JPH02229194A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents
アベルメクチン誘導体Info
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Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アヘルメクチン(C−076として以前呼ばれていた)
という用語は、ストレプl−ミセスアへルミチリス(S
treptomyces avermitilis)の
アベルメクチン産生株の発酵ブロスから単離された一連
の化合物及びそれらの誘導体について示すため用いられ
ている。培養物の形態学的特徴は、米国特許第,1,3
10.51.9号で完全に記載されている。アヘルメク
チン化合物はマクロライト系であって、それらは各々1
3位において4′=(α−L−オレアントロシル)、α
−I,−オレアンドロース基で置換されている。アヘル
メクチン化合物及びその誘導体は、非常に高度の駆虫及
び抗寄生虫活性を有している。
という用語は、ストレプl−ミセスアへルミチリス(S
treptomyces avermitilis)の
アベルメクチン産生株の発酵ブロスから単離された一連
の化合物及びそれらの誘導体について示すため用いられ
ている。培養物の形態学的特徴は、米国特許第,1,3
10.51.9号で完全に記載されている。アヘルメク
チン化合物はマクロライト系であって、それらは各々1
3位において4′=(α−L−オレアントロシル)、α
−I,−オレアンドロース基で置換されている。アヘル
メクチン化合物及びその誘導体は、非常に高度の駆虫及
び抗寄生虫活性を有している。
従来技術には、米国特許第4., 1.99. 569
号で開示されたイヘルメクチンとしても知られる222
3−ジヒドロアへルメクチンBla/Bibのようなあ
る合成で修正されたアベルメクチン類も含まれる。
号で開示されたイヘルメクチンとしても知られる222
3−ジヒドロアへルメクチンBla/Bibのようなあ
る合成で修正されたアベルメクチン類も含まれる。
発酵ブロスから単離されるアヘルメクチン系の化合物は
下記構造を有する: R1 R3 上記式中、Rは下記構造の4′−(α一L−オレアンド
ロシル)一α一L−オレアンドロース基である: 上記式中、破線は単又は二重結合を示ず;R+はヒドロ
キシであって、上記破線が単結合を示す場合のみ存在す
る;R2はイソプロビル又はSeCブチルである;R3
はメトキシ又はヒドロキシである。
下記構造を有する: R1 R3 上記式中、Rは下記構造の4′−(α一L−オレアンド
ロシル)一α一L−オレアンドロース基である: 上記式中、破線は単又は二重結合を示ず;R+はヒドロ
キシであって、上記破線が単結合を示す場合のみ存在す
る;R2はイソプロビル又はSeCブチルである;R3
はメトキシ又はヒドロキシである。
主なアヘルメクチン天然産物化合物には8種存在し、そ
れらは個々の化合物の構造に基づきAl aXAl b
..A2a..A2b:..Bla,Bib,B2a及
びB2bと表示される。
れらは個々の化合物の構造に基づきAl aXAl b
..A2a..A2b:..Bla,Bib,B2a及
びB2bと表示される。
前記構造式において、個々のアヘルメクチン化合物は下
記のとおりである。(R基は4′一(αL−オレアンド
ロシル)一α一L−オレアンドロースである): R+ R2 R3
Ala (22.23−二重結合) sec−ブチ
ル ーOCH.八lb (22.23−二重結合)
イソブロビル ーOCH.A2a −OH
. sec−ブチル ーOCI{3A2b
−OH イソプロビル ーOCR.B
la (22.23−二重結合) sec−ブチル
ーOHBib (22.23−二重結合) イソ
プロビル ーonB2a −011
sec−ブチル ー011B2b −OB
イソプロビル ーOHアヘルメクチン化合物
は、a及びb成分の混合物として通常単離される。この
ような化合物はR2置換基の性質のみが異なり、そのわ
ずかな構造的差異ではかかる化合物の単離操作、化学的
反応性及び生物学的活性に関してほとんど影響を与えな
いことがわかった。
記のとおりである。(R基は4′一(αL−オレアンド
ロシル)一α一L−オレアンドロースである): R+ R2 R3
Ala (22.23−二重結合) sec−ブチ
ル ーOCH.八lb (22.23−二重結合)
イソブロビル ーOCH.A2a −OH
. sec−ブチル ーOCI{3A2b
−OH イソプロビル ーOCR.B
la (22.23−二重結合) sec−ブチル
ーOHBib (22.23−二重結合) イソ
プロビル ーonB2a −011
sec−ブチル ー011B2b −OB
イソプロビル ーOHアヘルメクチン化合物
は、a及びb成分の混合物として通常単離される。この
ような化合物はR2置換基の性質のみが異なり、そのわ
ずかな構造的差異ではかかる化合物の単離操作、化学的
反応性及び生物学的活性に関してほとんど影響を与えな
いことがわかった。
13−二[1を欠く13−デオギシアへルメクチンアグ
リコン化合物も本化合物に関する出発物質である。それ
らば米国特許Re 32006及びRe32034で開
示されている。
リコン化合物も本化合物に関する出発物質である。それ
らば米国特許Re 32006及びRe32034で開
示されている。
アヘルメクチンB1及び22.23−ジヒドロアヘルメ
クチンBl化合物は優れた活性を有し、a及びb化合物
の混合物が動物及び植物双方の寄生虫に対するそれらの
広域スペクトル抗寄生虫活性のために市販向に選択され
た。アヘルメクチンA2及びB2化合物は著しく低レヘ
ルの活性であって、市販製品ではない。しかしながら、
A2及びB2化合物から23−デオキシ−Δ23,24
アヘルメクチン化合物への変換で、著しく高レヘルの活
性の化合物を生じる。このように、B1及び22.23
−ジヒドロB1化合物の製造に際して通常廃棄されるA
2及びB2化合物は、市販製品に匹敵する活性レベルの
化合物の製造に際して利用される。
クチンBl化合物は優れた活性を有し、a及びb化合物
の混合物が動物及び植物双方の寄生虫に対するそれらの
広域スペクトル抗寄生虫活性のために市販向に選択され
た。アヘルメクチンA2及びB2化合物は著しく低レヘ
ルの活性であって、市販製品ではない。しかしながら、
A2及びB2化合物から23−デオキシ−Δ23,24
アヘルメクチン化合物への変換で、著しく高レヘルの活
性の化合物を生じる。このように、B1及び22.23
−ジヒドロB1化合物の製造に際して通常廃棄されるA
2及びB2化合物は、市販製品に匹敵する活性レベルの
化合物の製造に際して利用される。
本発明はアヘルメクチン化合物のある誘導体に関し、そ
の場合にアヘルメクチンA2及びB2化合物の23−ヒ
ドロキジ基は選択的に除かれて顕著なレベルの抗寄生虫
活性のある23−デオキシ23.24−ビスデヒド口化
合物を形成する。
の場合にアヘルメクチンA2及びB2化合物の23−ヒ
ドロキジ基は選択的に除かれて顕著なレベルの抗寄生虫
活性のある23−デオキシ23.24−ビスデヒド口化
合物を形成する。
このように、かかるアベルメクチン脱離生成物について
記載することが本発明の目的である。もう1つの目的は
、かかる化合物の製造方法について記載することである
。更にもう1つの目的は、抗寄生虫及び殺虫剤としての
かかる化合物の使用法について記載することである。更
に他の目的は、以下の記載を読むことより明らかになる
であろう。
記載することが本発明の目的である。もう1つの目的は
、かかる化合物の製造方法について記載することである
。更にもう1つの目的は、抗寄生虫及び殺虫剤としての
かかる化合物の使用法について記載することである。更
に他の目的は、以下の記載を読むことより明らかになる
であろう。
本発明の化合物は下記構造弐を有する。
R2はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護ヒ
ドロキシである; R3は水素、ハロゲン又はケトンであるが、但しR3は
Aが単結合を表わす場合のみ存在する;R.LL.水素
、ヒドロキシ、ハロゲン、H 3CO }2 It,CO I{3CO上記式中、 Aは単結合又は二重結合を表わす; R1はイソプロビル又はsec−ブチルである;R,は
ヒドロキシ、ケトン、−NR6R?又は+1 =NllNCNR6R7である; R6及びR7は各々独立して水素、低級アルキル又は低
級アルカノイルである。
ドロキシである; R3は水素、ハロゲン又はケトンであるが、但しR3は
Aが単結合を表わす場合のみ存在する;R.LL.水素
、ヒドロキシ、ハロゲン、H 3CO }2 It,CO I{3CO上記式中、 Aは単結合又は二重結合を表わす; R1はイソプロビル又はsec−ブチルである;R,は
ヒドロキシ、ケトン、−NR6R?又は+1 =NllNCNR6R7である; R6及びR7は各々独立して水素、低級アルキル又は低
級アルカノイルである。
本記載において、′゛低級アルキル′゛という用語は、
直鎖もしくは有枝鎖のいずれかで1〜6個の炭素原子を
有し又は3〜6個の炭素原子からなる環状配置を有する
アルキル基を含めた意味である。
直鎖もしくは有枝鎖のいずれかで1〜6個の炭素原子を
有し又は3〜6個の炭素原子からなる環状配置を有する
アルキル基を含めた意味である。
このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロビ
ル、イソプロビル、ブチル、sec−ブチル、ベンチル
、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である
。
ル、イソプロビル、ブチル、sec−ブチル、ベンチル
、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である
。
′“低級アルカノイル゛という用語は、炭素原子2〜6
個の直鎖又は有技鎖のいずれかのアルカノイル基を含め
た意味である。このような基は、アセチル、プロビオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等で例示さ
れる。
個の直鎖又は有技鎖のいずれかのアルカノイル基を含め
た意味である。このような基は、アセチル、プロビオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等で例示さ
れる。
ハロゲン“という用語は、ハロゲン原子のフッ素、塩素
、臭素及びヨウ素を含めた意味である。
、臭素及びヨウ素を含めた意味である。
本発明の好ましい化合物は、ここで前記構造で示される
:Aは単又は二重結合であるl+ はイソブロビル又は
sec−ブチルである;R2はヒドロキシである;R3
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソである;R4
は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、4’ −R5− (α
−L−オレアンドロシルオキシL 4″−R5− (4
’ − (α−Lオレアンドロシル)−α−L−オレア
ンドロシルオギシ〕である;R5はヒドロキシ、アミン
、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノである。
:Aは単又は二重結合であるl+ はイソブロビル又は
sec−ブチルである;R2はヒドロキシである;R3
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソである;R4
は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、4’ −R5− (α
−L−オレアンドロシルオキシL 4″−R5− (4
’ − (α−Lオレアンドロシル)−α−L−オレア
ンドロシルオギシ〕である;R5はヒドロキシ、アミン
、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノである。
他の好ましい化合物は、R4がハロゲン、特にR4がフ
ッ素であって、R, 、R. 、R.及びR5が前記と
同義である場合である。
ッ素であって、R, 、R. 、R.及びR5が前記と
同義である場合である。
本発明の好ましい化合物の例は以下で示されている
23.24−デヒドロアへルメクチンB2a/B2b
23.24−デヒドロアへルメクチンA2a/A2b
23.24−デヒドロアヘルメクチンB2a/B2bア
グリコン 23.24−デヒドロアへルメクチンB2a/B2b単
糖 23.24−デヒドロ−13−デオキシアベルメクチン
B 2 a / B 2 bアグリコン23 24−デ
ヒドロ−10.11−ジヒドロアへルメクチンB 2
a / B 2 b23 24−デヒドロ−10.11
−ジヒドロアベルメクチンB2a/B2b単糖 23.24−デヒドロ−10.11−ジヒドロアベルメ
クチンB2a/B2bアグリコン23.24−デヒドロ
−13−デオキシ−10.11−ジヒドロアベルメクチ
ンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロー10.11−ジヒドロ=10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2b23,24−デ
ヒドロ−10.11−ジヒドロ10−フルオロアベルメ
クチンB 2 a / B 2 b単糖 23 24−デヒドロ−10.11−ジヒドロ10−フ
ルオロアへルメクチンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロ−13−デオキシ−10,ll−
ジヒドロ−10−フルオロアヘルメクチンB2a/B2
bアグリコン 23.24−デヒドロー4″−デオキシ−4#一メチル
アミノアベルメクチンB2a/B2b23 24−デヒ
ドロ−4″−デオキシ−4“アミノアベルメクチンB2
a/B2b 23 24−デヒドロ−47−デオキシ−4“ジメチル
アミノアベルメクチンB2a/B2b23 24−デヒ
ドロ−4″−オキソアベルメクチンB2a/B2bセミ
力ルバゾン 23.24−デヒドロ−4“−オキソアベルメクチンB
2a/B2b(4−メチルセミカルバゾン) 23 24−デヒドロー4“−オキソアベルメクチンB
2a/B2b (4.4−ジメチルセミカルバゾン) 23 24−デヒドロ−13−デオキシ−13フルオロ
アベルメクチンB2a/B2bアグリコン 25−イソプロビル基のある“b“化合物は、2 5
− sec−ブチル基のある対応“a”化合物から分離
することがやや困難であって、かかる化合物は2種の化
合物の混合物として通常単離される。
グリコン 23.24−デヒドロアへルメクチンB2a/B2b単
糖 23.24−デヒドロ−13−デオキシアベルメクチン
B 2 a / B 2 bアグリコン23 24−デ
ヒドロ−10.11−ジヒドロアへルメクチンB 2
a / B 2 b23 24−デヒドロ−10.11
−ジヒドロアベルメクチンB2a/B2b単糖 23.24−デヒドロ−10.11−ジヒドロアベルメ
クチンB2a/B2bアグリコン23.24−デヒドロ
−13−デオキシ−10.11−ジヒドロアベルメクチ
ンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロー10.11−ジヒドロ=10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2b23,24−デ
ヒドロ−10.11−ジヒドロ10−フルオロアベルメ
クチンB 2 a / B 2 b単糖 23 24−デヒドロ−10.11−ジヒドロ10−フ
ルオロアへルメクチンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロ−13−デオキシ−10,ll−
ジヒドロ−10−フルオロアヘルメクチンB2a/B2
bアグリコン 23.24−デヒドロー4″−デオキシ−4#一メチル
アミノアベルメクチンB2a/B2b23 24−デヒ
ドロ−4″−デオキシ−4“アミノアベルメクチンB2
a/B2b 23 24−デヒドロ−47−デオキシ−4“ジメチル
アミノアベルメクチンB2a/B2b23 24−デヒ
ドロ−4″−オキソアベルメクチンB2a/B2bセミ
力ルバゾン 23.24−デヒドロ−4“−オキソアベルメクチンB
2a/B2b(4−メチルセミカルバゾン) 23 24−デヒドロー4“−オキソアベルメクチンB
2a/B2b (4.4−ジメチルセミカルバゾン) 23 24−デヒドロ−13−デオキシ−13フルオロ
アベルメクチンB2a/B2bアグリコン 25−イソプロビル基のある“b“化合物は、2 5
− sec−ブチル基のある対応“a”化合物から分離
することがやや困難であって、かかる化合物は2種の化
合物の混合物として通常単離される。
本出願においてBla,Ala等のような“a”゜化合
物に言及する場合は、純粋な化合物並びにある割合の対
応“b”化合物を現実に含有している化合物をも同様に
意味するものと解釈される。
物に言及する場合は、純粋な化合物並びにある割合の対
応“b”化合物を現実に含有している化合物をも同様に
意味するものと解釈される。
一方、混合物のこの表現は、例えば“’Bl又はB2化
合物゛゜と表わすか又はBla/Bib..B2a/B
2b等のようにスラッシュ(/)で“a化合物を“b“
化合物から分けることによっても時々行なわれる。
合物゛゜と表わすか又はBla/Bib..B2a/B
2b等のようにスラッシュ(/)で“a化合物を“b“
化合物から分けることによっても時々行なわれる。
本発明の化合物は、23−ヒドロキシ化合物、即ちA2
及びB2化合物が23−デヒドロキシΔ23,24化合
物に変換されている点で、他のアベルメクチン化合物と
は異なる。このような化合物は、それらの抗寄生虫活性
の面でA2及びB2出発物質よりも有意に優れている。
及びB2化合物が23−デヒドロキシΔ23,24化合
物に変換されている点で、他のアベルメクチン化合物と
は異なる。このような化合物は、それらの抗寄生虫活性
の面でA2及びB2出発物質よりも有意に優れている。
本化合物は、非保護23−ヒドロキシ基を有するが、但
し他のすべてのヒドロキシ基が保護された化合物である
適切に保護されたアベルメクチンA2又はB2化合物か
ら製造される。この化合物は、通常DASTと呼ばれる
試薬ジエチルアミノイオウトリフルオリドで処理される
。この試薬はフッ素化試薬として当業界で通常公知であ
るが、し゛かしながら下記条件下で本化合物について用
いられた場,合1′−、フッ素化がアベルメクチン分子
上のいずれにおいても生じないという驚くべき結果が観
察される。非保護23−ヒドロキシ基が除去されて、2
3.24−二重結合(Δ23,24)が形成される。
し他のすべてのヒドロキシ基が保護された化合物である
適切に保護されたアベルメクチンA2又はB2化合物か
ら製造される。この化合物は、通常DASTと呼ばれる
試薬ジエチルアミノイオウトリフルオリドで処理される
。この試薬はフッ素化試薬として当業界で通常公知であ
るが、し゛かしながら下記条件下で本化合物について用
いられた場,合1′−、フッ素化がアベルメクチン分子
上のいずれにおいても生じないという驚くべき結果が観
察される。非保護23−ヒドロキシ基が除去されて、2
3.24−二重結合(Δ23,24)が形成される。
本反応は下記反応図式で示される。
1冫2
本反応は、最初乙こIInsTの反応性に基づき低温下
で行なわれる。通常、−50〜1 0 0 ’Cの温度
が利用される。約−78゜Cで反応を行なうことが好ま
しいか、その理由は、これが反応容器を1ライアイス(
固体二酸化炭素−アセI−ン)浴に入れて達成される温
度だからである。更に副反応を避i−jるため、反応は
窒素又は他の不活性雰囲気下で行なわれることが好まし
い。反応液は低温で10〜120分間維持され、しかる
後通常60〜1. 8 0?間かけて徐々に室温まで高
められる。反応を完了させるため、反応容器は1〜8時
間にわたり又は一部の反応混合物の分析で反応終rを示
すまで室温に保たれる。通常、23−ヒドロキシ基の消
失についで追跡しうる分析操作によれば、反応がどの程
度終了しているかに関し7て良好な指標を得ることがで
きる。生成物は当業者aコ公知の標準的技術を用いで単
離さわ、保護基IJ次の下記操作6こ従い除去される。
で行なわれる。通常、−50〜1 0 0 ’Cの温度
が利用される。約−78゜Cで反応を行なうことが好ま
しいか、その理由は、これが反応容器を1ライアイス(
固体二酸化炭素−アセI−ン)浴に入れて達成される温
度だからである。更に副反応を避i−jるため、反応は
窒素又は他の不活性雰囲気下で行なわれることが好まし
い。反応液は低温で10〜120分間維持され、しかる
後通常60〜1. 8 0?間かけて徐々に室温まで高
められる。反応を完了させるため、反応容器は1〜8時
間にわたり又は一部の反応混合物の分析で反応終rを示
すまで室温に保たれる。通常、23−ヒドロキシ基の消
失についで追跡しうる分析操作によれば、反応がどの程
度終了しているかに関し7て良好な指標を得ることがで
きる。生成物は当業者aコ公知の標準的技術を用いで単
離さわ、保護基IJ次の下記操作6こ従い除去される。
本発明の化合物にとー,て根体的な出発物質は、25位
乙こイソプI.■Iビル又は二、(・(−ブチル基を有
ずる前記定義のアベルメクチン発酵産物である。したが
って、本化合物のための$数の直接的出発物質を製造す
る−トで更に反応が必要とされることは明らかである。
乙こイソプI.■Iビル又は二、(・(−ブチル基を有
ずる前記定義のアベルメクチン発酵産物である。したが
って、本化合物のための$数の直接的出発物質を製造す
る−トで更に反応が必要とされることは明らかである。
具体的には、反応は4’、4″5’、i.o、11及び
1ご3位で1jなわれる。更には、前記及び下記の種h
な反応に際して、種々な反応基の望ましくない反応を防
くたダ)にそれらを保護し7ておくことが必要であろう
。しかも、このような反応基の保護によって、種々な生
成物の分離を容易にすることができる。適切な位置が保
誰されれば、DAST反応は分子の残部に影響を与える
ことなく行なわれる。上記反応に従い、保護基は除去さ
れ、非保護生成物が単削される。用いられる保護基は、
容易に合成されて、用いられる柿ノ!な試薬との反応で
影響をうけず、更に分子の他のいずれの官能基にも影響
を与えないで容易に除去されるようなものであることが
理想的である。本保護化合物は新規であってかつ顕著な
抗寄生虫活性を有することが汁目される。それらも本発
明の範囲内に含まれる。アヘルメクチンタイプの分子に
とって1つの好ましいタイプの保護基は、三置換シリル
基、好ましくは1・リアルキルシリル基てある。1つの
特に好ましい例は、t−ブチルジメチルシリル基である
。保護化合物の製造反応は、ジメチルホルムアミドのよ
うな非ブロ1−ン性極性溶媒中てヒl一口ギシ化合物を
適切な置換シリルハライl・、好まし2くはシリルクロ
リドと反応させることにより行なわれる。イミダゾール
が触媒として加えられる。反応ば、O〜25゜Cにおい
て1〜24時間で完了する。5位ヒドロヰシ基の場合に
は、反応はO″C〜室温において0.5〜3時間で完了
する。この反応は上記条件下で5位に選択的であって、
たとえシリル化が他のヒドロキシ置換位置で見られると
してもほとんど見られない。
1ご3位で1jなわれる。更には、前記及び下記の種h
な反応に際して、種々な反応基の望ましくない反応を防
くたダ)にそれらを保護し7ておくことが必要であろう
。しかも、このような反応基の保護によって、種々な生
成物の分離を容易にすることができる。適切な位置が保
誰されれば、DAST反応は分子の残部に影響を与える
ことなく行なわれる。上記反応に従い、保護基は除去さ
れ、非保護生成物が単削される。用いられる保護基は、
容易に合成されて、用いられる柿ノ!な試薬との反応で
影響をうけず、更に分子の他のいずれの官能基にも影響
を与えないで容易に除去されるようなものであることが
理想的である。本保護化合物は新規であってかつ顕著な
抗寄生虫活性を有することが汁目される。それらも本発
明の範囲内に含まれる。アヘルメクチンタイプの分子に
とって1つの好ましいタイプの保護基は、三置換シリル
基、好ましくは1・リアルキルシリル基てある。1つの
特に好ましい例は、t−ブチルジメチルシリル基である
。保護化合物の製造反応は、ジメチルホルムアミドのよ
うな非ブロ1−ン性極性溶媒中てヒl一口ギシ化合物を
適切な置換シリルハライl・、好まし2くはシリルクロ
リドと反応させることにより行なわれる。イミダゾール
が触媒として加えられる。反応ば、O〜25゜Cにおい
て1〜24時間で完了する。5位ヒドロヰシ基の場合に
は、反応はO″C〜室温において0.5〜3時間で完了
する。この反応は上記条件下で5位に選択的であって、
たとえシリル化が他のヒドロキシ置換位置で見られると
してもほとんど見られない。
次いで、シリル基は他の反応が行なわれた後6こ除去さ
れる。シリル基は、酸、好ましくはP〜トルエンスルホ
ン酸のようなスルホン酸の触媒量により触媒されたメタ
ノール中でシリル化合物を攪拌することにより除去され
る。反応は、0〜50゜Cにおいて約1〜12時間で完
了する。一方、シリル基はテトラヒド口フランのような
有機溶媒中フッ化水素一ピリジン錯体で除去しうる。反
応は約3〜24時間で完了するが、好ましくは室温で行
なわれる。
れる。シリル基は、酸、好ましくはP〜トルエンスルホ
ン酸のようなスルホン酸の触媒量により触媒されたメタ
ノール中でシリル化合物を攪拌することにより除去され
る。反応は、0〜50゜Cにおいて約1〜12時間で完
了する。一方、シリル基はテトラヒド口フランのような
有機溶媒中フッ化水素一ピリジン錯体で除去しうる。反
応は約3〜24時間で完了するが、好ましくは室温で行
なわれる。
本発明の化合物を製造するために行なわれる他の反応は
、1つのα一L−オレアンドロシル部分の選択的除去で
ある(ムロジク(Mrozik) らの米国特許第4
,206,205号で記載されている)。
、1つのα一L−オレアンドロシル部分の選択的除去で
ある(ムロジク(Mrozik) らの米国特許第4
,206,205号で記載されている)。
単糖及びアグリコン双方の製造に通常適用可能な反応条
件では、水と混和しうる水性酸性非求核有機溶媒、好ま
しくはジオキサン、テトラヒド口フラン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ビス−2−メトキシエチ
ルエーテル等にアベルメクチン化合物又は水素添加アヘ
ルメクチン化合物を溶解するが、その場合に水濃度は0
.1〜20容量%である。濃硫酸が0.01〜10容量
%程度水性有機溶媒に加えられる。反応混合物は、通常
約20〜40゜C、好ましくは室温で6〜24時間にわ
たり攪拌される。約0.01〜0.1%の低酸濃度の場
合には、上記反応条件下で単糖を優先的に生じる。約1
〜10%の高酸濃度の場合には、上記反応条件下でアグ
リコンを優先的に生じる。中間の酸濃度の場合には、単
糖及びアグリコンの混合物を通常生じる。生成物は単離
され、混合物はカラム、薄層分取及び高圧液体クロマト
グラフィ一並びに他の公知技術のような技術によって分
離される。
件では、水と混和しうる水性酸性非求核有機溶媒、好ま
しくはジオキサン、テトラヒド口フラン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ビス−2−メトキシエチ
ルエーテル等にアベルメクチン化合物又は水素添加アヘ
ルメクチン化合物を溶解するが、その場合に水濃度は0
.1〜20容量%である。濃硫酸が0.01〜10容量
%程度水性有機溶媒に加えられる。反応混合物は、通常
約20〜40゜C、好ましくは室温で6〜24時間にわ
たり攪拌される。約0.01〜0.1%の低酸濃度の場
合には、上記反応条件下で単糖を優先的に生じる。約1
〜10%の高酸濃度の場合には、上記反応条件下でアグ
リコンを優先的に生じる。中間の酸濃度の場合には、単
糖及びアグリコンの混合物を通常生じる。生成物は単離
され、混合物はカラム、薄層分取及び高圧液体クロマト
グラフィ一並びに他の公知技術のような技術によって分
離される。
上記プロセスで使用可能な酸としては、硫酸、ハロゲン
化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオ口メ
タンスルホン酸等のような鉱酸及び有機酸がある。ハロ
ゲン化水素酸は、塩酸又は臭化水素酸であることが好ま
しい。上記プロセスにおいて好ましい酸は硫酸である。
化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオ口メ
タンスルホン酸等のような鉱酸及び有機酸がある。ハロ
ゲン化水素酸は、塩酸又は臭化水素酸であることが好ま
しい。上記プロセスにおいて好ましい酸は硫酸である。
アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメクチン化合
物の単糖又はアグリコンに関する他の製造操作では、単
糖及びアグリコンについて異なる溶媒系を用いる。単糖
の製造操作では、20〜40゜C、好ましくは室温で6
〜24時間イソプロバノール中において酸1容量%を用
いる。アグリコンの製造では、前記反応条件下でメタノ
ール中1容量%酸が適切とわかった。
物の単糖又はアグリコンに関する他の製造操作では、単
糖及びアグリコンについて異なる溶媒系を用いる。単糖
の製造操作では、20〜40゜C、好ましくは室温で6
〜24時間イソプロバノール中において酸1容量%を用
いる。アグリコンの製造では、前記反応条件下でメタノ
ール中1容量%酸が適切とわかった。
いかなる強無機酸又は強有機酸もこのプロセスにとって
適切であり、同様に硫酸が好ましい酸である。
適切であり、同様に硫酸が好ましい酸である。
トリアルキルシリル保護基を除去するために用いられる
反応の過程中に単糖が製造されることも観察された。酸
触媒は保護基を除去するために用いられることから、こ
れが予想される。しかしながら、このような場合には、
望ましい生成物及び単糖の双方が製造され、それらは前
記技術を用いて容易に分離することができる。
反応の過程中に単糖が製造されることも観察された。酸
触媒は保護基を除去するために用いられることから、こ
れが予想される。しかしながら、このような場合には、
望ましい生成物及び単糖の双方が製造され、それらは前
記技術を用いて容易に分離することができる。
4′又は4″一ケト又はアミノ置換化合物の製造の場合
、アベルメクチン出発物質は4′又は4″位において対
応ケ1・化合物に酸化される。かかる化合物の製造操作
は、ムロジクの米国特許第4.427.663号に記載
されている。本操作において、5及び23位に存在する
いずれのしドロキシ基も、かかるヒドロキシ基があまり
酸化されないように保護されることを要する。7−ヒド
ロキシ基は非常に非反応性であって、保護する必要がな
い。保護中間体を製造するために用いられる操作は前記
されている。酸化反応は、酸化剤としてのジメチルスル
ホキシドと共に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢
酸を用いて、塩化メチレンのような不活性溶媒中で行な
われる。本反応は、−50〜80“Cに冷却された塩化
メチレン中に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢酸
及びジメチルスルホキシド(又は他の酸化試薬)を溶解
し、酸化されるべきアヘルメクチン化合物の塩化メチレ
ン溶液を滴下することにより行なわれる。添加は15分
間〜1時間かけて行なわれ、しかる後トリエチルアミン
が1〜15分間かけて滴下される。次いで、反応混合物
は0.5〜1時間かけて室温まで加温される。4′又は
4″−ケト化合物は、当業者に公知の技術を用いて単離
される。
、アベルメクチン出発物質は4′又は4″位において対
応ケ1・化合物に酸化される。かかる化合物の製造操作
は、ムロジクの米国特許第4.427.663号に記載
されている。本操作において、5及び23位に存在する
いずれのしドロキシ基も、かかるヒドロキシ基があまり
酸化されないように保護されることを要する。7−ヒド
ロキシ基は非常に非反応性であって、保護する必要がな
い。保護中間体を製造するために用いられる操作は前記
されている。酸化反応は、酸化剤としてのジメチルスル
ホキシドと共に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢
酸を用いて、塩化メチレンのような不活性溶媒中で行な
われる。本反応は、−50〜80“Cに冷却された塩化
メチレン中に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢酸
及びジメチルスルホキシド(又は他の酸化試薬)を溶解
し、酸化されるべきアヘルメクチン化合物の塩化メチレ
ン溶液を滴下することにより行なわれる。添加は15分
間〜1時間かけて行なわれ、しかる後トリエチルアミン
が1〜15分間かけて滴下される。次いで、反応混合物
は0.5〜1時間かけて室温まで加温される。4′又は
4″−ケト化合物は、当業者に公知の技術を用いて単離
される。
次の工程では、非置換アミノ化合物(R6一R,一水素
)を製造するため4′又は4“−ケト化合物がアミノ化
される。反応は、アミノ化及び還元試薬として各々アン
モニウム塩及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用い−
10〜+25゜Cでメタノールのような不活性溶媒中に
おいて行なわれる。反応は15分間〜24時間で完了し
、生成物の4″−デオキシ−4“−アミノ化合物は当業
者に公知の技術で単離される。好適なアンモニウム塩は
、酢酸塩、プロビオン酸塩、安息香酸塩等である。酢酸
塩が好ましい。
)を製造するため4′又は4“−ケト化合物がアミノ化
される。反応は、アミノ化及び還元試薬として各々アン
モニウム塩及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用い−
10〜+25゜Cでメタノールのような不活性溶媒中に
おいて行なわれる。反応は15分間〜24時間で完了し
、生成物の4″−デオキシ−4“−アミノ化合物は当業
者に公知の技術で単離される。好適なアンモニウム塩は
、酢酸塩、プロビオン酸塩、安息香酸塩等である。酢酸
塩が好ましい。
前記アミン化反応の変形として、モノメチル置換化合物
を直接製造するためアンモニウム塩に代えてメチルアン
モニウム塩を用いることができる。
を直接製造するためアンモニウム塩に代えてメチルアン
モニウム塩を用いることができる。
前記と同様の試薬、塩及び反応条件がかかる反応のため
に使用可能である。
に使用可能である。
置換基がアシル官能基である置換反応は、不活性溶媒中
塩基存在下でアシル化剤を用いて行なわれる。アヘルメ
クチン化合物のアシル化ぱ、ムロジクらの米国特許第4
.2OL861号で詳細に記載されている。好ましいア
シル化試薬は、低級アルカノイル無水物、低級アルカノ
イルハリド、置換ヘンゼンスルホニルクロリド、低級ア
ルキルスルホニルクロリド等である。反応は、反応過程
で生じる酸を中和するため、ピリジン又はI・リエチル
アミンのような非反応性塩基の存在下、塩化メチレンの
ような不活性溶媒中で行なわれる。反応温度は−10〜
25゜Cであって、反応は5分間〜8時間で完了する。
塩基存在下でアシル化剤を用いて行なわれる。アヘルメ
クチン化合物のアシル化ぱ、ムロジクらの米国特許第4
.2OL861号で詳細に記載されている。好ましいア
シル化試薬は、低級アルカノイル無水物、低級アルカノ
イルハリド、置換ヘンゼンスルホニルクロリド、低級ア
ルキルスルホニルクロリド等である。反応は、反応過程
で生じる酸を中和するため、ピリジン又はI・リエチル
アミンのような非反応性塩基の存在下、塩化メチレンの
ような不活性溶媒中で行なわれる。反応温度は−10〜
25゜Cであって、反応は5分間〜8時間で完了する。
生成物は公知技術を用いて単離される。
4′又は4#−デオキシ−4′一又は4″−ジアルキル
アミノ化合物の製造反応は、メタノール中で過剰のカル
ボニル化合物、好ましくはホルムアルデヒド及び水素化
シアノホウ素ナトリウムのような還元剤のアルキル化反
応条件を用いて行なわれる。反応は、反応を促進するた
め酢酸のような少量の酸の存在下で過剰の水性ホルムア
ルデヒドを用いて有機出発物質を溶解するのに適した溶
媒中で行なわれる。反応は、メタノール中アベルメクチ
ン化合物の溶液を30〜60分間にわたってアルキル化
試薬混合物に滴下して−10〜+25゛Cで行なわれ、
生成物は公知技術を用いて単離される。
アミノ化合物の製造反応は、メタノール中で過剰のカル
ボニル化合物、好ましくはホルムアルデヒド及び水素化
シアノホウ素ナトリウムのような還元剤のアルキル化反
応条件を用いて行なわれる。反応は、反応を促進するた
め酢酸のような少量の酸の存在下で過剰の水性ホルムア
ルデヒドを用いて有機出発物質を溶解するのに適した溶
媒中で行なわれる。反応は、メタノール中アベルメクチ
ン化合物の溶液を30〜60分間にわたってアルキル化
試薬混合物に滴下して−10〜+25゛Cで行なわれ、
生成物は公知技術を用いて単離される。
更にDAST反応の前後いずれかにおけるアベルメクチ
ン化合物の反応で,,本発明の化合物を製造ずることが
できる。
ン化合物の反応で,,本発明の化合物を製造ずることが
できる。
アグリコン(R4は13位でヒドロキシである)の製造
に続いて、チャバラ(Chabala)らの米国特W”
+ Re 32006及び Re 32034ではベン
ゼンスルホニルハライドのような試薬を用いてハロゲン
とのヒドロキジ基置換について開示しており、ハロゲン
は水素化1・リアルキルスズのような還元剤を用いる還
元によって除去される。
に続いて、チャバラ(Chabala)らの米国特W”
+ Re 32006及び Re 32034ではベン
ゼンスルホニルハライドのような試薬を用いてハロゲン
とのヒドロキジ基置換について開示しており、ハロゲン
は水素化1・リアルキルスズのような還元剤を用いる還
元によって除去される。
5位のヒドロキシ基は、フィノノヤ−(Fisher)
らの米国特許第4,200,581号で記載された操作
に従いアルキル化される。
らの米国特許第4,200,581号で記載された操作
に従いアルキル化される。
本発明の新規化合物は、人及び動物の健康並びに農業に
関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤と
してかなりの殺寄生虫活性を有している。
関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤と
してかなりの殺寄生虫活性を有している。
通常、嬬虫病と記載される疾患又は疾患群は、螺虫とし
て知られる寄生虫による動物宿主の感染に起因している
。嬬虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、
ネコ及び家禽のような家畜動物において優勢的かつ深刻
な経済的問題である。
て知られる寄生虫による動物宿主の感染に起因している
。嬬虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、
ネコ及び家禽のような家畜動物において優勢的かつ深刻
な経済的問題である。
嬬主の中では、線虫と呼ばれる虫群が種々な動物種にお
いて広範にかつしばしば重度の感染を引き起こす。上記
動物に感染する線虫の最も一般的な属は、ヘモンカス属
(I{aemonct+us) 、毛様線虫属(Tri
chostrongylus) 、オステルタジア属(
Ostertagia> 、ネマトジルス属(Nema
todirus)、クーペリア属(Cooperia)
、カイチュウ属(^scaris)、ブノストムム属
(Bunostomum) 、腸結節虫属(Oesop
hagos tomum)、チヤヘルチア属(Chab
ertia)、鞭虫属(Trichuris)、円虫属
(Strongylus) 、}リコネマ属(Tric
honema)、ジクチオカウルス属(Dictyoc
aulus) 、毛頭虫属(Capillaria)
、ヘテラキス属(Heterakis)、トキソカラ属
(Toxocara) 、アスカリジア属(Ascar
idia)、焼虫属(Oxyuris)、鉤虫属(An
cylostoma)、ウンシナリア属(Uncina
ria)、トキサスカリス属(Toxascaris)
及びバラスカリス属(Parascaris)である。
いて広範にかつしばしば重度の感染を引き起こす。上記
動物に感染する線虫の最も一般的な属は、ヘモンカス属
(I{aemonct+us) 、毛様線虫属(Tri
chostrongylus) 、オステルタジア属(
Ostertagia> 、ネマトジルス属(Nema
todirus)、クーペリア属(Cooperia)
、カイチュウ属(^scaris)、ブノストムム属
(Bunostomum) 、腸結節虫属(Oesop
hagos tomum)、チヤヘルチア属(Chab
ertia)、鞭虫属(Trichuris)、円虫属
(Strongylus) 、}リコネマ属(Tric
honema)、ジクチオカウルス属(Dictyoc
aulus) 、毛頭虫属(Capillaria)
、ヘテラキス属(Heterakis)、トキソカラ属
(Toxocara) 、アスカリジア属(Ascar
idia)、焼虫属(Oxyuris)、鉤虫属(An
cylostoma)、ウンシナリア属(Uncina
ria)、トキサスカリス属(Toxascaris)
及びバラスカリス属(Parascaris)である。
これらのうちあるもの、例えばネマトジルス、クーベリ
ア及び腸結節虫は腸管を主に攻撃し、一方他の例えばヘ
モンカス及びオステルタジアは胃内で一層優勢であり、
他方他の例え,ばジクチオカウルスは肺でみられる。
ア及び腸結節虫は腸管を主に攻撃し、一方他の例えばヘ
モンカス及びオステルタジアは胃内で一層優勢であり、
他方他の例え,ばジクチオカウルスは肺でみられる。
更に他の寄生虫は、心臓及び血管、皮下及びリンパ組織
等のような体内の他の組織及び器官にも存在している。
等のような体内の他の組織及び器官にも存在している。
嬬虫病として知られる寄生虫感染症は貧血、栄養不良、
虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織、器官への重度の
障害を引き起こし、未治療のままだと感染宿主の死を招
くことがある。
虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織、器官への重度の
障害を引き起こし、未治療のままだと感染宿主の死を招
くことがある。
本発明の置換アベルメクチン化合物はこれらの寄生虫に
対して予想外に高い活性を有しており、しかもイヌの場
合イヌ糸状虫(Dirofilaria)、げっ歯類の
場合ネマトスビロイデス(Nematospiroid
es)、シファシア(Syphacia) 、アスピク
ルリス(Aspiculuris)、マダニ、ダニ、シ
ラミ、ノミ、ハエのような動物及び鳥類の節足外部寄生
虫、ヒツジの場合キンバエ種(Lucilia sp.
)、ウシの場合の咬昆虫及びヒフバエ種(Hypode
rma sp.)のような移動性双翅性幼虫、ウマの場
合ウマバエ(Gastrophilus)並びにげっ歯
類の場合クテレブラ種(Cuterebra sp.)
に対しても活性である。
対して予想外に高い活性を有しており、しかもイヌの場
合イヌ糸状虫(Dirofilaria)、げっ歯類の
場合ネマトスビロイデス(Nematospiroid
es)、シファシア(Syphacia) 、アスピク
ルリス(Aspiculuris)、マダニ、ダニ、シ
ラミ、ノミ、ハエのような動物及び鳥類の節足外部寄生
虫、ヒツジの場合キンバエ種(Lucilia sp.
)、ウシの場合の咬昆虫及びヒフバエ種(Hypode
rma sp.)のような移動性双翅性幼虫、ウマの場
合ウマバエ(Gastrophilus)並びにげっ歯
類の場合クテレブラ種(Cuterebra sp.)
に対しても活性である。
本化合物は、人に感染する寄生虫に対しても有用である
。人の胃腸管において最も一般的な寄生虫属は、鉤虫属
、ネカトール( Neca tor)、カイチュウ属、
糞線虫属(Strongyloides)、旋毛虫属(
Trichinella)、毛頭虫属、鞭虫属及び焼虫
属(Enterobius)である。血液又は胃腸管外
の他の組織及び器官でみられる他の医学的に重要な寄生
虫属は、ブケレリア属(Wuchereria) 、ブ
ルギア属(Brugia) 、オンコセルカ属(Onc
hocerca)、3l ロア属(Loa)及びドラクンクルス属(Dracun
culus)のようなフィラリア虫、並びに糞線虫属及
び旋毛虫属のような腸外段階の腸内虫である。本化合物
は、人に寄生する節足動物、咬昆虫及び人に不快感を起
こす他の双翅性害虫に対しても価値がある。
。人の胃腸管において最も一般的な寄生虫属は、鉤虫属
、ネカトール( Neca tor)、カイチュウ属、
糞線虫属(Strongyloides)、旋毛虫属(
Trichinella)、毛頭虫属、鞭虫属及び焼虫
属(Enterobius)である。血液又は胃腸管外
の他の組織及び器官でみられる他の医学的に重要な寄生
虫属は、ブケレリア属(Wuchereria) 、ブ
ルギア属(Brugia) 、オンコセルカ属(Onc
hocerca)、3l ロア属(Loa)及びドラクンクルス属(Dracun
culus)のようなフィラリア虫、並びに糞線虫属及
び旋毛虫属のような腸外段階の腸内虫である。本化合物
は、人に寄生する節足動物、咬昆虫及び人に不快感を起
こす他の双翅性害虫に対しても価値がある。
本化合物は、ブラテラ種(Blatella sp.)
のゴキブリ、チネオラ種(Tineola sp.)の
イガ、アッタゲナス種(Attagenus sp.)
のカツォブシムシ及びムスカ・ドメスチ力属(Musc
a domestica)のイエバエのような家庭内害
虫に対しても活性である。
のゴキブリ、チネオラ種(Tineola sp.)の
イガ、アッタゲナス種(Attagenus sp.)
のカツォブシムシ及びムスカ・ドメスチ力属(Musc
a domestica)のイエバエのような家庭内害
虫に対しても活性である。
本化合物は、トリポリウム種(Tribolium s
p.)、テネブリオ種(Tenebrio sp,)の
ような貯蔵穀物の昆虫害虫及びナミハダニ〔テトラニク
ス種(Tetranychussp.)) 、アリマキ
〔アシルチオシフォン種(Acyrthiosipho
n sp.) )のような農作物の昆虫害虫に対して;
イナゴのような移動性直翅類及び植物組織上で生育する
未成熟段階の昆虫に対しても有用である。本化合物は、
農業上重要なメロイドギネ種(Meloidogyne
sp.)のような土壌線虫及び植物寄生虫の制御用の
殺線虫剤として有用である。本化合物は、サザン・アー
ミー虫(southern army worm)及び
メキシカン・ビーン・ビートル幼虫(Mexican
bean beetle larvae)のような他の
植物害虫に対して活性である。
p.)、テネブリオ種(Tenebrio sp,)の
ような貯蔵穀物の昆虫害虫及びナミハダニ〔テトラニク
ス種(Tetranychussp.)) 、アリマキ
〔アシルチオシフォン種(Acyrthiosipho
n sp.) )のような農作物の昆虫害虫に対して;
イナゴのような移動性直翅類及び植物組織上で生育する
未成熟段階の昆虫に対しても有用である。本化合物は、
農業上重要なメロイドギネ種(Meloidogyne
sp.)のような土壌線虫及び植物寄生虫の制御用の
殺線虫剤として有用である。本化合物は、サザン・アー
ミー虫(southern army worm)及び
メキシカン・ビーン・ビートル幼虫(Mexican
bean beetle larvae)のような他の
植物害虫に対して活性である。
これらの化合物は、噛乳動物において駆虫剤として用い
られるカプセル、ボーラスもしくは錠剤のような単位投
薬形として又は液体ドレンチとして経口投与される。ド
レンチは、通常ヘントナイ} (bentonite)
のような懸濁化剤、及び保湿剤又は賦形剤のようなもの
と共に通常水中における活性成分の溶液、懸濁液又は分
散液である。通常、ドレンチは消泡剤も含有している。
られるカプセル、ボーラスもしくは錠剤のような単位投
薬形として又は液体ドレンチとして経口投与される。ド
レンチは、通常ヘントナイ} (bentonite)
のような懸濁化剤、及び保湿剤又は賦形剤のようなもの
と共に通常水中における活性成分の溶液、懸濁液又は分
散液である。通常、ドレンチは消泡剤も含有している。
ドレンチ処方剤は、通常約0.001〜0.5重量%の
活性化合物を含有している。好ましいドレンチ処方剤は
、0.01〜0.1重量%を含有している。カプセル剤
及びポーラスは、デンブン、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム又はリン酸二カルシウムのような担体ビヒクル
と混合された活性成分を含有している。
活性化合物を含有している。好ましいドレンチ処方剤は
、0.01〜0.1重量%を含有している。カプセル剤
及びポーラスは、デンブン、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム又はリン酸二カルシウムのような担体ビヒクル
と混合された活性成分を含有している。
乾燥固体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ポーラス又は錠剤が通常用いられる。
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ポーラス又は錠剤が通常用いられる。
これらの投薬形は、活性成分を適切に微細化した希釈剤
、フィラー、崩壊剤及び/又は結合剤、例えばデンブン
、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植
物ゴム等と完全かつ均一に混合することにより製造され
る。
、フィラー、崩壊剤及び/又は結合剤、例えばデンブン
、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植
物ゴム等と完全かつ均一に混合することにより製造され
る。
このような単位投薬処方剤は、それらの総重量及び抗寄
生虫剤含有量に関して、治療ずべき宿主動物のタイプ、
感染の程度及びタイプ並びに宿主の重量のような要因に
応じ広く変動ずる。
生虫剤含有量に関して、治療ずべき宿主動物のタイプ、
感染の程度及びタイプ並びに宿主の重量のような要因に
応じ広く変動ずる。
活性化合物が動物飼料を介して投与される場合には、そ
れは飼料中に完全分散されるかあるいはトップ1・レン
シング( top dressing)として又は最終
飼料に加えられるか又は場合により別々に給餌されるペ
レッ1・の形で用いられる。一方、我々の発明の抗寄生
虫化合物は例えば反すう胃内、筋肉内、気管内又は皮下
注射によって非経口的に動物に投与されるが、その場合
に活性成分は液体担体ビヒクル中に溶解又は分散される
。非経口投与の場合、活性物質は好ましくはピーナツ油
、綿実油等のような種々な植物油の良好なビヒクルと適
切に混合される。ゾルケクール(solketa+)
、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水性非経
口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられる。活
性アヘルメクチン化合物は非経口投与用処方剤中に溶解
又は懸濁され、このような処方剤は通常0.005〜5
重量%の活性化合物を含有している。
れは飼料中に完全分散されるかあるいはトップ1・レン
シング( top dressing)として又は最終
飼料に加えられるか又は場合により別々に給餌されるペ
レッ1・の形で用いられる。一方、我々の発明の抗寄生
虫化合物は例えば反すう胃内、筋肉内、気管内又は皮下
注射によって非経口的に動物に投与されるが、その場合
に活性成分は液体担体ビヒクル中に溶解又は分散される
。非経口投与の場合、活性物質は好ましくはピーナツ油
、綿実油等のような種々な植物油の良好なビヒクルと適
切に混合される。ゾルケクール(solketa+)
、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水性非経
口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられる。活
性アヘルメクチン化合物は非経口投与用処方剤中に溶解
又は懸濁され、このような処方剤は通常0.005〜5
重量%の活性化合物を含有している。
本発明の抗寄生虫剤ば嬬虫病の治療及び/又は予防に関
してそれらの主用途を見出しているが、それらは他の寄
生虫、例えば家畜動物及び家禽におけるマダニ、シラミ
、ノミ、ダニ及び他の咬昆虫のような節足寄生虫により
引き起こされる疾患の予防及び治療に際しても有用であ
る。それらは、人を含めた他の動物で生じる寄生虫疾患
の治療でも有効である。最良の結果を得るために用いら
れる最適の量は、用いられる具体的化合物、治療される
動物種並びに寄生虫感染又ば侵襲のタイプ及び程度に勿
論依存している。通常良好な結果は我々の新規化合物の
動物体重kg当り約0.001〜10mgの経口投与に
よって得られるが、かかる総用量は1回で又は1〜5日
間のような比較的短期間にわたり分割して投与される。
してそれらの主用途を見出しているが、それらは他の寄
生虫、例えば家畜動物及び家禽におけるマダニ、シラミ
、ノミ、ダニ及び他の咬昆虫のような節足寄生虫により
引き起こされる疾患の予防及び治療に際しても有用であ
る。それらは、人を含めた他の動物で生じる寄生虫疾患
の治療でも有効である。最良の結果を得るために用いら
れる最適の量は、用いられる具体的化合物、治療される
動物種並びに寄生虫感染又ば侵襲のタイプ及び程度に勿
論依存している。通常良好な結果は我々の新規化合物の
動物体重kg当り約0.001〜10mgの経口投与に
よって得られるが、かかる総用量は1回で又は1〜5日
間のような比較的短期間にわたり分割して投与される。
本発明の好ましい化合物を用いると、かかる寄生虫の優
れた制御は動物において1回分として約0.025 〜
0.5 mg/kg体重を投与することにより得られる
。繰返し治療は再感染に対抗する上で必要であり、寄生
虫の種類及び用いられる管理技術に依存している。これ
らの物質を動物に投与するための技術は、獣医学分野の
専門家に公知である。
れた制御は動物において1回分として約0.025 〜
0.5 mg/kg体重を投与することにより得られる
。繰返し治療は再感染に対抗する上で必要であり、寄生
虫の種類及び用いられる管理技術に依存している。これ
らの物質を動物に投与するための技術は、獣医学分野の
専門家に公知である。
本明細書で記載された化合物が動物飼料の一成分として
投与されるか又は飲み水に溶解もしくは懸濁される場合
には、活性化合物が不活性担体又ば希釈剤に完全に分散
されている組成物が用いられる。不活性担体とは、抗寄
生虫剤と反応せずに動物に安全に投与されるものを意味
する。好ましくは、飼料投与用の担体は動物飼料の成分
そのものか又はそれになりうるちのである。
投与されるか又は飲み水に溶解もしくは懸濁される場合
には、活性化合物が不活性担体又ば希釈剤に完全に分散
されている組成物が用いられる。不活性担体とは、抗寄
生虫剤と反応せずに動物に安全に投与されるものを意味
する。好ましくは、飼料投与用の担体は動物飼料の成分
そのものか又はそれになりうるちのである。
適切な組成物としては、活性成分が比較的多量に存在し
ていて、しかも動物に直接給餌するために、あるいは直
接又は、中間希釈もしくは混合工程後、飼料への添加用
に適している飼料プレミックス(premix)又は補
助物がある。かかる組成物に適した典型的な担体又は希
釈剤としては、例えば蒸留酒製造業者用の乾燥穀物、コ
ーンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕カキ殻、
小麦ショー1−、糖蜜可溶成分、コーン穂軸ミール、食
用豆ミル飼料、大豆相粉、粉砕石灰石等がある。活性化
合物は、グラインディング、攪拌、ミリンク又はタンブ
リングのような方法で担体全体に完全分散される。活性
化合物を約0.005〜2.0重量%含有する絹成物が
飼料プレミノクスとして特に適している。動物に直接給
餌される飼料補助物は、約0. 0002〜0.3重量
%の活性化合物を含有している。
ていて、しかも動物に直接給餌するために、あるいは直
接又は、中間希釈もしくは混合工程後、飼料への添加用
に適している飼料プレミックス(premix)又は補
助物がある。かかる組成物に適した典型的な担体又は希
釈剤としては、例えば蒸留酒製造業者用の乾燥穀物、コ
ーンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕カキ殻、
小麦ショー1−、糖蜜可溶成分、コーン穂軸ミール、食
用豆ミル飼料、大豆相粉、粉砕石灰石等がある。活性化
合物は、グラインディング、攪拌、ミリンク又はタンブ
リングのような方法で担体全体に完全分散される。活性
化合物を約0.005〜2.0重量%含有する絹成物が
飼料プレミノクスとして特に適している。動物に直接給
餌される飼料補助物は、約0. 0002〜0.3重量
%の活性化合物を含有している。
このような補助物は、寄生虫病の治療及び制御にとって
望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうる量で動物
飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は前記の
要因及び用いられる具体的アヘルメクチン誘導体に応じ
て変IJIするが、木発3日 明の.化合物は望ましい抗寄生虫結果を達成するため飼
料中0.00001〜0.002%の濃度で通常給餌さ
れる。
望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうる量で動物
飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は前記の
要因及び用いられる具体的アヘルメクチン誘導体に応じ
て変IJIするが、木発3日 明の.化合物は望ましい抗寄生虫結果を達成するため飼
料中0.00001〜0.002%の濃度で通常給餌さ
れる。
本発明のアヘルメクチン化合物は、生育中又は貯蔵中の
作物に損傷を与える農業害虫と対抗する上でも有効であ
る。本化合物は、このような農業害虫から保護するため
生育又は貯蔵作物に噴霧、散布、乳濁等の公知技術に従
い適用される。
作物に損傷を与える農業害虫と対抗する上でも有効であ
る。本化合物は、このような農業害虫から保護するため
生育又は貯蔵作物に噴霧、散布、乳濁等の公知技術に従
い適用される。
本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アヘルメクチ
ン成分が製造され、その形で用いられる。
ン成分が製造され、その形で用いられる。
一方、2種以上の個々のアヘルメクチン成分の混合物が
使用でき、親アヘルメクチン化合物、他のアへルメクチ
ン化合物又はアヘルメクチンと関連しない他の活性化合
物と本発明の化合物との混合物も同様に使用できる。
使用でき、親アヘルメクチン化合物、他のアへルメクチ
ン化合物又はアヘルメクチンと関連しない他の活性化合
物と本発明の化合物との混合物も同様に使用できる。
本プロセスで出発物質として役立つ、アヘルメクチン化
合物の発酵ブロスからの単離に際しては、種々なアベル
メクチン化合物が非同等の量で製造されることがわかる
であろう。特に゛l a=”系化合物は、対応“b”系
化合物よりも高い割合で製造される。 a ”系及び
“b”系の差異はアヘルメクチン化合物全体にわたり一
定であって、25位において各々sec−ブチル基及び
イソプロビル基からなる。勿論、この差異はいずれの本
反応も妨げない。特に、関連” a ”成分から“′b
“成分を分離することは必要でない。これらの密接に関
連した化合物の分離は、”b“化合物が少ない重量%で
のみ存在していて、構造的差異が反応プロセス及び生物
学的活性に関して無視しろる程度の影響しか与えないこ
とから、通常行なわれない。
合物の発酵ブロスからの単離に際しては、種々なアベル
メクチン化合物が非同等の量で製造されることがわかる
であろう。特に゛l a=”系化合物は、対応“b”系
化合物よりも高い割合で製造される。 a ”系及び
“b”系の差異はアヘルメクチン化合物全体にわたり一
定であって、25位において各々sec−ブチル基及び
イソプロビル基からなる。勿論、この差異はいずれの本
反応も妨げない。特に、関連” a ”成分から“′b
“成分を分離することは必要でない。これらの密接に関
連した化合物の分離は、”b“化合物が少ない重量%で
のみ存在していて、構造的差異が反応プロセス及び生物
学的活性に関して無視しろる程度の影響しか与えないこ
とから、通常行なわれない。
特に、本発明の化合物に関する出発物質は、アヘルメク
チンBla又はAla約80%及びアベルメクチンBi
b又はA1b20%の比率で通常製造されることがわた
った。このため、本発明の好ましい組成物では、゛a“
成分約80%及び”b”成分20%を含有している。
チンBla又はAla約80%及びアベルメクチンBi
b又はA1b20%の比率で通常製造されることがわた
った。このため、本発明の好ましい組成物では、゛a“
成分約80%及び”b”成分20%を含有している。
下記実施例は本発明が更に十分に理解されるように示さ
れているのであって、それらは本発明の制限として解釈
されるべきではない。
れているのであって、それらは本発明の制限として解釈
されるべきではない。
下記実施例で製造された置換アヘルメクチン誘導体は、
結晶固体としてではなく非品質固体として通常単離され
る。このためそれらは,質量分析、核磁気共鳴等のよう
な技術を用いて分析的に特徴づけられる。非晶質である
場合、化合物ははっきりした融点で特徴づけられないが
、しかしながら用いたクロマトグラフィー及び分析方法
で化合物の純度を証明することができる。
結晶固体としてではなく非品質固体として通常単離され
る。このためそれらは,質量分析、核磁気共鳴等のよう
な技術を用いて分析的に特徴づけられる。非晶質である
場合、化合物ははっきりした融点で特徴づけられないが
、しかしながら用いたクロマトグラフィー及び分析方法
で化合物の純度を証明することができる。
下記実施例における種々の出発物質は、アヘルメクチン
化合物又はアヘルメクチン化合物の誘導体である。アヘ
ルメクチン化合物並びにその製法及び発酵ブロスからの
その単離については、1982年1月12日付発行米国
特許第4,310,51.9号で記載されている。アヘ
ルメクチン化合物の22,23−ジヒドロ誘導体は、米
国特許第4,199,569号で記載されている。アベ
ルメクチン化合物のアグリコン及び単糖誘導体は、米国
特許第4,206,205号で記載されている。13−
デオキシ化合物は、米国特許Re 32006及びRe
32034で記載されている。
化合物又はアヘルメクチン化合物の誘導体である。アヘ
ルメクチン化合物並びにその製法及び発酵ブロスからの
その単離については、1982年1月12日付発行米国
特許第4,310,51.9号で記載されている。アヘ
ルメクチン化合物の22,23−ジヒドロ誘導体は、米
国特許第4,199,569号で記載されている。アベ
ルメクチン化合物のアグリコン及び単糖誘導体は、米国
特許第4,206,205号で記載されている。13−
デオキシ化合物は、米国特許Re 32006及びRe
32034で記載されている。
4′及び4″−アミノ化合物は、米国特許第4,427
,663号で記載されている。アシル誘導体は、米国特
許第4,201,861号で開示されている。エポキシ
ド誘導体は、米国特許第4,530.971号で開示さ
れている。13−ケ1〜及びアミノ化合物は米国特許第
4,579,864号で開示され、0−アルキル化合物
は米国特許第4.200,581号で開示されている。
,663号で記載されている。アシル誘導体は、米国特
許第4,201,861号で開示されている。エポキシ
ド誘導体は、米国特許第4,530.971号で開示さ
れている。13−ケ1〜及びアミノ化合物は米国特許第
4,579,864号で開示され、0−アルキル化合物
は米国特許第4.200,581号で開示されている。
13−(アルコキシ)メトキシ化合物は、米匡特許第4
.587,247号で開示されている。下記実施例は、
本発明が更に十分に理解されるように示されている。そ
れらは、本発明を制限するものとして解釈されるべきで
はない。
.587,247号で開示されている。下記実施例は、
本発明が更に十分に理解されるように示されている。そ
れらは、本発明を制限するものとして解釈されるべきで
はない。
災絡拠上
4”,5−ジー0−tert−ブチルジメチルシリルア
へルメクチンB2a び はB2b無水DI 12
.8d中アヘルメクチンB2a及び/又はB2bl.O
g,イミダゾール0.614 g ..tertブチル
ジメチルシリルクロリド0.680gの溶液をN2下室
温で20.5時間攪拌した。次いで水及びエーテルを加
え、有機相を分離し、水で繰返し洗浄し、減圧濃縮した
。シリカゲル力ラムクロマI・グラフィーによる精製で
、4”,5.23−トリ4l 0−tert−ブチルジメチルシリルアへルメクチンB
2a及び/又はB 2 b 401mg、所望の4″5
−ジーQ − tert−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンB2a及び/又はB 2 b 437mg、5
,23ジ−0 − tert−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンB2a及び/又はB 2 b 115mg
並びに50−tert−ブチルジメチルシリルアへルメ
クチンB2a及び/又はB 2 b 129mgを得た
が、これらはすべてそれらの質量及び/又は’H−NM
I?スペクトルで特徴づけられた。
へルメクチンB2a び はB2b無水DI 12
.8d中アヘルメクチンB2a及び/又はB2bl.O
g,イミダゾール0.614 g ..tertブチル
ジメチルシリルクロリド0.680gの溶液をN2下室
温で20.5時間攪拌した。次いで水及びエーテルを加
え、有機相を分離し、水で繰返し洗浄し、減圧濃縮した
。シリカゲル力ラムクロマI・グラフィーによる精製で
、4”,5.23−トリ4l 0−tert−ブチルジメチルシリルアへルメクチンB
2a及び/又はB 2 b 401mg、所望の4″5
−ジーQ − tert−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンB2a及び/又はB 2 b 437mg、5
,23ジ−0 − tert−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンB2a及び/又はB 2 b 115mg
並びに50−tert−ブチルジメチルシリルアへルメ
クチンB2a及び/又はB 2 b 129mgを得た
が、これらはすべてそれらの質量及び/又は’H−NM
I?スペクトルで特徴づけられた。
実施韮{
4″ 5−ジー0−tert−ブチルジメチルシリル7
23−ジー0−}リメチルシリルアへルメクチンB2
a び はB2b 無水DMF 0.5mu中4“,5−ジ−0 − te
rt−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB2a及び
/又はB 2 b loomgの溶液にビス(トリメチ
ルシリル)トリフルオロアセトアミド1.0戚を滴下し
た。
23−ジー0−}リメチルシリルアへルメクチンB2
a び はB2b 無水DMF 0.5mu中4“,5−ジ−0 − te
rt−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB2a及び
/又はB 2 b loomgの溶液にビス(トリメチ
ルシリル)トリフルオロアセトアミド1.0戚を滴下し
た。
反応混合物を室温で3時間保ち、しかる後減圧及び高真
空中でガラス質物まで蒸発させた。これは純度90%以
上であることが示され、類似反応との類推から4″,5
−ジ−0−tert−ブチルジメチルシリルー7 23
−ジー0−トリメチルシリルアベルメクチンB2a及び
/又はB2bの構造に特定された。粗生成物は次の工程
で直接用いた。
空中でガラス質物まで蒸発させた。これは純度90%以
上であることが示され、類似反応との類推から4″,5
−ジ−0−tert−ブチルジメチルシリルー7 23
−ジー0−トリメチルシリルアベルメクチンB2a及び
/又はB2bの構造に特定された。粗生成物は次の工程
で直接用いた。
尖施桝主
4“ 5−ジ−Q − tert−プチルジメチルシリ
ル7−0− トリメチルシリルアへルメクチンB2a
び はB2b THF100ml,水15mffi及び氷酢酸8 .
4 mll中4″5−ジ−0−tert−ブチルジメチ
ルシリル−723−ジー0−トリメチルシリルアベルメ
クチンB2a及び/又はB 2 b 480■の溶液を
室温で20時間保った。次いで、反応混合物を高真空中
で室温で少量に濃縮した。水及びEtOAcを加え、溶
液をNaHC(1,でやや塩基性にした。有機相を分離
し、処理して、淡黄色泡状物460mgを得たが、これ
はその質量及び’H−IJMRスペクトルで4″.5−
ジ〇一tert−ブチルジメチルシリルー7−0−}リ
メチルシリルアベルメクチンB2a及び/又はB2bと
して特徴づけられた。
ル7−0− トリメチルシリルアへルメクチンB2a
び はB2b THF100ml,水15mffi及び氷酢酸8 .
4 mll中4″5−ジ−0−tert−ブチルジメチ
ルシリル−723−ジー0−トリメチルシリルアベルメ
クチンB2a及び/又はB 2 b 480■の溶液を
室温で20時間保った。次いで、反応混合物を高真空中
で室温で少量に濃縮した。水及びEtOAcを加え、溶
液をNaHC(1,でやや塩基性にした。有機相を分離
し、処理して、淡黄色泡状物460mgを得たが、これ
はその質量及び’H−IJMRスペクトルで4″.5−
ジ〇一tert−ブチルジメチルシリルー7−0−}リ
メチルシリルアベルメクチンB2a及び/又はB2bと
して特徴づけられた。
実隻伍↓
4″,5−ジ−〇一ter t−プチルジメチルシリル
7−Cl− }リメチルシリルー23.24−デヒドロ
アへルメクチンB2a び はB2bN2下−78
゜Cで攪拌された無水C}l.cf20.Smfl中ジ
エチノレアミノイオウトリフノレオリド(DAST)1
3.3μPの溶液に、無水CHzCj2z O.5雄中
4″5−ジ−Q − tert−ブチルジメチルシリル
ー70−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a及
び/又はB 2 b 100mgの溶液を加えた。反応
混合物を−78゜Cで30分間保ち、しかる後−20゜
Cで60分間及び室温で90分間保った。反応生成物を
希NaHCO+溶液の添加及びエーテル抽出によって単
離し、淡色泡状物87mgを得た。TLC分析では少な
くとも3種の反応生成物を示した。分取シリカゲル層ク
ロマトグラフィーによる精製で白色泡状物として純粋な
サンプル33mgを得たが、これはその質量及び’H−
N)IRスペクトルで4″,5ジ−0−tert−ブチ
ルジメチルシリル−7−0トリメチルシリル−23 2
4−デヒドロアへルメクチンB2a及び/又はB2bの
構造に特定された。その構造は、更に脱保護化合物のス
ペクトル分析によって確認された(実施例5参照)。
7−Cl− }リメチルシリルー23.24−デヒドロ
アへルメクチンB2a び はB2bN2下−78
゜Cで攪拌された無水C}l.cf20.Smfl中ジ
エチノレアミノイオウトリフノレオリド(DAST)1
3.3μPの溶液に、無水CHzCj2z O.5雄中
4″5−ジ−Q − tert−ブチルジメチルシリル
ー70−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a及
び/又はB 2 b 100mgの溶液を加えた。反応
混合物を−78゜Cで30分間保ち、しかる後−20゜
Cで60分間及び室温で90分間保った。反応生成物を
希NaHCO+溶液の添加及びエーテル抽出によって単
離し、淡色泡状物87mgを得た。TLC分析では少な
くとも3種の反応生成物を示した。分取シリカゲル層ク
ロマトグラフィーによる精製で白色泡状物として純粋な
サンプル33mgを得たが、これはその質量及び’H−
N)IRスペクトルで4″,5ジ−0−tert−ブチ
ルジメチルシリル−7−0トリメチルシリル−23 2
4−デヒドロアへルメクチンB2a及び/又はB2bの
構造に特定された。その構造は、更に脱保護化合物のス
ペクトル分析によって確認された(実施例5参照)。
実施炭五
23.24−デヒドロアベルメクチンB 2 a及びは
B2b THF 14.0ml,ピリジン4.0ml及び市販肝
一ピリジン2.0ml CIIP 7 0%及びピリジ
ン30%含有、アノレドリ・ソチ・ケミカノレ社(八I
drich ChemicalCompany)製〕を
混合して調製されたフッ化水素ビリジン−テトラヒド口
フラン混合物2 . O mfl中4″,5−ジー0
− tert−プチルジメチルシリル7−0−1−リメ
チルシリルー23.24−デヒドロアベルメクチンB2
a及び/又はB2b33mgの溶液を室温で2時間保っ
た。次いで反応混合物を希炭酸水素ナ1・リウム水溶液
に注ぎ、EtOAcで抽出し、ガラス質物として23.
24−デヒドロアへルメクチンB2a及び/又はB 2
b 2 7 mgを得たが、これはそのUvスペクト
ル、El及びFAB質量スペクトル並びに′H一“co
sy”及び13C−^PTを含めた′H一及び”C−N
MRスペクトルで十分に特徴づけられた。
B2b THF 14.0ml,ピリジン4.0ml及び市販肝
一ピリジン2.0ml CIIP 7 0%及びピリジ
ン30%含有、アノレドリ・ソチ・ケミカノレ社(八I
drich ChemicalCompany)製〕を
混合して調製されたフッ化水素ビリジン−テトラヒド口
フラン混合物2 . O mfl中4″,5−ジー0
− tert−プチルジメチルシリル7−0−1−リメ
チルシリルー23.24−デヒドロアベルメクチンB2
a及び/又はB2b33mgの溶液を室温で2時間保っ
た。次いで反応混合物を希炭酸水素ナ1・リウム水溶液
に注ぎ、EtOAcで抽出し、ガラス質物として23.
24−デヒドロアへルメクチンB2a及び/又はB 2
b 2 7 mgを得たが、これはそのUvスペクト
ル、El及びFAB質量スペクトル並びに′H一“co
sy”及び13C−^PTを含めた′H一及び”C−N
MRスペクトルで十分に特徴づけられた。
実詣M立
23.24−デヒドロアベルメクチンA2a及びはA2
b アベルメクチンA2a及び/又はA2bを実施例1、2
、3、4及び5で記載された操作に従い反応させた場合
に23.24−デヒドロアベルメクチンA2a及び/又
はA2bが得られるが、これはその質量スペクトル並び
に1■一及び13C−NMRスペクトルで特徴づけられ
る。
b アベルメクチンA2a及び/又はA2bを実施例1、2
、3、4及び5で記載された操作に従い反応させた場合
に23.24−デヒドロアベルメクチンA2a及び/又
はA2bが得られるが、これはその質量スペクトル並び
に1■一及び13C−NMRスペクトルで特徴づけられ
る。
尖施拠1
23.24−デヒドロー13−デオキシアベルメクチン
B2a び はB2bアグリコン13−デオキシア
ベルメクチンB2a及び/又はB2bアグリコンを実施
例1、2、3、4及び5で記載された操作に従い反応さ
せた場合に23,24−デヒドロ−13−デオキシアベ
ルメクチンB2a及び/又はB2bアグリコンが得られ
るが、これはその質量スペクトル並びに′H一及び”
C−NMRスペクトルで特徴づけられる。
B2a び はB2bアグリコン13−デオキシア
ベルメクチンB2a及び/又はB2bアグリコンを実施
例1、2、3、4及び5で記載された操作に従い反応さ
せた場合に23,24−デヒドロ−13−デオキシアベ
ルメクチンB2a及び/又はB2bアグリコンが得られ
るが、これはその質量スペクトル並びに′H一及び”
C−NMRスペクトルで特徴づけられる。
実施勇l
5−0−tert−ブチルジメチルシリルー2324−
デヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2b DMF 1.5戚中23.24−デヒドロアベルメクチ
ンB2a130mg、イミダゾール68mg及びter
tブチルジメチルシリルクロリド61n+gの溶液を
室温で45分間攪拌する。次いで、反応混合物を水に注
ぐ。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥
し、減圧下で淡色泡状物に濃縮する。
デヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2b DMF 1.5戚中23.24−デヒドロアベルメクチ
ンB2a130mg、イミダゾール68mg及びter
tブチルジメチルシリルクロリド61n+gの溶液を
室温で45分間攪拌する。次いで、反応混合物を水に注
ぐ。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥
し、減圧下で淡色泡状物に濃縮する。
CHzCI!.z−EtOAc 8 5 : 1 5溶
媒混合物での分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーに
よる精製で50−1−ブチルジメチルシリルー23.2
4デヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2bを得
るが、これはNMR及び質量スペクトルで特徴づけられ
る。
媒混合物での分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーに
よる精製で50−1−ブチルジメチルシリルー23.2
4デヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2bを得
るが、これはNMR及び質量スペクトルで特徴づけられ
る。
?4−デヒドロ−4″−オキソアベルメクチンB2a
び はB2b CHz(J2. 1ml中塩化オキサリル5 7 m
g (0.04mN)の溶液をN2下−60゜Cで攪拌
する。これにCll.(,e 2 0.4 ml中ジメ
チルスルホキシド70IIlg(0.065戚)の溶液
を加え、しかる後CH2CfZ1.2d中5一〇−te
rt−ブチルジメチルシリルー2324−デヒドロアベ
ルメクチンB2a/B2b200 mgの溶液を加える
。それを−60゜Cで30分間攪拌する。次いで、トリ
エチルアミン■0.3#tl!を加える。5分間後、反
応混合物を更に1時間かけて室温まで加温する。次いで
混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、減圧下で黄色泡状物に濃縮する。5 −
0 −tertブチルジメチルシリルー23 24−デ
ヒドロ4″−オキソアベルメクチンB2a/B2bはN
MR及び質量スペクトルで同定され、化学反応のための
出発物質として更に精製せずに用いられる。
び はB2b CHz(J2. 1ml中塩化オキサリル5 7 m
g (0.04mN)の溶液をN2下−60゜Cで攪拌
する。これにCll.(,e 2 0.4 ml中ジメ
チルスルホキシド70IIlg(0.065戚)の溶液
を加え、しかる後CH2CfZ1.2d中5一〇−te
rt−ブチルジメチルシリルー2324−デヒドロアベ
ルメクチンB2a/B2b200 mgの溶液を加える
。それを−60゜Cで30分間攪拌する。次いで、トリ
エチルアミン■0.3#tl!を加える。5分間後、反
応混合物を更に1時間かけて室温まで加温する。次いで
混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、減圧下で黄色泡状物に濃縮する。5 −
0 −tertブチルジメチルシリルー23 24−デ
ヒドロ4″−オキソアベルメクチンB2a/B2bはN
MR及び質量スペクトルで同定され、化学反応のための
出発物質として更に精製せずに用いられる。
ter t−ブチルジメチルシリルー23 24−デヒ
ドロアベルメクチンB2a び はB2bMeO■
3 ml中5 − 0 − tert−ブチルジメチル
シリルー23.24−デヒドロ−4“−オキソアベルメ
クチンB2a/B2b 200mg及びCHJHOAc
190mgの溶液を室温で15分間攪拌する。次いで
NaCNBH3 1 2■を加える。1時間後、反応混
合物を希Na2CO3水溶液に注ぐ。生成物をEtOA
cで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下で黄色泡
状物に濃縮する。生成物をCH2C E z−MeOI
+ 9 3 : 7溶媒混合物で分取シリカゲル層クロ
マトグラフィーにより精製したが、これはNMR及び質
量スペクトルで4“−デオキシ−4#−メチルアミノー
50−tert−ブチルジメチルシリルー23 24デ
ヒドロアベルメクチンB 2 a / B 2 bとし
て同定される。
ドロアベルメクチンB2a び はB2bMeO■
3 ml中5 − 0 − tert−ブチルジメチル
シリルー23.24−デヒドロ−4“−オキソアベルメ
クチンB2a/B2b 200mg及びCHJHOAc
190mgの溶液を室温で15分間攪拌する。次いで
NaCNBH3 1 2■を加える。1時間後、反応混
合物を希Na2CO3水溶液に注ぐ。生成物をEtOA
cで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下で黄色泡
状物に濃縮する。生成物をCH2C E z−MeOI
+ 9 3 : 7溶媒混合物で分取シリカゲル層クロ
マトグラフィーにより精製したが、これはNMR及び質
量スペクトルで4“−デオキシ−4#−メチルアミノー
50−tert−ブチルジメチルシリルー23 24デ
ヒドロアベルメクチンB 2 a / B 2 bとし
て同定される。
亥.lLLL
4″−デオキシ−4#−メチルアミノ−23.24−デ
ヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2b Meal 1 0 mrl.中4″−デオキシ−4″−
メチルアミノー5−○−tert−プチルシメチルシリ
ル23.24−デヒドロアへルメクチンB 2 a /
B2 b 1.00mg及びp−+・ルエンスルポン
酸1水和物100 mgの溶液を室温で30分間攪拌し
、しかる後希NallCO.水溶液に注く。生成物をE
tOΔCで抽出し、水洗し、閃gSO4で乾燥し、減圧
濃縮し、CthCj2zMeOII9 5 : 5溶媒
混合物での分取シリカゲル層クロマトグラフィーにより
精製する。それはNMR及び質量スペク1・ルで4″−
デオキシ−4′′−メチルアミノー23.24−デヒド
ロアー・ルメクチンB 2 a / B 2 bとして
同定される。
ヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2b Meal 1 0 mrl.中4″−デオキシ−4″−
メチルアミノー5−○−tert−プチルシメチルシリ
ル23.24−デヒドロアへルメクチンB 2 a /
B2 b 1.00mg及びp−+・ルエンスルポン
酸1水和物100 mgの溶液を室温で30分間攪拌し
、しかる後希NallCO.水溶液に注く。生成物をE
tOΔCで抽出し、水洗し、閃gSO4で乾燥し、減圧
濃縮し、CthCj2zMeOII9 5 : 5溶媒
混合物での分取シリカゲル層クロマトグラフィーにより
精製する。それはNMR及び質量スペク1・ルで4″−
デオキシ−4′′−メチルアミノー23.24−デヒド
ロアー・ルメクチンB 2 a / B 2 bとして
同定される。
夫絡例−」−2−
5−0−tert−ブチルジメチルシリルー23,24
−デヒトロ−4″−オキソアー・ルメクチンB2,l]
及び/又はB2b(4−メチル)セミ力ルハゾン MeOH 3.OmR中5 −0−tert−ブチルジ
メチルシリル−23 24−デヒドロ−4″−オキソ
アへルメクチンB2 a/B2 b (5 0mg)
、4−メチルセミカルハンド塩酸塩(1.7mg)及び
酢酸ナI〜リウム(1.5mg)の?′8液を室温で2
時間攪拌する。
−デヒトロ−4″−オキソアー・ルメクチンB2,l]
及び/又はB2b(4−メチル)セミ力ルハゾン MeOH 3.OmR中5 −0−tert−ブチルジ
メチルシリル−23 24−デヒドロ−4″−オキソ
アへルメクチンB2 a/B2 b (5 0mg)
、4−メチルセミカルハンド塩酸塩(1.7mg)及び
酢酸ナI〜リウム(1.5mg)の?′8液を室温で2
時間攪拌する。
次いで、水4雌を添jJD L、エーテル抽出、水洗、
乾燥及ひ減圧濃縮で籾生成物を得る。CtlzCffz
MeOII溶媒混合物での分取シリカケル層ク1:27
1・グラフィーによる精製で純粋な5 − 0 − t
ert−ブチルシメチルシリルー23.24−デヒ1・
口−4″オキソア・\ルメクヂンB2a及び/又はB2
F)(4−メチル)セミカルハゾンを得るが、これはそ
の質量及び’H−NMl’lスペクトルで特徴づけられ
る。
乾燥及ひ減圧濃縮で籾生成物を得る。CtlzCffz
MeOII溶媒混合物での分取シリカケル層ク1:27
1・グラフィーによる精製で純粋な5 − 0 − t
ert−ブチルシメチルシリルー23.24−デヒ1・
口−4″オキソア・\ルメクヂンB2a及び/又はB2
F)(4−メチル)セミカルハゾンを得るが、これはそ
の質量及び’H−NMl’lスペクトルで特徴づけられ
る。
実搦[3 −
23.24−デヒドロ−4″−オキソアへルメクチンB
2a及び/又はB2b (4−メチル)セミ力ルハヅン P−}ルエンスルホン酸1水和物1%含有Me0113
.5mIV.中5−0−tert−プチルシメヂルシリ
ル23,2,’1−デヒトロ−4″−オキソアへルノク
ヂンB2a及び/又ばB2b (4−メチル)セミ力ル
ハソン35mgの溶液を室温で60分間保つ。
2a及び/又はB2b (4−メチル)セミ力ルハヅン P−}ルエンスルホン酸1水和物1%含有Me0113
.5mIV.中5−0−tert−プチルシメヂルシリ
ル23,2,’1−デヒトロ−4″−オキソアへルノク
ヂンB2a及び/又ばB2b (4−メチル)セミ力ル
ハソン35mgの溶液を室温で60分間保つ。
?aHCOz水溶液の添加、エーテル抽出、水洗、乾燥
及び減圧a縮で籾生成物を得る。CI■C I− 2
− MeOtl溶媒混合物での分取シリカケル層クロマ
1・グラフィによる精製で純粋な23.24−デヒドロ
4″−オキソアベルメクチンB2a及び/又はB21〕
(4−メチル)セミカルハゾンを得るが、これはその質
量及び’It−N鼎スペク]・ルで特徴づげられる。
及び減圧a縮で籾生成物を得る。CI■C I− 2
− MeOtl溶媒混合物での分取シリカケル層クロマ
1・グラフィによる精製で純粋な23.24−デヒドロ
4″−オキソアベルメクチンB2a及び/又はB21〕
(4−メチル)セミカルハゾンを得るが、これはその質
量及び’It−N鼎スペク]・ルで特徴づげられる。
メ膜1例−14
10.11−ジヒドロアベルメクチンB 2 a /
B2b 無水エタノール25滅中アヘルメクチンB2 a/B
2 b 870mg及び5%Pd/C 100 mgの
溶液を、1気圧の水素下、室温で攪拌した。水素15モ
ル当量の取込み後、触媒を濾去した。逆相C−18カラ
ム及びメタノール−水液体系を用いた+1 P L C
分析では、混合物の糾成がアールメクチンB2a/B2
b20%、1.0.11−ジヒドロアー・ルメクチンB
2a/B2b50%、3 4−ジヒドロアへルメクヂン
B2a/B2b30%及び3,410.11−テトラヒ
ドロアへルメクチンB2a/B2bl..0%であるこ
とを示した。逆相c−18カラム及びメタノール−水系
を用いた分取H P L Cて純粋な10.11−ジヒ
ドロアへルメクチンB2a及び/又ばB2bを得たが、
こればその’II)11111及び質量スペク1・ルで
特徴づげられる。
B2b 無水エタノール25滅中アヘルメクチンB2 a/B
2 b 870mg及び5%Pd/C 100 mgの
溶液を、1気圧の水素下、室温で攪拌した。水素15モ
ル当量の取込み後、触媒を濾去した。逆相C−18カラ
ム及びメタノール−水液体系を用いた+1 P L C
分析では、混合物の糾成がアールメクチンB2a/B2
b20%、1.0.11−ジヒドロアー・ルメクチンB
2a/B2b50%、3 4−ジヒドロアへルメクヂン
B2a/B2b30%及び3,410.11−テトラヒ
ドロアへルメクチンB2a/B2bl..0%であるこ
とを示した。逆相c−18カラム及びメタノール−水系
を用いた分取H P L Cて純粋な10.11−ジヒ
ドロアへルメクチンB2a及び/又ばB2bを得たが、
こればその’II)11111及び質量スペク1・ルで
特徴づげられる。
実−施)’IL 4....− 5
23.24〜デヒドロ−1.0,1.1−ジし1・ロア
ヘルメクチンB2a び はB2b10.11−ジ
ヒドロアへルメクチンB2a及び/又はB2bl.Og
を実施例1、2、3、4及び5で詳細に記載された操作
に従い連続的に反応させた場合に、23.24−デヒド
ロ−1011−ジヒドロアへルメクチンB2a及び/又
はB2bが得られるが、これはその質量及び’lI−I
JMRスペクトルで特徴づけられる。
ヘルメクチンB2a び はB2b10.11−ジ
ヒドロアへルメクチンB2a及び/又はB2bl.Og
を実施例1、2、3、4及び5で詳細に記載された操作
に従い連続的に反応させた場合に、23.24−デヒド
ロ−1011−ジヒドロアへルメクチンB2a及び/又
はB2bが得られるが、これはその質量及び’lI−I
JMRスペクトルで特徴づけられる。
n−例1』−
5−C)−tert−ブチルジメチルシリルー2324
−デヒトロ−10.11−ジヒドロ− 10ヒトロキシ
アへルメクチンB2a B2bアセトン10ml及び
水1 . O d中5 − 0−tertブチルジメヂ
ルシリル−23 24−デヒドロアベルメクチンB 2
a/B 2 b 500mgの?容冫夜にNブロモア
セトアミド110 mgを一度で加える。混合物を暗所
中20゛Cで1時間攪拌し、水の添加及びエーテル又は
ジクロ口メタンでの抽出により後処理する。溶媒を減圧
除去し、残留固形物をヘキサンー酢酸エチル1:1溶媒
系を用いて分取厚層シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、粗製5−○−ter t−ブチルジメチルシ
リルー11−ブロモー23 24−デヒドロ−10.1
1−ジヒドロ−10−ヒドロキシアへルメクチンB2a
/B2bを得る。この中間生成物をトルエン6mρに溶
解し、水素化トリ−n−ブチルスズ0 . 4 mlを
加える。混合物を窒素雰囲気下100゜Cで2時間加熱
する。ジクロロメタ”ンしかる後ヘキサンー酢酸エチル
1:1を用いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで
、最初にスズ化合物から生成物を分離する。生成物の最
終精製を、メタノールー水液体相を用いてC−18逆相
カラム上HPLCにより行ない、純粋な5 0−te
rt−ブチルジメチルシリル23,営4−デヒドロ−1
0.11−ジヒドロ10−ヒドロキシアへルメクチンB
2 a / B 2bを得るが、これはそのN)IR
及び質量スペクトルで特徴づけられる。
−デヒトロ−10.11−ジヒドロ− 10ヒトロキシ
アへルメクチンB2a B2bアセトン10ml及び
水1 . O d中5 − 0−tertブチルジメヂ
ルシリル−23 24−デヒドロアベルメクチンB 2
a/B 2 b 500mgの?容冫夜にNブロモア
セトアミド110 mgを一度で加える。混合物を暗所
中20゛Cで1時間攪拌し、水の添加及びエーテル又は
ジクロ口メタンでの抽出により後処理する。溶媒を減圧
除去し、残留固形物をヘキサンー酢酸エチル1:1溶媒
系を用いて分取厚層シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、粗製5−○−ter t−ブチルジメチルシ
リルー11−ブロモー23 24−デヒドロ−10.1
1−ジヒドロ−10−ヒドロキシアへルメクチンB2a
/B2bを得る。この中間生成物をトルエン6mρに溶
解し、水素化トリ−n−ブチルスズ0 . 4 mlを
加える。混合物を窒素雰囲気下100゜Cで2時間加熱
する。ジクロロメタ”ンしかる後ヘキサンー酢酸エチル
1:1を用いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで
、最初にスズ化合物から生成物を分離する。生成物の最
終精製を、メタノールー水液体相を用いてC−18逆相
カラム上HPLCにより行ない、純粋な5 0−te
rt−ブチルジメチルシリル23,営4−デヒドロ−1
0.11−ジヒドロ10−ヒドロキシアへルメクチンB
2 a / B 2bを得るが、これはそのN)IR
及び質量スペクトルで特徴づけられる。
実施徴土工
5−Q−tert−ブチルジメチルシリル−23.24
−デヒドロ−10.11−ジヒドロー■0ヒドロキシ−
4“一〇−トリメチルシリルアベルメクチンB2a B
2b 5−0−tert−ブチルジメチルシリルー2324−
デヒドロ−10.11−ジヒドロ−10ヒドロキシアベ
ルメクチンB 1 a/B 1 b 2.0gに新鮮な
蒸留ジクロ口メタン20mR,(4Aシーブ(siev
e)乾燥した)N,N−ジメチルホルムアミド4 ml
及び新鮮な蒸留トリエチルアミン1 . 0 mlを加
える。この混合物に、0゜Cに冷却後、クロロトリメチ
ルシラン0 . 410 mlを加える。反応混合物を
20゛Cで2時間攪拌する。次いで、反応混合物を水3
0 0 ml及び飽和炭酸水素ナl− 1,1ウム溶
液60mβで反応停止させる。ジクロロメタン抽出及び
溶媒蒸発により、固形物として生成物を得る。ヘキサン
: EtOAc 3 : 1でのシリカゲルクロマトグ
ラフィーによる精製で5−0−tert−ブチルジメチ
ルシリル−2.3.24−デヒドロ−10.11ジヒド
ロ−10−ヒドロキシ−4″−C)−}リメチルシリル
アベルメクチンB2a/B2bを得るが、これはそのN
MR及び質量スペクトルで特徴づけられる。
−デヒドロ−10.11−ジヒドロー■0ヒドロキシ−
4“一〇−トリメチルシリルアベルメクチンB2a B
2b 5−0−tert−ブチルジメチルシリルー2324−
デヒドロ−10.11−ジヒドロ−10ヒドロキシアベ
ルメクチンB 1 a/B 1 b 2.0gに新鮮な
蒸留ジクロ口メタン20mR,(4Aシーブ(siev
e)乾燥した)N,N−ジメチルホルムアミド4 ml
及び新鮮な蒸留トリエチルアミン1 . 0 mlを加
える。この混合物に、0゜Cに冷却後、クロロトリメチ
ルシラン0 . 410 mlを加える。反応混合物を
20゛Cで2時間攪拌する。次いで、反応混合物を水3
0 0 ml及び飽和炭酸水素ナl− 1,1ウム溶
液60mβで反応停止させる。ジクロロメタン抽出及び
溶媒蒸発により、固形物として生成物を得る。ヘキサン
: EtOAc 3 : 1でのシリカゲルクロマトグ
ラフィーによる精製で5−0−tert−ブチルジメチ
ルシリル−2.3.24−デヒドロ−10.11ジヒド
ロ−10−ヒドロキシ−4″−C)−}リメチルシリル
アベルメクチンB2a/B2bを得るが、これはそのN
MR及び質量スペクトルで特徴づけられる。
亥讃超1
5−0−tert−ブチルジメチルシリルー2324−
デヒドロ−10 11−ジヒドロ−10フルオロアヘル
メクチンBla B1b新鮮な蒸留ジクロ口メタン2
0m2中5−Otert−ブチルジメチルシリルー23
.24−デヒドロ−10 11−ジヒドロ−10−ヒド
ロキシ4″一〇一トリメチルシリルアへルメクチンB2
a/B 2 bl.68gの溶液を窒素下で−78゜
Cに冷却する。この混合物にジエチルアミノイオウトリ
フルオリド0.23mNを滴下する。−78゜Cで1時
間後、反応混合物を7%炭酸ナトリウム水溶液5mlで
反応停止させる。水性後処理液からのジクロロメタン抽
出で、粗生成物の混合物を得る。この混合物をT}IF
一水(9:1)20mRに溶解し、pトルエンスルホン
酸1水和物125mgを一度に加える。20゜Cで正確
に15分間後、反応を飽和炭酸水素ナI・リウム水溶液
5 mlの添加で停止させる。
デヒドロ−10 11−ジヒドロ−10フルオロアヘル
メクチンBla B1b新鮮な蒸留ジクロ口メタン2
0m2中5−Otert−ブチルジメチルシリルー23
.24−デヒドロ−10 11−ジヒドロ−10−ヒド
ロキシ4″一〇一トリメチルシリルアへルメクチンB2
a/B 2 bl.68gの溶液を窒素下で−78゜
Cに冷却する。この混合物にジエチルアミノイオウトリ
フルオリド0.23mNを滴下する。−78゜Cで1時
間後、反応混合物を7%炭酸ナトリウム水溶液5mlで
反応停止させる。水性後処理液からのジクロロメタン抽
出で、粗生成物の混合物を得る。この混合物をT}IF
一水(9:1)20mRに溶解し、pトルエンスルホン
酸1水和物125mgを一度に加える。20゜Cで正確
に15分間後、反応を飽和炭酸水素ナI・リウム水溶液
5 mlの添加で停止させる。
水性後処理液のジクロロメタン抽出で粗生成物(TLC
分析によると2種の主成分)を得る。ヘキサン:酢酸エ
チル(2:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
精製で5 − 0−tert−’ブチルジメチルシリル
ー23.24−デヒドロ−10.11−ジヒドロ−10
−フルオロアベルメクチンB 2 a / B 2 b
及び5 − 0 − tert 〜ブチルジメチルシリ
ルー23.24−デヒドロ−10.11ジヒドロ−10
−ヒドロキシアベルメクチンB2a/B2bを得るが、
これはそれらのNMR及び質量スペクトルで特徴づけら
れる。
分析によると2種の主成分)を得る。ヘキサン:酢酸エ
チル(2:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
精製で5 − 0−tert−’ブチルジメチルシリル
ー23.24−デヒドロ−10.11−ジヒドロ−10
−フルオロアベルメクチンB 2 a / B 2 b
及び5 − 0 − tert 〜ブチルジメチルシリ
ルー23.24−デヒドロ−10.11ジヒドロ−10
−ヒドロキシアベルメクチンB2a/B2bを得るが、
これはそれらのNMR及び質量スペクトルで特徴づけら
れる。
10−フルオロアヘルメクチンB2a B2b5 −
0−tert−ブチルジメチルシリルー2324−デ
ヒドロ−10 11−ジヒドロ−10フルオロアヘルメ
クチンB 2 a / B 2 bを実施例5で詳細に
記載されたように無水フッ化水素一ビリジン−テトラヒ
F口フランの溶液で処理した場合に、23.24−デヒ
ドロ−10.11−ジヒドロ−10−フルオロアベルメ
クチンB 2 a / B2bを得るが、これはその質
量スペクトル及びト及び’ ”C−NMRスペクトルで
特徴づけられる。
0−tert−ブチルジメチルシリルー2324−デ
ヒドロ−10 11−ジヒドロ−10フルオロアヘルメ
クチンB 2 a / B 2 bを実施例5で詳細に
記載されたように無水フッ化水素一ビリジン−テトラヒ
F口フランの溶液で処理した場合に、23.24−デヒ
ドロ−10.11−ジヒドロ−10−フルオロアベルメ
クチンB 2 a / B2bを得るが、これはその質
量スペクトル及びト及び’ ”C−NMRスペクトルで
特徴づけられる。
叉旌■叉立
5一〇−tert−ブチルジメチルシリルアへルメクチ
ンB2a B2bアグリコン ジメチルホルムアミド8.Od中アヘルメクチンB2a
/B2bアグリコン(米国特許第4,206,205号
で記載されたように製造された) 400mg及びイ
ミダゾール544mgの溶液をすべて溶解するまで室温
で撹拌した。次いでter t−ブチルジメチルシリル
クロリド600mgを一度に加え、反応混合物を室温で
更に50分間攪拌し、しかる後水を加えた。
ンB2a B2bアグリコン ジメチルホルムアミド8.Od中アヘルメクチンB2a
/B2bアグリコン(米国特許第4,206,205号
で記載されたように製造された) 400mg及びイ
ミダゾール544mgの溶液をすべて溶解するまで室温
で撹拌した。次いでter t−ブチルジメチルシリル
クロリド600mgを一度に加え、反応混合物を室温で
更に50分間攪拌し、しかる後水を加えた。
反応生成物をエーテル抽出し、水しかる後飽和塩化ナ}
IJウム水溶液で数回の抽出液洗浄し、硫酸マグネシ
ウム乾燥及び濃縮によって単離し、固体残渣8 0 0
mgを得た。塩化メチレン中5%テトラヒド口フラン
での分取シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で
5 一〇−tert−ブチルジメチルシリルアへルメク
チンB2a/B2bアグリコン330■を得たが、これ
ばその質量及びNMRスペクトルで特徴づけられた。
IJウム水溶液で数回の抽出液洗浄し、硫酸マグネシ
ウム乾燥及び濃縮によって単離し、固体残渣8 0 0
mgを得た。塩化メチレン中5%テトラヒド口フラン
での分取シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で
5 一〇−tert−ブチルジメチルシリルアへルメク
チンB2a/B2bアグリコン330■を得たが、これ
ばその質量及びNMRスペクトルで特徴づけられた。
実差七ユ上
5−0−tert−ブチルジメチルシリルー7.13.
23−トリ一〇−}リメチルシリルアへルメクチンB2
a B2bアグリコン 無水ジメチルホルムアミド7.5戚中5−Otert−
ブチルジメチルシリルアへルメクチンB2a/B2bア
グリコン640■の溶液を室温で攪拌しながら、ビス(
トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド15ml
を滴下する。更に3時間放置後、反応混合物を高真空中
でガラス質物に濃縮するが、これはその質量及びNMR
スペクトルで50−tert−ブチルジメチルシリルー
7.1.3.23−トリ一〇−トリメチルシリルアへル
メクチンB 2 a / B 2 bアグリコンとして
特徴づけられる。粗生成物は更に精製せずに次の工程で
用いる。
23−トリ一〇−}リメチルシリルアへルメクチンB2
a B2bアグリコン 無水ジメチルホルムアミド7.5戚中5−Otert−
ブチルジメチルシリルアへルメクチンB2a/B2bア
グリコン640■の溶液を室温で攪拌しながら、ビス(
トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド15ml
を滴下する。更に3時間放置後、反応混合物を高真空中
でガラス質物に濃縮するが、これはその質量及びNMR
スペクトルで50−tert−ブチルジメチルシリルー
7.1.3.23−トリ一〇−トリメチルシリルアへル
メクチンB 2 a / B 2 bアグリコンとして
特徴づけられる。粗生成物は更に精製せずに次の工程で
用いる。
実流劃ユ1
5−0−tert−ブチルジメチルシリルー7−0トリ
メチルシリルアベルノクチンB 2 a / B 2
bアグリコン テトラヒド口フラン100mIl、水15d及び氷酢酸
8 . 4 mfl中5−0−tert−プチルジメチ
ルシリル7.1′3.23−1−り−0−トリメヂルシ
リルアベルメクチンB 2 a / B 2 bアグリ
コン354■の溶液を室温で20時間保ち、しかる後溶
液を35゜Cの水浴中減圧下で少量に濃縮する。水及び
酢酸エチルを加え、溶液を炭酸ナI・リウムでやや塩基
性にする。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で淡黄色泡
状物に濃縮するが、これはその質量及びNMRスペクト
ルで5一〇−tert−ブチルジメチルシリル−7−0
−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a / B
2 bアグリコンとして特徴づけられ鷹支 5−0−tert−ブチルジメチルシリルー23.24
−デヒドロ−13−デオキシ−13−フルオ0−7−0
−}リメチルシリルアベルメ/−F−7B2a B2
bアグリコン 窒素雰囲気下−78゜Cで攪拌された無水塩化メチレン
1 . 5 mll中ジエチルアミノイオウトリフルオ
リド(DAST) 4 0μlの溶液に、無水塩化メチ
レン1 . 5 ml中5一〇−tert−プチルジメ
チルシリル7一〇一トリメチルシリルアベルメクチンB
2a / B 2 bアグリコン100mgの溶液を滴
下する。
メチルシリルアベルノクチンB 2 a / B 2
bアグリコン テトラヒド口フラン100mIl、水15d及び氷酢酸
8 . 4 mfl中5−0−tert−プチルジメチ
ルシリル7.1′3.23−1−り−0−トリメヂルシ
リルアベルメクチンB 2 a / B 2 bアグリ
コン354■の溶液を室温で20時間保ち、しかる後溶
液を35゜Cの水浴中減圧下で少量に濃縮する。水及び
酢酸エチルを加え、溶液を炭酸ナI・リウムでやや塩基
性にする。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で淡黄色泡
状物に濃縮するが、これはその質量及びNMRスペクト
ルで5一〇−tert−ブチルジメチルシリル−7−0
−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a / B
2 bアグリコンとして特徴づけられ鷹支 5−0−tert−ブチルジメチルシリルー23.24
−デヒドロ−13−デオキシ−13−フルオ0−7−0
−}リメチルシリルアベルメ/−F−7B2a B2
bアグリコン 窒素雰囲気下−78゜Cで攪拌された無水塩化メチレン
1 . 5 mll中ジエチルアミノイオウトリフルオ
リド(DAST) 4 0μlの溶液に、無水塩化メチ
レン1 . 5 ml中5一〇−tert−プチルジメ
チルシリル7一〇一トリメチルシリルアベルメクチンB
2a / B 2 bアグリコン100mgの溶液を滴
下する。
次いで、反応混合物を−78゜Cで30分間しかる後−
20゜Cで60分間及び室温で90分間保つ。
20゜Cで60分間及び室温で90分間保つ。
次いで希炭酸水素ナトリウム水溶液を水冷下で徐々に加
え、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗
し、乾燥し、減圧及び高真空下で淡色泡状物に濃縮する
。分取シリカゲル層クロマ1・グラフィーによる精製で
5−0−tert−ブチルジメチルシリルー23.24
−デヒトロ−13−デオキシー13−フルオロー7−0
−}リメチルシリルアベルメクチンB 2 a / B
2 bアグリコンを得るが、これはその質量及びNM
Rスペクトルで特徴づけられる。この生成物は、2種の
C−13位エビマ一体13−α及び13−β−フルオロ
化合物の混合物として得られる。
え、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗
し、乾燥し、減圧及び高真空下で淡色泡状物に濃縮する
。分取シリカゲル層クロマ1・グラフィーによる精製で
5−0−tert−ブチルジメチルシリルー23.24
−デヒトロ−13−デオキシー13−フルオロー7−0
−}リメチルシリルアベルメクチンB 2 a / B
2 bアグリコンを得るが、これはその質量及びNM
Rスペクトルで特徴づけられる。この生成物は、2種の
C−13位エビマ一体13−α及び13−β−フルオロ
化合物の混合物として得られる。
災施桝叉土
23.24−デヒドロ−13−デオキシ−13フルオロ
アベルメクチンB 2 a / B 2 bアグリコソ 実施例5で記載されたように調製された無水フッ化水素
−ビリジン−テトラヒドロフラン混合物2.Od中5一
〇−tert−ブチルジメチルシリル23 24−デヒ
ドロ−13−デオキシ−13フルオロー7−0−トリメ
チルシリルアベルメクチンB2a/B2bアグリコン2
1.6■の溶液を室温で48時間保つ。次いで反応混合
物を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、水洗し、乾燥し、淡色ガラス質物に蒸発させる
。
アベルメクチンB 2 a / B 2 bアグリコソ 実施例5で記載されたように調製された無水フッ化水素
−ビリジン−テトラヒドロフラン混合物2.Od中5一
〇−tert−ブチルジメチルシリル23 24−デヒ
ドロ−13−デオキシ−13フルオロー7−0−トリメ
チルシリルアベルメクチンB2a/B2bアグリコン2
1.6■の溶液を室温で48時間保つ。次いで反応混合
物を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、水洗し、乾燥し、淡色ガラス質物に蒸発させる
。
分取シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で2種
のC−13位エピマ一体23.24−デヒドロ−13−
デオキシ−13−フルオロアベルメクチンB2a/B2
bアグリコンを得るが、これはそれらの質量及びNMR
スペクトルで特徴づけられる。
のC−13位エピマ一体23.24−デヒドロ−13−
デオキシ−13−フルオロアベルメクチンB2a/B2
bアグリコンを得るが、これはそれらの質量及びNMR
スペクトルで特徴づけられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式を有する化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 Aは単結合又は二重結合を表わす; R_1はイソプロピル又はsec−ブチルである;R_
2はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護ヒド
ロキシである; R_3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はケトンである
が、但しR_3はAが単結合を表わす場合のみ存在する
; R_4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ R_5はヒドロキシ、ケトン、−NR_6R_7又は▲
数式、化学式、表等があります▼である; R_6及びR_7は各々独立して水素、低級アルキル又
は低級アルカノイルである〕 及びその三置換シリル保護ヒドロキシ誘導体。 2、Aは単又は二重結合である; R_1はイソプロピル又はsec−ブチルである;R_
2はヒドロキシである; R_3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソである
; R_4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、4′−R_5−
(α−オレアンドロシルオキシ)、4″−R_5−〔(
α−L−オレアンドロシル)−α−L−(オレアンドロ
シルオキシ)]である;及び R_5はヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ又は
ジ低級アルキルアミノである 請求項1記載の化合物。 3、R_1、R_2及びR_3が請求項1の場合と同義
であり、R_4がハロゲンである請求項1記載の化合物
。 4、R_4がフッ素である請求項3記載の化合物。 5、23,24−デヒドロアベルメクチン B2a及びB2bである請求項1記載の化合物。 6、23,24−デヒドロアベルメクチン A2a及びA2bである請求項1記載の化合物。 7、23,24−デヒドロ−13−デオキシアベルメク
チンB2a及びB2bアグリコンである請求項1記載の
化合物。 8、23,24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−1
0−フルオロアベルメクチンB2a及びB2bである請
求項1記載の化合物。 9、23,24−デヒドロ−4″−デオキシ−4″−メ
チルアミノ−アベルメクチンB2a及びB2bである請
求項1記載の化合物。 10、4″−オキソ−23,24−デヒドロアベルメク
チンB2a及びB2b4−メチルセミカルバゾンである
請求項1記載の化合物。 11、23,24−デヒドロ−13−デオキシ−13−
フルオロアベルメクチンB2a及び B2bアグリコンである請求項1記載の化合物。 12、対応保護アベルメクチンA2又はB2化合物をジ
エチルアミノイオウトリフルオリドで処理することから
なる請求項1記載の化合物の製造方法。 13、寄生虫に感染した動物に請求項1記載の化合物の
有効量を投与することからなる寄生虫感染症の治療方法
。 14、不活性担体及び請求項1記載の化合物を含んだ寄
生虫感染動物の治療に有用な組成物。 15、昆虫害虫に感染した部位に請求項1記載の化合物
の有効量を適用することからなる昆虫害虫の処置方法。 16、不活性担体及び請求項1記載の化合物を含んだ昆
虫害虫に感染した部位の処置に有用な組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/296,172 US4895837A (en) | 1988-01-29 | 1989-01-13 | Avermectin derivatives |
US296,172 | 1989-01-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02229194A true JPH02229194A (ja) | 1990-09-11 |
Family
ID=23140914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP164490A Pending JPH02229194A (ja) | 1989-01-13 | 1990-01-10 | アベルメクチン誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02229194A (ja) |
CA (1) | CA2007677A1 (ja) |
IE (1) | IE900143L (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516585A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | アベルメクチンと殺菌作用を有する4”−または4’−位置で置換されたアベルメクチン単糖誘導体 |
-
1990
- 1990-01-10 JP JP164490A patent/JPH02229194A/ja active Pending
- 1990-01-12 CA CA 2007677 patent/CA2007677A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-12 IE IE14390A patent/IE900143L/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516585A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | アベルメクチンと殺菌作用を有する4”−または4’−位置で置換されたアベルメクチン単糖誘導体 |
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Publication number | Publication date |
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IE900143L (en) | 1990-07-13 |
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