JPH05202057A - アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体 - Google Patents
アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体Info
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- JPH05202057A JPH05202057A JP3327958A JP32795891A JPH05202057A JP H05202057 A JPH05202057 A JP H05202057A JP 3327958 A JP3327958 A JP 3327958A JP 32795891 A JP32795891 A JP 32795891A JP H05202057 A JPH05202057 A JP H05202057A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ｃ−１７−２１−２５−ジオキサスピランサ
ブストラクチャーを分解、修飾してＣ−２４及びＣ−２
５位に酸素置換基を導入した新規なアベルメクチン誘導
体。Ｃ−２４及びＣ−２５位の置換基の例は水素、アル
キル、アルケニル、置換アルキル又は置換アルケニル基
である。これらの化合物は、さらに４″−，５−，１３
−及び２３−位で置換することができる。この新規なＣ
−２４及びＣ−２５位置換アベルメクチン誘導体は、既
知の適当に保護したアベルメクチン化合物を切断するこ
とにより製造される。 【効果】 この新規な化合物は、強力な抗寄生体剤であ
り、とくに、この化合物は、駆虫、殺虫、ダニ駆除剤で
ある。
ブストラクチャーを分解、修飾してＣ−２４及びＣ−２
５位に酸素置換基を導入した新規なアベルメクチン誘導
体。Ｃ−２４及びＣ−２５位の置換基の例は水素、アル
キル、アルケニル、置換アルキル又は置換アルケニル基
である。これらの化合物は、さらに４″−，５−，１３
−及び２３−位で置換することができる。この新規なＣ
−２４及びＣ−２５位置換アベルメクチン誘導体は、既
知の適当に保護したアベルメクチン化合物を切断するこ
とにより製造される。 【効果】 この新規な化合物は、強力な抗寄生体剤であ
り、とくに、この化合物は、駆虫、殺虫、ダニ駆除剤で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】アベルメクチン（以前にはＣ−０
７６と呼ばれていた）という名前は、ストレプトマイセ
ス アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖ
ｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）のアベルメクチン産生株の発酵ブ
イヨンから単離される一連の化合物及びその誘導体を表
わすのに用いられる。上記培養株の形態的特性は、米国
特許第４，３１０，５１９号に詳細に記載されている。
アベルメクチン化合物は、一連のマクロライドであり、
それぞれの１３位は、４−（アルファ−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基によって置換さ
れている。アベルメクチン化合物及びその本発明の誘導
体は、非常に高い駆虫活性及び抗寄生虫活性を持つ。発
酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物は次
の構造を有する。
７６と呼ばれていた）という名前は、ストレプトマイセ
ス アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖ
ｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）のアベルメクチン産生株の発酵ブ
イヨンから単離される一連の化合物及びその誘導体を表
わすのに用いられる。上記培養株の形態的特性は、米国
特許第４，３１０，５１９号に詳細に記載されている。
アベルメクチン化合物は、一連のマクロライドであり、
それぞれの１３位は、４−（アルファ−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基によって置換さ
れている。アベルメクチン化合物及びその本発明の誘導
体は、非常に高い駆虫活性及び抗寄生虫活性を持つ。発
酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物は次
の構造を有する。
【化３】 式中Ｒ13は構造：
【化４】 で表わされる４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、２２，２３位
のＡは単又は二重結合を示し、Ｒ23は水素又はヒドロキ
シであり、Ａが単結合を示すときのみ存在し、Ｒ25はイ
ソプロピル又はｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ5 はメトキシ
又はヒドロキシである。
−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、２２，２３位
のＡは単又は二重結合を示し、Ｒ23は水素又はヒドロキ
シであり、Ａが単結合を示すときのみ存在し、Ｒ25はイ
ソプロピル又はｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ5 はメトキシ
又はヒドロキシである。
【０００２】アベルメクチン天然化合物には８つの異な
る種類のものがあり、それらは個々の化合物の構造に基
き、Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１
ｂ、Ｂ２ａおよびＢ２ｂという名称を与えられている。
前述の構造式において各アベルメクチン化合物は、下記
に示すものである。（Ｒ13基は４′−（α−Ｌ−オレア
ンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシであ
る） （Ａ） Ｒ23 Ｒ25 Ｒ5 Ａ１ａ 二重結合 sec−ブチル −ＯＣＨ3 Ａ１ｂ 二重結合 イソプロピル −ＯＣＨ3 Ａ２ａ 単結合 −ＯＨ sec−ブチル −ＯＣＨ3 Ａ２ｂ 単結合 −ＯＨ イソプロピル −ＯＣＨ3 Ｂ１ａ 二重結合 sec−ブチル −ＯＨ Ｂ１ｂ 二重結合 イソプロピル −ＯＨ Ｂ２ａ 単結合 −ＯＨ sec−ブチル −ＯＨ Ｂ２ｂ 単結合 −ＯＨ イソプロピル −ＯＨ
る種類のものがあり、それらは個々の化合物の構造に基
き、Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１
ｂ、Ｂ２ａおよびＢ２ｂという名称を与えられている。
前述の構造式において各アベルメクチン化合物は、下記
に示すものである。（Ｒ13基は４′−（α−Ｌ−オレア
ンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシであ
る） （Ａ） Ｒ23 Ｒ25 Ｒ5 Ａ１ａ 二重結合 sec−ブチル −ＯＣＨ3 Ａ１ｂ 二重結合 イソプロピル −ＯＣＨ3 Ａ２ａ 単結合 −ＯＨ sec−ブチル −ＯＣＨ3 Ａ２ｂ 単結合 −ＯＨ イソプロピル −ＯＣＨ3 Ｂ１ａ 二重結合 sec−ブチル −ＯＨ Ｂ１ｂ 二重結合 イソプロピル −ＯＨ Ｂ２ａ 単結合 −ＯＨ sec−ブチル −ＯＨ Ｂ２ｂ 単結合 −ＯＨ イソプロピル −ＯＨ
【０００３】アベルメクチン化合物は一般にａ及びｂ成
分の混合物として単離される。この２種の化合物はＲ25
置換基の種類が異なるだけであり、この構造上の小さな
違いは、これらの化合物の単離方法、化学反応性及び生
物活性に対してほとんど影響を与えないということがわ
かった。２５−イソプロピル又は２５−ｓｅｃ−ブチル
置換基を含むこれらの天然アベルメクチンのほかに、他
の分枝鎖又は環状２５−アルキル又は２５−アルケニル
置換基を含み、更に酸素、イオウ、窒素及びハロゲンの
ようなヘテロ原子で任意に置換された密接に関連した誘
導体が文献で知られている。これらの誘導体は欧州特許
出願第０２１４７３１号に詳細に記載される発酵方法に
種々調整及び追加して得られる。
分の混合物として単離される。この２種の化合物はＲ25
置換基の種類が異なるだけであり、この構造上の小さな
違いは、これらの化合物の単離方法、化学反応性及び生
物活性に対してほとんど影響を与えないということがわ
かった。２５−イソプロピル又は２５−ｓｅｃ−ブチル
置換基を含むこれらの天然アベルメクチンのほかに、他
の分枝鎖又は環状２５−アルキル又は２５−アルケニル
置換基を含み、更に酸素、イオウ、窒素及びハロゲンの
ようなヘテロ原子で任意に置換された密接に関連した誘
導体が文献で知られている。これらの誘導体は欧州特許
出願第０２１４７３１号に詳細に記載される発酵方法に
種々調整及び追加して得られる。
【０００４】アベルメクチンは放射菌類ストレプトマイ
セスアベルミチリスを用いる微生物発酵産物である。こ
れらの微生物はほとんどのアベルメクチン炭素鎖の構造
ブロックとして酢酸塩やプロピオン酸塩を使用し、次い
で更に微生物酵素で修飾して完全なアベルメクチン分子
を得る。しかしながら炭素Ｃ−２５及びこの炭素の２−
プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸塩又はプロピオン
酸塩単位から誘導されず、各々アミノ酸Ｌ−バリン及び
Ｌ−イソロイシンから誘導されることが知られている。
これらのアミノ酸は対応する２−ケト酸に脱アミノさ
れ、次いでこれらを脱炭酸して２−メチルプロピオン酸
及び２−メチル酪酸を得ることが推論されている。次い
でこれらの酸はチエン（Ｃｈｅｎ）等、Ａｂｓｔｒ．Ｐ
ａｐ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１８６ Ｍｅｅｔ．
ＭＢＴＤ２８、１９８３年）に報告されている通りアベ
ルメクチン構造に直接取り込まれて２−プロピル及び２
−ブチルＣ−２５置換基を得ることが知られている。
セスアベルミチリスを用いる微生物発酵産物である。こ
れらの微生物はほとんどのアベルメクチン炭素鎖の構造
ブロックとして酢酸塩やプロピオン酸塩を使用し、次い
で更に微生物酵素で修飾して完全なアベルメクチン分子
を得る。しかしながら炭素Ｃ−２５及びこの炭素の２−
プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸塩又はプロピオン
酸塩単位から誘導されず、各々アミノ酸Ｌ−バリン及び
Ｌ−イソロイシンから誘導されることが知られている。
これらのアミノ酸は対応する２−ケト酸に脱アミノさ
れ、次いでこれらを脱炭酸して２−メチルプロピオン酸
及び２−メチル酪酸を得ることが推論されている。次い
でこれらの酸はチエン（Ｃｈｅｎ）等、Ａｂｓｔｒ．Ｐ
ａｐ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１８６ Ｍｅｅｔ．
ＭＢＴＤ２８、１９８３年）に報告されている通りアベ
ルメクチン構造に直接取り込まれて２−プロピル及び２
−ブチルＣ−２５置換基を得ることが知られている。
【０００５】また欧州特許出願第０２１４７３１号には
多量の他の酸例えばシクロペンタン酸、シクロ酪酸、２
−メチルベンタン酸、２−メチルヘキサン酸、チオフェ
ン−３−カルボン酸等をＳ．アベルミチリスの発酵ブイ
ヨンに加えると微生物がこれらの酸を代用物として認
め、これらの酸を新規なＣ−２５置換基の形で含む少量
のアベルメクチンを製造させることが開示されている。
このような新規なアベルメクチン誘導体は２５−（４エ
ン−３−イル）−２５−デ−（１−メチルプロピル）ア
ベルメクチンＡ２ａ ２５−（シクロヘキシ−３−エニル）−２５−デ−（１
−メチルプロピル）アベルメクチンＡ２ａ ２５−シクロヘキシル−２５−デ−（１−メチルプロピ
ル）アベルメクチンＡ２ａ ２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デ−（１−メ
チルプロピル）アベルメクチンＡ２ａ ２５−（２−メチルシクロプロピル）−２５−デ−（１
−メチルプロピル）アベルメクチンＡ２ａである。
多量の他の酸例えばシクロペンタン酸、シクロ酪酸、２
−メチルベンタン酸、２−メチルヘキサン酸、チオフェ
ン−３−カルボン酸等をＳ．アベルミチリスの発酵ブイ
ヨンに加えると微生物がこれらの酸を代用物として認
め、これらの酸を新規なＣ−２５置換基の形で含む少量
のアベルメクチンを製造させることが開示されている。
このような新規なアベルメクチン誘導体は２５−（４エ
ン−３−イル）−２５−デ−（１−メチルプロピル）ア
ベルメクチンＡ２ａ ２５−（シクロヘキシ−３−エニル）−２５−デ−（１
−メチルプロピル）アベルメクチンＡ２ａ ２５−シクロヘキシル−２５−デ−（１−メチルプロピ
ル）アベルメクチンＡ２ａ ２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デ−（１−メ
チルプロピル）アベルメクチンＡ２ａ ２５−（２−メチルシクロプロピル）−２５−デ−（１
−メチルプロピル）アベルメクチンＡ２ａである。
【０００６】Ｃ−２５置換基として２−ペンチル及び２
−ヘキシル基を含むアベルメクチン“ｃ”及び“ｄ”を
製造する同様の実験はＴ．Ｓ．チェン等によるＡｒｃ
ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９８９年、第
２６９巻、５４４〜５４７頁に記載されている。また更
にアベルメクチン誘導体はサインフンギン（ｓｉｎｅｆ
ｕｎｇｉｎ）のような代謝阻害剤の添加（シュルマン
（Ｓｃｈｕｌｍａｎ）等、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９
８５年、第３８巻、１４９４〜１４９８頁に記載され
る）あるいは親株の変異（シェルマン等、抗菌剤と化学
療法、１９８７年第３１巻、７４４〜７４７頁及びＰフ
ァイザー社による欧州特許出願第２７６１３１号に記載
される）によるストレプトマイセスアベルミチリス発酵
の人工修飾により生産される。これらのアベルメクチン
誘導体のあるものはまた更に修飾され、１又は２個の
３′及び３″−Ｏ−メチル基を消失している（シェルマ
ン等、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８５年、第３８巻、
１４９４〜１４９８頁）。このような誘導体の具体例
は、 ３′，３″−ビスデスメチルアベルメクチンＢ１ａ及び
Ｂ１ｂ ３′，３″−ビスデスメチルアベルメクチンＢ２ａ及び
Ｂ２ｂ ３″−デスメチルアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂ ３″−デスメチルアベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−シクロヘキシル−
２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−シクロペンチル−
２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−（３−エチニル）
−２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−（３−フリル）−
２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−（１−メチルチオ
エチル）−２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチン
Ｂ１ａである。
−ヘキシル基を含むアベルメクチン“ｃ”及び“ｄ”を
製造する同様の実験はＴ．Ｓ．チェン等によるＡｒｃ
ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９８９年、第
２６９巻、５４４〜５４７頁に記載されている。また更
にアベルメクチン誘導体はサインフンギン（ｓｉｎｅｆ
ｕｎｇｉｎ）のような代謝阻害剤の添加（シュルマン
（Ｓｃｈｕｌｍａｎ）等、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９
８５年、第３８巻、１４９４〜１４９８頁に記載され
る）あるいは親株の変異（シェルマン等、抗菌剤と化学
療法、１９８７年第３１巻、７４４〜７４７頁及びＰフ
ァイザー社による欧州特許出願第２７６１３１号に記載
される）によるストレプトマイセスアベルミチリス発酵
の人工修飾により生産される。これらのアベルメクチン
誘導体のあるものはまた更に修飾され、１又は２個の
３′及び３″−Ｏ−メチル基を消失している（シェルマ
ン等、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８５年、第３８巻、
１４９４〜１４９８頁）。このような誘導体の具体例
は、 ３′，３″−ビスデスメチルアベルメクチンＢ１ａ及び
Ｂ１ｂ ３′，３″−ビスデスメチルアベルメクチンＢ２ａ及び
Ｂ２ｂ ３″−デスメチルアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂ ３″−デスメチルアベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−シクロヘキシル−
２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−シクロペンチル−
２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−（３−エチニル）
−２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−（３−フリル）−
２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′，３″−ビスデスメチル−２５−（１−メチルチオ
エチル）−２５−デ−（２−ブチル）−アベルメクチン
Ｂ１ａである。
【０００７】ミルベマイシン化合物は１６員大環を有す
る点で上記アベルメクチン化合物に類似している。しか
しながらこのような化合物は、１３位に置換基を有せ
ず、２５位（前記構造においてＲ25基がある位置）にメ
チル又はエチル基を有する。このようなミルベマイシン
化合物及びこれらを製造するのに用いられる発酵条件は
米国特許第３，９５０，３６０号に記載されている。ま
た１３−デオキシアベルメクチンアグリコンはアベルメ
クチン天然物から化学的に合成され、米国特許第４，１
７１，１３４号及び同第４，１７３，５７１号に開示さ
れている。これらの化合物はミルベマイシン類と非常に
類似しているが、２５位にメチル又はエチル基でなくイ
ソプロピル又はｓｅｃ−ブチル基を有する点でミルベマ
イシンのあるものとは異なる。また他のミルベマイシン
型構造は欧州特許出願１７０，００６号及び英国特許出
願第２，１６６，４３６号に記載される天然産物であり
ＬＬ−Ｆ２８２４９抗生物質複合体又は抗生物質Ｓ５４
１又はネマデクチンと名付けられている。これらは不飽
和を含むＣ−２５アルキル置換基を有することによりミ
ルベマイシン及び１３−デオキシアベルメクチンアグリ
コンと区別される。
る点で上記アベルメクチン化合物に類似している。しか
しながらこのような化合物は、１３位に置換基を有せ
ず、２５位（前記構造においてＲ25基がある位置）にメ
チル又はエチル基を有する。このようなミルベマイシン
化合物及びこれらを製造するのに用いられる発酵条件は
米国特許第３，９５０，３６０号に記載されている。ま
た１３−デオキシアベルメクチンアグリコンはアベルメ
クチン天然物から化学的に合成され、米国特許第４，１
７１，１３４号及び同第４，１７３，５７１号に開示さ
れている。これらの化合物はミルベマイシン類と非常に
類似しているが、２５位にメチル又はエチル基でなくイ
ソプロピル又はｓｅｃ−ブチル基を有する点でミルベマ
イシンのあるものとは異なる。また他のミルベマイシン
型構造は欧州特許出願１７０，００６号及び英国特許出
願第２，１６６，４３６号に記載される天然産物であり
ＬＬ−Ｆ２８２４９抗生物質複合体又は抗生物質Ｓ５４
１又はネマデクチンと名付けられている。これらは不飽
和を含むＣ−２５アルキル置換基を有することによりミ
ルベマイシン及び１３−デオキシアベルメクチンアグリ
コンと区別される。
【０００８】発酵産物は更に効力、安全性、抗寄生虫範
囲、溶解度安定性及び応用形態といった性質を改良した
抗寄生虫及び殺虫類縁体を得るために化学的に変性して
いる。このような方法の科学文献及び特許文献の発表は
フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）．Ｍ．Ｈ．ムロツイク
（Ｍｒｏｚｉｋ）、Ｈ．マクロライド抗生物質、オム
ラ、Ｓ．編集、アカデミック、ニューヨーク、１９８４
年、５５３〜６０６頁、及びダビエス（Ｄａｖｉｅ
ｓ）、Ｈ．Ｇ．グリーン（Ｇｒｅｅｎ）、Ｒ．Ｈ．Ｎａ
ｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．１９８６年、第３巻、８７〜１
２１頁により再検討されている。
囲、溶解度安定性及び応用形態といった性質を改良した
抗寄生虫及び殺虫類縁体を得るために化学的に変性して
いる。このような方法の科学文献及び特許文献の発表は
フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）．Ｍ．Ｈ．ムロツイク
（Ｍｒｏｚｉｋ）、Ｈ．マクロライド抗生物質、オム
ラ、Ｓ．編集、アカデミック、ニューヨーク、１９８４
年、５５３〜６０６頁、及びダビエス（Ｄａｖｉｅ
ｓ）、Ｈ．Ｇ．グリーン（Ｇｒｅｅｎ）、Ｒ．Ｈ．Ｎａ
ｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．１９８６年、第３巻、８７〜１
２１頁により再検討されている。
【０００９】例えば半合成アベルメクチン誘導体群は、
特にアベルメクチンＢ１の２２，２３−二重結合を水素
化して局所疾患糸状虫症又は“リバーブラインドネス
（Ｒｉｖｅｒ Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）”の原因であるフ
ィラリア寄生虫に感染したヒトに大量適用できる安全性
に十分な余裕のある非常に強力な駆虫及び抗寄生虫特性
を有する２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１誘導
体を得ている。半合成１０，１１−ジヒドロアベルメク
チンＢ１誘導体の別の群は光安定性の増大のため農業ダ
ニ撲滅剤及び殺虫剤として持続活性が長い。また半合成
アベルメクチン誘導体の他の具体例は、８，９−オキシ
ド基、４ａ−ヒドロキシ又はアシルオキシ基、２３−チ
ト基を含み、全て強力な抗寄生虫及び殺虫化合物であ
る。また４″及び４′位のアミノ置換基が非常に高い抗
寄生虫及び殺虫活性を持つことがムロツイクによる米国
特許第４４２７６６３号に記載されている。これらの化
合物は更に変性せずに本発明の化合物の出発物質として
使用することができ又、反応条件下で変性すべきではな
い反応性基を含むときこれを適当な保護基で保護した後
にのみ適用することができる。
特にアベルメクチンＢ１の２２，２３−二重結合を水素
化して局所疾患糸状虫症又は“リバーブラインドネス
（Ｒｉｖｅｒ Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）”の原因であるフ
ィラリア寄生虫に感染したヒトに大量適用できる安全性
に十分な余裕のある非常に強力な駆虫及び抗寄生虫特性
を有する２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１誘導
体を得ている。半合成１０，１１−ジヒドロアベルメク
チンＢ１誘導体の別の群は光安定性の増大のため農業ダ
ニ撲滅剤及び殺虫剤として持続活性が長い。また半合成
アベルメクチン誘導体の他の具体例は、８，９−オキシ
ド基、４ａ−ヒドロキシ又はアシルオキシ基、２３−チ
ト基を含み、全て強力な抗寄生虫及び殺虫化合物であ
る。また４″及び４′位のアミノ置換基が非常に高い抗
寄生虫及び殺虫活性を持つことがムロツイクによる米国
特許第４４２７６６３号に記載されている。これらの化
合物は更に変性せずに本発明の化合物の出発物質として
使用することができ又、反応条件下で変性すべきではな
い反応性基を含むときこれを適当な保護基で保護した後
にのみ適用することができる。
【００１０】本発明はＣ−２４及びＣ−２５炭素原子が
水素、酸素、シアノ、アルキル、アルケニル、置換アル
キル又は置換アルケニル基で置換されているアベルメク
チン化合物の誘導体に関する。これらの化合物は更に
４″，５，１３及び２３位で置換されていることができ
る。従って、本発明の目的はこのような化合物を記載す
ることである。更に本発明の目的はこのような化合物の
製造に有用な方法を記載することである。また更なる目
的はこのような化合物の駆虫剤、殺虫剤及びダニ駆虫剤
としての用途を記載することである。また更なる目的は
次の記述から明らかになるであろう。
水素、酸素、シアノ、アルキル、アルケニル、置換アル
キル又は置換アルケニル基で置換されているアベルメク
チン化合物の誘導体に関する。これらの化合物は更に
４″，５，１３及び２３位で置換されていることができ
る。従って、本発明の目的はこのような化合物を記載す
ることである。更に本発明の目的はこのような化合物の
製造に有用な方法を記載することである。また更なる目
的はこのような化合物の駆虫剤、殺虫剤及びダニ駆虫剤
としての用途を記載することである。また更なる目的は
次の記述から明らかになるであろう。
【００１１】本発明の化合物は以下の構造式を有する：
【化５】 〔式中、Ｒ1 は、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲ
ン、＝ＮＯＨ又は＝ＮＯＣＨ3 であり；Ｒ2 は、ヒドロ
キシ、ハロゲン又はシアノであり；かつＲ3 はメチルで
あるか；あるいはＲ1 とＲ2 は結合して２３，２４−エ
ポキシドを形成し；そしてＲ3 は、メチルであるか；あ
るいはＲ1 とＲ2 は結合して２３，２４−二重結合を形
成し；そしてＲ3 は、ヒドロキシメチル、低級アルコキ
シメチル、低級アルカノイルオキシメチル又はハロメチ
ルであり；また、Ｒ4 は、α−分枝低級アルキル又は低
級アルケニル基であり；Ｒ5 は、水素又はヒドロキシで
あり；Ｒ6 は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、
＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＨ3 、トリ低級アルキル置換シリル
オキシ、低級アルカノイルオキシ、又はフェノキシ−低
級アルカノイルオキシであり；Ｒ7 は水素、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
ン、＝ＮＯＨ又は＝ＮＯＣＨ3 であり；Ｒ2 は、ヒドロ
キシ、ハロゲン又はシアノであり；かつＲ3 はメチルで
あるか；あるいはＲ1 とＲ2 は結合して２３，２４−エ
ポキシドを形成し；そしてＲ3 は、メチルであるか；あ
るいはＲ1 とＲ2 は結合して２３，２４−二重結合を形
成し；そしてＲ3 は、ヒドロキシメチル、低級アルコキ
シメチル、低級アルカノイルオキシメチル又はハロメチ
ルであり；また、Ｒ4 は、α−分枝低級アルキル又は低
級アルケニル基であり；Ｒ5 は、水素又はヒドロキシで
あり；Ｒ6 は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、
＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＨ3 、トリ低級アルキル置換シリル
オキシ、低級アルカノイルオキシ、又はフェノキシ−低
級アルカノイルオキシであり；Ｒ7 は水素、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
【化６】 である。
【００１２】（式中、Ｒ8 は４′又は４″炭素原子と単
結合しており、このときＲ8 はヒドロキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低級アル
キルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級
アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ−低級アル
キル置換シリルオキシ又は、フェノキシ低級アルカノイ
ルオキシであり、あるいは、Ｒ8 は、４′又は４″炭素
原子と二重結合しており、このときＲ8 はオキソ、セミ
カルバゾノ、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾノ、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルセミカルバゾノ、低級アルカノイルヒ
ドラゾノ、ベンゾイルヒドラゾノ又は低級アルキルベン
ゾイルヒドラゾノである。）〕
結合しており、このときＲ8 はヒドロキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低級アル
キルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級
アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ−低級アル
キル置換シリルオキシ又は、フェノキシ低級アルカノイ
ルオキシであり、あるいは、Ｒ8 は、４′又は４″炭素
原子と二重結合しており、このときＲ8 はオキソ、セミ
カルバゾノ、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾノ、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルセミカルバゾノ、低級アルカノイルヒ
ドラゾノ、ベンゾイルヒドラゾノ又は低級アルキルベン
ゾイルヒドラゾノである。）〕
【００１３】本発明の好ましい化合物は、前掲構造式に
おいてＲ1 とＲ2 がいっしょになって２３，２４−二重
結合を形成し、Ｒ3 がヒドロキシメチル、低級アルコキ
シメチル、低級アルカノイルオキシメチル又はハロメチ
ルである場合に得られる。
おいてＲ1 とＲ2 がいっしょになって２３，２４−二重
結合を形成し、Ｒ3 がヒドロキシメチル、低級アルコキ
シメチル、低級アルカノイルオキシメチル又はハロメチ
ルである場合に得られる。
【００１４】別の好ましい化合物は、Ｒ1 とＲ2 がいっ
しょに２３，２４−エポキシドを形成し、Ｒ3 がメチル
である場合に得られる。
しょに２３，２４−エポキシドを形成し、Ｒ3 がメチル
である場合に得られる。
【００１５】さらに別の好ましい化合物は、Ｒ1 がヒド
ロキシ、オキソ、＝ＮＯＨ又は＝ＮＯＣＨ3 であり、Ｒ
2 がヒドロキシ、シアノ又はハロゲンであり、Ｒ3 がメ
チルである場合に得られる。
ロキシ、オキソ、＝ＮＯＨ又は＝ＮＯＣＨ3 であり、Ｒ
2 がヒドロキシ、シアノ又はハロゲンであり、Ｒ3 がメ
チルである場合に得られる。
【００１６】本発明の好ましい化合物は、さらに以下の
化合物として得られる： ２２−ヒドロ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ
１ａ／１ｂ ２４−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ２５−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ２２−ヒドロ−Δ２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ１ａ／１ｂ ４″−エピアセチルアミノ−４″−デオキシ−２３，２
４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／１ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２４−シ
アノアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２４−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２５−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２−ヒ
ドロ−Δ２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／１ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２−ヒ
ドロ−Δ２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢ１ａ／１ｂ ２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチン
Ｂ１ａ／１ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２，２
３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／
１ｂ ２２−ヒドロ−２３−ヒドロキシ−２４−シアノアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ２５−ヒドロキシ−２５−デヒドロ−アベルメクチンＢ
２ａ／２ｂ ２４−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ。
化合物として得られる： ２２−ヒドロ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ
１ａ／１ｂ ２４−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ２５−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ２２−ヒドロ−Δ２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ１ａ／１ｂ ４″−エピアセチルアミノ−４″−デオキシ−２３，２
４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／１ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２４−シ
アノアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２４−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２５−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ２ａ／２ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２−ヒ
ドロ−Δ２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／１ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２−ヒ
ドロ−Δ２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢ１ａ／１ｂ ２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチン
Ｂ１ａ／１ｂ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２，２
３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／
１ｂ ２２−ヒドロ−２３−ヒドロキシ−２４−シアノアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ２５−ヒドロキシ−２５−デヒドロ−アベルメクチンＢ
２ａ／２ｂ ２４−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ。
【００１７】本発明において「低級アルキル」とは、１
〜６個の炭素原子から成る直鎖又は分岐状の、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、等のアルキル基を示す。「低級アルコキシ」
は、１〜６個の炭素原子から成る直鎖又は分岐状の、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、ヘキソキシ等のアルコキシ基を示
す。「低級アルカノイル」は、１〜６個の炭素原子から
成る直鎖又は分岐状のホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のアルカ
ノイル基を示す。
〜６個の炭素原子から成る直鎖又は分岐状の、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、等のアルキル基を示す。「低級アルコキシ」
は、１〜６個の炭素原子から成る直鎖又は分岐状の、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、ヘキソキシ等のアルコキシ基を示
す。「低級アルカノイル」は、１〜６個の炭素原子から
成る直鎖又は分岐状のホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のアルカ
ノイル基を示す。
【００１８】「ハロゲン」はハロゲン原子、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素を示す。「アシル」は１〜６個の炭素
原子の直鎖又は分岐状いずれかの低級アルカノイル基を
含む。すなわち３〜６個の炭素原子から成るシクロアル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキ
シ、フェニルを含めた１〜３個の置換基で置換した低級
アルカノイル、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ又は低級アルコキシを含む１〜３個の置換基
で置換したフェニルである。前記構造式は、はっきりし
た立体化学なしに示してある。しかし、このような化合
物の製造に用いる合成過程を通して、生成物は立体異性
体混合物であると考えられる。つまり、４″，４′−、
１３−，２３−，２４−，及び２５−位の立体異性体の
置換基は、それらの基が分子平面の下にあるか上にある
かをそれぞれ表わすα−かβ−のいずれにも配位でき
る。このような各場合において、α−及びβ−体のどち
らも、本発明の範囲に含まれるものとする。場合によっ
て、特定の１つの不斉炭素において天然化合物と逆の構
造をとる立体異性体を区別するために、「エピ」という
語を用いる。
素、臭素、ヨウ素を示す。「アシル」は１〜６個の炭素
原子の直鎖又は分岐状いずれかの低級アルカノイル基を
含む。すなわち３〜６個の炭素原子から成るシクロアル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキ
シ、フェニルを含めた１〜３個の置換基で置換した低級
アルカノイル、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ又は低級アルコキシを含む１〜３個の置換基
で置換したフェニルである。前記構造式は、はっきりし
た立体化学なしに示してある。しかし、このような化合
物の製造に用いる合成過程を通して、生成物は立体異性
体混合物であると考えられる。つまり、４″，４′−、
１３−，２３−，２４−，及び２５−位の立体異性体の
置換基は、それらの基が分子平面の下にあるか上にある
かをそれぞれ表わすα−かβ−のいずれにも配位でき
る。このような各場合において、α−及びβ−体のどち
らも、本発明の範囲に含まれるものとする。場合によっ
て、特定の１つの不斉炭素において天然化合物と逆の構
造をとる立体異性体を区別するために、「エピ」という
語を用いる。
【００１９】出発物質の製造 本発明の化合物の最初の出発物質は、前記の背景技術の
説明中で述べたアベルメクチン及びミルベマイシン発酵
生成物であるが、よりくわしくは、必要とする中間体へ
と容易に修飾できる２３−ヒドロキシ置換基を有するも
のである。アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂは、本目的に
とくに有用で入手しやすい発酵生成物であるが、他のも
のもこの一連の反応から除外しない。本目的のために、
４″−，５−及び７−ヒドロキシは、トリアルキルシリ
ルエーテル又はフェノキシ酢酸エステルとして、好都合
には、４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
７−Ｏ−トリメチルシリルエーテル及び４″，５−ジ−
Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリルエ
ーテルとして、保護される。この保護したアベルメクチ
ン化合物（II）を室温でジエチルアミノ硫黄三フッ化物
（一般にＤＡＳＴと呼ぶ）と反応させると、フッ化反応
が主要な脱離反応とともに起こって、それぞれ２３−フ
ルオロ−２３−デオキシアベルメクチン化合物（III)と
２３−デオキシ−Δ２３，２４−アベルメクチン化合物
（IV）を与える。化合物IVは、アベルメクチンＡ／Ｂ１
シリーズのように、いったんＣ−２１ジオキサスピラン
炭素からとりのぞかれたＣ２３−２４位の二重結合を有
する点で、天然のアベルメクチンと異なる。この結果、
この三価置換二重結合は、３−クロロ過酸化安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）等の求電子試薬に対してより大きな反応
性があると考えられる。したがって、ＭＣＰＢＡは他の
同様の過酸化試薬を用いたエポキシ化は、多少の１４，
１５，２３，２４−ビスオキシドを含んでもっぱら２
３，２４−オキシドＶを生じる。また、セレニウムジオ
キシドとIVの反応は、２４ａ−ヒドロキシVIを生じる。
説明中で述べたアベルメクチン及びミルベマイシン発酵
生成物であるが、よりくわしくは、必要とする中間体へ
と容易に修飾できる２３−ヒドロキシ置換基を有するも
のである。アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂは、本目的に
とくに有用で入手しやすい発酵生成物であるが、他のも
のもこの一連の反応から除外しない。本目的のために、
４″−，５−及び７−ヒドロキシは、トリアルキルシリ
ルエーテル又はフェノキシ酢酸エステルとして、好都合
には、４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
７−Ｏ−トリメチルシリルエーテル及び４″，５−ジ−
Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリルエ
ーテルとして、保護される。この保護したアベルメクチ
ン化合物（II）を室温でジエチルアミノ硫黄三フッ化物
（一般にＤＡＳＴと呼ぶ）と反応させると、フッ化反応
が主要な脱離反応とともに起こって、それぞれ２３−フ
ルオロ−２３−デオキシアベルメクチン化合物（III)と
２３−デオキシ−Δ２３，２４−アベルメクチン化合物
（IV）を与える。化合物IVは、アベルメクチンＡ／Ｂ１
シリーズのように、いったんＣ−２１ジオキサスピラン
炭素からとりのぞかれたＣ２３−２４位の二重結合を有
する点で、天然のアベルメクチンと異なる。この結果、
この三価置換二重結合は、３−クロロ過酸化安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）等の求電子試薬に対してより大きな反応
性があると考えられる。したがって、ＭＣＰＢＡは他の
同様の過酸化試薬を用いたエポキシ化は、多少の１４，
１５，２３，２４−ビスオキシドを含んでもっぱら２
３，２４−オキシドＶを生じる。また、セレニウムジオ
キシドとIVの反応は、２４ａ−ヒドロキシVIを生じる。
【００２０】化合物の製造 こうして得た最終的な中間体（スキーム１の化合物Ｖ）
を用いて、このエポキシドを多様な求核剤と反応させ
て、酸性条件下でエポキシドを加水分解する。エポキシ
ドＶをエーテル中の水性ヒドロフルオロホウ酸と反応さ
せると、すばやい予想しない再構成がおこって、予想さ
れる１，２−ジオールの他に１，３−ジヒドロキシ生成
物VII を生じる（スキーム２）。この生成物VII は主に
開裂した形状のVIIBとして存在し、つづいてＣ２３位ヒ
ドロキシを酸化すると、Ｃ２２〜２８を欠損したアベル
メクチン構造である断片生成物Ｘ５となる。多様な求核
剤をＶに加えると、用いた試薬によってアダクトVIIIと
IXを生じた。たとえばシアン化ジエチルアルミニウムを
Ｖに加えると、２４−シアノ誘導体VIIIが得られた。Ｄ
ＭＳＯ、塩化オキサリルによるVIIBの酸化で開裂状トリ
カルボニル生成物が生じる（スキーム３）。VIIBをＢＳ
ＴＦＡ又は２，２−ジメトキシプロパンで処理すると、
それぞれ生成物４又は５を生じる（スキーム４）。
を用いて、このエポキシドを多様な求核剤と反応させ
て、酸性条件下でエポキシドを加水分解する。エポキシ
ドＶをエーテル中の水性ヒドロフルオロホウ酸と反応さ
せると、すばやい予想しない再構成がおこって、予想さ
れる１，２−ジオールの他に１，３−ジヒドロキシ生成
物VII を生じる（スキーム２）。この生成物VII は主に
開裂した形状のVIIBとして存在し、つづいてＣ２３位ヒ
ドロキシを酸化すると、Ｃ２２〜２８を欠損したアベル
メクチン構造である断片生成物Ｘ５となる。多様な求核
剤をＶに加えると、用いた試薬によってアダクトVIIIと
IXを生じた。たとえばシアン化ジエチルアルミニウムを
Ｖに加えると、２４−シアノ誘導体VIIIが得られた。Ｄ
ＭＳＯ、塩化オキサリルによるVIIBの酸化で開裂状トリ
カルボニル生成物が生じる（スキーム３）。VIIBをＢＳ
ＴＦＡ又は２，２−ジメトキシプロパンで処理すると、
それぞれ生成物４又は５を生じる（スキーム４）。
【００２１】以上アベルメクチンＢ２ａについて述べた
一連の反応は、Ｃ−１３位置換基としてモノオレアンド
ロシド、適当に保護したヒドロキシ、水素、ハロゲン、
アルコキシ、アルカノイルオキシ、又はアルキル基を有
する出発物質を用いても行なうことができて、前記手順
のこのようなバリエーションによって、得られる生成物
もまたすべて、本発明の範囲に含まれる。
一連の反応は、Ｃ−１３位置換基としてモノオレアンド
ロシド、適当に保護したヒドロキシ、水素、ハロゲン、
アルコキシ、アルカノイルオキシ、又はアルキル基を有
する出発物質を用いても行なうことができて、前記手順
のこのようなバリエーションによって、得られる生成物
もまたすべて、本発明の範囲に含まれる。
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２２】以上述べた一連の反応により得られる生成
物を、効力、安全性駆虫及び殺虫スペクトル、安定性、
投与形態及び他の抗寄生体剤として望ましい特徴を向上
させるために、さらに修飾する出発物質として用いるこ
とができる。
物を、効力、安全性駆虫及び殺虫スペクトル、安定性、
投与形態及び他の抗寄生体剤として望ましい特徴を向上
させるために、さらに修飾する出発物質として用いるこ
とができる。
【００２３】本発明のさらなる化合物を製造するため
に、加えて一連の反応が必要なのは明らかである。具体
的には、反応は４″，４′，５，１３，２２及び２３位
で行なう。４″−又は４′−ヒドロキシの酸化、このよ
うに製造した４″−又は４′−ケトンの対応した４″−
又は４′−アミノ化合物への還元的アミノ化及びその後
のアシル化は、米国特許第４，４２７，６６３号に詳細
に述べられている。
に、加えて一連の反応が必要なのは明らかである。具体
的には、反応は４″，４′，５，１３，２２及び２３位
で行なう。４″−又は４′−ヒドロキシの酸化、このよ
うに製造した４″−又は４′−ケトンの対応した４″−
又は４′−アミノ化合物への還元的アミノ化及びその後
のアシル化は、米国特許第４，４２７，６６３号に詳細
に述べられている。
【００２４】前記酸化及び特定の置換反応の際に、５−
ヒドロキシを保護してその部位の酸化又は置換をさける
必要がある。この部位を保護すれば、４″−又は４′−
位の反応は分子の他の部分に影響せずに行なえる。前記
の各反応後に、保護基をはずして、脱保護した生成物を
単離できる。用いる保護基は、理想的には、容易に合成
できて、４″−及び４′−位の反応に影響されず、分子
の他の官能基に影響せずにとりはずせるものである。ア
ベルメクチンタイプの分子に好ましい保護基の一種は、
三価置換したシリル基、好ましくはトリアルキルシリル
基である。とくに好ましい例はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護した化合物を製造する反応は、塩化メ
チレン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性
溶媒中で、ヒドロキシ化合物を適当に置換したハロゲン
化シリル、好ましくは塩化シリルと反応させて行なう。
副反応を最小にするために、反応混合物に、反応過程で
出てくる酸ハロゲン化物と反応する塩基を加える。好ま
しいアミンはイミダゾール、ピリジン又はトリエチルア
ミンである。塩基は遊離するハロゲン化水素と当モル必
要であるが、一般に数倍当量のアミンを用いる。反応物
は、０℃から反応混合物の還流温度まででかくはんし、
１／２〜１６時間で反応が完了する。シリル基は、好ま
しくはｐ−トルエンスルホン酸−水和物などのスルホン
酸−水和物で触媒してメタノール中でシリル化化合物を
かくはんして、とりはずす。反応は０〜５０℃で、約１
〜１２時間で完了する。別の方法としては、テトラヒド
ロフラン中でシリル化合物を無水ピリジン−フッ化水素
で処理して、シリル基をとりのぞいてもよい。反応は０
〜２５℃で３〜２４時間で完了する。
ヒドロキシを保護してその部位の酸化又は置換をさける
必要がある。この部位を保護すれば、４″−又は４′−
位の反応は分子の他の部分に影響せずに行なえる。前記
の各反応後に、保護基をはずして、脱保護した生成物を
単離できる。用いる保護基は、理想的には、容易に合成
できて、４″−及び４′−位の反応に影響されず、分子
の他の官能基に影響せずにとりはずせるものである。ア
ベルメクチンタイプの分子に好ましい保護基の一種は、
三価置換したシリル基、好ましくはトリアルキルシリル
基である。とくに好ましい例はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護した化合物を製造する反応は、塩化メ
チレン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性
溶媒中で、ヒドロキシ化合物を適当に置換したハロゲン
化シリル、好ましくは塩化シリルと反応させて行なう。
副反応を最小にするために、反応混合物に、反応過程で
出てくる酸ハロゲン化物と反応する塩基を加える。好ま
しいアミンはイミダゾール、ピリジン又はトリエチルア
ミンである。塩基は遊離するハロゲン化水素と当モル必
要であるが、一般に数倍当量のアミンを用いる。反応物
は、０℃から反応混合物の還流温度まででかくはんし、
１／２〜１６時間で反応が完了する。シリル基は、好ま
しくはｐ−トルエンスルホン酸−水和物などのスルホン
酸−水和物で触媒してメタノール中でシリル化化合物を
かくはんして、とりはずす。反応は０〜５０℃で、約１
〜１２時間で完了する。別の方法としては、テトラヒド
ロフラン中でシリル化合物を無水ピリジン−フッ化水素
で処理して、シリル基をとりのぞいてもよい。反応は０
〜２５℃で３〜２４時間で完了する。
【００２５】前記一連の反応で得られる生成物の別の有
用な修飾物は、２２，２３−二重結合が単結合に還元さ
れている相似物である。２２，２３−二重結合の選択的
水素付加に好ましい触媒は、式 〔（（Ｒ）3 Ｐ）3 ＲｈＹ〕 を有するものである。式中、Ｒは低級アルキル、フェニ
ル又は低級アルキルで置換したフェニルであり、Ｙはハ
ロゲンである。還元については米国特許第４，１９９，
５６９号が詳細に述べている。
用な修飾物は、２２，２３−二重結合が単結合に還元さ
れている相似物である。２２，２３−二重結合の選択的
水素付加に好ましい触媒は、式 〔（（Ｒ）3 Ｐ）3 ＲｈＹ〕 を有するものである。式中、Ｒは低級アルキル、フェニ
ル又は低級アルキルで置換したフェニルであり、Ｙはハ
ロゲンである。還元については米国特許第４，１９９，
５６９号が詳細に述べている。
【００２６】前記反応スキームにおいて用いられる、あ
るいは前記一連の反応の生成物から製造される他の中間
体は、単糖類の製造に関わる。アベルメクチン化合物の
単糖誘導体の製造に用い得る方法は米国特許第４，２０
６，２０５号に述べられている。反応は、一般に、出発
物質の二糖類を水性／有機性溶媒混合物中で酸で処理す
ることから成る。水の体積濃度０．１ないし２０％、酸
濃度約０．０１ないし０．１％で、主に単糖が生じ、一
方、酸濃度１ないし１０％でアグリコンが生ずる。単糖
類製造の別の方法は、イソプロパノール中の１％鉱酸を
用いて、２０〜４０℃で６〜２４時間で行なう。硫酸、
リン酸等の鉱酸を用いることができる。
るいは前記一連の反応の生成物から製造される他の中間
体は、単糖類の製造に関わる。アベルメクチン化合物の
単糖誘導体の製造に用い得る方法は米国特許第４，２０
６，２０５号に述べられている。反応は、一般に、出発
物質の二糖類を水性／有機性溶媒混合物中で酸で処理す
ることから成る。水の体積濃度０．１ないし２０％、酸
濃度約０．０１ないし０．１％で、主に単糖が生じ、一
方、酸濃度１ないし１０％でアグリコンが生ずる。単糖
類製造の別の方法は、イソプロパノール中の１％鉱酸を
用いて、２０〜４０℃で６〜２４時間で行なう。硫酸、
リン酸等の鉱酸を用いることができる。
【００２７】アベルメクチンの２５−位置換基は、反応
条件に不活性であり、この部位でのアルキル基、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリ
ール基等の存在は、さらなるアベルメクチンの化学的修
飾にほとんど影響しない。アベルメクチンの４″−位で
行なわれる以後のすべての反応は、対応する置換した単
糖誘導体を作るために、単糖類の４′−位で行なうこと
ができる。
条件に不活性であり、この部位でのアルキル基、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリ
ール基等の存在は、さらなるアベルメクチンの化学的修
飾にほとんど影響しない。アベルメクチンの４″−位で
行なわれる以後のすべての反応は、対応する置換した単
糖誘導体を作るために、単糖類の４′−位で行なうこと
ができる。
【００２８】本化合物の生体活性 本発明の新規な化合物は、ヒト及び動物の衛生及び農業
の分野において、駆虫剤、抗外部寄生虫剤、殺虫剤及び
ダニ駆除剤として強力な抗寄生体活性を持つ。一般に蠕
虫病と言われる疾患、あるいは一群の諸疾患は、動物ホ
ストが蠕虫として知られる寄生虫に感染することによっ
て起こる。蠕虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネコ及び家禽等の家畜において、広く深刻な
経済的問題となっている。蠕虫の中で、線虫と言われる
一群の寄生虫は、多様な動物に広く、そしてしばしば深
刻な感染を起こす。前記動物に感染する最も一般的な種
類の線虫は、捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、毛細
線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステル
タジア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトデイルス（Ｎ
ｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉ
ａ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストマム（Ｂｕｎ
ｏｓｔｏｍｕｍ）、腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔ
ｏｍｕｍ）、カベルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）、鞭虫
（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、円虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕ
ｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクト
カウルス（Ｄｉｃｔｏｃａｕｌｕｓ）、毛細線虫（Ｃａ
ｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉ
ｓ）、犬回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリデイア
（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、ウマギョウチュウ（Ｏｘｙｕ
ｒｉｓ）、ズビニ鉤虫（Ａｕｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、極
東鉤虫（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トリサスカリス（Ｔｏ
ｘａｓｃａｒｉｓ）及び馬回虫（Ｐａｒａｓｃａｒｉ
ｓ）である。これらのうちのあるもの、たとえばネマト
デイルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃ
ｏｏｐｅｒｉａ）及び腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓ
ｔｏｍｕｍ）は主に、腸管を襲い、他方、他の捻転胃虫
（Ｈａｅｍｏｕｃｈａｓ）やオステルタジア（Ｏｓｔｅ
ｒｔａｇｉａ）等は、胃の中により多く見られ、またさ
らに他方で、ディクトカウルス（Ｄｉｃｔｏｃａｕｌｕ
ｓ）等は肺に見られる。さらに他の寄生虫は、心臓、血
管、皮下及びリンパ組織等に存在する。蠕虫病として知
られる寄生虫感染は、貧血、栄養失調、衰弱、体重減
少、腸管壁や他の組織及び器官に大きなダメージを与
え、もし治療しないままでいれば、感染した宿主の死を
まねく。本発明のアベルメクチン化合物は、イヌの犬糸
状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、齧歯動物のネマトス
ピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）、シフ
ァシア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、アスピクルリス（Ａｓｐ
ｉｃｕｌｕｒｉｓ）、動物や鳥類の節足外部寄生虫、た
とえばマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、ハエ、ヒツジのキ
ンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｐ．）、ウシの刺す昆虫及
びヒフバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐ．）等の移動性
双翅目幼虫、ウマのウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕ
ｓ）及び齧歯動物のウサギヒフバエ（Ｃｕｔｅｖｅｂｒ
ａ ｓｐ）に対して非常に高い活性を有する。
の分野において、駆虫剤、抗外部寄生虫剤、殺虫剤及び
ダニ駆除剤として強力な抗寄生体活性を持つ。一般に蠕
虫病と言われる疾患、あるいは一群の諸疾患は、動物ホ
ストが蠕虫として知られる寄生虫に感染することによっ
て起こる。蠕虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネコ及び家禽等の家畜において、広く深刻な
経済的問題となっている。蠕虫の中で、線虫と言われる
一群の寄生虫は、多様な動物に広く、そしてしばしば深
刻な感染を起こす。前記動物に感染する最も一般的な種
類の線虫は、捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、毛細
線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステル
タジア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトデイルス（Ｎ
ｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉ
ａ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストマム（Ｂｕｎ
ｏｓｔｏｍｕｍ）、腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔ
ｏｍｕｍ）、カベルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）、鞭虫
（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、円虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕ
ｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクト
カウルス（Ｄｉｃｔｏｃａｕｌｕｓ）、毛細線虫（Ｃａ
ｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉ
ｓ）、犬回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリデイア
（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、ウマギョウチュウ（Ｏｘｙｕ
ｒｉｓ）、ズビニ鉤虫（Ａｕｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、極
東鉤虫（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トリサスカリス（Ｔｏ
ｘａｓｃａｒｉｓ）及び馬回虫（Ｐａｒａｓｃａｒｉ
ｓ）である。これらのうちのあるもの、たとえばネマト
デイルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃ
ｏｏｐｅｒｉａ）及び腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓ
ｔｏｍｕｍ）は主に、腸管を襲い、他方、他の捻転胃虫
（Ｈａｅｍｏｕｃｈａｓ）やオステルタジア（Ｏｓｔｅ
ｒｔａｇｉａ）等は、胃の中により多く見られ、またさ
らに他方で、ディクトカウルス（Ｄｉｃｔｏｃａｕｌｕ
ｓ）等は肺に見られる。さらに他の寄生虫は、心臓、血
管、皮下及びリンパ組織等に存在する。蠕虫病として知
られる寄生虫感染は、貧血、栄養失調、衰弱、体重減
少、腸管壁や他の組織及び器官に大きなダメージを与
え、もし治療しないままでいれば、感染した宿主の死を
まねく。本発明のアベルメクチン化合物は、イヌの犬糸
状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、齧歯動物のネマトス
ピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）、シフ
ァシア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、アスピクルリス（Ａｓｐ
ｉｃｕｌｕｒｉｓ）、動物や鳥類の節足外部寄生虫、た
とえばマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、ハエ、ヒツジのキ
ンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｐ．）、ウシの刺す昆虫及
びヒフバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐ．）等の移動性
双翅目幼虫、ウマのウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕ
ｓ）及び齧歯動物のウサギヒフバエ（Ｃｕｔｅｖｅｂｒ
ａ ｓｐ）に対して非常に高い活性を有する。
【００２９】又、本化合物は、ヒトに感染する寄生虫に
対しても有用である。ヒトの胃腸管の最も一般的な種類
の寄生虫は、ズビニ鉤虫（Ａｈｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、
アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ）、カイチュウ（Ａｓｃ
ａｒｉｓ）、糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、
旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、毛細線虫（Ｃａｐ
ｉｌｌａｒｉａ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）及びギ
ョウチュウ（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。血液又は
胃腸管外の他の組織及び器官に見られる、他の医学的に
重要な種類の寄生虫は、糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉ
ｃ）、ベルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ（Ｏｎ
ｃｈｏｃｅｒｃａ）及びロア（Ｌｏａ）等のフィラリア
型寄生虫、メディナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｌｕｓ）及び腸
内寄生虫である糞線虫及び旋毛虫の腸管外期である。
又、この化合物は、ヒトに寄生する節足動物、刺す昆虫
及び人間に害を及ぼす双翅目の害虫に対して有用であ
る。
対しても有用である。ヒトの胃腸管の最も一般的な種類
の寄生虫は、ズビニ鉤虫（Ａｈｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、
アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ）、カイチュウ（Ａｓｃ
ａｒｉｓ）、糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、
旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、毛細線虫（Ｃａｐ
ｉｌｌａｒｉａ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）及びギ
ョウチュウ（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。血液又は
胃腸管外の他の組織及び器官に見られる、他の医学的に
重要な種類の寄生虫は、糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉ
ｃ）、ベルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ（Ｏｎ
ｃｈｏｃｅｒｃａ）及びロア（Ｌｏａ）等のフィラリア
型寄生虫、メディナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｌｕｓ）及び腸
内寄生虫である糞線虫及び旋毛虫の腸管外期である。
又、この化合物は、ヒトに寄生する節足動物、刺す昆虫
及び人間に害を及ぼす双翅目の害虫に対して有用であ
る。
【００３０】又、この化合物は、ゴキブリ（Ｂｌａｔｅ
ｌｌａ ｓｐ．）、衣蛾（Ｔｉｕｅｏｌａ ｓｐ．）ヒ
メマルカツオブシムシ（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ ｓｐ．）
及びイエバエ（Ｍｕｓｃａｄｏｍｅｓｔｉｃａ）等の家
庭の害虫に対しても有用である。又、この化合物は、ト
リボリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ ｓｐ．）、ゴミム
シダマシ（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｓｐ．）等の貯蔵穀物の
昆虫の害虫、ハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｓ
ｐ．）、アブラムシ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎｓ
ｐ．）等の農作物の昆虫の害虫、イナゴ等の移動性直翅
目及び植物組織を主食とする未成熟期の昆虫に対しても
有用である。この化合物は、農業において重要な土壌の
線虫及び植物寄生虫の抑制用線虫駆除剤として有用であ
る。
ｌｌａ ｓｐ．）、衣蛾（Ｔｉｕｅｏｌａ ｓｐ．）ヒ
メマルカツオブシムシ（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ ｓｐ．）
及びイエバエ（Ｍｕｓｃａｄｏｍｅｓｔｉｃａ）等の家
庭の害虫に対しても有用である。又、この化合物は、ト
リボリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ ｓｐ．）、ゴミム
シダマシ（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｓｐ．）等の貯蔵穀物の
昆虫の害虫、ハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｓ
ｐ．）、アブラムシ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎｓ
ｐ．）等の農作物の昆虫の害虫、イナゴ等の移動性直翅
目及び植物組織を主食とする未成熟期の昆虫に対しても
有用である。この化合物は、農業において重要な土壌の
線虫及び植物寄生虫の抑制用線虫駆除剤として有用であ
る。
【００３１】これらの化合物は、カプセル剤、大型丸剤
又は錠剤等の単位服用形態として、あるいは水薬の形態
で、ホ乳類の駆虫剤として経口投与できる。水薬は通
常、ベントナイト等の懸濁剤及び湿潤剤又はそれに類し
た添加物をともなった、通常は水中の活性成分の溶液、
懸濁剤又は分散剤である。一般に、水薬はさらに、消泡
剤を含む。水薬の処方は、通常、質量約０．００１〜５
％の活性化合物を含む。好ましい水薬の処方は、質量
０．０１〜０．１％の活性化合物を含む。カプセル剤又
は大型丸剤は、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、又はリン酸二カルシウム等の担体賦形剤と混合
した活性成分から成る。
又は錠剤等の単位服用形態として、あるいは水薬の形態
で、ホ乳類の駆虫剤として経口投与できる。水薬は通
常、ベントナイト等の懸濁剤及び湿潤剤又はそれに類し
た添加物をともなった、通常は水中の活性成分の溶液、
懸濁剤又は分散剤である。一般に、水薬はさらに、消泡
剤を含む。水薬の処方は、通常、質量約０．００１〜５
％の活性化合物を含む。好ましい水薬の処方は、質量
０．０１〜０．１％の活性化合物を含む。カプセル剤又
は大型丸剤は、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、又はリン酸二カルシウム等の担体賦形剤と混合
した活性成分から成る。
【００３２】アベルメクチン誘導体を乾燥した固体単位
服用形態で投与するのが望ましい場合には、通常は、所
望の量の活性化合物を含むカプセル剤、大型丸剤又は錠
剤を用いる。この服用形態は、活性成分をデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴム等
の適当な細かくくだいた希釈剤、賦形剤、崩壊剤及び／
又は結合剤と、十分に均一に混合することにより製造す
る。この単位服用処方は、その全質量及び抗寄生虫剤の
分量に関して、治療すべき動物の種類、感染の深刻さと
種類、及びホストの体重等の要因によって大きく異な
る。活性化合物を動物の飼料に入れて与える場合、飼料
によくまぜるか、又は飼料上からかけるか、あるいはま
た、出来上がった飼料に加えたり、場合によっては別に
与えたりするペレットの形態で用いる。別の方法として
は、本発明の抗寄生虫化合物を非経口的に、たとえば第
一胃内、筋肉内、又は皮下に、液体担体賦形剤に溶解又
は分散させた活性成分として投与してもよい。非経口投
与するためには、活性物質を適当な賦形剤、好ましくは
落花生油、綿実油等の植物油類と適当に混合する。ソル
ケタール、グリセリンを用いた有機処方等の他の非経口
処方、及び水性非経口処方もまた用いられる。活性アベ
ルメクチン化合物、あるいは諸化合物を、非経口投与形
態にするために溶解又は懸濁させるが、通常これらの形
態は、質量で０．００５〜５％の活性化合物を含む。
服用形態で投与するのが望ましい場合には、通常は、所
望の量の活性化合物を含むカプセル剤、大型丸剤又は錠
剤を用いる。この服用形態は、活性成分をデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴム等
の適当な細かくくだいた希釈剤、賦形剤、崩壊剤及び／
又は結合剤と、十分に均一に混合することにより製造す
る。この単位服用処方は、その全質量及び抗寄生虫剤の
分量に関して、治療すべき動物の種類、感染の深刻さと
種類、及びホストの体重等の要因によって大きく異な
る。活性化合物を動物の飼料に入れて与える場合、飼料
によくまぜるか、又は飼料上からかけるか、あるいはま
た、出来上がった飼料に加えたり、場合によっては別に
与えたりするペレットの形態で用いる。別の方法として
は、本発明の抗寄生虫化合物を非経口的に、たとえば第
一胃内、筋肉内、又は皮下に、液体担体賦形剤に溶解又
は分散させた活性成分として投与してもよい。非経口投
与するためには、活性物質を適当な賦形剤、好ましくは
落花生油、綿実油等の植物油類と適当に混合する。ソル
ケタール、グリセリンを用いた有機処方等の他の非経口
処方、及び水性非経口処方もまた用いられる。活性アベ
ルメクチン化合物、あるいは諸化合物を、非経口投与形
態にするために溶解又は懸濁させるが、通常これらの形
態は、質量で０．００５〜５％の活性化合物を含む。
【００３３】本発明の抗寄生虫剤は、主に蠕虫病の治療
及び／又は予防に用いるものであるが、他の寄生虫は、
たとえば、マダニ、シラミ、ノミ、ダニ類、及び家畜や
家禽の刺す昆虫によってひきおこされる疾患の予防と治
療にも有用である。これらは又、ヒトを含めた他の動物
に生ずる寄生虫病の治療にも効果がある。もちろん、最
大の効果をもたらすのに用いる最適量は、用いる特定の
化合物、治療すべき動物の種類及び寄生虫感染又は浸入
の種類と深刻さによって変わる。通常、良い効果を得る
には、この新規な化合物を、経口で、動物の体重１ｋｇ
あたり約０．００１〜１０ｍｇの量で、全量を１回で、
又は１〜５日ほどの比較的短期間に分けた服用量で投与
する。本発明の好ましい化合物を、１回の服用で体重１
ｋｇあたり約０．０２５〜０．５ｍｇを動物に投与し
て、これら寄生虫のすぐれた抑制ができる。再感染に対
処するため、及び寄生虫の種類によって、また用いる農
業技術によっては、反復治療が必要である。これらの物
質を動物に投与する技術は獣医学に通じる者の知るとこ
ろである。当該化合物を動物飼料の成分として、又は飲
料水に溶解が懸濁に投与する場合、化合物は不活性担体
又は希釈液に十分に活性化合物又は諸化合物が分散する
ようにして与える。不活性担体とは、抗寄生虫剤と反応
せず、動物に安全に投与できる担体のことである。好ま
しくは、飼料による投与のための担体は、動物飼料の一
成分である、又は一成分であってもよい。
及び／又は予防に用いるものであるが、他の寄生虫は、
たとえば、マダニ、シラミ、ノミ、ダニ類、及び家畜や
家禽の刺す昆虫によってひきおこされる疾患の予防と治
療にも有用である。これらは又、ヒトを含めた他の動物
に生ずる寄生虫病の治療にも効果がある。もちろん、最
大の効果をもたらすのに用いる最適量は、用いる特定の
化合物、治療すべき動物の種類及び寄生虫感染又は浸入
の種類と深刻さによって変わる。通常、良い効果を得る
には、この新規な化合物を、経口で、動物の体重１ｋｇ
あたり約０．００１〜１０ｍｇの量で、全量を１回で、
又は１〜５日ほどの比較的短期間に分けた服用量で投与
する。本発明の好ましい化合物を、１回の服用で体重１
ｋｇあたり約０．０２５〜０．５ｍｇを動物に投与し
て、これら寄生虫のすぐれた抑制ができる。再感染に対
処するため、及び寄生虫の種類によって、また用いる農
業技術によっては、反復治療が必要である。これらの物
質を動物に投与する技術は獣医学に通じる者の知るとこ
ろである。当該化合物を動物飼料の成分として、又は飲
料水に溶解が懸濁に投与する場合、化合物は不活性担体
又は希釈液に十分に活性化合物又は諸化合物が分散する
ようにして与える。不活性担体とは、抗寄生虫剤と反応
せず、動物に安全に投与できる担体のことである。好ま
しくは、飼料による投与のための担体は、動物飼料の一
成分である、又は一成分であってもよい。
【００３４】好ましい混合物には、比較的大量の活性成
分を含み、直接、あるいは希釈又は混合段階の途中で飼
料に加えるのに適した、使用前混合物、又は飼料補足物
が含まれる。このような混合物に適した代表的な担体又
は希釈剤は、ジスチラース・ドライド・グレイン、コー
ンミール、シトラスミール、発酵残渣、カキ貝がら粕、
ホイートショーツ、糖みつ可溶物くだいた石灰石等が含
まれる。活性アベルメクチン化合物を、粉砕、かくは
ん、摩砕又はタンブリング（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）等の方
法で担体全体に十分分散させる。質量約０．００５〜
２．０％の活性化合物を含む混合物は、飼料の使用前混
合物としてとりわけ適している。飼料補足物は、直接に
動物に与えるが、質量で約０．００２〜０．３％の活性
化合物を含む。このような補足物を、寄生虫病の治療及
び抑制に望ましい活性化合物濃度の飼料が最終的に得ら
れるような分量で飼料に加える。望ましい活性化合物の
量は、前記要因や用いる特定のアベルメクチン誘導体に
よって変わるが、本発明の化合物は通常、所望の抗寄生
虫効果をもたらすためには、飼料中で０．００００１〜
０．００２％の濃度である。本発明の化合物の使用にお
いて、個々のアベルメクチン化合物を用意して、そのま
ま用いてもよい。あるいは、２種以上のアベルメクチン
化合物の混合物を用いてもよいし、又、本発明の化合物
と関係のない他の活性化合物との混合物を用いてもよ
い。
分を含み、直接、あるいは希釈又は混合段階の途中で飼
料に加えるのに適した、使用前混合物、又は飼料補足物
が含まれる。このような混合物に適した代表的な担体又
は希釈剤は、ジスチラース・ドライド・グレイン、コー
ンミール、シトラスミール、発酵残渣、カキ貝がら粕、
ホイートショーツ、糖みつ可溶物くだいた石灰石等が含
まれる。活性アベルメクチン化合物を、粉砕、かくは
ん、摩砕又はタンブリング（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）等の方
法で担体全体に十分分散させる。質量約０．００５〜
２．０％の活性化合物を含む混合物は、飼料の使用前混
合物としてとりわけ適している。飼料補足物は、直接に
動物に与えるが、質量で約０．００２〜０．３％の活性
化合物を含む。このような補足物を、寄生虫病の治療及
び抑制に望ましい活性化合物濃度の飼料が最終的に得ら
れるような分量で飼料に加える。望ましい活性化合物の
量は、前記要因や用いる特定のアベルメクチン誘導体に
よって変わるが、本発明の化合物は通常、所望の抗寄生
虫効果をもたらすためには、飼料中で０．００００１〜
０．００２％の濃度である。本発明の化合物の使用にお
いて、個々のアベルメクチン化合物を用意して、そのま
ま用いてもよい。あるいは、２種以上のアベルメクチン
化合物の混合物を用いてもよいし、又、本発明の化合物
と関係のない他の活性化合物との混合物を用いてもよ
い。
【００３５】また、本発明の化合物は、穀物の成長又は
貯蔵時に損害を与える農業上の害虫に対処するのに有用
である。化合物はスプレー、ダスト、懸濁液等の既知の
技術を用いて成長過程又は貯蔵時の穀物に使用して、そ
のような農業上の害虫からの保護を行なう。以下の実施
例は、本発明をさらに十分に理解させるために与えられ
るものであり、本発明を制限するものを考えてはならな
い。以下の実施例で製造するアベルメクチン誘導体は、
一般に、非結晶性固体として単離され、結晶固体ではな
い。すなわち、それらは、質量分析、核磁気共鳴等の技
術を用いて特性を分析する。非結晶であるために、化合
物はシャープな融点を示さないが、用いるクロマトグラ
フィーや分析法が、化合物の純粋であることを示す。い
くつかの略記を以下の実施例で用いるが、それらは以下
を意味する。 ＢＳＴＦＡ−ビス（トリメチルシリル）シリフルオロア
セトアミド ＤＡＳＴ−三フッ化ジエチルアミノ硫黄 ＭＣＰＢＡ−３−クロロペロキシ安息香酸 ＰＬＣ−分取薄層クロマトグラフィー ＮＭＲ−核磁気共鳴 ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
貯蔵時に損害を与える農業上の害虫に対処するのに有用
である。化合物はスプレー、ダスト、懸濁液等の既知の
技術を用いて成長過程又は貯蔵時の穀物に使用して、そ
のような農業上の害虫からの保護を行なう。以下の実施
例は、本発明をさらに十分に理解させるために与えられ
るものであり、本発明を制限するものを考えてはならな
い。以下の実施例で製造するアベルメクチン誘導体は、
一般に、非結晶性固体として単離され、結晶固体ではな
い。すなわち、それらは、質量分析、核磁気共鳴等の技
術を用いて特性を分析する。非結晶であるために、化合
物はシャープな融点を示さないが、用いるクロマトグラ
フィーや分析法が、化合物の純粋であることを示す。い
くつかの略記を以下の実施例で用いるが、それらは以下
を意味する。 ＢＳＴＦＡ−ビス（トリメチルシリル）シリフルオロア
セトアミド ＤＡＳＴ−三フッ化ジエチルアミノ硫黄 ＭＣＰＢＡ−３−クロロペロキシ安息香酸 ＰＬＣ−分取薄層クロマトグラフィー ＮＭＲ−核磁気共鳴 ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
【００３６】
【実施例】実施例 １ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂおよび４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ シーブ（ｓｉｅｖｅ）乾燥したＤＭＦ４００ｍｌおよび
新しく蒸留したトリエチルアミン３０ｍｌ中の５８．２
ｇ（６５ミリモル）の乾燥アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂの溶液に、トリクロロメタン２００ｍｌ中の２９．８
ｇ（１９８ミリモル、３当量）の塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリルの溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹
拌し次いで氷水中に注ぎ入れジクロロメタンで抽出し
た。有機相を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒の蒸発により油状物を得、それ
を２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル高
性能液体クロマトグラフィーにより精製し、そのＮＭＲ
およびマススペクトルにより確認された４″，５−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／
Ｂ２ｂを３４．２ｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンＢ２ａを５ｇ得た。
２ａ／Ｂ２ｂおよび４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ シーブ（ｓｉｅｖｅ）乾燥したＤＭＦ４００ｍｌおよび
新しく蒸留したトリエチルアミン３０ｍｌ中の５８．２
ｇ（６５ミリモル）の乾燥アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂの溶液に、トリクロロメタン２００ｍｌ中の２９．８
ｇ（１９８ミリモル、３当量）の塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリルの溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹
拌し次いで氷水中に注ぎ入れジクロロメタンで抽出し
た。有機相を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒の蒸発により油状物を得、それ
を２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル高
性能液体クロマトグラフィーにより精製し、そのＮＭＲ
およびマススペクトルにより確認された４″，５−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／
Ｂ２ｂを３４．２ｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンＢ２ａを５ｇ得た。
【００３７】実施例 ２ ４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ
−トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ＤＭＦ１０ｍｌ中の３．３ｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの
溶液をＢＳＴＦＡ２０ｍｌと共に室温で５０時間撹拌し
た。揮発性成分を真空状態で除去し残留する固形物をジ
クロロメタンに溶解し、１０％酢酸エチル−ヘキサンを
使用してシリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を除
去して３．３ｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−７，２３−ジ−Ｏ−トリメチルシリルアベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。これを９：１のＴＨ
Ｆ：水２００ｍｌに溶解し、氷酢酸１８ｍｌを添加し
た。２４時間後、ＴＨＦを真空下に除去し、重炭酸ナト
リウムを添加して酸を中和し、有機生成物を酢酸エチル
で抽出した。シリカゲルカラムを通すフラッシュクロマ
トグラフィー精製により、そのＮＭＲおよびマススペク
トルにより確認された４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂを２．８ｇを得た。
−トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ＤＭＦ１０ｍｌ中の３．３ｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの
溶液をＢＳＴＦＡ２０ｍｌと共に室温で５０時間撹拌し
た。揮発性成分を真空状態で除去し残留する固形物をジ
クロロメタンに溶解し、１０％酢酸エチル−ヘキサンを
使用してシリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を除
去して３．３ｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−７，２３−ジ−Ｏ−トリメチルシリルアベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。これを９：１のＴＨ
Ｆ：水２００ｍｌに溶解し、氷酢酸１８ｍｌを添加し
た。２４時間後、ＴＨＦを真空下に除去し、重炭酸ナト
リウムを添加して酸を中和し、有機生成物を酢酸エチル
で抽出した。シリカゲルカラムを通すフラッシュクロマ
トグラフィー精製により、そのＮＭＲおよびマススペク
トルにより確認された４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂを２．８ｇを得た。
【００３８】実施例 ３ ４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ
−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″，５−ジ−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリ
ル−２２−ヒドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ 室温でジクロロメタン１０ｍｌ中の２．２９ｇの４″，
５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリ
メチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの撹拌され
ている溶液にＤＡＳＴ０．５５ｍｌを添加した。１５分
後溶液を１０％酢酸エチル−ジクロロメタンを使用して
１５０ｇのシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラ
フィーを行った。最初の分離により１．５ｇの課題の化
合物の混合物を得、それをＰＬＣにより更に精製して、
そのＮＭＲおよびマススペクトルによりおのおの確認さ
れた４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７
−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２
４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを１．２２ｇと
４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ
−トリメチルシリル−２２，２３−ジヒドロ−２３−フ
ルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを１３１ｍｇ得
た。
−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″，５−ジ−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリ
ル−２２−ヒドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ 室温でジクロロメタン１０ｍｌ中の２．２９ｇの４″，
５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリ
メチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの撹拌され
ている溶液にＤＡＳＴ０．５５ｍｌを添加した。１５分
後溶液を１０％酢酸エチル−ジクロロメタンを使用して
１５０ｇのシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラ
フィーを行った。最初の分離により１．５ｇの課題の化
合物の混合物を得、それをＰＬＣにより更に精製して、
そのＮＭＲおよびマススペクトルによりおのおの確認さ
れた４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７
−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２
４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを１．２２ｇと
４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ
−トリメチルシリル−２２，２３−ジヒドロ−２３−フ
ルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを１３１ｍｇ得
た。
【００３９】実施例 ４ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−アベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ０℃のジクロロメタン３０ｍｌとピリジン０．８５ｍｌ
中の３ｇのアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの溶液にジク
ロロメタン３０ｍｌ中の１．４１ｍｌの塩化フェノキシ
アセチルの溶液を滴下して添加した。添加完了後、反応
混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を次いで氷水
７５ｍｌに添加し、エーテルで抽出した。合体したエー
テル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発して４．３ｇ
の生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー分
離により、そのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認
された標題の化合物を３．１ｇ得た。
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ０℃のジクロロメタン３０ｍｌとピリジン０．８５ｍｌ
中の３ｇのアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの溶液にジク
ロロメタン３０ｍｌ中の１．４１ｍｌの塩化フェノキシ
アセチルの溶液を滴下して添加した。添加完了後、反応
混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を次いで氷水
７５ｍｌに添加し、エーテルで抽出した。合体したエー
テル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発して４．３ｇ
の生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー分
離により、そのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認
された標題の化合物を３．１ｇ得た。
【００４０】実施例 ５ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７，２３−ジ
−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ＤＭＦ１０ｍｌ中の３．１ｇの４″，５−ジ−Ｏ−フェ
ノキシアセチルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂにＢＳＴ
ＦＡ２０ｍｌを添加した。溶媒および過剰のＢＳＴＦＡ
を真空除去する前にその混合物を室温で２４時間撹拌し
た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ精製に
より、そのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認され
た標題の生成物を２．９ｇ得た。
−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ＤＭＦ１０ｍｌ中の３．１ｇの４″，５−ジ−Ｏ−フェ
ノキシアセチルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂにＢＳＴ
ＦＡ２０ｍｌを添加した。溶媒および過剰のＢＳＴＦＡ
を真空除去する前にその混合物を室温で２４時間撹拌し
た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ精製に
より、そのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認され
た標題の生成物を２．９ｇ得た。
【００４１】実施例 ６ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ テトラヒドロフラン２７０ｍｌ中の３．３９ｇの４″，
５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７，２３−ジ−Ｏ−
トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの溶液
に水３０ｍｌと酢酸３０ｍｌを添加した。ＴＨＦを真空
除去する前に混合物を室温で４４時間撹拌した。酢酸を
重炭酸ナトリウムの水溶液の添加によって中和し、生成
物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後得られた生成
物をカラムクロマトグラフィーにより生成してＮＭＲお
よび質量分光法により確認した。
メチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ テトラヒドロフラン２７０ｍｌ中の３．３９ｇの４″，
５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７，２３−ジ−Ｏ−
トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの溶液
に水３０ｍｌと酢酸３０ｍｌを添加した。ＴＨＦを真空
除去する前に混合物を室温で４４時間撹拌した。酢酸を
重炭酸ナトリウムの水溶液の添加によって中和し、生成
物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後得られた生成
物をカラムクロマトグラフィーにより生成してＮＭＲお
よび質量分光法により確認した。
【００４２】実施例 ７ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−Δ２３，２４−アベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン２．５ｍｌ中の３０４ｍｇの４″，５−
ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリ
ル−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの溶液にＤＡＳＴ７
０μｌを添加した。１２分後混合物を３３％酢酸エチル
−ヘキサンを使用して３枚の厚さ１ｍｍのシリカゲル板
上に溶離した。主要バンド、Ｒf ＝０．５を除去、抽出
して、そのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認され
た標題の化合物１３０ｍｇを得た。
メチルシリル−２２−ヒドロ−Δ２３，２４−アベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン２．５ｍｌ中の３０４ｍｇの４″，５−
ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリ
ル−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂの溶液にＤＡＳＴ７
０μｌを添加した。１２分後混合物を３３％酢酸エチル
−ヘキサンを使用して３枚の厚さ１ｍｍのシリカゲル板
上に溶離した。主要バンド、Ｒf ＝０．５を除去、抽出
して、そのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認され
た標題の化合物１３０ｍｇを得た。
【００４３】実施例 ８ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−２４ａ
−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン１ｍｌ中の１００ｍｇの４″，５−ジ−
Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−
２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂの撹拌されている溶液に、１０ｍｇの二酸化セ
レン、５ｍｇのサリチル酸、およびトルエン中の第三−
ブチル−ヒドロペルオキシドの３Ｍ溶液を１１０μｌ添
加した。２０℃で２４時間後、別の１０ｍｇの二酸化セ
レンおよび第三−ブチル−ヒドロペルオキシドの３Ｍ溶
液９０μｌを添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。
混合物を次いで分取シリカゲル板上で分離して、そのＮ
ＭＲおよびマススペクトルにより確認された標題の生成
物２０ｍｇを得た。
メチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−２４ａ
−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン１ｍｌ中の１００ｍｇの４″，５−ジ−
Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−
２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂの撹拌されている溶液に、１０ｍｇの二酸化セ
レン、５ｍｇのサリチル酸、およびトルエン中の第三−
ブチル−ヒドロペルオキシドの３Ｍ溶液を１１０μｌ添
加した。２０℃で２４時間後、別の１０ｍｇの二酸化セ
レンおよび第三−ブチル−ヒドロペルオキシドの３Ｍ溶
液９０μｌを添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。
混合物を次いで分取シリカゲル板上で分離して、そのＮ
ＭＲおよびマススペクトルにより確認された標題の生成
物２０ｍｇを得た。
【００４４】実施例 ９ ４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ
−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２４−デヒドロ−
２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン１０ｍｌ中の１．２ｇの４″，５−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂの溶液に、ジクロロメタン中の２２１ｍ
ｇの８０％ＭＣＰＢＡの溶液を添加した。３０分後３０
０ｍｇのジメチルスルフィドを添加し、反応混合物を更
に３０分間撹拌した。反応混合物を次いで真空状態で濃
縮し、残留物をエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム水
および食塩水で連続して洗浄した。エーテルを除去し、
固体残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、そ
のＮＭＲおよびマススペクトルにより確認された４４７
ｍｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリル−７
−Ｏ−トリメチルシリル２２−ヒドロ−２３，２４−エ
ポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得た。
−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２４−デヒドロ−
２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン１０ｍｌ中の１．２ｇの４″，５−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂの溶液に、ジクロロメタン中の２２１ｍ
ｇの８０％ＭＣＰＢＡの溶液を添加した。３０分後３０
０ｍｇのジメチルスルフィドを添加し、反応混合物を更
に３０分間撹拌した。反応混合物を次いで真空状態で濃
縮し、残留物をエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム水
および食塩水で連続して洗浄した。エーテルを除去し、
固体残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、そ
のＮＭＲおよびマススペクトルにより確認された４４７
ｍｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリル−７
−Ｏ−トリメチルシリル２２−ヒドロ−２３，２４−エ
ポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得た。
【００４５】実施例 １０ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−２３，２４−エポキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例９に使用した手順を４″，５−ジ−Ｏ−フェノキ
シアセチル７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−
Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂに応用
し、それらのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認さ
れたαおよびβエポキシドの分離可能な混合物として収
率３０〜３５％で標題の化合物を得た。
メチルシリル−２２−ヒドロ−２３，２４−エポキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例９に使用した手順を４″，５−ジ−Ｏ−フェノキ
シアセチル７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−
Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂに応用
し、それらのＮＭＲおよびマススペクトルにより確認さ
れたαおよびβエポキシドの分離可能な混合物として収
率３０〜３５％で標題の化合物を得た。
【００４６】実施例 １１ ２２−ヒドロ−２３，２４−エポキシ−アベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ ＴＨＦ２ｍｌ中の７２ｍｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２
−ヒドロ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂにピリジン−ＴＨＦ中のフッ化水素（市販のＨ
Ｆ−ピリジン錯体２０ｍｌを蒸留されたピリジン６０ｍ
ｌとＴＨＦ１２０ｍｌで希釈して調製された）５ｍｌを
添加した。室温で２日後、ＨＦ溶液を重炭酸ナトリウム
水で中和した。生成物をエーテルで抽出し、クロマトグ
ラフィー抽出により、そのＮＭＲおよびマススペクトル
により確認された標題の化合物１４．８ｍｇを得た。
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ ＴＨＦ２ｍｌ中の７２ｍｇの４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２
−ヒドロ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂにピリジン−ＴＨＦ中のフッ化水素（市販のＨ
Ｆ−ピリジン錯体２０ｍｌを蒸留されたピリジン６０ｍ
ｌとＴＨＦ１２０ｍｌで希釈して調製された）５ｍｌを
添加した。室温で２日後、ＨＦ溶液を重炭酸ナトリウム
水で中和した。生成物をエーテルで抽出し、クロマトグ
ラフィー抽出により、そのＮＭＲおよびマススペクトル
により確認された標題の化合物１４．８ｍｇを得た。
【００４７】実施例 １２ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−２３−ヒドロキシ−２４
−シアノ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−２３，２４−エポキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ８３ｍｇにトルエン中のシ
アン化ジエチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液１ｍｌを添
加した。ＨＣｌの２．０Ｍ溶液を滴下して添加し反応を
急冷する前に溶液を室温で１時間２０分撹拌した。混合
物をエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した抽出物
を真空下で濃縮し生成物７２ｍｇを得た。分取層クロマ
トグラフィー精製によりそのＮＭＲおよびマススペクト
ルによって確認された標題の化合物２５ｍｇを得た。
メチルシリル−２２−ヒドロ−２３−ヒドロキシ−２４
−シアノ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−２３，２４−エポキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ８３ｍｇにトルエン中のシ
アン化ジエチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液１ｍｌを添
加した。ＨＣｌの２．０Ｍ溶液を滴下して添加し反応を
急冷する前に溶液を室温で１時間２０分撹拌した。混合
物をエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した抽出物
を真空下で濃縮し生成物７２ｍｇを得た。分取層クロマ
トグラフィー精製によりそのＮＭＲおよびマススペクト
ルによって確認された標題の化合物２５ｍｇを得た。
【００４８】実施例 １３ ７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２３−ヒド
ロキシ−２４−シアノ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ０℃ＴＨＦ２ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシア
セチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２
３−ヒドロキシ−２４−シアノアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂ７０ｍｇにＴＨＦ中の３．０Ｍ臭化メチルマグネ
シウム０．３００ｍｌを添加した。５分後、塩化アンモ
ニウム水の飽和溶液２ｍｌを添加した。混合物をエーテ
ルで抽出した。溶媒の除去、続いて分取層クロマトグラ
フィー精製によりＮＭＲおよびマススペクトルにより確
認された標題の化合物３５ｍｇを得た。
ロキシ−２４−シアノ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ０℃ＴＨＦ２ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシア
セチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２
３−ヒドロキシ−２４−シアノアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂ７０ｍｇにＴＨＦ中の３．０Ｍ臭化メチルマグネ
シウム０．３００ｍｌを添加した。５分後、塩化アンモ
ニウム水の飽和溶液２ｍｌを添加した。混合物をエーテ
ルで抽出した。溶媒の除去、続いて分取層クロマトグラ
フィー精製によりＮＭＲおよびマススペクトルにより確
認された標題の化合物３５ｍｇを得た。
【００４９】実施例 １４ ２２−ヒドロ−２５−ヒドロキシ−２４−シアノアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２３−ヒド
ロキシ−２４−シアノ−アベルメクチンＢ１ａ２８ｍｇ
に新たに蒸留したＴＨＦ２ｍｌ、続いてピリジン−ＴＨ
Ｆ（市販のＨＦ−ピリジン錯体２０ｍｌを蒸留したピリ
ジン６０ｍｌとＴＨＦ１２０ｍｌで希釈することにより
調製した）中のフッ化水素３ｍｌを添加した。混合物を
２１時間撹拌し、ＨＦを重炭酸ナトリウム水で中和し
た。生成物をエーテルで抽出し、クロマトグラフィー精
製によりそのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認
された２２−ヒドロ−２３−ヒドロキシ−２４−シアノ
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ２０ｍｇを得た。
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２３−ヒド
ロキシ−２４−シアノ−アベルメクチンＢ１ａ２８ｍｇ
に新たに蒸留したＴＨＦ２ｍｌ、続いてピリジン−ＴＨ
Ｆ（市販のＨＦ−ピリジン錯体２０ｍｌを蒸留したピリ
ジン６０ｍｌとＴＨＦ１２０ｍｌで希釈することにより
調製した）中のフッ化水素３ｍｌを添加した。混合物を
２１時間撹拌し、ＨＦを重炭酸ナトリウム水で中和し
た。生成物をエーテルで抽出し、クロマトグラフィー精
製によりそのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認
された２２−ヒドロ−２３−ヒドロキシ−２４−シアノ
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ２０ｍｇを得た。
【００５０】実施例 １５ ４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ
−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−２５−デヒド
ロ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂおよび４″，５−ジ
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチル
シリル−２４−ヒドロキシ−２４−デヒドロ−アベルメ
クチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 分液漏斗中のエーテル１００ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリ
ル−２２−ヒドロ−２４−デヒドロ−２３，２４−エポ
キシ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ８．８ｇに４８％
ＨＢＦ4 水溶液８ｍｌを添加し、混合物を１時間振とう
した。次いで水１００ｍｌ中の炭酸ナトリウム１０ｇの
溶液を添加して酸を中和した。次いでエーテル層を分離
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、乾燥するまで濃縮した。残
留固形物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、それらのＮＭＲおよびマススペクトルによっ
て確認された４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリ
ル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−ア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４．５ｇおよび４″，５−
ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチ
ルシリル−２４−ヒドロキシ−２４−デヒドロ−アベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１ｇを得た。
−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−２５−デヒド
ロ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂおよび４″，５−ジ
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチル
シリル−２４−ヒドロキシ−２４−デヒドロ−アベルメ
クチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 分液漏斗中のエーテル１００ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリ
ル−２２−ヒドロ−２４−デヒドロ−２３，２４−エポ
キシ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ８．８ｇに４８％
ＨＢＦ4 水溶液８ｍｌを添加し、混合物を１時間振とう
した。次いで水１００ｍｌ中の炭酸ナトリウム１０ｇの
溶液を添加して酸を中和した。次いでエーテル層を分離
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、乾燥するまで濃縮した。残
留固形物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、それらのＮＭＲおよびマススペクトルによっ
て確認された４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリ
ル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−ア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４．５ｇおよび４″，５−
ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチ
ルシリル−２４−ヒドロキシ−２４−デヒドロ−アベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１ｇを得た。
【００５１】実施例 １６ ４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２
ａ／Ｂ２ｂおよび４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチ
ル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２４−ヒドロキシ−ア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ エーテル８ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセ
チル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロキシ−
２３，２４−エポキシ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
（主にαエポキシド異性体）１６３ｇに４８％ＨＢＦ4
０．０７５ｍｌを添加した。３５分後、反応を重炭酸ナ
トリウム溶液で急冷した。エーテル抽出物を合わせ濃縮
して生成物１７０ｍｇを得た。クロマトグラフィー精製
によりそれらのＮＭＲおよびマススペクトルによって確
認された４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−
Ｏ−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−アベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂ８３ｍｇおよび４″，５−ジ−Ｏ−
フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２４
−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１５ｍｇ
を得た。
メチルシリル−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２
ａ／Ｂ２ｂおよび４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチ
ル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２４−ヒドロキシ−ア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ エーテル８ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセ
チル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロキシ−
２３，２４−エポキシ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
（主にαエポキシド異性体）１６３ｇに４８％ＨＢＦ4
０．０７５ｍｌを添加した。３５分後、反応を重炭酸ナ
トリウム溶液で急冷した。エーテル抽出物を合わせ濃縮
して生成物１７０ｍｇを得た。クロマトグラフィー精製
によりそれらのＮＭＲおよびマススペクトルによって確
認された４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシアセチル−７−
Ｏ−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−アベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂ８３ｍｇおよび４″，５−ジ−Ｏ−
フェノキシアセチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２４
−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１５ｍｇ
を得た。
【００５２】実施例 １７ ２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 実施例１４で使用された手順を使用して４″，５−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂ１０５ｍｇを脱シリル化して、そのＮＭＲおよびマス
スペクトルにより確認された標題の化合物３２ｍｇを得
た。
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂ１０５ｍｇを脱シリル化して、そのＮＭＲおよびマス
スペクトルにより確認された標題の化合物３２ｍｇを得
た。
【００５３】実施例 １８ ２４−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 実施例１４で使用された手順を使用して４″，５−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２４−ヒドロキシ−２４−デヒドロ−アベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂ３８ｍｇを脱シリル化し、そのＮＭ
Ｒおよびマススペクトルにより確認された標題の化合物
１４ｍｇを得た。
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２４−ヒドロキシ−２４−デヒドロ−アベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂ３８ｍｇを脱シリル化し、そのＮＭ
Ｒおよびマススペクトルにより確認された標題の化合物
１４ｍｇを得た。
【００５４】実施例 １９ 構造５、Ｃ２１−２３アセトニド ２，２−ジメトキシ−プロパン２ｍｌ中の４″，５−ジ
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチル
シリル−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ
２ｂ１００ｍｇの溶液にピリジニウムトシレート５０ｍ
ｇを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌しそれから
過剰の揮発性液体を真空下で除去した。残留物を分取層
クロマトグラフィーにより精製し４″，５および７位に
シリル基を有する化合物Ｘ2 を４８ｍｇ得た。これを実
施例１４（反応が１８時間にわたったことを除いて）の
ようにＨＦ−ピリジン−ＴＨＦ２ｍｌで脱シリル化して
そのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認された精
製生成物２５ｍｇを得た。
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチル
シリル−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ
２ｂ１００ｍｇの溶液にピリジニウムトシレート５０ｍ
ｇを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌しそれから
過剰の揮発性液体を真空下で除去した。残留物を分取層
クロマトグラフィーにより精製し４″，５および７位に
シリル基を有する化合物Ｘ2 を４８ｍｇ得た。これを実
施例１４（反応が１８時間にわたったことを除いて）の
ようにＨＦ−ピリジン−ＴＨＦ２ｍｌで脱シリル化して
そのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認された精
製生成物２５ｍｇを得た。
【００５５】実施例 ２０ 構造３ −７８℃に冷却された乾燥ジクロロメタン４ｍｌ中のジ
メチルスルホキシド０．３６ｍｌの溶液に塩化オキサリ
ル０．２８ｍｌを添加した。２分後、ジクロロメタン１
ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
７−Ｏ−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−アベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２００ｍｇの溶液を滴下して添
加した。１時間後、トリエチルアミン１ｍｌを添加し、
反応を更に１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
溶液数ｍｌを次に添加し反応を急冷した。有機生成物を
エーテルで水相から抽出した。分取層クロマトグラフィ
ーによりシリカゲルＴＬＣ上の２０％酢酸エチル−ヘキ
サン中でＲｆ値０．５を有する４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２
３−オキソ−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ２０ｍｇを得た。反応を上記生成物をさらに２
１ｍｇ得るために繰り返し、この生成物４１ｍｇを実施
例１４のようにＨＦ−ピリジン−ＴＨＦ２ｍｌ中で脱シ
リル化してそのＮＭＲおよびマススペクトルで確認され
た標題の化合物６．６ｍｇを得た。
メチルスルホキシド０．３６ｍｌの溶液に塩化オキサリ
ル０．２８ｍｌを添加した。２分後、ジクロロメタン１
ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
７−Ｏ−トリメチルシリル−２５−ヒドロキシ−アベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２００ｍｇの溶液を滴下して添
加した。１時間後、トリエチルアミン１ｍｌを添加し、
反応を更に１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
溶液数ｍｌを次に添加し反応を急冷した。有機生成物を
エーテルで水相から抽出した。分取層クロマトグラフィ
ーによりシリカゲルＴＬＣ上の２０％酢酸エチル−ヘキ
サン中でＲｆ値０．５を有する４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２
３−オキソ−２５−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ２０ｍｇを得た。反応を上記生成物をさらに２
１ｍｇ得るために繰り返し、この生成物４１ｍｇを実施
例１４のようにＨＦ−ピリジン−ＴＨＦ２ｍｌ中で脱シ
リル化してそのＮＭＲおよびマススペクトルで確認され
た標題の化合物６．６ｍｇを得た。
【００５６】実施例 ２１ 構造Ｘ５ ジクロロメタン１５ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２５
−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ８４０ｍ
ｇおよび４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド３００ｍ
ｇの溶液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
１００ｍｇを添加した。２０分後、シリカゲル１ｇを添
加し、混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルでシリ
カゲルの短いカラムを通して濾別した。濾液の濃縮後得
られた残留物をクロマトグラフィーにより精製し、その
ＮＭＲおよびマススペクトルによって確認された出発物
質のようにシリル基を含有する構造Ｘ５を６０ｍｇ得
た。
チルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２５
−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ８４０ｍ
ｇおよび４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド３００ｍ
ｇの溶液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
１００ｍｇを添加した。２０分後、シリカゲル１ｇを添
加し、混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルでシリ
カゲルの短いカラムを通して濾別した。濾液の濃縮後得
られた残留物をクロマトグラフィーにより精製し、その
ＮＭＲおよびマススペクトルによって確認された出発物
質のようにシリル基を含有する構造Ｘ５を６０ｍｇ得
た。
【００５７】実施例 ２２ ２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−２４ａ−ヒドロキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ０℃のＴＨＦ２ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシ
アセチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−
Δ−２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂ９９ｍｇにエチルエーテル中の３Ｍ臭化メ
チルマグネシウム０．３００ｍｌを添加した。５分後反
応混合物を重炭酸ナトリウム溶液５ｍｌで急冷し、生成
物、７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２
３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂをエーテルを使用した抽出により単離しガラス質
発泡体６４ｍｇを得た。これを実施例１４の手順を使用
して脱シリル化し、そのＮＭＲおよびマススペクトルに
よって確認された２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−，２
４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ３１ｍ
ｇを得た。
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ０℃のＴＨＦ２ｍｌ中の４″，５−ジ−Ｏ−フェノキシ
アセチル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−
Δ−２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂ９９ｍｇにエチルエーテル中の３Ｍ臭化メ
チルマグネシウム０．３００ｍｌを添加した。５分後反
応混合物を重炭酸ナトリウム溶液５ｍｌで急冷し、生成
物、７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２
３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂをエーテルを使用した抽出により単離しガラス質
発泡体６４ｍｇを得た。これを実施例１４の手順を使用
して脱シリル化し、そのＮＭＲおよびマススペクトルに
よって確認された２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−，２
４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ３１ｍ
ｇを得た。
【００５８】実施例 ２３ ２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例１４の手順によるＴＨＦ中のＨＦ−ピリジン２ｍ
ｌによる４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２−フル
オロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ３３ｍｇの処理で、
そのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認された標
題の化合物１８．２ｍｇを得た。
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例１４の手順によるＴＨＦ中のＨＦ−ピリジン２ｍ
ｌによる４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−２−フル
オロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ３３ｍｇの処理で、
そのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認された標
題の化合物１８．２ｍｇを得た。
【００５９】実施例 ２４ ２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ 実施例１４の手順によるＴＨＦ中のＨＦ−ピリジン４ｍ
ｌによる４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２
３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ１００ｍｇの
処理で、そのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認
された標題の化合物５０ｍｇを得た。
／Ｂ１ｂ 実施例１４の手順によるＴＨＦ中のＨＦ−ピリジン４ｍ
ｌによる４″，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２
３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ１００ｍｇの
処理で、そのＮＭＲおよびマススペクトルによって確認
された標題の化合物５０ｍｇを得た。
【００６０】実施例 ２５ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ −６０℃で撹拌されている乾燥塩化メチレン２３０ｍｌ
中に塩化オキサリル９．１ｍｌを含有する溶液に乾燥塩
化メチレン１２０ｍｌに溶解された乾燥ジメチルスルホ
キシド１５ｍｌを１５分かけて添加した。次いで乾燥塩
化メチレン２３０ｍｌに溶解された５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４６．５
ｇの溶液を−６０℃に温度を維持しながら１５分間にわ
たって添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌
し、それから乾燥トリエチルアミン６５ｍｌを添加し
た。混合物をさらに５分間−６０℃で撹拌し、次いで冷
却浴を除去し反応混合物を周囲温度まで上昇させた。水
の添加後反応生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を
水で洗浄し、乾燥して黄色発泡体に真空下で濃縮した。
フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー精製で
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
ルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ −６０℃で撹拌されている乾燥塩化メチレン２３０ｍｌ
中に塩化オキサリル９．１ｍｌを含有する溶液に乾燥塩
化メチレン１２０ｍｌに溶解された乾燥ジメチルスルホ
キシド１５ｍｌを１５分かけて添加した。次いで乾燥塩
化メチレン２３０ｍｌに溶解された５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４６．５
ｇの溶液を−６０℃に温度を維持しながら１５分間にわ
たって添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌
し、それから乾燥トリエチルアミン６５ｍｌを添加し
た。混合物をさらに５分間−６０℃で撹拌し、次いで冷
却浴を除去し反応混合物を周囲温度まで上昇させた。水
の添加後反応生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を
水で洗浄し、乾燥して黄色発泡体に真空下で濃縮した。
フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー精製で
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
【００６１】実施例 ２６ ４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−デオキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 還元アミノ化のためにシアノボロ水素化ナトリウム１２
ｍｇをメタノール３ｍｌ中の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４″−オキソアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
（実施例２５から）２００ｍｇと酢酸アンモニウム１６
０ｍｇの溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌
した。それからそれをＮａ2 ＣＯ3 水溶液に注ぎ込み、
有機生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、乾燥して、黄色油に真空下で濃縮した。９８：２塩
化メチレン−メタノール溶媒による分取シリカゲル層ク
ロマトグラフィーで、そのマススペクトルおよびＮＭＲ
スペクトルによって確認された軽発泡体として４″−エ
ピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″
−デオキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
ル−４″−デオキシ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 還元アミノ化のためにシアノボロ水素化ナトリウム１２
ｍｇをメタノール３ｍｌ中の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４″−オキソアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
（実施例２５から）２００ｍｇと酢酸アンモニウム１６
０ｍｇの溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌
した。それからそれをＮａ2 ＣＯ3 水溶液に注ぎ込み、
有機生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、乾燥して、黄色油に真空下で濃縮した。９８：２塩
化メチレン−メタノール溶媒による分取シリカゲル層ク
ロマトグラフィーで、そのマススペクトルおよびＮＭＲ
スペクトルによって確認された軽発泡体として４″−エ
ピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″
−デオキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
【００６２】実施例 ２７ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−エピ−アセ
チルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ
２ｂ １００ｍｇの４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ（実施例２６から）の試料を無水酢酸２ｍｌに
溶解し、１時間室温で撹拌した。溶媒を次に真空除去し
残留物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
精製し、そのマススペクトルおよびＮＭＲスペクトルに
よって確認された淡黄色発泡体として４″−エピ−アセ
チルアミノ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−
４″−デオキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
チルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ
２ｂ １００ｍｇの４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ（実施例２６から）の試料を無水酢酸２ｍｌに
溶解し、１時間室温で撹拌した。溶媒を次に真空除去し
残留物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
精製し、そのマススペクトルおよびＮＭＲスペクトルに
よって確認された淡黄色発泡体として４″−エピ−アセ
チルアミノ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−
４″−デオキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
【００６３】実施例 ２８ ５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメ
チルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルア
ミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中の４″−エピ−アセチルアミノ−５
−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１００ｍｇの撹拌されてい
る溶液にＢＳＴＦＡ１ｍｌを添加した。２４時間後溶媒
を真空除去し、残留固形物を実施例６のように４４時間
９：１：１ ＴＨＦ：酢酸：水５ｍｌで処理した。溶液
を次に重炭酸ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーに
よる精製で核磁気共鳴およびマススペクトルによって確
認された−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−７−
Ｏ−トリメチルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ−
アセチルアミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
チルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルア
ミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中の４″−エピ−アセチルアミノ−５
−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１００ｍｇの撹拌されてい
る溶液にＢＳＴＦＡ１ｍｌを添加した。２４時間後溶媒
を真空除去し、残留固形物を実施例６のように４４時間
９：１：１ ＴＨＦ：酢酸：水５ｍｌで処理した。溶液
を次に重炭酸ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーに
よる精製で核磁気共鳴およびマススペクトルによって確
認された−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−７−
Ｏ−トリメチルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ−
アセチルアミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得た。
【００６４】実施例 ２９ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−Ｏ
−第三−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−アセチルアミノ−
４″−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル
−７−Ｏ−テトラメチルシリル−２３，２４−ジヒドロ
−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン中の５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリ
ル−７−Ｏ−トリメチルシリル−４″−デオキシ−４″
−エピ−アセチルアミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
の溶液を実施例３のようにＤＡＳＴで処理して、精製お
よびそれらのＮＭＲおよびマススペクトルによるキャラ
クタリゼーション後４″−エピ−アセチルアミノ−４″
−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−７
−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２
４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−
アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチ
ルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２，
２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂを得た。
−第三−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシ
リル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−アセチルアミノ−
４″−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル
−７−Ｏ−テトラメチルシリル−２３，２４−ジヒドロ
−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン中の５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリ
ル−７−Ｏ−トリメチルシリル−４″−デオキシ−４″
−エピ−アセチルアミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
の溶液を実施例３のようにＤＡＳＴで処理して、精製お
よびそれらのＮＭＲおよびマススペクトルによるキャラ
クタリゼーション後４″−エピ−アセチルアミノ−４″
−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−７
−Ｏ−トリメチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２
４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−
アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチ
ルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２，
２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂを得た。
【００６５】実施例 ３０ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−２２−
ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂおよび４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例１１のようにＨＦ−ピリジン−ＴＨＦによる調製
Ｅからの４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−アセチルア
ミノ−４″−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチル
シリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２，２３−ジヒ
ドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの
処理でそれらのＮＭＲおよびマススペクトルによって確
認された４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−アセチルアミノ−４″−
デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得た。
ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂおよび４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例１１のようにＨＦ−ピリジン−ＴＨＦによる調製
Ｅからの４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−５−Ｏ−第三−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリ
メチルシリル−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−アセチルア
ミノ−４″−デオキシ−５−Ｏ−第三−ブチルジメチル
シリル−７−Ｏ−トリメチルシリル−２２，２３−ジヒ
ドロ−２３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの
処理でそれらのＮＭＲおよびマススペクトルによって確
認された４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂおよび４″−エピ−アセチルアミノ−４″−
デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得た。
【００６６】実施例 ３１ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２−ヒ
ドロ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ ジクロロメタン５ｍｌ中の４″−エピ−アセチルアミノ
−４″−デオキシ−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ１００ｍｇの溶液にジクロ
ロメタン１ｍｌ中の８０％ｍ−クロロ過安息香酸２２ｍ
ｇの溶液を添加した。３０分後ジメチルスルフィド３０
ｍｇを添加し反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反
応混合物を次に真空で濃縮し、残留物をエーテルに溶解
し、重炭酸ナトリウム水と食塩水で連続して洗浄した。
エーテルを除去し、固形残留物をＰＬＣにより精製し、
そのＮＭＲおよびマススペクトルで確認された４″−デ
オキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２−ヒドロ−２
３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得
た。
ドロ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ ジクロロメタン５ｍｌ中の４″−エピ−アセチルアミノ
−４″−デオキシ−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ１００ｍｇの溶液にジクロ
ロメタン１ｍｌ中の８０％ｍ−クロロ過安息香酸２２ｍ
ｇの溶液を添加した。３０分後ジメチルスルフィド３０
ｍｇを添加し反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反
応混合物を次に真空で濃縮し、残留物をエーテルに溶解
し、重炭酸ナトリウム水と食塩水で連続して洗浄した。
エーテルを除去し、固形残留物をＰＬＣにより精製し、
そのＮＭＲおよびマススペクトルで確認された４″−デ
オキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２−ヒドロ−２
３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得
た。
【００６７】実施例 ３２ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２４−シ
アノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ８０ｍｇの４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ
−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
にトルエン中のシアン化ジエチルアルミニウムの１．０
Ｍ溶液３ｍｌを添加した。ＨＣｌの２．０Ｍ溶液３ｍｌ
を滴下して添加し反応を急冷する前に溶液を室温で１時
間２０分撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、抽出物を真空で濃縮し生成物を得た。
分取層クロマトグラフィー精製でそのＮＭＲとマススペ
クトルによって確認された標題の化合物を得た。
アノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ８０ｍｇの４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ
−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
にトルエン中のシアン化ジエチルアルミニウムの１．０
Ｍ溶液３ｍｌを添加した。ＨＣｌの２．０Ｍ溶液３ｍｌ
を滴下して添加し反応を急冷する前に溶液を室温で１時
間２０分撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、抽出物を真空で濃縮し生成物を得た。
分取層クロマトグラフィー精製でそのＮＭＲとマススペ
クトルによって確認された標題の化合物を得た。
【００６８】実施例 ３３ ４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２４−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂおよび４″−デ
オキシ−４″−エピアセチルアミノ−２５−ヒドロキシ
アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ エーテル８ｍｌ中の４″−デオキシ−４″−エピアセチ
ルアミノ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ１００ｍｇに４８％ＨＢＦ4 を０．０７５ｍｌ
添加した。５分後、反応を重炭酸ナトリウム溶液で急冷
した。エーテル抽出物を合わせ硫酸マグネシウム上で乾
燥した。混合物を次に濾過し真空で濃縮した。残留生成
物をＰＬＣによって分解し、それらのＮＭＲおよびマス
スペクトルによって確認された標題の生成物を得た。
ドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂおよび４″−デ
オキシ−４″−エピアセチルアミノ−２５−ヒドロキシ
アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ エーテル８ｍｌ中の４″−デオキシ−４″−エピアセチ
ルアミノ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ１００ｍｇに４８％ＨＢＦ4 を０．０７５ｍｌ
添加した。５分後、反応を重炭酸ナトリウム溶液で急冷
した。エーテル抽出物を合わせ硫酸マグネシウム上で乾
燥した。混合物を次に濾過し真空で濃縮した。残留生成
物をＰＬＣによって分解し、それらのＮＭＲおよびマス
スペクトルによって確認された標題の生成物を得た。
【００６９】実施例 ３４ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−２２−
ヒドロ−Δ−２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン１ｍｌ中の４″−エピ−アセチルアミノ
−４″−デオキシ−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの撹拌されている溶液に二
酸化セレニウム１０ｍｇ、サリチル酸５ｍｇ、およびト
ルエン中の第三−ブチルヒドロペルオキシドの３Ｍ溶液
１１０μｌを添加した。２０℃で２４時間後、さらにＳ
ｅＯ2 １０ｍｇとトルエン中の第三−ブチルヒドロペル
オキジトの３Ｍ溶液９０μｌを添加し、混合物をさらに
１６時間撹拌した。混合物を次に分取シリカゲル板上で
分離し、そのＮＭＲとマススペクトルによって確認され
た標題の化合物を得た。
ヒドロ−Δ−２３，２４−２４ａ−ヒドロキシアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ジクロロメタン１ｍｌ中の４″−エピ−アセチルアミノ
−４″−デオキシ−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの撹拌されている溶液に二
酸化セレニウム１０ｍｇ、サリチル酸５ｍｇ、およびト
ルエン中の第三−ブチルヒドロペルオキシドの３Ｍ溶液
１１０μｌを添加した。２０℃で２４時間後、さらにＳ
ｅＯ2 １０ｍｇとトルエン中の第三−ブチルヒドロペル
オキジトの３Ｍ溶液９０μｌを添加し、混合物をさらに
１６時間撹拌した。混合物を次に分取シリカゲル板上で
分離し、そのＮＭＲとマススペクトルによって確認され
た標題の化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｄ 8931−4Ｂ 19/62 7432−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） 7804−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 19/62 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (15)
- 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲ
ン、＝ＮＯＨ又は＝ＮＯＣＨ3 であり；Ｒ2 は、ヒドロ
キシ、ハロゲン又はシアノであり；かつＲ3 は、メチル
であるか；又はＲ1 とＲ2 は結合して２３，２４−エポ
キシドを形成し；かつＲ3 は、メチルであるか；又はＲ
1 とＲ2 は結合して２３，２４−二重結合を形成し；か
つＲ3 は、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチル、
低級アルカノイルオキシメチル、又はハロメチルであ
り；また、Ｒ4 は、α−枝鎖低級アルキル又は低級アル
ケニル基であり；Ｒ5 は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ6 は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、＝ＮＯ
Ｈ、＝ＮＯＣＨ3 、トリ低級アルキル置換シリルオキ
シ、低級アルカノイルオキシ、又はフェノキシ−低級ア
ルカノイルオキシであり；Ｒ7 は、水素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、 【化２】 である。（式中、Ｒ8 は４′又は４″炭素原子と単結合
しており、このときＲ8 はヒドロキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アル
キル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ−低級アルキル
置換シリルオキシ又は、フェノキシ低級アルカノイルオ
キシであり、あるいは、Ｒ8 は、４′又は４″炭素原子
と二重結合しており、このときＲ8 はオキソ、セミカル
バゾノ、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾノ、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルセミカルバゾノ、低級アルカノイルヒドラ
ゾノ、ベンゾイルヒドラゾノ又は低級アルキルベンゾイ
ルヒドラゾノである。）〕 - 【請求項２】 Ｒ1 とＲ2 がいっしょに２３，２４−二
重結合を形成し、Ｒ3 がヒドロキシメチル、低級アルコ
キシメチル、低級アルカノイルオキシメチル又はハロメ
チルである、請求項１の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 とＲ2 がいっしょに２３，２４−エ
ポキシドを形成し、Ｒ3 がメチルである、請求項１の化
合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がヒドロキシ、オキソ、＝ＮＯＨ又
は＝ＮＯＣＨ3 であり、Ｒ2 がヒドロキシ、シアノ又は
ハロゲンであり、Ｒ3 がメチルである、請求項１の化合
物。 - 【請求項５】 ２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂ又は２４−シアノアベルメクチンである、
請求項１の化合物。 - 【請求項６】 ２４−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ又は２５−ヒドロキシアベルメクチンである、
請求項１の化合物。 - 【請求項７】 ２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−２４ａ
−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである、請
求項１の化合物。 - 【請求項８】 ４″−エピアセチルアミノ−４″−デオ
キシ−２３，２４−エポキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ又は４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−
２４−シアノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂである、請
求項１の化合物。 - 【請求項９】 ４″−デオキシ−４″−エピアセチルア
ミノ−２４−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
又は４″−デオキシ−４″−エピアセチルアミノ−２５
−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂである、請
求項１の化合物。 - 【請求項１０】 ４″−デオキシ−４″−エピアセチル
アミノ−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−アベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂ又は４″−デオキシ−４″−エピアセ
チルアミノ−２２−ヒドロ−Δ−２３，２４−２４ａ−
ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである、請求
項１の化合物。 - 【請求項１１】 ２２，２３−ジヒドロ−２３−フルオ
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ又は４″−デオキシ−
４″−エピアセチルアミノ−２２，２３−ジヒドロ−２
３−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである、請
求項１の化合物。 - 【請求項１２】 適当に保護したアベルメクチン出発物
質を酸化剤で処理することから成る、Ｒ1 とＲ2 が結合
して２２，２３−二重結合を形成している請求項１の化
合物の製造方法。 - 【請求項１３】 適当に保護したアベルメクチン出発物
質をＤＡＳＴで処理することから成る、Ｒ1 とＲ2 が結
合して２２，２３−二重結合を形成している請求項１の
化合物の製造方法。 - 【請求項１４】 感染した動物、植物又は感染した植物
が育つ土を有効量の請求項１の化合物で処理することか
ら成る、動物又は植物の寄生体感染治療方法。 - 【請求項１５】 不活性担体及び請求項１の化合物から
成る、寄生体に感染した動物又は植物の治療に有用な混
合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59587290A | 1990-10-11 | 1990-10-11 | |
| US595872 | 1990-10-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05202057A true JPH05202057A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=24385037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3327958A Pending JPH05202057A (ja) | 1990-10-11 | 1991-10-11 | アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0480693A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05202057A (ja) |
| AU (1) | AU8574691A (ja) |
| CA (1) | CA2052860A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA918072B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6010490A (en) * | 1992-12-18 | 2000-01-04 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article having an upstanding transverse partition |
| JP2012097092A (ja) * | 2000-08-09 | 2012-05-24 | Kitasato Institute | エバーメクチン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9300883D0 (en) * | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US5981500A (en) * | 1994-01-12 | 1999-11-09 | Pfizer Inc. | Antiparasitic agents related to the milbemycins and avermectins |
| WO2002012261A1 (fr) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | The Kitasato Institute | Dérivés d'avermectine |
| CN103421065B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-05-18 | 大庆志飞生物化工有限公司 | 一类新型阿维菌素衍生物及其制备方法 |
| CN104402954A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-11 | 大庆志飞生物化工有限公司 | 甲胺基阿维菌素单糖化合物及其制备方法和用途 |
| CN104447920A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 大庆志飞生物化工有限公司 | 一种阿维菌素氯代物及其制备方法和用途 |
| CN113030296B (zh) * | 2021-02-09 | 2023-03-21 | 上海市食品药品检验研究院 | 一种筛查金银花及其栽种土壤中阿维菌素及甲氨基阿维菌素苯甲酸盐降解产物的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666937A (en) * | 1985-03-04 | 1987-05-19 | Merck & Co., Inc. | Avermectin bioconversion products |
| ATE119905T1 (de) * | 1985-09-13 | 1995-04-15 | American Cyanamid Co | Makrolide antibiotika und verfahren zu deren herstellung. |
| US5019589A (en) * | 1986-09-12 | 1991-05-28 | American Cyanamid Company | Δ23 -LL-F28249 compounds |
-
1991
- 1991-10-07 CA CA002052860A patent/CA2052860A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-09 EP EP19910309252 patent/EP0480693A3/en not_active Withdrawn
- 1991-10-09 ZA ZA918072A patent/ZA918072B/xx unknown
- 1991-10-10 AU AU85746/91A patent/AU8574691A/en not_active Abandoned
- 1991-10-11 JP JP3327958A patent/JPH05202057A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6010490A (en) * | 1992-12-18 | 2000-01-04 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article having an upstanding transverse partition |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8574691A (en) | 1992-04-16 |
| EP0480693A3 (en) | 1992-06-17 |
| EP0480693A2 (en) | 1992-04-15 |
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| ZA918072B (en) | 1992-08-26 |
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|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19950405 |