ES2595499T3 - Composiciones que comprenden compuestos de alcoxiéter macrólidos C-13 y compuestos de fenilpirazol - Google Patents

Abstract

Composición "spot-on" para el tratamiento o profilaxis de la infestación de parásitos en aves o mamíferos que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (III)**Fórmula** en la que: R16 representa -CH3 o -CH2CH3; y una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es CN; R2 es S(O)nR3; R3 es CF3; R4 representa NR5R6 ; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno; R11 y R12 representan Cl; R13 representa CF3; n es 1; y X representa C-R12; y un vehículo portador líquido.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones que comprenden compuestos de alcoxieter macrolidos C-13 y compuestos de fenilpirazol SOLICITUDES RELACIONADAS

[0001] La presente solicitud hace referencia a la Solicitud de Estados Unidos N° de Serie 11/317.932, presentada el 22/12/2005 y la solicitud de Estados Unidos N° de serie 10/279.356, presentada el 24 de octubre de 2002, ahora concedida, que es una “continuacion-in-part” de la solicitud de Estados Unidos N° de serie 10/155.397, presentada el 24 de mayo de 2002, ahora la patente de Estados Unidos No. 6.962.713, que es una divisional de la solicitud de Estados Unidos N° de serie 09/376.736, presentada el 17 de agosto de 1999, ahora patente de Estados Unidos No. 6,426,333, que es una “continuation-in-part” de la solicitud de Estados Unidos N° de serie 09/271.470, presentada el 17 de marzo de 1999, ahora patente de Estados Unidos N°: 6.482.425, que es una “continuation-in-part” de la solicitud internacional N° PCT/FR97/01548, presentada el 15 de septiembre de 1997, que designa los Estados Unidos, y que reivindica prioridad de la solicitud francesa N° 96/11446, presentada el 19 de septiembre de 1996.

CAMPO DE LA INVENCION

[0002] La presente invencion se refiere a composiciones que comprenden un N-fenilpirazol y un nuevo derivado de ivermectina para la lucha contra los parasitos en aves y mairnferos. Esta memoria tambien da a conocer un procedimiento mejorado para la erradicacion, el control y la prevencion de la infestacion por parasitos en aves y mamfferos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0003] Los animales, tales como mamfferos y aves, son a menudo susceptibles a la infestacion por parasitos. Estos parasitos pueden ser ectoparasitos, tales como insectos, y endoparasitos, tales como filarias y gusanos.

[0004] Los animales domesticados, tales como gatos y perros, se infestan a menudo con uno o mas de los siguientes ectoparasitos:

- pulgas en gatos y perros (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp y similares),

- garrapatas (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. y similares), y

- acaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. y similares),

- piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., y similares),

- mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., y similares) y

- moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp., y similares).

[0005] Las pulgas son un problema particular, porque no solo afectan negativamente a la salud del animal o humano, sino que tambien causan una gran cantidad de estres psicologico. Ademas, las pulgas tambien son vectores de agentes patogenos en animales, tal como la tenia de perro (Dipylidium caninum), y los seres humanos.

[0006] De manera similar, las garrapatas tambien son perjudiciales para la salud ffsica y psicologica del animal o ser humano. Sin embargo, el problema mas grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patogenos, agentes que causan enfermedades en seres humanos y animales. Las principales enfermedades causadas por las garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesia sp.) y rickettsiosis (tambien conocida como fiebre maculosa de las Montanas Rocosas). Las garrapatas tambien liberan toxinas que causan inflamacion o paralisis en el huesped. En ocasiones, estas toxinas son mortales para el huesped.

[0007] Ademas, los acaros y piojos son particularmente diffciles de combatir, ya que hay muy pocas sustancias activas que actuan sobre estos parasitos y requieren un tratamiento frecuente.

[0008] Del mismo modo, los animales de granja tambien son susceptibles a infestaciones de parasitos. Por ejemplo, el ganado se ve afectado por un gran numero de parasitos. Un parasito que es muy frecuente entre los animales de granja es una garrapata del genero Boophilus, especialmente las de las especies microplus (garrapata del ganado), decoloratus y anulatus. Las garrapatas, tales como Boophilus microplus, son particularmente diffciles de controlar debido a que viven en el pasto, donde los animales de granja pastan. Otros parasitos importantes del ganado vacuno y ovino son los siguientes, en orden decreciente de importancia:

- miasis, tal como Dermatobia hominis (conocida como Berna en Brasil) y Cochlyomia hominivorax (mosca verde); miasis de oveja, tales como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como “blowfly strike” en Australia, Nueva Zelanda y Sudafrica). Estas son moscas cuyas larvas constituyen el parasito de los animales;

- moscas de dos alas, es decir, aquellas cuyos adultos constituyen el parasito, tal como Haematobia irritans (mosca del cuerno);

- piojos, tales como Linognathus vitulorum, etc.; y

- acaros, tales como de Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis.

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[0009] La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparasites son bien conocidos en la tecnica por ser perjudiciales para animales y seres humanos. Estos incluyen, por ejemplo larvas de d^pteros migratorios.

[0010] Los animales y los seres humanos tambien sufren de infecciones endoparasfticas incluyendo, por ejemplo, la helmintiasis que con mayor frecuencia es causada por un grupo de gusanos parasitos descritos como nematodos o gusanos redondos. Estos parasitos causan graves perdidas economicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado, asf como afectan a los animales domesticos y aves de corral. Otros parasitos que se producen en el tracto gastrointestinal de animales y seres humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parasitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y organos, tales como gusanos filariales y las etapas extraintestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella.

[0011] Existen muchos insecticidas en la tecnica para el tratamiento de parasitos. Estos insecticidas vanan en su eficacia a un parasito en particular, asf como su coste. Sin embargo, los resultados de estos insecticidas no siempre son satisfactorios debido a, por ejemplo, el desarrollo de resistencia por el parasito al agente terapeutico, como es el caso, por ejemplo, con carbamatos, compuestos organofosforados y piretroides. Ademas, no existe en la actualidad ningun procedimiento verdaderamente eficaz para controlar tanto las garrapatas como los helmintos y menos aun una manera eficaz de controlar el conjunto de parasitos indicados anteriormente. Por lo tanto, hay una necesidad en la tecnica para el tratamiento mas eficaz con una formulacion antiparasitaria y la proteccion de los animales, por ejemplo mairnferos, peces y aves frente a una amplia gama de parasitos. Ademas, hay una necesidad en la tecnica para una formulacion antiparasitaria que sea facil de usar en cualquier tipo de animal domestico, con independencia de su tamano y la naturaleza de su recubrimiento y que no necesite ser rociada sobre todo el cuerpo del marnffero, pez o ave.

[0012] En las patentes EP-A-295217 y EP-A-352944 se describe una nueva familia de insecticidas basados en 1-N- fenilpirazoles. Los compuestos de las familias definidas en estas patentes son extremadamente activos y uno de estos compuestos, 1-[2,6-Cl2-4-CF3 fenil]-3-CN-4- [SO-CF3]-5-NH2 pirazol, o fipronil, es particularmente eficaz, no solo contra los parasitos de los cultivos sino tambien contra ectoparasitos de mamfferos y aves. El fipronil es particularmente, pero no exclusivamente, eficaz contra las pulgas y garrapatas.

[0013] Los compuestos endectocidas, que presentan un grado de actividad contra una amplia gama de endoparasitos, son conocidos en la tecnica. Estos compuestos poseen un anillo de lactona macrodclico y son conocidos en la tecnica por ser particularmente eficaces contra ectoparasitos, incluyendo piojos, moscas azules, moscas, mosquitos, acaros, larvas de dfpteros migratorios, y garrapatas, asf como contra los endoparasitos, tales como nematodos y gusanos redondos. Los compuestos de este grupo incluyen avermectinas, milbemicinas y derivados de estos compuestos, por ejemplo, ivermectina o emamectina. Dichas sustancias se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos 3.950.360; 4.199.569; 4.879.749; y 5.268.710.

[0014] Aunque en la tecnica se conoce que a veces es posible combinar varios parasiticidas con el fin de ampliar el espectro antiparasitario, no es posible predecir, a priori, que combinaciones funcionaran para un animal particular o estado de la enfermedad. Por esta razon, los resultados de varias combinaciones no siempre tienen exito y existe una necesidad en la tecnica para formulaciones mas eficaces que se puedan administrar facilmente al animal. La eficacia de las formulaciones que comprenden derivados de 1-N-fenilpirazol y agentes antihelmmtico o parasitarios de lactona macrolido o agentes, tales como avermectinas, ivermectinas y milbemicina, contra un endoparasito o un ectoparasite en un huesped espedfico es especialmente difteil de predecir debido a las numerosas y complejas interacciones huesped-parasito.

[0015] La solicitud de patente AU-A-16 427/95 menciona muy ampliamente la combinacion de un derivado de 1-N- pirazol sustituido con una avermectina, ivermectina o moxidectina en una descripcion que implica un numero muy grande de insecticidas o parasiticidas de varios tipos, incluyendo fipronil. Sin embargo, esta solicitud de patente no proporciona una orientacion espedfica al experto en la materia sobre como formular un derivado de 1-N-pirazol con un compuesto de tipo avermectina o milbemicina, por no hablar de como formular una composicion “spot-on” (de aplicacion localizada) que comprende estos compuestos. Ademas, la solicitud no indica que parasitos espedficos son susceptibles a que combinacion espedfica.

[0016] Varios procedimientos de formulacion de formulaciones antiparasitarias son conocidos en la tecnica. Estas incluyen formulaciones orales, cebos, suplementos dieteticos, polvos, champus, pastas, solucion concentrada, suspension, microemulsion, emulsion, etc. Tambien se conocen en la tecnica formulaciones para aplicaciones topicas localizadas de formulaciones antiparasitarias.

[0017] Las soluciones listas para su uso que comprenden 1-N-fenilpirazoles, tales como fipronil, son conocidas en la tecnica y se describen en la patente de Estados Unidos 6.395.765.

[0018] Las soluciones “pour-on” (para verter) que comprenden 1-N-fenilpirazoles, tales como fipronil, son conocidas en la tecnica y se describen en la patente de Estados Unidos 6.010.710.

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[0019] Las formulaciones “spot-on” son tecnicas bien conocidas para la administracion por v^a topica de un agente antiparasitario a un area limitada del huesped. Las formulaciones “spot-on” que comprenden un 1-N-fenilpirazol y una lactona macrodclica se describen en la patente de Estados Unidos 6.426.333.

[0020] Las formulaciones de pasta tambien son un medio eficaz para administrar un agente antiparasitario a un area en el huesped. Las formulaciones de pasta se describen en la patente de Estados Unidos 6.787.342.

[0021] Aunque las composiciones que contienen 1-N-fenilpirazol y una lactona macrodclica se conocen generalmente en la tecnica, los derivados de ivermectina descritos para su uso en la presente invencion son compuestos nuevos. Ademas, sena beneficioso si las composiciones para combatir parasitos pudieran tener efectos de accion rapida y de larga duracion con el fin de reducir el numero de aplicaciones necesarias para combatir los parasitos. Ademas, es bien conocido que los parasitos tienen tendencia a desarrollar resistencia contra agentes terapeuticos conocidos y sena beneficioso desarrollar nuevas composiciones para combatir parasitos.

[0022] Para los fines de esta solicitud, a menos que se indique lo contrario en la memoria descriptiva, los siguientes terminos tienen las definiciones citadas a continuacion:

(1) Alquilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas; las referencias a grupos alquilo individuales son espedficas para la cadena lineal (por ejemplo, butilo = n-butilo). En una realizacion de alquilo, el numero de atomos de carbono es 1 a 20, en otra realizacion de alquilo, el numero de atomos de carbono es 1-8 atomos de carbono y en otra realizacion adicional de alquilo, el numero de atomos de carbono es de 1-4 atomos de carbono. Otros intervalos de numero de atomos de carbono tambien se contemplan en funcion de la ubicacion del grupo alquilo en la molecula;

(2) Alquenilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En una realizacion de alquenilo, el numero de dobles enlaces es de 1-3, en otra realizacion de alquenilo, el numero de dobles enlaces es uno. En una realizacion de alquenilo, el numero de atomos de carbono es 2-20, en otra realizacion de alquenilo, el numero de atomos de carbono es 2-8 y en otra realizacion de alquenilo, el numero de atomos de carbono es 2-4. Otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y numero de carbonos se contemplan tambien en funcion de la ubicacion del grupo alquenilo en la molecula;

(3) Alquinilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es 1-3; en otra realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es uno. En una realizacion de alquinilo, el numero de atomos de carbono es 220, en otra realizacion de alquinilo, el numero de atomos de carbono es 2-8 y en otra realizacion de alquinilo, el numero de atomos de carbono es 2-4. Otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y numero de carbonos se contemplan tambien en funcion de la ubicacion del grupo alquenilo en la molecula;

(4) Arilo se refiere a una estructura de anillo aromatico Ca-C-io. En una realizacion de arilo, el grupo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo; en otra realizacion de arilo, el grupo es fenilo.

(5) Alcoxi se refiere a -O-alquilo, en el que el alquilo es como se define en (1); alquilalcoxi se refiere a -alquil-O- alquilo, en el que el alquilo es tal como se define en (1);

(6) Alcanoilo o acilo se refiere a formilo (-C(=O)H) y -C(=O)-alquilo, en el que alquilo es como se define en (1);

(7) Alcanoiloxi se refiere a -OC(=O)-alquilo, en el que alcanoilo es como se define en (6);

(8) Alcanoilamino se refiere a - NH2-C(=O)-alquilo, en el que alcanoilo es como se define en (6) y el grupo amino (NH2) puede estar sustituido por alquilo tal como se define en (1);

(9) Aminocarbonilo se refiere a -NH2-C(=O), en el que el grupo amino (NH2) puede estar sustituido por alquilo tal como se define en (1);

(10) Alcoxicarbonilo se refiere a -C(=O)-O-alquilo, en el que alcoxi es tal como se define en (5);

(11) Alquenoilo se refiere a -C(=O)-alquenilo, en el que alquenilo es tal como se define en (2);

(12) Alquinoilo se refiere a -C(=O)-alquinilo, en el que alquinilo es tal como se define en (3);

(13) Aroflo se refiere a -C(=O)-arilo, en el que arilo es tal como se define anteriormente;

(14) Ciclo como prefijo (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo) se refiere a una estructura de anillo dclico saturado o insaturado que tiene de tres a ocho atomos de carbono en el anillo, el alcance del cual pretende estar separado y distinto de la definicion de arilo anteriormente. En una realizacion de ciclo, el intervalo de tamanos de anillo es de 4-7 atomos de carbono; en otra realizacion de ciclo, el intervalo de tamanos de anillo es 3-4. Otros intervalos de numero de carbonos tambien se contemplan dependiendo de la ubicacion del grupo ciclo en la molecula;

(15) Halogeno significa los atomos de fluor, cloro, bromo y yodo. La designacion de "halo" (por ejemplo, como se ilustra en el termino haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitucion a una sustitucion perhalo (por ejemplo, como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH2Cl), diclorometilo (-CHCh), triclorometilo (-CCh));

(16) Heterociclo, heterodclico o heterociclo se refieren a grupos dclicos totalmente saturados o insaturados, incluyendo grupos aromaticos (es decir, "heteroarilo"), por ejemplo, sistemas anulares monodclicos de 4 a 7 miembros, bidclicos de 7 a 11 miembros, o tridclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene atomos de carbono. Cada anillo del grupo heterodclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno y/o atomos de azufre, en los que los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterodclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillos.

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[0023] Los grupos heterodclicos monodclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido, sulfona tiamorfolinilo, 1,3- dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.

[0024] Los grupos heterodclicos bidclicos de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4- oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.

[0025] Los grupos heterodclicos tridclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

[0026] A menos que se especifique lo contrario o sea evidente por el contexto, "agente activo" o "principio activo" o "agente terapeutico" tal como se utiliza en esta memoria, significa un compuesto alcoxieter macrolido C-13 o el compuesto fenilpirazol de la presente invencion. Cabe indicar que esta descripcion y en las reivindicaciones y/o parrafos, los compuestos alcoxieter macrolido C-13 de la presente invencion y el termino "compuesto de fenilpirazol" tal como se utilizan para describir la presente invencion pretenden incluir todos los estereoisomeros y formas cristalinas (que incluye formas hidratadas, formas polimorficas y formas amorfas con hasta un 15% en peso de estructura cristalina) de los mismos.

[0027] Cabe senalar que en esta descripcion y en las reivindicaciones, terminos tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se le atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluido", "que incluye", y similares; y que terminos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tendran el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos, por ejemplo, permiten elementos no citados expNcitamente, pero excluyen los elementos que se encuentran en la tecnica anterior o que afectan a una caracteristica basica o novedosa de la invencion.

[0028] Cabe senalar, ademas, que la invencion no tiene la intencion de abarcar dentro del alcance de la invencion ningun producto descrito previamente, el proceso de fabricacion del producto o el procedimiento de utilizacion del producto, que cumpla los requisitos de la descripcion escrita y capacidad de reproduccion de la USPTO (35 USC 112, parrafo primero) o la OEP (articulo 83 de la CPE), de tal manera que el solicitante o solicitantes se reservan el derecho y por el presente manifiestan la renuncia de cualquier producto, procedimiento de fabricacion del producto o procedimiento de utilizacion del producto descritos previamente.

DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION

[0029] La presente invencion proporciona composiciones para el tratamiento o la profilaxis de parasitos de mamlferos y aves, y, en particular, gatos, perros, caballos, pollos, ovejas y ganado vacuno con el fin de liberar estos huespedes de todos los parasitos hallados habitualmente en mamlferos y aves. La presente invencion tambien proporciona la destruccion efectiva y duradera de ectoparasitos, tales como pulgas, garrapatas, acaros, por ejemplo acaros que pican, mosquitos, moscas y piojos, y de endoparasitos, nematodos, tales como filarias, anquilostomas, tricocefalos y gusanos redondos del tracto digestivo de animales y humanos

Un aspecto de la presente invencion proporciona una composicion “spot-on” para el tratamiento o profilaxis de la infestacion de parasitos en aves o mamlferos que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto de formula (IN)

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en la que:

Ri6 representa -CH3 o -CH2CH3; y

una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de la formula (I):

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en la que:

Ri es CN;

R2 es S(O)nR3;

R3 es CF3;

R4 representa NR5R6;

R5 y R6 representan independientemente hidrogeno;

R11 y R12 representan Cl;

R13 representa CF3; n es 1; y

X representa C-R12; y un vehfculo portador Kquido.

Otro aspecto de la presente invencion proporciona una composition “spot-on” para el tratamiento o profilaxis de la infestation de parasitos en aves o mamfferos que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto de formula (IV)

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en la que:

R16 representa -CH3 o -CH2CH3; y

una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de la formula (I):

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en la que:

Ri es CN;

R2 es S(O)nR3;

R3 es CF3;

R4 represents NR5R6;

R5 y R6 representan independientemente hidrogeno;

R11 y R12 representan Cl;

R13 represents CF3; n es 1; y

X represents C-R12; y un vehteulo portador Kquido.

Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona una composicion como se ha descrito anteriormente para utilizar en el tratamiento o profilaxis de una infestacion de parasitos en un ave o mamifero.

[0030] La muy alta eficacia de la composicion/formulaciones segun la presente invencion proporciona no solo una alta eficacia instantanea, sino tambien una eficacia de muy larga duracion despues del tratamiento del mamifero o ave. Las composiciones/formulaciones tambien proporcionan una alternativa a otras formulaciones antiparasitarias comerciales, tales como FRONTLINE® (fipronil) y K-9 ADVANTIX® (imidacloprid/permetrina) si un parasito desarrolla resistencia a estas formulaciones.

[0031] Para los fines de la presente invencion, el termino "farmaceutico"/"farmaceuticamente" pretende abarcar el tratamiento de animales, seres humanos y aves.

[0032] Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de y estan comprendidas por la siguiente descripcion detallada. Tal como sera evidente, las caracteristicas preferidas y las caracteristicas de un aspecto de la presente invencion son aplicables a muchos otros aspectos de la presente invencion.

[0033] En esta descripcion, "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos y puede significar "incluye", "que incluye", y similares; "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente en" asimismo tienen el significado atribuido en la ley de patentes de Estados Unidos y el termino es abierto, permitiendo la presencia de mas de lo que se cita, siempre que no se cambien las caracteristicas basicas o novedosas de lo que se cita por la presencia de mas de lo que se cita, pero se excluyen las realizaciones de la tecnica anterior.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0034] Varias caracteristicas y realizaciones preferidas de la presente invencion se describiran a continuation en mas detalle a modo de ejemplo no limitativo y con referencia a las figuras que se acompanan, en las que:

La Figura 1 compara la eficacia contra garrapatas en los perros despues de la administration de una composicion que contiene fipronil frente a una composicion que contiene fipronil y un derivado de ivermectina.

La Figura 2 compara el numero de perros libres de pulgas despues de la administracion de una composicion que contiene fipronil frente a una composicion que contiene fipronil y un derivado de ivermectina.

La Figura 3 compara la eficacia contra las pulgas en perros despues de la administracion de una composicion que contiene fipronil frente a una composicion que contiene fipronil y un derivado de ivermectina.

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La Figura 4 compara el numero de perros libres de pulgas despues de la administration de una contiene fipronil frente a una composition que contiene fipronil y un derivado de ivermectina.

La Figura 5 compara la eficacia contra las pulgas en gatos despues de la administracion de una contiene fipronil frente a una composicion que contiene fipronil y un derivado de ivermectina.

La Figura 6 compara el numero de gatos libres de pulgas despues de la administracion de una contiene fipronil frente a una composicion que contiene fipronil y un derivado de ivermectina.

[0035] Tal como se ha mencionado anteriormente, la presente invention proporciona un composicion “spot-on” para el tratamiento y la profilaxis de la infestation de parasitos en aves o mamlferos, que comprende:

(A) una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de la formula (I)

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composicion que composicion que composicion que

en la que:

Ri es CN;

R2 es S(O)nR3;

R3 es CF3;

R4 representa NR5R6;

R5 y R6 representan independientemente hidrogeno;

R11 y R12 representan Cl;

R13 representa CF3; n es 1; y

X representa C-R12 (este compuesto tambien se conoce como fipronil); y

(B) una cantidad farmaceuticamente eficaz de un derivado de la ivermectina de la formula (IN):

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en la que:

R16 representa -CH3 o -CH2CH3; y

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(C) un vehiculo portador Kquido.

[0036] Otra realization de la presente invention proporciona una composition para el tratamiento y profilaxis de la infestation de parasitos en aves o mamiferos que comprende:

(A) una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de la formula (I)

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en la que:

Ri es CN;

R2 es S(O)nR3;

R3 es CF3;

R4 representa NR5R6;

R5 y R6 representan independientemente hidrogeno; R11 y R12 representan Cl;

R13 representa CF3; n es 1; y

X representa C-R12

(este compuesto tambien se conoce como fipronil); y

(B) una cantidad farmaceuticamente eficaz de un derivado de la ivermectina de la formula (IV):

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en la que:

R16 representa -CH3 o -CH2CH3; y (C) un vehiculo portador liquido.

Las composiciones destinadas al uso farmaceutico se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21 Edition) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11a edition)

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(2005) y Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a Edicion), editado por Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).

[0037] Los disolventes organicos para el portador farmaceuticamente aceptable, a menos que se especifique lo contrario, incluye los disolventes organicos habitualmente aceptables conocidos en la tecnica de la formulacion. Estos disolventes se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Science, 16a edicion (1986). Estos disolventes incluyen, por ejemplo, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano o dietilenglicol monoetil eter (Transcutol). Estos disolventes pueden complementarse con diversos excipientes de acuerdo con la naturaleza de las fases deseadas, tales como triglicerido capnlico/caprico Ce-Ci0 (Estasan o Miglyol 812), acido oleico o propilenglicol.

[0038] El portador farmaceutico tambien puede comprender una microemulsion. Las microemulsiones tambien son muy adecuadas como vetnculo portador lfquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Son lfquidos translucidos e isotropicos.

[0039] Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase oleosa o, por el contrario, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamano de estas microgotas es menor de 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La pelfcula interfacial esta compuesta por una alternancia de moleculas activas de superficie (SA) y coactivas de superficie (Co-SA) que, mediante la reduccion de la tension interfacial, permite que la microemulsion se forme espontaneamente.

[0040] La fase oleosa puede, en particular, estar formada de aceites minerales o vegetales, de gliceridos poliglicosilados insaturados o de trigliceridos, o, alternativamente, de mezclas de tales compuestos. La fase oleosa preferiblemente comprende trigliceridos y, mas preferiblemente, trigliceridos de cadena media, por ejemplo triglicerido capnlico/caprico C8-C10. La fase oleosa representara, en particular, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; mas particularmente, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%; preferiblemente, de aproximadamente 8 a aproximadamente 9% v/v de la microemulsion.

[0041] La fase acuosa incluye, por ejemplo, derivados de agua o glicol, tales como propilenglicol, eteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. El propilenglicol, dietilenglicol monoetil eter y dipropilenglicol monoetil eter son especialmente preferidos. Generalmente, la fase acuosa representara una proporcion de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsion.

Los tensioactivos para la microemulsion incluyen dietilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol monometil eter, gliceridos C8-C10 poliglicolizados o poliglicerilo-6 dioleato. Ademas de estos tensioactivos, los cotensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

[0042] Algunos compuestos son comunes a los tres componentes mencionados anteriormente, es decir, fase acuosa, agente tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, esta dentro de la capacidad del tecnico usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulacion. La proporcion de cotensioactivo con respecto a tensioactivo sera preferiblemente de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. Sera preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de agente tensioactivo y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cotensioactivo en la microemulsion.

[0043] En una realizacion de la presente invencion, la composicion puede estar en forma de una solucion lista para su uso tal como se describe en la patente de Estados Unidos 6.395.765. Ademas del compuesto de formula (I) y formula (II), la solucion lista para su uso puede contener un inhibidor de la cristalizacion, un disolvente organico y un codisolvente organico.

[0044] En otra realizacion de la solucion lista para su uso, el inhibidor de la cristalizacion esta presente, en particular, en una proporcion del 1 al 20% (p/v), preferiblemente del 5 al 15%, satisfaciendo este inhibidor la prueba segun la cual: se colocan 0,3 ml de una solucion A que comprende 10% (p/v) del compuesto de formula (I) en el disolvente organico definido a continuacion y 10% de este inhibidor en un portaobjetos de vidrio a 20°C durante 24 horas, despues de lo cual se observan a simple vista pocos o ningun cristal, en particular menos de 10 cristales, preferiblemente 0 cristales, en el portaobjetos de vidrio; el disolvente organico tiene una constante dielectrica de entre 10 y 35, preferiblemente de entre 20 y 30, el contenido de este disolvente organico en la composicion global que representa preferiblemente el complemento hasta el 100% de la composicion; y el codisolvente organico que tiene un punto de ebullicion por debajo de 100°C, preferiblemente por debajo de 80°C, y que tiene una constante dielectrica de entre 10 y 40, preferiblemente de entre 20 y 30; este codisolvente puede estar ventajosamente presente en la composicion en una proporcion peso/peso (p/p) de codisolvente organico/disolvente organico de entre 1/15 y 1/2 (p/p). El disolvente es volatil a fin de actuar en particular como promotor de secado, y es miscible con agua y/o con el disolvente organico.

[0045] El inhibidor de la cristalizacion puede estar, en particular presente en una proporcion de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v), preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15%. El inhibidor corresponde preferiblemente a la prueba en la que se depositan 0,3 ml de una solucion que comprende 10% (p/v) del compuesto de formula (I) en el portador lfquido y 10% del inhibidor sobre un portaobjetos de vidrio a 20°C y se

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dejan reposar durante 24 horas. El portaobjetos se observa a continuacion a simple vista. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adicion proporciona pocos o ningun cristal y, en particular, menos de 10 cristales, preferiblemente 0 cristales.

[0046] La formulacion tambien puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidacion en el aire, estando este agente, en particular, presente en una proporcion de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1% (p/v), preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05%.

[0047] Los inhibidores de la cristalizacion que se pueden usar en la presente invencion incluyen:

- polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolfmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bendlico, manitol, glicerol, sorbitol o esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acnlicos, tales como metacrilatos y otros;

- tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, en particular lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio; o acidos grasos, en particular, aceite de coco;

- tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R'"R""Y‘, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes e Y- es un anion de un acido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,

- sales de amina de formula N+R'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,

- agentes tensioactivos no ionicos, tales como esteres de sorbitan opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, polisorbato 80, o eteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados o copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno,

- agentes tensioactivos anfoteros, tales como los compuestos de betama sustituidos con laurilo;

- o, preferiblemente, una mezcla de al menos dos de los compuestos indicados anteriormente.

En una realizacion particularmente preferida, se utilizaran un par de inhibidores de la cristalizacion. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinacion de un agente formador de pelfculas de tipo polimerico y de un agente activo de superficie. Estos agentes se seleccionaran, en particular, entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalizacion.

[0048] Los agentes formadores de pelfculas particularmente preferidos del tipo polimerico incluyen:

- los diversos grados de polivinilpirrolidona,

- alcoholes de polivinilo, y

- copolfmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.

[0049] Los agentes activos de superficie especialmente preferidos incluyen los producidos a partir de tensioactivos no ionicos, preferiblemente esteres de sorbitan polioxietilenados y, en particular, los diversos grados de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80.

[0050] El agente formador de pelfculas y el agente activo de superficie, en particular, pueden incorporarse en cantidades similares o identicas dentro del lfmite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalizacion mencionadas en otros puntos.

El par asf constituido asegura, de una manera destacada, los objetivos de la ausencia de cristalizacion en el recubrimiento y del mantenimiento de la apariencia cosmetica de la piel del animal, es decir sin tendencia a la adherencia o hacia un aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentracion de material activo.

[0051] Los agentes antioxidantes particularmente preferidos son los convencionales en la tecnica e incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido ascorbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no mas de dos de los mismos.

[0052] Los adyuvantes de formulacion mencionados anteriormente son bien conocidos por el tecnico en la materia y se pueden obtener comercialmente o por medio de tecnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente mediante la simple mezcla de los constituyentes definidos anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y, a continuacion, se agregan los otros ingredientes o adyuvantes.

[0053] El volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1 ml, preferiblemente del orden de aproximadamente 0,5 ml, para los gatos y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml para los perros, en funcion del peso del animal.

[0054] Como disolvente organico que se puede utilizar en la presente invencion se pueden mencionar en particular: citrato de acetiltributilo, esteres de acidos grasos, tales como el ester de dimetilo, adipato de diisobutilo, acetona,

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acetonitrilo, alcohol bendlico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil eter,etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil eter, polioxietilenglicoles lfquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, en particular N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil eter, etilenglicol y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

[0055] Como vehnculo o diluyente, se pueden mencionar, en particular, de aceites vegetales, tales como aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de algodon, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales, tales como vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifaticos o dclicos o, alternativamente, por ejemplo, trigliceridos de cadena media (en particular C8 a C12).

[0056] Preferiblemente, se anadira un agente emoliente y/o de difusion y/o formador de pelfculas, seleccionandose este agente, en particular, de:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolfmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bendlico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenado; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano, en particular aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo aquellos que contienen funciones silanol, o un aceite 45V2,

(b) tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, en particular lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; acidos grasos, en particular los derivados de aceite de coco,

(c) tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R'"R""Y‘, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y- es un anion de un acido fuerte, tales como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio esta entre los tensioactivos cationicos que pueden utilizarse,

(d) sales de amina de formula N+R'R"R"', en las que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina esta entre los tensioactivos cationicos que pueden utilizarse,

(e) tensioactivos no ionicos, tales como esteres de sorbitan, que estan opcionalmente polioxietilenados, en particular polisorbato 80, eteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilados, tales como eter de polioxipropileno-estirol; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados, copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno,

(f) tensioactivos anfoteros, tales como los compuestos de betama sustituidos con laurilo, o

(g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.

[0057] El disolvente se utilizara en proporcion con la concentracion del compuesto de I y su solubilidad en este disolvente. Por ejemplo, el fipronil tiene una solubilidad de 4,3% m/v en tributilcitrato de acetilo. Se buscara que tenga el volumen mas bajo posible. El vehnculo compone la diferencia hasta el 100%.

[0058] El emoliente puede utilizarse en una proporcion de 0,1 a 10%, en particular, de 0,25 a 5%, en volumen.

[0059] El vehnculo portador lfquido para las formulaciones “spot-on” puede ser un vehnculo portador lfquido tal como se describe en la patente de Estados Unidos No. 6.426.333 que comprende un disolvente y un codisolvente, en el que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, alcohol bendlico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil eter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil eter, polioxietilenglicoles lfquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, en particular N-metil-pirrolidona, dietilenglicol monoetil eter, etilenglicol, ftalato de dietilo, esteres de acidos grasos, tales como el ester dietflico o adipato de diisobutilo, y una mezcla de al menos dos de estos disolventes y el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol absoluto, isopropanol o metanol.

[0060] El vetnculo portador lfquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalizacion seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo anionico, un tensioactivo cationico, un tensioactivo no ionico, una sal de amina, un tensioactivo anfotero o polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolfmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bendlico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, y derivados acnlicos, o una mezcla de estos inhibidores de la cristalizacion.

[0061] Las formulaciones “spot-on” se pueden preparar disolviendo los principios activos en el vehnculo farmaceutica o veterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulacion “spot-on” se puede preparar mediante la encapsulacion del principio activo para dejar un residuo del agente terapeutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variaran con respecto al peso del agente terapeutico en la combinacion dependiendo de la especie de animal huesped a tratar, la gravedad y tipo de infeccion y el peso corporal del huesped.

[0062] Los fenilpirazoles como clase son conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo en la Patente de Estados Unidos N° 5.885.607; Patente de Estados Unidos N° 6.010.710; Patente de Estados Unidos N° 6.083.519; Patente de Estados Unidos N° 6.096.329; Patente de Estados Unidos N° 6.395.765 Patente de Estados Unidos N°

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6.867.229 y (todos de Merial, Ltd.), asf como en la Patente de Estados Unidos N° 5.576.429; Patente de Estados Unidos No. 5.122.530, y el documento EP 295 177.

[0063] Esta clase de insecticidas es conocida por poseer una excelente actividad contra insectos, tales como garrapatas y pulgas.

[0064] Las ivermectinas se reconocen como parte de una clase mas amplia de compuestos conocidos como las lactonas macrodclicas. Para cada una de las realizaciones anteriores de la invencion, se puede anadir una lactona macrodclica adicional a la composicion. Ejemplos de dichas lactonas macrodclicas incluyen, pero no se limitan a avermectinas tales como abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina y milbemicinas, tales como milbemectina, milbemicina D y moxidectina. Tambien se incluyen los derivados de 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas.

[0065] Estos compuestos de lactonas macrodclicas conocidos previamente pueden obtenerse facilmente comercialmente o por tecnicas de conocidas en el sector. Se hace referencia a la bibliograffa tecnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, irvermectina y abamectina, puede hacerse referencia, por ejemplo, al trabajo “Ivermectin and Abamectin”, 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 42164221. Para doramectina puede consultarse en particular “Veterinary Parasitology”, vol. 49, n° 1, julio de 1993, 5-15. Para milbemicinas puede hacerse referencia, entre otros, a Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, patente de Estados Unidos No. 4.134.973 y EP 0 677 054.

[0066] Las lactonas macrodclicas son productos naturales o derivados semisinteticos de los mismos. Las

estructuras de las avermectinas y milbemicinas estan estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo de lactona macrodclica de 16 miembros complejo; las milbemicinas carecen del resto glucosfdico de las avermectinas. Las avermectinas de producto natural se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 de Albers-Schonberg y otros, y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se describen en Chabala et al., patente de Estados Unidos n° 4.199.569. Tambien se hace mencion a Kitano, patente de Estados Unidos No. 4.468.390, Beuvry et al., patente de Estados Unidos No. 5.824.653, solicitud de patente europea 0 007 812 A1, publicada el 2 de junio de 1980, la memoria de patente UK 1 390 336, publicada el 9 de abril de 1975, solicitud de patente europea 0 002 916 A2, y patente de Nueva Zelanda de Ancare No. 237 086, entre otras. Las milbemicinas naturales se describen en Aoki et al., patente de Estados Unidos No. 3.950.360, asf como en las diversas referencias citadas en "The Merck Index" 12 ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pag. 263-286, (2003). Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 5.077.308, la patente de Estados Unidos 4.859.657, patente de Estados Unidos 4.963.582, patente de Estados Unidos 4.855.317, patente de Estados Unidos

4.871.719, patente de Estados Unidos 4.874.749, patente de Estados Unidos 4.427.663, patente de Estados Unidos

4.310.519, patente de Estados Unidos 4.199.569, patente de Estados Unidos 5.055.596, patente de Estados Unidos

4.973.711, patente de Estados Unidos 4.978.677, patente de Estados Unidos 4.920.148 y EP 667.054.

[0067] Para cada una de las realizaciones anteriores, se puede anadir un agente de cestodal que incluye, pero no se limita, a praziquantel, pirantel, espirantel, niclosamida, mebendazol, albendazol, triclabendazol, oxamniquina, metrifonato y morantel. En una realizacion de la invencion, se anade al menos una lactona macrodclico adicional y/o agente contra cestodos a la composicion y la lactona macrodclica es eprinomectina y el agente contra cestodos es praziquantel.

[0068] Para cada una de las realizaciones anteriores, se puede anadir un insecticida de nitroguanidina o piridilmetilamina. Estos insecticidas incluyen, pero no se limitan a clotiandin, dinotefuran, imidacloprid, tiametoxam, acetamiprid, nitepyram y tiacloprid.

[0069] Tambien se contemplan las sales de acidos o bases farmaceuticamente aceptables, cuando sea aplicable, de los 1-N-fenilpirazoles y lactonas de macrolidos proporcionados en el presente documento. El termino "acido" contempla todos los acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables. Los acidos inorganicos incluyen acidos minerales, tales como hidracidos halogenados, tales como acidos bromlddrico y clortndrico, acidos sulfuricos, acidos fosforicos y acidos mtricos. Los acidos organicos incluyen todos los acidos carboxflicos alifaticos, alidclicos y aromaticos farmaceuticamente aceptables, acidos dicarboxflicos, acidos tricarboxflicos y acidos grasos. Los acidos preferidos son acidos carboxflicos alifaticos C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno o por grupos hidroxilo, o acidos carboxflicos aromaticos C6-C12. Los ejemplos de dichos acidos son acido carbonico, acido formico, acido fumarico, acido acetico, acido propionico, acido isopropionico, acido valerico, a-hidroxiacidos, tales como acido glicolico y acido lactico, acido cloroacetico, acido benzoico, acido metanosulfonico, y acido salidlico. Los ejemplos de acidos dicarboxflicos incluyen acido oxalico, acido malico, acido sucdnico, acido tartarico y acido maleico. Un ejemplo de un acido tricarboxflico es el acido dtrico. Los acidos grasos incluyen todos los acidos carboxflicos, alifaticos o aromaticos, saturados o insaturados, farmaceutica o veterinariamente aceptables, que tienen de 4 a 24 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen acido

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butdico, acido isobutdico, acido sec-butdico, acido laurico, acido palmdico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, y acido fenilesterico. Otros acidos incluyen acido gluconico, acido glicoheptonico, y acido lactobionico.

[0070] El termino "base" contempla todas las bases inorganicas u organicas farmaceutica o veterinariamente aceptables. Dichas bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases organicas incluyen las sales habituales de hidrocarbilo y amina heterodclica, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina. La materia de la presente memoria es tambien un proceso para la eliminacion de parasitos en mairnferos y aves, especialmente perros y gatos, que utiliza una composicion, segun la presente invencion.

[0071] La aplicacion de formulaciones “spot-on” de acuerdo con la presente invencion puede obtener una eficacia de espectro amplio y de larga duracion cuando la solucion se aplica al mai^ero o ave.

[0072] La administracion de la formulacion “spot-on” puede ser intermitente en el tiempo y puede administrarse de forma diaria, semanal, quincenal, mensual, bimensual, trimestral, o incluso durante periodos mas largos de tiempo. El periodo de tiempo entre los tratamientos depende de factores, tales como el parasito o parasitos que esta siendo tratado, el grado de infestacion, el tipo de mamffero o ave y el medio donde se encuentra. Esta dentro del nivel del tecnico determinar un periodo de administracion espedfico para una situacion particular. Las composiciones segun la invencion son adecuadas para combatir un parasito de forma permanente en un medio en el que el animal es sometido a una fuerte presion parasitaria, donde la administracion es a una frecuencia muy por debajo de una administracion diaria en este caso. Por ejemplo, es preferible que el tratamiento segun la invencion se lleve a cabo mensualmente en perros y en gatos. La administracion de formulaciones “spot-on” tambien proporciona un procedimiento para la limpieza del pelaje y la piel de animales mediante la eliminacion de los parasitos que se encuentran presentes y de sus residuos y excrementos. Los animales tratados de este modo presentan un pelaje que es mas agradable a la vista y mas agradable al tacto.

[0073] Si bien no se desea estar ligado por la teoria, se cree que estas formulaciones “spot-on” de la invencion funcionan mediante la disolucion de la dosis en los aceites naturales de la piel, pelaje o plumas del huesped. A partir de aid, el agente o agentes activos se distribuyen alrededor del cuerpo del huesped a traves de las glandulas sebaceas de la piel. El agente terapeutico tambien se mantiene en las glandulas sebaceas. De este modo, las glandulas proporcionan un deposito natural para el agente terapeutico que permite que el agente sea drenado de vuelta a los folteulos para volverse a aplicar a la piel y el cabello. Esto, a su vez, proporciona penodos de tiempo mas largos entre aplicaciones, asf como la eliminacion de la necesidad de volver a administrar la dosis despues de que el huesped se moje debido a la lluvia, banos, etc. Ademas, la formulacion de la invencion tiene la ventaja adicional en animales de auto-aseo de no depositarse directamente en la piel o el pelaje, cuando los animales podrian ingerir por via oral el agente terapeutico, enfermando asf o posiblemente interactuando con otro agente terapeutico que se administra por via oral.

[0074] Otra realizacion preferida proporciona una composicion “spot-on” para combatir las pulgas en mamfferos pequenos, en particular perros y gatos, caracterizado porque contiene al menos un compuesto (A) de formula (I) como se define anteriormente y al menos una compuesto endectocida (B) de formula (III) o (IV), en cantidades y proporciones que tienen una eficacia parasitaria para las pulgas y gusanos, en un vehteulo aceptable para el animal.

[0075] Los compuestos (A) y (B) pueden administrarse continuamente, particularmente para profilaxis, mediante procedimientos conocidos. Generalmente, una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal administrada como una dosis unica o en dosis divididas durante un periodo de 1 a 5 dfas sera satisfactoria pero, por supuesto, puede haber casos en los que se indican intervalos de dosificacion mas elevados o mas bajos y estos estan dentro del alcance de esta invencion. Esta dentro de la experiencia rutinaria del medico para determinar un regimen de dosificacion particular para un huesped y parasito espedficos.

[0076] Preferiblemente, se administra al animal una unica formulacion que contiene los compuestos (A) y (B) en un portador sustancialmente lfquido y en una forma que hace posible una unica aplicacion o una aplicacion repetida de un pequeno numero de veces, sobre una region muy localizada del animal, preferiblemente entre los dos hombros. Sorprendentemente, se ha descubierto que una formulacion de este tipo es muy eficaz tanto contra los ectoparasites diana como contra endoparasitos diana.

[0077] El tratamiento se lleva a cabo preferiblemente para administrar al huesped, en una unica ocasion, una dosis que contiene entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de derivado (A) y que contiene entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2000 |ig/kg, mas preferiblemente 1.000 |ig/kg de compuesto de tipo (B), en particular en el caso de una administracion topica directa.

[0078] La cantidad de compuesto (A) para aves y animales que son de tamano pequeno es preferiblemente mayor que aproximadamente 0,01 mg y de manera particularmente preferida entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso del animal.

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[0079] La cantidad eficaz en una dosis es, para el compuesto (A), preferiblemente entre aproximadamente 0,001, preferiblemente aproximadamente de 0,1, y aproximadamente 100 mg y de manera particularmente preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso del animal, estando provistas las cantidades mas altas para la liberation muy prolongada en o sobre el cuerpo del animal.

[0080] La cantidad eficaz de compuestos (B) en una dosis es preferiblemente de entre aproximadamente 0,1 ^.g, preferiblemente aproximadamente 1 ^g, y aproximadamente 10 mg y de manera particularmente preferida de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 ^.g/kg de peso de animal. Especialmente preferida es una dosis entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal, siendo lo mas especialmente preferido de aproximadamente 0,5 a 6 mg/kg. Las proporciones, en peso, del compuesto (A) y del compuesto (B) son preferiblemente entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 10.000/1.

[0081] Otras ventajas y caracteristicas de la invention seran evidentes tras la lectura de la siguiente description, proporcionada a modo de ejemplos no limitativos.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1: Procedimiento sintetico para la fabricacion de un derivado de MEM de ivermectina

[0082] El derivado de MEM de la ivermectina tiene la siguiente formula:

imagen10

en la que R16 = -CH2-CH3 para la forma B1a y R16 = -CH3 para la forma B1b.

[0083] Con el fin de sintetizar el derivado de MEM de ivermectina, el resto disacarido en la position C-13 de la ivermectina se escinde por solvolisis de acido usando una solution de acido al 1% para efectuar la escision de la aglicona de ivermectina. Los grupos -OH en C-5, C-7 y C-13 se protegen a continuation con cloruro de t- butildimetilsililo (TBDMS) y a continuacion se protegen posteriormente con cloruro de trimetilsililo (TMS) para obtener la aglicona de 7,13-bis-0-TMS-5-O-TBDMS ivermectina.

[0084] La aglicona de 7,13-bis-O-TMS-5-O-TBDMS ivermectina se desprotege selectivamente usando acido dicloroacetico para obtener la aglicona de 7-O-TMS-5-O-TBDMS ivermectina. Esta aglicona se alquila a continuacion con cloruro de 2-metoxietoximetilo (cloruro de MEM) y posteriormente se purifica por cristalizacion para obtener la aglicona de 13-MEM-7-O-TMS-5-O-TBDMS ivermectina.

[0085] La aglicona de 13-MEM-7-O-TMS-5-O-TBDMS ivermectina se desprotege para eliminar los grupos sililo restantes y se purifica por cristalizacion a partir de isopropanol para producir un solvato de isopropanol del derivado de MEM de la ivermectina. El derivado de MEM resultante de la ivermectina se obtiene con un rendimiento global de aproximadamente el 65%.

[0086] Los procedimientos sinteticos para preparar los derivados de MEM de ivermectina son conocidos para un experto en la tecnica. Por ejemplo, vease Cvetovich et al, J. Org. Chem. 62: 3989-3993 (1997), el contenido de la cuale se incorpora aqu en su totalidad.

EJEMPLO 2: Eficacia de los derivados de MEM de ivermectina contra las pulgas

[0087] Se probaron dos derivados de ivermectina (Formula (III) y Formula (IV)) para determinar su eficacia contra pulgas en perros machos. Se utilizaron veinte perros hembra y 16 perros machos de varias razas y un peso de 9,3 a 21,6 kg para mostrar la eficacia de los compuestos de formula (III) y Formula (IV) contra las pulgas. Los perros se

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asignaron al tratamiento mediante aleatorizacion restringida basada en el recuento de pulgas en el pretratamiento ^a 0). Los tratamientos fueron el control con vehuculo, compuesto de Formula (III) en una solucion del 1,5% o el 2,5% aplicado topicamente a 1 ml/kg para proporcionar una dosis de 15 o 25 mg/kg, el compuesto de Formula IV en una solucion del 1% o el 1,5% aplicado topicamente a 1 ml/kg para proporcionar una dosis de 10 o 15 mg/kg. Los perros se colocaron individualmente en jaulas o un recinto interior. Cada perro se infesto con 100 pulgas (Ctenocephalides felis) en los dfas -1, 13, 20 y 27. Los recuentos de pulgas se realizaron separando manualmente el pelo del perro y contando el numero de pulgas vivas observadas (el denminado "recuento pulgar") en los Dfas 0, 1, 2, 3, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 28, 29, 30 y 31. Despues del recuento de pulgar del Dfa 31, el pelo de cada perro se peino a fondo, y se registro el numero de pulgas vivas recogidas por el peine ("recuento con peine").

[0088] El recuento de pulgas de los perros tratados con 15 mg/kg de cualquiera de los compuestos de Formula (III) o el compuesto de Formula (IV) fue significativamente (p <0,05) mas bajo que el recuentos de control en todos los dfas de recuento despues del tratamiento excepto el dfa 1. Nunca hubo diferencias significativas entre el compuesto de Formula (III) a 25 mg/kg y el compuesto de Formula (IV) a 15 mg/kg. El grupo tratado con 15 mg/kg de compuesto de formula (III) tuvo un recuento de pulgas significativamente (p <0,05) mas elevado en los dfas 1, 22, 23 y 31 (los recuentos con peine) que el grupo tratado con 10 mg/kg de compuesto de Formula (IV) y tuvo un recuento de pulgas significativamente (p <0,05) mas elevado en los dfas 30 y 31 (recuento pulgar) que el grupo tratado con 15 mg/kg del compuesto de formula (IV). El porcentaje de la reduccion del control basado en los recuentos con peine del dfa 31 variaron del 46,9% para 15 mg/kg de compuesto de Formula (III) al 89,1% para 10 mg/kg de compuesto de Formula (IV).

EJEMPLO 3: Eficacia de los derivados de MEM de ivermectina contra sarna sarcoptica

[0089] Se probaron dos derivados de ivermectina (Formula (III) y Formula (IV)) para determinar su eficacia contra la sarna sarcoptica en perros machos. Se utilizaron veintitres perros mestizos y un Heeler (perro de ganado asutraliano), con un peso de 2,9 a 20,0 kg, con edades estimadas entre 3 meses de edad y 7 anos, e infestados de forma natural con Sarcoptes scabiei variedad canis, para comparar la eficacia de los compuestos de formula (III) y formula (IV) aplicados topicamente de acuerdo con el sistema de aplicacion de puntos multiples. Habfa 12 perros machos y 12 perros hembras.

[0090] Los perros se guardaron individualmente en la perrera. Se formaron replicas de cuatro perros basandose en la disponibilidad y recuento de acaros de los animales; dentro de las replicas, los perros se asignaron al azar a un grupo tratado con vehuculo (L-930870) o grupos que recibieron el compuesto de Formula (III) a 15 mg/kg de peso corporal o compuesto de formula IV a 10 mg/kg o 15 mg/kg en un volumen de dosis de 1 ml/kg. El investigador fue ciego al codigo de tratamiento. Todos los tratamientos se aplicaron por via topica en el Dfa 0. Los numeros de acaros fueron evaluados en los dfas -1 o 0, 7, 14, 28, 42 y 56.

[0091] Los acaros fueron recuperados durante toda la prueba de 4 de 6 animales en el grupo tratado con el vehuculo. En el dfa 28 y despues del mismo, no se encontraron acaros en ninguno de los seis perros tratados con el compuesto de Formula (III) a 15 mg/kg. Los perros tratados con el compuesto de formula (III) o con un compuesto de formula (IV) tuvieron significativamente (p <0,05) menor numero de acaros vivos que los perros de control en cada penodo de observacion despues del tratamiento.

EJEMPLO 4: Eficacia de los derivados de MEM de ivermectina contra anquilostomas y gusanos redondos

[0092] Se realizo un estudio para comparar la actividad de 15 mg de compuesto de formula (III)/kg de peso corporal y 10 y 15 mg de compuesto de Formula (IV)/kg de peso corporal para uso topico contra infecciones por anquilostomas y ascaridos en perros. Las infecciones fueron inducidas en 13 cachorros beagle machos y 11 hembras mediante la administracion de 800 huevos larvados de Toxocara canis y 150 larvas de Ancylostoma caninum por via oral el dfa -47. Los cachorros teman de 15 a 16 semanas de edad y pesaban de 4,1 a 5,8 kg. Despues de que las infecciones con ambos parasitos eran evidentes, se asignaron los cachorros a seis replicas de cuatro cachorros cada una basada en el recuento de huevos por gramo fecal de anquilostomas. Dentro de una replica, los cachorros se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento codificados (1-4). Los tratamientos fueron los siguientes:

1) control con vehfculo, 1 ml / kg de peso corporal;

2) Compuesto de Formula (III), solucion al 1,5%, 1 ml/kg, 15 mg/kg de peso corporal;

3) Compuesto de Formula (TV), solucion al 1,0%, 1 ml/kg, 10 mg/kg de peso corporal; y

4) Compuesto de Formula (IV), solucion al 1,5%, 1 ml/kg, 15 mg/kg de peso corporal.

El investigador no era consciente de que formulaciones fueron asignados a los codigos.

[0093] En el Dfa 0, los compuestos de ensayo se administraron por via topica una vez con aproximadamente un quinto del volumen total de solucion de farmaco aplicado a la piel en cada uno de cinco puntos discretos colocados equidistantemente a lo largo de la espalda del perro entre el centro del cuello y la base de la cola. El grado de rigidez del pelo se califico a las 24 y 48 horas despues del tratamiento. Se tomaron muestras de sangre para la recuperacion de plasma de cada perro en el dfa -5, 6, 12, y 24 horas; y 2, 3, 7 y 14 dfas despues del tratamiento. Se

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tomaron muestras de pelo, frotis de la piel y la piel de tres sitios en cada perro en el momento de la necropsia (dfa 14).

[0094] Los seis cachorros de control con vehnculo teman A. caninum adulto (media geometrica = 81,1 gusanos). El compuesto de Formula (III) a 15 mg/kg elimino en tres de seis cachorros los anquilostomas y redujo la carga de anquilostoma en un 97,5% con relacion a las cargas de anquilostomas de los controles (p <0,05). Cada regimen de dosificacion (10 y 15 mg/kg) del compuesto de formula (IV) elimino en cinco de seis cachorros los anquilostomas y redujo la carga de anquilostoma en un 99,4 y 99,8%, respectivamente, en relacion con las cargas de anquilostomas de los controles (p <0,05).

[0095] Cinco de los seis controles teman T. canis adulto en la necropsia (media geometrica = 4.4 gusanos). No se recuperaron ascaridos de ninguno de los cachorros tratados. La eficacia de cada una de las tres formulaciones aplicadas por via topica contra T. canis en relacion al control fue del 100% (p <0,05).

EJEMPLO 5: Prueba de la eficacia de la terapia combinada en perros contra garrapatas y pulgas

[0096] Para probar la eficacia de las composiciones de la invencion, se prepararon composiciones “spot-on” que comprendfan solucion al 10% de fipronil en combinacion con una solucion al 5% o 10% del derivado de MEM de ivermectina (compuesto de formula (III)) y se administraron a un grupo de 6 perros por estudio. La eficacia se midio sobre una base semanal para la infestacion de garrapatas (Rhipicephalus sanguineus) y pulgas (Ctenocephalides felis) y se comparo con la prueba identica usando una composicion que contema fipronil al 10% solo.

Tabla 1 - Datos de la eficacia contra garrapatas en perros

Dfas despues del tratamiento

Composicion

2 9 16 23 30 37 44

Fipronil 10% (comparativo)

62,1 98,9 100 96,4 91,7 78,7 77,5

Fipronil 10% + derivado de MEM al 5%

80,5 99,4 100 100 92,8 91,7 89,8

Fipronil 10% + derivado de MEM al 10%

93,0 100 100 100 99,3 94,4 91,1

[0097] Como se puede observar en la tabla, la actividad contra las garrapatas de las composiciones “spot-on” de la invencion muestra una mayor eficacia inicial contra las garrapatas (es decir, de accion mas rapida) que el fipronil al 10% solo. Ademas, esta mejor actividad contra las garrapatas para composiciones “spot-on” de la invencion tambien se observa durante al menos dos semanas mas alla de la referencia de 30 dfas.

[0098] Aunque parece que hay solo diferencias marginales en la eficacia entre los dfas 9 al 30 basandose unicamente en la observacion de los datos de la Tabla 1, cabe indicar que el numero de perros que estan totalmente exentos de garrapatas vario mucho en estas pruebas . En la figura 2, se puede observar que las composiciones “spot-on” de la invencion tuvieron un exito muy mejorado en el mantenimiento de perros libre de garrapatas en relacion a la composicion que contema fipronil al 10% solo del dfa 16 al dfa 44. Por tanto, las composiciones de la invencion son mucho mas susceptibles a un regimen de administracion de una vez al mes que una composicion que contiene fipronil al 10% solo.

[0099] De manera similar, aunque de forma menos pronunciada que para las garrapatas, las formulaciones “spot-on” de la invencion mostraron mas eficacia contra pulgas especialmente en el penodo de tiempo despues de la referencia de 30 dfas (vease la figura 3), pero mostraron mucha mayor eficacia para el mantenimiento de perros completamente libres de pulgas en comparacion con una composicion con fipronil al 10% solo (vease la figura 4).

EJEMPLO 6: Prueba de la eficacia en los gatos contra las pulgas

[0100] Para probar la eficacia de las composiciones de la invencion, se prepararon composiciones “spot-on” que comprendfan una solucion al 10% de fipronil en combinacion con una solucion al 5% o 10% del derivado de MEM de ivermectina (Formula (III)) y se administraron a un grupo de 6 gatos por estudio. La eficacia se midio sobre una base semanal para la infestacion de pulgas (Ctenocephalides felis) y se comparo con la prueba identica usando una composicion que contema fipronil al 10% solo.

Tabla 2 - Datos de la eficacia contra garrapatas en perros

Dias despues del tratamiento

Composicion

1 8 15 22 29 36

Fipronil 10% (comparativo)

100 99,3 99,1 98,9 93,9 80,9

Fipronil 10% + derivado de MEM al 5%

99,7 99,1 99 97,4 92 87,1

Fipronil 10% + derivado de MEM al 10%

100 100 99,7 99,4 97,9 92,9

De manera similar a los efectos observados en perros, la eficacia contra pulgas en gatos mas alia de la referencia del dfa 30 para las composiciones “spot-on” de la invencion mejora sobre la composicion con fipronil al 10% solo. Aunque existen diferencias marginales en la eficacia antes de la referencia del dfa 30, las composiciones “spot-on” 5 de la invencion muestran una eficacia ampliamente mejorada en el mantenimiento de los gatos libres de garrapatas. Medidos durante 29 dfas y con cinco fechas de medicion, el promedio del numero total de gatos que estaban completamente libres de pulgas cuando se trataron con las composiciones “spot-on” de la invencion fue 5,0 (25 gatos/5 fechas de medicion), mientras que el promedio del numero total de gatos que estaban completamente libres de pulgas cuando se trataron con fipronil al 10% solo fue de solo 3,0 (15 gatos/5 fechas de medicion).

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[0101] La descripcion anterior de la invencion pretende ser ilustrativa. Los expertos en la materia pueden realizar diversos cambios o modificaciones en las realizaciones descritas en este documento. Estos se pueden realizar sin apartarse del alcance de la invencion.

Claims (9)

1. 5

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   REIVINDICACIONES

   1. Composicion “spot-on” para el tratamiento o profilaxis de la infestacion de parasitos en aves o mai^feros que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto de formula (III)

   imagen1

   en la que:

   Rie representa -CH3 o -CH2CH3; y

   una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de la formula (I):

   imagen2

   en la que:

   Ri es CN;

   R2 es S(O)nR3;

   R3 es CF3;

   R4 representa NR5R6;

   R5 y R6 representan independientemente hidrogeno;

   R11 y R12 representan Cl;

   R13 representa CF3; n es 1; y

   X representa C-R12; y un vehlculo portador Kquido.
2. 2. Composicion “spot-on” para el tratamiento o profilaxis de la infestacion de parasitos en aves o mamlferos que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto de formula (IV)

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   imagen3

   en la que:

   Ri6 representa -CH3 o -CH2CH3; y

   una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de la formula (I):

   imagen4

   en la que:

   Ri es CN;

   R2 es S(O)nR3;

   R3 es CF3;

   R4 representa NR5R6;

   R5 y R6 representan independientemente hidrogeno;

   R11 y R12 representan Cl;

   R13 representa CF3; n es 1; y

   X representa C-R12; y un vehiculo portador Kquido.
3. 3. Composicion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende ademas al menos un compuesto de lactona macrodclica adicional.
4. 4. Composicion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende ademas un agente contra cestodos.
5. 5. Composicion, segun la reivindicacion 4, en la que el agente contra cestodos adicional es praziquantel.
6. 6. Composicion, segun la reivindicacion 5, que comprende ademas eprinomectina.
7. 7. Composicion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende ademas un insecticida de nitroguanidina o piridilmetilamina.
8. 8. Composicion, segun la reivindicacion 7, en la que el insecticida de nitroguanidina o piridilmetilamina es imidacloprid.

   5 9. Composicion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para utilizar en el tratamiento o profilaxis de una

   infestacion de parasitos en un ave o mairnfero.
9. 10. Composicion para utilizar, segun la reivindicacion 9, en la que el mamnfero es un perro o gato.