ES2955490T3

ES2955490T3 - Métodos y composiciones para potenciar la acción de los analgésicos opioides mediante el uso de alcaloides de la iboga

Info

Publication number: ES2955490T3
Application number: ES21184614T
Authority: ES
Inventors: Emeline Maillet; Holger Weis
Original assignee: DemeRx Inc
Current assignee: DemeRx Inc
Priority date: 2014-11-26
Filing date: 2015-11-25
Publication date: 2023-12-01
Anticipated expiration: 2035-11-25
Also published as: ES2867174T3; US11260059B2; US20220193088A1; US20160220579A1; EP3845275A1; EP3915639A1; EP3223906A4; AU2021202957B2; EP4279134A1; US20210299139A1; EP3223906B1; AU2015353414A1; PT3223906T; EP3223906A1; EP3915639C0; US20200352956A1; US10660900B2; WO2016086194A1; EP3915639B1; AU2021202957A1

Abstract

Métodos y composiciones para potenciar el efecto de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia analgésica opioide usando una cantidad potenciadora de alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que no prolonga el intervalo QT del paciente en más de aproximadamente 50 milisegundos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para potenciar la acción de los analgésicos opioides mediante el uso de alcaloides de la iboga

Campo de la invención

Esta invención está dirigida a compuestos y composiciones para su uso en potenciar el efecto analgésico de los opioides en un paciente que se somete o planea someterse a un tratamiento con un analgésico opioide para el dolor. En particular, dicho uso incluye tratar al paciente con un opioide analgésico o derivado de este en combinación con una cantidad potenciadora de ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este a una dosis segura y efectiva. En particular, la cantidad potenciadora de la ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es tal que la prolongación máxima del intervalo QT que experimenta el paciente es menos de aproximadamente 60 ms, menos de aproximadamente 50 ms, preferentemente, menos de aproximadamente 30 ms, con mayor preferencia, menos de aproximadamente 20 ms.

Estado del arte

Los agentes analgésicos opioides adictivos, lo que incluye derivados de estos (por ejemplo, morfina, hidromorfona) son analgésicos bien conocidos y excepcionalmente potentes. Dichos opioides actúan como agonistas del receptor mu. Tras la administración, los opioides inician una cascada de eventos biológicos, lo que incluye un aumento de la expresión de serotonina y dopamina. Como se conoce bien, el uso continuado de muchos de estos opioides (especialmente a dosis altas) conlleva un riesgo significativo de dependencia/adicción. De hecho, la posible adicción a dichos opioides es un problema grave que limita el uso terapéutico de los opioides adictivos como agentes analgésicos. Por ejemplo, el uso de la morfina como analgésico es frecuente entre los pacientes en etapa terminal que sufren de dolor grave donde la adicción ya no es una preocupación.

La tolerancia farmacológica a los analgésicos opioides es frecuente, y puede ser psicológica y/o fisiológica. Un paciente que ha desarrollado tolerancia al analgésico opioide no es necesariamente un adicto o hace mal uso del analgésico. La tolerancia farmacológica se produce cuando se reduce la reacción del paciente al fármaco, lo que requiere un aumento en la dosis para lograr el mismo efecto deseado. Existen varios métodos potenciales sobre cómo se desarrolla la tolerancia, lo que incluye la desensibilización de los receptores, la fosforilación de los receptores, la internalización o regulación negativa de los receptores y la regulación positiva de las vías inhibidoras.

La tolerancia farmacológica requiere que se aumente la dosificación del analgésico para proporcionar un efecto analgésico sostenido. Sin embargo, las dosis altas de opioides pueden conducir a complicaciones graves y efectos secundarios, lo que incluye dependencia física, adicción, depresión respiratoria, náuseas, sedación, euforia o disforia, disminución de la motilidad gastrointestinal y picazón.

Además, el uso de los opioides se asocia con una serie de efectos secundarios desagradables. Los efectos secundarios incluyen sedación, mareos, náuseas, vómitos, estreñimiento y depresión respiratoria. El documento US 2014/0315891 describe profármacos de noribogaína y composiciones farmacéuticas que comprenden los profármacos de noribogaína así como también un método para tratar el dolor, la adicción y/o el estrés mediante el uso de dichos compuestos y/o composiciones farmacéuticas.

Sería beneficioso proporcionar un método para potenciar el efecto del(de los) analgésico(s) opioide(s) en un paciente que toma uno o más analgésicos opioides para el tratamiento del dolor, de manera que se requiera una dosis menor de opioides para tratar el dolor.

Resumen de la invención

Esta invención está dirigida, en parte, a la ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este,

en donde

---------- es un enlace simple o doble;

R¹⁰⁰es hidrógeno o alcoxi C¹-C³;

R¹⁰¹es hidrógeno, alquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, (CH²)^mOC(O)alquilo, (CH²)^mOH, (CH²)^mOalquilo, (CH²)^mO(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³o CH²-Y-CH³, donde cada uno de m, p y q es 1, 2 o 3; y r es 0, 1 o 2, Y es O o NH; y

R¹⁰²es H, (CH²)ⁿOH, COOH o COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es alquilo C¹-C⁶o (CH²CH²O)ⁿCH³, donde n es 1, 2 o 3,

en una cantidad efectiva para su uso en potenciar el efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o tiene programado someterse a una terapia con un analgésico opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo QT de menos de aproximadamente 60 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

El uso de la morfina en combinación con alcaloides de la iboga se ha descrito en sujetos no humanos de manera que no se evaluó la prolongación del intervalo QT ni se abordaron las pautas posológicas para afectar a la potenciación al tiempo que se mantenía una prolongación aceptable del QT. Esta invención se basa, al menos en parte, en el sorprendente descubrimiento de que los alcaloides de la iboga, por ejemplo, la noribogaína, pueden administrarse a un paciente a una dosis que potencia la acción analgésica de los opioides al tiempo que también minimiza el riesgo de prolongación no segura del intervalo QT.

En una modalidad, el paciente ha desarrollado o está en riesgo de desarrollar una tolerancia al analgésico. En una modalidad preferida, el paciente aún no ha desarrollado una tolerancia al analgésico opioide. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante todo el tratamiento con el opioide. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra después de que se ha producido la tolerancia (o sospecha de tolerancia) al opioide. En una modalidad especialmente preferida, el paciente no se ha tratado previamente con el analgésico opioide, es decir, al paciente no se le ha administrado un analgésico opioide durante un período de tiempo tal que cualquier opioide residual en el torrente sanguíneo es menor que una cantidad para conferir un efecto analgésico al paciente. Preferentemente, al paciente no se le ha administrado un analgésico opioide dentro de las dos semanas, y preferentemente, dentro de las cuatro semanas anteriores a la administración de la ibogaína o un derivado de la ibogaína en combinación con un analgésico opioide.

En una modalidad, la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína inhibe la tolerancia al analgésico opioide en el paciente tratado con opioides, en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. Como se usa en la presente, el término “inhibe la tolerancia al analgésico opioide” incluye uno o más de los siguientes:

• la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína reduce la tolerancia al analgésico opioide;

• la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína aumenta la cantidad de tiempo que tarda el paciente en desarrollar tolerancia al analgésico opioide;

• la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína aumenta la dosis del analgésico opioide en la que se produce tolerancia al opioide; y/o

• la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína vuelve a sensibilizar al paciente al opioide.

En una modalidad, la dosis del analgésico opioide que se administra al paciente se reduce con relación a la dosis anterior a la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína, y en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En una modalidad, la dosis del analgésico opioide que se administra al paciente se reduce con relación a la dosis que se habría administrado en ausencia de la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, se administran al paciente dosis en gradiente de la ibogaína o el derivado de la ibogaína y analgésicos opioides. En algunas modalidades de la dosificación en gradiente, la dosificación de la ibogaína o el derivado de la ibogaína se aumenta progresivamente con una disminución concomitante de la dosificación del analgésico opioide. Los pacientes sometidos a dichos procedimientos de administración de la dosis en gradiente se monitorean por un médico para garantizar la potenciación del opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT y sin una depresión respiratoria inaceptable. El análisis de una dosificación adecuada está bien dentro de los conocimientos de la técnica basado en las enseñanzas proporcionadas en la presente descripción teniendo en cuenta la edad, el peso y el estado del paciente, así como también otros factores bien conocidos.

En una modalidad, se puede lograr una analgesia efectiva en un paciente al tiempo que se vuelve a sensibilizar al paciente al analgésico opioide adictivo. El término “volver a sensibilizar al paciente” se usa en la presente descripción para referirse a la reducción, alivio, atenuación y/o reversión de la tolerancia al analgésico. En una modalidad, el paciente que se vuelve a sensibilizar obtiene un efecto terapéutico de una dosis más baja del analgésico opioide que antes de volver a sensibilizarse. En una modalidad, el paciente que se vuelve a sensibilizar obtiene un efecto terapéutico mejorado a partir de la misma dosis del analgésico opioide en comparación con antes de volver a sensibilizarse.

En una modalidad, se contempla que la administración concomitante de la ibogaína o el derivado de la ibogaína con el opioide previene, inhibe o atenúa la dependencia y/o adicción al analgésico opioide y en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En una modalidad, se contempla que la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína aumenta la cantidad de tiempo necesario para que el paciente se vuelva dependiente y/o adicto al analgésico opioide. En una modalidad, se contempla que la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína aumenta la dosis del analgésico opioide en la que se produce la dependencia y/o adicción al opioide. En una modalidad, se contempla que la potenciación del efecto del analgésico opioide permite que se administre menos opioide al paciente, lo que reduce aún más la probabilidad de dependencia o adicción (por ejemplo, propensión al abuso) al analgésico opioide.

Se ha descubierto que el uso de los alcaloides de la iboga, derivados o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos confiere una prolongación dependiente de la dosis del intervalo QT del paciente tratado, lo que hace inaceptable una administración de dosis más altas de dichos alcaloides (por ejemplo, noribogaína). Un intervalo QT prolongado puede conducir a torsade de pointes, una arritmia grave que puede dar como resultado la muerte. En una modalidad preferida de los compuestos y composiciones para el uso de esta invención, la cantidad de la ibogaína o los derivados de la ibogaína requerida para lograr uno o más de los beneficios enumerados anteriormente está limitada, de manera que el intervalo QT del paciente no se prolongue o en no más de aproximadamente 50 milisegundos (ms), y preferentemente, en no más de 30 ms.

La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que el uso de la ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, a una dosificación que está por debajo de la considerada efectiva para el tratamiento de la adicción al opioide, proporciona una potenciación terapéutica de los analgésicos opioides y que exhibe una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis. Esta dosis baja de la ibogaína o el derivado de la ibogaína confiere una prolongación mínima del intervalo QT, al tiempo que también reduce el riesgo de tolerancia y/o adicción a los analgésicos opioides. Preferentemente, el intervalo de dosis que proporciona tanto resultados terapéuticos como una prolongación aceptable del intervalo QT de menos de aproximadamente 60 milisegundos, menos de aproximadamente 50 milisegundos, menos de aproximadamente 30 milisegundos o menos de aproximadamente 20 milisegundos, está entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg por día, o cualquier subintervalo o subvalor dentro del intervalo.

Sin estar limitado por la teoría, se cree que la administración concomitante de la ibogaína o el derivado de la ibogaína con un opioide como se describe en la presente descripción dará como resultado la potenciación del efecto del opioide con menos efectos secundarios negativos, una menor tolerancia al opioide, y/o una menor velocidad de dependencia y/o adicción al opioide en comparación con la administración del opioide sin la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína o la sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este se administra simultáneamente con el analgésico opioide, y en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En una modalidad, se administra una composición que comprende la ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato de este y el analgésico opioide. Dicha combinación tanto de la ibogaína o el derivado de la ibogaína como el analgésico elimina la posibilidad de que el paciente se autoadministre un fármaco, pero no el otro.

Alternativamente, en otra modalidad, tal como en un contexto clínico, la ibogaína o el derivado de la ibogaína o la sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este se administra antes o después de la administración del analgésico, y en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. Por ejemplo, cualquier fármaco puede administrarse una, dos, tres, cuatro, ocho, diez, doce, 24 horas o más después de la administración del fármaco restante. En una modalidad, se administra una dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, se administran dos o más dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta o disminuye con el tiempo en dependencia de factores tales como la cantidad del analgésico opioide administrado, el peso, la edad y el estado del paciente, y otros factores muy dentro de la habilidad del médico responsable, y en donde la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína potencia el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En una modalidad, la duración del tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína es menos de aproximadamente cuatro semanas. En una modalidad, el paciente interrumpe la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína durante un período de tiempo (por ejemplo, entre dos días y aproximadamente tres semanas) antes de reiniciar el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

En algunas modalidades, la dosis terapéutica de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este administrada al paciente es una cantidad suficiente para lograr uno o más de los beneficios expuestos anteriormente, y preferentemente, da como resultado una concentración sérica promedio de no más de aproximadamente 100 ng/ml, y en donde la dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína es una cantidad que potencia el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En una modalidad preferida, la dosis de la ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este administrada al paciente proporciona una concentración sérica promedio de no más de aproximadamente 50 ng/ml. En una modalidad, la dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este administrada al paciente proporciona una concentración sérica de no más de aproximadamente 10000 ng*hora/ml (área bajo la curva durante un periodo de tiempo, AUC/t) durante el período durante el cual se administra la ibogaína o el derivado de la ibogaína, y en donde la dosis de la ibogaína o un derivado de la ibogaína es una cantidad que potencia el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. El periodo de tratamiento puede estar entre aproximadamente un día y aproximadamente tres semanas o más. En una modalidad preferida, el período de tratamiento es aproximadamente dos semanas a aproximadamente tres semanas.

En una modalidad, a un paciente que se somete a un tratamiento con un analgésico opioide para el dolor se le administra una dosificación en gradiente de la ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este durante un periodo de tiempo. El paciente es monitoreado por un clínico experto para garantizar que la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administre en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT y sin una depresión respiratoria resultante.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa los perfiles de concentración media-tiempo de la noribogaína en pacientes sanos después de una única administración oral con dosis de 3 mg (•), 10 mg (o), 30 mg (▼) o 60 mg (A). Recuadro: Perfiles individuales de concentración-tiempo de 0-12 h después de una dosis de 10 mg.

La Figura 2 representa los perfiles de concentración plasmática media-tiempo del glucurónido de noribogaína en pacientes sanos después de dosis orales únicas de 30 mg (▼) o 60 mg (A).

La Figura 3 ilustra el perfil de concentración media-tiempo de la noribogaína en pacientes adictos a opioides después de una única dosis oral de noribogaína de 60 mg (♦), 120 mg (■) o 180 mg (▲). La Figura 4 ilustra las horas hasta reanudar el tratamiento de sustitución de opioides (OST) para cada paciente al que se le administra placebo (•), o una única dosis oral de noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, ▲ ; 180 mg, ▼). La línea horizontal central representa la media. Las barras de error representan la desviación estándar.

La Figura 5 ilustra los resultados del tratamiento con noribogaína en las puntuaciones finales de COWS antes de la reanudación del OST. Las cajas incluyen valores que representan los cuartiles de 25 % - 75 %. Los diamantes representan la mediana, las barras cruzadas representan la media. Los bigotes representan valores dentro de una desviación estándar de los cuartiles medios. No hubo valores atípicos.

La Figura 6A ilustra el cambio medio en las puntuaciones totales de COWS durante las primeras 6 horas después de la administración de la noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, ▲; 180 mg, ♦) o placebo (•). Los datos se proporcionan con relación a la puntuación inicial de COWS.

La Figura 6B ilustra el área bajo la curva (AUC) media durante el periodo inicial de 6 horas después de la administración de la noribogaína o el placebo, basado en los datos de la puntuación de COWS proporcionados en la Figura 6A. Un cambio negativo en la puntuación indica que los síntomas de abstinencia remitieron a lo largo del periodo.

La Figura 7A ilustra el cambio medio en las puntuaciones totales de OOWS durante las primeras 6 horas después de la administración de la noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, ▲; 180 mg, ♦) o placebo (•). Los datos se proporcionan con relación a la puntuación inicial de OOWS.

La Figura 7B ilustra el área bajo la curva (AUC) media durante el periodo inicial de 6 horas después de la administración de la noribogaína o el placebo, basado en los datos de la puntuación de OOWS proporcionados en la Figura 7A. Un cambio negativo en la puntuación indica que los síntomas de abstinencia remitieron a lo largo del periodo.

La Figura 8A ilustra el cambio medio en las puntuaciones totales de SOWS durante las primeras 6 horas después de la administración de la noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, ▲; 180 mg, ♦) o placebo (•). Los datos se proporcionan con relación a la puntuación inicial de SOWS.

La Figura 8B ilustra el área bajo la curva (AUC) media durante el periodo inicial de 6 horas después de la administración de la noribogaína o el placebo, basado en los datos de la puntuación de SOWS proporcionados en la Figura 8A. Un cambio negativo en la puntuación indica que los síntomas de abstinencia remitieron a lo largo del periodo.

La Figura 9A ilustra el cambio promedio en el intervalo QT (AQTcl) para cada cohorte (60 mg, ■; 120 mg, ▲; 180 mg, ♦; o placebo, •) durante las primeras 24 horas después de la administración. La Figura 9B ilustra la relación entre las concentraciones de la noribogaína y AAQTcI con un CI del 90 %.

La Figura 9C es un gráfico de bondad de ajuste para la relación observada y predicha entre los niveles plasmáticos de noribogaína.

La Figura 10 ilustra la concentración sérica de noribogaína proyectada (♦) y la prolongación de QT proyectada (AQTcl) (■) durante el curso del tratamiento con la noribogaína como se describe en el Ejemplo 4, caso 1.

La Figura 11 ilustra la concentración sérica de noribogaína proyectada (♦) y la prolongación de QT proyectada (AQTcl) (■) durante el curso del tratamiento con la noribogaína como se describe en el Ejemplo 4, caso 2.

La Figura 12A muestra la afinidad de la noribogaína en el receptor opioide mu (OPRM) basado en la inhibición competitiva por la noribogaína y la ibogaína de la unión de [³H]-DAMGO al OPRM. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento(s) representativo(s). Las medias ± SEM de los valores de afinidad de unión aparente Kⁱde al menos 3 experimentos se muestran en la Tabla 7.

La Figura 12B muestra la afinidad de la noribogaína en el receptor opioide kappa (OPRK) basado en la inhibición competitiva por la noribogaína y la ibogaína de la unión de [³H]-U69,593 al OPRK. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento(s) representativo(s). Las medias ± SEM de los valores de afinidad de unión aparente Kⁱde al menos 3 experimentos se muestran en la Tabla 7.

La Figura 13A muestra la estimulación inducida por la noribogaína de la unión de [35S]GTPyS en los receptores opioides mu (OPRM). La preparación de membranas de células CHO-K1 que expresan los receptores OPRM se estimularon mediante concentraciones crecientes de agonistas (DAMGO, morfina: MOR, nalmefeno: NALM) y compuestos de prueba (Noribogaína: NORI, Ibogaína: IBO; 18-MC). Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento(s) representativo(s). Las medias ± SEM de los valores de EC⁵⁰y E^máxde 2 a 10 experimentos se muestran en la Tabla 8.

La Figura 13B muestra la estimulación inducida por la noribogaína de la unión de [35S]GTPyS en los receptores opioides kappa (OPRK). La preparación de membranas de células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimularon mediante concentraciones crecientes de agonistas (DAMGO, morfina: MOR, nalmefeno: NALM) y compuestos de prueba (Noribogaína: NORI, Ibogaína: IBO; 18-MC). Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento(s) representativo(s). Las medias ± SEM de los valores de EC⁵⁰y E^máxde 2 a 10 experimentos se muestran en la Tabla 8.

La Figura 14A muestra la inhibición por la noribogaína de la unión de [35S]GTPyS inducida por agonistas en el receptor mu (OPRM). La preparación de membranas de células CHO-K1 que expresan los receptores OPRM se estimularon mediante el aumento de la concentración de los agonistas DAMGO y morfina (MOR) en presencia de 150 μM de noribogaína. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento(s) representativo(s) realizados por triplicado.

La Figura 14B muestra la inhibición por la noribogaína de la unión de [35S] GTPyS inducida por agonistas en el receptor mu (OPRM). La señal de unión de [35S]GTPyS de cuatro concentraciones de DAMGO (3, 30, 90 y 270 nM) se registró en presencia de concentraciones crecientes de noribogaína. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento(s) representativo(s) realizados por triplicado.

La Figura 15 muestra la inhibición de la unión de [35S]GTPyS inducida por noribogaína por antagonistas de OPRK. (Panel A) Se examinaron las curvas de respuesta a la dosis de la noribogaína en presencia de concentraciones crecientes de nalmefeno (NALM). (Paneles B - E) Los efectos inhibidores de los antagonistas naloxona (NALO- 30 nM), nalmefeno (NALM: 3 nM) y NorBNI (5 nM) se sometieron a prueba contra la señal inducida por concentraciones crecientes de noribogaína y por los agonistas de control U69,593, dinorfina A, morfina y nalmefeno. Se extrajo la constante de inhibición funcional Ke para cada desplazamiento de la curva de respuesta a la dosis y la Tabla 9 representa la media ± SEM de 3-7 experimentos. Los datos usados para el análisis se muestran como la media ± SEM de experimento(s) representativo(s).

La Figura 16A muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión de [35S]GTPyS inducida por agonistas en el receptor kappa (OPRK). Los experimentos sometieron a prueba los efectos del agonista parcial, nalmefeno (NALM), en presencia de otros agonistas. La preparación de membranas de células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimularon mediante el aumento de la concentración de los agonistas dinorfina A (panel izquierdo: DINA) o morfina (panel derecho: MOR) en presencia de 3 nM de nalmefeno o 150 μM de noribogaína a ~5 veces su EC50. Se añadió el antagonista de control NorBNI a 5 nM y 100 μM y se comparó para determinar el desplazamiento a la derecha de las respuestas a la dosis de los agonistas. Los datos se muestran como la media ± SEM de experimento(s) representativo(s) realizados por triplicado.

La Figura 16B muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión de [35S]GTPyS inducida por agonistas en el receptor kappa (OPRK). Los experimentos sometieron a prueba los efectos del agonista parcial, nalmefeno (NALM), en presencia de otros agonistas. Las membranas se estimularon mediante concentraciones crecientes de nalmefeno en presencia de los agonistas U69,593 (100 nM), morfina (MOR: 6 y 5 μM) y noribogaína (NORI: 10 y 100 μM). Los datos se muestran como la media ± SEM de experimento(s) representativo(s) realizados por triplicado.

La Figura 16C muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión de [35S]GTPyS inducida por agonistas en el receptor kappa (OPRK). Los experimentos sometieron a prueba los efectos del agonista parcial, noribogaína (NORI), en presencia de otros agonistas. La preparación de membranas de células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimularon mediante el aumento de la concentración de los agonistas dinorfina A (panel izquierdo: DINA) o morfina (panel derecho: MOR) en presencia de 3 nM de nalmefeno o 150 μM de noribogaína a ~5 veces su EC50. Se añadió el antagonista de control 18-MC a 5 nM y 100 μM en condiciones similares y se comparó para determinar el desplazamiento a la derecha de las respuestas a la dosis de los agonistas. Los datos se muestran como la media ± SEM de experimento(s) representativo(s) realizados por triplicado.

La Figura 16D muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión de [35S]GTPyS inducida por agonistas en el receptor kappa (OPRK). Los experimentos sometieron a prueba los efectos del agonista parcial, noribogaína (NORI), en presencia de otros agonistas. Las membranas se estimularon mediante concentraciones crecientes de noribogaína en presencia de los agonistas U69,593 (100 nM), morfina (MOR: 6 y 5 μM) y nalmefeno (NALM: 20 nM). Los datos se muestran como la media ± SEM de experimento(s) representativo(s) realizados por triplicado.

La Figura 17A muestra que la noribogaína inhibe el reclutamiento de p-arrestina inducido por agonistas en el receptor mu (OPRM). Las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRM se estimularon mediante concentraciones crecientes del agonista de referencia [Met]-encefalina (MET-K) y el compuesto de prueba noribogaína (NORI). Los agonistas de referencia se aplicaron a una concentración del 80 % de su EC50 en presencia de concentraciones crecientes de la noribogaína. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de un experimento estandarizado realizado por duplicado.

La Figura 17B muestra que la noribogaína inhibe el reclutamiento de p-arrestina inducido por agonistas en los receptores kappa (OPRK). Las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimularon mediante concentraciones crecientes del agonista de referencia dinorfina A (DINA) y el compuesto de prueba noribogaína (NORI). Los agonistas de referencia se aplicaron a una concentración del 80 % de su EC50 en presencia de concentraciones crecientes de la noribogaína.

Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de un experimento estandarizado realizado por duplicado.

La Figura 18 muestra los contactos de unión ligando-proteína de la noribogaína con el OPMR durante una simulación dinámica molecular de 12 ns; los datos mostrados son las interacciones prevalentes que se producen más del 30 % en el tiempo de simulación.

La Figura 19 muestra un modelo de unión de la noribogaína en OPMR extraído de una simulación dinámica molecular.

Descripción detallada de la invención

La descripción detallada de la invención se divide en diversas secciones solo para la conveniencia del lector y la descripción encontrada en cualquier sección puede combinarse con la de otra sección. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.

Debe tenerse en cuenta que como se usa en la presente y en las modalidades adjuntas, las formas singulares “un”, “uno” y “el/la” incluyen los referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un compuesto” incluye una pluralidad de compuestos.

I. Definiciones

A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados.

El término “aproximadamente” cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad, concentración, y cualquier otro, lo que incluye un intervalo, indica aproximaciones que pueden variar en ( ) o ( - ) 10 %, 5 % o 1 %.

“Administración” se refiere a introducir un agente en un paciente. Típicamente, se administra una cantidad efectiva, cuya cantidad puede determinarse por el médico responsable del tratamiento o similar. Puede usarse cualquier vía de administración, tal como oral, tópica, subcutánea, peritoneal, intraarterial, inhalación, vaginal, rectal, nasal, introducción en el fluido cefalorraquídeo o instilación en compartimientos corporales. El agente puede administrarse mediante suministro directo al torrente sanguíneo, por ejemplo, administración sublingual, intranasal o intrapulmonar.

Los términos y frases relacionadas “administrar” y “administración de”, cuando se usan en relación con un compuesto o composición farmacéutica (y equivalentes gramaticales) se refieren tanto a la administración directa, que puede ser la administración a un paciente por un profesional médico o mediante autoadministración por el paciente, y/o a la administración indirecta, que puede ser el acto de recetar un fármaco. Por ejemplo, un médico que instruya a un paciente de que se autoadministre un fármaco y/o proporcione a un paciente una receta para un fármaco está administrando el fármaco al paciente. Además, “administración concomitante” se refiere tanto a la administración simultánea como a la administración cercana en el tiempo, de manera que ambos fármacos están terapéuticamente activos en el paciente.

“Administración periódica” o “administrado periódicamente” se refiere a múltiples tratamientos que se producen a diario, semanalmente o mensualmente. La administración periódica también puede referirse a la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato de este una, dos, tres o más veces por día. La administración puede realizarse mediante parche transdérmico, goma, pastilla para chupar, comprimido sublingual, administración intranasal, intrapulmonar, oral u otra administración.

“Que comprende” o “comprende” pretende significar que las composiciones y métodos incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros. “Consiste esencialmente en” cuando se usa para definir composiciones y métodos, significaría excluir otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinación para el propósito indicado. Por tanto, una composición que consiste esencialmente en los elementos definidos en la presente descripción no excluiría otros materiales o etapas que no afectan materialmente la(s) característica(s) básica(s) y novedosa(s) de la invención reivindicada. “Que consiste de” significaría excluir más que oligoelementos de otros ingredientes y etapas sustanciales del método. Las modalidades definidas mediante cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.

Como se usa en la presente, el término “alquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente, 1 a 6 átomos de carbono, y con mayor preferencia, 1 a 3 átomos de carbono. Este término incluye, a manera de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH₂CH₂-), isopropilo ((CH₃)₂CH-), n-butilo (CH3CH2CH₂CH₂-), isobutilo ((CH₃)₂CH₂-), sec-butilo ((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), t-butilo ((CH₃)3C-), n-pentilo (CH3CH₂CH2CH₂CH2-) y neopentilo ((CH₃)3CCH₂-). El término “alquilo Cx” se refiere a un grupo alquilo que tiene x átomos de carbono, en donde x es un número entero, por ejemplo, C3 se refiere a un grupo alquilo que tiene 3 átomos de carbono.

“Alquenilo” se refiere a grupos hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y preferentemente, 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1, y preferentemente, 1 a 2 sitios de insaturación de vinilo (>C=C<). Dichos grupos se ejemplifican, por ejemplo, por vinilo, alilo y but-3-en-1 -ilo. Dentro de este término se incluyen los isómeros cis y trans o mezclas de estos isómeros.

“Alquinilo” se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y preferentemente, 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1, y preferentemente, 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-C₆C-). Los ejemplos de dichos grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-C₆CH) y propargilo (-CH2CECH).

“Alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5, preferentemente, 1 a 3, o con mayor preferencia, 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.

“Alquenilo sustituido” se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente, 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución hidroxi o tiol no se una a un átomo de carbono de vinilo (insaturado).

“Alquinilo sustituido” se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente, 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución hidroxi o tiol no se una a un átomo de carbono acetilénico.

“Alcoxi” se refiere al grupo -O-alquilo, en donde el alquilo se define en la presente descripción. Alcoxi incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, í-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.

“Alcoxi sustituido” se refiere al grupo -O-(alquilo sustituido), en donde el alquilo sustituido se define en la presente descripción.

“Acilo” se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquilo sustituido-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquenilo sustituido-C(O)-, alquinil-C(O)-, alquinilo sustituido-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquilo sustituido-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenilo sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, arilo sustituido-C(O)-, heteroaril-C(O)-, heteroarilo sustituido-C(O)-, heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico sustituido-C(O)-, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción. Acilo incluye el grupo “acetil” CH3C(O)-.

“Acilamino” se refiere a los grupos -NR38C(O)alquilo, -NR38C(O)alquilo sustituido, -NR38C(O)cicloalquilo, -NR38C(O)cicloalquilo sustituido, -NR38C(O)cicloalquenilo, -NR38C(O)cicloalquenilo sustituido, -NR38C(O)alquenilo, -NR38C(O)alquenilo sustituido, -NR38C(O)alquinilo, -NR38C(O)alquinilo sustituido, -NR38C(O)arilo, -NR38C(O)arilo sustituido, -NR38C(O)heteroarilo, -NR38C(O)heteroarilo sustituido, -NR38C(O)heterocíclico, y -NR38C(O)heterocíclico sustituido, en donde R38 es hidrógeno o alquilo y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aciloxi” se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquilo sustituido-C(O)O-, alquenil-C(O)O-, alquenilo sustituido-C(O)O-, alquinil-C(O)O-, alquinilo sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, arilo sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquilo sustituido-C(O)O-, cicloalquenil-C(O)O-, cicloalquenilo sustituido-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, heteroaril sustituido-C(O)O-, heterocíclico-C(O)O-, y heterocíclico sustituido-C(O)O-, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Amino” se refiere al grupo -NH2.

“Amino sustituido” se refiere al grupo -NR39R40, donde R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo sustituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo sustituido, -SO2-cicloalquenilo, -SO2-cicloalquenilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo sustituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo sustituido, -SO2-heterocíclico, y -SO2-heterocíclico sustituido, y en donde R39 y R40 se unen opcionalmente, junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre y cuando R39 y R40 no sean ambos hidrógeno, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción. Cuando R39 es hidrógeno y R40 es alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en la presente descripción como alquilamino. Cuando R39 y R40 son alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en la presente descripción como dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que R39 o R40 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se entiende que ni R39 ni R40 son hidrógeno.

“Aminocarbonilo” se refiere al grupo -C(O)NR41R42, donde R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aminotiocarbonilo” se refiere al grupo -C(S)NR41R42, donde R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aminocarbonilamino” se refiere al grupo -NR38C(O)NR41R42, donde R38 es hidrógeno o alquilo y R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aminotiocarbonilamino” se refiere al grupo -NR38C(S)NR41R42, donde R38 es hidrógeno o alquilo y R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aminocarboniloxi” se refiere al grupo -O-C(O)NR41R42, donde R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aminosulfonilo” se refiere al grupo -SO2NR41R42, donde R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aminosulfoniloxi” se refiere al grupo -O-SO2NR41R42, donde R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Aminosulfonilamino” se refiere al grupo -NR38-SO2NR41R42, donde R38 es hidrógeno o alquilo y R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Amidino” se refiere al grupo -C(=NR43)NR41R42, donde R41, R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R41 y R42 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Arilo” o “Ar” se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2 -benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo, y similares) siempre y cuando el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo.

“Arilo sustituido” se refiere a grupos arilos que están sustituidos con 1 a 5, preferentemente, 1 a 3, o con mayor preferencia, 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.

“Ariloxi” se refiere al grupo -O-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción, que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi y naftoxi.

“Ariloxi sustituido” se refiere al grupo -O-(arilo sustituido), donde el arilo sustituido es como se define en la presente descripción.

“Ariltio” se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción.

“Ariltio sustituido” se refiere al grupo -S-(arilo sustituido), donde el arilo sustituido es como se define en la presente descripción.

“Carbonilo” se refiere al grupo divalente -C(O)-, que es equivalente a -C(=O)-.

“Carboxi” o “carboxilo” se refiere a -COOH o sales de este.

“Éster carboxílico” o “carboxiéster” se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-cicloalquenilo, -C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterocíclico, y -C(O)O-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“(Éster carboxílico)amino” se refiere al grupo -NR38-C(O)O-alquilo, -NR38-C(O)O-alquilo sustituido, -NR38-C(O)O-alquenilo, -NR38-C(O)O-alquenilo sustituido, -NR38-C(O)O-alquinilo, -NR38-C(O)O-alquilo sustituido, -NR38-C(O)O-arilo, -NR38-C(O)O-arilo sustituido, -NR38-C(O)O-cicloalquilo, -NR38-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -NR38-C(O)O-cicloalquenilo, -NR38-C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -NR38-C(O)O-heteroarilo, -NR38-C(O)O-heteroarilo sustituido, -NR38-C(O)O-heterocíclico, y -NR38-C(O)O-heterocíclico sustituido, en donde R38 es alquilo o hidrógeno, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“(Éster carboxílico)oxi” se refiere al grupo -O-C(O)O-alquilo, -O-C(O)O-alquilo sustituido, -O-C(O)O-alquenilo, -O-C(O)O-alquenilo sustituido, -O-C(O)O-alquinilo, -O-C(O)O-alquinilo sustituido, -O-C(O)O-arilo, -O-C(O)O-arilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquilo, -O-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquenilo, -O-C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -O-C(O)O-heteroarilo, -O-C(O)O-heteroarilo sustituido, -O-C(O)O-heterocíclico, y -O-C(O)O-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Ciano” se refiere al grupo -CN.

“Cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples, lo que incluye sistemas de anillo fusionados, con puente y espiro. Uno o más de los anillos pueden ser arilo, heteroarilo o heterocíclico siempre y cuando el punto de unión sea a través del anillo carbocíclico no aromático no heterocíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos biciclo[2,2,2,]octanilo, norbornilo y espirobiciclo, tal como espiro[4.5]dec-8-ilo. “Cicloalquenilo” se refiere a grupos alquilos cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples y que tienen al menos una insaturación del anillo >C=C<, y preferentemente, 1 a 2 sitios de insaturación del anillo >C=C<.

“Cicloalquilo sustituido” y “cicloalquenilo sustituido” se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 1 a 5, o preferentemente, 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tiona, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.

“Cicloalquiloxi” se refiere a -O-cicloalquilo.

“Cicloalquiloxi sustituido” se refiere a -O-(cicloalquilo sustituido).

“Cicloalquiltio” se refiere a -S-cicloalquilo.

“Cicloalquiltio sustituido” se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido).

“Cicloalqueniloxi” se refiere a -O-cicloalquenilo.

“Cicloalqueniloxi sustituido” se refiere a -O-(cicloalquenilo sustituido).

“Cicloalqueniltio” se refiere a -S-cicloalquenilo.

“Cicloalqueniltio sustituido” se refiere a -S-(cicloalquenilo sustituido).

“Guanidino” se refiere al grupo -NHC(=NH)NH₂.

“Guanidino sustituido” se refiere a -NR44C(=NR44)N(R44)2, donde cada R44 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y dos grupos R44 unidos a un átomo de nitrógeno guanidino común se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a estos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre y cuando al menos un R44 no sea hidrógeno, y en donde dichos sustituyentes son como se define en la presente descripción.

“Halo” o “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo, y preferentemente, es fluoro o cloro.

“Haloalquilo” se refiere a grupos alquilos sustituidos con 1 a 5, 1 a 3, o 1 a 2 grupos halo, en donde alquilo y halo son como se define en la presente descripción.

“Haloalcoxi” se refiere a grupos alcoxi sustituidos con 1 a 5, 1 a 3, o 1 a 2 grupos halo, en donde alcoxi y halo son como se define en la presente descripción.

“Haloalquiltio” se refiere a grupos alquiltio sustituidos con 1 a 5, 1 a 3, o 1 a 2 grupos halo, en donde alquiltio y halo son como se define en la presente descripción.

“Hidroxi” o “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.

“Heteroarilo” se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre y cuando el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una modalidad, el/los átomo(s) de nitrógeno y/o azufre del anillo del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido (N^O ), sulfinilo y/o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo.

“Heteroarilo sustituido” se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 5, preferentemente, 1 a 3, o con mayor preferencia, 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definidos para el arilo sustituido.

“Heteroariloxi” se refiere a -O-heteroarilo.

“Heteroariloxi sustituido” se refiere al grupo -O-(heteroarilo sustituido).

“Heteroariltio” se refiere al grupo -S-heteroarilo.

“Heteroariltio sustituido” se refiere al grupo -S-(heteroarilo sustituido).

“Heterociclo” o “heterocíclico” o “heterocicloalquilo” o “heterociclilo” se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno. El heterociclo abarca un anillo simple o múltiples anillos condensados, lo que incluye los sistemas de anillo fusionados, con puente y espiro. En los sistemas de anillos fusionados, uno o más anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre y cuando el punto de unión sea a través del anillo heterocíclico no aromático. En una modalidad, el/los átomo(s) de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, sulfinilo y/o sulfonilo.

“Heterocíclico sustituido” o “heterocicloalquilo sustituido” o “heterociclilo sustituido” se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con 1 a 5, o preferentemente, 1 a 3 de los mismos sustituyentes como se define para el cicloalquilo sustituido.

“Heterocicliloxi” se refiere al grupo -O-heterociclilo.

“Heterocicliloxi sustituido” se refiere al grupo -O-(heterociclilo sustituido).

“Heterocicliltio” se refiere al grupo -S-heterociclilo.

“Heterocicliltio sustituido” se refiere al grupo -S-(heterociclilo sustituido).

Los ejemplos de heterociclo y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, y tetrahidrofuranilo. “Nitro” se refiere al grupo -NO².

“Oxo” se refiere al átomo (=O) o (-O-).

“Sistemas de anillos espiro” se refiere a sistemas de anillos bicíclicos que tienen un único átomo de carbono del anillo común a ambos anillos.

“Sulfonilo” se refiere al grupo divalente -S(O)²-.

“Sulfonilo sustituido” se refiere al grupo -SO²-alquilo, -SO²-alquilo sustituido, -SO²-alquenilo, -SO²-alquenilo sustituido, -SO²-cicloalquilo, -SO²-cicloalquilo sustituido, -SO²-cicloalquenilo, -SO²-cicloalquenilo sustituido, -SO²-arilo, -SO²-arilo sustituido, -SO²-heteroaril, -SO²-heteroarilo sustituido, -SO²-heterocíclico, -SO²-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción. Sulfonilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO²-, fenil-SO²- y 4-metilfenil-SO2-. El término “alquilsulfonilo” se refiere a -SO²-alquilo. El término “haloalquilsulfonilo” se refiere a -SO²-haloalquilo, donde el haloalquilo se define en la presente descripción. El término “(sulfonilo sustituido)amino” se refiere a -NH(sulfonil sustituido), y el término “(sulfonilo sustituido)aminocarbonilo” se refiere a -C(O)NH(sulfonilo sustituido), en donde el sulfonilo sustituido es como se define en la presente descripción.

“Sulfoniloxi” se refiere al grupo -OSO²-alquilo, -OSO²-alquilo sustituido, -OSO²-alquenilo, -OSO²-alquenilo sustituido, -OSO²-cicloalquilo, -OSO²-cicloalquilo sustituido, -OSO²-cicloalquenilo, -OSO²-cicloalquenilo sustituido, ^-OSO²-arilo, ^-OSO²-arilo sustituido, ^-OSO^{2 -}heteroarilo, ^-OSO^{2 -}heteroarilo sustituido, ^-OSO^{2 -}heterocíclico, ^-OSO^{2 -}heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Tioacilo” se refiere a los grupos H-C(S)- , alquil- C(S)- , alquilo sustituido- C(S)- , alquenil-C(S)-, alquenilo sustituido-C(S)-, alquinilo-C(S)-, alquinilo sustituido-C(S)-, cicloalquil- C(S)- , cicloalquilo sustituido- C(S)- , cicloalquenil-C(S)-, cicloalquenilo sustituido-C(S)-, aril-C(S)-, arilo sustituido-C(S)- , heteroaril- C(S)- , heteroarilo sustituido- C(S)- , heterocíclico-C(S)-, y heterocíclico sustituido-C(S)-, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se define en la presente descripción.

“Tiol” se refiere al grupo - SH.

“Tiocarbonilo” se refiere al grupo divalente - C(S)- que es equivalente a - C(=S)- .

“Tiona” se refiere al átomo (=S).

“Alquiltio” se refiere al grupo - S- alquilo, en donde el alquilo es como se define en la presente descripción. “Alquiltio sustituido” se refiere al grupo - S- (alquilo sustituido), en donde el alquilo sustituido es como se define en la presente descripción.

“Compuesto” o “compuestos” como se usa en la presente, pretende incluir los estereoisómeros y tautómeros de las fórmulas indicadas.

“Estereoisómero” o “estereoisómeros” se refiere a compuestos que difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros.

“Tautómero” se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tales como tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilos que contienen un átomo de anillo unido a un resto anillo - NH- y un resto anillo =N- tal como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.

Como se usa en la presente, el término “éster fosfato” se refiere a cualquiera de los ésteres mono, di o trifosfato de noribogaína, en donde el resto de éster mono, di o trifosfato se une al grupo 12-hidroxi y/o al nitrógeno indol de la noribogaína.

Como se usa en la presente, el término “monofosfato” se refiere al grupo -P(O)(OH)².

Como se usa en la presente, el término “difosfato” se refiere al grupo -P(O)(OH)-OP(O)(OH)². Como se usa en la presente, el término “trifosfato” se refiere al grupo -P(O)(OH)-(OP(O)(OH))²OH. Como se usa en la presente, el término “éster” como se refiere a los ésteres del grupo monofosfato, difosfato o trifosfato significa que los ésteres del monofosfato pueden representarse mediante la fórmula -P(O)(OR⁴⁵)², donde cada R⁴⁵es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C¹², cicloalquilo C³-C¹⁰, arilo C⁶-C¹⁴, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos opcionalmente oxidados seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre y similares, siempre y cuando al menos un R⁴⁵no sea hidrógeno. Igualmente, los ésteres ilustrativos del difosfato o trifosfato pueden representarse mediante las fórmulas -P(O)(OR⁴⁵)-OP(O)(OR⁴⁵)²y -P(O)(OR⁴⁵)-(OP(O)(OR⁴⁵))²OR⁴⁵, donde R⁴⁵es como se definió anteriormente.

Como se usa en la presente, el término “grupo hidrolizable” se refiere a un grupo que puede hidrolizarse para liberar el grupo hidroxi libre en condiciones de hidrólisis. Los ejemplos de grupos hidrolizables incluyen, pero no se limitan a, los definidos anteriormente para R. Los grupos hidrolizables preferidos incluyen ésteres carboxílicos, fosfatos y ésteres de fosfato. La hidrólisis puede realizarse mediante condiciones de reacciones químicas tales como hidrólisis básica o hidrólisis ácida o puede realizarse in vivo mediante procesos biológicos, tales como los catalizados mediante una enzima de hidrólisis de fosfato. Los ejemplos no limitantes de grupos hidrolizables incluyen grupos unidos con un enlazador basado en éster (-C(O)O- o ^-OC(O)-), un enlazador basado en amida (^-C(O)NR⁴⁶- o -NR⁴⁶C(O)-), o un enlazador fosfato (-P(O)(OR⁴⁶)-O-, -O-P(S)(OR⁴⁶)-O-, -O-P(S)(SR⁴⁶)-O-, -S-P(O)(OR⁴⁶)-O-, -O-P(O)(OR⁴⁶)-S-, -S-P(O)(OR⁴⁶)-S-, -O-P(S)(OR⁴⁶)-S-, -S-P(S)(OR⁴⁶)-O-, -O-P(O)(R⁴⁶)-O-, -O-P(S)(R⁴⁶)O-, -S-P(O)(R46)-O-, -S-P(S)(R46)-O-, -S-P(O)(R46)-S-, o -O-P(S)(R46)-S-), donde R46 puede ser hidrógeno o alquilo.

Los grupos sustituidos de esta invención, como se expuso anteriormente, no incluyen polímeros obtenidos mediante una cadena infinita de grupos sustituidos. A lo máximo, cualquier grupo sustituido puede estar sustituido hasta cinco veces.

“Ibogaína” se refiere al compuesto:

aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos. Debe entenderse que donde se menciona “ibogaína” en la presente descripción, se pueden utilizar y se contemplan uno más polimorfos de la ibogaína. La ibogaína es aislada de Tabernanth iboga, un arbusto de África Occidental. La ibogaína también puede sintetizarse mediante el uso de métodos conocidos. Ver, por ejemplo, Büchi, y otros (1966), J. Am. Chem Society, 88(13), 3099-3109. Los ejemplos no limitantes de derivados de la ibogaína abarcados por esta invención se proporcionan con más detalle en la sección “Composiciones de la invención” más abajo.

Esta invención no se limita a ninguna forma química particular de la ibogaína o el derivado de la ibogaína, y el fármaco puede administrarse a los pacientes ya sea como base libre, solvato o como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. En este último caso, se prefiere generalmente la sal de clorhidrato, pero también pueden usarse otras sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen, sin limitación, los descritos más abajo como “sales farmacéuticamente aceptables” y similares.

“Composición farmacéuticamente aceptable” se refiere a una composición que es adecuada para la administración a un ser humano. Dichas composiciones incluyen diversos excipientes, diluyentes, portadores y dichos otros agentes inactivos bien conocidos por el experto en la técnica.

“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sales parciales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto, cuyas sales se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, solo a manera de ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosforoso, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido tálico, ácido embónico, ácido enántico, ácido oxálico y similares, y cuando la molécula contiene una funcionalidad ácida, incluyen, solo a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares.

“Cantidad terapéuticamente efectiva” o “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente que, cuando se administra a un paciente que padece una afección, tendrá el efecto terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, mejora, paliación, eliminación o prevención de una o más manifestaciones (por ejemplo, síntomas) de la afección en el paciente. La cantidad terapéuticamente efectiva variará en dependencia del paciente y de la afección que se trata, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección, la sal, el solvato o el derivado de la porción de fármaco activo elegida, la composición o excipiente particular elegido, la pauta posológica a seguir, el cronograma de administración, la manera de administración y similares, todo lo cual puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. El efecto terapéutico completo no se produce necesariamente mediante la administración de una dosis, y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por tanto, una cantidad terapéuticamente efectiva puede administrarse en una o más administraciones. Por ejemplo, y sin limitación, una cantidad terapéuticamente efectiva de la ibogaína o el derivado de la ibogaína, en el contexto de potenciar el efecto de un analgésico opioide, se refiere a una cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína que aumenta el efecto analgésico del analgésico opioide. Esta cantidad también se denomina como la “cantidad potenciadora” de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En particular, la cantidad potenciadora de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es tal que el intervalo QT experimentado por el paciente es menos de aproximadamente 60 ms, menos de aproximadamente 50 ms, preferentemente, menos de 30 ms, con mayor preferencia, menos de 20 ms.

Un “nivel terapéutico” de un fármaco es una cantidad de la ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéutica de este que es suficiente para potenciar el efecto de un analgésico opioide, pero no lo suficientemente alta como para suponer un riesgo significativo para el paciente. Los niveles terapéuticos de los fármacos pueden determinarse mediante pruebas que miden la concentración real del compuesto en la sangre del paciente. Esta concentración se denomina como la “concentración sérica”. Cuando se menciona la concentración sérica de la ibogaína o el derivado de la ibogaína, debe entenderse que el término “ibogaína o el derivado de la ibogaína” abarca cualquier forma de la ibogaína o el derivado de la ibogaína, lo que incluye derivados de estos.

El término “potenciación” como se usa en la presente se refiere a un aumento en la acción de un fármaco mediante la adición de otro fármaco que no posee necesariamente propiedades similares.

El término “dosis” se refiere a un intervalo de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéutica de este que proporciona un nivel sérico terapéutico de la ibogaína o el derivado de la ibogaína cuando se administra a un paciente que lo necesita. La dosis se cita en un intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día, y puede expresarse como miligramos (mg) o como mg/kg de peso corporal. El médico tratante seleccionará una dosis adecuada del intervalo basado en el peso, la edad, el analgésico opioide, la salud y otros factores relevantes del paciente, todos los cuales están bien dentro de los conocimientos de la técnica.

El término “dosis unitaria” se refiere a una dosis de fármaco que se administra al paciente para proporcionar resultados terapéuticos, independientemente del peso del paciente. En dicho caso, la dosis unitaria se vende en una forma estándar (por ejemplo, comprimido de 10 mg). La dosis unitaria puede administrarse como una dosis única o una serie de subdosis. En algunas modalidades, la dosis unitaria proporciona un nivel estandarizado de fármaco al paciente, independientemente del peso del paciente. Muchos medicamentos se venden basado en una dosis que es terapéutica para todos los pacientes basado en una ventana terapéutica. En dichos casos, no es necesario ajustar la cantidad de dosis basado en el peso del paciente.

“Tratamiento”, “tratar” y “trata” se definen como actuar sobre una enfermedad, trastorno o afección con un agente para reducir o mejorar los efectos perjudiciales o cualquier otro efecto no deseado de la enfermedad, trastorno o afección y/o sus síntomas. “Tratamiento”, como se usa en la presente, cubre el tratamiento de un paciente humano, e incluye: (a) reducir el riesgo de ocurrencia de la afección en un paciente que se determina que está predispuesto a la afección pero que aún no se diagnostica como que tiene la afección, (b) impedir el desarrollo de la afección, y/o (c) aliviar la afección, es decir, provocar la regresión de la afección y/o aliviar uno o más síntomas de la afección. “Tratar” o “tratamiento de” una afección o paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados beneficiosos o deseados, lo que incluye resultados clínicos tales como la reducción de los síntomas. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, aumentar el efecto de una dosis dada de un compuesto analgésico opioide; reducir, atenuar, aliviar o revertir la tolerancia al analgésico opioide; reducir el riesgo o prevenir la dependencia y/o adicción al analgésico opioide.

“Dolor nociceptivo” se refiere al dolor que es detectado por los nociceptores, que son los nervios que detectan y responden a partes del cuerpo que sufren un daño. Los nociceptores pueden señalizar irritación tisular, lesión inminente o lesión real. Cuando se activan, transmiten señales de dolor (a través de los nervios periféricos, así como también por la médula espinal) al cerebro. El dolor nociceptivo típicamente está bien localizado, es constante y a menudo tiene una calidad dolorosa o punzante. Un subtipo de dolor nociceptivo incluye el dolor visceral e implica a los órganos internos. El dolor visceral tiende a ser episódico y deficientemente localizado. El dolor nociceptivo puede tener un tiempo limitado; cuando el daño tisular se cura, el dolor se resuelve típicamente. Sin embargo, el dolor nociceptivo relacionado con la artritis o el cáncer puede no tener un tiempo limitado. El dolor nociceptivo tiende a responder al tratamiento con analgésicos opiáceos, tales como, por ejemplo, buprenorfina, codeína, hidrocodona, oxicodona, morfina y similares. Entre los ejemplos de dolor nociceptivo se incluyen, sin limitación, dolores por esguinces, fracturas óseas, quemaduras, golpes, hematomas, dolor inflamatorio por una infección o trastorno artrítico, dolores por obstrucciones, dolor oncológico y dolor miofascial relacionado con tensiones musculares anómalas.

“Dolor neuropático” se refiere al dolor crónico, a menudo debido a lesión tisular. El dolor neuropático es provocado generalmente por lesiones o daños en las fibras nerviosas. Puede incluir quemazón o frío, sensaciones de "hormigueo", entumecimiento y/o picazón. Puede ser continuo y/o episódico. El dolor neuropático es difícil de tratar, pero puede tratarse con opioides, lo que incluye, sin limitación, metadona, tramadol, tapentadol, oxicodona, metadona, morfina, levorfanol y similares. Las causas del dolor neuropático incluyen, sin limitación, alcoholismo; amputación; problemas de espalda, piernas y cadera; quimioterapia; diabetes; problemas en los nervios faciales; VIH/SIDA; esclerosis múltiple; culebrilla; cirugía de columna vertebral; neuralgia del trigémino; fibromialgia; y similares. En algunos casos, la causa del dolor neuropático puede no ser clara o desconocida.

“Adictivo” se refiere a un compuesto que, cuando se administra a un mamífero durante un período de tiempo, crea dependencia y/o adicción en el mamífero a ese compuesto. La dependencia puede ser fisiológica y/o psicológica. Un efecto terapéutico de un compuesto adictivo en un mamífero puede disminuir con la administración prolongada del compuesto adictivo, que es un ejemplo no limitante de una dependencia fisiológica. Cuando se administra a un mamífero, un compuesto adictivo también puede crear un ansia en el mamífero para tener más de él, que es un ejemplo no limitante de una dependencia psicológica. Los ejemplos de compuestos adictivos incluyen, sin limitación, opioides adictivos, y similares. Por el contrario, la ibogaína y los derivados de esta son alcaloides no adictivos.

El término “tolerancia” como se usa en la presente, se refiere al proceso psicológico y/o fisiológico en donde el paciente se ajusta a la presencia frecuente de una sustancia de manera que se requiere una dosis más alta de la sustancia para lograr el mismo efecto. La tolerancia puede desarrollarse en diferentes momentos para diferentes efectos del mismo fármaco (por ejemplo, efecto analgésico frente a efectos secundarios). Los mecanismos de tolerancia no se comprenden completamente, pero pueden incluir regulación negativa o desensibilización del receptor, regulación positiva de la vía inhibidora, aumento del metabolismo y/o cambios en el procesamiento del receptor (por ejemplo, fosforilación).

“Opioide” se refiere a un producto natural o derivado de este que contiene un átomo de nitrógeno básico, típicamente como parte de una estructura de anillo cíclico y menos comúnmente como un resto acíclico, y derivados sintéticos de este. Los opioides incluyen compuestos extraídos de las vainas de la amapola y sus contrapartes semisintéticas que se unen a los receptores opiáceos. Los ejemplos no limitantes de opioides incluyen, sin limitación, buprenorfina, codeína, herαna, hidrocodona, oxicodona, morfina, hidromorfona, tebaína y sus derivados, que serán bien conocidos para el experto en la técnica.

“Analgésico” y “agente analgésico” se refiere a un compuesto que es capaz de inhibir y/o reducir el dolor en mamíferos. El dolor puede inhibirse y/o reducirse en el mamífero mediante la unión del agente analgésico opioide al receptor mu. Cuando la analgesia se efectúa a través del receptor mu, el agente analgésico se denomina como un agonista del receptor mu. Ciertos agentes analgésicos son capaces de inhibir el dolor nociceptivo y/o neuropático lo que incluye, a manera de ejemplo no limitante, morfina, codeína, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, buprenorfina y similares.

Como se usa en la presente, el término “paciente” se refiere a un ser humano.

Como se usa en la presente, el término “intervalo QT” se refiere a la medida del tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T en el ciclo eléctrico del corazón. Prolongación del intervalo QT se refiere a un aumento en el intervalo QT.

Un “solvato farmacéuticamente aceptable” o “hidrato” de un compuesto de la invención significa un complejo de solvato o hidrato que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original, e incluye, pero no se limita a, complejos de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente o agua, o 1 a aproximadamente 100, o 1 a aproximadamente 10, o una a aproximadamente 2, 3 o 4, moléculas de solvente o agua.

En la presente descripción el término solvato se refiere a una forma sólida de un compuesto que cristaliza con una o más moléculas de solvente atrapadas dentro. Algunos ejemplos de solventes que pueden usarse para crear solvatos, tales como solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, alcoholes C1-C6 en general (y sustituidos opcionalmente), tetrahidrofurano, acetona, etilenglicol, propilenglicol, ácido acético, ácido fórmico, agua y mezclas de solventes de estos. Otros solventes biocompatibles de este tipo que pueden ayudar a producir un solvato farmacéuticamente aceptable se conocen bien en la técnica y se aplican a la presente invención. Adicionalmente, pueden añadirse diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos o incluso usarse solos como el solvente para crear un solvato deseado. Dichos ácidos y bases se conocen en la técnica. Cuando el solvente es agua, el solvato puede denominarse como un hidrato. Además, al dejarse en la atmósfera o recristalizarse, los compuestos de la presente invención pueden absorber humedad, pueden incluir una o más moléculas de agua en el cristal formado y, por tanto, convertirse en un hidrato. Incluso cuando se forman dichos hidratos, se incluyen en el término "solvato". El solvato también pretende incluir dichas composiciones donde otro compuesto o complejo cristaliza conjuntamente con el compuesto de interés.

Como se usa en la presente, el término “propensión al abuso” se refiere a las propiedades de un fármaco (por ejemplo, un opiáceo) que conduciría a abuso y dependencia en humanos. El fármaco puede estar disponible como medicamento de venta con receta y/o a través de rutas ilícitas.

II. Composiciones de la invención

Como será evidente para el experto en la técnica al leer esta descripción, esta invención proporciona composiciones para potenciar el efecto de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a tratamiento con un analgésico opioide para el dolor, que comprende una cantidad efectiva de ibogaína o el derivado de la ibogaína, una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables de cada uno de estos y en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT.

En algunas modalidades, la composición se formula para el suministro oral, transdérmico, interno, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenoso, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutáneo o subcutáneo. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día. En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg por día. Los intervalos incluyen los extremos, así como también cualquier subintervalo entre ellos.

En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 5 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 10 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 15 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 20 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 25 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 30 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 35 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 40 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 45 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 50 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 60 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 70 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es aproximadamente 80 mg por día. En una modalidad, R¹⁰⁰es metoxi. En una modalidad, R¹⁰¹es etilo. En una modalidad, R¹⁰¹es metoxi. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²-Y-CH³, donde Y es O. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²-Y-CH³, donde Y es NH. En una modalidad, R¹⁰²es hidrógeno. En una modalidad, R¹⁰²es COOR¹⁰⁴y R¹⁰⁴es metilo. En una modalidad, n = 1. En una modalidad preferida, R¹⁰⁰, R¹⁰¹y R¹⁰²no son todos hidrógeno. En una modalidad, cuando R¹⁰⁰es metoxi y R¹⁰¹es hidrógeno, entonces R¹⁰²es COOH o COOR¹⁰⁴. En otra modalidad, cuando R¹⁰⁰es metoxi y R¹⁰¹es hidrógeno, entonces X es COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es (CH²CH²O)CH³.

En una modalidad, R¹⁰²es hidrógeno.

En una modalidad, R¹⁰¹es H. En una modalidad, R¹⁰¹es alquilo C¹-C³, tal como etilo. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²OH. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²OCH³. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²OC(O)alquilo. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²O(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³.

En una modalidad, R¹⁰²es CH²OH.

En algunas modalidades, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se selecciona de:

y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos.

En una modalidad, el derivado de la ibogaína es:

III. Compuestos y composiciones para el uso de la invención

Como será evidente para el experto en la técnica al leer esta descripción, la presente invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para potenciar el efecto de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia con un analgésico opioide, dicho método comprende administrar al paciente una dosis de la ibogaína o un derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables de cada uno de estos, en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En un aspecto, el paciente no se tratado previamente con opioides. Es decir, al paciente no se le ha administrado un analgésico opioide durante un período de tiempo tal que cualquier opioide residual en el torrente sanguíneo sea menor que una cantidad que confiera un efecto analgésico al paciente. En un aspecto, al paciente no se le ha administrado un analgésico opioide dentro de las dos semanas, y preferentemente, dentro de las cuatro semanas anteriores a la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína en combinación con un analgésico opioide. Debe entenderse que dicho período de tiempo puede diferir basado en el opioide, las características del paciente, y similares, y lo determina fácilmente el médico experto.

En un aspecto de esta invención, un paciente se trata con un analgésico opioide adictivo para aliviar el dolor del paciente. El dolor puede ser de cualquier tipo y de cualquier fuente. En una modalidad, el paciente se trata para el dolor agudo. En una modalidad, el paciente se trata para el dolor crónico. En una modalidad, el paciente se trata para el dolor nociceptivo. En una modalidad, el paciente se trata para el dolor neuropático. En algunas modalidades, el dolor es provocado por cirugía, diabetes, neuralgia del trigémino, fibromialgia, cáncer, síndrome de dolor central, daño tisular, lesión física y similares. En algunas modalidades, la fuente del dolor se desconoce o no está clara.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para potenciar el efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia con un analgésico opioide, el método comprende administrar una cantidad potenciadora de una ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este para potenciar el efecto del opioide como un analgésico, en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En particular, la cantidad potenciadora de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta es tal que el intervalo QT experimentado por el paciente es menos de aproximadamente 60 ms, menos de aproximadamente 50 ms, preferentemente, menos de 30 ms, con mayor preferencia, menos de 20 ms.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para reducir la tolerancia a un analgésico opioide en un paciente que muestra tolerancia a un opioide durante la terapia con un analgésico opioide, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este para reducir la tolerancia al opioide, en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para prevenir la dependencia de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia con un analgésico opioide, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este para evitar la dependencia del opioide, en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para inhibir la adicción a un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia con un analgésico opioide, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este para evitar la adicción al opioide, en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT.

Como se usa en la presente, “prevenir” o “reducir” la tolerancia incluye aumentar la cantidad de tiempo hasta la tolerancia al opioide (es decir, la duración del tratamiento con el opioide antes de que se produzca la tolerancia); aumentar la dosis del opioide en la que se produce la tolerancia; y/o evitar que se produzca tolerancia a cualquier duración o dosis de administración de opioides.

Como se usa en la presente, “prevenir” o “reducir” la dependencia incluye aumentar la cantidad de tiempo hasta la dependencia del opioide (es decir, la duración del tratamiento con el opioide antes de que se produzca la dependencia); aumentar la dosis del opioide en la que se produce la dependencia; y/o evitar que se produzca la dependencia en cualquier duración o dosis de administración de opioides.

En una modalidad, el intervalo QT no se prolonga más de aproximadamente 60 ms. En una modalidad, el intervalo QT no se prolonga más de aproximadamente 50 ms. En una modalidad, el intervalo QT no se prolonga más de aproximadamente 30 ms. En una modalidad preferida, el intervalo QT no se prolonga más de aproximadamente 20 ms. En una modalidad, el intervalo QT no se prolonga más de aproximadamente 15 ms. En una modalidad especialmente preferida, el intervalo QT no se prolonga más de aproximadamente 10 ms.

En una modalidad, la concentración sérica promedio de la ibogaína o el derivado de la ibogaína es menos de aproximadamente 150 ng/ml. En una modalidad, la concentración sérica promedio de la ibogaína o el derivado de la ibogaína es menos de aproximadamente 100 ng/ml. En una modalidad preferida, la concentración sérica promedio de la ibogaína o el derivado de la ibogaína es menos de aproximadamente 50 ng/ml. En una modalidad, la concentración sérica promedio de la ibogaína o el derivado de la ibogaína es menos de aproximadamente 20 ng/ml. En una modalidad, la concentración sérica promedio de la ibogaína o el derivado de la ibogaína es menos de aproximadamente 10 ng/ml. Los intervalos incluyen los extremos, así como también cualquier subintervalo.

En una modalidad, la concentración sérica es menos de aproximadamente 10000 ng*hora/ml (área bajo la curva durante un período de tiempo, AUC/t) durante el período durante el cual se administra la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad preferida, la concentración sérica es menos de aproximadamente 8000 ng*hora/ml (AUC/t) durante el período durante el cual se administra la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la concentración sérica es menos de aproximadamente 6000 ng*hora/ml (AUC/t) durante el período durante el cual se administra la ibogaína o el derivado de la ibogaína. Los intervalos incluyen los extremos, así como también cualquier subintervalo.

En otra modalidad, se administra una dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato de este. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 70 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. En una modalidad, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de la ibogaína o el derivado de la ibogaína por día. Los intervalos incluyen los extremos, así como también cualquier subintervalo. En una modalidad, la dosis unitaria comprende además un analgésico opioide. Debe entenderse que el término “dosis unitaria” significa una dosis suficiente para proporcionar resultados terapéuticos, ya sea se administre de una vez o en serie durante un período de tiempo.

En algunas modalidades, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada es independiente de la cantidad de opioide administrado. En algunas modalidades, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada depende de la cantidad de opioide administrado. En una modalidad, la relación de la ibogaína o el derivado de la ibogaína con respecto al opioide está entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100. En una modalidad preferida, la relación de la ibogaína o el derivado de la ibogaína con respecto al opioide está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:10. Los intervalos incluyen los extremos, así como también cualquier subintervalo.

En algunas modalidades, el paciente se administra periódicamente, tal como una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día con la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la administración es una vez al día, o una vez cada dos días, una vez cada tres días, tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. La ibogaína o el derivado de la ibogaína puede administrarse simultáneamente o cercano en el tiempo a la administración del analgésico opioide. La dosificación y la frecuencia de la administración dependen de la vía de administración, la dosis, la edad y el peso corporal del paciente, el estado del paciente, el analgésico opioide, la duración del tratamiento analgésico y similares, sin limitación. La determinación de la dosificación y la frecuencia adecuadas para la presente tecnología puede hacerse fácilmente por un médico cualificado.

En algunas modalidades, se contempla que puede ser necesario un aumento en la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada durante el tratamiento. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada al paciente cambia con el tiempo. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína aumenta en aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 30 mg en algún momento después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, el aumento de la dosis es progresivo, es decir, la dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína se aumenta gradualmente (progresivamente) con el tiempo. En una modalidad, el aumento progresivo o en gradiente de la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra con una disminución progresiva o en gradiente concomitante del analgésico opioide. Por ejemplo, el analgésico opioide puede ser el único medicamento proporcionado al paciente y con el tiempo se introduce la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína al tiempo que se reduce concomitantemente la cantidad del analgésico opioide. En una modalidad, la dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína se aumenta de una vez. En una modalidad, la dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína varía (arriba y abajo) durante el tratamiento. En una modalidad, la cantidad aumentada de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada al paciente no excede aproximadamente 80 mg por día. En una modalidad preferida, el aumento de la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada al paciente no excede aproximadamente 50 mg por día.

En un aspecto, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta entre un día y aproximadamente dos semanas después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente de una semana a aproximadamente dos semanas después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 3 días después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 4 días después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 5 días después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 6 días después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente una semana después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 10 días después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada al día aumenta aproximadamente 2 semanas después de que comience el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aún más entre dos días y aproximadamente dos semanas después del primer aumento (o un aumento posterior al primer aumento). En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 2 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 4 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 5 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 6 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 1 semana después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 10 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína administrada por día se aumenta aproximadamente 2 semanas después del primer aumento (o un aumento posterior).

Se contempla además que se necesitarán menos analgésico opioide para tratar el dolor cuando se esté administrando al paciente la ibogaína o el derivado de la ibogaína. Por ejemplo, puede administrarse entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 75 % de la dosis original o usual del opioide a un paciente. La dosis del opioide “usual” se refiere a la dosis que prescribiría el médico por la cantidad y el tipo de dolor en el paciente, y puede depender de una variedad de otros factores (por ejemplo, tamaño, peso, sexo y/o salud del paciente a tratar). En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 65 % de la dosis original o usual del opioide. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 50 % de la dosis original o usual del opioide. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 35 % y aproximadamente el 75 % de la dosis original o usual del opioide. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 45 % y aproximadamente el 75 % de la dosis original o usual del opioide. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 50 % y aproximadamente el 75 % de la dosis original o usual del opioide. Los intervalos incluyen los extremos, así como también cualquier subintervalo.

Se entiende que los pacientes que reciben tratamiento con una ibogaína o el derivado de la ibogaína pueden mostrar niveles diferentes (es decir, específicos del paciente) de tolerancia a la ibogaína o al derivado de la ibogaína y/o el analgésico opioide. Como tal, un clínico experto puede monitorear a los pacientes durante todo o parte del período de administración para garantizar que la ibogaína o el derivado de la ibogaína y/o el analgésico opioide se administre en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT y sin una depresión respiratoria resultante. Durante el tratamiento con la ibogaína o el derivado de la ibogaína, el analgésico opioide puede necesitar un ajuste hacia arriba o hacia abajo. Dichos ajustes los determina fácilmente el médico experto, basado en las necesidades del paciente.

En una modalidad preferida, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante un período de tiempo, y después se interrumpe. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 5 semanas antes de interrumpirse. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante aproximadamente 2 semanas antes de interrumpirse. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante aproximadamente 10 días antes de interrumpirse. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante aproximadamente 3 semanas antes de interrumpirse. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante aproximadamente 4 semanas antes de interrumpirse. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante aproximadamente 5 semanas antes de interrumpirse. En una modalidad, el analgésico opioide se administra al paciente después de que se interrumpe la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, la administración del analgésico opioide cesa aproximadamente al mismo tiempo que se interrumpe la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

Es posible que algunos pacientes, por ejemplo aquellos con dolor agudo, no necesiten reiniciar la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. Por ejemplo, dichos pacientes pueden interrumpir el uso del opioide después de un corto tiempo. Otros pacientes, particularmente aquellos que reciben tratamiento analgésico a largo plazo, pueden reiniciar la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante un período de tiempo posterior después de una pausa en la administración. En una modalidad, la pausa en la administración dura entre 2 días y aproximadamente 3 semanas. En una modalidad, la pausa en la administración dura entre 1 semana y aproximadamente 3 semanas. En una modalidad, la pausa en la administración dura entre 2 semanas y aproximadamente 3 semanas. El período de tiempo posterior puede ser la misma cantidad de tiempo que la cantidad de tiempo anterior, o más largo o más corto. En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra durante un período de tiempo posterior, y después se interrumpe. En una modalidad, la cantidad del analgésico opioide administrada al paciente se aumenta durante la pausa. En una modalidad, la cantidad del analgésico opioide no se aumenta durante la pausa. Cuando la cantidad del analgésico opioide administrada al paciente se aumenta durante la pausa, esa cantidad se disminuye preferentemente una vez que se reinicia la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

La ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, adecuado para su administración de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente descripción, pueden ser adecuados para una variedad de modos de suministro lo que incluye, sin limitación, el suministro oral y transdérmico. También pueden usarse composiciones adecuadas para las vías interna, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea y subcutánea. Las posibles formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y líquidos orales, lo que incluye suspensiones, soluciones y emulsiones. También pueden usarse formas de dosificación de liberación sostenida. Todas las formas de dosificación pueden prepararse mediante el uso de métodos que son estándar en la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., editor A. Oslo, Easton Pa. 1980).

En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína y el opioide se administran en la misma composición (por ejemplo, dosis unitaria). Se contempla que la administración mediante el uso de la misma composición aumentará el cumplimiento del paciente con respecto a la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. Se contempla además que las composiciones que comprenden un analgésico opioide en combinación con una ibogaína o el derivado de la ibogaína disuadirán o evitarán el abuso del opioide, por ejemplo, por un individuo adicto a los opioides. El individuo puede ser el paciente o un individuo diferente.

En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína y el opioide se administran en diferentes composiciones. Se contempla que la administración como dosis separadas permite una administración de la dosis más personalizada de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. Las administraciones de las dosis separadas son especialmente apropiadas en un contexto clínico (por ejemplo, en un contexto hospitalario), donde el cumplimiento del paciente no es un problema y/o donde la terapia individualizada es importante.

Como entendería un experto en la técnica, la dosis del analgésico opioide depende de múltiples factores, lo que incluye el tamaño/peso del paciente, el tipo de dolor a tratar, el analgésico opioide usado, la salud del paciente, otros medicamentos que se administran al paciente y similares. En una modalidad, la dosis del opioide está dentro de las consideradas seguras y eficaces en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Opioid Dosing Guideline del Agency Medical Directors’ Group 2010 (accesible en www.agencymeddirectors.wa.gov/opioiddosing.asp). El médico experto puede determinar la dosificación adecuada del opioide.

En una modalidad, la potenciación del efecto del analgésico opioide por la ibogaína o el derivado de la ibogaína da como resultado una dosificación más baja prescrita para el paciente, y/o una necesidad reducida o retardada de aumentos en la dosis del opioide. Por ejemplo, el paciente puede no requerir ningún aumento en la dosis del opioide, un aumento progresivo más pequeño en la dosis del opioide y/o un tiempo más largo hasta dicho aumento que sin la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína.

En una modalidad, la ibogaína o el derivado de la ibogaína es la ibogaína o un derivado de la ibogaína como se describe en la presente descripción, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad preferida, la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral, que puede proporcionarse convenientemente en forma de comprimido, comprimido oblongo, sublingual, líquido o cápsula. En ciertas modalidades, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se proporciona como la sal HCl de la ibogaína o el derivado de la ibogaína, con dosificaciones informadas como la cantidad de ibogaína o el derivado de la ibogaína de base libre. En algunas modalidades, la ibogaína o el derivado HCl de la ibogaína se proporciona en cápsulas de gelatina dura que contienen solo ibogaína o el derivado HCl de la ibogaína sin excipientes. En algunas modalidades, la cápsula comprende además un analgésico opioide.

El paciente puede estar recibiendo cualquier analgésico opioide adictivo para el tratamiento del dolor. En una modalidad preferida, el analgésico opioide se selecciona del grupo que consiste en fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, buprenorfina, codeína, herαna, tebaína, buprenorfina, metadona, meperidina, tramadol, tapentadol, levorfanol, sufentanilo, pentazocina, oximorfona y derivados de cada uno de estos.

Dosis unitaria y kit de partes

Un aspecto de esta invención se dirige a una dosis unitaria de una ibogaína o el derivado de la ibogaína para la potenciación del efecto de un analgésico opioide, en donde la dosis unitaria comprende una composición que comprende una ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato de este, en donde la ibogaína o el derivado de la ibogaína se administra en una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT. En una modalidad preferida, la dosis unitaria comprende además un analgésico opioide.

En un aspecto, se proporciona un kit de partes para potenciar el efecto analgésico de un analgésico opioide, en donde el kit comprende una composición que comprende una ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato de este y un medio para administrar la composición a un paciente que lo necesita. En una modalidad preferida, el kit de partes comprende además un analgésico opioide. En una modalidad preferida, el analgésico opioide se proporciona en la misma composición (por ejemplo, dosis unitaria) que la ibogaína o el derivado de la ibogaína. En una modalidad, el analgésico opioide se proporciona en una composición separada de la ibogaína o el derivado de la ibogaína. Los medios para la administración a un paciente pueden incluir, por ejemplo, una cualquiera o una combinación de ibogaína, o un derivado de la ibogaína, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, un parche transdérmico, una jeringa, una aguja, una bolsa i.v. que comprende la composición, un vial que comprende la composición, un inhalador que comprende la composición, etc. En una modalidad, el kit de partes comprende además instrucciones para la dosificación y/o administración de la composición.

En algunos aspectos, la invención está dirigida a un kit de partes para la administración de la composición (es decir, ibogaína o el derivado de la ibogaína y/u opioide), el kit comprende múltiples vehículos de suministro, en donde cada vehículo de suministro contiene una cantidad discreta de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente un analgésico opioide, y además en donde cada vehículo de suministro se identifica por la cantidad de ibogaína o el derivado de la ibogaína y/u opioide proporcionado en el mismo; y que comprende además opcionalmente un programa de tratamiento de la administración en un medio legible. En algunas modalidades, el programa de tratamiento de la administración incluye la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína necesaria para potenciar la acción de un opioide dado y/o para lograr un nivel sérico objetivo. En algunas modalidades, el kit de partes incluye un programa de tratamiento de la administración que proporciona a un médico asistente la capacidad de seleccionar un régimen de administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína basado en criterios tales como, sin limitación, el analgésico opioide administrado, el sexo del paciente, la masa del paciente y el nivel sérico que el médico desea lograr. En algunas modalidades, el programa de tratamiento de la administración proporciona además información correspondiente al volumen de sangre en un paciente basado en el peso (o masa) y el sexo del paciente. En una modalidad, el medio de almacenamiento puede incluir un folleto acompañante o información escrita similar que acompaña la forma de dosis unitaria en el kit. En una modalidad, el medio de almacenamiento puede incluir almacenamiento electrónico, óptico u otro almacenamiento de datos, tal como una memoria no volátil, por ejemplo, para almacenar una representación legible por máquina codificada digitalmente de dicha información.

El término “vehículo de suministro” como se usa en la presente se refiere a cualquier formulación que puede usarse para la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este a un paciente. El vehículo de suministro comprende opcionalmente un analgésico opioide. Los vehículos de suministro ilustrativos y no limitantes incluyen comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas, comprimidos, polvo, líquido o cualquier otra forma mediante la cual se pueda administrar el fármaco. Los vehículos de suministro pueden estar destinados para su administración por vía oral, inhalada, inyectada o por cualquier otro medio.

El término “medio legible” como se usa en la presente se refiere a una representación de datos que pueden leerse, por ejemplo, por un ser humano o por una máquina. Los ejemplos no limitantes de formatos legibles por seres humanos incluyen panfletos, prospectos u otras formas escritas. Los ejemplos no limitantes de formatos legibles por máquina incluyen cualquier mecanismo que proporcione (es decir, almacene y/o transmita) información en un formato legible por una máquina (por ejemplo, un ordenador, tableta y/o teléfono inteligente). Por ejemplo, un medio legible por máquina incluye memoria de solo lectura (ROM); memoria de acceso aleatorio (RAM); medios de almacenamiento en disco magnético; medios de almacenamiento óptico; y dispositivos de memoria flash. En una modalidad, el medio legible por máquina es un CD-ROM. En una modalidad, el medio legible por máquina es una unidad USB. En una modalidad, el medio legible por máquina es un código de respuesta rápida (código QR) u otro código de barras de matriz.

En algunos aspectos, el medio legible por máquina comprende un programa informático que contiene información con respecto a los programas de administración para la forma de dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente otra información del fármaco. En algunas modalidades, el programa informático puede ser interactivo, de manera que el médico asistente u otro profesional médico pueda introducir la información del paciente. En un ejemplo no limitante, el profesional médico puede introducir el peso y el sexo del paciente que se va a tratar, y el programa informático proporciona una pauta posológica recomendada basada en la información introducida. La cantidad y el momento en que se recomienda suministrar la ibogaína o el derivado de la ibogaína estarán dentro de las dosificaciones proporcionadas en la presente descripción, y/o las que dan como resultado las concentraciones séricas proporcionadas en la presente descripción.

En algunas modalidades, el kit de partes comprende múltiples vehículos de suministro en una variedad de opciones de administración de la dosis. Por ejemplo, el kit de partes puede comprender píldoras o comprimidos en múltiples dosis de ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este y/o analgésico opioide por píldora. Cada píldora está marcada de manera que el profesional médico y/o el paciente puedan distinguir fácilmente las diferentes dosificaciones. El marcaje puede basarse en la impresión o el grabado de la píldora, la forma de la píldora, el color de la píldora, la ubicación de la píldora en un compartimiento separado marcado dentro del kit y/o cualquier otra característica distintiva de la píldora. En algunas modalidades, todos los vehículos de suministro dentro de un kit están destinados a un paciente. En algunas modalidades, los vehículos de suministro dentro de un kit están destinados a múltiples pacientes.

Un aspecto de esta invención se dirige a un kit de partes para la potenciación del efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia con un analgésico opioide, en donde el kit comprende una forma de dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato de este. La forma de dosis unitaria proporciona al paciente un nivel sérico promedio de la ibogaína o el derivado de la ibogaína de menos de aproximadamente 80 ng/ml. En una modalidad preferida, la forma de dosis unitaria proporciona al paciente un nivel sérico promedio de la ibogaína o el derivado de la ibogaína de menos de aproximadamente 50 ng/ml.

En algunas modalidades, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg.

En algunas modalidades, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg. En una modalidad, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg.

En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 5 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 10 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 12,5 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 15 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 20 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 25 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 30 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 35 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 40 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 45 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 60 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 70 mg. En una modalidad, la dosis unitaria es aproximadamente 80 mg.

En algunas modalidades, la forma de dosis unitaria comprende una o múltiples dosis de la ibogaína o el derivado de la ibogaína y/o el analgésico opioide a administrar periódicamente, tal como una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día con la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la administración es una vez al día, o una vez cada dos días, una vez cada tres días, tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. La dosis y frecuencia de la administración de la ibogaína o el derivado de la ibogaína y/o el analgésico opioide dependen de criterios que incluyen la vía de administración, el contenido de la composición, la edad y el peso corporal del paciente, el estado del paciente, el sexo del paciente, sin limitación, así como también el analgésico opioide empleado. La determinación de la forma de dosis unitaria que proporciona una dosificación y frecuencia adecuadas para un paciente dado puede realizarse fácilmente por un médico cualificado.

Estos intervalos de dosis pueden lograrse mediante la administración transdérmica, oral o parenteral de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este en forma de dosis unitaria. Dicha forma de dosis unitaria puede proporcionarse convenientemente en forma de parche transdérmico, comprimido, comprimido oblongo, líquido o cápsula. En ciertas modalidades, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se proporciona como ibogaína o el derivado HCl de la ibogaína, con dosificaciones informadas como la cantidad de la ibogaína o el derivado de la ibogaína de base libre. En algunas modalidades, la ibogaína o el derivado de la ibogaína se proporciona en solución salina para la administración intravenosa.

Formulaciones

Esta invención se refiere además a formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente un analgésico opioide, en donde la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína es una cantidad para potenciar el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT.

En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende (a) al menos un analgésico opioide, (b) una cantidad efectiva de ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este para potenciar el efecto analgésico del opioide, y (c) opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad efectiva de ibogaína o el derivado de la ibogaína es tal que potencia el opioide al tiempo que se mantiene una prolongación aceptable del intervalo QT

En algunas modalidades, la dosis unitaria de la ibogaína o el derivado de la ibogaína, con o sin un analgésico opioide, se administra en una o más dosis.

En algunas modalidades, la formulación se diseña para la administración periódica, tal como una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día con la ibogaína o el derivado de la ibogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, con o sin un analgésico opioide. En algunas modalidades, la administración es una vez al día, o una vez cada dos días, una vez cada tres días, tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. La dosificación y la frecuencia de la administración dependen de la vía de administración, el contenido de la composición, la edad y el peso corporal del paciente, el estado del paciente, el/los analgésico(s) opioides administrados, sin limitación. La determinación de la dosificación y la frecuencia adecuadas para la presente tecnología puede hacerse fácilmente por un médico cualificado.

En algunas modalidades, la formulación diseñada para su administración de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente descripción puede ser adecuada para una variedad de modos de suministro lo que incluye, sin limitación, el suministro oral y transdérmico. También pueden usarse formulaciones adecuadas para las vías interna, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea y subcutánea. Las posibles formulaciones incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y líquidos orales, lo que incluye suspensiones, soluciones y emulsiones. También pueden usarse formas de dosificación de liberación sostenida. Todas las formulaciones pueden prepararse mediante el uso de métodos que son estándar en la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., editor A. Oslo, Easton Pa. 1980). En una modalidad preferida, la formulación se diseña para la administración oral, que puede proporcionarse convenientemente en forma de comprimido, comprimido oblongo, sublingual, líquido o cápsula.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar aún más ciertas modalidades de la descripción y no pretenden limitar su alcance. Se proporcionan más ejemplos y detalles en el Apéndice que se presenta con el presente documento.

Ejemplo 1. Farmacocinética y farmacodinámica de la noribogaína en seres humanos

Se inscribieron y completaron el estudio treinta y seis voluntarios varones sanos y sin fármaco, de entre 18-55 años de edad. Se trató de un estudio de dosis única ascendente, controlado con placebo, aleatorizado, doble enmascaramiento y de grupos paralelos. La media (SD) de edad fue 22,0 (3,3) años, la media (SD) de estatura fue 1,82 (0,08) m y la media (SD) de peso fue 78,0 (9,2) kg. Veintiséis sujetos eran caucásicos, 3 asiáticos, 1 maorí, 1 isleño del Pacífico y 5 otros. El protocolo de este estudio se aprobó por el Lower South Regional Ethics Committee (LRS/12/06/015) y el estudio se registró en el Australian New Zealand Clinical Trial Registry (ACTRN12612000821897). Todos los sujetos proporcionaron el consentimiento informado firmado antes de la inscripción y se les evaluó como adecuados para participar basado en la revisión de los antecedentes médicos, la exploración física, las pruebas analíticas de seguridad, las constantes vitales y el ECG.

Dentro de cada nivel de dosis, se aleatorizaron 6 participantes para recibir noribogaína y 3 para recibir placebo, basado en un código aleatorio generado por ordenador. La administración de la dosis comenzó con la dosis más baja de noribogaína, y las cohortes posteriores recibieron la siguiente dosis más alta después de que se revisara la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética con enmascaramiento de la cohorte completada y un comité de monitoreo de seguridad de datos independiente aprobara el aumento escalonado de la dosis. El fármaco del estudio con enmascaramiento se administró en forma de cápsula con 240 ml de agua después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas. Los participantes no recibieron ningún alimento hasta al menos 5 horas después de la dosis. Los participantes se recluyeron en el sitio del estudio desde 12 horas antes de la administración del fármaco, hasta 72 horas después de la dosis, y hubo evaluaciones ambulatorias posteriores hasta 216 horas después de la dosis.

Se obtuvo sangre para evaluaciones farmacocinéticas antes de la dosis y después a las 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 168 y 216 horas después de la dosis. Las muestras se centrifugaron y el plasma se almacenó a -70 °C hasta su análisis. Se obtuvieron recolecciones de orina de 24 horas después de la administración del fármaco del estudio para las cohortes de 30 y 60 mg. Las alícuotas se congelaron a -20 °C hasta su análisis.

Los datos de pulsioximetría y capnografía se recopilaron continuamente mediante el uso de un sistema de monitoreo GE Carescape B650 desde 2 horas antes de la administración de la dosis y hasta seis horas después de la administración de la dosis, y a partir de entonces a las 12, 24, 48 y 72 horas después de la administración de la dosis. Se recopilaron datos adicionales de oximetría a las 120, 168 y 216 horas. La miosis pupilar se evaluó mediante pupilometría. El diámetro de la pupila por adaptación a la oscuridad se midió por triplicado mediante el uso de un pupilómetro Neuroptics PLR-200 con una intensidad lumínica estandarizada (<5 lux) antes de la dosis y 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168 y 216 horas después de la administración de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de la noribogaína se determinaron en los grupos de dosis de 3 mg y 10 mg mediante el uso de un método LCMSMS validado y sensible. La preparación de la muestra implicó la extracción doble de muestras de plasma alcalinizadas con éter terc-butil metílico, secado de las muestras bajo un flujo de nitrógeno y reconstitución de la muestra con acetonitrilo:agua B.P. (5:95, v/v) que contenía ácido fórmico al 0,1 % (v/v). Los compuestos se separaron mediante una columna Luna C18 de 150 x 2,0 mm 5 μm y se detectaron con un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API 4000 o 5000 mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitoreo de reacciones múltiples. Se usó la noribogaína-d⁴como el estándar interno. Los valores de transición de iones del producto precursor para la noribogaína fueron m/z 297,6 -> 122,3, y para el estándar interno noribogaínad⁴m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el programa informático Analyst^®para la adquisición y el procesamiento de los datos. La relación del área máxima de noribogaína con respecto al estándar interno noribogaína-d⁴se usó para la calibración y medición de la concentración desconocida de la noribogaína. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue 0,025 ng/ml para la noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 0,025 y 25,600 ng/ml de noribogaína. La fase móvil A fue acetonitrilo:agua B.P. (5:95, v/v) que contenía ácido fórmico al 0,1 % (v/v), y la fase móvil B fue acetonitrilo:agua B.P. (95:5, v/v) que contenía ácido fórmico al 0,1 % (v/v). El tiempo total de procesamiento fue 6 minutos. Flujo binario: La concentración inicial fue del 8 % de la fase móvil B; se mantuvo al 8 % de la fase móvil B durante 0,5 minutos y aumento lineal al 90 % a la fase móvil B durante 1,5 minutos; se mantuvo al 90 % de la fase móvil B durante 1 minuto y después volvió al 8 % de la fase móvil B durante 0,01 minutos. Equilibre el sistema durante 3 minutos. El tiempo total de procesamiento fue 6 minutos. La precisión del ensayo intradía y entre días fue < 9 %, y la exactitud del ensayo intradía y entre días fue < 9 %.

Las concentraciones plasmáticas de la noribogaína se determinaron en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg mediante el uso de un método LCMSMS validado y sensible. La preparación de la muestra implicó la desproteinización de las muestras de plasma con acetonitrilo y la dilución de la muestra con ácido fórmico al 0,1 % (v/v). Los compuestos se separaron mediante una columna Luna C18 de 150 x 2,0 mm 5 μm y se detectaron con un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API 4000 o 5000 mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitoreo de reacciones múltiples. Se usó la noribogaína-d⁴como el estándar interno. Los valores de transición de iones del producto precursor para la noribogaína fueron m/z 297,6 -> 122,3, y para el estándar interno noribogaína-d⁴m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el programa informático Analyst^®para la adquisición y el procesamiento de los datos. La relación del área máxima de noribogaína con respecto al estándar interno noribogaína-d⁴se usó para la calibración y medición de la concentración desconocida de la noribogaína. El LLOQ fue 0,50 ng/ml para la noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 0,50 y 256,00 ng/ml de noribogaína. La fase móvil fue la misma que en el método A, y el flujo binario también fue el mismo que en el método A. La precisión del ensayo intradía y entre días fue < 9 %, y la exactitud del ensayo intradía y entre días fue < 9 %.

Las concentraciones plasmáticas de glucurónido de noribogaína se determinaron en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg mediante el uso de un método LCMSMS sensible validado. La preparación de la muestra implicó la desproteinización de las muestras de plasma con acetonitrilo, el secado de las muestras bajo una corriente de nitrógeno y la reconstitución de la muestra con acetonitrilo: agua B.P. (5:95, v/v) que contenía ácido fórmico al 0,1 % (v/v). Los compuestos se separaron mediante una columna Luna C18 de 150 x 2,0 mm 5 μm y se detectaron con un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API 4000 o 5000 mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitoreo de reacciones múltiples. Se usó la noribogaína-d⁴como el estándar interno. Los valores de transición de iones del producto precursor para el glucurónido de noribogaína fueron m/z 472,8 -> 297,3, y para el estándar interno noribogaína-d⁴m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el programa informático Analyst^®para la adquisición y el procesamiento de los datos. La relación del área máxima del glucurónido de noribogaína con respecto al estándar interno noribogaína-d⁴se usó para la calibración y medición de la concentración desconocida del glucurónido de noribogaína. El LLOQ fue 0,050 ng/ml para el glucurónido de noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 0,050 y 6,400 ng/ml del glucurónido de noribogaína. Las fases móviles eran las mismas que en el método A. Flujo binario: La concentración inicial fue 6 % de la fase móvil B; se mantuvo al 6 % de la fase móvil B durante 0,5 minutos y aumento lineal al 90 % de la fase móvil B durante 2 minutos; se mantuvo al 90 % de la fase móvil B durante 1 minuto y después se redujo al 6 % de la fase móvil B durante 0,01 minutos. Equilibre el sistema durante 3,5 minutos. El tiempo total de procesamiento fue 7 minutos. La precisión del ensayo intradía y entre días fue <11 %, y la exactitud del ensayo intradía y entre días fue <10 %.

Las concentraciones de la noribogaína y el glucurónido de noribogaína en orina se determinaron en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg mediante el uso de un método LCMSMS sensible validado. La preparación de la muestra implicó la desproteinización de las muestras de orina con acetonitrilo y la dilución de la muestra con ácido fórmico al 0,1 % (v/v). Los compuestos se separaron mediante una columna Luna C18 de 150 x 2,0 mm 5 μm y se detectaron con un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API 5000 mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitoreo de reacciones múltiples. Se usó la noribogaína-d⁴como el estándar interno. Los valores de transición de iones del producto precursor para la noribogaína fueron m/z 297,6 -> 122,3, el glucurónido de noribogaína m/z 472,8 -> 297,3, y para el estándar interno noribogaína-d⁴m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el programa informático Analyst^®para la adquisición y el procesamiento de los datos. Las relaciones del área máxima de noribogaína y glucurónido de noribogaína con respecto al estándar interno noribogaína-d⁴se usaron para la calibración y medición de la concentración desconocida de la noribogaína y su glucurónido. El LLOQ del ensayo fue 20,0 ng/ml para la noribogaína y 2,0 ng/ml para el glucurónido de noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 20,0 y 5120,0 ng/ml de noribogaína, y 2,0 y 512,0 ng/ml de glucurónido de noribogaína. Las fases móviles fueron como se describió en el método A, y el flujo binario como en el método C. La precisión del ensayo intradía y entre días fue <13 %, y la exactitud del ensayo intradía y entre días fue <12 %.

Se usaron concentraciones de la noribogaína y el glucurónido de noribogaína por encima del límite de cuantificación para calcular los parámetros farmacocinéticos mediante el uso de métodos independientes del modelo. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) fueron los valores observados. Los datos de concentración plasmática en la fase posterior a la distribución del gráfico de concentración plasmática-tiempo se ajustaron mediante el uso de regresión lineal a la fórmula ln C = ln Co - t.Kel, donde Co era la intersección de tiempo cero de la fase terminal extrapolada y Kel era la constante de la velocidad de eliminación terminal. La semivida (t^1/2) se determinó mediante el uso de la fórmula t^1/2= 0,693/Kel. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) desde el momento cero hasta el último punto de concentración determinada-tiempo (tf) en la fase posterior a la distribución se calculó mediante el uso de la regla trapezoidal. El área bajo la curva desde el último punto de concentración-tiempo en la fase posterior a la distribución (Ctf) hasta el infinito de tiempo se calculó a partir de AUC^t-» = Ctf/Kel. La concentración usada para Ctf fue el último valor determinado por encima del LLOQ en el punto temporal. El AUC⁰-» total se obtuvo mediante la adición de AUC^tfy AUC^t-». El aclaramiento aparente de la noribogaína (CL/F) se determinó mediante el uso de la fórmula CL/F = Dosis/AUC^ü-¥ x 1000, y el volumen de distribución aparente (Vd/F) se determinó mediante el uso de la fórmula Vd/F = (CL/F)/Kel. La noribogaína total en orina fue la suma de ambos analitos.

Se determinaron estadísticas resumidas (medias, desviaciones estándar y coeficientes de variación) para cada grupo de dosis para los datos de las pruebas analíticas de seguridad, el ECG y los parámetros farmacocinéticos y las variables farmacodinámicas. Las variables categóricas se analizaron mediante el uso de recuentos y porcentajes. La proporcionalidad con la dosis del AUC y la Cmáx se evaluó mediante el uso de regresión lineal. El efecto de la dosis sobre los valores de los parámetros farmacodinámicos a lo largo del tiempo se evaluó mediante el uso del análisis de varianza de dos factores (ANOVA). Se realizaron comparaciones por pares (con ajuste de Tukey-Kramer) entre cada grupo de dosis y el placebo en cada punto temporal mediante el uso de las estimaciones de mínimos cuadrados obtenidas del ANOVA, mediante el uso de SAS Proc Mixed (SAS ver 6.0).

Resultados

Farmacocinética: Los gráficos de concentración plasmática media-tiempo de la noribogaína se muestran en la Figura 1, y los parámetros farmacocinéticos medios se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

La noribogaína se absorbió rápidamente, donde las concentraciones máximas se produjeron 2-3 horas después de la administración oral. Las fluctuaciones en los perfiles individuales de concentración-tiempo de la fase de distribución pueden sugerir la posibilidad de recirculación enterohepática (ver los perfiles individuales resaltados de 4-8 horas en la Figura 1, recuadro). Tanto la Cmáx como el AUC aumentaron linealmente con la dosis (Tabla 1, panel superior). Se observaron estimaciones medias de la semivida de 28-50 horas entre los grupos de dosis para la noribogaína. El volumen de distribución fue amplio (1417 3086 l entre los grupos de dosis).

Los gráficos de concentración plasmática media-tiempo del de glucurónido de noribogaína para el grupo de dosis de 30 mg y 60 mg se muestran en la Figura 2, y los parámetros farmacocinéticos medios se muestran en la Tabla 1, panel inferior. Se detectó el glucurónido de noribogaína en todos los sujetos a las 0,75 horas, donde las concentraciones máximas se produjeron 3-4 horas después de la administración de la noribogaína. Se estimó una semivida media de 21-23 horas para el glucurónido de noribogaína en plasma. La proporción de Cmáx y AUC del glucurónido de noribogaína con relación a la noribogaína fue del 3-4 % para ambos grupos de dosis. La eliminación total de la noribogaína en orina fue 1,16 mg y 0,82 mg para los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg, respectivamente, lo que representa el 3,9 % y el 1,4 % de las dosis administradas.

Farmacodinámica: No hubo indicios de constricción pupilar en los sujetos a los que se administró noribogaína. No se detectaron diferencias entre grupos de dosis en el diámetro de la pupila a lo largo del tiempo. Después de ajustar para las diferencias iniciales, la comparación de cada grupo de dosis con el placebo mediante ANOVA no mostró diferencias estadísticamente significativas (p>0,9).

El tratamiento con noribogaína no mostró ningún efecto analgésico en la prueba de estimulación por frío. El efecto analgésico se evaluó basado en la duración de la inmersión de las manos en agua congelada y de las puntuaciones del dolor en la escala visual analógica (VAS) tras retirar las manos del baño de agua. Durante la duración de la inmersión de la mano, después de ajustar para las diferencias iniciales, la comparación de cada grupo de dosis con el placebo mediante ANOVA no mostró diferencias estadísticamente significativas (p>0,9). De manera similar, para las puntuaciones de dolor en VAS, después de ajustar para las diferencias iniciales, la comparación de cada grupo de dosis con el placebo mediante ANOVA no mostró diferencias estadísticamente significativas (p=0,17).

Ejemplo 2. Seguridad y tolerabilidad de la noribogaína en seres humanos

La seguridad y tolerabilidad de la noribogaína se sometieron a prueba en el grupo de voluntarios del Ejemplo 1. Las pruebas de estimulación por frío se realizaron en agua a 1 oC de acuerdo con el método de Mitchell y otros (J Pain 5:233-237, 2004) antes de la dosis, 6, 24, 48, 72 y 216 horas después de la administración de la dosis. Las evaluaciones de seguridad incluyeron el monitoreo clínico, registro de eventos adversos (AE), pruebas analíticas de seguridad, constantes vitales, telemetría de ECG de -2 h a 6 h después de la administración de la dosis y electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones hasta 216 horas después de la administración de la dosis.

Resultados

Siete participantes informaron un total de trece eventos adversos (Tabla 2). Tres participantes del grupo de placebo informaron seis eventos adversos, dos sujetos del grupo de dosis de 3 mg informaron cinco eventos adversos y un evento adverso fue informado por sujetos individuales de los grupos de dosis de 10 mg y 30 mg, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea (cuatro informes) y epistaxis (dos informes). Todos los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada y todos se resolvieron antes de la terminación del estudio. No hubo cambios en las constantes vitales ni en las pruebas analíticas de seguridad de interés. En particular, no hubo cambios en la oximetría o la capnografía, ni cambios en la frecuencia respiratoria. No hubo valores de QTcF >500 ms en ningún momento. Un sujeto tratado con 10 mg de noribogaína presentó un único aumento en el QTcF de >60 ms a las 24 horas después de la administración de la dosis.

Tabla 2

Ejemplo 3. Seguridad, tolerabilidad y eficacia de la noribogaína en seres humanos adictos a opioides La eficacia de la noribogaína en humanos se evaluó en participantes dependientes de los opioides en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble enmascaramiento. Los pacientes habían estado recibiendo tratamiento con metadona como terapia de sustitución de los opioides, pero se transfirieron al tratamiento con morfina antes de la administración de la noribogaína. Esto se hizo para evitar interacciones negativas entre la noribogaína y la metadona que no se observan entre la noribogaína y la metadona. Ver la publicación de solicitud de EE. UU. núm. 2014/0288056, presentada el 14 de marzo de 2014, y la solicitud de EE. UU. núm. de serie 14/346655, presentada el 21 de marzo de 2014.

Se evaluaron tres cohortes de nueve (9) sujetos (6 administrados con noribogaína y 3 administrados con placebo en cada cohorte) para determinar su tolerabilidad, farmacocinética y eficacia. La cohorte 1 recibió una dosis única de 60 mg de noribogaína o placebo. La cohorte 2 recibió una dosis única de 120 mg de noribogaína o placebo. La cohorte 3 recibió una dosis única de 180 mg de noribogaína o placebo. El tratamiento se administró 2 horas después de la última dosis de morfina y se determinó el tiempo hasta reanudar la morfina (tratamiento de sustitución de los opioides, OST). Se observaron pocos efectos adversos de la noribogaína en ninguno de los participantes, lo que incluye ningún efecto de alucinaciones. La Tabla 3 muestra los eventos adversos informados para cada tratamiento.

Tabla 3: Resumen de eventos adversos surgidos durante el tratamiento

La Figura 3 indica la concentración sérica promedio de la noribogaína a lo largo del tiempo después de la administración de la noribogaína para cada cohorte (60 mg, diamantes; 120 mg, cuadrados; o 180 mg, triángulos).

Resultados

Los resultados farmacocinéticos para cada cohorte se proporcionan en la Tabla 4. La concentración sérica máxima de la noribogaína (Cmáx) aumentó de una manera dependiente de la dosis. El tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue similar en las tres cohortes. La semivida media de la noribogaína sérica fue similar a la observada en pacientes sanos.

Tabla 4: Resultados farmacocinéticos de los pacientes en el estudio de fase IB

La Figura 4 indica el tiempo hasta reanudar la morfina (OST) para pacientes tratados con placebo (círculos), 60 mg de noribogaína (cuadrados), 120 mg de noribogaína (triángulos) y 180 mg de noribogaína (triángulos invertidos). Los pacientes que recibieron una dosis única de 120 mg de noribogaína mostraron un tiempo promedio hasta reanudar los opioides de más de 20 horas. Los pacientes que recibieron una dosis única de 180 mg de noribogaína mostraron un tiempo promedio hasta reanudar los opioides similar al del placebo. Esto demuestra que aumentar la dosis de la noribogaína a 180 mg da como resultado un tiempo más corto hasta reanudar el OST que el observado en pacientes que reciben 120 mg de noribogaína. El tiempo hasta reanudar el OST después del tratamiento con 180 mg fue aún más largo que el de los pacientes no tratados (7 horas, no se muestra) o aquellos a los que se administró 60 mg de noribogaína.

Los pacientes se evaluaron basado en los sistemas de puntuación de la escala clínica de abstinencia a opiáceos (COWS), la escala subjetiva de abstinencia a opiáceos (SOWS) y la escala objetiva de abstinencia a opiáceos (OOWS) durante el periodo de tiempo entre la administración de la noribogaína (o placebo) hasta la reanudación del OST. Estas escalas se describen en las Guidelines for the Psychosocially Assisted Pharmacological Treatment of Opioid Dependence, Organización Mundial de la Salud, Ginebra (2009), Anexo 10. Las escalas miden la intensidad de los síntomas de abstinencia, basado en los indicios clínicos, subjetivos y objetivos.

La Figura 5 muestra las puntuaciones de COWS en el momento de reanudar el OST para cada cohorte. La caja incluye valores que representan cuartiles de 25 % - 75 %. Diamante = mediana; barra cruzada en la caja = media; bigotes = valores dentro de la desviación estándar de los cuartiles medios. No hay valores atípicos presentes. Las puntuaciones de COWS altamente variables a través y dentro de cada cohorte indican que los pacientes estaban reanudando opiáceos sin relación con la intensidad de la abstinencia. Esto también se reflejó en las puntuaciones de SOWS y OOWS en el momento de reanudar el OST.

La Figura 6A muestra el cambio medio en las puntuaciones totales de COWS durante las primeras seis horas después de la administración de la dosis y antes de reanudar el OST. La Figura 6B muestra el AUC(0-6 horas) media del cambio en la puntuación total de COWS con respecto al inicio. La Figura 7A muestra el cambio medio en las puntuaciones totales de OOWS durante las primeras seis horas después de la administración de la dosis y antes de reanudar el OST. La Figura 7B muestra el AUC(0-6 horas) media del cambio en la puntuación total de OOWS con respecto al inicio. La Figura 8A muestra el cambio medio en las puntuaciones totales de SOWS durante las primeras seis horas después de la administración de la dosis y antes de reanudar el OST. La Figura 8B muestra el AUC(0-6 horas) media del cambio en la puntuación total de SOWS con respecto al inicio. Estos datos indican que los síntomas de abstinencia empeoran con el tiempo después de la interrupción del OST, y que los pacientes a los que se administró placebo experimentan generalmente síntomas de abstinencia peores durante ese periodo. Los pacientes que recibieron 120 mg de noribogaína experimentaron generalmente menos síntomas de abstinencia que los otros pacientes, independientemente de la escala usada. Los pacientes a los que se administró placebo experimentaron generalmente más síntomas de abstinencia que los pacientes a los que se administró la noribogaína.

Los intervalos QT de los pacientes se evaluaron en puntos temporales regulares a lo largo del estudio. La Figura 9A muestra el cambio promedio en el intervalo QT (AQTcl, es decir, prolongación del intervalo QT) durante las primeras 24 horas después de la administración de la noribogaína (o placebo). La Figura 9B muestra la relación entre las concentraciones de noribogaína y AAQTcI con CI del 90 %. Existe un aumento dependiente de la dosis en la prolongación del intervalo QT que se correlaciona con la concentración sérica de la noribogaína. En la Figura 9C se proporciona un gráfico de la bondad de ajuste para la relación observada y predicha entre los niveles plasmáticos de noribogaína y AAQTcI.

Ejemplo 4. Eficacia de la noribogaína para potenciar el efecto analgésico de los opioides en seres humanos

Caso 1

Un paciente varón, de 35 años, que se somete a terapia analgésica con opioides para el dolor de espalda crónico, se trata con clorhidrato de noribogaína a las dosis indicadas en la Tabla 5, simultáneamente con el opioide. La cantidad del analgésico opioide administrado al paciente es aproximadamente la mitad de la dosis habitual administrada en una situación similar sin tratamiento concomitante con noribogaína. El paciente no muestra tolerancia ni dependencia del opioide durante el periodo del estudio. La Tabla 5 y la Figura 10 indican la concentración sérica proyectada y el aumento en QTcl durante el curso del tratamiento. Los datos se estiman basado en los datos del ensayo en seres humanos proporcionados en los Ejemplos 1-3.

Tabla 5

Caso 2

Una paciente de 42 años que se somete a terapia analgésica con opioides para el dolor agudo recibe tratamiento con clorhidrato de noribogaína a las dosis indicadas en la Tabla 6, simultáneamente con el opioide. La cantidad del analgésico opioide administrado a la paciente es ligeramente superior a la mitad de la dosis habitual administrada en una situación similar sin tratamiento concomitante con noribogaína. La paciente no muestra tolerancia ni dependencia del opioide durante el periodo del estudio. La Tabla 6 y la Figura 11 indican la concentración sérica proyectada y el aumento en QTcl durante el curso del tratamiento. Los datos se estiman basado en los datos del ensayo en seres humanos proporcionados en los Ejemplos 1-3.

Tabla 6

Ejemplo 5. La noribogaína es un agonista del receptor K-opioide con sesgo de proteína G Abreviaturas y acrónimos seleccionados

GPCR, receptor acoplado a proteína G

OPRM: receptor p-opioide

OPRK: receptor k-opioide

OPRD: receptor 8-opioide

NorBNI: norbinaltorfimina

DAMGO: [D-Ala2, NMe-Phe4, Gly-ol5]-encefalina

5.1: Materiales y métodos

Materiales

Se compraron [fenil-3, 4-3H]-U-69,593 (43,6 Ci/ mmol), [tirosil-3, 5-3H(N)]-DAMGO ([D-Ala2, N-MePhe4, Gly5-ol]-encefalina) (50 Ci/ mmol) y [35S]GTPgS (5''-(gamma-tio)trifosfato de guanosina) (1250 Ci/mmol) de PerkinElmer Life Sciences (Boston, MA). U69,593, naloxona, norbinaltorfimina (nor-BNI), morfina, nalmefeno, dinorfina A, DAMGO, GTPgS, GDP y todos los constituyentes del tampón se adquirieron de Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO). Las líneas celulares CHO-K1 que expresan receptores opioides humanos se proporcionaron por el Dr. Toll en el Torrey Pines Institute. La ibogaína se proporcionó por el Dr. Mash en la Universidad de Miami (Miaml, FL). La 18-metoxicoronaridina (18-MC) se adquirió en Orbiter Pharmaceutical. El clorhidrato de noribogaína se adquirió en Sigma Aldrich Chemie GmbH (Buchs, Suiza).

Preparación de las membranas

Las membranas de los tejidos del mesencéfalo de rata se compraron en Chantest (Cleveland, OH). Las membranas con OPRK humano se compraron a PerkinElmer Life Sciences (Boston, MA) y las células CHO-K1 con OPRM humano se prepararon como se describe más abajo. Las células adherentes se cosecharon en hielo, con PBS frío y un raspador de células, se sedimentaron y se congelaron a -80 °C durante toda la noche. La lisis celular se realizó a 4 °C en Tris 50 mM (pH 7), EDTA 2,5 mM y cóctel inhibidor de proteasa cOmplete (cOmplete, F. Hoffmann-La Roche Ltd). Las células se homogeneizaron con un politrón y se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 min a 4 °C. Se recuperó el sobrenadante y el proceso se repitió una vez. El sobrenadante se centrifugó a 21 000 rpm durante 90 min a 4 °C y los gránulos se resuspendieron en Tris 50 mM (pH 7) y sacarosa 0,32 M. La concentración total de proteínas se evaluó mediante el uso de un espectrofotómetro Thermo Scientific NanoDrop y, mediante el ensayo Bradford, las alícuotas de muestras de membrana se almacenaron a -80 °C a una concentración de proteínas de 1 a 5 mg/ml. Las membranas de los tejidos cerebrales se almacenaron en Tris 50 mM (pH 7), EDTA 1 mM y sacarosa 0,32 M con un cóctel de inhibidores de proteasa.

Unión de radioligandos

Los experimentos de unión competitiva se realizaron mediante el uso de las condiciones recomendadas por Perkin Elmer. Las membranas se descongelaron en hielo y se diluyeron en tampón de unión Tris-HCl 50 mM pH 7,4, MgCl²5 mM a 5 gg de membrana por reacción. El experimento de ensayo de unión de competencia se realizó en un volumen total de 500 gl que contenía [³H]U69,593 (0,88 nM) para membranas con OPRK o [³H]DAMGO (0,75 nM) para membranas con OPRM en presencia de concentraciones crecientes de cada fármaco no marcado (noribogaína, ibogaína, 18-MC, U69,593, morfina, DAMGO, naloxona) durante 60 minutos a 25 °C. Se definió una unión inespecífica en presencia de 1 gM de naloxona. Los ligandos radiomarcados unidos y libres se separaron mediante filtración mediante el uso de una cosechadora MicroBeta FilterMate-96 y se lavaron 6 x 1 ml con tampón de lavado helado (Tris-HCl 50 mM pH 7,4) sobre el filtro GHB (preembebido en BSA al 0,5 %) (Perkin Elmer, Waltham, MA). Los recuentos de la radioactividad se determinaron mediante el uso del contador de microplacas Perkin Elmer Micro peta con el cóctel de centelleo MicroScint-20™ de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Se recopilaron los datos y la concentración inhibidora máxima media (IC⁵⁰) y la afinidad de unión aparente (Kⁱ) para todos los conjuntos de datos se calcularon con GraphPad Prism 5.04.

Ensayo de unión de [35S]GTPyS

La unión de [35S]GTPyS a proteínas Ga se determinó mediante el uso de un procedimiento modificado de (Toll, Berzetei-Gurske y otros, 1998). Las membranas celulares se descongelaron en hielo y los experimentos se llevaron a cabo en un formato de 96 pocillos. Las membranas celulares (10 gg por reacción) se incubaron en un tampón de unión (HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCLx6^O 10 mM, albúmina sérica bovina al 0,2 % y GDP 10 μM, pH 7,4) que contenía [35S]GTP^yS 80 μM y concentraciones variables de agonistas opioides (U69,593, DAMGO, morfina, dinorfina A, nalmefeno o noribogaína) en un volumen total de 100 μl durante 60 min a 25 °C. Las membranas se incubaron previamente con el GDP durante 15 min en hielo antes de la adición de los ligandos. Se añadieron antagonistas a la solución de membrana 20 min antes de la adición del agonista, y se añadió [35S]GTP^yS 5 min después del agonista. Los niveles no específicos y basales de unión a GTP^yS se evaluaron mediante el uso de 10 g M de GTPyS frío y tampón de unión, respectivamente. Se separaron por filtración [35S]GTPyS unido y libre mediante el uso de una cosechadora MicroBeta FilterMate-96 y se lavó 4 x 1 ml con tampón de lavado helado (Tris 20 mM, pH 7,4 y MgCLx6H²O 2,5 mM, pH 7,4) sobre el filtro GHB (preembebido en BSA al 0,5 %) (Perkin Elmer, Waltham, MA). Los recuentos de la radioactividad se determinaron mediante el uso del contador de microplacas Perkin Elmer Micro peta con el cóctel de centelleo MicroScint-20™ de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Se recopilaron los datos y los valores de la concentración efectiva máxima media (EC⁵⁰) y las respuestas máximas (E^máx) se calcularon con GraphPad Prism 5.04.

Ensayo de reclutamiento de 6-arrestina-2

El ensayo de reclutamiento de arrestina-2 de complementación enzimática PathHunter se realizó en DiscoveRx Corporation, Fremont, California. Este ensayo utilizó células CHO-K1 transfectadas de forma estable para sobreexpresar p-arrestina-2 fusionadas a un fragmento de p-galactosidasa junto con el gen OPRK humano (NM_000912.3, KOR humano) o el gen OPRM humano (NM_000914.3, que codifica el MOR humano). Brevemente, cuando la b-arrestina-2 viaja al receptor activo, los fragmentos de bgalactosidasa complementarios fusionados al receptor y b-arrestina interactúan para formar una enzima funcional con actividad que se detecta mediante quimioluminiscencia. Para todos los ensayos in vitro, los datos se normalizaron como un porcentaje de respuestas del agonista de control, típicamente definidas por la actividad estimulada de la dinorfina A en los ensayos con OPRK y la actividad estimulada de la [Met] encefalina en los ensayos con OPRM. Para los experimentos de respuesta a la dosis de agonistas, las células se trataron con el compuesto de prueba durante 90 min antes de la evaluación de la complementación enzimática. Para los experimentos de inhibición por la dosis de antagonista, las células se incubaron con el compuesto de prueba durante 30 min antes de la adición del agonista. Para OPRK, se usó una dosis correspondiente a la EC⁸⁰(316,9 nM) de dinorfina A. Para OPRM se usó una dosis correspondiente a la EC⁸⁰(2,1 μM) de [Met] encefalina.

Análisis de los datos

Los valores de IC⁵⁰y Kⁱpara los ligandos en los ensayos de unión radiactiva se determinaron mediante el ajuste de los datos de la unión competitiva de experimentos individuales normalizados con respecto al tampón (unión total) y naloxona 1 μM (unión no específica) a un modelo de competencia de un solo sitio en GraphPad Prism 5.04 mediante el uso de la transformación de Cheng y Prusoff (CFeq): Kⁱ=IC⁵⁰/ (1 [S]/K^m), donde [S] es la concentración del agonista y K^mes el valor de Kⁱpara [³H]U69,593 y [³H]DAMGO determinado mediante la competencia homóloga. Los valores de EC⁵⁰y E^máxpara los agonistas por la unión a [35S]GTP^yS y la translocación de b-arrestina-2 se determinaron mediante el ajuste de los datos de experimentos individuales a curvas de concentración-respuesta sigmoidales con pendiente variable en GraphPad Prism 5.04. La media y el S.E.M. final se calcularon mediante el uso de los valores individuales de cada experimento. Los valores de potencia inhibidora funcional (K^e) para experimentos de desplazamiento de respuesta a la dosis de los agonistas se calcularon mediante el uso del cálculo del desplazamiento de la EC⁵⁰de Gaddum/Schild o con la siguiente ecuación: K^e= [antagonista nanomolar]/(relación de dosis - 1), donde la relación de dosis es la relación de EC⁵⁰para un agonista en presencia y ausencia de otro ligando/inhibidor a una concentración dada. Los valores de K^epara experimentos de inhibición por la dosis se calcularon con un CFeq modificado: K^e= IC⁵⁰/ (1 [S]/EC⁵⁰) donde [S] es la concentración del agonista usado y EC⁵⁰es la potencia funcional del agonista.

Los valores de eficiencia de acoplamiento (e-acoplamiento) indicaron la relación entre la afinidad de unión aparente Kⁱfrente a la potencia funcional aparente EC⁵⁰de un ligando agonista dado y se usó la ecuación pKi-pEC⁵⁰. Para los componentes inhibidores funcionales de antagonistas y agonistas parciales, eacoplamiento representa la relación entre el Kⁱfrente al K^ede un ligando dado (frente a la dinorfina A para ensayos con OPRK, y frente a U69,593 para ensayos con OPRM) y se usó la ecuación pKⁱ-pK^e. Los valores de eficiencia de eficacia (señal-e) indicaron la relación de la E^máxa un ligando agonista dado frente a la E^máxa la dinorfina A (o U69593) y usan la ecuación E^máx(agonista de control)/E^máx(compuesto de prueba). Para los ligandos inhibidores, la señal-e se calculó mediante el uso del nivel máximo de inhibición (I^máx) normalizado de 0 (basal, tampón) a 1 (agonista sin inhibidor). El acoplamiento por sesgo (cuantificación del sesgo de la vía) se evaluó al restar la EC⁵⁰o la K^eemitida a partir de los ensayos de la vía de la proteína G por los emitidos a partir de los ensayos de la vía de la b-arrestina para un ligando determinado y en una escala lineal (nM). La eficacia del sesgo a favor de la vía de la proteína G se evaluó al dividir las respuestas máximas de activación funcional y de inhibición funcional (señal-e) de la vía de la proteína G por los ensayos de la vía de la beta-arrestina para un ligando dado.

Modelo de unión de la ibogaína al receptor p-opioide

La estructura de cocristal del receptor p-opioide de ratón OPRM disponible en el banco de datos de proteínas (PDB), acceso PDB 4 dkl, acceso Uniprot P42866 se usó en un modelo de unión al receptor. El OPRM de ratón tiene una identidad de secuencia del 94 % (global) con el receptor humano correspondiente (acceso Uniprot P35372) y todos los residuos en el sitio de unión son idénticos. El receptor se cristalizó como una proteína de fusión (OPRM-T4L) con un ligando antagonista de morfina irreversible (unido a Lys233, numeración pdb). Todas las simulaciones se realizaron mediante el uso del paquete de programa informático Schrodinger 2014.2 y Desmond 2014.2. Para los estudios de acoplamiento iniciales, el archivo PDB se importó en Maestro 9.5 (Schrodinger) y se ejecutó el flujo de trabajo de preparación de proteínas estándar para asignar órdenes de enlace y limpiar la estructura, lo que incluye la optimización de enlace de hidrógeno y la minimización restringida. En el proceso de preparación, se añadieron cadenas laterales ausentes mediante el uso de Prime. La proteína de fusión se cortó y se retiró manualmente entre los residuos Val262 y Glu270 para dejar solo el dominio transmembrana de GPCR; los residuos cortados se taparon como amida primaria (C-terminal) y acetato (N-terminal). Se creó manualmente una entrada de ligando (no covalente) (separada de la cadena) en Maestro. El complejo proteico resultante se procesó de nuevo a través del flujo de trabajo de preparación de proteínas. Se creó una rejilla de acoplamiento alrededor del ligando de cocristal mediante el uso de Glide (ajustes estándar). Se importaron varias moléculas pequeñas, lo que incluye el ligando de cocristal morfinano (no unido), ibogaína, noribogaína y voacangina, como SDF 2D en Maestro y se generaron representaciones de estructura 3D mediante el uso de LigPrep (configuraciones predeterminadas); se generaron dos representaciones (invertidas en el nitrógeno terciario de la cabeza de puente) para cada ligando. Estas se acoplaron mediante el uso de Glide SP (configuraciones estándar, excepto mantener 5 posiciones por compuesto de 30 para después de la minimización). El ligando morfinano acoplado reprodujo el cocristal casi perfectamente. Este complejo acoplado se optimizó después mediante el uso del complejo proteína-ligando Prime Refine (configuraciones predeterminadas). Este complejo se usó a continuación para generar otra rejilla de acoplamiento mediante el uso de Glide (configuraciones predeterminadas alrededor del ligando) seguido del acoplamiento mediante Glide SP de los ligandos preparados. En estos resultados, las posiciones superiores de noribogaína e ibogaína alinearon bien con el antagonista morfinano (sistema bicíclico de noribogaína e ibogaína hidrófobo y sustituyente etílico con residuos de ciclopropil morfinano y las aminas terciarias cargadas positivamente, que forman un enlace de hidrógeno al sitio de la cadena de Asp147). El complejo de acoplamiento noribogaína g-OR se usó entonces en una simulación de dinámica molecular (MD) de 12 ns. La generación del sistema MD y las simulaciones se realizaron en Desmond mediante el uso de un sistema de todos átomos con un modelo de membrana y un modelo de agua explícito (ASP). El programa informático Desmond configura automáticamente los sistemas (ajusta las cargas, añade moléculas de agua) y realiza varias rondas de minimización y simulaciones cortas antes de la corrida de producción de 12 ns. El MD se ejecutó en el conglomerado Pegasus 2 en el Center for Computational Science de la Universidad de Miami (http://ccs.miami.edu/hpc/) mediante el uso de 48 procesadores y se completó en menos de 19 horas. El análisis de simulación se realizó mediante el uso del programa informático de análisis de trayectoria Desmond. Se extrajo una imagen representativa con estas interacciones más prevalentes a lo largo de la simulación de la trayectoria, se procesó mediante la preparación de proteínas (lo que incluye la minimización restringida) para eliminar los átomos solapados y se visualizó mediante el uso de PyMol.

5.2: Afinidades de unión aparentes de la noribogaína a OPRM y OPRK

Se realizó la inhibición competitiva de [³H]-U69,593 a OPRK humano y de [³H]-DAMGO a OPRM humano por la noribogaína y se comparó con la ibogaína, 18-metoxicoronaridina (18-MC) y diversos ligandos de control (Figura 12, Tabla 7). La noribogaína mostró la afinidad aparente más alta por OPRK con un valor de Kⁱde 720 ± 128 nM. La ibogaína mostró una Kⁱde 3,68 ± 0,22 mM, mientras que 18-MC tuvo una Kⁱde 1,84 ± 0,12 mM. En el OPRM, la noribogaína mostró una Kⁱde 1,52 ± 0,3 mM, mientras que los valores de Kⁱde la ibogaína y la 18-MC fueron de 6,92 ± 0,83 mM y 2,26 ± 0,35 mM respectivamente. Los valores tanto de noribogaína como de ibogaína para los receptores OPRM/K humanos fueron comparables a los de los receptores OPRM y OPRK de ternera (1,52 y 0,96 mM, Tabla 7) donde se demostró previamente que la noribogaína era ~30 veces menos afín en OPRD que en OPRK (Pearl, Herrick-Davis y otros, 1995). En estos ensayos, 18-MC fue igualmente afín tanto a OPRK como a OPRM humanos, por el contrario a la selectividad de 5 veces informada en OPRM (Glick, Maisonneuve y otros, 2000). Los valores experimentales, los valores históricos de la literatura y los ligandos de control se muestran en la Tabla 7 para los agonistas, agonistas parciales y antagonistas usados en este estudio.

5.3: Propiedades agonistas funcionales de la noribogaína en la estim ulación de la unión de [35S]GTPgS a OPRM y OPRK.

La unión de [³⁵S]GTPgS a membranas de células CHO transfectadas de forma estable con OPRK u OPRM se examinó en respuesta al tratamiento con los fármacos noribogaína, ibogaína, morfina y nalmefeno y se midió la activación de la vía de la proteína G por agonistas (Figuras 13A y 13B). El agonista completo prototípico U69,593, y el agonista endógeno ultrapotente, dinorfina A, se usaron como controles para la función en OPRK y DAMGO se usó para OPRM. Los valores de EC⁵⁰y E^máxcalculados se enumeran en la Tabla 8.

La noribogaína fue marginalmente activa en la estimulación de la unión de [³⁵S]GTPgS a OPRM, con una E^máxdel 10 % del agonista completo DAMGO (Figura 13A) y comparable al nivel de activación informado anteriormente (Antonio, Childers y otros, 2013). La morfina fue un agonista parcial con una E^máxde 80 ± 4,5 % de la señal DAMGO y una EC⁵⁰de 32 ± 1,2 nM. El agonista parcial buprenorfina estimuló OPRM con una E^máxde 26 ± 2,2 % en estos ensayos, como se informó anteriormente (Saidak, Blake-Palmer y otros, 2006) y la ibogaína y 18-MC no pudieron estimular la vía de la proteína G en OPRM.

La noribogaína fue un agonista parcial en la estimulación de la unión de [³⁵S]GTPgS a OPRK con una E^máxde 72 ± 3,8 % de U69,593 y una EC⁵⁰de 8,75 ± 1,09 μM (Figura 13B). La ibogaína mostró una potencia agonista más baja que la noribogaína en OPRK con una E^máxde 18 ± 1,4 %, mientras que 18-MC no pudo estimular la unión de [³⁵S]GTPgS a OPRK. En estos ensayos, la morfina y la dinorfina A mostraron valores de E^máxde 91 ± 7 % y 94 ± 7 %, respectivamente, y nalmefeno, un agonista parcial de OPRK, estimuló al máximo a 35 ± 4,7 % y similar a los valores informados formalmente (Bart, Schluger y otros, 2005).

Se calcularon las eficiencias de acoplamiento aparentes de los agonistas DAMGO, U69,593, morfina, dinorfina A, nalmefeno, 6’GNTI, noribogaína e ibogaína en la vía de la proteína G (ver métodos) y se encontró que eran congruentes con los valores desplazados en ~1 log (Tablas 2 y 5). La dinorfina A y 6’GNTI fueron valores atípicos y mostraron una mejor eficiencia de acoplamiento (0,56 y 0,26) que otros agonistas en la estimulación de la unión de [³⁵S]GTPgS en comparación con sus afinidades de unión aparentes contra [³H]U69,593 y [³H]diprenorfina (Tablas 2 y 5).

Tabla 8: Activación e inhibición por la noribogaína de la unión de [³⁵S]GTPgS en CHO-K1 que expresan de forma estable OPRM y OPRK humanos.

Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de (n) experimentos. Los valores de [Met]-encefalina y 6’GTNI se recopilaron a partir de referencias como se indica. La sección que no está en cursiva indica los valores (EC⁵⁰) para el componente de activación del ligando y la sección en cursiva indica los valores (K^e) para el componente inhibidor del ligando. La eficiencia del acoplamiento (e-acoplamiento) se calculó como en métodos. Los valores atípicos están subrayados.

5.4: Propiedades inhibidoras funcionales de la noribogaína en la estimulación de la unión de [35S]GTPgS a OPRM.

La noribogaína estimuló marginalmente la unión de [35S]GTPgS a través de OPRM con una EC50 aproximada de 16 μM (Figura 13A). Por lo tanto, se investigó si la noribogaína es un antagonista de OPRM. Las respuestas a la dosis de DAMGO y morfina se llevaron a cabo en presencia y ausencia de 150 μM de noribogaína (Figura 14A). La noribogaína fue un inhibidor de ambos agonistas sometidos a prueba y desplazó a la derecha su EC⁵⁰en una magnitud de ~1 log. Los valores de K^ecalculados (ver los métodos) fueron de 19 ± 5 μM contra DAMGO y de 28 ± 14 μM contra morfina (Tabla 8) y ambos estaban en el intervalo de concentración de la EC⁵⁰de la noribogaína en la vía de la proteína G en OPRM. En un diseño similar, la naloxona mostró una K^ede 3,36 ± 0,75 nM, un valor cercano a su Kⁱen OPRM (Tablas 7 y 8). La noribogaína también disminuyó la E^máxde las curvas de respuesta a la dosis de DAMGO y morfina en este ensayo (Figura 14A), lo que indica un antagonismo parcial insuperable que puede abarcar varios mecanismos moleculares distintos tales como (a) antagonismo competitivo irreversible, (b) antagonismo no competitivo y/o (c) antagonismo funcional; para una revisión (Neubig, Spedding y otros, 2003). Se realizaron curvas de inhibición por la dosis de noribogaína frente a dosis crecientes de DAMGO (Figura 14B). La noribogaína inhibió de forma dependiente de la dosis la unión de [³⁵S]GTPgS estimulada por DAMGO en OPRM con una IC⁵⁰de 134 ± 17 μM, independientemente de las concentraciones de agonista de DAMGO.

5.5: Inhibición funcional de la unión de [³⁵S]GTPgS a OPRK inducida por la noribogaína por antagonistas.

Se investigaron los efectos inhibidores de naloxona, Nor-BNI y nalmefeno sobre la unión de [³⁵S]GTPgS inducida por agonistas a OPRK por la noribogaína y U69,593, dinorfina A, morfina y nalmefeno (Figura 15, Tabla 9). Se recopilaron las respuestas a la dosis a estos agonistas en ausencia y presencia de concentración fija de antagonista: 30 nM de naloxona, 5 nM de Nor-BNI y 3 nM de nalmefeno. También se sometió aprueba el compuesto 18-MC, que pareció ser un antagonista en este ensayo con una K^ede 4,5 ± 1,4 μM contra U69,593.

Los antagonistas y el agonista parcial nalmefeno desplazaron de forma dependiente de la dosis a la derecha las curvas dosis-respuesta de la noribogaína, coherente con la adición de un competidor superable del sitio de unión de la noribogaína (Figura 15). Las constantes de inhibición funcional (K^e) para los antagonistas se muestran en la Tabla 9 con el supuesto de condiciones ideales de competitividad y equilibrio. En todos los casos, las constantes de inhibición funcional de estos inhibidores estaban cercanas a su Kⁱ, lo que indica que la noribogaína no era diferente a la de otros agonistas sometidos a prueba y aparentemente compitió por un sitio de unión común.

Tabla 9: Constantes de inhibición funcional Ke de la noribogaína y otros ligandos a la unión de [35S]GTP^tS inducida por agonistas en CHO-K1 que expresan de manera estable OPRK humano. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de 3 a 7 experimentos. El valor en cursiva representa la estimación de una constante de activación funcional hipotética del agonista designado en presencia de otros agonistas.

n/a: no aplicable. n/d: no determinado

5.6: Propiedades de antagonista funcional residual de la noribogaína en la estim ulación de la unión de [35S]GTPgS a OPRK.

La noribogaína fue un agonista parcial en OPRK en los ensayos de estimulación de la unión de [³⁵S]GTPgS (Figura 13). Por lo tanto, se investigó si la noribogaína, denominada aquí ‘agonista rival’, y el agonista parcial nalmefeno fue capaz de competir funcionalmente y nivelar la actividad de agonistas más eficaces que ella misma.

Se realizaron curvas de respuesta a la dosis de dinorfina A y morfina en presencia y ausencia de los agonistas rivales nalmefeno o noribogaína a concentraciones de ~5 veces su EC⁵⁰(nalmefeno 3 nM, noribogaína 50 μM) (Figuras 16A y 16C). El nalmefeno desplazó fácilmente a la derecha la EC⁵⁰de la dinorfina A y morfina con una K^eaparente de 0,077 ± 0,016 nM y 0,11 ± 0,005 nM, dentro del intervalo de su Ki aparente (0,08 nM) y similar al antagonista puro NorBNI (Tabla 9). La noribogaína, por otro lado, desplazó pobremente a la derecha la EC⁵⁰de estos agonistas y las estimaciones de K^een estas condiciones fueron 40 ± 16 μM y 15 ± 4 μM respectivamente, aproximadamente 40 veces su Kⁱ. (Tabla 9, valores subrayados).

En otro conjunto de experimentos (Figuras 16B y 16D), se produjeron curvas de respuesta a la dosis de noribogaína y nalmefeno en presencia de una concentración establecida de agonistas. El nalmefeno redujo fácilmente la señal de concentraciones moderadas a altas de agonistas rivales completos (U69,593) o parciales (noribogaína) a sus propios niveles reducidos (30 %) con una IC⁵⁰aparente proporcional a la concentración del agonista rival (lo que incluye la noribogaína). La noribogaína también redujo la señal de altas concentraciones de agonistas rivales a su propia señal reducida (70 %), pero los valores de IC⁵⁰fueron altos (intervalo de 100-300 μM). Por último, la potencia funcional aparente de la dinorfina A, U69’593 y la morfina se estimaron al establecerse como respuestas a la dosis de agonistas rivales en presencia de noribogaína o nalmefeno. En este contexto, la K^e(activación) calculada para todos los agonistas rivales fue menor en presencia de la noribogaína que en presencia de nalmefeno (cerca de su EC⁵⁰experimental) y mostró que la noribogaína era un bloqueador funcional algo deficiente de estos agonistas (Tabla 9, valores subrayados).

5.7: Propiedades antagonistas funcionales de la noribogaína en el reclutamiento de la p-arrestina-2 mediado por OPRK.

Se usaron ensayos de GPCR de p-arrestina PathHunter para detectar la interacción de la p-arrestina con el receptor activado para medir la actividad OPRM&K que no es de proteína G como en (Violin, Crombie y otros). Las curvas de respuesta a la dosis a la noribogaína se compararon con los tratamientos con los fármacos agonistas completos [Met]-encefalina (OPRM) y dinorfina A (OPRK) (Figuras 17A y 17B). Los valores de EC⁵⁰calculados, las respuestas máximas y las eficiencias del acoplamiento se muestran en la Tabla 10. El agonista de control [Met]-encefalina mostró una EC⁵⁰de 193 ±11 nM en OPRM y la dinorfina A mostró una EC⁵⁰de 82 ± 21 nM en OPRK. La noribogaína mostró un profundo sesgo funcional en OPRK y fue marginalmente eficaz a la hora de inducir el reclutamiento de p-arrestina-2 en OPRK con una E^máxde 12,6 ± 3 % de la estimulación máxima de dinorfina A y una EC⁵⁰estimada de 265 nM. La noribogaína tampoco fue un agonista en OPRM.

A continuación, se sometió a prueba la noribogaína para determinar su capacidad de inhibir el reclutamiento de p-arrestina-2 inducido por agonistas en OPRM y OPRK (Figuras 17A y 17B). En estos ensayos, el reclutamiento de p-arrestina-2 se indujo mediante los agonistas [Met]-encefalina (OPRM) y dinorfina A (OPRK) a su concentración EC⁸⁰y se retó con concentraciones crecientes de noribogaína. La noribogaína inhibió las respuestas de los agonistas en OPRM y OPRK hasta el 60-100 % y ~60 %, con una IC⁵⁰de ~57 μM y 1,45 ± 1,1 μM, respectivamente (Figura 18). Los valores de K^efueron ~4,8 μM y 262 nM para OPRM y OPRK, respectivamente (Tabla 10). Por tanto, la noribogaína fue aparentemente 144 veces más potente para inhibir el reclutamiento de p-arrestina-2 inducido por la dinorfina A que para inhibir la activación de la proteína G inducida por la dinorfina A (Tabla 11).

Tabla 10: Activación e inhibición por la noribogaína del reclutamiento de p-arrestina 2 en CHO-K1 que expresan de forma estable OPRM y OPRK humanos.

Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de un experimento estandarizado. Los valores de morfina, buprenorfina y 6’GTNI se recopilaron a partir de las referencias como se indicó. La sección que no está en cursiva indica los valores (EC⁵⁰) para el componente de activación del ligando y la sección en cursiva indica los valores (K^e) para el componente inhibidor del ligando. La eficiencia del acoplamiento (e-acoplamiento) se calculó como en métodos.

Tabla 11: Cuantificación del sesgo de inhibición y activación de la noribogaína en OPRK.

5.8: Modelo de unión de la noribogaína y la ibogaína a la conformación inactiva de OPRM

Se desarrolló un modelo de unión in silico basado en la estructura de cocristal de OPRM de ratón [PMID 22437502] (Manglik, Kruse y otros, 2012) como se describió en métodos. El OPRM de ratón y humano comparte una identidad de secuencia del 94 % (global) y todos los residuos del sitio de unión son idénticos. Después de la optimización inicial del modelo, las posiciones de acoplamiento superiores de la noribogaína y la ibogaína se alinearon farmacofóricamente con el antagonista de morfinano cocristal como cabría esperar: el sistema bicíclico de ibogaína y noribogaína hidrófobo y el sustituyente etílico con residuos de ciclopropil morfinano se alinearon espacialmente y las aminas terciarias cargadas positivamente se superpusieron con cada una para formar un enlace de hidrógeno al sitio de la cadena de Asp147. A continuación, los complejos con OPRM de la noribogaína y la ibogaína se usaron cada uno en una simulación dinámica molecular de agua explícita de 12 ns todos los átomos (ver métodos). El análisis de la trayectoria reveló las interacciones más prevalentes de la noribogaína (Figura 18) y la ibogaína. Ambos ligandos formaron un enlace de hidrógeno estable con Asp147 a través de su amina terciaria. La noribogaína y la ibogaína formaron una interacción catión-pi con Tyr148 (64 y 56 %, respectivamente), e interacciones hidrófobas con His297 (64 y 93 %, respectivamente). Se observaron interacciones hidrófobas adicionales entre Val236 (~40 y ~60 %, respectivamente), Tyr326 (~20 y ~40 %, respectivamente), Met151 (~20 % y ~30 %, respectivamente) y también Trp293, Ile296, Val300. Característicamente, la noribogaína, pero no la ibogaína, formó un puente de agua con Tyr148 durante el 34 % del tiempo de simulación. Ambos ligandos mostraron un enlace de hidrógeno con His297 durante aproximadamente el 20 % de la simulación. Se extrajo de la simulación una imagen de ilustración representativa de la noribogaína en el OPRM y se muestra en la Figura 19.

Discusión

Históricamente, los estudios in vivo excluyeron la posibilidad del mecanismo agonista prototípico de la ibogaína y la noribogaína en los receptores opioides mu y/o kappa, mientras que los posibles mecanismos antagonistas tampoco fueron concluyentes. Estos resultados ambiguos condujeron a los grupos de investigación a proporcionar explicaciones de mecanismos no opioides de los efectos de la ibogaína y la noribogaína con fármacos opiáceos y en el sistema opioide. Este estudio demuestra ahora que la noribogaína es de hecho un agonista-antagonista mixto de OPRK y OPRM, así como también un profundo ligando de OPRK sesgado a proteínas G. La ibogaína y 18-MC no fueron agonistas ni agonistas deficientes de OPRM u OPRK. 18-MC fue un antagonista competitivo regular de la señalización de OPRK inducida por agonistas. Por tanto, la noribogaína pertenece a una clase diferente de ligandos opioides que la ibogaína o 18-MC.

Las manipulaciones farmacológicas, especialmente con agonistas parciales, del tono OPRK/dinorfina pueden tener potencial para el tratamiento de ciertas adicciones a fármacos y comorbilidad psiquiátrica. Finalmente, se demostró que la noribogaína desencadenó la liberación de prolactina en ratas y que estos efectos estaban mediados centralmente (Baumann, Rothman y otros, 2001). Sin estar limitado por la teoría, se cree que la liberación de prolactina inducida por la noribogaína está mediada por la activación directa de OPRK, similar a lo que se propuso para el nalmefeno (Bart, Schluger y otros, 2005)

En consonancia con su localización en el hipocampo, la amígdala, el hipotálamo, el cuerpo estriado y la médula espinal, la función del OPRK está relacionada con el aprendizaje y la memoria, el control emocional, la respuesta al estrés y el dolor (Schwarzer 2009; Bruchas, Land y otros, 2010; Butelman, Yuferov y otros, 2012). Los agonistas de OPRK tienen potencial terapéutico para trastornos del estado de ánimo y la adicción, comorbilidades psiquiátricas y tratamiento del dolor, pero también inducen efectos secundarios no deseados en el objetivo tales como aversión al lugar, disforia y anhedonia. Por otro lado, los antagonistas de OPRK tienen potencial terapéutico como antidepresivos y ansiolíticos, pero pueden inducir estados hiperálgicos. Estudios recientes y elegantes en roedores han vinculado el mecanismo de la activación de p38 MAPK con la estimulación de OPRK mediada por el estrés a través de la vía de transducción mediada por p-arrestina (Bruchas, Macey y otros 2006; Bruchas, Land y otros, 2007) . En este marco, los agonistas sesgados por la proteína G de OPRK se describieron como fármacos analgésicos hipotéticos sin componentes aversivos y disfóricos (Chavkin 2011). En el estudio t, se encontró que la noribogaína era un agonista parcial (70 %) en la vía de la proteína G de OPRK. También mostró un profundo sesgo funcional y no fue un agonista de la vía de la p-arrestina de OPRK. Por lo tanto, la noribogaína parece portar las características farmacológicas esenciales de un fármaco analgésico opioide kappa desprovisto de efectos aversivos y disfóricos.

Hasta el momento, solo se ha informado que un ligando es un agonista de OPRK sesgado a proteínas G que recluta escasamente p-arrestina (Rives, Rossillo y otros, 2012). El 6'-guanidinonaltrindolo (6'-GNTI) actúa como antagonista de la p-arrestina en presencia de agonistas de OPRK no sesgados, al igual que lo hace la noribogaína en el presente estudio. Sin embargo, la noribogaína difiere de 6'-GNTI en varios aspectos. La noribogaína se mostró más sesgada que el 6’-GNTI con un sesgo de eficacia 2,4 veces más fuerte que el 6’GNTI (70 %-12 % = 0,59 frente a 37 %-12 % = 0,25) (Tablas 4, 5). La noribogaína mostró un sesgo de acoplamiento funcional aparente de 32 veces para la activación (EC^5ü[proteína G]= 8 μM frente a EC⁵⁰[p-arrestina]= 265 nM) y 144 veces para la inhibición (K^e[proteína G]= 48 μM frente a K^e[parrestina]= 262 nM) que no se observó para 6’GNTI. A una concentración establecida correspondiente a los niveles fisiológicos en el cerebro de ratas (por ejemplo, 5 μM), la noribogaína sometida a prueba in vitro conservó la señalización de la dinorfina A en la vía de la proteína G, al tiempo que inhibe notablemente el reclutamiento de p-arrestina inducido por la dinorfina A y, de esta manera, incurre en selectividad funcional para el agonista endógeno dinorfina A, de cualquier otra manera no sesgado. Esta propiedad farmacológica peculiar podría contribuir a las actividades antidisfóricas contra el sistema kappérgico-dinorfina inducido por estrés, activado por fármacos o hiperactivo, como se observa durante los trastornos relacionados con la dependencia del fármaco, la abstinencia, el estrés y la ansiedad.

La selectividad funcional inducida por ligandos de agonistas de cualquier otra manera no sesgados se demostró previamente para algunos receptores de la familia de GPCR (es decir, el ligando alostérico LPI805 para el receptor NK₂(Maillet, Pellegrini y otros, 2007). Sin embargo, en el presente estudio, la noribogaína no parece ser un ligando alostérico y tiene muchas características de un ligando ortostérico de OPRK: 1) compitió directamente con la unión de agonistas ortostéricos radiomarcados DAMGO, U69,593; 2) mostró un comportamiento funcionalmente competitivo con ciertos antagonistas y agonistas; 3) se acopló al sitio de unión ortostérico morfimano del estado inactivo de OPRM in silico con una buena rigurosidad. Los datos proporcionados en la presente descripción sugieren que la noribogaína induce selectividad funcional para la dinorfina A a través de la interacción de un conjunto de estados conformacionales activos e inactivos. Ciertas conformaciones serían fácilmente accesibles para otros agonistas (las conformaciones inactivas y las conformaciones activas de la proteína G) y otras conformaciones serían energéticamente desafiantes de rellenar en el lugar de la noribogaína (conformaciones del receptor que no reclutan p-arrestina-2). De hecho, múltiples estudios proporcionan evidencia de la existencia de estados conformacionales intermedios que vinculan el receptor inactivo con el receptor completamente activo y se ha propuesto que la unión de los agonistas y la activación de los GPCR se produce a través de un proceso de múltiples etapas. Los estados conformacionales intermedios generados durante la unión de los agonistas en múltiples etapas pueden tener propiedades funcionales únicas ya que se conoce que el GPCR puede acoplarse a diferentes proteínas G y también activar vías no dependientes de proteínas G. Curiosamente, investigaciones recientes en el diseño de fármacos describieron un modo de unión alotrópica para ciertos agonistas de OPRK, que abarcaba mecanismos de interacción fármaco-receptor secuenciales (Munro, Xu y otros, 2013).

En conclusión, este estudio muestra que la noribogaína es un ligando doble de tanto los receptores opioides mu como kappa (OPRM y OPRK) con propiedades farmacológicas peculiares. La noribogaína mostró propiedades mixtas de agonismo-antagonismo y un profundo sesgo por la proteína G en los receptores opioides. La noribogaína también incurrió en selectividad funcional para la señalización de dinorfina A de cualquier otra manera no sesgada y el sistema kappa. Este estudio aclara los mecanismos de la noribogaína en la modulación de la función de los receptores opioides, proponiendo mecanismos explicativos para las propiedades moduladoras conocidas de la noribogaína en el sistema opioide in vivo, así como también nuevas vías de desarrollo terapéutico y aplicabilidad.

Claims

REIVINDICACIONES

Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este,

en donde

---------- es un enlace simple o doble;

R¹⁰⁰es hidrógeno o alcoxi C¹-C³;

R¹⁰¹es hidrógeno, alquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, (CH²)^mOC(O)alquilo, (CH²)^mOH, (CH²)^mOalquilo, (CH²)^mO(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³o CH²-Y-CH³, donde cada uno de m, p y q es 1,2 o 3; y r es 0, 1 o 2, Y es O o ⁿH; y

R¹⁰²es H, (CH²)ⁿOH, COOH o COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es alquilo C¹-C⁶o (CH²CH²O)ⁿCH³, donde n es 1, 2 o 3,

en una cantidad efectiva para su uso en potenciar el efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o tiene programado someterse a una terapia con un analgésico opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo QT de menos de aproximadamente 60 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este,

en donde

---------- es un enlace simple o doble;

R¹⁰⁰es hidrógeno o alcoxi C¹-C³;

R¹⁰¹es hidrógeno, alquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, (CH²)^mOC(O)alquilo, (CH²)^mOH, (CH²)^mOalquilo, (CH²)^mO(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³o CH²-Y-CH³, donde cada uno de m, p y q es 1,2 o 3; y r es 0, 1 o 2, Y es O o ⁿH; y

R¹⁰²es H, (CH²)ⁿOH, COOH o COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es alquilo Cⁱ-C⁶o (CH²CH²O)ⁿCH³, donde n es 1,2 o 3,

en una cantidad efectiva para su uso en la prevención o reducción de la tolerancia a un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o tiene programado someterse a una terapia con un analgésico opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo QT de menos de aproximadamente 60 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este,

en donde

---------- es un enlace simple o doble;

R¹⁰⁰es hidrógeno o alcoxi C¹-C³;

R¹⁰¹es hidrógeno, alquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, (CH²)^mOC(O)alquilo, (CH²)^mOH, (CH²)^mOalquilo, (CH²)^mO(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³o CH²-Y-CH³, donde cada uno de m, p y q es 1,2 o 3; y r es 0, 1 o 2, Y es O o n H; y

R¹⁰²es H, (CH²)ⁿOH, COOH o COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es alquilo C¹-C⁶o (CH²CH²O)ⁿCH³, donde n es 1, 2 o 3,

en una cantidad efectiva para su uso en la prevención o reducción de la dependencia de un analgésico opioide en un paciente que se somete o tiene programado someterse a una terapia con un analgésico opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo QT de menos de aproximadamente 60 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este,

en donde

---------- es un enlace simple o doble;

R¹⁰⁰es hidrógeno o alcoxi C¹-C³;

R¹⁰¹es hidrógeno, alquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, (CH²)^mOC(O)alquilo, (CH²)^mOH, (CH²)^mOalquilo, (CH²)^mO(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³o CH²-Y-CH³, donde cada uno de m, p y q es 1,2 o 3; y r es 0, 1 o 2, Y es O o ⁿH; y

R¹⁰²es H, (CH²)ⁿOH, COOH o COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es alquilo C¹-C⁶o (CH²CH²O)ⁿCH³, donde n es 1, 2 o 3,

en una cantidad efectiva para su uso en la prevención o reducción de la adicción a un analgésico opioide en un paciente que se somete o tiene programado someterse a una terapia con un analgésico opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo QT de menos de aproximadamente 60 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

5. Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la prolongación del intervalo QT es menos de aproximadamente 50 ms.

6. Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la prolongación del intervalo QT es menos de aproximadamente 30 ms.

7. Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde una cantidad efectiva de ibogaína o un derivado de la ibogaína, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, está entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg por día.

8. Ibogaína, representada mediante la Fórmula VIII, donde R100 es metoxi, R101 es etilo, R102 es H y ---------- es un enlace doble, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Un derivado de la ibogaína, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el derivado de la ibogaína está representado mediante la Fórmula VIII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este,

en donde

es un enlace simple o doble;

R¹⁰⁰es hidrógeno o alcoxi C¹-C³;

R¹⁰¹es hidrógeno, alquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, (CH²)^mOC(O)alquilo, (CH²)^mOH, (CH²)^mOalquilo, (CH²)^mO(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³o CH²-Y-CH³, donde cada uno de m, p y q es 1,2 o 3; y r es 0, 1 o 2, Y es O o ⁿH; y

R¹⁰²es H, (CH²)ⁿOH, COOH o COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es alquilo C¹-C⁶o (CH²CH²O)ⁿCH³, donde n es 1, 2 o 3, siempre y cuando, cuando----------sea un enlace doble, R¹⁰¹sea etilo y R¹⁰²sea H, entonces R¹⁰⁰no puede ser metoxi.

10. Un derivado de la ibogaína, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el derivado de la ibogaína se selecciona del grupo que consiste en coronaridina, ibogamina, voacangina, 18-metoxicoronaridina, 2-metoxietil-18-metoxicoronaridinato y 18-metilaminocoronaridina.

11. Un derivado de la ibogaína, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el derivado de la ibogaína se selecciona del grupo que consiste en 16-hidroximetil-18-hidroxiibogalina, 16-hidroximetil-18-metoxiibogalina, laurato de 16-etoxicarbonil-18-hidroxiibogalina y éter metoxietoximetílico de 16-etoxicarbonil-18-hidroxiibogalina.

12. Un derivado de la ibogaína, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el derivado de la ibogaína es 18-metoxicoronaridina.

13. Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el analgésico opioide se selecciona del grupo que consiste en fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, buprenorfina, codeína, tebaína, buprenorfina, metadona, meperidina, tramadol, tapentadol, levorfanol, sufentanilo, pentazocina y oximorfona.

14. Ibogaína o un derivado de la ibogaína representado mediante la Fórmula VIII, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el analgésico opioide se selecciona del grupo que consiste en buprenorfina, hidromorfona, hidrocodona, morfina y oxicodona.