JP2020105228A - ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 - Google Patents
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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Abstract
Description
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つXとYの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−L1L2R3に対してα又はβ置換されており;
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり
R3、B、及びCは、以下の通り定義される)。
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、又は−NR1R2であり;
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、それぞれ5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている4〜7員の複素環を形成し;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を有する任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
環Cは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、又は1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールで
あり、式中、特定の好ましい置換基には、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、又はO−Rがあり、式中、Rはプロドラッグ部分であり、式中、C1〜C6アルコキシは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されている。
R3は、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR19、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、特定の好ましい置換基には、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、又はO−Rがあり、式中、Rはプロドラッグ部分であり、式中、C1〜C6アルコキシは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;且つ
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rである。
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、それぞれ5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている4〜7員の複素環を形成し;
Lは、結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;
式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を有する任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−LCOR3に対してα又はβ置換されており;
環Cは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、又は1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールであり;
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R4は、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、又はO−Rであり、式中、Rはプロドラッグ部分であり、式中、C1〜C6アルコキシは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素;任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立に、(CR10R11)e、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;eは、1から4、好ましくは1であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子でもその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−L1L2R3に対してα又はβ置換されており;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR2、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
R2は、水素又はプロドラッグ部分Rであり;且つ
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「a(1つの)」、「an(1つの)」、及び「the(その)」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「1種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。縮合環は、結合点がシクロアルキル炭素原子にあるという条件で、非芳香族ヒドロカルビル環のことも、そうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はシクロアルキル基である:
置換基、例えば、1、2、3、4、又は5つの置換基により置換されていてよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−CN、NO2、−N2+、−CO2R100、−OR100、−SR100、−SOR100、−SO2R100、−NR101R102、−CONR101R102、−SO2NR101R102、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−CR100=C(R100)2、−CCR100、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C6〜C12アリール、及びC2〜C12ヘテロアリールからなる群から選択されるが、式中、各R100は、独立に、水素又はC1〜C8アルキル;C3〜C12シクロアルキル;C3〜C10ヘテロシクリル;C6〜C12アリール;若しくはC2〜C12ヘテロアリールであり;式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1〜3つのハロ、1〜3つのC1〜C6アルキル、1〜3つのC1〜C6ハロアルキル、又は1〜3つのC1〜C6アルコキシ基により任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−OCH3、メチル、エチル、iso−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニル、−CO2H、−CO2CH3、−OCF3、−CF3、及び−OCHF2からなる群から選択される。
病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び/又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の1つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
York,pages 388−392を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
本発明の特定の態様において、式(I)の化合物:
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−L1L2R3に対してα又はβ置換されており;
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R4は、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、又はO−Rであり、式中、Rはプロドラッグ部分であり、式中、C1〜C6アルコキシは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C
OR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり、
R3、B、及びCは以下の通り定義される)。
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、又は−NR1R2であり;
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、それぞれ5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている4〜7員の複素環を形成し;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を有する任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
環Cは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、又は1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである。
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR19、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rである。
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を有する任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−LCOR3に対してα又はβ置換されており;
環Cは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、又は1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールであり;
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R4は、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、又はO−Rであり、式中、Rはプロドラッグ部分であり、式中、C1〜C6アルコキシは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
する:
R5は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分Rであり;
R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシであり、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;且つ
pは、0、1、2、又は3である)。
R5は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;
R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシであり、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;且つ
pは、0、1、2、又は3である)。
R15は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、任意選択で置換されている。
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−L1L2R1に対してα又はβ置換されており;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR19、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rであり;且つ
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Zは、O、S、SO、又はSO2であり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR19、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つR19は、水素又はプロドラッグ部分Rである)。
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
R4は、−OR19又はC1〜C6アルコキシであり;且つ
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rである)。
P及びQのそれぞれは、CHR17、NCOR15、NCO2R15;N−O、O、S、SO、及びSO2から独立に選択され;
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、任意選択で置換されており、R1とR2は共に、3〜7員の環、好ましくは1〜2つのヘテロ原子を含む4〜7員の環を形成でき;
R15は、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており;
R17は、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O
、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており;
且つ、rは、0、1、又は2である)。
一態様において、Rは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ(promoiety)若しくはプロドラッグ部分である。好ましくはプロドラッグ部分は、活性部分(Rが水素である)に、少なくとも2倍、より好ましくは4倍の増大された溶解度及び/又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
あり、式中、R90及びR91は、独立に、それぞれ少なくとも1つの塩基性窒素部分を含む、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであり;且つ
R92及びR93は、独立に、C1〜C6アルキル;それぞれ少なくとも1つの塩基性窒素部分を含む、C3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであるか;或いは、R92とR93は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも1つのアミノ、C1〜C6アルキルアミノ、又はジC1〜C6アルキルアミノ基により置換されている4〜9員の複素環を形成する。
各R31は、独立に、C1〜C6アルキル;少なくとも1つの塩基性窒素部分を含むC3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであり;且つ
各R13は、独立に、C1〜C6アルキル;少なくとも1つの塩基性窒素部分を含むC3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであるか;或いは、2つのR13は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも1つのアミノ、C1〜C6アルキルアミノ、又はジC1〜C6アルキルアミノ基により置換されている4〜9員の複素環を形成する。
R34及びR35のそれぞれは、C1〜C8アルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C3〜C8シクロアルキルであるか、或いは、R34とR35は、それらが結合している窒素原子と共に、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C9ヘテロシクリル環系を形成し;
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、C1〜C3アルキル、OH、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており;且つ
eは、1から4の整数である。
R32及びR33のそれぞれは、独立に、H、C1〜C8アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロシクリル、又はC3〜C9ヘテロアリール環系を形成する。
Y1は、−C(R38)2又は糖部分であり、式中、各R38は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールであり;
X2は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、PEG部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、PEGカルボン酸、及び−U−Vからなる群から選択され、式中、
Uは、O又はSであり;且つ
Vは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、C(W2)X3、PO(X3)2、及びSO2X3からなる群から選択され;
式中、W2は、O又はNR39であり、
式中、R39は、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C
9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールであり;且つ
各X3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、PEG部分、及び−O−CH2−CH(OR40)CH2X4R40であり、
式中:
X4は、O、S、S=O、及びSO2からなる群から選択され;且つ
各R40は、独立に、C10〜C22アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリール、C1〜C8アルキレン、又はC1〜C8ヘテロアルキレンである。
X3は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又はC3〜C9ヘテロアリールであり;且つ
R42は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールである)。
各X3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、PEG部分、及び−O−CH2−CH(OR40)CH2X4R40であり、
式中:
X4は、O、S、S=O、及びSO2からなる群から選択され;且つ
各R40は、独立に、C10〜C22アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、C1〜C8アルキレン、又はC1〜C8ヘテロアルキレンであり;且つ
R42は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールである)。
R50は、−OH又は水素であり;
R51は、−OH又は水素であり;
Wは、−CH(CH3)W1であり;
式中、W1は、生理学的pHで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているC1〜C8アルキル基であり、
前記部分は、CO2H、SO3H、SO2H、−P(O)(OR52)(OH)、−OP(O)(OR52)(OH)、及びOSO3Hからなる群から選択され、
式中、R52は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又はC3〜C9ヘテロアリールである)。
04/087075号パンフレットに開示されるものなど、自壊性リンカー(self−immolating linker)である。別の実施形態において、リンカーは、酵素の基質である。全般的には、Rooseboom et al.,2004,Pharmacol.Rev.56:53−102を参照されたい。
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
しい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、5,000から50,000の平均MWを有する。
本発明の態様において、組織及び/又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、1H−NMRなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知である種々の方法により精製される。
L、R3、及びR70は、本明細書に記載される通りであり;
A5及びB5は、独立に、NR14、O、S、S(O)x、NBoC、CH2、CHR14、C(R14)2であるが、但し、A5とB5が両方とも1つの環に存在する場合、両方が同時に、CH2、CHR14、C(R14)2ではなく、且つA5かB5の一方のみが1つの環に存在する場合、A5又はB5が、CH2、CHR14、C(R14)2ではないものとし;
R14は、C1〜C6アルキル、COR15、又はCOOR15であり;式中、R15は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
X及びX5のそれぞれは脱離基を表し、Cl、Br、及びIから独立に選択される。
X6は、CR、N、O、S(O)xを表し;式中、xは、0、1、又は2であり;
Y5は、Cl、F、Br、I、OSO2R71、及びOSO2Arから選択される脱離基を表し;
R71は、C1〜C6アルキルであり;
Arは、1〜3つのハロ及び/又はC1〜C4アルキル基により任意選択で置換されているフェニルであり;
nは、0、1、又は2である。
上記の構造中に既に使用された変数がスキーム中で使用される場合、変数が何を指すのかに関して、文脈がそれを明瞭にする。
2当量から5当量)を0℃又は室温で滴加した。反応混合物を室温で10分から6時間、又は反応が完了したと判断される(LC/MS)まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを3回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン(2)を、通常灰白色の固体として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、1NのNa2CO3水溶液を加えると、pHおよそ8の溶液が生じる。混合物をDCM(3×10〜50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の置換された塩化メチレン(2a)にしたが、次いで、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製する。
メシルクロリド又はトシルクロリドなど)との反応より達成できる(工程9)。シス−シクロヘキサンカルボキシラート11−シスは、アルコール性アルコキシド(例えば、エトキシド)溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体11−トランスに異性化できる。同様に、11−トランスエステルの12−トランスアルコール及び13−X−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程8及び工程9の条件を適用して達成される。
AH又はDIBALにより還元すると対応するアルコール18を与える(工程3)。アルコール18を、塩化チオニル、Ph3PBr2(又はCBr4−Ph3P若しくはPBr3)、又はアルキル/アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応する19クロリド、ブロミド、又はスルホナートが生じる(工程4)。
.3当量)を加え、次いで脱気して88℃で6〜24時間加熱した。
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロリドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、BOP(ベンゾトリアゾール−l−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い(Nagy et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6373−6376参照)、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出;それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理;それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出;有機溶媒層の蒸発;及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒を、HCl又は酢酸などの酸により酸性化して、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗反応物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し;それに続いて蒸発させることもできる。
℃=セルシウス度
RT=室温
min=分
h=時間
μL=マイクロリットル
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
eq=当量
mg=ミリグラム
ppm=百万分率
atm=気圧
MS=質量分析法
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
NMR=核磁気共鳴
Sat./sat.飽和
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
Et3N=トリエチルアミン
Ac2O=無水酢酸
Na(OAc)3BH=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
PBr3=三臭化リン
Ph3P=トリフェニルホスフィン
Ph3PBr2=トリフェニルホスフィンジブロミド
CBr4テトラブロモメタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DCM=ジクロロメタン
LAH/LiAlH4=水素化アルミニウムリチウム
THF=テトラヒドロフラン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Pd(dppf)Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、錯体
し続け、クロロメチルメチルエーテル(0.88g、11mmol、1.1当量)に加え、0〜5℃でさらに20分間撹拌し、NH4Cl(飽和)溶液でクエンチした。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、25%EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、2−(ベンジルオキシ)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(2.1g、87%)を無色の油として与えた。MS(ESI)m/z246.1[M+H]+.
キシエトキシ)イソニコチンアルデヒドのデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),9.50(s,1H),8.07(s,1H),7.02(s,1H),4.51−4.39(m,2H),3.81−3.72(m,2H),3.47(s,3H).LRMS(M+H+)m/z198.1.及び5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒドのデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.3(s,1H),7.99(d,J=3.2Hz,1H),7.58(d,J=3.2Hz,1H),7.18−7.07(br,1H),4.54(dd,J=5.4,3.7Hz,2H),3.84(dd,J=5.4,3.7Hz,2H),3.49(s,3H);MS(ESI)m/z198.1[M+H]+.
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.25(s,2H),10.25(s,1H),7.36(m,1H),6.36(d,J=8.4Hz 2H);MS(ESI)m/z139[M+H]+.
塩化ベンゾイル(0.80mL、6.92mmol)を加え、30分後、それをDCMでさらに希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム(EtOAc0〜100%)により精製すると、(S)−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノン(1.2g)を与えた。
(S)−(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.23g、1.04mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、PPh3(310mg、1.20mmol)及びDIAD(0.23mL、1.20mmol)を0℃で加え、次いで、それを室温に温め、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラム(ヘキサン/EtOAc=60:40)により精製すると、(S)−2−((1−ベンゾイルピペリジン−2−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド62mgを与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.98(s,1H),10.29(s,1H),7.45−7.28(m,5H),6.58−6.50(m,2H),6.40(dt,J=8.1,0.8Hz,1H),4.32(t,J=8.5Hz,1H),4.18(s,1H),3.04(s,1H),1.94−1.76(m,3H),1.73−1.58(m,3H),1.26(dt,J=7.0,3.1Hz,2H).C20H21NO4に対するMS実測値:340.2.
)により精製すると、生成物の混合物を与え、それを分取HPLCによりさらに精製すると、(S)−2−ヒドロキシ−6−((1−ニコチノイルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(68mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.90(s,1H),10.40(s,1H),8.78−8.72(m,1H),8.68(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),7.82(dt,J=7.9,2.0Hz,1H),7.40(t,J=8.3Hz,1H),7.36(ddd,J=7.9,4.9,0.9Hz,1H),6.53(dd,J=8.5,4.9Hz,2H),4.66(d,J=11.1Hz,1H),4.38(d,J=5.8Hz,2H),3.54(t,J=7.6Hz,2H),2.26(dtd,J=12.8,7.6,5.3Hz,1H),2.19−2.10(m,1H),2.10−1.98(m,1H),1.88(dt,J=12.5,7.8Hz,1H).C18H18N2O4に対するMS実測値:327.4.
tOAc=100:0から40:60からDCM/MeOH=100:0から90:10)により精製すると、生成物の混合物を与え、それを分取HPLCによりさらに精製すると、(S)−2−ヒドロキシ−6−((1−イソニコチノイルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(36mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.88(s,1H),10.38(s,1H),8.72−8.63(m,2H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.35−7.24(m,2H),6.52(t,J=8.6Hz,2H),4.63(dq,J=8.4,5.1Hz,1H),4.42−4.29(m,2H),3.46(hept,J=6.3,5.4Hz,2H),2.24(dtd,J=13.3,7.7,5.5Hz,1H),2.13(dq,J=13.0,6.8Hz,1H),2.03(dt,J=12.4,6.3Hz,1H),1.95−1.79(m,1H).C18H18N2O4に対するMS実測値:327.4.
−2−ヒドロキシ−6−((1−ピコリノイルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(15mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.92(s,1H),10.39(d,J=0.6Hz,1H),8.55(ddt,J=40.7,4.9,1.1Hz,1H),7.89−7.74(m,2H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.37−7.23(m,1H),6.60−6.46(m,2H),4.76−4.65(m,1H),4.48(dd,J=9.5,3.3Hz,1H),4.32−4.18(m,1H),3.99−3.81(m,1H),3.81−3.67(m,1H),2.25−1.83(m,4H).C18H18N2O4に対するMS実測値:327.3.
d,J=8.3Hz,1H),6.37(d,J=2.0Hz,1H),5.03−4.94(m,1H),4.65(s,1H),4.37(d,J=5.4Hz,2H),3.67(s,1H),3.60−3.45(m,1H),2.25(dd,J=13.1,6.1Hz,1H),2.11(ddt,J=30.4,12.0,6.4Hz,2H),1.93(s,1H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.46(d,J=6.7Hz,3H).MS(M+H)found for C19H23N3O4:358.3.
PLCにより精製すると、(S)−2−ヒドロキシ−6−((1−ニコチノイルピペリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(30mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.95(s,1H),10.29(s,1H),8.66(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.65−8.62(m,1H),7.73(dt,J=7.8,2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.37(ddd,J=7.8,4.9,0.9Hz,1H),6.59−6.54(m,1H),6.40(d,J=7.0Hz,1H),4.39−4.30(m,2H),4.19(s,2H),3.15(s,1H),1.97−1.78(m,4H),1.72−1.56(m,2H).C19H20N2O4に対するMS実測値:341.3.
−(6−メチルニコチノイル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(29mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.95(s,1H),10.28(s,1H),8.53(d,J=2.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.55(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.33(t,J=8.6Hz,2H),4.19(s,1H),3.09(s,2H),2.59(s,3H),1.73(m,6H).MS(M+H)found for C20H22N2O4:355.3.
−メチルニコチノイル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(129mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.99(s,1H),10.40(s,1H),8.53(m,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.32(m,1H),7.20(m,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=8.3Hz,1H),5.39(s,1H),4.38(t,J=8.8Hz,1H),4.21(dd,J=9.5,6.6Hz,1H),3.36(d,J=13.5Hz,1H),3.14(m,1H),2.52(s,3H),2.10−1.35(m,6H).MS(M+H)found for C20H22N2O4:355.3.
)δ11.96(s,1H),10.28(s,1H),7.50−7.35(m,7H),6.61−6.41(m,1H),4.37(s,2H),4.07(s,1H),3.89(s,1H),3.76(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),3.55(s,2H),3.39(s,1H),1.35−1.18(m,1H).C19H19NO5に対するMS実測値:342.3.
う。
Claims (20)
- 式(I)の化合物
(式中、
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、又は−NR1R2であり;
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、それぞれ5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている4〜7員の複素環を形成し;或いは
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を有する任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;或いは
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルである
か、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−L1L2R3に対してα又はβ置換されており;
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
環Cは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、又は1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールであり;或いは
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR19、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。 - 式(II)の化合物
(式中、R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、又は−NR1R2であり;
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、それぞれ5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている4〜7員の複素環を形成し;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を有する任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−LCOR3に対してα又はβ置換されており;
環Cは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、又は1〜3つの窒素原子若しくはNの酸化された形態を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールであり;
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R4は、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、又はO−Rであり、式中、Rはプロドラッグ部分であり、式中、前記C1〜C6アルコキシは、1〜5つのハロにより任意選択で置換されている)。 - R4及び−CHOが、環C上の隣接する原子に結合している、請求項4に記載の化合物。
- 環Bが、1〜3つのハロ、C1〜C6アルキル、COR15、又はCOOR15により置換されており;且つ
R15が、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルが任意選択で置換されている、
請求項3〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、下記
P及びQのそれぞれは、CHR17、NCOR15、NCO2R15;N−O、O、S、SO、及びSO2から独立に選択され;
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており;
R15は、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており;R17は、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており;且つ、rは、0、1、又は2である)。 - 式(IV)の、請求項1に記載の化合物
(式中、
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立に、CR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R10及びR11のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
式中、Yは、−L1L2R1に対してα又はβ置換されており;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR19、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rであり;且つ
式中、Z及び−CV1V2Hは、環C上の隣接する原子に結合しており;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、及びCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。 - 式(V)の、請求項10に記載の化合物:
(式中、
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Zは、O、S、SO、又はSO2であり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR19、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rである)。 - 式(VI)の、請求項10に記載の化合物:
(式中、
R3は、C6〜C10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
L1は結合であるか、又はNR70、O、S、若しくは(CR71R72)dであり;式中、R70、R71、及びR72のそれぞれは、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
dは、1、2、又は3であり;
L2は、C=O又はSO2であり;
環Bは、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
R4は、−OR19又はC1〜C6アルコキシであり;且つ
R19は、水素又はプロドラッグ部分Rである)。 - L1が結合であり、L2が、C=O又はSO2である、請求項10〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項3〜9及び11〜16のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
- 対象のヘモグロビンSの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項3〜9及び11〜16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治
療上有効な量の請求項3〜9及び11〜16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の組成物を投与することを含む方法。
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