의 활성을 향상시키거나 강화시키거나, 약력동력학적 장용 기간을 증가 시킨다[미국특허번호 5,776,969 (James SP)(Eli Lilly); 5,877,171 (McLeod MN); 5,977,099 (Nickolson VJ)(Akzo Nobel); 5,962,514 및 6,169,098 (Evenden J and Thorberg S-O)(Astra); 5,958,429 (Wong DT)(Eli Lilly); 5,945,416 (Shannon HE and Womer DE)(Eli Lilly); 6,066,643 (Perry KW)(Eli Lilly); 5,817,665 및 6,034,091 (Dante LG)(Nagle JS); 5,990,159 (Meulemans ALG et. al.)(Janssen Pharmaceutica); 6,001,848 (Noble EP)(The Regents of the University of California); 6,011,054 (Oxenkrug GF and Requintina PJ)(St. Elizabeth's Medical Center of Boston); 6,080,736 (Landry DW and Klein DF)(Janus Pharmaceuticals); 6,162,805 (Hefti FF)(Merck Sharp & Dohme); 6,136,861 (Chenard BL)(Pfizer); 6,147,072 (Byrnaster FP et. al.)(Eli Lilly); 6,218,395 (Swartz CM); 6,169,105 (Wong DT and Oguiza JI)(Eli Lilly); 6,191,133 (Coppen AJ)(Scarista); 6,239,126 및 6,242,448 (Kelly MG et. al.)(American Home Products); 6,372,919 (Lippa AS and Epstein JW)(DOV); 6,369,051 (Jenkins SN)(American Home Products); 6,358,944 (Lederman S et. al.)(Vela Pharmaceuticals); 6,121,259; 6,174,882; 6,348,455; 6,352,984; 및 6,468,997 (Yelle WE)(Sepracor); 6,403,597 (Wilson LF et. al.)(Vivus); 6,395,788 및 6,541,523 (Iglehart IW III)(Vela Pharmaceuticals); 6,127,385 및 6,395,752 (Midha KK et. al.)(Pharmaquest Limited); 6,380,200 (Mylari BL)(Pfizer); 6,387,956 (Shapira NA et. al.)(University of Cincinnati); 6,444,665 (Helton DR et. al.)(Eli Lilly); 6,541,478 (O'Malley S et. al.)(Yale University); 6,541,043 (Lang PC)(DexGen Pharmaceuticals); 6,562,813 (Howard HR)(Pfizer); 6,579,899 (Wurtman JJ and Wurtman RJ)(Massachusetts Institute of Technology); 6,627,653 (Plata-Salaman CR et. al.)(Ortho-McNeil); 6,649,614 (Carlson EJ and Rupniak NM)(Merck Sharp & Dohme); 6,667,329 (Maj J)(Boehringer Ingelheim); 6,727,242 (Radulovacki M and Carley DW)(The Board of Trustees of the University of Illinois); 6,656,951; 6,780,860; 6,815,448; 6,821,981; 및 6,861,427 (Stack; Gary P et. al.)(Wyeth); 6,878,732 (Wrobleski ML)(Schering Corporation); 및 6,894,053 (Childers WE et. al.)(Wyeth)].
자폐증, 운동장애, 기분부전장애; 유전적 또는 환경적 원인에 의한 비만, 다낭성난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프뢸리히 증후군, 제 II형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 터너 증후군; 염증유발 시토카인 분비 또는 생산, 비행시차 증후군, 불면증, 수명과다증, 야뇨증, 하지불안증후군, 혈관폐색성 질환, 과혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 글루코즈 물질대사, 손상된 글루코즈 내성의 증상(IGT), 손상된 단식 혈장 글루코즈의 증상, 사구체경화증, 증후군 X, 관상동맥질환, 협심증, 혈관재협착, 내피세포 기능이상, 손상된 혈관 탄성, 또는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방에서 이의 유용성을 확장시키거나 향상시키거나, 화합물 (1)의 작용 개시를 증가시키기 위한 다른 제제와 화합물 (1)의 부가적인 조합이 또한 기술되어 있다. 미국특허출원 20020032197, 20020002137, 20020086865, 20020077323, 20020103249, 20020094960, 20030109544, 20030092770, 20030144270, 20030158173, 20030139395, 20030055070, 20030139429, 20040044005, 20010014678, 20040044005, 20030235631, 20030027817, 20030229001, 20030212060, 20040132797, 20040204469, 20040204401, 20040171664, 20040229940, 20040229941, 20040229942, 20040229911, 20040224943, 20040229866, 20040224942, 20040220153, 20040229849, 20050069596, 20050059654, 20050014848, 20050026915, 20050026946, 20050143350, 20020035105, 20050143314, 20050137208, 20040010035, 20040013741, 20050136127, 20050119248, 20050119160, 20050085477, 20050085475, 20010003749, 20050009815, 20040248956, 20050014786, 20050009870, 20050054659, 20050143381, 20050080087, 20050070577, 및 20050080084.
화합물 (1)은 래트 피질막에 결합에 대한 시험관내 연구로 특징을 나타내었으며, 여기서 방사성라벨링된 화합물 (1)은 단일의 고친화력 포화성 사이트에 결합되는 것으로 밝혀졌다[참조, Habert E et. al., Eur. J. Pharmacol. 1985 118: 107].
화합물 (1)은 여러 동물 모델 시스템에서 특징을 나타낸다. 예를 들어, 우울증, 비만 및 불안증의 모델에서, 화합물 (1)로의 치료는 사람 임상효과와 관련된 결과를 정확하게 나타내었다[참조, Akegawa Y et. al., Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999 21: 599; Lassen JB, 미국특허 제4,745,122호(Ferrosan); 및 Hascoet M et. al., Pharmacol. Biochem. Behav. 2000 65: 339].
사람 임상 연구에서, 화합물 (1)은 주요 우울증, 소 우울증, 및 기분부전증, 강박 장애, 공황 장애, 사회공포증, 범불안장애, 및 외상후 스트레스 질환으로 고통당하는 환자에게서 양호한 내약성 및 만족스러운 효능을 나타내었다. 화합물 (1)은 예를들어 여러 직접 비교 연구에서 동일한 작용 메카니즘을 갖는 다른 화합물에 비해 우수한 항울 효과를 나타내는 바 매우 효과적이다[참조, US Food and Drug Administration product label for New Drug Application (NDA) Nos. 020031, 020710, 및 020936; Wagstaff AJ et. al., Drugs 2002 62: 655; Katona C and Livingston G, J.Affect.Disord. 2002 69: 47].
사람에게 구강 투여한 후에, 화합물 (1)은 잘 흡수되고, 이후에 이는 대량 산화 및 II상 물질대사를 수행한다. 이의 주요 물질대사 통로는 벤조디옥솔 고리의 산화 분열에 의해 진행되어 카테콜 대사산물을 형성한다. 후속의 II상 물질대사는 주로 메틸화, 글루쿠론화 및 술페이트화를 포함한다[참조, 반응식 I]. 시험관내 측정은 이러한 대사산물이 2% 미만의 화합물 (1)의 효능을 갖으며, 이에 따라 이의 작용에 약력동력학적으로 기여하지 않음을 나타낸다. 건강한 지원자에게서 방사성라벨링된 화합물 (1)의 30 mg 경구 용액 투약 후에 10일 후-투약 시기 동안에, 모 화합물로서 2% 및 대사산물로서 62%를 포함하는 대략 64%의 화합물이 소변으로 배출됨을 발견하였다. 이러한 시기 동안 대부분 대사산물이며 모 화합물로서 1%미만인 약 36%는 배설물로서 배출되었다. NDA #020031의 US FDA 승인된 라벨(01/12/2005 승인됨).
벤조디옥솔 고리 절단은 시토크롬 2D6(CYP2D6)에 의해 상당한 부분에서 수행되는데, 이는 높은 친화력으로서 작용하지만, 비교적 낮은 용량의 산화제로서 작용한다. 화합물 (1)은 또한 물질대사 산화 단계 동안 카르벤 중간체의 형성을 통해, 또는 오르토-퀴논의 형성 이후 활성-사이트 친핵체와 반응함으로써 매우 강력한 CYP2D6의 메카니즘-기반 비활성제로서 작용한다[Bertelsen KM et. al., Drug Metab. Dispos. 2003 31: 289; Murray M, Curr. Drug Metab. 2000 1: 67; Ortiz de Montellano and Correi MA in "Cytochrome P450 Structure, Mechanism and Biochemistry" (Ortiz de Montellano PR ed) pp 305-366, 1995 Plenum Press, New York; Wu et. al., Biochem. Pharmacol. 1997 53: 1605; Bolton JL et. al., 1994 Chem. Res. Toxicol. 7: 443].
임상적으로, 이러한 메카니즘-기반 비활성은 여러 방법으로 밝혀진다. 예를 들어, 화합물 (1)은 현저하게 비-선형 약력동력학을 나타내며, 수차례의 정류 상태 투약으로의 수준은 이의 물질대사의 자동-억제의 결과로서 단일 투약으로부터 예상된다. 화합물 (1)은 또한 CYP2D6 활성에서 투약-의존성의 매우 현저한 감소를 야기한다. CYP2D6는 항암제, 다른 항-억제제, 및 항정신병약을 포함하는 여러 다른 임상학적으로 중요한 약물; 및 광범위하게 사용되는 약물 "엑스타시"(Ecstasy)과 같은 남용 약물에 대한 주요한 물질대사 통로를 포함한다. 화합물 (1)과 이러한 제제와의 공동-투약은 이의 혈액 수준에서 임상적으로 현저한 상승을 초래하는데, 이는 독성 증가에 대한 가능성에 초래한다[Jeppesen U et. al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996 51: 73; US FDA approved label for NDA # 020935, approved 01/12/2005; Laugesen S et. al., Clin Pharmacol Ther. 2005 77: 312; Jin Y et. al., J. Natl. Cancer Inst. 2005 97: 30; Joos AAB et al., Pharmacopsychiat. 1997 30, 266; Segura M et. al., Clin Pharmacokinet. 2005 44: 649].
화합물 (1)은 실질적인 환자간 편차를 나타낸다. 비교적 낮고 비교적 높은 CYP2D6 활성 수준을 갖는 환자들은 실질적으로 상이한 속도로 화합물 (1)을 물질대사하는 것으로 나타나며, 이는 보다 높은 CYP2D6 활성을 갖는 정상 대사(EM)와 대비하여 낮은 CYP2D6-매개된 산화성 효능을 갖는 느린 대사(PM)의 유럽인 지원자에서 대략 3배 이상 긴 반감기를 초래한다[Sindrup SH et. al., Clin. Pharmacol. 1992 51: 278]. 심지어 정류 상태에서 측정될 때에도, 초기 투약에서 변이성이 실질적으로 보다 덜한 시간에, 화합물 (1)의 높은 변이성은 시험 집단에서 관찰되었다(최대 및 최소 혈장 농도(Cmax 및 Cmin) 및 혈장 농도-시간 곡선(AUC∞) 아래의 영역으로서 측정된 전체 노출시간에 대해 약 30 내지 70%의 편차율)[Kaye CM et. al., Acta Psychiatr. Scand. 80(Suppl. 350): 60].
CYP2D6는 약 2%의 아시아인 및 7 내지 8%의 카프카스인을 포함하는 실질적인 비율의 집단에서 낮은 CYP2D6 활성을 초래하는 널리 공지된 다형체로 인해 여러 약물의 약력동력학에서 실질적인 변이성의 원인이 된다(Wolf CR and Smith G, IARC Sci. Publ. 1999 148: 209 (chapter 18); Mura C et. al., Br. J. Clin. Pharmacol. 1993 35: 161; Shimizu T et. al., Drug Metab. Pharmacokinet. 2003 18: 48). 특히, 상이한 CYP2D6 다형체는 인종 타입에 따라 존재하며, 보다 큰 변이성이 상이한 약물유전체학 배경을 갖는 다른 환자 집단에서 존재할 수 있다[Shimada T et. al., Pharmacogenetics 2001 11: 143].
Figure 112008014714212-pct00002
그러므로, 정상 대사에서 이의 약력동력학적 유효 수명을 추가로 연장시키고 집단 약력동력학적 변이성을 감소시키고/거나 위험한 약물-약물 상호작용에 대한 이의 가능성을 감소시키기 위해, 화학식 (1)의 유익한 활성을 나타내면서 CYP2D6에 대한 감소된 물질대사 책임을 갖는 화합물을 형성시키는 것이 요망된다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 분리된 화합물, 또는 이의 염; 이의 전구약물 또는 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체를 제공함으로써 상술된 문제점을 해소한다:
Figure 112008014714212-pct00003
화학식 (I)
상기 식에서,
D는 중수소이며;
각각의 Y는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되며;
각각의 수소는 독립적으로 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 탄소는 독립적으로 13C로 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 CYP2D6에 의한 벤조디옥솔 고리 분열의 효능을 감소시키고, 화합물 (1)과 비교하여 메카니즘-기반 CYP2D6 억제율을 유익하게 감소시킨다. 이는 화합물 (1)과 비교하여 제거율을 유익하게 감소시키며 약력동력학적 반감기의 상응하는 증가를 형성시킨다.
감소된 CYP2D6 억제는 화합물 (1)과 효소에 의해 대사되는 다른 약물 간의 약력동력학적 상호작용을 감소시키는데 있어서 중요하다. 이는 화합물 (1)과 비교하여 안정성의 증가를 제공한다.
특히, 이는 우울증, 불안 및 다른 정신병적 질환으로부터 고통당하는 환자에게서 통상적인 동반증상의 치료 및 약제의 조합 사용에서 이로움을 형성시킬 것이다. 더욱이, 화합물 (1)을 복용하고, 모든 약제를 이용하지 않는 다른 건강관리자에 의해 이들 중 각각의 약물로 치료받는 환자에게서 유용할 것이다. 또한, 남용 약물을 사용하면서 내과의사의 지식 없이 화합물 (1)을 복용하는 환자에게 유용할 것이다.
본 발명의 화합물에 의해 기술된 벤조디옥솔 고리의 메틸렌디옥시 부분에서 CYP2D6에 대한 감소된 기질 효능은 화합물 (1)에 대해 관찰된 환자간 약력동력학적 변이성을 감소시키는 추가 장점을 제공할 것이다.
메틸렌디옥시 탄소에서 수소 치환에 대한 추가 중수소를 포함하는 본 발명의 화합물은 다른 시토크롬 P450 효소에 의한 물질대사 감소의 부가적인 장점을 나타낸다. 이는 화합물 (1)의 약한 대사(poor metabolizer)에 대해 중요하며, 여기서 화합물 (1)의 주요 물질대사 패턴은 거의 다른 시토크롬 효소에 의한 산화성 공격으로 인하여 벤조디옥솔 고리의 절단에 의해 이루어진다. 또한, 정상 대사에서 관찰되는 비교적 적은 양의 고리 절단(벤조디옥솔 고리의 완전한 분열로 4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘을 형성)은 피페리딘 고리에 결합된 메틸렌 탄소의 산화의 원인이 될 수 있으며, 벤조디옥솔 고리가 대사적으로 안정한 경우 더욱 지배적으로 될 것이다. 그러므로, 이러한 탄소에서 중수소화된 본 발명의 화합물은 또한 화합물의 제거율에 유익할 것이다.
본 발명의 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 세로토닌-의존성 신경학적 활성의 감소를 특징으로 하는 질환을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 유용하다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 바람직한 적용은 우울증, 불안, 스트레스, 공포증, 공황, 불안, 및 기타 정신 질환, 및 통증을 치료하는데 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 용액에서 화합물 (1)의 농도를 결정하기 위한 분석 시약으로서 유용하다. 본원에서 사용되는 "화합물 (1)"은 모든 수소 및 모든 탄소 원자가 천연의 동위원소 존재비로 존재하는 화합물을 칭한다. 천연의 동위원소 존재비의 편차는 화학 물질의 기원에 따라 발생하는 것으로 인식된다. 이러한 편차에도 불구하고 천연 존재비의 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 작으며 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환의 정도와 관련하여 무시할 수 있다[Wada E and Hanba Y, Seikagaku 1994 66: 15; Ganes LZ et. al., Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 1998 119: 725].
수소 대신에 중소수의 도입은 특정예에서 치환된 화합물의 생리학적 및 약리학적 활성에서 현저한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 중수소로 치환된 N-니트로사민은 화합물 중의 수소가 중수소로 치환되고 화합물에서 이루어진 치환의 동정에 따라 증가되거나, 감소되거나 변경되지 않은 발암성을 나타낼 수 있다[Lijinsky W et. al., Food Cosmet. Toxicol. 1982 20: 393; Lijinsky Wet. al., JCNI 1982 69: 1127]. 유사하게는, 아미노산 유도체의 동정 및 치환 위치에 따른 중수소-치환된 아자-아미노산의 박테리아 돌연변이 유발력의 증가 및 감소 모두가 공지되어 있다[Mangold JB et. al., Mutation Res. 1994 308: 33]. 특정의 중수소-치환된 화합물의 간독성의 감소가 공지되어 있다[Gordon WP et. al., Drug Metab. Dispos.1987 15: 589; Thompson DC et. al., Chem. Biol. Interact. 1996 101: 1]. 중수소 치환은 화합물의 냄새(Turin L, Chem. Senses 1996 21: 773) 및 혈장 단백질 결합(Echmann ML et. al., J. Pharm. Sci. 1962 51: 66; Cherrah Y. et. al., Biomed. Environm. Mass Spectrom. 1987 14: 653; Cherrah Y. et. al., Biochem. Pharmacol. 1988 37: 1311)에 영향을 미칠 수 있다. 특정 중수소-치환된 화합물의 생체분포 및 제거의 변화는 활성 이송 메카니즘에 의한 이들의 인지의 변화를 제시한다[Zello GA et. al., Metabolism 1994 43: 487; Gately SJ et. al., J. Nucl. Med. 1986 27: 388; Wade D, Chem. Biol. Interact. 1999 117: 191].
예를 들어 시토크롬 P450과 같은 헴 단백질 및 퍼옥시다제 효소에 의해 산화성 물질대사를 수행하는 사이트에서 수소를 중수소로 치환하는 것은 모든 경우가 아닌 특정 경우에서 C-1H 대 C-2H 결합을 절단시키는 1차 동위원소 효과로 인한 대사율의 현저한 감소를 형성시키는 것으로 공지되어 있다[Guengerich FP et. al., J. Biol. Chem. 2002 277: 33711; Kraus, JA and Guengerich, FP, J. Biol. Chem. 2005 280: 19496; Mitchell KH et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 109: 3784; Nelson SD and Trager WF, Drug Metab. Dispos. 2003 31: 1481; Hall LR and Hanzlik RP, J. Biol. Chem. 1990 265: 12349; Okazaki 0 and Guengerich FP, J. Biol. Chem. 268, 1546; Iwamura S et. al., J. Pharmacobio-Dyn. 1987 10: 229]. C-H 결합 절단 단계가 속도-제한적인 경우, 실질적인 동위원소 효과가 관찰될 수 있다. 다른 단계들이 전체 반응 속도를 결정하는 경우, 동위원소 효과는 실질적이지 않을 수 있다. 반응의 속도-제한 단계가 sp2에서 sp3로의 결합된 탄소의 재혼성화를 포함하는 경우에, 중수소 치환은 종종 네가티브 동위원소 효과를 나타내는데, 이는 반응 속도를 증가시키는 것이다. 효소적 산화를 수행하는 사이트에서 중수소를 화합물에 도입하는 것은 예상대로 현저한 약력동력학적 변화를 형성시키지 못한다[Mamada K et. al., Drug Metab. Dispos. 1986 14: 509; Streeter AJ et. al., Arch. Toxicol. 1990 64: 109; Morgan DS et. al., Int. Arch. Occup. Environ. Health 1993 65(1 Suppl.): S139].
중수소의 특정 유기 화합물로의 도입이 이의 약력동력학적 성질을 변경시킬 수 있지만, 중수소에 대한 일반적인 노출 및 이의 도입은 약제로서 본 발명의 화합물의 사용에 의해 잠재적으로 달성되는 수준내에서 안전하다. 예를 들어, 포유동물에서 수소의 중량 백분율(대략 9 내지 10%) 및 중수소의 천연의 존재량의 중량 백분율(대략 0.015%)은 예를 들어 미국 평균 성인 남자가 일반적으로 대략 1.2 그램의 중수소를 함유함을 지시한다[Harper VW etl. al. "Review of Physiological Chemistry" 16th Edition, 1977 Lange Medical Publications; Ogden CL et. al. CDC Adv. Data 2004 347: 1; www.cdc.gov/nchs/data/ad/ad347.pdf].
더욱이, 약 15%이하의 일반 수소를 중수소로 치환하는 것은 설치 동물 및 개를 포함하는 포유동물에서 최소로 관찰된 부작용을 갖으면서 수일 내지 수주 동안 영향을 미치고 유지되었다[Czajka DM and Finkel AJ, Ann.N.Y.Acad.Sci. 1960 84: 770; Thomson JF, Ann.N.Y.Acad.Sci 1960 84: 736; Czakja DM et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357]. 대개 20% 초과의 보다 높은 중수소 농도는 동물에서 독성을 나타낼 수 있다. 그러나, 인간의 유체에서 15% 내지 23% 정도의 수소를 중수로로 단시간 치환(acute replacement)하는 것은 독성을 야기시키지 않는 것으로 밝혀졌다[Blagojevic N et. al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling 0 Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison WI pp.25-134.]. 이들 저자는 1리터/일 이하의 중수소수(D2O)를 최대 5일 동안 경구 투여한 후, 조사 절차 전에 4리터의 중수소수를 정맥내 투여함을 포함하는 실질적인 임상적 프로토콜을 보고하였으며; 이러한 중수소수는 글루코즈 및 글리코겐, 지방 및 콜레스테롤을 포함하는 유체 구획 및 이에 따른 세포벽을 넘어서 신체 전반에 걸쳐 용이하게 도입된다[Diabetes Metab. 1997 23:251].
70 kg의 사람에서, 유체 구획에서의 수소의 중수소로의 15% 치환은 대략 1 kg의 중수소 또는 대략 5 kg의 중수소수의 균등물의 도입에 해당한다. 이러한 양은 본 발명의 임의의 중수소-함유 화합물의 고려되는 투여 수준을 넘어서는 정도이다.
일부 경우에서 중수소-라벨링된 약물 및 용량으로서 수천 또는 수만 밀리그램의 중수소수를 포함하는 중수소 트레이서(tracer)는 또한 보고된 사건없이 신생아 및 임산부를 포함하는 모든 연령의 건강한 사람에게서 사용된다[Pons G and Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward WA et. al., Lancet 1979 7: 13; Schwartz HP, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Eckhardt CL et. al. Obes. Res. 2003 11: 1553; Rodewald LE et. al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte NF., Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan AH et. al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1981 139: 948]. 따라서, 임의의 중수소가 예를 들어 본 발명의 화합물의 물질대사 동안 방출되고 건강에 위험을 주지 않는다는 것이 명백하다.
본 발명의 화합물은 화합물 (1) 보다 CYP2D6에 대해 덜 효과적인 기질이며, 이에 따라 산화성 물질대사의 속도 감소 및 CYP2D6의 메카니즘-기반 비활성 감소를 나타낸다. 이는 화합물 (1)과 함께 관찰된 요망되지 않는 물질대사 약물-약물 상호작용의 범위를 감소시켜 이들 제제로 치료된 환자에 의해 얻어지는 다른 약물의 용량 조절에 대한 필요를 감소시킨다.
본 발명의 화합물의 변경된 성질은 이들 단백질 타겟에 결합시키는 능력을 제거하지 않을 것이다. 이는, 이러한 결합이 포함되는 특정 치환도에 따라, 단백질과 동위원소 치환에 의해 포지티브 및 네가티브 모두에 영향을 미칠 수 있는 억제제간의 비공유 결합에 주로 의존적이기 때문이며, 본 발명의 무거운 원소가 화학식 (I)의 화합물과 세로토닌 흡수 단백질 간의 매우 최적화된 비공유 결합에 대해 지닐 수 있는 임의의 네가티브 효과는 비교적 최소일 것이다. 단백질에 의한 소분자의 비공유 인식 및 이들 사이의 결합 강도에 기여하는 주요한 인자는 반데르발스 힘, 수소 결합, 이온 결합, 분자 재편성, 소분자의 탈용매 에너지, 소수성 상호작용, 및 특정 예에서 이미 존재하는 결합된 리간드에 대한 치환 에너지를 포함한다[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, Hardman JG and Limbird LE, eds. McGraw-Hill, 2001 and The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Silverman RB, 2004, Academic Press].
본 발명의 화합물은 화합물 (1)와 매우 유사한 분자 위상 기하학을 갖는데, 이는 수소에 대한 중수소의 교환이 분자 모양을 변경시키지 않으며 12C에 대한 13C의 교환이 형태학적으로 중성이기 때문이다[Holtzer ME et. al., Biophys. J. 2001 80: 939]. 중수소 치환은 반데르반스 반경의 약간의 감소를 초래하지만(Wade D, Chem. Biol. Interact. 1999 117: 191); 본 출원인은 이러한 감소가 분자와 이의 수용체 간의 결합 친화력을 상당히 감소시키지 않을 것으로 사료된다. 더욱이, 본 발명의 중수소화된 화합물의 보다 약간 작은 크기는 화합물 (1)에 비해 결합 단백질을 지닌 신규한 요망되지 않는 입체적 충돌에서 수반되는 것을 방지한다.
본 발명의 화합물에서 중수소 또는 13C 원자는 단백질 수용체와의 수소 결합 또는 이온 상호작용에 현저하게 기여하지 않는다. 이는 세로토닌 흡수 단백질과 화합물 (1)에 의해 형성된 주요한 수소 결합 및 이온 상호작용이 화합물 (1)내의 산소, 질소 및 아민-결합 수소에 의해 매개되기 때문이다. 아민 질소에 결합된 임의의 중수소 원자는 생리학적 조건하에서 벌크 용매 프로톤으로 빠르게 교환될 것이다. 단백질 재편성 또는 측쇄 이동은 본 발명의 화합물과 화합물 (1) 사이에 동일할 것이다. 본 발명의 화합물의 탈용매 에너지는 화합물 (1)과 균등하거나 이보다 낮을 것이며, 이에 따라 수용체에 대한 중간 또는 증가된 결합 친화력을 초래한다[Turowski M et. al., J. Am. Chem. Soc. 2003 125: 13836]. 본 발명의 12C 대신에 13C의 치환은 탈용매를 실질적으로 변화시키지 않을 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 유리하게는 세로토닌 흡수 단백질에 대한 실질적인 결합을 유지하며, 세로토닌 흡수의 활성 억제제이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 분리된 화합물, 또는 이의 염; 또는 이의 전구약물, 또는 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112008014714212-pct00004
상기 식에서,
D는 중수소이며;
각각의 Y(예를 들어, Y1, Y2, Y3)는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되며;
각각의 수소는 독립적으로 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 탄소는 독립적으로 13C로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직한 구체예에 따라, Y1은 중수소이다.
다른 바람직한 구체예에 따라, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 독립적으로 중수소이다. 더욱 바람직하게는, Y2 및 Y3 모두는 중수소이다.
다른 바람직한 구체예에서, Y1, Y2, 및 Y3 각각은 중수소이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 플루오로페닐 고리 상의 각각의 수소 원자는 중수소로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 화학식 (I)의 화합물의 염, 전구약물 및 전구약물 염을 포함하는 것으로 의도된다. 이 용어는 또한 상기한 것들 중 임의의 것의 임의 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한다. 본원에 기재된 발명의 특정 양태에서 "전구약물", "전구약물 염", "용매화물", "수화물" 또는 "다형체"의 구체적인 인용은, 용어 "화합물"이, 이러한 다른 형태의 인용없이 사용되는 본 발명의 다른 양태에서 이들 형태의 의도된 생략으로 이해되지 않아야 한다.
본 발명의 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성기, 예를 들어 아미노 작용기 사이에, 또는 염기와 화합물의 산성기, 예를 들어 카르복실 작용기 사이에 형성된다. 다른 바람직한 구체예에 따라, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 "전구약물"은 본 발명의 화합물을 제공하는 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 달리 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 생물학적 조건 하에서 그러한 반응 후에 단지 활성이 될 수 있거나, 이들의 미반응된 형태에서 활성을 가질 수도 있다. 본 발명에서 고찰된 전구약물의 예에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 생가수분해가능한 부분, 예를 들어 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카바메이트, 생가수분해가능한 카보네이트, 생가수분해가능한 우레이드, 및 생가수분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 유사체 또는 유도체가 포함된다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 부분을 포함하는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 전형적으로, 문헌 (참조:Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed), Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs")에 기재된 것들과 같은 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 "생가수분해가능한 아미드", "생가수분해가능한 에스테르", "생가수분해가능한 카바메이트", "생가수분해가능한 카보네이트", "생가수분해가능한 우레이드", 및 "생가수분해가능한 포스페이트 유사체"는 각각, 1) 그 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않고 그 화합물에 재흡수 작용 지속 또는 작용 개시와 같은 생체내에서의 유리한 특성을 부여하거나; 2) 자체적으로 생물학적으로 활성이나 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드, 또는 포스페이트 유사체를 의미한다. 생가수분해가능한 아미드의 예에는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 생가수분해가능한 에스테르의 예에는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 생가수분해가능한 카바메이트의 예에는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
전구약물 염은 산과 전구약물의 염기성 기, 예컨대 아미노산 작용기 사이에서, 또는 염기와 전구약물의 산성 기, 예컨대 카르복실 작용기 사이에서 형성된 화합물이다. 바람직한 일 구체예에서, 전구약물 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 염형성가능한 전구약물에 대한 반대이온은 약제학적으로 허용된다. 약제학적으로 허용되는 반대이온에는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 것으로 본원에 기재된 그러한 산 및 염기가 포함된다.
특히 바람직한 전구약물 및 전구약물 염은, (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 더욱 용이하게 흡수되게 함으로써) 본 발명의 화합물이 포유동물에게 투여되는 경우 그 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 화합물의 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 중추신경계) 내로의 전달을 개선시키는 것들이다. 바람직한 전구약물은 장 막을 통한 능동적 이동 또는 수 용해도를 증가시키는 기가 본원에 기술된 화학식의 구조에 덧붙여지는 유도체를 포함한다 [참조: 예를 들어, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N.M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundarrd, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H.A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I.H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214].
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 합리적인 위험성/유익성 비에 상응하는 사람 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 안전한 의학적 판단의 범위 내에 있는 성분을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여한 후에 본 발명의 화합물, 또 전구약물을 직 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비-독성 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 반대이온"은 수용자에게 투여한 후 염으로부터 분리되는 경우 독성을 나타내지 않는 염의 이온 부분이다.
약제학적으로 허용되는 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산에는 무기산, 예컨대 이황화수소, 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 비타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 및 관련된 유기 및 유기산이 포함된다. 따라서, 그러한 약제학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등의 염이 포함된다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기 산과 함께 형성된 것, 및 특히 말레산과 같은 유기 산과 함께 헝성된 것들이 포함된다.
본 발명의 전구약물의 산성 작용기와 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 염기에는 이들에 제한되는 것은 아니나, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬의 히드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 히드록사이드; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 히드록사이드; 암모니아 및 유기 아민, 예컨대 치환되지 않거나 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-3차-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비-공유 분자간력에 의해 결합된 화학양론 또는 비-화학양론 양을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.
용어 "용매화물"은 비-공유 분자간력에 의해 결합된, 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 2-프로판올 등과 같은 용매의 화학양론 또는 비-화학양론 양을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 반결정형의 화합물 또는 이의 착물을 의미한다. 동일 화합물의 다양한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성에는 이들에 제한되는 것은 아니나, 안정성 (예를 들어, 열, 빛 또는 수분에 대해), 압축성 및 밀도 (제형 및 생성물의 제조에 중요한), 흡습성, 용해도 및 용해율 (이들은 생체이용률에 영향을 미칠 수 있음)이 포함된다. 안정성에서의 차는 화학적 반응성 (산화 차, 이에 의해 투여형은 다른 다형체로 구성되는 경우보다 하나의 다형체로 구성되는 경우에 더욱 신속하게 변색되게 됨), 기계적 특성 (예를 들어, 동력학적으로 바람직한 다형체가 열역학적으로 더욱 안정한 다형체로 전환되기 때문에, 저장 시에 정제가 분쇄되는 것), 또는 이둘 모두 (예를 들어, 한 다형체의 정제가 고습도에서 더욱더 분해되기 쉽다는 것)에서의 변화로부터 비롯될 수 있다. 다형체의 상이한 물리적 특성은 이들의 처리에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는, 예를 들어 이 입자의 입도 분포 또는 형태 때문에, 다른 것보다 더욱 용이하게 용매화물을 형성할 수 있거나, 불순물이 없도록 여과 또는 세척하기가 더 어려울 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 그 자체로, 본 발명의 화합물은 개별 입체이성질체(거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 및 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체 혼합물 뿐만 아니라 실질적으로 다른 입체이성질체를 포함하지 않는 개별적인 각각의 입체이성질체를 포함할 것이다. 본원에 사용된 상기 용어 "실질적으로 포함하지 않는"은 25% 미만의 다른 이성질체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 이성질체, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 다른 이성질체 및 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 이성질체가 존재함을 의미한다. 부분입체 이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간체로 실시가능한 것으로 적용될 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물은 분리된 화합물이다.
본 발명의 화합물은 널리 공지된 기술로 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성에 사용된 출발 물질 및 특정 중간체는 상업적 공급처로부터 입수가능하거나, 본원에 열거된 그러한 합성 반응식을 포함하여 당업계에 공지된 시약 및 기술을 사용하여 자체적으로 합성될 수 있다[Christensen JA and Squires RF, 미국특허 4,007,196(Ferrosan); Ward N, 미국특허 6,172,233(SmithKline Beecham); Liu LT et. al., 미국특허 6,833,458(Development Center for Biotechnology); Jacewicz VW et. al., 미국특허 6,716,985(SmithKline Beecham); Hoorn HJ et. at., 미국특허 6,703,408(Synthon BCT Technologies); Rossi R et. al., 미국특허 6,583,287(Recordati); Brennan JP, 미국특허 6,326,496(Knoll); Murthy KSK and Rey AW, 미국특허 5,962,689(Brantford Chemicals); Adger BM et. al., 미국특허 6,066,737(Chirotech); Lawrie KWM et. al., J. Label. Compd. Radiopharm. 1993 33: 777; Willcocks K et. al., J. Label. Compd. Radiopharm. 1993 33: 777; Zepp CM, 미국특허 5,258,517(Sepracor); Czibula, L et. al., Eur. J. Org. Chem. 2004 15: 3336; Hughes G et. al., J. Am. Chem. Soc. 2003 125: 11253; Johnson TA et. al., J. Am. Chem. Soc. 2001 123: 1004; 및 미국특허출원번호 20030004352, 20030220370, 20040073038, 20040073038, 20030018048, 및 20040215020, 각각의 문헌은 본원에 참고문헌으로 통합된다].
Figure 112008014714212-pct00005
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 편리한 방법은 반응식 (II)에 도식적으로 나타내었으며, 여기서 D는 중수소이고, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택되며, W는 질소 보호기이다. 질소 보호기는 당업계에 널리 공지된 것으로, 메틸, 에틸 벤질, 치환된 벤질, 알릴; 및 C1-6 알킬렌 카르바메이트, 예를 들어 페닐 카르바메이트, 치환된 페닐 카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 치환된 벤질 카르바메이트, 비닐 카르바메이트 또는 알릴 카르바메이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 질소 보호기로는 메틸, 에틸 벤질, 4-치환된 벤질, 3차-부틸 카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 프로필 카르바메이트, 비닐 카르바메이트, 및 알릴 카르바메이트가 바람직하다. 더욱 바람직한 W기는 메틸, 에틸 벤질, 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 비닐 카르바메이트, 알릴 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 및 3차-부틸 카르바메이트를 포함한다. 적절한 벤질 치환기는 예를 들어 C1-4 알킬, C1-4 알킬-O-, 플루오로, 클로로 및 니트로를 포함한다. 화학식 (II), (III) 및 (VI)의 화합물 각각은 추가로 수소 대신에 중수소로, 12C 대신에 13C로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 화학식 (II) 및 (III) 각각에서, Y1은 바람직하게는 중수소이다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응은 단일 단계로, 예를 들어 적절한 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀, 및 아조디카르복실레이트, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 또는 디벤질아조디카르복실레이트를 사용한 미추노부 반응(Mitsunobu reaction, Mitsunobu O, Synthesis 1981, 1)에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로는, 알코올은 예를 들어 술페이트 에스테르를 형성시키거나 산소를 할로겐, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오드로 대체함으로써 치환가능한 친전자체로 전환될 수 있다. 적절한 술페이트 에스테르는 토실레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 트리플레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화학식 (III)의 화합물에 대한 바람직한 경로는 화학식 (VI)의 화합물(여기서 W는 메틸임)과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 1차 클로라이드를 제공하고, 염기성 조건하에서 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염기, 예를 들어 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 형태를 사용하여 화학식 (II)의 화합물로 치환하는 것이다.
화학식 (III)의 화합물(여기서, W는 메틸 또는 에틸임)은 먼저 클로로포르메이트(예를 들어, 페닐 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 또는 비닐 클로로포르메이트)를 포함하는 2-단계에 의해 N-탈보호되어 동시에 피페리딘 고리를 N-탈알킬화시키고 사용되는 클로로포르메이트에 상응하는 카르바메이트를 형성할 수 있다. 단순한 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트의 경우에, 얻어진 카르바메이트는 이후 강염기, 예를 들어 수성 KOH로 가수분해되어 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 화학식 (III)의 화합물과 비닐 클로로포르메이트를 반응시켜 제조된 비닐 카르바메이트는 산, 예를 들어 HCl로 분해되어 화학식 (I)의 생성물을 수득할 수 있다. W가 벤질 또는 치환된 벤질인 경우, 화학식 (III)의 화합물은 수소첨가반응에 의해, 예를 들어 수소 가스 또는 대체 수소 공여체, 예를 들어 포름산 또는 암모늄 포르메이트와 함께, 팔라듐 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐 금속 또는 Pd(OH)2을 사용하여 N-탈보호될 수 있다. W가 벤질 카르바메이트인 경우, 벤질기와 유사한 방식으로 탈보호되거나, 산가수분해에 의해, 예를 들어 브롬화수소를 사용하여 제거될 수 있다. W가 3차-부틸 카르바메이트인 경우, 화학식 (III)의 화합물은 산(예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 트리플루오로아세트산, 또는 p-톨루엔술폰산)으로 처리함으로써 N-탈보호될 수 있다. 질소 보호기의 사용 및 제거는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 피페리딘 고리 질소를 보호하고 탈보호하기 위한 많은 부가적인 방법은 유기 합성에서의 당업자에게 자명할 것이다.
화학식 (II)의 화합물은 5-프로밀- 또는 5-케토-1,3-벤조디옥솔 각각의 산화에 의해 형성된 에스테르의 가수분해에 의해; 5-할로-1,3-벤조디옥솔로부터 금속-할로겐 교환후 물로 켄칭함으로써; 또는 5-벤조디옥솔산의 산화 탈카르복실화에 의해 용이하게 합성될 수 있다[Borzatta V et. al., PCT 국제출원 WO 2004092106; Kuo L-H et. al., 미국특허출원 2002123655, Sinon Corporation Applicant; Pansegrau PD and Munson BP, 미국특허 5,840,997(Dakota Gasification); 및 Zambrano JL and Dorta R, Synlett 2003 10: 1545]. 화학식 (V)의 전구체 중수소화된 벤조디옥솔은 유기 합성 분야에 공지된 수단에 의해 용이하게 이용가능하다. 예를 들어, 중수소화된 메틸렌화 시약과 화학식 (IV)의 적절한 카테콜, 예를 들어 3,4-디히드록시브로모벤젠, 3,4-디히드록시벤즈알데히드, 1-(3,4-디히드록시페닐)-옥소-알칸, 또는 1-(3,4-디히드록시페닐)-옥소-아렌의 반응은 상응하는 벤조디옥솔로의 고리 폐쇄를 초래할 것이다. 적절한 중수소화된 메틸렌화 시약이 예로는, 예를 들어 디할로메탄의 모노 및 디-중수소화된 형태, 예를 들어 디클로로메탄, 디브로모메탄, 브로모클로로메탄, 또는 디요오도메탄을 포함한다. 카테콜 (o-디히드록시페닐) 전구체로부터 벤조디옥솔의 합성은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌에 기술되어 있다[Cabedo N et. al., J. Med. Chem. 2001 44: 1794; Walz AJ and Sundberg RJ, J. Org. Chem. 2000 65: 8001; Orus L et. al., J. Med. Chem. 2002 45: 4128; Chang J et. al., Helv. Chim. Acta 2003 86: 2239; Moreau A et. al., Tetrahedron 2004 60: 6169; and Panseri P et. al., 미국특허 5,936,103(Borregaard Italia)]. 상술된 문헌 각각은 본원에 참고문헌으로 통합된다.
미국특허 제5,936,103호는 하기 반응식 (III)에 기술된 바와 같이, 용이하게 입수가능한 디클로로디중수소메탄으로 개질시켜 화학식 (I) 및 (III)의 바람직한 화합물을 제조하는 효과적인 방법을 제공한다.
Figure 112008014714212-pct00006
반응식 (III)에서, R은 할라이드, 예를 들어 브로모, 클로로, 또는 요오도; 또는 옥소기, 예를 들어 포르밀, 메틸 케톤, 에틸 케톤, 또는 페닐 케톤이며; D는 중수소이며; Y는 수소 또는 중수소이며; X 및 X'는 독립적으로 할라이드, 예를 들어 브로모, 클로로, 또는 요오도이며; Z는 수소, 저급 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 치환된 페닐이다.
추가로 중수소 치환은 화학식 (II)의 화합물에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 이온성 액체에서 N-브로모숙신이미드를 사용하여 히드록실기에 오르토 할로겐화 후에, O-보호(예를 들어 트리에틸실릴 또는 3차-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기와의), 할로겐-금속 교환 및 D2O로의 중수소 켄칭, 또는 대안적으로 중수소 가스 하에서 촉매 수소첨가화는 6-중수소벤조디옥솔 유도체를 제조한다[Yadav JS et. al., Adv. Synth. Catal. 2004 346: 77; Kirefu T, et. al. J. Label. Compd. Radiopharm. 2001 44: 329]. 1,4-디브로모-2,3-디메톡시벤젠으로 출발하여, 유사한 수단에 의한 할로겐-중수소 교환은 1,2-디메톡시-3,6-디중수소벤젠을 제공한다[Albrecht M, Synthesis 1996: 230]. 예를 들어 보론 트리브로마이드로 메톡시기의 분할 이후 상술된 바와 같은 중수소메틸렌화는 2-중수소 치환된 4,7-디중수소-1,3-벤조디옥솔을 수득하고, 이는 공지된 수단에 의해 화학식 (II)의 4,7-디중수소 유도체로 전환될 수 있다[DePriest RN, 미국특허 4,940,807(Ethyl Corporation); Feugeas C, Bull. Chim. Soc. Fr. 1964: 1982]. 중수소 도입을 위해 적절한 방향족 치환의 다른 방법은 유기 합성의 당업자에게 공지되어 있다.
다른 경우에 화학식 (II)의 화합물에서 동위원소 치환은 또한 당해분야에 공지된 수단에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 1,3-프로판디올은 여러 동위원소 형태, 예를 들어 1,3-프로판디올-13C3(Sigma Aldrich(ISOTEC), St. Louis, MO); 1,3-프로판디올-2-13C (Sigma Aldrich (ISOTEC), St. Louis, MO); 1,3-프로판디올-d8 (C/D/N Isotopes, Pointe-Claire, Quebec, Canada); 및 1,3-프로판-2,2-d2-디올 (C/D/N Isotopes, Pointe-Claire, Quebec, Canada)로 상업적으로 입수가능하다. 이러한 출발 물질은 하기 기술된 반응식 (IV)에서와 같이 공지된 화합물(4)로 용이하게 전환된다. 예를 들어, 디올 및 모노-보호의 모노탈프로톤화(3차-부틸디메틸실릴기로) 후에, 알데히드로 자유 알코올의 산화(예를 들어, 스완(Swern) 산화), 및 4-금속화된-플루오로벤젠예를 들어 (n-부틸리튬으로 탈프로톤화된 4-브로모플루오로벤젠)과의 반응은 중간체 화합물(3)을 제조한다.
2차 알코올의 탈보호(예를 들어 테트라히드로피란 에테르로서, 디히드로피란과의 반응), 1차 알코올(예를 들어 실릴 보호가 사용되는 경우 디메틸포름아미드에서 KF와 같은 플루오라이드 소스)의 O-탈보호, 얻어진 1차 알코올의 활성화(예를 들어 클로라이드로서 트리페닐포스핀/탄소 테트라클로라이드를 사용), 및 p-아니시딘과의 반응 이후, 보호된 제 2 알코올의 케톤으로의 산화(예를 들어 산성 산화제를 사용하여 THP 에테르의 직접 산화, 또는 THP 에테르의 가수분해 제거 이후 산화)가 수행되어 화합물(4)를 제조할 수 있다. 화합물(4)의 화합물(7)(화학식 (VI)의 균등물, 여기서 W는 3차-부톡시카르보닐임)로의 변형은 문헌[Hughes G et. al., J. Am. Chem. Soc. 2003 125: 11253]에 기술되어 있다. 화합물 (7)과 화학식 (II)의 화합물의 반응 후 N-탈보호하여 화학식 (I)의 화합물을 수득함은 반응식 (II)에 나타낸 순서와 유사하게 수행될 수 있지만, 인식되는 바와 같이, 반응식 (II)에 나타낸 N-메틸기의 카르바메이트로의 변형을 필요로 하지 않는다.
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반응식 (IV)에서, P는 유기 합성 분야에서 공지된 적절한 산소 보호기이다. 유용한 산소 보호기는 C1-4 알킬렌, 벤질, C1-2-옥시메틸, 또는 트리-C1-6-실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. PMP는 4-메톡시페닐이다. Boc는 3차-부티옥시카르보닐이다. 상이한 분자 위치에 라벨링되어 가능한 동위원소 치환의 소스를 지시한다: "*"는 라벨링된 1,3-프로판디올로부터 발생한 13C 치환을 나타낸다. 피페리딘 5 및 6번 위치는 또한 1,3-프로판디올로부터 중수소 라벨링될 수 있다. "<>"는 라벨링된 4-브로모-플루오로벤젠으로부터 중수소 치환을 나타내는 것이다(예를 들어, C/D/N 동위원소). "‡"는 라벨링된 디에틸 말로네이트(예를 들어, Aldrich)로부터 발생하는 13C 라벨을 지시한다; "§"는 13C-라벨링된 아실화기, 예를 들어 디메틸 카르보네이트-13C(13C-포스겐(예를 들어 Isotec) 및 메탄올로부터 용이하게 생산됨)를 사용하여 히드록시메틸기의 설치를 수행하거나, 적절한 중수소화된 "히드리드" 공여체, 예를 들어 중수소보란으로 얻어진 에스테르기를 환원시키므로써 각각 발생하는 13C 또는 중수소 라벨을 지시한다[Kinugawa Y and Kawashima E, Nucleic Acids Res. Suppl. 2002: 19; Turecek F and Hanus V, Org. Mass Spec. 1980 15: 8].
반응식 (IV)에 기술된 라벨링 단계 중 임의의 단일 단계 또는 이의 조합이 실행가능한 것으로 인식될 것이다. 반응식 (IV)에서의 합성 순서 및 시약은 공지된 수단에 의해 화학식 (I)의 화합물에 전반에 걸쳐 안정한 동위원소 라벨의 광범위한 도입에 대한 가능성을 나타낸 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물에 동위원소 라벨을 도입하는 기타 수단들은 유기 화학의 당업자에게 자명할 것이며, 화학식 (I)의 화합물에 대한 다른 방법은 상이한 원자를 라벨링하거나 라벨링을 단순하게 할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 탄소 및 수소를 13C 및 중수소로 각각 치환하는 것은 유기 합성의 당업자의 수단내에 존재하는 것이다.
상술된 특정 방법 및 화합물들은 제한하려고 의도된 것이 아니다. 본원의 반응식에 명확하게 기술되지 않은 경로내에 것들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 합성 전구체를 합성하는 추가 방법은 당업계의 화학자의 수단내에 존재한다. 본원에 인용된 합성 참고문헌 이외에, 반응식 및 프로토콜은, 상업적으로 입수가능한 구조-검색가능한 데이타베이스 소프트웨어, 예를 들어 싸이파인더 (SciFinder)® (어메리칸 케미컬 소사이어티의 CAS 디비젼), STN® (어메리칸 케미컬 소사이어티의 CAS 디비젼), 크로스파이어 베일스타인 (CrossFire Beilstein)® (Elsevier MDL)을 사용하여, 또는 구글 (Google)®과 같은 인터넷 검색 엔진 또는 미국 특허 및 상표청 텍스트 데이타베이스와 같은 키워드 데이타베이스에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
반응 조건을 최적화시키는, 필요에 따라 경쟁적인 부산물을 최소화시키는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 반응 최적화 및 대규모화는 유리하게 고속 병렬 합성 장치 및 컴퓨터-제어된 마이크로반응기를 사용한다 [참고: 예를 들어, Design and Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jaehnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; 및 상기 문헌의 참고문헌].
본원에 기술된 합성 방법은 또한 추가적으로 반응식 (II) 또는 (III)에 기술된 임의의 단계들 전 또는 후에 궁극적으로 본원에 기술된 화학식의 화합물을 합성하기 위해 적절한 보호기를 첨가하거나 제거하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 방법은 하나의 화학식의 화합물을 다른 화학식의 화합물로 전환시키는 것으로 고려된다. 전환 공정은 하나 이상의 화학적 변형을 칭하는 것으로, 이는 동일계에서 또는 중간체 화합물의 분리와 함께 수행될 수 있다. 변형은 본원에 인용된 참고문헌에 기술된 것들을 포함하는 당업계에 공지된 기술 및 프로토콜을 사용하여 출발 화합물 또는 중간체를 추가 시약과 반응시킴을 포함할 수 있다. 중간체는 정제(예를 들어, 여과, 증류, 승화, 결정화, 분쇄, 고체상 추출, 크로마토그래피)하거나 정제없이 사용될 수 있다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 중간체 화합물을 제공하며, 여기서 각 수소 및 탄소 원자는 각각 중수소 및 13C로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명에 의해 구상된 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에 사용된 상기 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하며, 본원에 상술된 목적 (예를 들어, 치료 생성물로의 제형화, 치료 화합물의 제조에 사용하기 위한 중간체, 분리가능하거나 저장가능한 중간체 화합물, 세로토닌 신경전달의 향상에 따른 질환 또는 증상을 치료하는 것)에 대해 유용하도록 충분한 시간 동안 화합물의 본래 모습을 유지하는 화합물을 의미한다.
용어 "동위원소체"는 단지 이의 분자 또는 이온의 동위원소 조성에서만 본 발명의 특정 화합물과 구별되는 종을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "더욱 가벼운 동위원소체" 및 "더욱 가벼운 원자 동위원소체"는 본 발명의 특정 화합물에서 중수소 또는 13C에 의해 점유된 위치에 하나 이상의 가벼운 동위원소 원자 1H 또는 12C를 포함한다는 점에서 본 발명의 화합물과 구별되는 종을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 11C는 가벼운 탄소의 동위원소로 지칭되지 않는다.
본 발명의 구체적인 화합물은 또한, 동위원소체의 혼합물을 논의함에 있어 이의 더욱 가벼운 동위원소체와 구별하기 위해 "무거운 원자 동위원소 화합물"로 칭해질 수 있다. 이는, 화합물 (1)을 제외한 특정 화합물, 및 이의 더욱 가벼운 동위원소체 모두가 화학식 (I)의 화합물이기 때문이다.
화학적 명명 용어는 복합적일 수 있고, 다양한 화학명이 종종 동일한 구조에 합당하게 적용될 수 있다. 명확히 하기 위해, "화합물 (1)"은 미국에서 NDA no. 020710 및 020936으로 US FDA에 의해 승인된 약물의 활성 세로토닌 재흡수 억제제의 유리 염기 형태를 지칭한다.
생물학적 시스템 내에서 다수의 일반적으로 존재하는 원자들은 천연적으로 동위원소의 혼합물로 존재하고 있음이 인지될 것이다. 따라서, 화학식 (1)은 본래 소량의 중수소화되고/되거나 13C 함유하는 동위원소체를 포함한다. 본 발명은, 본 발명에 사용된 용어 "화합물"이 주로 특정 동위원소체인 물질의 조성물을 지칭한다는 점에서 이의 범위에서 소량의 그러한 동위원소체를 갖는 그러한 형태와 구분된다. 구체예에서 화합물 (1)을 포함하여, 본원에서 정의된 화합물은 10% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 및 더욱 바람직하게는 3% 미만의 모든 다른 동위원소체를 함유한다. 10% 초과의, 조합된 모든 다른 구체적인 동위원소체를 함유하는 물질의 조성물은 본원에서 혼합물로 지칭되며, 이는 하기된 파라미터를 충족시켜야 한다. 동위원소 조성물의 이러한 제한 및 본원에서의 동위원소 조성물에 대한 모든 참고문헌은 단지 화학식 (I)의 화합물의 활성 유리 염기 형태만을 칭하는 것이며, 전구약물 또는 전구약물 염 반대이온의 가수분해가능한 부분의 동위원소 조성물을 포함하지 않고, 상기 전구약물 염 반대이온 중 특정한 것, 예컨대 클로라이드 및 브로마이드는 천연적으로 상당 비율(%)의 다수개 동위원소를 포함하는 혼합물로 존재한다.
용어 "무거운 원자"는 우세하게 천연적으로 존재하는 동위원소보다 더 큰 원자량을 갖는 동위원소를 의미한다.
용어 "안정한 무거운 원자"는 비-방사선활성의 무거운 원자들을 의미한다.
"2H" 및 "D" 모두는 중수소를 의미한다.
"입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두를 의미한다.
"Nos."는 번호(number)를 의미한다.
"PDE"는 시클릭 구아노신 모노포스페이트-특이적인 포스포디에스테라아제를 의미한다.
"cGMP"는 시클릭 구아노신 모노포스페이트를 의미한다.
"5-GMP"는 구아노신-5'-모노포스페이트를 의미한다.
"cAMP"는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 의미한다.
"5'-AMP"는 아데노신-5'-모노포스페이트를 의미한다.
"PM"은 불량한 대사체를 의미한다.
"EM"은 강력한 대사체를 의미한다.
"AIBN"은 2,2'-아조-비스(이소부티로니트릴)을 의미한다.
"Boc"는 3차-부톡시카르보닐을 의미한다.
"PMP"는 4-메톡시페닐을 의미한다.
"DHP"는 디히드로푸란을 의미한다.
"THP"는 테트라히드로피란을 의미한다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
"DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미한다.
"알킬렌"은 시스, 트랜스 또는 혼합된 시스,트랜스-이중결합 또는 삼중결합의 형태로 하나 이상의 불포화도를 함유할 수 있는 선형, 분지형, 또는 부분적으로 또는 전부 시클릭 알킬기를 의미한다.
"aq."는 수성을 의미한다.
"h"는 시간을 의미한다.
"min"은 분을 의미한다.
"tert"는 3차(tertiary)를 의미한다.
"염수"는 포화된 수성 염화나트륨을 의미한다.
"US"는 미국을 의미한다.
"FDA"는 식품 의약청을 의미한다.
"NDA"는 신약승인 신청을 의미한다.
"AUC"는 혈장-시간 농도 곡선 아래의 영역을 의미한다.
CYP3A4는 시토크롬 P450 옥시다아제 이종형 3A4를 의미한다.
"MC-4R"은 사람 멜라노코르틴-4 수용체를 의미한다.
"5-HT"는 5-히드록시트립트아민 또는 세로토닌을 의미한다.
"NEP"는 중성 엔도펩티다아제 (EC 3.4.24.11)를 의미한다.
"HMG-CoA"는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A를 의미한다.
"ETA"는 엔도텔린 서브타입 A 수용체를 의미한다.
"ETB"는 엔도텔렌 서브타입 B 수용체를 의미한다.
"SSRI"는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 의미한다.
"PPAR"은 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체를 의미한다.
"Ed."는 저자를 의미한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 이의 더욱 가벼운 동위원소체의 혼합물을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 이들 혼합물은 예를 들어, 소정 위치에서 상기 동위원소가 단순히 비효율적으로 혼입됨으로써; 중수소에 대한 양성자의 의도적이거나 부주의한 교환, 예를 들어 헤테로원자 결합된 중수소에 대한 벌크 용액의 교환; 또는 순수 화합물의 의도적인 혼합물의 결과로 얻어질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 혼합물은 약 50% 이상의, 무거운 원자 동위원소 화합물 (즉, 약 50% 미만의 더욱 가벼운 동위원소체)을 포함한다. 80% 이상의 무거운 원자 동위원소 혼합물을 포함하는 혼합물이 더욱 바람직하다. 90%의 무거운 원자 동위원소 화합물을 포함하는 혼합물이 가장 바람직하다.
하나의 대안적인 구체예에서, 혼합물은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 더욱 가벼운 동위원소체를, 상기 혼합물 중의 화합물의 약 50% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95% 이상 및 가장 바람직하게는 98% 이상이 완전한 동위원소 화합물에서 안정한 무거운 원자 동위원소를 함유하는 각각의 위치에서 동위원소를 포함하게 하는 상대적인 비율로 포함한다. 이러한 한정은 하기에서 예증되고 있다. 본 발명의 예상 화합물은 Y1, Y2 및 Y3의 위치에서 중수소를 함유한다. 이 화합물 및 이의 잠재적인 더욱 가벼운 동위원소체 모두를 포함하는 혼합물 및 각각의 상대적인 비율이 하기 표에 기재되어 있다.
표 1.
Y1 Y2 Y3 상대적인 양
화합물 D D D 40%
동위원소체 1 D D H 15%
동위원소체 2 D H D 14%
동위원소체 3 H D D 13%
동위원소체 4 D H H 6%
동위원소체 5 H D H 5%
동위원소체 6 H H D 4%
동위원소체 7 H H H 3%
지시된 위치에서 동위원소를 포함하는 화합물의 % (40% + 15% + 14%+ 6%) = 75% (40% + 15% + 13% + 5%) = 73% (40% + 14% + 13% + 4%) = 72%
상기 표로부터, 화합물 및 보다 가벼운 동위원소체 1, 2 및 4가 Y1 위치에서 동위원소 중수소를 포함함을 확인할 수 있다. 이들 화합물은 혼합물 중에 40%, 15%, 14% 및 6%의 상대적인 양으로 존재한다. 따라서, 상기 혼합물의 75%는 화합물 중에 존재하는 Y1에서 동위원소를 포함한다. 화합물 및 보다 가벼운 동위원소체 1, 3 및 5는 Y2의 위치에서 동위원소 중수소를 포함한다. 이러한 화합물은 40%, 15%, 13% 및 5%의 상대적인 양으로 혼합물 중에 존재한다. 따라서, 상기 혼합물의 73%가 화합물 중에 존재하는 Y2에서 동위원소를 포함한다. 화합물 및 보다 가벼운 동위원소체 2, 3 및 6은 Y3의 위치에서 동위원소 중수소를 포함한다. 이들 화합물은 40%, 14%, 13% 및 4%의 상대적인 양으로 혼합물 중에 존재한다. 따라서, 혼합물의 71%가 화합물 중에 존재하는 Y3에서 동위원소를 포함한다. 따라서, 상기 혼합물은 화합물 및 이의 더욱 가벼운 동위원소체를, 혼합물 중의 화합물의 71%가 완전한 동위원소 화합물에서 안정한 무거운 원자 동위원소를 함유하는 각각의 위치에서 동위원소를 포함하도록 하는 상대적인 비율로 포함한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I), (II) 또는 (III) 중 임의의 하나의 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물의 염, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체; 및 적용가능한 경우, 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립가능하다는 측면에서 "허용가능" 해야 한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 전구약물 염; 또는 상기 것들 중 임의의 용매화물, 수화물 또는 다형체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 약제학적 용도("약제학적 조성물")를 위해 제형화된다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 조성물의 다른 성분들과 양립가능하고 약제에 통상적으로 사용되는 양으로 이의 복용자에게 해롭지 않은 담체이다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클에는 이들에 제한되는 것은 아니나, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소 이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방 (wool fat)이 포함된다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하를 포함하여), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함하여) 투여에 적합한 조성물들을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원의 화학식의 화합물은 경피적으로 투여된다 (예를 들어, 경피 패치 또는 이온도입 (iontophoretic) 기술을 사용하여). 다른 제형들은 단위 투여형, 예를 들어 정제 및 서방성 캡슐, 및 리포좀으로 통상적으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다 [참고: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)].
이러한 제제화 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분들을 투여할 분자와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분들을 액체 담체, 리포좀 또는 미분된 고체 담체 또는 이둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 연합시킨 다음, 필요에 따라 제품으로 형상화함에 의해 제조된다.
특정의 바람직한 구체예에서, 화합물은 경구적으로 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 샤세, 또는 정제와 같은 개별 유닛으로; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액체 에멀션 또는 유중수형 액체 에멀션으로서 제공되거나, 또는 리포좀 및 볼루스 등으로 패킹된다. 연질 젤라틴 캡슐이 그러한 현탁액을 함유시키는데 유용할 수 있으며, 상기 캡슐은 화합물의 흡수율을 유리하게 증가시킬 수 있다.
정제는 하나 이상의 보조 성분을 사용하거나 사용하지 않고 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하거나 혼합하지 않은 활성 성분을 적합한 기계 중에서 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립으로 압축하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물 분말의 혼합물을 적당한 기계 중에서 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 선 새겨질 수 있고 (scored), 그 내부의 활성 성분의 서방 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 것 및 당업계에 공지된 다른 화합물과 같은, 약제학적으로 활성인 성분의 그러한 서방 또는 조절 방출 조성물을 제형화하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 다수의 등록된 US 특허에 기재되어 있는 데, 상기 US 등록 특허의 몇몇의 예에는, 이들에 제한되는 것은 아니나 미국 특허 제 4,369,172호 및 제 4,842,866호, 제5,807,574호 및 여기에 인용된 참고문헌이 포함된다. 장으로 화합물을 전달하기 위하여 코팅이 사용될 수 있거나(예를 들어, 미국특허번호 제6,548,084호, 제6,638,534호, 제5,217,720호, 및 제6,569,457호, 제6,461,631호, 6,528,080호, 제6,800,663호 및 이에 인용된 참고문헌), 이는 비-부식성일 수 있고 압출에 의해 활성제의 방출을 허용하도록 고안될 수 있다(예를 들어, 미국특허번호 제6,706,283호). 이러한 특허 각각은 본원에 참고문헌으로 통합된다.
경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여되는 경우에, 활성 성분은 에멀션화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다. 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제가 용해 및 흡수를 증강시키는데 유용할 수 있다.
국소 투여에 적합한 조성물은 착향제 첨가된 기제, 대개는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중에 성분들을 포함하는 로젠지; 및 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸레를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 수성 및 비-수성 무균 주사용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액을 포함하는데, 상기 주사 용액은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 멀티-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 단지 사용 직전에 무균성 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 요하는 동결 건조된 조건에서 저장될 수 있다. 예시적인 주사 용액 및 현탁액은 무균성 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기한 주사 용액은 예를 들어, 무균성의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제 (예컨대, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기한 무균성의 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균성의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 담체 및 용매로는, 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성의 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁용 매질로 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 온후한 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 오일과 같은 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사가능한 용액 또는 현탁액의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 Ph. Helv. 또는 유사한 알콜을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 활성 성분이 방출되도록 직장에서 용융되는 적합한 비-자극성 부형제와 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 혼합시킴에 의해 제조될 수 있다. 그러한 물질에는 이들에 제한되는 것은 아니나, 코코아버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제 조성물의 국소 투여는, 목적하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 피부로의 국소 적용을 위해, 약제 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 적용을 위한 담체에는 이들에 제한되는 것은 아니나, 광유, 액체 석유, 백색 석유, 화이트 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀션화되는 왁스 및 물이 포함된다. 다르게는, 상기 약제 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 이들에 제한되는 것은 아니나, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함된다. 본 발명의 약제 조성물은 또한, 직장 좌약 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장내로 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적인 경피 패치 및 이온도입 투여가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당 업계에 공지된 다른 용매화 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 그러한 투여는 발기 기능장애 약물의 경우에 효과적인 것으로 공지되어 있다 [참고: 라비노위츠 JD 및 자파로니 AC에 의한 미국 특허 제 6,803,031호 (알렉스자 몰리큘러 딜리버리 코포레이션)].
당해 치료제의 적용은, 관심있는 부위에 투여되도록 국소적일 수 있다. 당해 조성물을 관심 부위에 제공하기 위해 다양한 기술, 예컨대 주입, 카테터, 트로카 (trocars), 프로젝틸, 플루로닉 젤, 스텐트, 서방 약물 중합체, 또는 내부 접근을 위해 제공되는 다른 장치가 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 구체예에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 보철, 인공 판막, 혈관 이식, 스텐츠 또는 카테터와 같은 이식가능한 의학 장치를 코팅하기 위한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조방법은 미국특허 6,099,562; 5,886,026 및 5,304,121에 개시되어 있다. 코팅은 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이의 혼합물과 같은 통상적으로 생체분해가능한 고분자 물질이다. 상기 코팅은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위해, 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 조합물의 적합한 탑코트로 추가로 피복되거나 피복되지 않는다. 침습성 장치에 대한 코팅이, 본원에 정의된 다른 용어인 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클의 정의에 포함되어야 한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 의학 장치를 상기 기술된 코팅 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 이식가능한 의학 장치를 코팅시키는 방법을 제공한다. 장치의 코팅이 포유동물로의 이식 전에 이루어질 것임이 당업자에게 자명할 것이다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 약물 방출 장치를 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 이식가능한 약물 방출 장치를 채우거나 충전시키는 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 방출 장치에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 생체분해가능한 중합체 캡슐 또는 불릿 (bullet), 분해 불가능하고 확산가능한 중합체 캡슐 및 생체분해가능한 중합체 웨이퍼가 포함된다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물이 치료적으로 활성이 되도록 하는, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물로 코팅된 이식가능한 의학적 장치를 제공한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물이 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물이 채워지거나 이들을 함유하는 이식가능한 약물 방출 장치로부터 방출되어 치료적으로 활성이 되도록 하는, 상기한 이식가능한 약물 방출 장치를 제공한다.
기관 또는 조직이 환자로부터의 제거 때문에 접근가능한 경우에, 상기한 기관 또는 조직은 본 발명의 약제학적 조성물을 함유하는 매질 중에 담궈질 수 있고, 본 발명의 약제학적 조성물은 기관 위로 적용될 수 있거나, 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 다른 통상적인 방법으로 적용될 수 있다.
본 발명은 하기 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 유효량의 하나 이상의 제 2 치료제와 함께 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다: 우울증, 고혈압, 범불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 회피 인격 장애, 성 기능장애; 거식증, 신경성 식욕부진, 및 폭식을 포함하는 먹기 장애; 비만, 화학제 의존증, 군발두통, 편두통; 신경병증 통증, 당뇨 신장병증, 수술후 통증, 정신성 통증장애, 및 만성 통증 증후군을 포함하는 통증; 알츠하이머병, 강박 장애, 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 기억 장애, 파킨슨병, 내분비 질환, 혈관경련, 소뇌 조화운동 불능, 위장관 장애, 정신분열병의 네거티브 증상, 월경전 증후군, 섬유근육통 증후군; 복압요실금을 포함하는 요실금; 뚜렛 증후군, 발모광, 병적도벽, 남성 발기부전, 암, 포유동물의 만성 발작 편두통 및 두통, 수면-관련 호흡 장애, 노화로 인한 인지능 결핍, 뇌졸중, 두부 외상, 신경퇴행성 질병, 정신분열병, 불안, 공격성 및 스트레스, 체온조절 장애, 호흡기 질병, 이극성 장애, 정신병, 수면 장애, 조병, 급성 조병, 방광 장애, 비뇨생식 장애, 기침, 구토, 욕지기, 및 정신증 장애, 예컨대 편집증 및 조울병, 틱 질병, 당뇨 심근병증, 당뇨 망막병증, 백내장, 심근경색, 지속 피로, 만성 피로, 만성 피로 증후군, 조기 사정, 불쾌감, 산후 우울증, 사회 공포증, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계 인격 장애, 과다활동이 없는 주의력 결핍 장애, 샤이-드래거 증후군, 뇌 허혈, 척수 외상, 헌팅톤 무도병, 근육위축 가쪽 경화증, AIDS-유도 치매, 근육 연축, 경련, 출생 저산소증, 저산소증, 심장 정지, 저혈당 신경 손상, 안구 손상 및 망막병증, 뇌 부종, 심장 우회로 조성술 및 이식 이후의 지연운동 이상증 및 뇌 결손, 정동 장애, 기분 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증; 유전적 또는 환경적 요인으로 인한 비만, 다낭 난소 질병, 머리인두종, 프래더-윌리 증후군, 프로일크 증후군, 타입 II 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 및 터너 증후군; 과도하거나 요망되지 않는 전구염증 사이토킨 분비 또는 생성, 비행 시차, 불면증, 과다수면, 야뇨증, 하지불안 증후군, 혈관 막힘, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 글루코오스 대사, 손상된 글루코오스 내성(IGT) 상태, 손상된 공복 혈장 글루코오스 상태, 사구체경화증, 증후군 X, 심장 질병, 협심증, 혈관 재협착증, 내피 기능장애, 손상된 혈관 탄성, 또는 울혈 심부전.
화합물 1의 부작용을 감소시키거나, 화합물 1의 활성을 증진시키거나 개선시키거나, 화합물 1의 약리 작용의 지속기간을 증가시키는데 유용한 유효량의 제 2 치료제와 함께 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 이의 전구약물 또는 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형태; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물도 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물과 조합시 유용한 추가의 치료제로는 5-HT1A 길항제 또는 리간드; NK1-수용체 길항제; 세로토닌 수용체 길항제; 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-프로필아미노-벤조티아졸 (프라미펙솔), 이의 (+)- 또는 (-)-거울상이성질체; 설파메이트 항경련제; 세로토닌의 전구체 또는 전구약물, 또는 세로토닌의 생합성시 중간체; 5-HT1A 및 5-HT1D 수용체 중 하나 또는 둘 모두의 선택적인 효능제 및 길항제; 디메틸아미노에탄올 (DMAE), 오메가 3-지방산, 베타인, 올리고머 프로안토시아니딘, 폴산, 비타민 C, E, B12, B6, B5 및 베타-카로틴 및 미네랄(칼슘, 마그네슘, 아연 및 셀렌)을 함유하는 조성물; 날트렉손; 시클로벤자프린, 또는 이의 대사물질; 올란자핀; 올라나자핀-N-옥사이드; 2-히드록시메틸올안자핀; 부정형 항정신병제; 트라마돌; 알도오스 환원효소 억제제, 또는 이의 전구약물; 1-트레오-메틸페니데이트; 타입 III, 타입 IV, 혼합된 타입 III-타입 IV, 또는 타입 V 포스포다이에스테라아제 억제제, 또는 이의 에스테르, 아미드, 전구약물, 활성 대사산물, 또는 이의 조합물; 치환된 인돌 에스트로겐제; (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산; 폴산; 메틸테트라히드로폴레이트; WAY 100635; 베탁솔롤; (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐 (2R,3R)-테트레이트 모노히드레이트; R-토피소팜; N-아세틸-세로토닌; DRD2-특이적인 도파민 효능제; 5HT4 수용체 길항제; 날메펜; 목소니딘; 미르타자핀; 크롬; 시클로옥시게나아제-2 선택적인 억제제; 5HT2A 선택적인 수용체 길항제; CB1 수용체 길항제; MCH-1R 수용체 길항제; 4치환된 피리미도피리미딘; 선택적인 도파민 D4 수용체 리간드; 트리메부틴, 페도토진 및 이들의 혼합물; NMDA 부분 수용체 효능제; NMDA 수용체 길항제; 콜린스테라아제 억제제; GSK-3 억제제; 알파-2-델타 리간드 또는 이의 전구약물; 카바 추출물; 노르에피네프린 재흡수 억제제; 코르티코스테로이드; 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제; N-데스메틸클로자핀; 미국특허출원 20040224943에 개시된 (R)-2,3-벤조디아제핀; 선택적인 신경세포 산화질소 합성효소 억제제; 모다피닐; 선택적인 옥시토신 길항제; 니코틴 수용체 길항제; 아데노신 A2a 수용체 길항제; 5-HT2C 수용체 길항제; AMPA 수용체 강화제; 니코틴 부분 효능제; 이린달론; 델타 아편유사 수용체 리간드; 성장 호르몬 분비촉진제; p-클로로-N-(2-모르폴리노에틸)-벤즈아미드 및 이의 대사산물; 상기 임의의 부가 치료제의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 상기 중 둘 이상의 조합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
5-HT1A 길항제 및 리간드의 예로는 알프레놀롤, WAY 100135, WAY 100635, 스피페론, 핀돌롤, (S)-UH-301, 펜부톨롤, 프로프라놀롤, 테르타톨롤; (R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N-2치환된 아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란; 및 미국특허 5,776,969; 5,958,429; 6,136,861; 6,656,951; 6,780,860; 6,815,448; 6,821,981; 6,861,427; 6,894,053; 및 미국특허출원 20050085475에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
NK1-수용체 길항제의 예로는 미국특허 6,162,805; 6,878,732; 미국특허출원 20050137208에 개시된 것들; 및 게르빌루스쥐에서의 NK-1 수용체 효능제-유도된 풋 태핑(foot tapping)을 억제할 수 있거나 기니아 피그 새끼에 의한 분리-유도 발성을 약화시킬 수 있는 CNS-침투제가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
설파메이트 항경련제의 예로는 토피라메이트 및 미국특허 5,384,327에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
세로토닌의 전구체 또는 전구약물, 및 세로토닌 생합성에서의 중간체의 예로는 L-트립토판, L-5-히드록시트립토판, 디에틸 N-벤질옥시카르보닐-5-벤질옥시카르보닐옥시-L-트립토필-L-아스파르테이트, 디벤질 N-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-L-트립토파닐아스파르테이트, 5-히드록시-L-트립토필-L-아스파르트산 트리히드레이트, 디에틸 N-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-L-트립토필-L-글루타메이트, 디에틸 5-히드록시-L-트립토필-L-글루타메이트 히드로클로라이드, 디벤질 L-벤질옥시카르보닐-5-히드록시트립토필-L-글루타메이트, 5-히드록시-L-트립토필-L-글루탐산, N-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-L-트립토판의 펜타클로로페닐 에스테르, N-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-L-트립토필-L-티로신의 메틸 에스테르, N-아세틸-5-히드록시-L-트립토판, N-아세틸-5-히드록시-L-트립토필-L-티로신의 메틸 에스테르, n-아세틸-5-히드록시-L-트립토필-5-히드록시-L-트립토판의 메틸 에스테르, 5-히드록시-L-트립토필-L-알라닌 히드레이트, 5-히드록시-L-트립토판-L-발린, 5-히드록시-L-트립토필-L-류신, 5-히드록시-L-트립토필-L-프롤린, 5-히드록시-L-트립토필-L-페닐알라닌, 5-히드록시-L-트립토필-5-히드록시-L-트립토판, 5-히드록시-L-트립토필-L-트립토판, 1-5-히드록시트립토필-L-세린, 5-히드록시-L-트립토필-L-아르기닌, 5-히드록시-L-트립토필글리신, 5-히드록시 1-트립토필-감마-아미노부티르산, 5-히드록시-L-트립토판아미드 히드레이트, 5-히드록시-L-트립토필-L-히스티딘의 메틸 에스테르, L-5-히드록시트립토판의 벤질 에스테르, N-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-L-트립토필-5-히드록시-L-트립토판의 벤질 에스테르, 5-히드록시-L-트립토필-5-히드록시-L-트립토판 헤미히드레이트, 5-히드록시트립토판 이노시네이트, (DL) 5-히드록시트립토판의 테오필린 염, 및 이들의 조합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
부정형 항정신병제의 예로는 리스페리돈, 클로자핀, 세로켈, 세르틴돌, 지프라시돈, 조테핀, 올란자핀, 일로페리돈, Org 5222, 멜페론, 암페로지드, SM-9018, JL-13, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
알도오스 환원효소 억제제의 예로는 피다레스태트, 에팔레스태트, 미날레스태트, SPR-210, 및 제나레스태트 또는 조폴레스태트, 또는 이들의 전구약물이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
5-HT1A 및 5-HT1D 수용체 중 하나 또는 둘 모두의 선택적인 효능제 및 길항제의 예로는 미국특허 6,562,813에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
타입 III 포스포다이에스테라아제 억제제의 예로는 암리논, 밀리논 및 올프리논과 같은 바이피리딘; 아나그렐리드, 베모라단, 이부딜라스트, 이소마졸, 릭사지논, 모타피존, 올프리논, 프탈라지놀, 피모벤단, 쿠아지논, 시구아조단 및 트레퀸신이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
칼슘 채널 차단제의 예로는 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀 및 베라파밀이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
혼합된 타입 III-타입 IV 포스포다이에스테라아제 억제제의 예로는 아나그렐리드, 베모라단, 이부딜라스트, 이소마졸, 릭사지논, 모타피존, 올프리논, 프탈라지놀, 피모벤단, 쿠아지논, 시구아조단 및 트레퀸신이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
타입 IV 포스포다이에스테라아제 억제제의 예로는 피롤리디논, 특히 롤리프람; 퀴나졸린디온, 크산틴 유도체, 페닐 에틸 피리딘, 테트라히드로피리미돈, 디아제핀 유도체, 옥심 카르바메이트, 나프티리디논, 벤조푸란, 나프탈렌 유도체, 푸린 유도체, 이미다졸리디논, 시클로헥산 카르복실산, 벤즈아미드, 피리도피리다지논, 벤조티오펜, 에타졸레이트, S-(+)-글라우신, 치환된 페닐 화합물 및 미국특허 6,403,597에 추가로 개시되어 있는 치환된 바이페닐 화합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
타입 V 포스포다이에스테라아제 억제제의 예로는 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 자프리나스트, 디피리다몰, 3-이소부틸-8-(6-메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 및 미국특허출원 20030055070; 20040044005; 20030139429에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
치환된 인돌 에스트로겐제의 예로는 미국특허 6,369,051에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
DRD2-특이적인 도파민 효능제의 예로는 브로모크립틴이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
5HT4 수용체 길항제의 예로는 A-85380, SB 204070, SB 207226, SB 207058, SB 207710, SB 205800, SB 203186, SDZ 205557, N 3389, FK 1052, SC 56184, SC 53606, DAU 6285, GR 125487, GR 113808, RS 23597, RS 39604, LY-353433 및 R 50595가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
시클로옥시게나아제-2 선택적인 억제제의 예로는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 틸마콕시브, 시미콕시브, 및 미국특허출원 050080084 및 20050085477에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
5-HT2a 수용체 길항제의 예로는 미국특허출원 20050070577에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
CB1 수용체 길항제의 예로는 리모나반트 및 미국특허출원 20040248956, 20050009870, 20050014786, 20050054659, 20050080087, 및 20050143381에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
선택적인 MCH-1R 수용체 길항제의 예로는 미국특허출원 20050009815 및 20050026915에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
4치환된 피리미도피리미딘의 예로는 디피리다몰, 모피다몰, 디피리다몰 모노아세테이트, 2,6-디-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘; 2,6-비스-(2,3-디메티옥시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘; 2,6-비스[N,N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리디노피리미도피리미딘; 및 2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
선택적인 도파민 D4 수용체 리간드의 예로는 피팜페론, 파난세린, L-745,870, PNU-101387G 및 U-101387이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
NMDA 부분 수용체 효능제의 예로는 D-시클로세린이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
NMDA 수용체 길항제의 예로는 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 아만타딘 및 메만틴이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
콜린에스테라아제 억제제의 예로는 타크린, 도네페질, 에드로포늄, 갈란타민, 피소스티그민, 엡타스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 간스티그민, 리바스티그민, 데메카륨, 암베노늄, 사린, 메트리포네이트, 소만, 타분, 및 디이소프로필 플루오로포스페이트가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
GSK-3 억제제의 예로는 미국특허출원 20050026946에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
알파-2-델타 리간드의 예로는 가바펜틴, 프레가발린, [(lR,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[-3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸시클로헥실메틸)-4H-[1.2.4]-옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸시클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸노난산, 및 (3S,5R)-3- 아미노-5-메틸옥탄산이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
노르에피네프린 재흡수 억제제의 예로는 데시프라민, 이미프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아토목세틴, 옥사프로틸린, 마프로틸린, 레복세틴, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]시클로헥산올; 및 미국특허출원 20050014848에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
코르티코스테로이드의 예로는 프레드니솔론, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 디플로라손이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제의 예로는 시클로스포린, 타크롤리머스, ISAtx247, 아스코마이신, 피메크롤리머스, 라파마이신 및 에버롤리머스가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
선택적인 신경세포 산화질소 합성효소 억제제의 예로는 미국특허출원 20040229911에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
선택적인 옥시토신 길항제의 예로는 L-368,899가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
니코틴 수용체 길항제의 예로는 메카밀라민, 아만타딘, 펨피딘, 디히드로-베타-에리트로이딘, 헥사메토늄, 에리소딘, 클로리손다민, 트리메타판 캄실레이트, 투보쿠라린 클로라이드, d-투보쿠라린 및 이들의 광학 이성질체가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
아데노신 A2a 수용체 길항제의 예로는 미국특허출원 20030139395에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
5-HT2C 수용체 길항제, 역 효능제 및 부분 효능제의 예로는 케탄세린, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, 리탄세린, 데람시클란, 미르타제핀, 미안세린, 세르틴돌, YM 35 992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 및 RS 102221이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
AMPA 수용체 강화제의 예로는 [(메틸에틸)설포닐]{2-[4-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}페닐)페닐]프로필}아민, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}페닐)페닐]프로필}[(메틸에틸)설포닐]아민, N-2-(4-(3-티에닐)페닐프로필-2-프로판설폰아미드, [2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}페닐)프로필][(메틸에틸)설포닐]아민 및, 별도로 [2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}페닐)프로필][(메틸에틸)설포닐]아민의 각 거울상이성질체가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
니코틴 수용체 부분 효능제의 예로는 미국특허출원 20010036943 및 20030109544에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
델타 아편유사 수용체 리간드의 예로는 미국특허출원 20020077323에 개시되고 여기에 참조된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
성장 호르몬 분비촉진제의 예로는 미국특허출원 20020002137 및 20020086865에 개시된 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 제 2 치료제의 개별 투여형을 제공하며, 여기서 상기 화합물과 상기 제 2 치료제는 서로 연합된다. 본원에 사용된 상기 표현 "서로 연합되는"은 개별 투여형이 동일한 컨테이너에 함께 패키징 되거나 (예컨대, 서로에 부착된 개별 블리스터 팩, 구획으로 나뉜 컨테이너의 개별 구획, 동일한 박스에 함유된 개별 용기 등) 그렇지 않으면 개별 투여형이 판매되어 함께 투여 (24시간 미만으로 서로 연속적으로 또는 동시에) 되도록 의도됨이 용이하게 명백하게끔 서로 결합됨을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 적절한 투여 계획으로 투여되는 경우에, 세로토닌의 불충분한 신경전달과 관련된 질환의 중증도, 지속기간 또는 진행도를 감소 또는 완화시키거나, 또는 상기 질환에 의해 손상된 기능을 개선시키기거나, 세로토닌의 불충분한 신경전달을 특징으로 하는 질환의 진행을 억제하거나, 세로토닌의 불충분한 신경전달을 특징으로 하는 질환을 퇴행시키거나, 또 다른 치료법의 예방 또는 치료 효과(들)를 증강 또는 개선시키기에 충분한 양을 의미한다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 치료는 세포의 세로토닌 흡수의 적어도 약 10%, 더욱 바람직하게는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 생체내 또는 시험관내 억제로 측정되는, 세로토닌의 불충분한 신경전달과 관련된 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후의 감소 또는 예방을 제공한다. 세로토닌 재흡수 활성의 억제와 관련하여, 용어 "유효량"은 환자 또는 생물학적 샘플에서 세로토닌의 양 또는 농도에 있어서 검출가능한 증가를 초래하거나, 다른 작용제 또는 작용제들과 함께 또는 단독으로, 세로토닌의 감소되거나 불충분한 신경전달과 관련된 거동, 결함, 증상, 증후군 또는 질환을 교정시키거나 이들을 제거하거나, 또는 정상화되거나 증가된 세로토닌의 신경전달과 관련된 거동, 활성 또는 반응의 유도를 일으키는 양을 의미한다.
동물 및 사람에 대한 투여의 상관관계 (체표면 제곱미터 당 밀리그램에 기초한)가 문헌 (Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50:219)에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정할 수 있다 [참고: 예를 들어 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537]. 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱더 바람직하게는 0.025 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg의 범위 내일 수 있다. 유효 용량은 또한 당업자에게 인지되어 있듯이, 치료할 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 성별, 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제의 사용, 다른 작용제의 사용과 같은 다른 치료법과의 공동 사용 가능성, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
제 2 치료제를 포함하는 약제 조성물에 있어서, 상기한 제 2 치료제의 유효량은 일반적으로 단지 그 치료제만을 사용하는 단독치료 계획에서 일반적으로 사용되는 용량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 일반적인 단독치료 용량의 약 70% 내지 100%이다. 이러한 제 2 치료제의 일반적인 단일치료 용량은 당업계에 익히 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), 상기 참고문헌의 각각은 전적으로 본원에 참고로 포함되어 있다].
상기한 제 2 치료제의 일부는 본 발명의 화합물과 함께 상승적으로 작용할 것임이 예상된다. 이렇게 작용하는 경우, 제 2 치료제 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 유효 용량은 단일 치료에서 요하는 용량보다 감소될 수 있을 것이다. 이것은 제 2 치료제 또는 화학식 (I)의 화합물의 독성 부작용을 최소화시키고, 효능을 상승적으로 개선시키며, 투여 또는 사용시의 용이함을 개선시키고/시키거나 화합물 제조 또는 제형화의 전반적인 비용을 감소시킨다는 이점을 지닌다.
치료 방법
일 구체예에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물의 일부로서 피검체에게 투여하는 단계를 포함하여, 피검체에서 세로토닌 흡수를 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 우울증, 강박 장애, 범불안증, 외상후 스트레스, 주요 우울증, 공황 장애, 사회 공포증, 월경전 증후군, 심장 질병, 비심장 흉부 통증; 흡연 중독 (금연을 초래하거나 재흡연을 방지); 감소된 혈소판 활성 상태, 알코올중독 및 알코올 의존; 분노, 거부 민감성 및 정신적 또는 신체 에너지의 부족을 포함하는 정신과 증후군; 후기 황체기 불괘기분 장애, 조기 사정, 노인성 치매, 비만, 파킨슨병, 또는 개의 정동 공격성으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 질환에 걸렸거나 걸릴 수 있는 피검체를 치료하는데 사용되는 것이 바람직하다.
상기 방법은 암 세포 성장을 억제하고, 조골세포 자극에 의해 골 형성을 자극하는 방법, 과증식성 또는 염증성 피부 질환과 같은 피부과 질환 또는 질병의 치료, 및 여성 조기 극치감의 치료를 위해 이들 질환에 걸렸거나 걸릴 수 있는 피검체를 치료하기 위해 적용될 수도 있다. 다른 구체예는 본원의 임의의 방법을 포함하며, 여기서 피검체는 언급된 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 것이다.
보다 바람직하게, 상기 방법은 주요 우울장애, 강박 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 월경전 불쾌 장애로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 질환에 걸렸거나 걸릴 수 있는 피검체를 치료하는데 이용된다.
본 발명의 또 다른 영태는 피검체에서 세로토닌의 흡수를 억제하는데 사용되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 그 용도는 피검체에서 상기 기술된 질환, 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 영태는 피검체에서 세로토닌 흡수를 억제시키기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기한 약제는 상기 기술된 질환, 질병 또는 증상의 피검체에서 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
또 다른 구체예에서, 상기 치료 방법은, 단독으로 또는 화합물 1과 함께, 우울증, 고혈압, 범불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 회피 인격 장애, 성 기능장애; 거식증, 신경성 식욕부진, 및 폭식을 포함하는 먹기 장애; 비만, 화학제 의존증, 군발두통, 편두통; 신경병증 통증, 당뇨 신장병증, 수술후 통증, 정신성 통증장애, 및 만성 통증 증후군을 포함하는 통증; 알츠하이머병, 강박 장애, 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 기억 장애, 파킨슨병, 내분비 질환, 혈관경련, 소뇌 조화운동 불능, 위장관 장애, 정신분열병의 네거티브 증상, 월경전 증후군, 섬유근육통 증후군; 복압요실금을 포함하는 요실금; 뚜렛 증후군, 발모광, 병적도벽, 남성 발기부전, 암, 포유동물의 만성 발작 편두통 및 두통, 수면-관련 호흡 장애, 노화로 인한 인지능 결핍, 뇌졸중, 두부 외상, 신경퇴행성 질병, 정신분열병, 불안, 공격성 및 스트레스, 체온조절 장애, 호흡기 질병, 이극성 장애, 정신병, 수면 장애, 급성 조병을 포함하는 조병; 방광 장애, 비뇨생식 장애, 기침, 구토, 욕지기, 및 정신증 장애, 예컨대 편집증 및 조울병, 틱 질병, 당뇨 심근병증, 당뇨 망막병증, 백내장, 심근경색, 지속 피로, 만성 피로, 만성 피로 증후군, 조기 사정, 불쾌감, 산후 우울증, 사회 공포증, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계 인격 장애, 과다활동이 없는 주의력 결핍 장애, 샤이-드래거 증후군, 뇌 허혈, 척수 외상, 헌팅톤 무도병, 근육위축 가쪽 경화증, AIDS-유도 치매, 근육 연축, 경련, 출생 저산소증, 저산소증, 심장 정지, 저혈당 신경 손상, 안구 손상 및 망막병증, 뇌 부종, 지연운동 임상증, 심장 우회로 조성술 및 이식 이후의 뇌 결손, 정동 장애, 기분 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증; 및 급성 스트레스 장애를 치료하고; 화합물 1의 부작용을 감소시키거나 화합물 1의 활성을 개선 또는 증강시키거나, 화합물 1의 약리 작용의 지속기간을 증가시키는데 효과적인 하나 이상의 부가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 치료 방법은, 단독으로 또는 화합물 1과 함께, 자폐증, 운동이상증, 흉선이상 장애; 유전적 또는 환경적 요인으로 인한 비만, 다낭 난소 질병, 머리인두종, 프래더-윌리 증후군, 프로일크 증후군, 타입 II 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 및 터너 증후군; 전구염증 사이토킨 분비 또는 생성, 비행 시차, 불면증, 과다수면, 야뇨증, 하지불안 증후군, 혈관 막힘, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 글루코오스 대사, 손상된 글루코오스 내성(IGT) 상태, 손상된 공복 혈장 글루코오스 상태, 사구체경화증, 증후군 X, 심장 질병, 협심증, 혈관 재협착증, 내피 기능장애, 손상된 혈관 탄성, 또는 울혈 심부전중 하나 이상을 치료하거나; 화합물 1의 작용 개시를 증가시키는데 효과적인 하나 이상의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 구체예 각각에서, 제 2 치료제 또는 치료제들은 단일 투여형의 일부로서 또는 개별 투여형으로서 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다르게는, 제 2 치료제 또는 치료제들은 화학식 (I)의 화합물의 투여 전에, 투여와 함께, 또는 투여 이후에 투여될 수 있다. 그러한 조합 치료법에서, 본 발명의 화합물과 제 2 치료제(들) 둘 모두는 통상적인 방법으로 투여된다. 제 2 치료제(들)의 투여는 화학식 (I)의 화합물의 투여 전에, 투여와 함께 및/또는 투여 이후에 실시될 수 있다. 제 2 치료제의 투여가 화학식 (I)의 화합물과 동시에 이루어지는 경우에, 두개의 (또는 2개를 초과하는) 작용제가 단일 투여형 (예컨대 화학식 (I)의 화합물, 상기 기재된 제 2 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 본 발명의 조성물로서)으로 또는 개별 투여형으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 제 2 치료제(들) 둘 모두를 포함하는 본 발명의 조성물의 피검체로의 투여는, 치료 동안의 다른 시점에서 상기 제 2 치료제(들), 임의의 다른 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물의 피검체로의 개별적인 투여를 제외하지 않는다.
본 발명의 방법에 유용한 제 2 치료제(들)의 유효량은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 투여를 위한 지침은 본원에 참고된 특허 및 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)], 및 다른 의학 문서에서 확인할 수 있다. 그러나, 부가 작용제(들)의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
하나 이상의 제 2 치료제가 동물에게 투여되는 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 제 2 치료제(들)가 투여되지 않는 경우의 유효량 미만이다. 또 다른 구체예에서, 제 2 치료제의 유효량은 화학식 (I)의 화합물이 투여되지 않는 경우 (즉, 단일요법으로 투여되는 제 2 치료제(들) 각각의 양)의 유효량 미만이다. 이러한 방식으로, 고 용량의 작용제와 관련된 바람직하지 않은 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 이점 (제한없이, 개선된 투여 계획 및/또는 감소된 약물 비용을 포함함)이 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 치료 방법에 유용한 제 2 치료제는 조합 조성물의 일부로서 상기 기술된 것과 동일하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 기술된 질환, 장애 또는 증상을 갖는 피검체에서의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 단일 조성물로서 또는 개별 투여형으로서 화학식 (I)의 화합물 및 상기한 제 2 치료제 중 하나 이상을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 질환, 장애 또는 증상을 갖는 피검체에서의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 단일 조성물로서 또는 개별 투여형으로서의, 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 및 상기한 제 2 치료제 중 하나 이상의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 공지된 방법에 의해 용이하게 분석될 수 있다. 예를 들어, 세로토닌 운반체에 대한 결합을 측정하는 시험관내 방법은 재조합 세포주를 이용하여 이용가능하다 [예컨대, 참조 Poss MA et. al., US Patent 6,225,324 to Bristol-Myers Squibb; and ex-vivo brain tissue, e.g. see Young JW et. al., US Patent 5,648,396 to Sepracor; and Habert E et. al., Eur. J. Pharmacol 1985 118: 107].
우울증의 동물 모델은 세로토닌 재흡수 억제제 및 특히 화합물 1을 포함하는, 항우울 약물에 대한 인간 임상 반응과 연관이 있는 재현가능한 정보를 제공한다. 예를 들어, 널리 공지된 강제된 수영 시험 및 꼬리 현탁 시험을 설명하기 위해 문헌[Porsolt RD et. al., Eur. J. Pharmacol. 1979 57: 201; Detke MJ et. al., Psychopharmacology 1995 121: 66; "Drug Discovery and Evaluation", Vogel HG and Vogel WH (eds.), p. 304, 1997, Springer-Verlag, New York; and El Yacoubi M et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 100: 6227]을 참조한다. 본 발명의 화합물을 각각 상기 동물 모델로 시험할 수 있다.
본 발명의 화합물의 대사 속도를 측정하여, 예를 들어 이종유래에 의해 발현된 CYP2D6, 또는 인간 간 마이크로좀 (둘 모두는 BD Gentest, Woburn, MA에서 시판됨)의 존재하에 화합물 1의 대사 속도와 비교할 수 있다. 화합물을, 예컨대 경구 또는 비경구 투여에 의해 완전한 동물에서 측정하여, 투여된 화합물의 소실 및, 요망된다면 대사물질의 출현을 측정할 수도 있다. 이러한 측정 방법은 널리 공지되어 있다 [예컨대, 참조 Segura M et. al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 2003 17: 1455; and Hartter S et. al., Ther. Drug Monit. 1994 16: 400]. 본 발명의 화합물에 의한 CYP2D6의 불활성화도 kINACT와 같은 관련 효소 파라미터를 측정하는 공지된 수단에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertelsen KM et. al., Drug Metab. Dispos. 2003 31: 289]을 참조한다. 시토크롬 2D 패밀리 효소에 의해 대사되는 것으로 공지된 다른 약물에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효과도 측정하여 화합물 1에 의해 야기된 상응하는 효과와 비교할 수 있다; 예컨대, 참조[Hashimoto K et. al., Eur. J. Pharmacol. 1993 228: 247]. 이러한 상호작용을 화합물 1 및 화학식 (I)의 화합물을 단일 투여한 후, 또는 반복 투여한 후에 측정하여 축적된 시토크롬 불활성화를 측정할 수 있다.
진단 방법 및 키트
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플 내에서 화합물 1의 농도를 측정하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 (I)로 표시되는 공지된 농도의 제 2 화합물 또는 이의 염을 생물학적 샘플에 첨가하는 단계;
b) 생물학적 샘플을, 화합물 1을 제 2 화합물과 구별하는 측정 장치에 적용하는 단계;
c) 화합물 1의 검출된 양이 생물학적 샘플에 첨가된 공지된 농도의 제 2 화합물과 상호관련 (correlate) 되도록 측정 장치를 보정하는 (calibrating) 단계; 및
d) 화합물 1의 검출된 양을 제 2 화합물의 검출된 양 및 공지된 농도와 비교하여 생물학적 샘플 중에서 상기 화합물의 농도를 측정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112008014714212-pct00008
상기 식에서, D는 중수소이고,
각각의 Y는 중수소 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며,
각각의 탄소 원자는 13C에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
화합물 1과 제 2 화합물을 구별할 수 있는 측정 장치에는, 한 화합물은 하나 이상의 무거운 원자 동위원소를 함유하나 다른 화합물은 그렇지 않은 것을 제외하고는 동일한 구조로 된 2개의 화합물을 구별할 수 있는 임의의 측정 장치가 포함된다. 바람직하게는, 상기한 측정 장치는 질량 분광계이다.
바람직한 구체예에서, 3개 이상의 조합된 수소원자 및 탄소는 상기한 제 2 화합물에서 각각 중수소 및 13C로 치환된다; 즉 (D의 총 수) + (13C의 수) ≥ 3.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 단계 b) 전에 생물학적 샘플로부터 화합물 1 및 제 2 화합물 둘 모두를 유기상 또는 고형상 추출에 의해 분리하는 추가 단계를 포함한다.
화합물 1 및 제 2 화합물은 동일한 용해도, 추출 및 크로마토그래피 특성을 가질 것이나 현저히 다른 분자량을 가질 것이다. 따라서, 제 2 화합물은 추출 효율을 측정하고 화합물 1의 참 농도를 정확하게 측정하기 위해 유기상 또는 고형상 추출 단계를 포함하는 방법에서 내부 표준으로서 유용하다 [참고: 예를 들어, Tuchman M and McCann MT, Clin. Chem. 1999 45: 571; Leis HJ et al., J. Mass Spectrom. 2001 36: 923; Taylor RL et al. Clin. Chem. 2002 48: 1511].
본 발명의 화합물 (제 2 화합물)은 특히 이 방법에 유용한데, 그 이유는 상기한 본원의 화합물이 방사선활성이 아니어서 이 화합물을 다루는 사람에게 유해하지 않기 때문이다. 따라서, 이들 방법은 임상 샘플 분석에 일반적으로 적용되는 것 이상의 조심을 요하지 않는다.
또한, 안정적으로 표지된 동위원소가 시토크롬 P450 효소의 효소 메커니즘 으로의 연구를 보조하는데 오래전부터 사용되었다 [참고: Korzekwa KR et al., Drug Metab. Rev. 1995 27: 45 및 이의 참고문헌; Kraus, JA and Guengerich, FP, J. Biol. Chem. 2005 280: 19496; Mitchell KH et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 109: 3784].
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (I)로 표시되는 하나 이상의 진단용 화합물 또는 이의 염; 및
b) 생물학적 샘플에서 시험 화합물의 농도를 측정하기 위해 상기 화합물을 사용하는 지시서를 포함하는 진단 키트를 제공한다:
Figure 112008014714212-pct00009
상기 식에서, D는 중수소이고,
각각의 Y는 중수소 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며,
각각의 탄소 원자는 13C에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 소정 시간 동안, 대사하는 효소 공급원과 접촉시키고; 상기 화합물의 양을, 상기한 소정 시간 후에 이 화합물의 대사 생성물의 양과 비교하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물의 대사 안정성을 평가하는 방법을 제공한다.
바람직한 일 구체예에서, 상기 방법은 상기 화합물의 양을 상기한 소정 기간 동안 소정 간격에서 이 화합물의 대사 생성물의 양과 비교하는 추가 단계를 포함한다. 이 방법으로 상기 화합물의 대사 속도를 결정할 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 대사하는 효소 공급원과 접촉시키는 단계; 화학식 (I)의 화합물의 양을 소정 시간 후에 화학식 (I)의 화합물의 대사 생성물의 양과 비교하여 화학식 (I)의 화합물의 대사 속도를 측정하는 단계; 및 화합물 1의 대사 안정성을 화학식 (I)의 화합물의 대사 안정성과 비교하는 추가적인 단계들을 포함한다. 이 방법은, 화학식 (I)의 화합물 상의 어느 위치에서의 추가적인 중수소 또는 13C 치환이 대사 안정성을 증가시킬 것인지를 측정하는데 유용하다. 이는 또한 화학식 (I)의 화합물의 대사 안정성을 화합물 1의 대사 안정성과 비교하는 데에도 유용하다.
대사하는 효소 공급원은 정제, 단리 또는 부분적으로 정제된 대사 단백질, 예컨대 시토크롬 P450; 생물학적 분획, 예컨대 간 마이크로좀 분획; 또는 대사하는 기관 조각, 예컨대 간세포 또는 간 슬라이스일 수 있다.
화합물 및 이의 대사 생성물의 양의 측정은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이는 전형적으로 반응 혼합물로부터 분취량을 제거하고, 여기에 상기 화합물과 이의 대사산물 사이를 구분할 수 있는 분석, 예컨대 UV 흡수가 이루어지는 역상 HPLC 또는 질량 분광분석 검출을 실시함에 의해 수행된다. 대사하는 효소 및 화합물 둘 모두의 농도는, 예를 들어 당업계에 공지된 것과 같은 적절한 비선형 회귀 소프트웨어를 사용함으로써 반응속도 파라미터를 측정하도록 변화될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 화합물 1 양자의 반응속도 파라미터를 비교함으로써, 겉보기 정상상태 중수소 동위원소 효과 (D(V/K))가 수소 대 중수소 반응에서 형성된 생성물 비로 측정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 대사 속도의 측정은 화합물 1의 대사 속도를 측정하기 위한 반응과는 별도의 반응으로 실시될 수 있다. 다르게는, 화합물 1은, 화합물 1과 화학식 (I)의 화합물의 질량 차를 기초로 이들 두 화합물 사이를 구분할 수 있는 분석 장치를 사용하여, 두 화합물이 소멸되는 속도를 측정하는 경쟁 실험에서 화학식 (I)의 화합물과 혼합될 수 있다.
더욱 다른 구체예에서, 전-정상상태 반응속도, 예컨대 Vo는, 화합물 또는 이소토폴로그를 대사하는 효소 공급원과 혼합시킨 후의 다양한 시점에서 켄칭된 반응을 모니터링함에 의해, 예를 들어 켄치-플로우 (quench-flow) 장치를 사용하여 당업계에 공지된 수단에 의해 측정될 수 있다.
관련된 구체예에서, 본 발명은, 개별 용기에 a) 화합물 1; 및 b) 대사하는 효소 공급원을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 화학식 (I)의 화합물의 대사 안정성을 화합물 1과 비교하는 것 뿐 아니라 화학식 (I)의 화합물 상의 다양한 위치에서 중수소 및 13C 치환의 효과를 평가하는데 유용하다. 바람직한 구체예에서, 상기 키트는, 화학식 (I)의 화합물의 대사 안정성을 평가하기 위해 화합물 1 및 상기한 대사 효소 공급원을 사용하는 지시서를 추가로 포함한다.
본 발명을 보다 충분히 이해시키기 위해, 하기 실시예를 개시한다. 이것은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 추가로 예시하는 것임이 당업자에게 자명할 것이다. 본원에 제공된 각각의 실시예에서, 탄소는 12C이고 수소는 1H이며, 다르게 명시되지 않는 한, 각각은 이의 천연적으로 존재비로 도입된다.
실시예 1: 중수소디브로보메탄. 140 mL의 산화중수소 중 1.1 몰의 나트륨 산화중수소 용액을 아르곤 하에 116 mmol의 산화 아비소산으로 처리하여 아비소산 나트륨염 용액을 형성하였다. 브로모포름 (190 mmol)을 아르곤 하에 6.5 mL의 에탄올-d (CH3CH2OD) 및 1 mL의 아비소산 나트륨염 용액으로 처리하고, 일시적으로 가온시켜 (가열 건) 반응을 개시하였다. 잔여 아비소산 나트륨염 용액을 적가 깔때기를 통해 완만한 환류를 유지하는 속도로 첨가한 다음, 혼합물을 100℃의 오일조에서 4.5시간 동안 추가로 가열시켰다. 혼합물을 공비 증류시킨 다음, 증류물을 분리시키고, 수성 층을 15 mL의 펜탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, CaCl2 상에서 건조시키고, 증류시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 2-중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (화학식 V, 여기서 Y = H, R = 포르밀). 60 mL의 디메틸포름아미드 (DMF) 중 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (20 mmol)의 용액을 아르곤 하에 60 mmol의 실시예 1의 생성물 및 70 mmol의 CsF로 처리하였다. 혼합물을 140℃의 오일조에서 3시간 동안 강렬하게 교반시키며 가열하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공으로 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 용리액)에 의해 정제시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 3: 2-중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 포르메이트. 무수 아세트산의 13.4 mL 부분을 아르곤 대기하에 40℃조에서 가온시키고, 동등한 3 부분으로 6시간 동안, 10 mmol의 50% 과산화수소로 처리하였다. 용액을 10 mmol의 실시예 2의 생성물로 처리하고, 반응이 약 40℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 쿠겔로흐(Kugelrohr) 증류에 의해 약 2 mm Hg에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 4: 2-중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-올 (화학식 II, 여기서 Y = H). 실시예 3의 생성물의 6.4 mmol 부분을 2 mL의 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 21 ㎕의 아세트산으로 처리한 다음, 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 용액을 진공으로 농축시키고, 잔류물을 쿠겔로흐 증류시켜 (약 2 mm Hg) 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5: 2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (화학식 V, 여기서 Y = D 및 R = 포르밀). 드라이아이스 응축기가 구비된 단순 증류 장치의 증류 벌브에 50 mL의 1-메틸-2-피롤리디논 및 125 mmol의 K2CO3를 채웠다. 이 혼합물을 130℃에서 가열하고, 4.5시간 동안 격렬하게 교반시키며 100 mmol의 3,4-디히드록시벤즈알데히드를 15 mL의 1-메틸-2-피롤리디논 중의 용액으로서 첨가하였다. 동시에, 3시간 동안, 25 g의 디중수소디클로로메탄을 교반된 용매내에서 전달 바늘 벽을 지니는 내압 주사기를 통해 첨가하였다. 3시간 째에, 증류된 과량의 디중수소디클로로메탄을 리시버 벌브로부터 뽑아 내고, 상기와 동일한 수단으로 1.5시간 동안 반응물로 재주입하였다. 이러한 재생 절차를 1시간 간격으로 2회 더 반복하였다 (총 반응 시간 6.5시간). 혼합물을 냉각하고, 여과한 다음, 먼저 대기암에서 증류시켜 남아 있는 용해된 디중수소디클로로메탄을 분리시킨 후, 약 12 torr에서 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 포르메이트. 실시예 5의 생성물의 68 mmol 부분을 실시예 3에 기술된 일반적인 절차에 따라 과아세트산으로 산화시켜 진공 증류 후 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7: 2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-올 (화학식 II, 여기서 Y = D). 실시예 6의 생성물의 52.5 mmol 부분을 실시예 4에 기술된 일반적인 절차에 따라 메탄올 및 아세트산과 반응시켜 진공 증류 후 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8: (3S,4R)-벤질 3-((2-중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 III, 여기서 Y = H 및 W = 벤질옥시카르보닐). 10 mL의 아세톤 중 2.7 mmol의 실시예 4의 생성물의 용액을 4 mmol의 미세하게 분쇄된 탄산세슘에 이어 2.7 mmol의 (3S,4R)-벤질 4-(4-플루오로페닐)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 처리하였다 (Sugi K et. al. US Patent 6,476,227 to Sumika). 혼합물을 환류하에 약 8시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 후속 반응에 이용하였다.
실시예 9: (3S,4R)-3-((2-중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (화학식 I, 여기서 Y = H). 샘플에 보유된 약 2 mg을 제외한 실시예 8의 전체 수득량을 8 mL의 에탄올에 용해시키고, 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐 (주걱 팁)으로 처리하고, 수소 대기(벌룬) 하에 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 용해시켜 재농축시켰다. 잔류물을 약 2.5 mL의 건조 이소프로판올에 용해시키고, 염화수소 기체로 처리하여 백색 침전물을 수득하였다. 과량의 HCl을, 아르곤 스트림을 버블링시킴에 의해 약 3분 동안 용액으로 날려 버린 다음, 혼합물을 여과하고, 소량의 이소프로판올로 세척시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 10: (3S,4R)-벤질 3-((2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 III, 여기서 Y = H 및 W = 벤질옥시카르보닐). 실시예 7의 생성물의 11.1 mmol 부분을 실시예 8에 기술된 일반적인 절차에 따라 (3S,4R)-벤질 4-(4-플루오로페닐)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 미정제 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11: (3S,4R)-3-((2-중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4- 플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (화학식 I, 여기서 Y = D). 실시예 10의 생성물의 6.8 mmol 부분을 수소화시키고 실시예 9에 기술된 일반적인 절차에 따라 히드로클로라이드 염을 형성시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12: (3S,4R)-3차-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. (3S,4R)-벤질 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (미국특허 6,476,227)의 6.7 mmol 부분을 25 mL의 디옥산에 용해시키고, 아르곤 하에 7.1 mmol의 디-3차-부틸 디카르보네이트 및 200 mg의 10% Pd/C로 처리하였다. 혼합물을 수소 대기(벌룬) 하에 약 17시간 동안 수소화시킨 다음, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드 용리액)에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 13: (3S,4R)-3차-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트. 15 mL의 메틸렌 클로라이드 중 6.5 mmol의 옥살릴 클로라이드의 용액을 아르곤 하에 CO2/아세톤 조에서 냉각시키고, 13 mmol의 디메틸설폭사이드를 적가하여 처리하였다. 이 혼합물에 약 10분 동안 6 mL의 메틸렌 클로라이드 중의 용액으로서 5.8 mmol의 실시예 12의 생성물의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반한 다음, 15 mmol의 트리에틸아민으로 처리하였다. 추가로 15분 후에, 냉조를 제거하고, 45분 더 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 포화된 NH4Cl (각 40 mL) 사이에서 분배시키고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켜, 표제 생성물을 수득하였으며, 이것을 후속적인 정제없이 이용하였다.
실시예 14: (3S,4R)-1-(3차-부톡시카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실산. 실시예 13의 생성물의 절반을 12 mL의 3차-부틸 알코올 및 4 mL의 물 에 용해시키고, 3.3 mmol의 KMnO4를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 여과하고, 고형물을 물로 세척하였다. 혼합물을 진공으로 약 5 mL로 농축시키고, 40 mL의 에테르 및 3x10 mL의 1 N NaOH 사이에서 분배시켰다. 수성층을 합치고, 얼음조에서 냉각시키고, 포화된 KHSO4로 산성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3x). 상기 유기층을 합치고, 50% 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15: (3S,4R)-3차-부틸 3-(디중수소(히드록시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 VI, 여기서 W = 3차-부톡시카르보닐이고 히드록시메틸 탄소는 중수소로 2치환된다). 3.7 mmol의 실시예 13의 생성물의 용액을 25 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 얼음조에서 냉각하고, 3.9 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 2방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 약 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 진공으로 농축시켰다. 미정제 산 클로라이드를 20 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 7.4 mmol의 나트륨 보로듀테라이드 (Aldrich)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각하고, 약 1 mL의 5% KHSO4 용액을 적가하여 처리하였다. 에틸 아세테이트를 더 첨가하고, 용액을 5% KHSO4, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 추출한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드 용리액)에 의해 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 16: (3S,4R)-3차-부틸 3-((2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)디중수소메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 III, 여기서 Y = D, W = 3차-부톡시카르보닐, 및 피페리딘-3-메틸렌 탄소 상의 2개의 수소 모두는 중수소로 치환된다). 실시예 7의 생성물의 1.2 mmol 샘플을 실시예 8에 기술된 일반적인 절차에 따라서 실시예 15의 생성물과 반응시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17: (3S,4R)-3-((2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)디중수소메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (화학식 I, 여기서 Y = D이고, 피페리딘-3-메틸렌 탄소 상의 2개의 수소 모두는 중수소로 치환된다). 실시예 16의 생성물의 0.87 mmol 부분을 3 mL의 이소프로판올에 용해시키고, 얼음/물 조에서 아르곤 하에 냉각시키고, 느린 염화수소 기체 스트림으로 약 2분 동안 처리하였다. 혼합물을 캡핑하고 1시간 동안 정치시킨 후, 용액을 통해 아르곤을 2분 동안 버블링시켜 과량의 HCl을 날려 버렸다. 혼합물을 여과하고, 여액을 소량의 찬 이소프로판올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18: (3R,4R)-4-(4-플루오로-2,3,5,6-테트라중수소페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실산, (2,10)-캄포르설타밀 아미드. 2 mL의 THF 중 9.4 mmol의 Mg 터닝(turnings)의 혼합물을 촉매량의 요오드 (소 결정)로 처리하고, 아르곤 대기에서 환류하에 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 1,5 mL의 THF 중 8.5 mmol의 4-플루오로-2,3,5,6-테트라중수소브로모벤젠 (C/D/N 동위원소)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류 하에 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 30 mL의 톨루엔 중 7.6 mmol 부분의 1-메틸-l,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산, (2,10)-캄포르설타밀 아미드 (미국특허 5,962,689)를 아르곤 하에 얼음/염 조에서 냉각시키고, 20분 동안 상기 제조된 그리니야르 시약으로 처리하였다. 혼합물을 찬 상태로 17시간 동안 교반한 다음, 포화된 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합친 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 용리액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19: (3S,4R)-메틸 4-(4-플루오로-2,3,5,6-테트라중수소페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트. 실시예 18의 생성물의 1.7 mmol 샘플을 5 mL의 톨루엔에 용해시키고 2.5 mmol의 미세하게 분쇄된 칼륨 3차-부톡사이드로 처리하고 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 교반을 5시간 동안 지속시킨 다음, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/클로로포름 용리액을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 20: ((3S,4R)-4-(4-플루오로-2,3,5,6-테트라중수소페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메탄올 (화학식 VI, 여기서 W는 메틸이고 페닐 고리 상에 있는 각 수소는 중수소로 치환된다). 3.7 mmol 부분의 실시예 19의 생성물을 5 mL의 THF에 용해시키고, THF 중 5.5 mL의 1 M LiAlH4의 찬(얼음조) 용액에 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 찬 상태로 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 재냉각시키고 과량의 LiAlH4를 0.21 mL의 물, 0.21 mL의 15% 수성 NaOH, 및 0.63 mL의 물을 연속하여 첨가시킴에 의해 켄칭시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공으로 농축시키고, 예비 역상 HPLC (0.1% TFA를 지니는 물/CH3CN 구배)에 의해 정제시켜, 유리 염기를 형성한 후 (에틸 아세테이트/포화된 NaHCO3 세척), 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21: (3S,4R)-3-((2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4- (4-플루오로-2,3,5,6-테트라중수소페닐)-1-메틸피페리딘 히드로클로라이드 (화학식 III, 여기서, Y는 중수소이고, W는 메틸이며, 페닐 고리의 각 수소는 중수소로 치환된다). 실시예 20의 생성물의 2.2 mmol 샘플을 4 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 얼음/염 조에서 아르곤 하에 냉각시켰다. 용액을 15분 동안 1.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 2.3 mmol의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 찬 상태로 교반한 다음, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 2x로 분쇄하고 생성된 고형물을 에테르 및 포화된 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켜 생성된 메탄설포네이트 유리 염기를 후속 반응에 바로 사용하였다. 실시예 7의 생성물의 2.7 mmol 샘플을 4 mL의 DMF에 용해시키고 20% 수용액인 1.35 mmol의 Cs2CO3로 처리하였다. 혼합물을 진공으로 농축시키고, 4 mL의 DMF로 처리하고, 진공으로 재농축시키고, 3 mL의 DMF로 처리하였다. 약 3 mg의 보유된 샘플을 제외하고 상기 형성된 메탄설포네이트의 전량을 3 mL의 DMF에 용해시키고, 세슘 염의 DMF 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 2N NaOH 사이에서 분배시키고 (2x), 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 에테르 중 1 M 용액으로서 2.5 mmol의 무수 HCl로 처리하였다. 생성된 히드로클로라이드를 여과하고, 건소시키고, 후속 반응에 바로 이용하였다.
실시예 22: (3S,4R)-페닐-3-((2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로-2,3,5,6-테트라중수소페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 III, 여기서 Y는 중수소이고, W는 페닐 카르바메이트이며, 페닐 고리상의 각 수소는 중수소로 치환된다). 실시예 21의 생성물의 1.4 mmol 샘플을 3 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 아르곤 하에 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 혼합물을 1.54 mmol의 페닐 클로로포르메이트를 5분 동안 적가하여 처리하였다. 냉조를 제거하고, 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 15 mL인 에테르 및 포화된 NaHCO3 사이에서 분배시키고, 유기층을 10% KHSO4, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23: (3S,4R)-3-((2,2-디중수소벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)메틸)-4- (4-플루오로-2,3,5,6-테트라중수소페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (화학식 I, 여기서 Y는 중수소이고, 페닐 고리상의 각 수소는 중수소로 치환된다). 0.8 mmol의 실시예 22의 생성물을 0.37 mL의 3 N KOH에 현탁시키고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 각각 10 mL인 물과 메틸렌 클로라이드 사이에서 분배시켰다. 수성 부분을 메틸렌 클로라이드로 재추출하고 합친 유기층을 50% 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축하였다. 잔류물을 2 mL의 이소프로판올에 용해시키고 디옥산 중 4.2 N 용액으로서 0.9 mmol의 무수 HCl로 처리하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 소량의 이소프로판올에 이어 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24: 세로토닌 흡수의 억제, 인간 세로토닌 운반체를 발현시키는 재조합 세포에서 [3H]-세로토닌의 흡수를 억제하는 시험 화합물의 활성을 본질적으로 문헌[Gu H et. al., J. Biol. Chem. 1994 269: 7124]의 프로토콜을 이용하여 MDS Pharma Services에 의해 네거티브 대조군으로서 비히클을 이용하고 포지티브 대조군으로서 플루옥세틴을 이용하여 수행하였다. 이 시험은 시험된 화학식 (I)의 각 화합물의 낮거나 나노몰 아래의 활성을 입증한다.
실시예 25: 생체내 항우울 효과. 본질적으로 문헌["Drug Discovery and Evaluation" , Vogel HG and Vogel WH (eds.), p. 304, 1997, Springer-Verlag, New York]의 절차를 이용하여, 실시예 11의 생성물을 마우스 (n=8)에게 경구 투여하고 강제된 꼬리 현탁 동안 총 부동 시간에 대한 이의 효과를 측정함에 의해 MDS Pharma에서 상기 생성물을 시험하였다. 15 mg/kg 용량의 실시예 11의 생성물 (유 리 염기로서 계산됨)은 비히클 대조 동물에 비해 부동 시간에 있어서 통계적인 감소를 야기하였다.
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본원에서의 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 기재에 대한 인용에는, 임의의 단일 기 또는 기재된 기들의 조합으로서의 그 변수의 정의가 포함된다. 본원에서의 변수에 대한 구체예의 인용에는 임의의 단일 구체예로서, 또는 임의의 다른 구체예 또는 이의 일부와의 조합으로서의 그 구체예가 포함된다.
본 발명의 다른 구체예는 본 명세서에 대한 고찰 및 본원에 기재된 발명의 실시로부터 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시로만 고려되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 청구범위에 의해 명시된다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 (I)의 분리된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112011058622515-pct00014
    상기 식에서,
    D는 중수소이며;
    각각의 Y는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되며;
    각각의 수소는 독립적으로 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며;
    상기 화합물의 90%를 초과하는 화합물이 화학식 (I)의 화합물에서 중수소로서 명시된 각 위치에서 중수소 원자를 갖는다.
  2. 제 1항에 있어서, Y1이 중수소인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 4개 이하의 수소 원자가 중수소로 치환되는 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y2 및 Y3 중 하나 이상이 독립적으로 중수소인 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y2 및 Y3 둘 모두가 독립적으로 중수소인 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물이 하기 구조식들로부터 선택된 구조식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112011058622515-pct00015
  7. 제 6항에 있어서, 모든 수소 원자가 천연의 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
  8. 우울증, 강박 장애, 범불안장애, 외상후 스트레스, 주요 우울증, 공황 장애, 사회공포증, 생리전증후군, 심장질환, 비심장흉통, 알코올중독 및 알코올 의존증, 후기황체기 불쾌기분장애, 조기 사정, 노인성 치매, 비만, 파킨슨병, 개 정동 공격성, 암세포 성장, 골다공증, 과증식성 또는 염증성 피부 질환, 또는 조기 여성 오르가즘으로 고통당하거나 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 비-인간 피검체를 치료하는데 사용하기 위한, 유효량의 제 1항 또는 제 2항의 화합물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제 조성물.
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