WO2006003923A1 - 置換ベンゼン化合物 - Google Patents

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WO2006003923A1
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substituted
methyl
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Takahiro Yamaguchi
Masayuki Yoshida
Kazuhiko Tamaki
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Sankyo Company, Limited
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • a direct risk factor for cardiovascular disease is arteriosclerosis with thickening of the arterial wall, which is caused by accumulation of acid-low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the arterial wall.
  • LDL-C acid-low density lipoprotein cholesterol
  • LXR undergoes transcriptional regulation of oxidized sterols in the macrophage of the vascular wall, induces expression of ABCA1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) and ApoE (Apolipoprotein E), and a cholesterol arch from the vascular wall. I promotes the excision and reverse cholesterol transport to the liver (Lu, T. T "Repa, JJ, Mangelsdorf, D. J" J. Biol.
  • the present invention relates to a disease caused by administering a pharmacologically effective amount of a substituted benzene compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human), preferably the above-mentioned
  • a method for treating or preventing a disease is provided.
  • Substituent Group a 1 to 3 groups selected from Substituent Group a), 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group, or substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents may be the same or different) And 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ );
  • Chloalkyl (c-C alkyl) amino group, C-C cycloalkylamino group, C-C
  • R 12 represents a hydrogen atom, a C-C alkyl group, a substituted C-C alkyl group (the substituent is the same as
  • the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group) 8), a furo (CC alkyl) group, a substituted furo (CC alkyl) group (the substituent
  • X 2 represents a C—C anoalkylene group
  • Z represents a group having the formula —CO—, —CS— or so. Indicates a group having
  • X 1 represents a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituents are the same or different 1 to 2 C—C alkyl groups, and the two substituents are
  • trimethylene group may be formed.
  • Y is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group, or a substituted group.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group oc);
  • Substituent group ⁇ is a CC alkyl group, a halogeno CC alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the C—C alkoxy group is a C—C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • Group may be the same or different), formyl group, (C C alkyl) carbonyl group, and
  • Substituent group j8 is a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the C—C alkoxy group is a C—C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • Substituent group 0 includes a c C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the C—C alkoxy group is a C—C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • Alkyl groups may be the same or different), carboxyl groups, (C C alkoxy) carbols
  • a group consisting of a group, a cyano group and a halogeno group is shown.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a pharmacological activity of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, and a carrier or diluent.
  • the present invention provides the above-mentioned pharmaceutical composition for treatment or prevention in a warm-blooded animal, and the warm-blooded animal is a human disease that can be treated or prevented by regulating LXR function in the warm-blooded animal. It can be.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prevention in a warm-blooded animal, and the warm-blooded animal is atherosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia ; High cholesterol Dysemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases that are caused by bowel I by inflammatory site force-in; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases; kidney diseases; diabetes; diabetes complications; Obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and human being a disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prevention in a warm-blooded animal, and the warm-blooded animal is arteriosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia Hypercholesterolemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases that are caused by inflammatory cytokines; and humans that are diseases selected from the group of diabetics.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prevention in a warm-blooded animal, and the warm-blooded animal can be a human who has arteriosclerosis.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof for use as a medicament.
  • the present invention also relates to the use of one or more compounds represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof in the manufacture of a medicament for treatment or prevention in warm-blooded animals.
  • the warm-blooded animal can be a human being a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in warm-blooded animals is arteriosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; Lipid-related disease; inflammatory disease caused by inflammatory site force-in; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; kidney disease; diabetes; diabetes complications; obesity; Cancer; and Alzheimer's disease group. More preferably, the disease is arteriosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; Lipid-related disease; inflammatory disease caused by inflammatory site force-in; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; kidney disease; diabetes; diabetes complications; obesity; Cancer; and Alzheimer's disease group. More preferably, the disease is arteriosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; Lipid-related disease; inflammatory disease caused by inflammatory site force-in; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; kidney disease; diabetes; diabetes complications; obesity; Cancer; and Alzheimer's disease group. More preferably
  • Arteriosclerosis atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; hypercholesterolemia; lipid-related disease; inflammatory disease that is caused by inflammatory site force-in; Selected from the group of diabetic power. Most preferably, the disease is arteriosclerosis.
  • the present invention also relates to a treatment or treatment for a warm-blooded animal by administering to the warm-blooded animal an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • a preventive method and the warm-blooded animal is controlled by modulation of LXR function in the warm-blooded animal. It can be a human who is a disease that can be treated or prevented.
  • the disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in warm-blooded animals is arteriosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; Lipid-related diseases; inflammatory diseases caused by inflammatory site force-in; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases; kidney diseases; diabetes; diabetes complications; obesity; Cancer; and Alzheimer's disease group. More preferably, the disease is arteriosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; Lipid-related diseases; inflammatory diseases caused by inflammatory site force-in; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases; kidney diseases; diabetes; diabetes complications; obesity; Cancer; and Alzheimer's disease group. More preferably, the disease is arteriosclerosis; atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; Lipid-related diseases; inflammatory diseases caused by inflammatory site force-in; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases; kidney diseases; diabetes; diabetes complications; obesity; Cancer; and Alzheimer's disease group. More preferably
  • Arteriosclerosis atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; hypercholesterolemia; lipid-related disease; inflammatory disease that is caused by inflammatory site force-in; Selected from the group of diabetic power. Most preferably, the disease is arteriosclerosis.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof; an HMG-CoA reductase inhibitor, an HMG-CoA synthase inhibitor, a plasma HDL-elevating agent.
  • CETP inhibitors Cholesterol biosynthesis inhibitors, squalene epoxidase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, hypercholesterolemia treatments, acylchoenzyme A, cholesteryl ester transfer protein inhibitors (hereinafter referred to as CETP inhibitors), ACAT inhibitor, probucol, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-adsorbing ion exchange resin, fibrates, nicotinic acid derivatives, niacinamide, LDL receptor inducer, vitamin B
  • Vitamin B Anti-acid vitamin, Angiotensin II inhibitor, Angiotensin converting enzyme
  • a pharmaceutical composition comprising an inhibitor, a beta blocker, a fibrinogen inhibitor, an aspirin, a diuretic, and a drug selected from the group consisting of combinations thereof; and a carrier or diluent.
  • R 9a is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy group, (C
  • the halogeno C 1 -C alkoxy group is a C 1 -C alkyl substituted with 1 to 7 halogeno groups.
  • 1 6 1 6 represents a alkoxy group), c-c cycloalkyloxy group, (C—C alkyl) (c-c
  • alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are selected from 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom.
  • Substituent group ⁇ 1 is methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, trifluoromethoxy group, amino group
  • the compound described in (1) which represents a group consisting of a group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a jetylamino group, a formyl group, an acetyl group, a fluoro group, a black group, and a bromo group,
  • (3) is a compound of the formula 1 COR % [wherein R 9b represents a C—C alkoxy group or a halogeno C—C
  • ⁇ represents a C C alkoxy group).
  • a phenyl group or a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group a 2);
  • the substituent group a2 is described in (1), which represents a group consisting of a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, a fluoro group, and a black mouth group.
  • (4) is a group having the formula — COR 9e (wherein R 9e represents a C—C alkoxy group).
  • R 2 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a 2,2,2 trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a hydroxyl group, a fluoro group, or a black mouth group (1) to (5 )
  • R 3 is a CC alkyl group, a halogeno CC alkyl group (the halogeno CC
  • 1 4 1 4 1 4 alkyl group represents a C 1 C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups), (C
  • alkyl groups may be the same or different and
  • (1) to (8) which may be a fluoro group, a black mouth group, or a bromo group! , Any of the compounds listed in the
  • 1 4 1 4 1 4 alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • R 8 has the formula — N (R 1Qa ) ZR lla , — ZN (R 1Qa ) R 12a , — ZR 12a , — X 2 N (R 1Qa ) ZR lla , — X 2a ZN (R 1Qa ) R 12a or X 2a ZR 12a
  • R 1Qb represents a C—C alkyl group, a methoxymethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group,
  • R 8 is the formula — N (R 1 ⁇ k ) ZR lle
  • Substituent group 03 is a methoxy group, a methylthio group, a methylamino group, or a dimethylamino group, and the compound according to any one of (1) to (15),
  • R 1M represents a methyl group or an ethyl group
  • Y is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 1), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group ( The substituents are the same or different, and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1).
  • (23) ⁇ is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 3), or a pyridyl group,
  • Substituent group a 3 is a methoxy group, a methylamino group, a dimethylamino group, a fluoro group, and a compound as described in any one of (1) to (21),
  • R 2 which is selected from (9) to (11) forces the selected R 3, (12) to (13) forces the selected R 4 and R 5, (14 ) Through (15) force selected R 6 and R 7 , (16) through (19) force selected R 8 , (20) through (21) force selected X 1 , and (22) through ( 24) Strength
  • a compound obtained by arbitrarily combining selected Y or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is more preferable.
  • Such more preferred compounds are, for example,
  • R 1 is a formula —COR 9a [wherein R 9a is a C 1 -C alkyl group, a C—C alkoxy group, (
  • the halogeno C C alkoxy group is a C C alkyl substituted with 1 to 7 halogeno groups.
  • 1 6 1 6 represents a alkoxy group), c-c cycloalkyloxy group, (C—C alkyl)
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups are selected from the group consisting of the nitrogen atom of the amino group, the nitrogen atom, the oxygen atom, and the sulfur atom).
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms may be formed).
  • R 3 is a C—C alkyl group, a halogeno C—C alkyl group (the halogeno C—C alkyl group).
  • 1 4 1 4 1 4 group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups), (C C
  • Chloalkyl (C—C alkyl) group, C—C cycloalkyl group, C—C alkell
  • 1 4 1 4 1 4 alkyl amino group (the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are composed of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom)
  • R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 8 has the formula N (R 1Qa ) ZR lla , 1 ZN (R 1Qa ) R 12a , 1 ZR 12a , 1 X 2 N (R 1Qa ) ZR lla , 1 X 2 3 ⁇ 4N (R 1Qa ) R 12a , or X 2a ZR 12a
  • R 1Qa represents a hydrogen atom, a CC alkyl group, a substituted CC alkyl group (the substituent
  • R is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is
  • a substituted (5- to 7-membered heterocyclyl) (C—C alkyl) group substituted (5- to 7-membered heterocyclyl) (C—C alkyl) group (substituent of the heterocyclyl group)
  • R Ua is nag a hydrogen atom
  • R 12a is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group (the substituent is
  • Group j8 is 1 to 2 groups selected from 1), a phenyl group, or a 5- to 7-membered heterocyclyl group, provided that in formulas —ZR 12a and —X 2a ZR 12a , Z is — When SO—
  • R 12a is not a hydrogen atom
  • X 2a represents a methylene group.
  • X 1 is a single bond or a methylene group
  • Y is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 1), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group (the substituent The groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1),
  • (26) is a compound of the formula 1 COR % [wherein R 9b is a C—C alkoxy group or a halogeno C—C
  • a phenyl group or a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group a 2);
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a C—C alkyl group, a halogeno C—C alkyl group (the halogeno C—C alkyl group).
  • 1 4 1 4 1 4 group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups), C C
  • Chloalkyl group C C alkell group, C C alkoxy group, fluoro group, or
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — N (R 1 ⁇ ) b ) ZR llb or —ZN (R 1Qb ) R 12b
  • R 1Qb represents a C—C alkyl group, a methoxymethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group,
  • R llb is a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group (the substituent is a substituent group ⁇
  • R 12b is a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group (the substituent is a substituent group j8
  • X 1 is a single bond
  • Y is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from substituent group a 3), or a pyridyl group;
  • R 1 is a group having the formula — COR 9e (wherein R 9e represents a C—C alkoxy group)
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a cyclopropyl group, or a bur group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — N (R 1 ⁇ k ) ZR llc
  • R lfc represents a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, or a 2-propyl group
  • R lle represents a C-C alkyl group, a substituted C-C alkyl group (the substituent is Substituent group ⁇
  • X 1 is a single bond
  • R 1 has the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2 propoxy group). Is a group that
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a cyclopropyl group, or a bur group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — N (R 1 ⁇ ) d ) COR lld , -N (R 10d ) CSR Ud , or N (R 1M ) SO R Ud
  • R 1M represents a methyl group or an ethyl group
  • R Ud represents a methyl group, an ethyl group, a 2-propyl group, a methoxymethyl group, a methylthiomethyl group, a cyclopropylmethyl group, or a cyclopropyl group.
  • (30) is the formula — COR 9b [wherein R 9b is a C—C alkoxy group or a halogeno C—C
  • R 3 is a C—C alkyl group, a halogeno C—C alkyl group (the halogeno C—C alkyl group).
  • 1 4 1 4 1 4 group represents a CC alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups), CC A chloroalkyl group, a CC alkenyl group, a CC alkoxy group, a fluoro group, or a
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — N (R 1 ⁇ k ) ZR llc
  • R lfc represents a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, or a 2-propyl group
  • R lle represents a C-C alkyl group, a substituted C-C alkyl group (the substituent is Substituent group ⁇
  • X 1 is a single bond
  • ⁇ is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from the substituent group a3), or a pyridyl group.
  • the present invention also provides:
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient,
  • the pharmaceutical composition is a disease caused by arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory site force in A disease selected from the group consisting of an inflammatory disease, autoimmune disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, kidney disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease
  • a disease selected from the group consisting of an inflammatory disease, autoimmune disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, kidney disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease
  • the pharmaceutical composition according to (31) which is a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of
  • composition in which the pharmaceutical composition is caused by arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetes, arteriosclerosis, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory site force in
  • the pharmaceutical composition described in (31) which is a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of a certain inflammatory disease and a disease selected from the group consisting of diabetes, or
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease selected from the group consisting of arteriosclerosis, atherosclerosis and arteriosclerosis caused by diabetes The pharmaceutical composition described in (31) is also provided.
  • the present invention provides:
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” in R 9 of general formula (I) has 1 to 10 carbon atoms
  • 2-propyl group 1-butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl- 2-butyl group, 1,1-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-3-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2, 3 Dimethyl-1-butyl group,
  • the "C—C alkoxy group" in R 9 of the general formula (I) is the above CC alkyl group. Substituted hydroxyl groups such as methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 propoxy,] _ butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1 propoxy, 2-methyl-2 propoxy, 1 Pentyloxy group, 2 pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2 methyl-2 butoxy group, 1-hexyloxy group, 2 hexyloxy group, 3 hexoxy group, 2 —Methyl-1 pentyloxy group, 3-methyl-3 pentyloxy group, 2-ethyl-1-butoxy group, 2, 3 dimethyl-1 butoxy group, 1-heptyloxy group, 3 1-heptyloxy group, 4-1-heptyloxy group, 3-methyl-3 —Hexyloxy, 3-ethyl-3-pentyloxy, 3-oc
  • Methyl 2-propoxy group or 2-methyl 2-butoxy group and most preferably 2-methylol-2-propoxy group.
  • a cyclic alkyl group having, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and preferably a c-c cycloalkyl group
  • Group more preferably a C—C cycloalkyl group, most preferably cyclopropyl.
  • c-c alkyl group as well as the c-c alkyl moiety in each substituent, are 1 to
  • Linear or branched alkyl groups having 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, 1 propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1 propyl Or a 2-methyl-2-propyl group, preferably a C—C group.
  • R 2 , R 4 , R 5 substituent group a, substituent group ⁇ , and “c-c alkoxy group” in substituent group y, and c in each substituent group -c alkoxy moiety or C
  • the “C—C alkoxy group” in the substituent group a, the substituent group ⁇ , and the substituent group y is preferably
  • ⁇ Xoxy group '' means the above c-c alkoxy substituted with one c-c cycloalkyl group
  • 3 6 1 4 groups for example, cyclopropylmethoxy group, cyclobutylmethoxy group, cyclopentylmethoxy group, cyclohexylmethoxy group, 1-cyclopropylethoxy group, 2-cyclopropylethoxy group, 1-cyclobutylethoxy group, 2-cyclobutylethoxy group, 1-cyclopentylethoxy group, 2-cyclopentylethoxy group, 1-cyclohexylethoxy group, 2-cyclohexylethoxy group, 1-cyclopropyl 1 propoxy group, 2-cyclopropyl 1 propoxy group, 3- Cyclopropyl 1 propoxy group, 1-cyclopropyl 2-propoxy group, 2-cyclopropyl 2-propoxy group, 1-cyclobutyl-1 propoxy group, 3 cyclobutyl-1 propoxy group, 3 cyclopentyl 1-propoxy group, 3 cyclohexyl group 1 Propoxy group, 1- Chlopropyl 1-butoxy group, 4-cycloprop
  • —C cycloalkyl) — (C—C alkyl) oxy group is preferably (C—C cycloalkyl) Alkyl) (c C alkyl) oxy group, more preferably (CC cycloalkyl).
  • a halogeno C 1 -C alkoxy group is a C 1 -C alcohol substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • the -C alkoxy group is a C 1 -C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • it is a 1,1,1-trifluoro-2-propoxy group or a 2-trifluoromethyl 2-propoxy group.
  • “Ferru (C—C alkoxy) group” in R 9 of the general formula (I) means one phenol group.
  • it is a 1-phenyl 1-ethyl group or a 2-phenyl 2-propyl group.
  • C—C cycloalkyloxy group in R 9 and R 11 of the general formula (I) represents one of the above
  • a hydroxyl group substituted by a C-C cycloalkyl group for example cyclopropyl
  • Preferred is a C C cycloalkyloxy group, and most preferred is a cyclopropyloxy group.
  • the "C-C alkylamino group" in R 9 of the general formula (I) represents one CC alkyl group.
  • 1 10 is an amino group substituted with a group such as methylamino group, ethylamino group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1- Propyl amino group, 2-methyl-2-propylamino group, 1 pentylamino group, 2-pentylamino group, 3 pentylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butyl Ruamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 1-hexylamino group, 2-hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl-1-pentylamino group, 3-methyl-3-pentylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 2,3 Dimethyl-1-butylamino group, 1 Heptylamino group, 3 Heptylamino group, 4 Heptylamino group, 3-Methyl-3 Monohexylamino group, 1
  • C—C alkylamino group and even more preferably, C—C alkylamino group (especially
  • 2-propylamino group 2-methyl-2-propylamino group or 2-methyl-2-butylamino group
  • 2-methyl-2-propylamino group 2-methyl-2-butylamino group
  • 2-methyl-2-propylamino group 2-methyl-2-butylamino group
  • Tylethylamino group methylpropylamino group [for example, N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.], methylptylamino group [for example, N- (l-butyl) N-methylamino group, N-methyl-N — (2-Methyl-2-propyl) amino group, etc.], N-methyl-N— (2-methyl-2-butyl) amino group, N-methyl-N— (3-methyl-3-pentyl) amino group, N-methyl N- ( 3-Ethyl 3-pentyl) amino group, N-methyl N- (3-Ethyl 3-hexyl) amino group, N-Methyl-N- (4-Ethyl-4 monoheptyl) amino group, N-Methyl-N— [4 1- (1 propyl) -4 1-heptyl] amino group, jetylamino group, ethylpropylamino group [eg, N- (1-propy
  • N-methyl N— (2-methyl-2-propyl) amino group N-ethyl N— (2-methyl 2-propyl) amino group, N— (1-propyl) N— (2-methyl 2— Propyl) amino group, N- (1-butyl) -N- (2-methyl-2-propyl) amino group or di (2-methyl-2-propyl) amino group.
  • di (C—C alkyl) amino groups there are two “di (C—C alkyl) amino groups”.
  • This 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group which may form , A pyrrolidyl group, a piperidyl group, a piperazyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, or a perhydroazepill group, and preferably selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom 1
  • the “CC aryl group” in R 1 of the general formula (I) has 6 to 10 carbon atoms.
  • An aromatic hydrocarbon group which may be, for example, a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenol group.
  • the "5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group" in R 1 of the general formula (I) contains 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear power 5
  • 10-membered aromatic heterocyclic group such as furyl group, chael group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-oxadiazolyl group 1,2,3 thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, viral group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, azepyr group, azosyl group, azo-- Group, indolyl group, benzofural group, benzochel group, benzimidazolyl group, benzo
  • R 2 , R 4 , R 5 , the substituent group a, the substituent group ⁇ , and the “halogeno CC alkyl group” in the substituent group y are 1 to 5 of the following halogeno C substituted with a group
  • C alkyl group for example, fluoromethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl
  • a halogeno CC alkyl group (the halogeno CC alkyl group has 1 to 5
  • 1 4 1 4 is an amino group substituted by a group such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group (eg 1-propylamino group, 2-propylamino group), 1-butylamino group, 2-butylamino group, It can be a 2-methyl-1-propylamino group or a 2-methyl-2-propylamino group, preferably a C 1 -C alkylamino group, more preferably methyl
  • Group is an amino group substituted with the same or different two C C alkyl groups.
  • dimethylamino group methylethylamino group, methylpropylamino group
  • a dimethylamino group More preferably, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group, a jetylamino group, an ethylpropylamino group, or a dipropylamino group, and more preferably A dimethylamino group or a jetylamino group, and most preferably a dimethylamino group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , the substituent group a, the substituent group ⁇ , and the “norogeno group” in the substituent group y are a fluoro group, A chloro group, a bromo group, or a iodine group, preferably a fluor group, a chloro group, or a bromo group, more preferably a fluor group or a chloro group, and most preferably , A fluoro group.
  • the “C—C alkyl group” in R 3 , R 11 and R 12 in the general formula (I) is 1 to 6 carbon atoms.
  • Straight or branched alkyl group having an atom for example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1 propyl group, 2- Methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl- 1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-butyl group, or 2,3-dimethyl-1-butyl group, preferably C-C alkyl group And more preferably C
  • -C alkyl group (especially methyl group, ethyl group or propyl group), more preferably
  • the "nologeno CC alkyl group" in R 3 of the general formula (I) is a group having 1 to 7 halogeno atoms.
  • Fluoromethyl group dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, trichloroethyl group, pentafluoroethyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 4 fluorobutyl group 4,4,4 trifluorobutyl group, 5 fluoropentyl group, 5,5,5-trifluoropentyl group, 6-fluoro hexyl group, or 6,6,6-trifluoro hexyl group Yes, preferably a halogeno C—C alkyl
  • halogeno C C alkyl group is a C substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • a halogeno C C alkyl group (the halogeno).
  • the C-C alkyl group is substituted with 1 to 5 fluoro, black or bromo groups
  • R 3 , R 11 and R 12 represent “(C—C cycloalkyl) — (C—C alkyl”.
  • group '' is a C C alkyl group substituted with one C C cycloalkyl group.
  • it is a (C C cycloalkyl) (C C alkyl) group, more preferably (C C C
  • -C cycloalkyl methyl group, most preferably a cyclopropylmethyl group.
  • a C C alkyl group substituted with a C C alkoxy group for example, methoxy
  • a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group is suitable, and a methoxymethyl group is most preferred.
  • C-C alkylthio group in the substituent group y of the general formula (I), and C in R 3
  • C alkylthio moiety is a mercapto group substituted with one of the above C C alkyl groups
  • it may be a methylthio group, an ethylthio group, a 1 propylthio group, a 2-propylthio group, a 1-butylthio group, a 2-butylthio group, or a 2-methyl-2-propylthio group, and preferably a CC alkylthio group And more preferably a methylthio group.
  • thiolthio group and most preferably a methylthio group.
  • the C C alkyl group substituted with the C C alkylthio group for example,
  • the c-c alkyl sulfier moiety is substituted with one of the above c-c alkyl groups.
  • methyl sulfyl group ethyl sulfyl group, 1-propyl sulfiel group, 2-propyl sulfiel group, 1-butyl sulfinyl group, 2-butyl sulfiel group, Or a 2-methyl-2-propylsulfier group, preferably a C-C alkylsulfier group, more preferably methyl
  • a sulfiel group or an ethylsulfyl group, and a methylsulfur group is most preferred.
  • the "(C 1 -C alkylsulfier) (C 1 -C alkyl) group" in R 3 of the general formula (I) is A CC alkyl group substituted by one CC alkylsulfier group
  • Rufyl-methyl group most preferably methylsulfurmethyl group.
  • the c-c alkylsulfol moiety in this is substituted with one of the above c-c alkyl groups.
  • Sulfo group (SO-) for example, methane sulfo group, ethane sulfo group
  • methanesulfolmethyl group ethanesulfolmethyl group, (1 propanesulfol) methyl group, (2-propanesulfol) methyl group, (1 butanesulfol) methyl group, (2-butanesulfol group) ) Methyl group, (2-methyl-2-propanesulfol) methyl group, methanesulfolethyl group, ethanesulfolethyl group, (1-propanesulfol) ethyl group, (2-propanesulfol) ethyl group, (1 butanesulfo) ethyl group, (2 Butanesulfo) ethyl group, (2-methyl-2-propanesulfol) ethyl group, methanesulfol (1-propyl) group, ethanesulfol (1-propyl) group, (1-propanesulfonyl
  • the C C alkyl group substituted with the C C alkylamino group for example,
  • a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group More preferably a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group, and most preferably a methylaminomethyl group.
  • 1 4 1 4 group such as a dimethylaminomethyl group, a methylethylaminomethyl group, a methylpropylaminomethyl group [for example, [N (l propyl) -N-methylamino] methyl group, etc.], Methylbutylaminomethyl group [eg, [N- (l-butyl) -N-methylamino] methyl group, etc.], jetylaminomethyl group, ethylpropylaminomethyl group [eg, [N— (1— Propyl) —Nethylamino] methyl group], dipropylaminomethyl group [for example, di (1 propyl) Pyr) aminomethyl group, di (2-propyl) aminomethyl group, etc.], dibutylaminomethyl group [eg, di (1-butyl) aminomethyl group, di (2-butyl) aminomethyl group], di (2 —Methyl-1-propyl) aminomethyl group, di (2-methyl-2-prop
  • a dimethylaminomethyl group or a jetylaminomethyl group More preferably a dimethylaminomethyl group or a jetylaminomethyl group, and most preferably a dimethylaminomethyl group.
  • C—C alkenyl group in R 3 , R 11 and R 12 of the general formula (I) is 1 to 2 carbons.
  • alkenyl group having a carbon double bond and 2 to 6 carbon atoms for example, butyl group, 2-probe group, 2-buture group, 1,3 butadiene 1-yl group, 2-methyl-2-propyl group, 2-pentale group, 2-methyl-2-buture group, Alternatively, it can be a 2-hexyl group, preferably a C-C alkyl group, and more preferably
  • C—C alkell group C—C alkell group, and most preferably a bur group.
  • the "C-C alkyl group" in R 3 of the general formula (I) is a 1 to 2 carbon-carbon triplet.
  • alkynyl group having a bond and 2 to 6 carbon atoms for example, ethynyl group, 1 propyl group, 1-butyl group, 1,3 butadiyne 1-yl group, 1 pentyl group, or 1 may be a hexyl group, preferably a CC alkyl group, more
  • a C—C alkyl group is preferred, and an ethur group is most preferred.
  • C—C alkoxy group in R 3 and R 11 of the general formula (I) represents one C—C
  • alkyl group for example, methoxy group, ethoxy group, 1-propyloxy group, 2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1 propoxy group Group, 2-methyl-2-propoxy group, 1 pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 1-hexyloxy group, 2 hexyloxy group, 3 Hexyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy group, 3-methyl-1-pentyloxy group, 2-ethyl-1-butoxy group, 2,2 dimethyl-1 butoxy group, or 2,3 dimethyl-1 butoxy group, preferably Is a C—C alkoxy group, more preferably a C—C alkoxy group
  • a methoxy group In particular, a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group, and most preferably a methoxy group.
  • Fluoromethoxy group dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-bromoethoxy group, 2-chloro ethoxy group, 2-iodoethoxy group, 2, 2-difur Fluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2,2 trichloro-epoxy group, pentafluoroethoxy group, 3, 3, 3 trifluoro-l-poxy group, 1, 1,1 trifluoro-2-propoxy group, 1,1,1 trichloro-2-propoxy group, 4,4,4 trifluoro-1 butoxy group, 4,4,4 trifluoro-2 butoxy group 2-trifluoromethyl-1 propoxy group, 2-trifluoromethyl-2-propoxy group, 5, 5, 5 trifluoro-1 pentyloxy group, 5, 5, 5 trifluoro-2 pentyloxy group, 1,1,1 Trifluoro-3 penty
  • a C C alkoxy group substituted with up to 5 halogeno groups and more preferably
  • a halogeno C 1 -C alkoxy group (the halogeno C 1 -C alkoxy group has 1 to 5
  • C 1 -C alkylthio group in R 3 of the general formula (I) represents one of the above C 1 -C alkyl
  • Mercapto groups substituted with 1 6 1 6 groups for example, methylthio group, ethylthio group, 1-propylthio group, 2-propylthio group, 1-butylthio group, 2-butylylthio group, 2-methyl-1-propylthio group, 2- Methyl-2-propylthio group, 1 pentylthio group, 2-pentylthio group, 3 pentylthio group, 2-methyl-2-butylthio group, 3-methyl-2-butylthio group, 1-hexylthio group, 2 hexylthio group, 3 hexylthio group, 2 -Methyl-1 pentylthio group, 3-methyl-1 pentylthio group, 2 ethyl-1-butylthio group, 2,2 dimethyl-1-butylthio group, or 2,3 dimethyl-1 butylthio group, preferably CC alkylthio group, More preferably, C
  • a methinoretio group or an ethinoretio group and most preferably a methylthio group.
  • the "C-C alkylsulfier group" in R 3 of the general formula (I) is one of the above-mentioned C-C A sulfiel group substituted with an alkyl group (one so-), for example, a methylsulfiel group, an ethylsulfyl group, a 1 propylsulfiel group, a 2-propylsulfiel group, a 1-butylsulfiel group, a 2- Butylsulfiel group, 2-methyl-1-propylsulfuryl group, 2-methyl-2-propylsulfuryl group, 1 pentylsulfuryl group, 2 pentylsulfuryl group, 3 pentylsulfuryl group, 2-methyl-2 buty Rusulfyl group, 3-methyl-2-butylsulfiel group, 1-hexylsulfenyl group, 2-hexylsulfiel group, 3-hexyls
  • a c-c alkylsulfier group especially methylsulfiyl group.
  • Nyl group ethylsulfyl group or propylsulfiel group
  • the “C—C alkylsulfol group” in R 3 of the general formula (I) represents one of the above C—C
  • 1 6 1 6 is a sulfol group substituted with an alkyl group (one so-), such as a methanesulfol group,
  • Ethanesulfol group 1-propanesulfol group, 2-propanepropane group, 1-butanesulfol group, 2-butanesulfol group, 2-methyl-1 propanesulfol group, 2-methyl- 2-Propanesulfol group, 1-Pentanesulfol group, 2-Pentanesulfol group, 3 Pentanesulfol group, 2-Methyl-2 Butanesulfol group, 3-Methyl-2-butanesulfol- Group, 1-hexanesulfol group, 2-hexanehexane group, 3 hexanesulfol group, 2-methyl-1 pentanesulfol group, 3 methyl-1-pentanesulfol group, 2-ethyl —1-butanesulfol group, 2,2-dimethyl-1-butanesulfol group, or 2,3 dimethyl-1-butanesulfol group, preferably a
  • a C—C alkylamino group especially a methylamino group, an ethylamino group.
  • a propylamino group more preferably a methylamino group or an ethylamino group, and most preferably a methylamino group.
  • methylethylamino group, methylpropylamino group [for example, N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.], methylptylamino group [for example, N- (l-ptyl) N-methylamino Group], jetylamino group, ethylpropylamino group [for example, N- (l propyl) -N ethylamino group, etc.], dipropylamino group [for example, di (1-propyl) amino group, di (2-propyl) amino Group], dibutylamino group [for example, di (1-ptyl) amino group, di (2-ptyl) amino group, etc.], di (2-methyl-1-propyl) amino group, dipentylamino group [for example, di ( 1 pentyl) amino group, di (2 pentyl) amino group, di (3 pentyl) amino group, etc.] or dihexylamino group
  • An amino group or a jetylamino group most preferably a dimethylamino group.
  • Di (C C alkyl) amino group means that the two alkyl groups are nitrogen atoms of the amino group.
  • the 7-membered saturated heterocyclyl group can be, for example, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, or a perhydroazepine group, and preferably a group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom
  • It is a diol group or an ethoxy carbo group, and most preferably a methoxy carbo group.
  • the "5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group" in R 3 and Y of the general formula (I) contains 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5 to 6-membered aromatic heterocyclic groups such as furyl, chael, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl Group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, tetrazolyl group, biranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, or pyrazyl group, preferably a chalcyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, A triazolyl group or a pyrid
  • halogeno CC alkoxy group in R 4 , R 5 , substituent group a, substituent group ⁇ , and substituent group y in the general formula (I) is 1 to 5 of the above halogeno groups.
  • 1 4 1 4 Alkoxy group for example, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-bromoethoxy group , 2-Chloro-ethoxy group, 2-Phodo-ethoxy group, 2,2-Difluoroethoxy group, 2,2,2-Trifluoroethoxy group, 2,2,2-Trichloro-ethoxy group, Pentafluoroethoxy 3, 3, 3 trifluoro-1 propoxy group, 1,1,1 trifluoro 1 2-propoxy group, 1,1, 1 trichloro 1 2 propoxy group, 4,4,4 trifluoro 1-butoxy group, 4 2,4,4 trifluoro 2 butoxy group, 2 trifluoromethyl-1-propoxy group, or 2-trifluoromethyl-2-propoxy group, preferably a halogeno C 1 -C alkoxy group
  • C-C alkyl group for R 6 and R 7 in the general formula (I) is a group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having, for example, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, or a 2-propyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, most preferably Is a methyl group.
  • a C C alkyl group substituted with the above C C cycloalkyl group for example,
  • Fe-Lu (C—C alkyl) group in R 11 and R 12 of the general formula (I) is a group of one phenol.
  • a ferro (C—C alkyl) group (especially a benzyl group, a 1-ferroethyl group or 2
  • a benzyl group and most preferably a benzyl group.
  • “4- to 10-membered heterocyclyl group” in R 11 of general formula (I) and 4-to-10-membered heterocyclyl moiety in R 11 are selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear atom
  • a 4- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 4 atoms such as a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolinole group, a thiazolinole group, an isothiazolinole group 1,2,3-oxadiazolinol group, 1,2,3 thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, biranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrajuryl group, azepin
  • 5- to 7-membered heterocycles containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of atoms, oxygen atoms and sulfur atoms More preferably, it is a 5- to 6-membered heterocyclyl group containing 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and sulfur nuclear power, and more preferably imidazolyl.
  • Cryl group is a 5- to 7-membered heterocyclyl group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and sulfur nuclear power), and more preferably a 5 to 6-membered group.
  • Heterocyclyl (C—C alkyl) group (the heterocyclyl group is a nitrogen atom, oxygen
  • the “C—C alkoxy group” in R 11 of the general formula (I) represents one C—C alkenyl group.
  • Hydroxyl groups substituted with 3 6 3 6 groups for example, 2-probeoxy group, 2-buteroxy group, 2-methyl-2-proberoxy group, 2-penteroxy group , 2-methyl-2-butenyloxy group, or 2-hexenyl-oxy group, preferably C-C alkoxy group, and most preferably 2-probeoxy group or 2
  • chloroalkyl group such as cyclopropylamino group, cyclo It may be a butylamino group, a cyclopentylamino group, or a cyclohexylamino group, preferably a C—C cycloalkylamino group, more preferably a C—C cyclyl group.
  • 3 5 3 4 is an alkylamino group, most preferably a cyclopropylamino group.
  • C—C alkalamino group in R 11 of the general formula (I) is one C—C alkal group.
  • Amino groups substituted with 3 6 3 6 groups for example, 2-probelamino group, 2-butyramino group, 2-methyl-2-probelamino group, 2-penteramino group, 2-methyl- It can be a 2-butylamino group or a 2-hexene-lumino group, preferably a C-Calkene group.
  • -Luamino group most preferably 2-propenylamino group or 2-butenylamino group.
  • (C—C alkyl)] amino refers to one above C—C alkyl group and one above (C
  • N An amino group substituted with a —C cycloalkyl) — (C—C alkyl) group, for example, N
  • Group means one C CC alkyl group and one C C cycloalkyl group.
  • Substituted amino groups such as N-methyl-N cyclopropylamino, N ethyl N cyclopropylamino, N— (1-propyl) -N-cyclopropylamino, N— (2-propyl) -N-cyclopropylamino group, N— (1-butyl) -N-cyclopropylamino group, N— (l pentyl) one N cyclopropylamino group, N— (1-hexyl) —N cyclopropylamino group, N—Methyl N cyclobutylamino group, N ethyl-N cyclobutylamino group, N (l propyl) —N cyclobutylamino group, N— (2-propyl) -N-cyclobutylamino group, N— (1-butyl) -N-cyclobutylamino group, N- (1-pentyl) -N-
  • the "5- to 7-membered heterocyclyl group" in R 12 of the general formula (I) and the 5- to 7-membered heterocyclyl moiety in R 11 are selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 4 atoms such as furyl, phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolinol, isothiazolinol, 1,2,3-oxadiazolinole group, 1,2,3 thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, biranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidyl group, birazinyl group, or azepi -Unsaturated heterocyclic group such as pyrrolidyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, virazolidinyl group, virazolyl group, Such as lysyl group, piperazinyl group, morpholiny
  • a C C alkyl group substituted with 5 to 7 membered heterocyclyl groups for example
  • the “C—C alkylene group” in X 2 of the general formula (I) has 1 to 2 carbon atoms.
  • Alkylene groups such as methylene group, ethylene group [(CH 3) 2, methylmethylene
  • It may be a group [—CH (Me)], and is preferably a methylene group.
  • a carbo group substituted with a C C alkyl group (one CO 2), for example methyl
  • Boryl group (acetyl group), ethyl carbo yl group, 1 propyl carbo ol group, 2-propyl carbo yl group, 1 butyl carbo ol group, 2-butyl carbo yl group, or 2-methyl 2-propyl It can be a carbo group, preferably a (CC alkyl) carbo-
  • the "(CC alkoxy) carbol group" in the substituent group a of the general formula (I) is one A carbo group (one CO 2) substituted with a CC alkoxy group, for example, methoxy
  • Sicarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-propoxycarbonyl group, 2-propoxycarbonyl group, 1-butoxycarbonyl group, 2-butoxycarbonyl group, or 2-methyl-2-propoxycarbonyl group Preferably a (C—C alkoxy) calcium
  • substitution position of X 1 is the 1-position
  • substitution position of R 8 is preferably the 3-position or the 4-position, and more preferably the 4-position.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester force of the salt When having a basic group, it can be converted into a salt by reacting with an acid. When the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof has an acidic group, it can be converted into a salt by reacting with a base. If these salts are used in the treatment of disease, they must be pharmacologically acceptable.
  • the salt formed with the basic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • Inorganic acid salts such as hydrohalides; nitrates; perchlorates; sulfates; or phosphates; substituted with fluorine atoms such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, etc.
  • Salt with alkane sulfonic acid Salt with C C aryl sulfonic acid which may be substituted with C C alkyl such as benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, etc .; Acetate; Apple
  • Acid salt acid salt
  • fumarate salt succinate salt
  • succinate salt tartrate salt
  • oxalate salt organic acid salt
  • organic acid salt such as maleate salt
  • glycine salt lysine salt
  • arginine salt ornithine salt
  • glutamine Amino acid salts such as acid salts and aspartates, and more preferably halogenated hydrates.
  • the salt formed with the acidic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt; a calcium salt, Aluminum salt; Iron salt; Zinc salt; Copper salt; Copper salt; Metal salt such as Conoret salt; Inorganic amine such as ammonium salt Salt; or t ota Tyramine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, darcosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylene diamine salt, N-methyl darcamamine salt, guanidine salt, ditylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ⁇ , ⁇ '-dibenzyl ethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt, ⁇ -benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tri
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is hydrated by leaving it in the air or adsorbing water during recrystallization. These hydrates are also included in the present invention. Furthermore, the compounds of the present invention may incorporate other solvents to form solvates, which are also included in the present invention.
  • optical isomers including diastereomers
  • these isomers and mixtures thereof may be represented by a single formula (I) It is described by the following formula.
  • the present invention also encompasses deviations of each of these isomers and mixtures of them in any proportion (including racemates).
  • the present invention includes an ester of the compound represented by the general formula (I).
  • These esters are compounds in which the hydroxyl group or carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is modified with a protective group according to a method well known in the field (for example, “Prot ective Groups in Organic Synthesis, 3 ⁇ 4econa £ aitio ”, rheoaora W. Greene and Peter GM Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the nature of the protecting group is not particularly limited. However, if this ester is used in the treatment of disease, it must be pharmacologically acceptable. For example, this protecting group is present when the compound is administered to a mammal in vivo. It must be able to be eliminated by metabolic processes (for example, hydrolysis) to produce a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof. That is, a pharmacologically acceptable ester is a “prodrug” of the compound represented by the general formula (I) of the present invention. However, the compound represented by the general formula (I) of the present invention Ester potency of the compound When used for other than the treatment of disease (eg when used as an intermediate for the manufacture of other compounds), the ester need not be pharmacologically acceptable.
  • ester of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is pharmacologically acceptable.
  • the compound is intravenously administered to an experimental animal such as a rat or mouse, and the blood or body fluid of the animal is examined to detect the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound is determined to be a pharmacologically acceptable ester.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted to an ester, and the ester can be, for example, a compound in which the hydroxyl group of the compound is esterified.
  • the ester residue may be a common protecting group when the esterified compound is used as an intermediate, and if the esterified compound is pharmacologically acceptable. In some cases, it may be a protecting group that can be removed by metabolic processes in vivo (for example, hydrolysis).
  • the general protecting group is an ester protecting group that can be removed under chemical conditions such as hydrolysis, hydrogenolysis, electrolysis, and photolysis.
  • These general protecting groups used for the preparation of the compounds of the general formula (I) in which the hydroxyl group has been modified may suitably be, for example:
  • An aliphatic acyl group such as an alkyl carbonyl group, a lower alkoxyalkyl carbonyl group having 1 to 25 carbon atoms, or an unsaturated alkyl carbonyl group having 1 to 25 carbon atoms;
  • aryl hydrocarbon group halogenoaryl carbonate group, lower alkyl aryl group carbonyl group, lower alkoxy aryl carbonate group, nitrated aryl carbonate group, lower alkoxy carbonate reel group, Or an aromatic acyl group such as an arylated carbonyl group;
  • Silyl groups such as (C C alkyl) silyl groups
  • Substituted ethyl groups such as 1 6 1 6 xyl) ethyl groups
  • —C one or more selected from the group consisting of alkoxy, nitro, halogeno and cyan
  • An aralkyl group such as a benzyl group, which may be substituted with a substituent
  • (X) an alkoxycarboxyl group having 3 to 6 carbon atoms
  • ester group that can be eliminated in a metabolic process (for example, hydrolysis) in a living body is eliminated in the metabolic process (for example, hydrolysis) when administered into the body of a mammal, and is represented by the general formula (I). It is an ester group which produces
  • protecting groups as ester residues may suitably be, for example:
  • Sodioxorenylmethyl group (the substituent is a C-C alkyl group and a C-C alkyl group)
  • a substituted carbo-alkylalkyl group such as 1 6 1 6 a group selected from the group of aryl groups that may be substituted with a kill or halogeno;
  • suitable compounds may be those shown in Tables 1 to 3 below. However, the compounds of the present invention are not limited to these compounds.

Abstract

優れたＬＸＲ調節剤の提供。 一般式（I） 【化１】 　［Ｒ1：－ＣＯＲ9（Ｒ9：アルキル、置換可アルコキシ、置換可アミノ等）、置換可アリール等；Ｒ2：Ｈ、ＯＨ、アルコキシ等；Ｒ3：Ｈ、置換可アルキル、アルケニル、置換可アルコキシ、置換可アミノ等；Ｒ4、Ｒ5：Ｈ、置換可アルキル、ハロゲノ等；Ｒ6、Ｒ7：Ｈ、アルキル等；Ｒ8：－Ｎ(Ｒ10)ＺＲ11、－ＺＮ(Ｒ10)Ｒ12、－Ｘ2Ｎ(Ｒ10)ＺＲ11等（Ｒ10：Ｈ、置換可アルキル等；Ｒ11：Ｈ、置換可アルキル、置換可シクロアルキル、置換可アルケニル、置換可アルコキシ、置換可アミノ、置換可フェニル等；Ｒ12：Ｈ、置換可アルキル、置換可アルケニル等；Ｘ2：アルキレン；Ｚ：ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2）；Ｘ1：単結合、置換可メチレン；Ｙ：置換可フェニル、置換可ヘテロシクリル］で表される化合物等。

Description

明 細 書
置換ベンゼン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、 Liver X receptors (LXR)の働きを調節することにより、脂質代謝異常を 改善すること、または、炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動 脈硬化作用および抗炎症作用を示す、新規な置換ベンゼン化合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステルに関する。
[0002] さらに、本発明は、置換ベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症;ァテローム性 動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質 関連疾患;慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬 、骨粗鬆症のような、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患 ；全身性エリトマト一デス、潰瘍性大腸炎、クローン病のような自己免疫疾患;虚血性 心疾患、心不全のような心血管性疾患;脳血管性疾患；腎疾患;糖尿病;網膜症、腎 症、神経症、冠動脈疾患のような糖尿病合併症;肥満；腎炎;肝炎;癌;または、アル ッハイマー病の治療または予防のための医薬組成物；より好適には、動脈硬化症、 ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロ ール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症 性疾患、または、糖尿病の治療または予防のための医薬組成物；最も好適には、動 脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物に関する。
[0003] さらに、本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾病の治療または予防のための 医薬組成物の製造のための置換ベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルの使用に関する。
[0004] さらに、本発明は、置換ベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾病、好適 には、上記疾病の治療または予防方法に関する。
[0005] さらに、本発明は、置換ベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの製造方法に関する。 背景技術
[0006] 先進文明国では、高血圧症、高脂血症、高血糖症などにより引き起こされる循環器 疾患 (例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等)が、大きな問題になっている。これら 高血圧症、高脂血症および高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗高脂血 症薬および抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、ひおよび β遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、 ACE阻害剤、および、 A— II拮抗剤等が、抗 高脂血症薬として、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂、ニコチン酸 誘導体、プロブコール、および、フイブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン 、スルホニル尿素類、メトフオルミン、および、グリタゾン類等が用いられている。これら の薬剤は、血圧および血中の脂質あるいは血糖レベルの調節に寄与している。しか し、心疾患、脳血管疾患および腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によって も、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれて いる。
[0007] 循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚 の原因は、酸ィ匕低密度リポ蛋白コレステロール (LDL-C)の動脈壁への蓄積によるプ ラークの形成である（Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995年，第 57卷， p.791-804; Stei nberg, D.， J. Biol. Chem. 1997年，第 272卷， p.20963- 20966)。このプラークは血液 の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
[0008] 近年、核内受容体 LXRが、脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが明 らかになつてきた（Janowski, B. A., Willy, P. J., Falck, J. R.， Mangelsdorf, D. J., Nat ure, 1996年，第 383卷， p.728- 731)。 LXRには 2種類のァイソフォーム LXR αと LXR βがある。 LXR aは、哺乳動物の肝臓に高い割合で、腎臓、小腸、脾臓、副腎に少 量分布し、 LXR |8は全身の臓器および組織に分布している。 LXRは、血管壁のマク 口ファージ中にある酸化ステロール類の転写調節を受け、 ABCA1 (ATP Binding Ca ssette Transpoter- 1)および ApoE (Apolipoprotein E)の発現を誘導し、血管壁から のコレステロールの弓 Iき抜きおよび肝臓へのコレステロール逆転送系を促進させる（L u, T. T" Repa, J. J., Mangelsdorf, D. J" J. Biol. Chem., 2001年,第 276卷, p.37735 -37738) oまた、 LXRは、小腸においても ABCA1の発現を誘導し、食餌由来のコレ ステロールの消化管からの吸収を阻害する（Repa, J. J., Turley, S. D.， Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, R. A., Dietschy, J. M., Mange lsdorf, D. J., Science, 2002年，第 289卷， p.1524- 1529)。このようなコレステロール代 謝における LXRの重要性を考慮すると、 LXRを調節する薬剤は、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症または脂質関連疾 患の治療または予防にぉ 、て、有用であると期待される。
[0009] ァテローム性動脈硬化症は、また、慢性炎症性疾患とも考えられて 、る (Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986年，第 314卷， ρ.488- δ00)。近年、 LXRは、 NO合成酵素（nitri c oxide synthase)、シクロォキシゲナーゼ 2 (COX- 2)、インターロイキン 6 (IL- 6) のような炎症性メディエーターの発現を調節することにより、免疫機能の制御におい て重要な役割を果たしていること力 報告されている（Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al.， Nat. Med., 2003年，第 9卷， p.213- 219)。したがって、 LXR調節剤は、脂 質代謝の改善に加え、抗炎症作用により、動脈硬化の発生および進展を抑制するこ とが期待される。さらに、天然に存在するおよび合成された LXR活性化剤は、動物モ デルにおいて、化学的に発生させた皮膚炎を縮小することが示されている（Fowler, A. J., et. al, J. Invest. Dermatol. 2003年，第 120卷， p.246— 255)。このように、 LXR 調節剤は、多様な炎症性疾患の治療に有用であると期待される。
[0010] これまで LXR調節作用を有する（すなわち、 ABCA1の発現に作用する）置換ベン ゼンィ匕合物が知られているが、本発明の化合物とは構造が異なる (特許文献 1等参 照)。
特許文献 1：国際公開第 2004Z026816号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 発明者らは、 LXRに対して優れた結合活性を有する化合物を見出すために、置換 ベンゼンィ匕合物の合成および薬理活性にっ 、て鋭意検討を行った結果、特定の構 造を有する置換ベンゼン化合物が、 LXRに対して優れた結合活性を有することを見 出し、本発明を完成させた。
課題を解決するための手段 [0012] 本発明は、核内受容体 LXRの働きを調節して、脂質代謝異常を改善することまた は炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作用および抗 炎症作用を示す、置換ベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルを提供する。
[0013] さらに本発明は、置換ベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症;ァテローム性 動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質 関連疾患;慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬 、骨粗鬆症等のような、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾 患;全身性エリトマト一デス、潰瘍性大腸炎、クローン病等のような自己免疫疾患;虚 血性心疾患、心不全等のような心血管性疾患;脳血管性疾患；腎疾患;糖尿病;網膜 症、腎症、神経症、冠動脈疾患等のような糖尿病合併症;肥満;腎炎;肝炎;癌;また は、アルツハイマー病の治療または予防のための医薬組成物；より好適には、動脈硬 化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレ ステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である 炎症性疾患、または、糖尿病の治療または予防のための医薬組成物；最も好適には 、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物を提供する。
[0014] さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾病の治療または予防のための医 薬組成物の製造のための置換ベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしく はエステルの使用を提供する。
[0015] さらに本発明は、置換ベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾病、好適に は、上記疾病の治療または予防方法を提供する。
[0016] さらに本発明は、置換ベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルの製造方法を提供する。
本発明は、
(1)一般式 (I)
[0017] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1は、式— COR9 [式中、 R9は、 C— C アルキル基、 C— C アルコキシ基
1 10 1 10
、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、ハロゲノ C— C アルコキシ
3 6 1 4 1 10 基（当該ハロゲノ C C アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 10 1
C アルコキシ基を示す）、フエ二ルー (C—C アルコキシ)基、 C—Cシクロアルキル
10 1 10 3 6
ォキシ基、（C—Cアルキル) (c -cシクロアルキル)ォキシ基、 C—C アルキル
1 4 3 6 1 10 アミノ基、ジ (C— C アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つ
1 10
の当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子 および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽 和へテロシクリル基を形成してもよい）、フエニル基、または、置換フエ-ル基（当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）を示す
。 ]を有する基、
C— C ァリール基、置換 C— C ァリール基（当該置換基は、同一または異なり、
6 10 6 10
置換基群 aより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル 基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
R2は、水素原子、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、
1 4 1 4
1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C
1 4 1
— cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
4 1 4 1 4
当該アルキル基は同一または異なる）、または、ハロゲノ基を示し；
R3は、水素原子、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
6 1 6
、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)基、（C— Cアルコキシ)— (C— Cァ
3 6 1 4 1 4 1 4 ルキル)基、（C—Cアルキルチオ)— (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルスルフィ
1 4 1 4 1 4
-ル)—(C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルスルホ -ル) (C—Cアルキル)基、（ c -cアルキルァミノ) (c -cアルキル)基、 [ジ (c -cアルキル)ァミノ] (c -c
1 4 1 4 1 4 1 アルキル)基（当該アルキル基は同一または異なる）、 c -cシクロアルキル基、 C
4 3 6 2
-Cアルケニル基、 c -cアルキニル基、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、ハ
6 2 6 1 6
ロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲ
1 6 1 6
ノ基で置換された c -cアルコキシ基を示す）、フエニルォキシ基、 c -cアルキル
1 6 1 6 チォ基、フエ二ルチオ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、フエニルスルフィニル基、
1 6
C— Cアルキルスルホニル基、フエニルスルホニル基、アミノ基、 C— Cアルキルァ
1 6 1 6
ミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当
1 6
該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へ テロシクリル基を形成してもよい）、（C -Cアルコキシ)カルボ-ル基、シァノ基、 -ト
1 6
口基、ハロゲノ基、フエ-ル基、または、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基を示し； R4および R5は、同一または異なり、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C C
1 4 1 4 アルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
た C—Cアルキル基を示す）、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C—Cァ
1 4 3 6 1 4 ルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃
1 4 1 4 至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、または、ハロゲノ基を
1 4
示し；
R6および R7は、同一または異なり、水素原子または C— Cアルキル基を示し、 お
1 3
よび R7がー緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよく；
R8は、式一 i^R^ZR11 — ZN(R10)R12、 一 ZR12、 一 X2N(R10)ZRU、 一 X2ZN(R10)R12 、または、 X2ZR12
[式中、 R1Qは、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基
1 4 1 4
は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシ
3 6 クロアルキル)—(c—Cアルキル)基、 C—Cシクロアルキル基、または、置換 C—C
1 2 3 6 3 シクロアルキル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1
6
乃至 3個の基である）を示し、
R11は、水素原子、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシクロア
3 6 ルキル)—(c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキル)基
1 4 3 6 1 4
(当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である )、フ -ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該フエ-
1 4 1 4
ル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 j8より選択される 1乃至 3個の基であ り、当該アルキル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃 至 3個の基である）、（4乃至 10員へテロシクリル)— (C— Cアルキル)基、置換 (4乃至
1 4
10員へテロシクリル)— (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基の置換基は、同一
1 4
または異なり、置換基群 j8より選択される 1乃至 3個の基であり、当該アルキル基の置 換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、 C
3
Cシクロアルキル基、置換 C—Cシクロアルキル基（当該置換基は、同一または異な
6 3 6
り、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、 C Cァルケ-ル基、置換 C
2 6 2
— Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1
6
乃至 3個の基である）、 C—Cアルコキシ基、置換 C—Cアルコキシ基（当該置換基
1 6 1 6
は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C—Cシ
3 6 クロアノレキノレ) (C Cァノレキノレ)ォキシ基、 C Cシクロアキノレオキシ基、 C C
1 4 3 6 3 6 アルケニルォキシ基、 c—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該ァ
1 6 1 6
ルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と 一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C—Cシ
3 6 クロアルキル) (c—Cアルキル)アミノ基、 C—Cシクロアルキルアミノ基、 C—C
1 4 3 6 3 6 アルケニルァミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— [(C— Cシクロアルキル)— (C— C
1 6 3 6 1 アルキル)]アミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、
4 1 6 3 6
N— (C—Cアルキル) N— (C—Cアルケニル)アミノ基、フエニル基、置換フエ二
1 6 3 6
ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基 である）、 4乃至 10員へテロシクリル基、または、置換 (4乃至 10員へテロシクリル)基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である） を示し、ただし、
Figure imgf000009_0001
— SO—である とき、 Ruは水素原子ではなぐ
R12は、水素原子、 C - Cアルキル基、置換 C - Cアルキル基（当該置換基は、同
1 6 1 6
一または異なり、置換基群 βより選択される 1乃至 3個の基である）、 (C - Cシクロア
3 6 ルキル)—(c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキル)基
1 4 3 6 1 4
(当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である )、フ -ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、（5乃至 7員へテロシクリル)— (C — Cアルキル)基、置換 (5乃至 7員へテロシクリル)— (C— C
1 4 1 アルキル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3
4
個の基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換
3 6 3 6
基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、 C C
2 6 ァルケ-ル基、置換 C—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換
2 6
基群 βより選択される 1乃至 3個の基である）、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃 至 7員へテロシクリル基、または、置換 (5乃至 7員へテロシクリル)基（当該置換基は、 同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）を示し、ただし、 式—ZR12および—X2ZR12において Ζがー SO—であるとき、 R12は水素原子ではなく
2
X2は、 C — Cァノレキレン基を示し、
1 2
Zは、式—CO—、—CS—もしくは so を有する基を示す。 ]を有する基を示し
2
X1は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、同一または異 なる 1乃至 2個の C—Cアルキル基を示し、 2個の当該置換基が一緒となってェチレ
1 3
ン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ ヽ）を示し；
Yは、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、 置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 ocより選択される 1乃至 3個の基である）を示し； 置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 c 1 -cアルコキシ基、ハロゲノ 該ハロゲノ
4 c 1 -cアルコキシ基（当
4
C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、アミノ基、 c ミノ基、ジ ミノ基（当該アルキ
1 -cアルキルア
4 (c 1 -cアルキル)ア
4
ル基は、同一または異なる）、ホルミル基、（C Cアルキル)カルボニル基、および、
1 4
ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群 j8は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 c 1 -cアルコキシ基、ハロゲノ ルコキシ基（当該ハロゲノ
4 c 1 -cア
4
C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
置換基群 0 は、 c Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ ハロゲノ
1 4 c 1 -cアルコキシ基（当該
4
C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、 c -cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該ァ
1 4 1 4
ルキル基は、同一または異なる）、カルボキシル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル
1 4
基、シァノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。 また、本発明は、有効量の薬理的活性を示す上記一般式 (I)で表される化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、担体または希釈剤を含有す る医薬組成物を提供する。特に、本発明は、温血動物における治療または予防のた めの上記医薬組成物を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調 節により治療または予防し得る疾患であるヒトであり得る。好適には、当該医薬組成 物は、温血動物における治療用または予防用であり、当該温血動物は、動脈硬化症 ；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロ 一ル血症；脂質関連疾患；炎症性サイト力インにより弓 Iき起こされる疾患である炎症性 疾患；自己免疫疾患;心血管性疾患;脳血管性疾患;腎疾患;糖尿病;糖尿病合併症 ；肥満；腎炎;肝炎;癌;および、アルツハイマー病力 なる群より選択される疾患であ るヒトであり得る。より好適には、当該医薬組成物は、温血動物における治療用または 予防用であり、当該温血動物は、動脈硬化症;ァテローム性動脈硬化症;糖尿病に 起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；炎症性サイ トカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；および、糖尿病力 なる群より選 択される疾患であるヒトであり得る。最も好適には、当該医薬組成物は、温血動物に おける治療用または予防用であり、当該温血動物は、動脈硬化症であるヒトであり得 る。
[0020] また、本発明は、医薬として使用するための上記一般式 (I)で表される化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
[0021] また、本発明は、温血動物における治療または予防のための医薬の製造における 1以上の上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの使用を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調節により 治療または予防し得る疾患であるヒトであり得る。好適には、温血動物における LXR 機能の調節により治療または予防し得る当該疾患は、動脈硬化症;ァテローム性動 脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関 連疾患;炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；自己免疫疾 患;心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎 ；癌；および、アルツハイマー病力 なる群より選択される。より好適には、当該疾患は
、動脈硬化症；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症； 高コレステロール血症;脂質関連疾患;炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患 である炎症性疾患；および、糖尿病力 なる群より選択される。最も好適には、当該疾 患は、動脈硬化症である。
[0022] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステルの有効量を、温血動物に投与することによる温血動物用の治療また は予防方法を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調節により 治療または予防し得る疾患であるヒトであり得る。好適には、温血動物における LXR 機能の調節により治療または予防し得る当該疾患は、動脈硬化症;ァテローム性動 脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関 連疾患;炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；自己免疫疾 患;心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎 ；癌；および、アルツハイマー病力 なる群より選択される。より好適には、当該疾患は
、動脈硬化症；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症； 高コレステロール血症;脂質関連疾患;炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患 である炎症性疾患；および、糖尿病力 なる群より選択される。最も好適には、当該疾 患は、動脈硬化症である。
[0023] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステル； HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシンターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スク アレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァシルーコェンザィム A、 cholesteryl ester transfer protein阻害剤（以下、 CETP阻害剤という）、 ACAT阻害剤 、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フィブラ ート系薬剤、ニコチン酸誘導体、ナイァシンアミド、 LDL受容体誘導物質、ビタミン B
6、 ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、アンジォテンシン II阻害剤、アンジォテンシン変換酵素
12
阻害剤、 β ブロッカー、フイブリノ一ゲン阻害剤、アスピリン、利尿剤、および、それ らの組合わせからなる群より選択される医薬;および担体または希釈剤を含有する医 薬組成物を提供する。
[0024] 本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルにおいて、好適な化合物は、
(2) が、式—COR9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、（C
1 6 1 8 3
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基（当
5 1 3 1 6
該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C -Cアル
1 6 1 6 コキシ基を示す）、 c - cシクロアルキルォキシ基、（C—Cアルキル) (c - cシク
3 5 1 2 3 5 口アルキル)ォキシ基、 C—Cアルキルアミノ基、または、ジ (c - cアルキル)アミノ基 (当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒 素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択され る 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）を 示す。 ]を有する基、
フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より 選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1 より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
置換基群 α 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルォ ロメトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァ ミノ基、ホルミル基、ァセチル基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群 を示す（1)に記載された化合物、
(3) が、式一 COR% [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— C了
1 6 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
†:C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基、
1 4
フエ-ル基、または、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
置換基群 a 2は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基 、トリフルォロメトキシ基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群を示す（1)に記載さ れた化合物、
(4) が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す。）を有する基であ
2 6
る（1)に記載されたィ匕合物、
(5) が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す。）を有 する基である（1)に記載された化合物
(6) R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2 トリフルォロェチル基、ペンタフ ルォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基である（1)乃至（5)の いずれかに記載された化合物、 (7) R2力 水素原子またはヒドロキシル基である（1)乃至（5)のいずれかに記載され た化合物、
(8) R2力 ヒドロキシル基である（1)乃至（5)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(9) R3が、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cァ
1 4 1 4 1 4 ルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、（C
1 4 3
Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ
5 1 2 3 5 2 4
-ル基、 C—Cアルキ-ル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C
2 4 1 4 1
Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置
4 1 4
換された C— Cアルコキシ基を示す）、 C— Cアルキルチオ基、 C— Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルフィ-ル基、 C— Cアルキルスルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ(
1 4 1 4
C Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキ
1 4
ル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である（1)乃至（8) の！、ずれかに記載された化合物、
(10) R3が、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基（当該ハロゲノ C -C
1 4 1 4 1 4 アルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C
1 4 3
-Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルコキシ基、フルォロ基、ま
5 2 4 1 4
たは、クロ口基である（1)乃至（8)の 、ずれかに記載された化合物、
(11) R3力 メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 1—ブチル基、 2—メチル 2— プロピル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェ チル基、シクロプロピル基、または、ビュル基である（1)乃至（8)のいずれかに記載さ れた化合物、
(12) 1^4ぉょひ 5カ 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォ ロメチル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である（1)乃至（11) の！、ずれかに記載された化合物、
(13) 1^ぉょひ 5が、水素原子である（1)乃至（11)のいずれかに記載された化合 物、 (14) ぉょひ 7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基である（1)乃至（1 3)の 、ずれかに記載された化合物、
(15) ぉょひ 7が、水素原子である（1)乃至（13)のいずれかに記載された化合 物、
(16) R8が、式— N(R1Qa)ZRlla、— ZN(R1Qa)R12a、— ZR12a、— X2N(R1Qa)ZRlla、— X2a ZN(R1Qa)R12a、または、 X2aZR12a
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基
1 4 1 3
は、置換基群 j8 1より選択される 1個の基である）、（C -Cシクロアルキル)メチル基、
3 4
c - cシクロアルキル基、または、置換 c - cシクロアルキル基（当該置換基は、置
3 4 3 4
換基群 ι8 1より選択される 1個の基である）を示し、
RUaは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (c - cアルキル)基、置換 - cシクロアルキル) (c - cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フエ-ルー (C Cアルキル)基（当
1 2 1 2
該フエ二ル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、当該アルキル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択 される 1乃至 2個の基である）、（5乃至 7員へテロシクリル)—(C—Cアルキル)基、置
1 2
換 (5乃至 7員へテロシクリル) (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基の置換基
1 2
は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該アル キル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基 である）、 C Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は、
3 5 3 5
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cアル
2 4 ケニル基、置換 C— Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群
2 4
y 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、置換 C—Cアルコ
1 4 1 4 キシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)ォキシ基、 C—Cァルケ-
3 5 1 2 3 4 ルォキシ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基 は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒とな つて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原 子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C -Cシクロアル
3 5 キル)—(c -cアルキル)アミノ基、 C—Cアルケニルァミノ基、フエニル基、または、
1 2 3 4
5乃至 7員へテロシクリル基を示し、ただし、
Figure imgf000017_0001
laにおいて Zがー SO—であるとき、 RUaは水素原子ではなぐ
2
R12aは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、（5乃至 7員へテロシクリル)— (C— C了
1 2 1 2 ルキル)基、 c Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は
3 5 3 5
、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C -Cァ
2 4 ルケニル基、置換 C— Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基
2 4
群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシ クリル基を示し、ただし、式— ZR12aおよび— X2aZR12aにおいて Zが— SO—であるとき
2
、 R12aは水素原子ではなぐ
X2aは、メチレン基を示す。 ]を有する基であり、
置換基群 j8 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルォ ロメトキシ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群を示し、
置換基群 0 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルォロ メトキシ基、メチルチオ基、、ェチルチオ基、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ二 ル基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルアミ ノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボ-ル基、ェ トキシカルボ-ル基、シァノ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群を 示す（1)乃至（15)のいずれかに記載されたィ匕合物、 ( 17) R8が、式— N(R1Qb)ZRllbまたは - ZN(R10b)R12b
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、メトキシメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基
1 4
、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示し、
Rllbは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C -Cシクロアルキル)メチル基、置換 -Cシ
3 4 3 4 クロアルキル)メチル基（当該置換基は、置換基群 γ 2より選択される 1個の基である） 、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルコキシ基、（C— Cシ
3 4 2 4 1 4 3 4 クロアルキル)メチルォキシ基、または、 C—Cアルキルアミノ基を示し、
1 4
R12bは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 j8
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、 c Cァルケ-ル基を示す。 ]を有する基であり、
2 3
置換基群 β 2は、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、トリフ ルォロメトキシ基、フルォロ基、および、クロ口基力もなる群を示し、
置換基群 0 2は、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、メチ ルチオ基、メチルスルフィ-ル基、メタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメ チルァミノ基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群を示す（1)乃至（15)のいずれ かに記載された化合物、
(18) R8が、式— N(R1<k)ZRlle
[式中、 R1Qeは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し、 Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
3より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、ビニル基を示す。 ]を有する基であり、
置換基群 0 3は、メトキシ基、メチルチオ基、メチルァミノ基、および、ジメチルァミノ 基力もなる群を示す（1)乃至（15)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(19) R8が、式— N(R1Qd)CORlld、— N(R1Qd)CSRlld、または、 N(R1M)SO RUd
2
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル 基、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]を有する基である（1 )乃至（15)のいずれかに記載された化合物、
(20) X1が、単結合またはメチレン基である（1)乃至（19)のいずれかに記載された 化合物、
(21) X1が、単結合である（1)乃至（19)のいずれかに記載された化合物、
(22) Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である )である（1)乃至（21)の 、ずれかに記載された化合物、
(23) Υが、フ ニル基、置換フ ニル基（当該置換基は、置換基群 α 3より選択され る 1個の基である）、または、ピリジル基であり、
置換基群 a 3は、メトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、および 、クロ口基力 なる群を示す（1)乃至（21)のいずれかに記載されたィ匕合物、または、
(24) Yが、フエニル基または置換フエニル基（当該置換基は、 1個のフルォロ基で ある）である（1)乃至（21)の 、ずれかに記載された化合物である。
また、本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステルにおいて、（2)乃至（5)
Figure imgf000019_0001
(6)乃至（8)から選 択された R2、（9)乃至（11)力 選択された R3、（ 12)乃至（13)力 選択された R4およ び R5、（14)乃至（15)力 選択された R6および R7、（16)乃至（19)力 選択された R8 、（20)乃至（21)力も選択された X1、および、（22)乃至（24)力 選択された Yを任 意に組み合わせて得られる化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル は、より好適である。そのようなより好適な化合物は、例えば、
(25) R1が、式—COR9a [式中、 R9aは、 C -Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、（
1 6 1 8
C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基（
3 5 1 3 1 6
当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基を示す）、 c -cシクロアルキルォキシ基、（C—Cアルキル)
3 5 1 2 (c 3 -c 5 シクロアルキル)ォキシ基、 C— Cアルキルアミノ基、または、ジ (C— Cアルキル)アミ
1 6 1 6
ノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の 窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群より選択さ れる 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい） を示す。]を有する基、
フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より 選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1 より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R3が、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C—Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシ
1 4 3 5 クロアルキル)— (C— Cアルキル)基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル
1 2 3 5 2 4
基、 C—Cアルキ-ル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cァ
2 4 1 4 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
たじ—Cアルコキシ基を示す）、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィ-
1 4 1 4 1 4
ル基、 C— Cアルキルスルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— C
1 4 1 4 1 4 アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が 当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな る群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形 成してもよい）、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R4および R5力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチ ル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R6および R7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり、
R8が、式 N(R1Qa)ZRlla、 一 ZN(R1Qa)R12a、 一 ZR12a、 一 X2N(R1Qa)ZRlla、 一 X2¾N(R 1Qa)R12a、または、 X2aZR12a
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基
1 4 1 3
は、置換基群 j8 1より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、
3 4
C—Cシクロアルキル基、または、置換 C—Cシクロアルキル基（当該置換基は、置
3 4 3 4
換基群 ι8 1より選択される 1個の基である）を示し、 R は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (c - cアルキル)基、置換 - cシクロアルキル) (c - cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フエ-ルー (C Cアルキル)基（当
1 2 1 2
該フエ二ル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、当該アルキル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択 される 1乃至 2個の基である）、（5乃至 7員へテロシクリル)—(C—Cアルキル)基、置
1 2
換 (5乃至 7員へテロシクリル) (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基の置換基
1 2
は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該アル キル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基 である）、 C Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は、
3 5 3 5
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cアル
2 4 ケニル基、置換 C— Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群
2 4
y 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、置換 C—Cアルコ
1 4 1 4 キシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)ォキシ基、 C—Cァルケ-
3 5 1 2 3 4 ルォキシ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒とな つて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原 子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C—Cシクロアル
3 5 キル)—(C—Cアルキル)アミノ基、 C—Cアルケニルァミノ基、フエニル基、または、
1 2 3 4
5乃至 7員へテロシクリル基を示し、ただし、
Figure imgf000021_0001
laにおいて Zがー SO—であるとき、 RUaは水素原子ではなぐ
2
R12aは、水素原子、 C—Cアルキル基、置換 C—Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (C—Cアルキル)基、置換 —Cシクロアルキル) (C—Cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、（5乃至 7員へテロシクリル)— (C— Cァ
1 2 1 2 ルキル)基、 c Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は
3 5 3 5
、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C -Cァ
2 4 ルケニル基、置換 C— Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基
2 4
群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシ クリル基を示し、ただし、式— ZR12aおよび— X2aZR12aにおいて Zが— SO—であるとき
2
、 R12aは水素原子ではなぐ
X2aは、メチレン基を示す。 ]を有する基であり、
X1が、単結合またはメチレン基であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）であ る（1)に記載されたィ匕合物、
(26) が、式一 COR% [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— C
1 6 1 4 アルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換さ
1 4
れた C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基、
1 4
フエ-ル基、または、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり、
R3が、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C—Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cシ
1 4 3 5 クロアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、フルォロ基、または、ク
2 4 1 4
ロロ基であり、
R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<)b)ZRllbまたは― ZN(R1Qb)R12b
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、メトキシメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基
1 4
、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示し、 Rllbは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C -Cシクロアルキル)メチル基、置換 -Cシ
3 4 3 4 クロアルキル)メチル基（当該置換基は、置換基群 γ 2より選択される 1個の基である） 、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルコキシ基、（C— Cシ
3 4 2 4 1 4 3 4 クロアルキル)メチルォキシ基、または、 C—Cアルキルアミノ基を示し、
1 4
R12bは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 j8
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、 c Cァルケ-ル基を示す。 ]を有する基であり、
2 3
X1が、単結合であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、または、ピリジル基である（1)に記載された化合物、
(27) R1が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す。）を有する基で
2 6
あり、
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり、
R3が、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 2—メチル—2—プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、シクロプロピル基、または、ビュル基で あり、
R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<k)ZRllc
[式中、 Rlfcは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し、 Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
3より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、ビニル基を示す。 ]を有する基であり、
X1が、単結合であり、
γ力 フエニル基または置換フエニル基（当該置換基は、 1個のフルォロ基である） である（1)に記載された化合物、
(28) R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2 プロポキシ基を示す。）を有 する基であり、
R2が、ヒドロキシル基であり、
R3が、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 2—メチル—2—プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、シクロプロピル基、または、ビュル基で あり、
R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<)d)CORlld、 -N(R10d)CSRUd,または、 N(R1M)SO RUd
2
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル 基、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]を有する基であり、
Y力 フエニル基または置換フエニル基（当該置換基は、 1個のフルォロ基である） である請求項 1に記載された化合物、
(29) tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フヱノ キシ }メチル） 5— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert—ブチル 6— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキ シ 3—イソプロピルべンゾエート、
tert ブチル 3—tert—ブチルー 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル） 2—ヒドロキシベンゾエート、
tert—ブチル 6— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキ シ 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシ 6—（{4 [メチル（プロピオ-ル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル）ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ({4 [イソブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル）ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシ 6—（{4 [ (メトキシァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシ 6— [ (4 {メチル [ (メチルチオ）ァセチル]アミノ}フエノ キシ）メチル] 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル )—2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert -ブチル 6— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert -ブチル 2 -ヒドロキシ 6— ({4 [メチル (メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ } メチノレ） - 3 - (トリフノレオロメチノレ）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [(シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ェチル（メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）ー2 ーヒドロキシー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert—ブチル 6— ({4— [ (シクロプロピルスルホ -ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] 2 フルォ 口フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、および tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] 3—フルォ 口フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート 力もなる群より選択される (1)に記載されたィ匕合物、または、
(30) が、式— COR9b [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— C
1 6 1 4 アルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換さ
1 4
れた C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり、
1 4
R¾\水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R3が、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C—Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cシ クロアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、フルォロ基、または、ク
2 4 1 4
ロロ基であり、
R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<k)ZRllc
[式中、 Rlfcは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し、 Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
3より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、ビニル基を示す。 ]を有する基であり、
X1が、単結合であり、
Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、または、ピリジル基である（1)に記載された化合物である。
また、本発明は、
(31) (1)乃至（30)のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、
(32)医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する 動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力イン により引き起こされる疾患である炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血 管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、ァルツ ハイマー病力 なる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物で ある（31)に記載された医薬組成物、
(33)医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する 動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インに より引き起こされる疾患である炎症性疾患、および、糖尿病からなる群より選択される 疾患の治療または予防のための医薬組成物である（31)に記載された医薬組成物、 または、
(34)医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因 する動脈硬化症力 なる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成 物である（31)に記載された医薬組成物をも提供する。
[0027] さらに、本発明は、
(35) (1)乃至（30)の 、ずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステル；ならびに、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻 害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤 、ニコチン酸誘導体、アンジォテンシン Π阻害剤、利尿剤およびそれらの組合わせか らなる群より選択される薬剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための医 薬組成物、
(36)薬剤が HMG CoA還元酵素阻害剤である（35)に記載された医薬組成物、
(37)薬剤がプラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリバ スタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスパスタチンである（35)に記 載された医薬組成物、
(38)薬剤がプラバスタチン、アトルノスタチンまたはロスパスタチンである（35)に 記載された医薬組成物をも提供する。
一般式 (I)の R9における「C -C アルキル基」は、 1乃至 10個の炭素原子を有する
1 10
直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、
2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチ ルー 2 プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2 メチル 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1,1 ジメチルー 1 プロピル基、 1 へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メ チルー 3 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,3 ジメチルー 1 ブチル基、
3—へプチル基、 4一へプチル基、 3—メチルー 3—へキシル基、 3—ェチルー 3—ぺ ンチル基、 3—ォクチル基、 4ーォクチル基、 3—ェチルー 3—へキシル基、 4ーノ- ル基、 5—ノニル基、 4ーェチルー 4一へプチル基、 4 デシル基、 5—デシル基、ま たは、 4一（1 プロピル）ー4一へプチル基であり得、好適には、 C -Cアルキル基
1 6
であり、より好適には、 C— Cアルキル基であり、さらに好適には、 C— Cアルキル
2 6 3 5 基である。
[0028] 一般式（I)の R9における「C—C アルコキシ基」は、上記 C C アルキル基で置 換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1—プロポキシ基、 2 プロポキシ基、 ]_ ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2— メチルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペン チルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 2 メチル 2 ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキ シ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2— ェチルー 1 ブトキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 1一へプチルォキシ基、 3 一へプチルォキシ基、 4一へプチルォキシ基、 3—メチルー 3—へキシルォキシ基、 3 ーェチルー 3—ペンチルォキシ基、 3—ォクチルォキシ基、 4ーォクチルォキシ基、 3 ーェチルー 3—へキシルォキシ基、 4 ノ-ルォキシ基、 5—ノ-ルォキシ基、 4ーェ チルー 4一へプチルォキシ基、 4 デシルォキシ基、 5—デシルォキシ基、または、 4 一（1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基
1 6
であり、より好適には、 C— Cアルコキシ基であり、さらに好適には、 C— Cアルコキ
2 6 3 6 シ基であり、さらにより好適には、 C— Cアルコキシ基 (特に、 2—プロポキシ基、 2-
3 5
メチル 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—ブトキシ基)であり、最も好適には、 2—メチノレ 2—プロポキシ基である。
[0029] 一般式（I)の R3、 R4、 R5、 R1Q、 RU、および、 R12における「C— Cシクロアルキル基」
3 6
、ならびに、各置換基における C Cシクロアルキル部分は、 3乃至 6個の炭素原子
3 6
を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、または、シクロへキシル基であり得、好適には、 c - cシクロアルキル
3 5
基であり、より好適には、 C— Cシクロアルキル基であり、最も好適には、シクロプロピ
3 4
ル基である。
[0030] 一般式 (I)の R4、 R5、 R10,置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 yにおける
「c - cアルキル基」、ならびに、各置換基における c - cアルキル部分は、 1乃至
1 4 1 4
4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェ チル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、または、 2—メチルー 2—プロピル基であり得、好適には、 C—Cァ
1 3 ルキル基であり、より好適には、メチル基またはェチル基であり、最も好適には、メチ ル基である。
[0031] 一般式 (I)の R2、 R4、 R5、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「 c -cアルコキシ基」、ならびに、各置換基における c -cアルコキシ部分または C
1 4 1 4 1 Cアルキルォキシ部分は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたヒドロキシ
4 1 4
ル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、または、 2—メチルー 2—プロポキシ基であり得る。置 換基群 a、置換基群 βおよび置換基群 yにおける「C— Cアルコキシ基」は、好適
1 4
には、 C Cアルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、
1 3
最も好適には、メトキシ基である。
[0032] 一般式（I)の R9および R11における「(C -Cシクロアルキル)—(C—Cアルキル)ォ
3 6 1 4
キシ基」は、 1個の上記 c -cシクロアルキル基で置換された上記 c -cアルコキシ
3 6 1 4 基であり、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル メトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、 1ーシクロプロピルエトキシ基、 2—シクロプロピ ルェトキシ基、 1ーシクロブチルエトキシ基、 2—シクロブチルエトキシ基、 1ーシクロべ ンチルエトキシ基、 2—シクロペンチルェトキシ基、 1ーシクロへキシルエトキシ基、 2 ーシクロへキシルエトキシ基、 1ーシクロプロピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロ ピル 1 プロポキシ基、 3 -シクロプロピル 1 プロポキシ基、 1 -シクロプロピル 2—プロポキシ基、 2—シクロプロピル 2—プロポキシ基、 1ーシクロブチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロブチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロペンチルー 1—プロボ キシ基、 3 シクロへキシルー 1 プロポキシ基、 1ーシクロプロピル 1 ブトキシ基 、 4ーシクロプロピル 1 ブトキシ基、 4ーシクロプロピル 2 ブトキシ基、 3 シク 口プロピル - 2-メチル 1—プロポキシ基、 1 -シクロプロピル - 2-メチル 2—プ 口ポキシ基、 1ーシクロブチルー 1 ブトキシ基、 4ーシクロブチルー 1 ブトキシ基、 または、 4ーシクロペンチルー 1 ブチル基、または、 4ーシクロへキシルー 1ーブチ ル基であり得る。 R9における「(； C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキル)ォキシ基」
3 6 1 4
は、好適には、 (c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)ォキシ基であり、より好適
3 5 1 3
には、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基である。 R11における「(； C
3 5 1 2 3
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基」は、好適には、 (C— Cシクロア ルキル) (c Cアルキル)ォキシ基であり、より好適には、（C Cシクロアルキル）
1 3 3 4
-(c -cアルキル)ォキシ基であり、さらに好適には、シクロプロピルメチルォキシ基
1 2
またはシクロブチルメチルォキシ基である。
一般式（I)の R9における「ノヽロゲノ C—C アルコキシ基」は、 1乃至 7個の下記ハロ
1 10
ゲノ基で置換された上記 C -C アルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジ
1 10
フルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ト リク口ロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ 基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基、 2,2,2 トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3 トリフルォロ一 1 —プロポキシ基、 1,1,1—トリフルオロー 2—プロポキシ基、 1,1,1—トリクロ口— 2—プ 口ポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2 ブトキ シ基、 2—トリフルォロメチルー 1 プロポキシ基、 2—トリフルォロメチルー 2—プロボ キシ基、 5,5,5 トリフルオロー 1 ペンチルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2 ぺ ンチルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ペンチルォキシ基、 4,4,4 トリフルォロ —2—メチル—2 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 3—メチル—2 ブトキシ基、 4, 4,4 トリフルオロー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 1一へキシル ォキシ基、 6,6,6 トリフルオロー 2 へキシルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3— へキシルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1,1, 1 トリフルォロ 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2 ェチ ル— 1—ブトキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2,3 ジメチル— 1—ブトキシ基、 7,7,7— トリフルォロ 1 ヘプチルォキシ基、 7, 7, 7 トリフルォロ 3 ヘプチルォキシ基、 1, 1,1 トリフルオロー 4一へプチルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3—メチルー 3 一へキシルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ェチルー 3 ペンチルォキシ基、 8, 8,8-トリフルォロ 3—ォクチルォキシ基、 8 , 8 , 8—トリフルォロ 4—ォクチルォキ シ基、 6, 6, 6—トリフルオロー 3—ェチルー 3—へキシルォキシ基、 9, 9, 9 トリフルォ 口一 4 ノ-ルォキシ基、 9,9,9 トリフルォロ一 5 ノ-ルォキシ基、 1, 1,1 トリフル オロー 4 ェチル 4 ヘプチルォキシ基、 9,9,9—トリフルォロ 4 デシルォキシ 基、 9,9,9 トリフルォロ 5 デシルォキシ基、または、 1,1,1 トリフルォロ— 4— ( 1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルコキ
1 6 シ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1
- cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ c - cアルコキシ基（当該
6 1 4
ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルコ
1 4 1 4 キシ基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ c - cアルコキシ基（当該ハロゲノ C
3 4
-Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルコキシ基を
3 4 3 4
示す)であり、最も好適には、 1,1,1—トリフルォロ— 2—プロポキシ基または 2—トリフ ルォロメチル 2—プロポキシ基である。
一般式（I)の R9における「フエ-ルー (C—C アルコキシ)基」は、 1個のフエ-ル基
1 10
で置換された上記 C—C アルコキシ基であり、例えば、フエ-ルメトキシ基、フエニル
1 10
エトキシ基、 3 フエ-ルー 1 プロポキシ基、 1 フエ-ルー 2 プロポキシ基、 4 フエ-ルー 1 ブトキシ基、 1 フエ-ルー 2 ブトキシ基、 3 フエ-ルー 2 メチル —1—プロポキシ基、 1—フエ-ルー 2—メチル—2 プロポキシ基、 5—フエ-ルー 1 ペンチルォキシ基、 5 フエ-ルー 2 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3 ペン チルォキシ基、 4 フエ-ルー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 4 フエ-ルー 3 メチル —2 ブトキシ基、 4—フエ-ルー 2—メチル—2 ブトキシ基、 6—フエ-ルー 1—へ キシルォキシ基、 6—フエ-ルー 2 へキシルォキシ基、 6—フエ-ルー 3 へキシル ォキシ基、 5 フエ-ルー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3—メ チルー 3 ペンチルォキシ基、 4 フエ-ルー 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 4 フエ -ルー 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 7 フエ-ルー 1一へプチルォキシ基、 7— フエ-ルー 3 へプチルォキシ基、 1 フエ-ルー 4一へプチルォキシ基、 6 フエ- ルー 3 メチル 3 へキシルォキシ基、 1 -フエニル 3 ェチル 3 ペンチル ォキシ基、 8—フエ-ルー 3—ォクチルォキシ基、 8—フエ-ルー 4ーォクチルォキシ 基、 6—フエ-ルー 3—ェチル—3—へキシルォキシ基、 9—フエ-ルー 4—ノ -ルォ キシ基、 1—フエ-ルー 5 ノ-ルォキシ基、 1—フエ-ルー 4 ェチル—4 へプチ ルォキシ基、 9 フエ-ルー 4 デシルォキシ基、 1 フエ-ルー 5 デシルォキシ基 、または、 1一フエ-ルー 4一 （1一プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適 には、フエ-ルー (C— Cアルコキシ)基であり、より好適には、フエ-ルー (C— Cァ ルコキシ)基であり、さらに好適には、フ -ルー (C—Cアルコキシ)基であり、最も好
1 3
適には、 1 フエ-ル 1 ェチル基または 2—フエ-ル 2—プロピル基である。
[0035] 一般式（I)の R9および R11における「C— Cシクロアルキルォキシ基」は、 1個の上記
3 6
C—Cシクロアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、シクロプロピル
3 6
ォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、または、シクロへキシル ォキシ基であり得、好適には、 C—Cシクロアルキルォキシ基であり、より好適には、
3 5
好適には、 c Cシクロアルキルォキシ基であり、最も好適には、シクロプロピルォキ
3 4
シ基である。
[0036] 一般式（I)の R9における「(； C—Cアルキル) (C—Cシクロアルキル)ォキシ基」は
1 4 3 6
、 1個の上記 C—Cアルキル基で置換された上記 C—Cシクロアルキルォキシ基で
1 4 3 6
あり、例えば、 1ーメチルシクロプロピルォキシ基、 2—メチルシクロプロピルォキシ基 、 1ーェチルシクロプロピルォキシ基、 2—ェチルシクロプロピルォキシ基、 1ー（1ープ 口ピル)シクロプロピルォキシ基、 1一（1ーブチル)シクロプロピルォキシ基、 1 メチル シクロブチルォキシ基、 2—メチルシクロブチルォキシ基、 3—メチルシクロブチルォ キシ基、 1ーェチルシクロブチルォキシ基、 2 ェチルシクロブチルォキシ基、 3 ェ チルシクロブチルォキシ基、 1一（1 プロピル)シクロブチルォキシ基、 1ーメチルシク 口ペンチルォキシ基、 1 ェチルシクロペンチルォキシ基、 1一（1 プロピル)シクロべ ンチルォキシ基、 1ーメチルシクロへキシルォキシ基、 1ーェチルシクロへキシルォキ シ基、または、 1—(1—プロピル)シクロへキシルォキシ基であり得、好適には、（C -
1
Cアルキル)—(C -Cシクロアルキル)ォキシ基であり、より好適には、 1ーメチルー（
2 3 5
C— Cシクロアルキル)ォキシ基または 1—ェチル—(C— Cシクロアルキル)ォキシ
3 5 3 5
基であり、最も好適には、 1—メチル 1—シクロプロピルォキシ基、 1—メチル 1— シクロブチルォキシ基または 1ーメチルー 1ーシクロペンチルォキシ基である。
[0037] 一般式（I)の R9における「C—C アルキルアミノ基」は、 1個の上記 C C アルキ
1 10 1 10 ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1—プロボ キシ基、 2—プロポキシ基、 1—ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチル—1—プロピル アミノ基、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基、 1 ペンチルァミノ基、 2—ペンチルアミ ノ基、 3 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチルー 2 ブチ ルァミノ基、 2—メチルー 2—ブチルァミノ基、 1一へキシルァミノ基、 2—へキシルアミ ノ基、 3 へキシルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチルー 3 ペン チルァミノ基、 2 ェチルー 1ーブチルァミノ基、 2,3 ジメチルー 1ーブチルァミノ基 、 1一へプチルァミノ基、 3 へプチルァミノ基、 4一へプチルァミノ基、 3—メチルー 3 一へキシルァミノ基、 3—ェチルー 3—ペンチルァミノ基、 3—ォクチルァミノ基、 4 ォクチルァミノ基、 3—ェチルー 3—へキシルァミノ基、 4ーノ-ルァミノ基、 5—ノ-ル アミノ基、 4—ェチル—4—ヘプチルァミノ基、 4 デシルァミノ基、 5—デシルァミノ基 、または、 4一（1 プロピル）ー4一へプチルァミノ基であり得、好適には、 C—Cァ
1 6 ルキルアミノ基であり、より好適には、 C— Cアルキルアミノ基であり、さらに好適には
2 6
、 C— Cアルキルアミノ基であり、さらにより好適には、 C— Cアルキルアミノ基（特に
3 6 3 5
、 2—プロピルアミノ基、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基または 2—メチルー 2—ブチ ルァミノ基)であり、最も好適には、 2—メチル—2—プロピルアミノ基である。
一般式 (I)の R9における「ジ (C—C アルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個
1 10
の上記 C C アルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メ
1 10
チルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N—メチ ルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N— (l—プチル) N—メチルァミノ基 、 N—メチルー N—（2—メチルー 2—プロピル)アミノ基等]、 N—メチルー N— (2—メ チルー 2 ブチル)アミノ基、 N—メチルー N— (3—メチルー 3 ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—へキシル)アミノ基、 N—メチルー N— (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、 N—メ チルー N— [4一（1 プロピル）ー4一へプチル]アミノ基、ジェチルァミノ基、ェチル プロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ェチルァミノ基等]、 N ェチル N—（2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N—（2—メチル 2—ブチ ル)アミノ基、 N ェチル N— (3—メチル 3—ペンチル)アミノ基、 N ェチル N — (3 ェチル—3 ペンチル)アミノ基、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1—プロピル) アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、 N— (l プロピル)一 N— (2—メチル 2—プ 口ピル)アミノ基、ジブチルァミノ基 [例えば、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2—プチル)ァ ミノ基等]、ジ (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、ジ (2—メチル 2—プロピル)ァミノ 基、 N—(l—ブチル)—N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジペンチルァミノ基 [ 例えば、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 ペンチル)ァミノ 基等]、ジ (2—メチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1 プロピル)アミノ基、 N— (1—ペンチル) N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、ジへキシルァミノ基 [例 えば、ジ (1一へキシル)アミノ基、ジ (2 へキシル)アミノ基、ジ (3 へキシル)アミノ基 等]、ジ (2—メチル 1—ペンチル)アミノ基、ジ (3—メチル 1—ペンチル)アミノ基、 ジ (4ーメチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (3— メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (4ーメチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (2,2 ジメ チルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (3,3 ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2,3 ジメチ ルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1ーブチル)アミノ基、 N—（1一へキシル) N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジヘプチルァミノ基 [例えば、ジ (1一へプチ ル)アミノ基、ジ (2 へプチル)アミノ基等]、ジ (3 ェチルー 3 ペンチル)アミノ基、ジ ォクチルァミノ基 [例えば、ジ (1ーォクチル)アミノ基、ジ (2—ォクチル)アミノ基、ジ (4 ーォクチル)アミノ基等]、ジ (3—ェチルー 3—へキシル)アミノ基、ジノ -ルァミノ基 [例 えば、ジ (5—ノエル)アミノ基等]、ジ (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、ジデシルァ ミノ基 [例えば、ジ (5 デシル)アミノ基等]、または、ジ [4ー(1 プロピル )ー4 ヘプ チル]アミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、
1 6
ジ (C -Cアルキル)アミノ基または N— (C -Cアルキル)—N— (C -Cアルキル)ァ
2 6 1 4 2 6
ミノ基であり、さらに好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基または N— (C— Cアルキ
3 6 1 4 ル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらにより好適には、ジ (C— Cアルキル）
3 6 3 5 アミノ基または N— (C -Cアルキル)—N—(C -Cアルキル)アミノ基であり、最も好
1 4 3 5
適には、 N—メチル N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N— (2 -メチル 2—プロピル)アミノ基、 N— ( 1—プロピル) N— (2—メチル 2—プロピ ル)アミノ基、 N— (1—ブチル) -N- (2—メチル 2—プロピル)アミノ基またはジ (2 - メチル—2—プロピル)アミノ基である。また、「ジ (C— C アルキル)アミノ基」は、 2つ
1 10
の当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子 および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽 和へテロシクリル基を形成してもよぐこの 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば 、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル 基、または、パーヒドロアゼピ-ル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテ ロシクリル基であり、より好適には、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ま たは、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル 基である。
[0039] 一般式 (I)の R1における「C C ァリール基」は、 6乃至 10個の炭素原子を有する
6 10
芳香族炭化水素基であり、例えば、フエ-ル基またはナフチル基であり得、好適には 、フエ-ル基である。
[0040] 一般式 (I)の R1における「5乃至 10員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素 原子および硫黄原子力もなる群より選択される 1乃至 4個の原子を含有する 5乃至 10 員芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピラゾリル基、 イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1 ,2,3—ォキサジァゾリル基、 1,2,3 チアジアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基 、ビラ-ル基、ピリジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基、ァゼピ-ル 基、ァゾシ-ル基、ァゾ- -ル基、インドリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル 基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾ チアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリルル基、キノキサリニル 基、キナゾリニル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな る群より選択される 1乃至 4個の原子を含有する 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基で あり、より好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基であり、さらに好適には 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、ィ ソチアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基である。
[0041] 一般式 (I)の R2、 R4、 R5、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「 ハロゲノ C Cアルキル基」は、 1乃至 5個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C
1 4 1
Cアルキル基であり、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル
4
基、ジブロモメチル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル 基、 2—ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロ ェチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、 2,2,2—トリクロ口ェチル基、ペンタフルォ 口ェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロ ピル基、 4 フルォロブチル基、または、 4,4,4 トリフルォロブチル基であり得、好適 には、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個の
1 2 1 2
ハロゲノ基で置換された C— Cアルキル基を示す)であり、より好適には、トリフルォ
1 2
ロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、 最も好適には、トリフルォロメチル基である。
[0042] 一般式 (I)の R2、置換基群 aおよび置換基群 γにおける「C—Cアルキルアミノ基
1 4
」、ならびに、各置換基における c - cアルキルアミノ部分は、上記 c - cアルキル
1 4 1 4 基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミ ノ基 (例えば、 1—プロピルアミノ基、 2—プロピルアミノ基）、 1ーブチルァミノ基、 2- ブチルァミノ基、 2—メチルー 1 プロピルアミノ基、または、 2—メチルー 2—プロピル アミノ基であり得、好適には、 C -Cアルキルアミノ基であり、より好適には、メチルァ
1 3
ミノ基またはェチルァミノ基であり、最も好適には、メチルァミノ基である。
[0043] 一般式 (I)の R2、置換基群 aおよび置換基群 γにおける「ジ (C Cアルキル)アミ
1 4
ノ基」は、同一または異なる 2個の上記 C Cアルキル基で置換されたァミノ基であり
1 4
、例えば、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、
N— (l プロピル) Ν—メチルァミノ基等]、メチルブチルァミノ基 [例えば、 N— (l —ブチル)一 Ν—メチルァミノ基等]、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基 [例え ば、 N (l プロピル)—Ν ェチルァミノ基等]、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、ジ (1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ブチ ル)アミノ基、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノ基、または、ジ (2—メチルー 2—プロピ ル)アミノ基であり得、好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
1 3
一または異なる）であり、より好適には、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチ ルプロピルアミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基、または、ジプロピル アミノ基であり、さらに好適には、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基であり、最も 好適には、ジメチルァミノ基である。 [0044] 一般式 (I)の R2、 R3、 R4、 R5、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 yにお ける「ノヽロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、または、ョード基であり得、好 適には、フルォロ基、クロ口基またはブロモ基であり、より好適には、フルォロ基または クロ口基であり、最も好適には、フルォロ基である。
[0045] 一般式（I)の R3、 R11および R12における「C— Cアルキル基」は、 1乃至 6個の炭素
1 6
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピ ル基、 2—メチルー 2 プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル 基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1一へキシル基、 2 へ キシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル 基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,2 ジメチルー 1 ブチル基、または、 2,3 ジメ チル— 1—ブチル基であり得、好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適には、 C
1 4
-Cアルキル基 (特に、メチル基、ェチル基またはプロピル基)であり、さらに好適に
1 3
は、メチル基またはェチル基であり、最も好適には、メチル基である。
[0046] 一般式（I)の R3における「ノヽロゲノ C Cアルキル基」は、 1乃至 7個の上記ハロゲ
1 6
ノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フルォロメチル基、ジフル
1 6
ォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメ チル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロロェチル基、 2—ョード ェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、トリクロロェチ ル基、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 3,3, 3—トリフルォロプロピル基、 4 フルォロブチル基、 4,4,4 トリフルォロブチル基、 5 フルォロペンチル基、 5,5,5—トリフルォロペンチル基、 6—フルォ口へキシル基、 または、 6,6,6—トリフルォ口へキシル基であり得、好適には、ハロゲノ C— Cアルキ
1 4 ル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4 1
Cアルキル基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲ
4 1 4
ノ C— Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された
1 4
C -Cアルキル基を示す）であり、さらにより好適には、トリフルォロメチル基、 2,2,2
1 4
トリフルォロェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、最も好適には、トリ フルォロメチル基である。
[0047] 一般式（I)の R3、 R11および R12における「(C—Cシクロアルキル)—(C—Cアルキ
3 6 1 4 ル)基」は、 1個の上記 C Cシクロアルキル基で置換された上記 C Cアルキル基
3 6 1 4
であり、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチ ル基、シクロへキシルメチル基、シクロへキシルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル 基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シクロブチルェチル基、 2—シクロペンチルェ チル基、 2 シクロへキシルェチル基、 3 シクロプロピル一 1—プロピル基、 2 シク 口プロピル 1—プロピル基、 1 シクロプロピル - 2-プロピル基、 2 -シクロプロピ ルー 2 プロピル基、 3 シクロブチルー 1 プロピル基、 3 シクロペンチルー 1 プロピル基、 3 -シクロへキシル 1 プロピル基、 4 -シクロプロピル 1 ブチル 基、 4ーシクロプロピル 2 ブチル基、 3 シクロプロピルー2—メチルー 1 プロピ ル基、 1ーシクロプロピル 2—メチルー 2 プロピル基、 4ーシクロブチルー 1ーブチ ル基、 4ーシクロペンチルー 1 ブチル基、または、 4ーシクロへキシルー 1 ブチル 基であり得、好適には、 (C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基であり、より好
3 5 1 2
適には、（C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基であり、さらに好適には、 (C
3 4 1 2 3
-Cシクロアルキル)メチル基であり、最も好適には、シクロプロピルメチル基である。
4
[0048] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルコキシ) (C -Cアルキル)基」は、 1個の上
1 4 1 4
記 C Cアルコキシ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メトキシ
1 4 1 4
メチル基、エトキシメチル基、（1—プロボキシ)メチル基、（2—プロボキシ)メチル基、（1 ブトキシ)メチル基、（2—ブトキシ)メチル基、（2—メチルー 2—プロボキシ)メチル基、 メトキシェチル基、エトキシェチル基、（1 プロポキシ)ェチル基、（2—プロポキシ)ェ チル基、（1—ブトキシ)ェチル基、（2—ブトキシ)ェチル基、（2—メチル—2—プロポキ シ)ェチル基、メトキシ (1 プロピル)基、エトキシ (1 プロピル)基、（1—プロボキシ) (1 プロピル)基、（1 ブトキシ ) (1 プロピル)基、メトキシ (1—プチル)基、エトキシ ( 1—プチル)基、（1 プロポキシ ) (1—プチル)基、または、（1 ブトキシ )ー(1—プチ ル)基であり得、好適には、 (C -Cアルコキシ)—(C -Cアルキル)基であり、より好
1 2 1 2
適には、メトキシメチル基またはエトキシメチル基であり、最も好適には、メトキシメチ ル基である。 [0049] 一般式（I)の置換基群 yにおける「C— Cアルキルチオ基」、および、 R3における C
1 4
Cアルキルチオ部分は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたメルカプト基
1 4 1 4
であり、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロピルチオ基、 2—プロピルチ ォ基、 1ーブチルチオ基、 2—ブチルチオ基、または、 2—メチルー 2—プロピルチオ 基であり得、好適には、 C Cアルキルチオ基であり、より好適には、メチルチオ基ま
1 3
たはェチルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
[0050] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルチォ) (C -Cアルキル)基」は、 1個の
1 4 1 4
上記 C Cアルキルチオ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メ
1 4 1 4
チルチオメチル基、ェチルチオメチル基、（1 プロピルチォ)メチル基、（2—プロピル チォ)メチル基、（1 プチルチオ)メチル基、（2—プチルチオ)メチル基、（2—メチルー 2—プロピルチオ)メチル基、メチルチオェチル基、ェチルチオェチル基、（1 プロピ ルチオ)ェチル基、（2—プロピルチォ)ェチル基、（1 プチルチオ)ェチル基、（2—ブ チノレチォ)ェチノレ基、（2—メチノレー 2—プロピノレチォ)ェチノレ基、メチノレチォ (1 プロ ピル)基、ェチルチオ (1 プロピル)基、（1 プロピルチォ ) (1 プロピル)基、（1— ブチノレチォ) (1 プロピノレ)基、メチノレチォ (1 ブチノレ)基、ェチノレチォ (1 ブチノレ） 基、（1 プロピルチォ) (1 プチル)基、または、（1 プチルチオ) (1 プチル)基 であり得、好適には、 (C Cアルキルチオ) (C Cアルキル)基であり、より好適
1 2 1 2
には、メチノレチオメチノレ基またはェチノレチオメチノレ基であり、最も好適には、メチルチ オメチル基である。
[0051] 一般式（I)の置換基群 γにおける「C— Cアルキルスルフィエル基」、および、 に
1 4
おける c - cアルキルスルフィエル部分は、 1個の上記 c - cアルキル基で置換さ
1 4 1 4
れたスルフィエル基（一 SO ）であり、例えば、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ -ル基、 1—プロピルスルフィエル基、 2—プロピルスルフィエル基、 1—ブチルスルフ ィニル基、 2—ブチルスルフィエル基、または、 2—メチルー 2—プロピルスルフィエル 基であり得、好適には、 C— Cアルキルスルフィエル基であり、より好適には、メチル
1 3
スルフィエル基またはェチルスルフィ-ル基であり、最も好適には、メチルスルフィ- ル基である。
[0052] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルスルフィエル) (C -Cアルキル)基」は 、 1個の上記 C Cアルキルスルフィエル基で置換された上記 C Cアルキル基で
1 4 1 4
あり、例えば、メチルスルフィエルメチル基、ェチルスルフィ-ルメチル基、（1 プロピ ルスルフィ -ル)メチル基、（2—プロピルスルフィエル)メチル基、（1ーブチルスルフィ -ル)メチル基、（2—ブチルスルフィ -ル)メチル基、（2—メチル 2—プロピルスルフ ィ -ル)メチル基、メチルスルフィ-ルェチル基、ェチルスルフィ-ルェチル基、（1 プロピルスルフィエル)ェチル基、（2—プロピルスルフィエル)ェチル基、（1ーブチルス ルフィ -ル)ェチル基、（2—ブチルスルフィ -ル)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピル スルフィエル)ェチル基、メチルスルフィエル (1 プロピル)基、ェチルスルフィエル (1 一プロピル)基、（1一プロピルスルフィエル)一（1一プロピル)基、（1一ブチルスルフィ -ル )一（1 プロピル)基、メチルスルフィエル (1ーブチル)基、ェチルスルフィエル (1 —ブチル)基、（1—プロピルスルフィエル)—（1—ブチル)基、または、（1—ブチルスル フィエル)一（1ーブチル)基であり得、好適には、（C—Cアルキルスルフィエル) (C
1 2 1 Cアルキル)基であり、より好適には、メチルスルフィエルメチル基またはェチルス
2
ルフィ-ルメチル基であり、最も好適には、メチルスルフィエルメチル基である。
[0053] 一般式（I)の置換基群 yにおける「C— Cアルキルスルホ-ル基」、および、 R3に
1 4
おける c -cアルキルスルホ-ル部分は、 1個の上記 c -cアルキル基で置換され
1 4 1 4
たスルホ -ル基（ SO—）であり、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基
2
、 1—プロパンスルホ-ル基、 2—プロパンスルホ-ル基、 1—ブタンスルホ-ル基、 2 ブタンスルホ-ル基、または、 2—メチルー 2—プロパンスルホ-ル基であり得、好 適には、 C Cアルキルスルホ-ル基であり、より好適には、メタンスルホ -ル基また
1 3
はエタンスルホ-ル基であり、最も好適には、メタンスルホ-ル基である。
[0054] 一般式（I)の R3における「(C— Cアルキルスルホ -ル)—(C— Cアルキル)基」は、
1 4 1 4
1個の上記 C Cアルキルスルホ-ル基で置換された上記 C Cアルキル基であり
1 4 1 4
、例えば、メタンスルホ-ルメチル基、エタンスルホ-ルメチル基、（1 プロパンスル ホ -ル)メチル基、（2—プロパンスルホ -ル)メチル基、（1 ブタンスルホ -ル)メチル 基、（2—ブタンスルホ -ル)メチル基、（2—メチルー 2—プロパンスルホ -ル)メチル基 、メタンスルホ-ルェチル基、エタンスルホ-ルェチル基、（1—プロパンスルホ -ル） ェチル基、（2—プロパンスルホ -ル)ェチル基、（1 ブタンスルホ -ル)ェチル基、（2 ブタンスルホ -ル)ェチル基、（2—メチルー 2—プロパンスルホ -ル)ェチル基、メタ ンスルホ-ル (1—プロピル)基、エタンスルホ-ル (1—プロピル)基、（1—プロパンスル ホニル)一（1—プロピル)基、 -ブタンスルホ -ル)一（1—プロピル)基、メタンスルホ -ル (1 -ブチル)基、エタンスルホ-ル (1 -ブチル)基、 (1 -プロパンスルホ -ル)—（1 —ブチル)基、または、（1—ブタンスルホ二ル)—（1—ブチル)基であり得、好適には、 ( C— Cアルキルスルホ -ル)—(C— Cアルキル)基であり、より好適には、メタンスル
1 2 1 2
ホ-ルメチル基またはエタンスルホ-ルメチル基であり、最も好適には、メタンスルホ -ルメチル基である。
[0055] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基」は、 1個の
1 4 1 4
上記 C Cアルキルアミノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メ
1 4 1 4
チルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、（1 プロピルァミノ)メチル基、（2—プロピ ルァミノ)メチル基、（1—プチルァミノ)メチル基、（2—プチルァミノ)メチル基、（2—メチ ルー 2—プロピルァミノ)メチル基、メチルアミノエチル基、ェチルアミノエチル基、（1 プロピルァミノ)ェチル基、（2—プロピルァミノ)ェチル基、（1ーブチルァミノ)ェチル基 、（2—ブチルァミノ)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)ェチル基、メチルアミ ノ (1一プロピル)基、ェチルァミノ (1一プロピル)基、（1一プロピルァミノ)一（1一プロピ ル)基、（1ーブチルァミノ ) (1 プロピル)基、メチルァミノ (1ーブチル)基、ェチルアミ ノ (1—プチル)基、（1 プロピルアミノ ) (1—プチル)基、または、（1—プチルァミノ) (1ーブチル)基であり得、好適には、 (C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基で
1 2 1 2
あり、より好適には、メチルアミノメチル基またはェチルァミノメチル基であり、最も好適 には、メチルァミノメチル基である。
[0056] 一般式（I)の R3における「ジ (C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基」は、同
1 4 1 4
一または異なる 2個の上記 C -Cアルキルアミノ基で置換された上記 C -Cアルキ
1 4 1 4 ル基であり、例えば、ジメチルァミノメチル基、メチルェチルァミノメチル基、メチルプ 口ピルアミノメチル基 [例えば、 [N (l プロピル)— N—メチルァミノ]メチル基等]、メ チルブチルァミノメチル基 [例えば、 [N— (l—プチル)—N—メチルァミノ]メチル基等 ]、ジェチルァミノメチル基、ェチルプロピルアミノメチル基 [例えば、 [N— (1—プロピ ル)—N ェチルァミノ]メチル基等]、ジプロピルアミノメチル基 [例えば、ジ (1 プロ ピル)アミノメチル基、ジ (2—プロピル)アミノメチル基等]、ジブチルァミノメチル基 [例 えば、ジ (1ーブチル)アミノメチル基、ジ (2—ブチル)アミノメチル基]、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノメチル基、ジ (2—メチルー 2—プロピル)アミノメチル基、ジメチルァ ミノェチル基 [例えば、 2—ジメチルアミノエチル基等]、メチルェチルアミノエチル基 [ 例えば、 2— (N—メチルー N ェチルァミノ)ェチル基等]、メチルプロピルアミノエチ ル基 [例えば、 2— [N—メチル—N (l プロピル)ァミノ]ェチル基等]、メチルブチ ルアミノエチル基 [例えば、 2— [N メチル N— (1 ブチル)ァミノ]ェチル基等]、 ジェチルアミノエチル基（例えば、 2—ジェチルアミノエチル基等）、ェチルプロピルァ ミノェチル基 [例えば、 2— [N— (1 プロピル)—N ェチルァミノ]ェチル基等]、ジ プロピルアミノエチル基 [例えば、 2—[ジ (1 プロピル)ァミノ]ェチル基等]、ジブチル アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (1—プチル)アミノエチル基等]、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (2—メチル— 1—プロピル)アミノエチル基等 ]、ジ (2—メチルー 2—プロピル)アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (2—メチルー 2—プロ ピル)アミノエチル基等]、ジメチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジメチルァミノ— 1— プロピル基等]、メチルェチルァミノプロピル基 [例えば、 3— (N—メチル—N ェチ ルァミノ)— 1—プロピル基等]、ジェチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジェチルアミ ノ— 1—プロピル基等]、ジプロピルアミノプロピル基 [例えば、 3 ジ (1—プロピル)ァ ミノー 1 プロピル基等]、ジブチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジ (1ーブチル)アミ ノー 1—プロピル基等]、ジメチルアミノブチル基 [例えば、 4 ジメチルァミノ— 1—ブ チル基等]、メチルェチルアミノブチル基 [例えば、 4— (N—メチル—N ェチルアミ ノ )ー1 ブチル基等]、ジェチルアミノブチル基 [例えば、 4ージェチルアミノー 1ーブ チル基等]、ジプロピルアミノブチル基 [例えば、 4ージ (1 プロピル)アミノー 1ーブチ ル基等]、または、ジブチルアミノブチル基 [例えば、 4ージ (1—プチル)アミノー 1ーブ チル基等]であり得、好適には、ジ (C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基で
1 2 1 2
あり、より好適には、ジメチルァミノメチル基またはジェチルァミノメチル基であり、最も 好適には、ジメチルァミノメチル基である。
一般式（I)の R3、 R11および R12における「C— Cァルケ-ル基」は、 1乃至 2個の炭
2 6
素 炭素二重結合および 2乃至 6個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例え ば、ビュル基、 2—プロべ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジエン 1ーィル基、 2 ーメチルー 2—プロべ-ル基、 2—ペンテ-ル基、 2—メチルー 2—ブテュル基、また は、 2—へキセ -ル基であり得、好適には、 C—Cァルケ-ル基であり、より好適には
2 4
、 C—Cァルケ-ル基であり、最も好適には、ビュル基である。
2 3
[0058] 一般式（I)の R3における「C—Cアルキ-ル基」は、 1乃至 2個の炭素 炭素三重
2 6
結合および 2乃至 6個の炭素原子を有するアルキニル基であり、例えば、ェチニル基 、 1 プロピ-ル基、 1—プチ-ル基、 1,3 ブタジイン 1ーィル基、 1 ペンチ-ル 基、または、 1一へキシュル基であり得、好適には、 C Cアルキ-ル基であり、より
2 4
好適には、 C—Cアルキ-ル基であり、最も好適には、ェチュル基である。
2 3
[0059] 一般式（I)の R3および R11における「C— Cアルコキシ基」は、 1個の上記 C— Cァ
1 6 1 6 ルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1ープ 口ポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロ ポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキ シ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ 基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチ ルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 2 ェチルー 1ーブ トキシ基、 2,2 ジメチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基 であり得、好適には、 C—Cアルコキシ基であり、より好適には、 C—Cアルコキシ基
1 4 1 3
(特に、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基)であり、さらに好適には、メトキシ 基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
[0060] 一般式（I)の R3における「ノヽロゲノ C—Cアルコキシ基」は、 1乃至 7個の上記ハロ
1 6
ゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジフ
1 6
ルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリ クロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ基 、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、 2,2,2 トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3, 3, 3 トリフルオロー 1ープ 口ポキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 2—プロポキシ基、 1,1,1 トリクロロー 2—プロボ キシ基、 4,4,4 トリフルオロー 1 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルオロー 2 ブトキシ基 、 2—トリフルォロメチルー 1 プロポキシ基、 2—トリフルォロメチルー 2—プロポキシ 基、 5, 5, 5 トリフルオロー 1 ペンチルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2 ペンチ ルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ペンチルォキシ基、 4,4,4 トリフルオロー 2 —メチル— 2 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 3—メチル—2 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルオロー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 1一へキシルォ キシ基、 6,6,6 トリフルオロー 2 へキシルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3 へ キシルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1,1, 1 トリフルオロー 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 2 ェチル —1—ブトキシ基、 6,6,6 トリフルオロー 2,3 ジメチルー 1—ブトキシ基であり得、 好適には、ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃
1 4 1 4
至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、
1 4
ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフ
1 2 1 2
ルォ口、クロ口もしくはブロモ基で置換された c - cアルコキシ基を示す）であり、さら
1 2
により好適には、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基またはペンタ フルォロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルォロメトキシ基である。
[0061] 一般式（I)の R3における「C -Cアルキルチオ基」は、 1個の上記 C -Cアルキル
1 6 1 6 基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロ ピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1 プチルチオ基、 2—プチルチオ基、 2—メチル 1 プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピルチオ基、 1 ペンチルチオ基、 2— ペンチルチオ基、 3 ペンチルチオ基、 2—メチルー 2 ブチルチオ基、 3—メチルー 2 ブチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 へキシルチオ基、 3 へキシルチオ基、 2—メチルー 1 ペンチルチオ基、 3—メチルー 1 ペンチルチオ基、 2 ェチルー 1 ーブチルチオ基、 2,2 ジメチルー 1ーブチルチオ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブチルチオ基であり得、好適には、 C Cアルキルチオ基であり、より好適には、 C
1 4 1
-Cアルキルチオ基 (特に、メチルチオ基、ェチルチオ基またはプロピルチオ基)で
3
あり、さらに好適には、メチノレチォ基またはェチノレチォ基であり、最も好適には、メチ ルチオ基である。
[0062] 一般式（I)の R3における「C— Cアルキルスルフィエル基」は、 1個の上記 C— Cァ ルキル基で置換されたスルフィエル基（一 so—）であり、例えば、メチルスルフィエル 基、ェチルスルフィ-ル基、 1 プロピルスルフィエル基、 2—プロピルスルフィエル基 、 1ーブチルスルフィエル基、 2—ブチルスルフィエル基、 2—メチルー 1 プロピルス ルフィ-ル基、 2—メチルー 2—プロピルスルフィエル基、 1 ペンチルスルフィ -ル基 、 2 ペンチルスルフィエル基、 3 ペンチルスルフィエル基、 2—メチルー 2 ブチ ルスルフィ-ル基、 3—メチル—2 ブチルスルフィエル基、 1—へキシルスルフィ二 ル基、 2 へキシルスルフィエル基、 3 へキシルスルフィエル基、 2—メチル 1— ペンチルスルフィ-ル基、 3—メチルー 1 ペンチルスルフィエル基、 2 ェチルー 1 ーブチルスルフィエル基、 2, 2 ジメチルー 1ーブチルスルフィエル基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルスルフィエル基であり得、好適には、 C -Cアルキルスルフ
1 4
ィ-ル基であり、より好適には、 c - cアルキルスルフィエル基（特に、メチルスルフィ
1 3
ニル基、ェチルスルフィ -ル基またはプロピルスルフィエル基）であり、さらに好適に は、メチルスルフィエル基またはェチルスルフィエル基であり、最も好適には、メチル スルフィエル基である。
一般式（I)の R3における「C— Cアルキルスルホ-ル基」は、 1個の上記 C— Cァ
1 6 1 6 ルキル基で置換されたスルホ -ル基（一 so—）であり、例えば、メタンスルホ-ル基、
2
エタンスルホ-ル基、 1—プロパンスルホ-ル基、 2—プロパンスルホ-ル基、 1—ブ タンスルホ-ル基、 2—ブタンスルホ-ル基、 2—メチルー 1 プロパンスルホ -ル基 、 2—メチル—2—プロパンスルホ-ル基、 1—ペンタンスルホ-ル基、 2—ペンタンス ルホ-ル基、 3 ペンタンスルホ-ル基、 2—メチル—2 ブタンスルホ-ル基、 3—メ チル— 2—ブタンスルホ-ル基、 1—へキサンスルホ-ル基、 2—へキサンスルホ-ル 基、 3 へキサンスルホ-ル基、 2—メチルー 1 ペンタンスルホ-ル基、 3 メチル —1—ペンタンスルホ-ル基、 2—ェチル—1—ブタンスルホ-ル基、 2,2—ジメチル 1 ブタンスルホ-ル基、または、 2, 3 ジメチルー 1 ブタンスルホ-ル基であり 得、好適には、 C -Cアルキルスルホ-ル基であり、より好適には、 C -Cアルキル
1 4 1 3 スルホ -ル基（特に、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基またはプロパンスルホ
-ル基）であり、さらに好適には、メタンスルホ -ル基またはエタンスルホ-ル基であり
、最も好適には、メタンスルホ-ル基である。 [0064] 一般式（I)の R3および R11における「C— Cアルキルアミノ基」は、 1個の上記 C— C
1 6 1 アルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1
6
—プロピルアミノ基、 2—プロピルアミノ基、 1ーブチルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2 ーメチルー 1 プロピルアミノ基、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基、 1 ペンチルアミ ノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチルー 2 ブチルァミノ基、 1一へキシルァミノ基、 2 へキシルァミノ基、 3 へ キシルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1 ペンチルァミノ 基、 2—ェチル—1—ブチルァミノ基、 2,2—ジメチルー 1—ブチルァミノ基、または、 2, 3 ジメチルー 1ーブチルァミノ基であり得、好適には、 C -Cアルキルアミノ基で
1 4
あり、より好適には、 C— Cアルキルアミノ基 (特に、メチルァミノ基、ェチルアミノ基ま
1 3
たはプロピルアミノ基)であり、さらに好適には、メチルァミノ基またはェチルァミノ基で あり、最も好適には、メチルァミノ基である。
[0065] 一般式（I)の R3および R11における「ジ (C -Cアルキル)アミノ基」は、同一または異
1 6
なる 2個の上記 C -Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルアミ
1 6
ノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ーメチルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N— (l—プチル) N—メチル アミノ基等]、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (l プロピル） —N ェチルァミノ基等]、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ（ 2—プロピル)アミノ基等]、ジブチルァミノ基 [例えば、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2— プチル)アミノ基等]、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノ基、ジペンチルァミノ基 [例え ば、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 ペンチル)アミノ基等] 、または、ジへキシルァミノ基 [例えば、ジ (1—へキシル)アミノ基、ジ (2—へキシル)ァ ミノ基、ジ (3—へキシル)アミノ基等]であり得、好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基
1 4
であり、より好適には、ジ (C Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、ジメチル
1 3
アミノ基またはジェチルァミノ基であり、最も好適には、ジメチルァミノ基である。また、
「ジ (C Cアルキル)アミノ基」は、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子
1 6
と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃 至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよぐこの 5乃 至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル 基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、または、パーヒドロアゼピ -ル基であり得、 好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個 の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリジニル 基、ピペリジル基、モルホリニル基、または、チオモルホリニル基であり、さらに好適に は、ピペリジル基またはモルホリニル基である。
[0066] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルコキシ)カルボ-ル基」は、 1個の上記 C—C
1 6 1 6 アルコキシ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基、 1 プロポキシカルボ-ル基、 2—プロポキシカルボ- ル基、 1 ブトキシカルボ-ル基、 2—ブトキシカルボ-ル基、 2—メチルー 1 プロボ キシカルボ-ル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルボ-ル基、 1 ペンチルォキシカ ルボニル基、 2 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3 ペンチルォキシカルボ-ル基、 2—メチルー 2 ブトキシカルボ-ル基、 3—メチルー 2 ブトキシカルボ-ル基、 1 へキシルォキシカルボ-ル基、 2 へキシルォキシカルボ-ル基、 3 へキシルォキ シカルボニル基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3—メチルー 1ーぺ ンチルォキシカルボ-ル基、 2—ェチル 1 ブトキシカルボ-ル基、 2, 2—ジメチル 1 ブトキシカルボ-ル基、または、 2, 3 ジメチル 1 ブトキシカルボ-ル基で あり得、好適には、 (C Cアルコキシ)カルボ-ル基であり、より好適には、メトキシカ
1 4
ルポ-ル基またはエトキシカルボ-ル基であり、最も好適には、メトキシカルボ-ル基 である。
[0067] 一般式 (I)の R3および Yにおける「5乃至 6員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子 、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 4個の原子を含有する 5 乃至 6員芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、イミダゾ リル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリ ル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾ リル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジュル 基であり得、好適には、チェ-ル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、 トリァゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、または、ピリジル基であり、最も好適には、ピリジル基である。
[0068] 一般式 (I)の R4、 R5、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「ハロ ゲノ C Cアルコキシ基」は、 1乃至 5個の上記ハロゲノ基で置換された上記 C C
1 4 1 4 アルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキ シ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロェ トキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2,2—ジ フルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリクロ口エトキシ基、ぺ ンタフルォロエトキシ基、 3, 3, 3 トリフルオロー 1 プロポキシ基、 1,1, 1 トリフルォ 口一 2 プロポキシ基、 1,1, 1 トリクロ口一 2 プロポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ一 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2 ブトキシ基、 2 トリフルォロメチル— 1— プロポキシ基、または、 2—トリフルォロメチル— 2—プロポキシ基であり得、好適には 、ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハ
1 2 1 2
ロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を示す)であり、より好適には、トリフルォロ
1 2
メトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基またはペンタフルォロエトキシ基であり、最 も好適には、トリフルォロメトキシ基である。
[0069] 一般式 (I)の R6および R7における「C— Cアルキル基」は、 1乃至 3個の炭素原子を
1 3
有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピ ル基、または、 2—プロピル基であり得、好適には、メチル基またはェチル基であり、 最も好適には、メチル基である。
[0070] 一般式（I)の R1Qにおける「(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキル)基」は、 1個
3 6 1 2
の上記 C Cシクロアルキル基で置換された C Cアルキル基であり、例えば、シ
3 6 1 2
クロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシ ルメチル基、シクロへキシルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピ ルェチル基、 2—シクロブチルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、または、 2— シクロへキシルェチル基であり得、好適には、（C—Cシクロアルキル) (C -Cアル
3 5 1 2 キル)基であり、より好適には、 (C - cシクロアルキル)—(c - cアルキル)基であり、
3 4 1 2
さらに好適には、 (c - cシクロアルキル)メチル基であり、最も好適には、シクロプロ
3 4
ピルメチル基である。 [0071] 一般式（I)の R11および R12における「フエ-ルー (C— Cアルキル)基」は、 1個のフエ
1 4
-ル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フエ-ルメチル基、 1
1 4
フエ-ルェチル基、 2 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルー 1 プロピル基、 1 フエ -ル 2 プロピル基、 4 -フエ-ル 1 ブチル基、 4 -フエ-ル - 2-ブチル基、 3—フエ-ルー 2—メチル—1—プロピル基、または、 1—フエ-ルー 2—メチル—2— プロピル基であり得、好適には、フエ-ルー (C—Cアルキル)基であり、より好適には
1 3
、フエ-ルー (C— Cアルキル)基（特に、ベンジル基、 1—フエ-ルェチル基または 2
1 2
フエ-ルェチル基）であり、最も好適には、ベンジル基である。
[0072] 一般式 (I)の R11における「4乃至 10員へテロシクリル基」、および、 R11における 4乃 至 10員へテロシクリル部分は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群より 選択される 1乃至 4個の原子を含有する 4乃至 10員複素環基であり、例えば、フリル 基、チェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサ ゾリノレ基、チアゾリノレ基、イソチアゾリノレ基、 1,2, 3—ォキサジァゾリノレ基、 1,2,3 チ アジアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリダジニル 基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ァゼピ-ル基、ァゾシ-ル基、ァゾニニル基、イン ドリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾィソォ キサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基 、キノリル基、イソキノリルル基、キノキサリニル基、もしくは、キナゾリニル基のような不 飽和複素環基、または、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジ ニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル基、ビラゾリニル基、ピペリジル基、ピぺラジ -ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、パーヒドロアゼピ-ル基、パーヒドロア ゾシ-ル基、パーヒドロアゾ- -ル基、 1,4,5,6—テトラヒドロピリミジ-ル基、もしくは、 1,2,3,6—テトラヒドロピリジル基のような上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完 全に還元された基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな る群より選択される 1乃至 4個の原子を含有する 5乃至 7員へテロシクリル基であり、よ り好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2 個の原子を含有する 5乃至 6員へテロシクリル基であり、さらに好適には、イミダゾリル 基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピロリジ -ルメチル基 、ピベリジ-ル基、モルホリニル基、または、チオモルホリニル基である。
一般式 (I)の R11における「(4乃至 10員へテロシクリル)— (C— Cアルキル)基」は、
1 4
1個の上記 4乃至 10員へテロシクリル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、
1 4
例えば、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピロリルメチル基、ピラゾリルメチル基、 イミダゾリルメチル基、イミダゾリルェチル基、イミダゾリルプロピル基、イミダゾリルブチ ル基、ォキサゾリルメチル基、ォキサゾリルェチル基、ォキサゾリルプロピル基、イソキ サゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルェチル基、チアゾリルプロピル基、 イソチアゾリルメチル基、 1,2, 3 ォキサジァゾリルメチル基、 1,2,3 チアジアゾリル メチル基、トリァゾリルメチル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリルメチル基、ビラニル メチル基、ピリジルメチル基、ピリジルェチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルブチル 基、ピリダジ -ルメチル基、ピリミジ -ルメチル基、ピラジュルメチル基、ァゼピ -ルメ チル基、ァゾシ-ルメチル基、ァゾ --ルメチル基、インドリルメチル基、ベンゾフラ二 ルメチル基、ベンゾチェ-ルメチル基、ベンゾイミダゾリルメチル基、ベンゾイソォキサ ゾリルメチル基、ベンゾイソキサゾリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、ベンゾィ ソチアゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルルメチル基、キノキサリニルメチ ル基、キナゾリ-ルメチル基、ァゼチジュルメチル基、ピロリジ -ルメチル基、ピロリジ -ルェチル基、ピロリニルメチル基、イミダゾリジ-ルメチル基、イミダゾリ-ルメチル基 、ビラゾリジ-ルメチル基、ビラゾリ-ルメチル基、ァゼチジュルメチル基、ピペリジルメ チル基、ピペリジルェチル基、ピペリジルプロピル基、ピペリジルブチル基、ピぺラジ -ルメチル基、モルホリ -ルメチル基、チオモルホリ-ルメチル基、パーヒドロアゼピ -ルメチル基、パーヒドロアゾシ-ルメチル基、パーヒドロアゾ- -ルメチル基、 1,4,5, 6—テトラヒドロピリミジ -ルメチル基、または、 1,2,3,6—テトラヒドロピリジルメチル基 であり得、好適には、 5乃至 7員へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシ
1 2
クリル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群より選択される 1乃至 4 個の原子を含有する 5乃至 7員へテロシクリル基を示す)であり、より好適には、 5乃至 6員へテロシクリル (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素
1 2
原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6 員へテロシクリル基を示すを示す)であり、さらに好適には、イミダゾリルメチル基、ォ キサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、トリァゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピ ロリジ-ルメチル基、ピベリジ-ルメチル基、モルホリ -ルメチル基、または、チオモル ホリニルメチル基である。
[0074] 一般式（I)の R11における「C— Cァルケ-ルォキシ基」は、 1個の C— Cァルケ-
3 6 3 6 ル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、 2—プロべ-ルォキシ基、 2—ブテ -ルォキシ基、 2—メチルー 2—プロべ-ルォキシ基、 2—ペンテ-ルォキシ基、 2— メチルー 2—ブテニルォキシ基、または、 2—へキセ -ルォキシ基であり得、好適には 、 C—Cァルケ-ルォキシ基であり、最も好適には、 2—プロべ-ルォキシ基または 2
3 4
-ブテニルォキシ基である。
[0075] 一般式（I)の R11における「(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)アミノ基」は
3 6 1 4
、 1個の上記 (c - cシクロアルキル) (c - cアルキル)基で置換されたァミノ基で
3 6 1 4
あり、例えば、シクロプロピルメチルァミノ基、シクロブチルメチルァミノ基、シクロペン チルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、 1 —シクロプロピルェチルァミノ基、 2—シクロプロピルェチルァミノ基、 2—シクロブチ ルェチルァミノ基、 2—シクロペンチルェチルァミノ基、 2—シクロへキシルェチルアミ ノ基、 3 -シクロプロピル 1 プロピルアミノ基、 2 -シクロプロピル 1 プロピルァ ミノ基、 1—シクロプロピル一 2—プロピルアミノ基、 2—シクロプロピル一 2—プロピル アミノ基、 3 シクロブチル一 1—プロピルアミノ基、 3 シクロペンチルー 1—プロピル アミノ基、 3 シクロへキシル 1—プロピルアミノ基、 4 シクロプロピル一 1—ブチル アミノ基、 4 シクロプロピル一 2 ブチルァミノ基、 3 シクロプロピル一 2—メチルー 1—プロピルアミノ基、 1—シクロプロピル一 2—メチル 2 プロピルアミノ基、 4 シ クロブチルー 1ーブチルァミノ基、 4ーシクロペンチルー 1ーブチルァミノ基、または、 4ーシクロへキシルー 1ーブチルァミノ基であり得、好適には、 (C -Cシクロアルキル
3 5
)— (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、 (C— Cシクロアルキル)— (C -
1 2 3 4 1 cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 (c - cシクロアルキル)メチルァミノ基
2 3 4
であり、最も好適には、シクロプロピルメチルァミノ基である。
[0076] 一般式（I)の R11における「C— Cシクロアルキルアミノ基」は、 1個の上記 C— Cシ
3 6 3 6 クロアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロ ブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、または、シクロへキシルァミノ基であり得、好 適には、 C— Cシクロアルキルアミノ基であり、より好適には、好適には、 C— Cシク
3 5 3 4 口アルキルアミノ基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノ基である。
[0077] 一般式（I)の R11における「C— Cァルケ-ルァミノ基」は、 1個の C— Cァルケ-ル
3 6 3 6 基で置換されたァミノ基であり、例えば、 2—プロべ-ルァミノ基、 2—ブテュルァミノ 基、 2—メチルー 2—プロべ-ルァミノ基、 2—ペンテ-ルァミノ基、 2—メチルー 2—ブ テュルアミノ基、または、 2—へキセ -ルァミノ基であり得、好適には、 C—Cァルケ
3 4
-ルァミノ基であり、最も好適には、 2—プロぺニルァミノ基または 2—ブテニルァミノ 基、である。
[0078] 一般式（I)の R11における「N— (C— Cアルキル)— N— [(C— Cシクロアルキル)—
1 6 3 6
(C—Cアルキル)]アミノ基」は、 1個の上記 C—Cアルキル基および 1個の上記 (C
1 4 1 6 3
—Cシクロアルキル)—(C—Cアルキル)基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N
6 1 4
メチル N シクロプロピルメチルァミノ基、 N -ェチル N シクロプロピルメチ ルァミノ基、 N— (l プロピル)— N シクロプロピルメチルァミノ基、 N— (2—プロピ ル)一 N シクロプロピルメチルァミノ基、 N— (1—ブチル) -N-シクロプロピルメチ ルァミノ基、 N— (l ペンチル)一 N シクロプロピルメチルァミノ基、 N— (1—へキシ ル)一 N シクロプロピルメチルァミノ基、 N -メチル N シクロブチルメチルァミノ 基、 N ェチルー N シクロブチルメチルァミノ基、 N—メチルー N シクロペンチル メチルァミノ基、 N ェチルー N シクロペンチルメチルァミノ基、 N—メチルー N シ クロへキシルメチルァミノ基、 N ェチルー N シクロへキシルメチルァミノ基、 N—メ チル N— (1—シクロプロピルェチル)アミノ基、 N -ェチル N— (1—シクロプロピ ルェチル)アミノ基、 N— (1—プロピル)一 N— (1—シクロプロピルェチル)アミノ基、 N — ( 1—ブチル) N— ( 1—シクロプロピルェチル)アミノ基、 N -メチル N— (2—シク 口プロピルェチル)アミノ基、 N ェチル—N— (2—シクロプロピルェチル)アミノ基、 N — ( 1—プロピル) N— (2—シクロプロピルェチル)アミノ基、 N— (1—ブチル) N— ( 2 シクロプロピルェチル)アミノ基、 N メチル N—（2—シクロブチルェチル)ァミノ 基、 N—メチル N (2 シクロペンチルェチル)アミノ基、 N—メチル N (3 シ クロプロピル 1 プロピル)アミノ基、 N メチル N— (4 シクロプロピル 1 ブ チル)アミノ基であり得、好適には、 N— (C— Cアルキル)— N— [(C— Cシクロアル
1 4 3 5 キル)— (C— Cアルキル)]アミノ基であり、より好適には、 N— (C— Cアルキル)— N
1 2 1 4
— [(C— Cシクロアルキル)メチル]アミノ基であり、さらに好適には、 N— (C— Cアル
3 4 1 2 キル) N シクロプロピルメチルァミノ基である。
[0079] 一般式（I)の R11における「N— (C— Cアルキル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミ
1 6 3 6
ノ基」は、 1個の上記 C Cアルキル基および 1個の上記 C Cシクロアルキル基で
1 6 3 6
置換されたァミノ基であり、例えば、 N—メチルー N シクロプロピルアミノ基、 N ェ チル N シクロプロピルアミノ基、 N— (1—プロピル) -N-シクロプロピルアミノ基、 N— (2—プロピル) -N-シクロプロピルアミノ基、 N— (1—ブチル) -N-シクロプロ ピルアミノ基、 N— (l ペンチル)一 N シクロプロピルアミノ基、 N— (1—へキシル） —N シクロプロピルアミノ基、 N—メチル N シクロブチルァミノ基、 N ェチルー N シクロブチルァミノ基、 N (l プロピル)—N シクロブチルァミノ基、 N— (2— プロピル) -N-シクロブチルァミノ基、 N— (1—ブチル) -N-シクロブチルァミノ基、 N— (1—ペンチル) -N-シクロブチルァミノ基、 N— (1—へキシル) -N-シクロプチ ルァミノ基、 N—メチルー N シクロペンチルァミノ基、または、 N ェチルー N シク 口へキシルァミノ基であり得、好適には、 N— (C— Cアルキル)— N— (C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C -Cアルキル) N— (C -Cシクロ
1 4 3 4 アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N— (C—Cアルキル) N シクロプロピ
1 2
ルァミノ基である。
[0080] 一般式（I)の R11における「N— (C -Cアルキル)—N— (C—Cァルケ-ル)ァミノ
1 6 3 6
基」は、 1個の上記 c -cアルキル基および 1個の
1 6 c 3 -cァルケ-ル基で置換され
6
たァミノ基であり、例えば、 N—メチルー N— (2—プロべ-ル)アミノ基、 N ェチルー N— (2—プロべ-ル)アミノ基、 N— (1—プロピル)一 N— (2—プロべ-ル)アミノ基、 N 一（2—プロピル)一 N—（2—プロぺニル)アミノ基、 N—（1一ブチル)一 N—（2—プロべ -ル)アミノ基、 N— (1—ペンチル)一 N— (2—プロべ-ル)アミノ基、 N— (1—へキシ ル)一 N— (2—プロべ-ル)アミノ基、 N—メチル N— (2—ブテュル)アミノ基、 N ェ チル N— (2—ブテュル)アミノ基、 N— (1—プロピル) N— (2—ブテュル)アミノ基、 N— (2—プロピル) N—（2—ブテニノレ)アミノ基、 N—（1 ブチノレ) N— (2—ブテニ ル)アミノ基、 N— (1—ペンチル)一 N— (2—ブテュル)アミノ基、 N— (1—へキシル)一 N— (2—ブテュル)アミノ基、 N -メチル N— (2—メチル 2—プロべ-ル)アミノ基、 N—メチルー N—（2—ペンテ-ル)アミノ基、 N—メチルー N—（2—メチルー 2—ブテ -ル)アミノ基、または、 N—メチル N— (2—へキセ -ル)アミノ基であり得、好適には 、 N— (C—Cアルキル) N— (C—Cァルケ-ル)アミノ基であり、より好適には、 N
1 4 3 5
— (C— Cアルキル)— N— (C— Cァルケ-ル)アミノ基であり、さらに好適には、 N—
1 4 3 4
(C— Cアルキル)— N— (C— Cァルケ-ル)アミノ基である。
1 2 3 4
[0081] 一般式 (I)の R12における「5乃至 7員へテロシクリル基」、および、 R11における 5乃至 7員へテロシクリル部分は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択 される 1乃至 4個の原子を含有する 5乃至 7員複素環基であり、例えば、フリル基、チ ェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル 基、チアゾリノレ基、イソチアゾリノレ基、 1,2,3—ォキサジァゾリノレ基、 1,2,3 チアジア ゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ リミジ-ル基、ビラジニル基、もしくは、ァゼピ-ル基のような不飽和複素環基、または 、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル 基、ビラゾリ-ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニ ル基、パーヒドロアゼピ-ル基、 1,4,5,6—テトラヒドロピリミジ-ル基、もしくは、 1,2,3, 6—テトラヒドロピリジル基のような上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還 元された基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より 選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員へテロシクリル基であり、より好適 には、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピロ リジ-ルメチル基、ピベリジ-ル基、モルホリニル基、または、チオモルホリニル基であ る。
[0082] 一般式 (I)の R12における「(5乃至 7員へテロシクリル) (C—Cアルキル)基」は、 1
1 4
個の上記 5乃至 7員へテロシクリル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例
1 4
えば、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピロリルメチル基、ピラゾリルメチル基、イミ ダゾリルメチル基、イミダゾリルェチル基、イミダゾリルプロピル基、イミダゾリルブチル 基、ォキサゾリルメチル基、ォキサゾリルェチル基、ォキサゾリルプロピル基、イソキサ ゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルェチル基、チアゾリルプロピル基、ィ ソチアゾリルメチル基、 1,2, 3 ォキサジァゾリルメチル基、 1,2, 3 チアジアゾリルメ チル基、トリァゾリルメチル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリルメチル基、ビラ-ルメ チル基、ピリジルメチル基、ピリジルェチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルブチル基 、ピリダジ -ルメチル基、ピリミジ -ルメチル基、ピラジュルメチル基、ァゼピ-ルメチ ル基、ピロリジ -ルメチル基、ピロリジ -ルェチル基、ピロリニルメチル基、イミダゾリジ -ルメチル基、イミダゾリ-ルメチル基、ビラゾリジニルメチル基、ビラゾリ-ルメチル基 、ァゼチジュルメチル基、ピペリジルメチル基、ピペリジルェチル基、ピペリジルプロピ ル基、ピペリジルブチル基、ピペラジ-ルメチル基、モルホリ -ルメチル基、チオモル ホリニルメチル基、パーヒドロアゼピ-ルメチル基、 1,4,5,6—テトラヒドロピリミジ-ル メチル基、または、 1,2,3,6—テトラヒドロピリジルメチル基であり得、好適には、 5乃至 6員へテロシクリル (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素
1 2
原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6 員へテロシクリル基を示すを示す)であり、さらに好適には、イミダゾリルメチル基、ォ キサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、トリァゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピ ロリジ-ルメチル基、ピベリジ-ルメチル基、モルホリ -ルメチル基、または、チオモル ホリニルメチル基である。
[0083] 一般式 (I)の X2における「C— Cアルキレン基」は、 1乃至 2個の炭素原子を有する
1 2
アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ (CH ) 、メチルメチレン
2 2
基 [― CH(Me) ]であり得、好適には、メチレン基である。
[0084] 一般式（I)の置換基群 aにおける「(C Cアルキル)カルボ-ル基」は、 1個の上記
1 4
C Cアルキル基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メチルカル
1 4
ボ-ル基（ァセチル基）、ェチルカルボ-ル基、 1 プロピルカルボ-ル基、 2—プロ ピルカルボ-ル基、 1 ブチルカルボ-ル基、 2—ブチルカルボ-ル基、または、 2— メチルー 2—プロピルカルボ-ル基であり得、好適には、（C Cアルキル)カルボ-
1 3
ル基であり、より好適には、メチルカルボ-ル基またはェチルカルボ-ル基であり、最 も好適には、メチルカルボニル基である。
[0085] 一般式（I)の置換基群 aにおける「(C Cアルコキシ)カルボ-ル基」は、 1個の上 記 C Cアルコキシ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メトキ
1 4
シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、 1 プロポキシカルボ-ル基、 2—プロポキ シカルボニル基、 1 ブトキシカルボ-ル基、 2—ブトキシカルボ-ル基、または、 2— メチルー 2—プロポキシカルボ-ル基であり得、好適には、 (C—Cアルコキシ)カル
1 3
ボニル基であり、より好適には、メトキシカルボ-ル基またはエトキシカルボ-ル基で あり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。
[0086] 一般式 (I)にお 、て、 Yがフエ-ル基、置換フエ-ル基、ピリジル基、または、置換ピ リジル基である場合、 X1の置換位置を 1位としたとき、 R8の置換位置は、好適には 3位 または 4位であり、より好適には 4位である。
[0087] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステル力 塩 基性基を有する場合、酸と反応させて塩に変換することができ、本発明の一般式 (I) で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、酸性基を有する場合、 塩基と反応させて塩に変換することができる。これらの塩が疾病の治療に用いられる 場合、これらは薬理上許容されるものでなければならな 、。
[0088] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、好適には、例 えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩;過 塩素酸塩；硫酸塩;もしくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォ ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよい C C
1 6 アルカンスルホン酸との塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等の C Cアルキルで置換されてもよい C C ァリールスルホン酸との塩；酢酸塩；りんご
4 6 10
酸塩；フマール酸塩：コハク酸塩；クェン酸塩；酒石酸塩；蓚酸塩；もしくはマレイン酸 塩のような有機酸塩；または、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グ ルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、より好適には、ハロゲン化水 素酸塩である。
[0089] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の酸性基と形成される塩は、好適には、例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ ゥム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；も しくはコノ レト塩のような金属塩；アンモ-ゥム塩等の無機アミン塩;もしくは、 t オタ チルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシン アルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジ ェチルァミン塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν'—ジベンジル エチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 Ν—べ ンジルフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス（ヒドロキ シメチル)ァミノメタン塩等の有機アミン塩のようなアミン塩;または、グリシン塩、リジン 塩、アルギニン塩、オル-チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩 であり得、より好適には、アルカリ金属塩である。
[0090] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、大気中に放置することにより、もしくは、再結晶時に水分を吸着し、水和物を 形成することがあるが、これらの水和物も本発明に含まれる。さらに、本発明の化合 物は他の溶媒を取り込んで溶媒和物を形成することがあるが、これらの溶媒和物も本 発明に含まれる。
[0091] 本発明の化合物が 1個以上の不斉中心を有する場合、光学異性体 (ジァステレオ マーを含む）が存在し得、これら異性体およびその混合物は、式 (I)のような単一の式 で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物 (ラ セミ体を含む）の 、ずれも包含する。
本発明は、一般式 (I)で表される化合物のエステルを包含する。これらのエステル は、一般式 (I)で表される化合物のヒドロキシル基またはカルボキシル基が、当該分 野で周知の方法に従い、保護基の付カ卩により修飾された化合物である（例えば「Prot ective Groups in Organic Synthesis, ¾econa £aitio」, rheoaora W. Greene and Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.)。
[0092] この保護基の性質には特に限定はない。ただし、このエステルが疾病の治療での 使用に用いられる場合は、薬理上許容されるものでなければならず、例えば、この保 護基は、当該化合物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水 分解)で脱離し、一般式 (I)で表される化合物またはその塩を生成し得るものでなけ ればならない。すなわち、薬理上許容されるエステルは、本発明の一般式 (I)で表さ れる化合物の「プロドラッグ」である。し力しながら、本発明の一般式 (I)で表される化 合物のエステル力 疾病の治療以外に用いられる場合 (例えば、他の化合物の製造 のための中間体として用いられる場合）は、このエステルは薬理上許容されるもので ある必要はない。
[0093] 本発明の一般式 (I)で表される化合物のエステルが薬理上許容されるものであるか どうかは、容易に決定される。当該化合物をラットまたはマウスのような実験動物に静 脈内投与し、動物の血液または体液を調べ、本発明の一般式 (I)で表される化合物 またはその薬理上許容される塩が検出された場合、当該化合物は薬理上許容される エステルであると判断される。
[0094] 本発明の一般式 (I)で表される化合物はエステルに変換することができ、そのエス テルは、例えば、当該化合物のヒドロキシル基がエステルイ匕された化合物であり得る 。エステル残基は、エステルイ匕された合物が中間体として使用される場合には、一般 的保護基であり得、また、エステル化されたィ匕合物が薬理上許容されるものである場 合には、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る保護基であり得る。
[0095] 上記一般的保護基は、加水分解、加水素分解、電気分解、光分解のような化学的 条件下で脱離し得るエステル保護基である。ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I) で表される化合物の製造に用いられるこれら一般的保護基は、好適には、例えば、 以下のものであり得る：
(i) 1乃至 25個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、飽和もしくは不飽和 C
2 C ジカルボン酸のエステル形成残基、 1乃至 25個の炭素原子を有するハロゲノア
10
ルキルカルボ-ル基、 1乃至 25個の炭素原子を有する低級アルコキシアルキルカル ボニル基または、 1乃至 25個の炭素原子を有する不飽和アルキルカルボ-ル基のよ うな脂肪族ァシル基；
(ii)ァリールカルボ-ル基、ハロゲノアリールカルボ-ル基、低級アルキルァリール力 ルボニル基、低級アルコキシァリールカルボ-ル基、ニトロ化ァリールカルボ-ル基、 低級アルコキシカルボ-ルァリールカルボ-ル基、または、ァリール化ァリールカル ボニル基のような芳香族ァシル基；
(iii) (C— Cアルコキシ)カルボ-ル基、または、ハロゲノ基およびトリ (C— Cアルキ ル)シリル基力 なる群より選択される 1個以上の置換基で置換された (C— Cアルコ キシ)カルボ-ル基のようなアルコキシカルボ-ル基；
(iv) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロビラ-ル基もしくはテトラヒドロチォビラ- ル基；
(v) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロフラ-ル基もしくはテトラヒドロチオフラ- ル基；
(vi)トリ (C—Cアルキル)シリル基、ジ (C—Cアルキル)ァリールシリル基またはジァリ
1 6 1 6
ール (C Cアルキル)シリル基のようなシリル基；
1 6
(vii) (C— Cアルコキシ)メチル基、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルコキシ)メチル
1 6 1 6 1 6
基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコキシ)メチル基のようなアルコキシ
1 6
メチル基；
(viii) (C Cアルコキシ)ェチル基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコ
1 6 1 6 キシ)ェチル基のような置換ェチル基；
(ix) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよいトリフエ-ルメチル基、または、 C— Cアルキル、 C
1 6
—Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より選択される 1個以上の
1 6
置換基で置換されてもよ 、ベンジル基のようなァラルキル基；
(X) 3乃至 6個の炭素原子を有するァルケ-ルォキシカルボ-ル基；
(xi) C— Cアルキル、 C— Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より
1 6 1 6
選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基；
(xii) C—C スルホン酸のエステル形成残基；
1 10
(xm)炭酸エステル；
(xiv)炭酸モノ (C Cアルキル)エステルもしくは炭酸ジ (C Cアルキル)エステルと
1 6 1 6
のエステノレ；
(XV)炭酸モノ (C— C 芳香族炭化水素)エステルもしくは炭酸ジ (C— C 芳香族炭
6 10 6 10 化水素)エステルとのエステル；
(xvi)リン酸エステル； (xvii)リン酸モノ (C— Cアルキル)エステルもしくはリン酸ジ (C— Cアルキル)エステ
1 6 1 6
ルとのエステル；または、
(xviii)リン酸モノ (C C 芳香族炭化水素)エステルもしくはリン酸ジ (C C 芳香族
6 10 6 10 炭化水素)エステルとのエステル。
[0096] 生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得るエステル基は、哺乳動物の生 体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し、一般式 (I)で表される 化合物またはその塩を生成するエステル基である。このようなエステル残基としての 保護基は、好適には、例えば、以下のものであり得る：
(i) l -[(C— Cアルキル)カルボ-ルォキシ]— (C— Cアルキル)基、 1— [(C— Cシ
1 6 1 6 3 8 クロアルキル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基、または、 1— [(C—C ァリー
1 6 6 12 ル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基のような 1 (ァシルォキシ)- (C—Cァ
1 6 1 6 ルキル)基；
00 (c cアルコキシ)カルボ-ルォキシアルキル基、または、置換されてもよいォキ
1 6
ソジォキソレニルメチル基（当該置換基は、 C—Cアルキル基、および、 C—Cアル
1 6 1 6 キルもしくはハロゲノで置換されてもよいァリール基力もなる群より選択される基である )のような置換カルボ-ルォキシアルキル基；
(iii) C— Cアルキルまたは C— Cアルコキシで置換されてもよいフタリジル基；
1 6 1 6
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基にぉ 、て示した脂肪族ァシル基；
(V)ヒドロキシル基の一般的な保護基にぉ 、て示した芳香族ァシル基；
(vi)コハク酸のハーフエステル残基；
(vii)リン酸エステル残基；
(viii)グルタメート、ァスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基；
(ix) l乃至 2個の C—Cアルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基；または、
1 6
(X) 1— (ァシルォキシ)アルコキシカルボ-ル基（当該ァシルォキシ基は、上記脂肪族 ァシルォキシ基もしくは上記芳香族ァシルォキシ基を示す)。
[0097] ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I)で表される化合物を生成するために用いら れる、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る上記保護基の中で、脂 肪族ァシル基（特に、 C C アルキルカルボ-ル基）および置換カルボ-ルォキシ アルキル基は、好適である。
一般式 (I)で表される化合物の中で好適な化合物は、下記の表 1乃至 3に示される 化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるもので はない。
[0098] 下記の表 1乃至 2にお V、ては、以下の略号を用いる；
A ァセチル
cBu :シクロブチル
cPr:シクロプ oピル
Et:ェチル
Ety:ェチ-ル
iPr: 2—プロピル
iBu： 2—メチル 1—プロピノレ
Mbu: 2-メチル 2—ブチノレ
Me:メチノレ
Nap :ナフチル
nPr: l プロピル
Ph:フエニル
Prd:ピロリジニル
Pyl:ピロリル
Pyr:ピリジノレ
Qin:キナゾリノレ
tBu： 2—メチル— 2—プロピル
Tfe: 2，2,2—トリフルォロェチル
Thi:チェニル
Thz :チアゾリル
Vin:ビュル。
[表 1]
[0099] [化 2] 3V(3摩 H H H 02- -I
■¾PCO(3摩 H H ， H ne^OOD 61- ΐ
Ή03(9 )Ν H H ， H ne^OOD 81- -ΐ
3V(3摩 H H ， H ne^OOD L\- -ΐ
3V(3攀 ·¾ H H H n ^OOD 91- -ΐ
H H HO ¾ΙΟΟΟ SI- -ΐ raco(3摩 H H HO JdiOOD fl- -I
ε
■¾Pc (3摩 H H dD HO ¾IOOD ετ- - ΐ
ε
。 つ 0っ(3摩 H H dD HO ¾IOOD z\- - ΐ
ε
raco(3摩 H H dD HO ¾IOOD \ \- - ΐ
ε
3V(3華 H H dD HO •W!OCO 01- - ΐ
Figure imgf000062_0001
H H ¾1 HO JdlOOD 6- -τ raco(3难 H H ! HO JdiOOD 8- -I
■¾Pc (3摩 H H HO ¾IOOD z- -ΐ raco(3摩 H H HO ¾IOOD 9- -ΐ
■¾ c (3摩 H H ， HO ¾IOOD e- -ΐ raco(3華 H H ， HO •W!OCO f- -ΐ
ε
H H dD HO HDOD ε- -ΐ
ε
raco(3摩 H H dD HO HDOD z- -I
ε
3V(3摩 H H dD H HDOD \- -ΐ
各粱呦
^
[00 ΐθ] - 〇■ s。 丁 a Z6ll0/S00Zdf/X3d 09 εζ6εοο 9θθί ΟΛ\
Figure imgf000063_0001
じ Η Η Ηδου ο寸ΐ≤ ι
じ H H Hδου ΐ寸ΐ≤ ι
H H Hoo Sΐ n—
H H H003寸寸ΐ¾ n—
G H Hoco寸ΐ S n ι
()VN H H ¾L H0039寸ΐ U3 η ι
X〇：>N H H ¾L H0033 η X〇：>¾N H H ¾L H0038寸ΐ J3コ ι - -49 COOtBu H CH OMe H H N(Me)Ac
2
- -50 COOtBu H CH SMe H H N(Me)Ac
2
- -51 COOtBu H cPr H H N(Me)Ac
- -52 COOtBu H cPr H H N(Me)COEt- -53 COOtBu H cPr H H N(Me)COcPr- -54 COOtBu H Vin H H N(Me)Ac
- -55 COOtBu H Ety H H N(Me)Ac
- -56 COOtBu H OMe H H N(Me)Ac- -57 COOtBu H OMe H H N(Me)COEt- -58 COOtBu H OMe H H N(Me)COcPr- -59 COOtBu H OtBu H H N(Me)Ac
- -60 COOtBu H SMe H H N(Me)Ac
- -61 COOtBu H SPh H H N(Me)Ac
- -62 COOtBu H SOPh H H N(Me)Ac- -63 COOtBu H SO Ph H H N(Me)Ac
2
- -64 COOtBu H NH H H N(Me)Ac
2
- -65 COOtBu H NMe H H N(Me)Ac
2
- -66 COOtBu H COOMe H H N(Me)Ac- -67 COOtBu H CN H H N(Me)Ac
- -68 COOtBu H NO H H N(Me)Ac
2
- -69 COOtBu H CI H H N(Me)Ac
- -70 COOtBu H I ] H N(Me)Ac
- -71 COOtBu H Ph H H N(Me)Ac
- -72 COOtBu H 2-Thz H H N(Me)Ac
- -73 COOtBu H 2-Pyr H H N(Me)Ac
- -74 COOtBu OH Me H H N(Me)Ac- -75 COOtBu OH Me H H N(Me)COEt- -76 COOtBu OH Me H H N(Me)COCH cPr
Figure imgf000065_0001
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
Figure imgf000065_0002
δω ρ ο η
ο¾〇 η
oο〇 η JcP H 0CX3摩 H H 丄 HO ne^OOD zz\- - ΐ
H H 丄 HO ne^OOD - ΐ
3V(3摩 H H 丄 HO ne^OOD οει- - ΐ
ε
■¾ c (3摩 H ID dD HO ne^OOD 6ZI- - ΐ
ε
H ID dD HO ne^OOD 821- - ΐ
ε
■¾ c (3摩 H d dD HO ne^OOD iz\- - ΐ
ε
H d dD HO ne^OOD 921- - ΐ
ε
醒 CO H H dD HO ne^OOD ZI- - ΐ
ε
H H dD HO ne^OOD fZl- - ΐ 。 ε
S(3摩 H H dD HO ne^OOD zz\- - ΐ
ε
H H dD HO ne^OOD zz\- - ΐ
ε
匪 0っ(3摩 H H dD HO ne^OOD \z\- - ΐ
ε
HD=HD2HDOOD(9 )N H H dD HO ne^OOD 021- - ΐ
ε
，0CO(3摩 H H dD HO ne^OOD 6Π- - ΐ
ε
HD=HD HDOD( ) H H dD HO ne^OOD 8Π- - ΐ
ε
H H dD HO ne^OOD ΖΠ- - ΐ
ε
ng。co(3摩 H H dD HO ne^OOD 9Π- - ΐ
ε
H H dD HO ne^OOD en- - ΐ
ε
■¾PCO(3摩 H H dD HO ne^OOD π- - ΐ
ε
H H dD HO ne^OOD επ- - ΐ
ε
。 つ 0っ(3摩 H H dD HO ne^OOD z\\- - ΐ
ε
StDOつ (3摩 H H dD HO ne^OOD πι- - ΐ
ε
丄0 (3摩 H H dD HO ne^OOD οπ- - ΐ
ε
NC H OCX3摩 H H dD HO ne^OOD 60ΐ- - ΐ
ε
，00 摩 H H dD HO ne^OOD 謝- - ΐ
ε
HOOD H CO(3摩 H H dD HO ne^OOD Οΐ- - ΐ
ε
3顺 Hつ 0つ (3摩 H H dD HO ne^OOD 90ΐ- - ΐ
ε
，HN Hつ 0つ (3摩 H H dD HO ne^OOD 30ΐ- - ΐ
8Z6llO/SOOZdf/X3d ャ9 εζ6εοο/9θοζ OAV /738z6noi2id/ O Ώ6εοο900ζAV
HJ1〇 H 3
N〇o H HS H〇 H 3
oυ H J Η〇 H
0o H2 H〇 Hωδοο 3 η
〇o HS H〇 H 3
Figure imgf000067_0001
So HS H〇 H 3
So HS H〇 Hωβου 3 3
so H2 H〇 H 3
So HS H〇 H 3
H £〇 H0
X)0: SWN H H £〇 H30
Figure imgf000067_0002
(υου¾ Η N H H £〇 Hョ 08 J9コ0
H〇 Hωδοο寸 S η
〇 HS〇 H089寸 3 η
Xさ〇： N0 H HS〇 H§8 s33
0 H 1〇 Hョ 08∞ΐコι
X)0:¾2N〇 H H2〇 H J33
δ H8〇 H η
Xさ〇： N0 H H〇 H3 n
0 H〇 Hョ 08 n
0 H ¾〇 Hコ
(優v H H憂〇 H u33
H憂〇 H 3
H憂〇 H 3
HN〇 Hョ 08コ
H H n
H
H H〇υυ Hοου 3 ≤ ≤ £ £ ¾ " &" b υ ' £ o £
〇 H
§〇υοου δΐΐ Hζι
Figure imgf000068_0001
Xさ〇： N H〇 H3
Xさ §〇：¾ N H〇υοου ο∞ΐΐ H J3-
§〇υοου ΐ∞ΐΐ H- x)o:¾sN H〇 H Js Xさ §〇： ≤ N H〇υοου寸∞ΐΐ H3- 〇 H
Xさ〇：¾ N H〇 H J3
Xさ〇： N H〇 H3 Xさ §〇：¾ N H〇υοου∞∞ΐΐ H J3- 1216 Cootrou CONHMe1
() 1215 COOtBu NMeCscpr1
y()() 1214 Cootrou NMeCOlMe2pl1--- () () 1213 Cootrou NMeCOCH2TW1I
() 1212 Cootrou NTfeAC1
Q() 12118in H NMeAC1—
p() 1210 lNa H NMeAC1l
〇 〇 〇 〇 X O O X X
,() 120926diMeph 〇i NMeCocpr1—-l
I I I I " ^ x x X X
,() 120826 iMeph 〇i NMeCOEt1-l
^ ^ ^ ^ ^ Q Q ^,() 120726dTMeph H NMeCocpr1—- ^ ^ " " ^ ^ ^ " π n ¾ Q Q n
^ " ω ^ w ^ ^ n n ^ o ,() 120626dTMeph H NMeCOEt1—l
X
X X ^ X X X
,() 120526diMeph H NMeAC1—ll X X X () 12042C丁 Ph 〇H NeC0cpr1-
X X X
X X X
() 12032C丁 Ph 〇H NeCOEt1- () 12022CTPh NMeAC1- () 12012Meph NMeCocpr1-l
() 12002Meph NMeC〇Et1-l
() 11992Meph NMeAC1-l
() 1198 Ph NeAC1
()() 1197 CONMetBU 〇H NMeCocpr1
()() 1196 CONMetBU 〇H NMeC〇Et1
()() 1195 CONMetBU H NMeAC1
() 1194 CONHtrou 〇H NMeCocpr1
() 1193 CONHtBu 〇H NMeCOEt1
() 1192 CONHtBu H NMeAC1
X )() 1191 COOCCFMe 〇H NMeC〇cpr1
X )() 1190 COOCCFMe 〇H NMeC〇Et1 ( )() 1189 COOCCFMe H NeAC1 HD puoq d-Z 3〇っ(3摩]-， H H ， HO SI- -z
ε
HD Puoq H [·¾ΡΟつ (3摩]-， H ， dD H SI- -z
ε
HD Puoq H 3〇っ(3摩]-， H ， dD H π- -z
ε
HD Puoq H [。V(3摩]-， H ， dD H 01- -z
ε
HD Puoq ή-Ζ [ 3〇つ (3摩]-， H H dD H 6- -z
ε
HD Puoq ή-Ζ P30D(9 )N]-^ H H dD H 8- -z
ε
HD Puoq ή-Ζ [。V(3摩]-， H H dD H z- -z
ε
HD ZHD H [·¾ Οつ (3摩]-， H H dD H 9- -z
ε
HD ZHD H P30D(9 )N]-^ H H dD H e- -z
ε
HD ZHD H [。V(3摩]-， H H dD H f- -z
ε
N Puoq H [·¾ Οつ (3摩]-， H H dD H ε- -z
ε
N Puoq H 30つ (3摩]-， H H dD H z- -z ε
N Puoq H [。V(3華]—， H H dD H \- -z
各粱呦
TA TX fiH
[20 TO]
Figure imgf000070_0001
剛 [ΐθΐθ]
■y^os 3摩 H H dD HO
ε
醒 c H H dD HO n OCO 6Ϊ2-Ϊ
ε
9^ OS 3)N H H dD HO n OCO 8Ϊ2-Ϊ
ε
(P - 1)0つ H H dD HO n oCO l\Z-\ Z6ll0/S00Zdf/X3d 89 CZ6C00/900Z OAV HD puoq -z [JcPOつ (3摩]-， Η H Λ3 HO Zf-Z
ε
HD puoq H [¾0D(9 )N]-^ ， dD HO If-Z
ε
HD puoq H 30D(9 )N]- H ， dD HO Of-Z
z ε
HD HD H P30D(9 )N]-^ H H dD HO 6Z-Z
ε
HD puoq H OD( )HHD - H H dD HO sz-z
ε
HO puoq H 30 ( )N]- ε H H dO HO LZ-Z
ε
N puoq H 30っ(3摩]-， H H dD HO
ε
HD puoq ID-S P30D(9 )N]-^ H H dD HO
ε
HD puoq Ό-Ζ [¾0D(9 )N]-^ H H dD HO n-z
ε
HD puoq paOD(9 )N]- H H dD HO zz-z
ε
HD puoq ή-Ζ P30D(9 )N]-^ H H dD HO zz-z
ε ε
HD puoq dD-Z P30D(9 )N]-^ H H dD HO iz-z
ε ε
HD puoq dD-Z P30つ (3难]- H H dD HO oz-z
ε
HD puoq 30 (3摩]-， H H dD HO 6Z-Z
ε
HD puoq -z P30D(9 )N]-^ H H dD HO sz-z
ε
N puoq H [。V(3摩] - H H dD HO LZ-Z
ε
HD puoq ή-Ζ [。V(3难] - H H dD HO 9Z-Z
N puoq H [Jc Oつ (3摩]-， H H HO Z-Z
HO puoq Ό-Ζ [Jc Oつ (3華]-， H H HO fZ-Z
HD puoq ή-Ζ [JcPOつ (3难]- H H ! HO zz-z
N puoq H P30D(9 )N]-^ H H ¾ϊ HO \z-z
HO puoq Ό-Ζ P30D(9 )N]-^ H H ¾ϊ HO oz-z
HO puoq ά-Ζ 30 (3華]-， H H ¾ΐ HO 6\-Z
N puoq H [JcPOつ (3摩]一 H H HO 81-2
HD Puoq \3-Z [■¾P0つ (3摩] - H H HO Ll-Z
HD Puoq ii-Z [■¾。〇つ (3華] - H H HO 91-Z
N puoq H [Ή0 (3摩] - H H HO 91-2
HD Puoq \D-Z 3〇っ(3摩] - H H HO n-z Z6lT0/S00Zdf/X3d 69 fi6f00/900Z OAV 2- -43 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 3- Me bond CH
3
2- -44 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 2— CF bond CH
3 3
2- -45 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 3 - CF bond CH
3 3
2- -46 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 2-F bond CH
3
2- -47 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 3-F bond CH
3
2- -48 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 2- CI bond CH
3
2- -49 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 3- CI bond CH
3
2- -50 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] H bond N
3
2- -51 OH CF H H 3-[N(Me)COcPr] H bond CH
3
2- -52 OH CF H H 4-[CH N(Me)COcPr] H bond CH
3 2
2- -53 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] H CH CH
3 2
2- -54 OH CF Me H 4-[N(Me)COcPr] H bond CH
3
2- -55 OH CF Me Me 4-[N(Me)COcPr] H bond CH
3
2- -56 OH cPr H H 4-[N(Me)COEt] 2-F bond CH
2- -57 OH cPr H H 4-[N(Me)COEt] 2- CI bond CH
2- -58 OH cPr H H 4-[N(Me)COEt] H bond N
2- -59 OH cPr H H 4-[N(Me)COcPr] 2- CI bond CH
2- -60 OH cPr H H 4-[N(Me)COcPr] H bond N
2- -61 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 3-NH bond CH
3 2
2- -62 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 3-NMe bond CH
3 2
2- -63 OH CF H H 4-[N(Me)COcPr] 3- CI bond CH
3 上記例示化合物において、好適な化合物は、例示化合物番号 1-20、 1-23、 1-29、 1-30、 1-32、 1-33、 1-38、 1-82、 1-89、 1-90、 1-93、 1-95、 1-96、 1-97、 1-99、 1-101 、 1—112、 1—114、 1—117、 1—122、 1—123、 1—215、 1—218、 1—220、 2—46、または、 2— 47の 化合物であり、より好適な化合物は、
例示化合物番号 1 38 : tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、 例示化合物番号 1 82 : tert ブチル 6—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） - 2-ヒドロキシ 3—イソプロピルべンゾエート、
例示化合物番号 1 89 : tert ブチル 3— tert—ブチルー 6—（{4 [ (シクロプロ ピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—2—ヒドロキシベンゾエート、 例示化合物番号 1 90 : tert ブチル 6—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート、
例示化合物番号 1 93 : tert ブチル 2 ヒドロキシー 6—（{4 [^チル（プロピオ
-ル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
例示化合物番号 1 95 : tert ブチル 6—（{4 [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ
}メチル） 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート、
例示化合物番号 1— 96 : tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ( {4— [イソブチリル (メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
例示化合物番号 1 99 : tert ブチル 2 ヒドロキシー 6—（{4 [(メトキシァセチル
) (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、 例示化合物番号 1 - 101 : tert ブチル 2 ヒドロキシー 6— [ (4 {メチル [ (メチル チォ）ァセチル]アミノ}フエノキシ）メチル] 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、 例示化合物番号 1 112 : tert ブチル 6—（{4 [(シクロプロピルァセチル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート 例示化合物番号 1 114 : tert ブチル 6—（{4 [(シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエー ト、
例示化合物番号 1 122 : tert ブチル 2 ヒドロキシー 6—（{4 [^チル (メチルス ルホ -ル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、 例示化合物番号 1 215 : tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイ ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメチル）ベン ゾエート、
例示化合物番号 1 218 : tert ブチル 6—（{4 [ェチル (メチルスルホ -ル）アミ ノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、 例示化合物番号 1 220 : tert ブチル 6—（{4 [(シクロプロピルスルホ -ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエー 卜、
例示化合物番号 2— 46： tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]— 2 フルオロフエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメ チル）ベンゾエート、または、
例示化合物番号 2— 47 : tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]— 3 フルオロフエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメ チル）ベンゾエートの化合物である。
本発明の一般式 (I)で表される化合物は、以下の A法乃至 M法に従って製造する ことができる。
[0103] [化 4]
A法
Figure imgf000074_0001
[0104] [ィ匕 5]
Figure imgf000075_0001
[0105] [化 6]
置s01c
Figure imgf000076_0001
[6^ ] [8010]
Figure imgf000077_0001
Z6ll0/S00Zdf/X3d 91 εζ6εοο/9θοζ OAV
Figure imgf000078_0001
(If) R10 [化 10]
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
[0110] [化 11]
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
[0115] [化 16] M法
Figure imgf000083_0001
(1 a)
上記 A法乃至 M法の化合物の構造式にお!、て、
Figure imgf000083_0002
RU、および、 Yは、上記のものと同意義を示し、 Raは、水素原子または C -Cアルキ
1 6 ル基を示し、 Rbは、 R9における C -C アルキル基、フエニル基または置換フエニル
1 10
基を示し、 Reは、 R9における C -C アルコキシ基、（C -Cシクロアルキル)—(C
1 10 3 6 1
Cアルキル)ォキシ基、ハロゲノ C— C アルコキシ基、フエ二ルー (C— C アルコキ
4 1 10 1 10 シ)基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、（C—Cアルキル) (c -cシクロアルキル)
3 6 1 4 3 6
ォキシ基、 C— C アルキルアミノ基、または、ジ (C— C アルキル)アミノ基を示し、 Rd
1 10 1 10
は、 R1における C— C ァリール基、置換 C— C ァリール基、 5乃至 10員へテロシク
6 10 6 10
リル基、または、置換 5乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Reは、水素原子または C
1
— Cアルキル基を示し、 2個の Reがー緒となってエチレン基またはトリメチレン基（当
6
該エチレン基またはトリメチレン基は、 1乃至 4個のメチル基で置換されてもよい）を形 成してもよぐ Rfは、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基を示し、 は、テトラヒド ロフラ-ル基、テトラヒドロビラニル基またはメトキシメチル基を示し、 Rhは、 C— Cァ
1 6 ルキル基およびフ ニル基力 なる群より選択される 3個の基で置換されたシリル基（ 好適には、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフヱ-ルシリル基またはトリ イロプロビルシリル基）を示し、 は、 R3におけるフエ-ル基または 5乃至 6員芳香族 ヘテロシクリル基を示し、 Rjは、 C— Cアルキル基を示し、 Xaは、クロ口基、ブロモ基ま
1 6
たはョード基を示し、 xbは、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、または、ョード基を示し、 Allocは、ァリルォキシカルボ-ル基を示し、 t- Buは、 tert—ブチル基を示し、 MOMは 、メトキシメチル基を示す。
[0117] Xeは、クロ口基；ブロモ基；ョード基；メタンスルホ-ルォキシまたはエタンスルホ-ル ォキシのような低級アルキルスルホ -ルォキシ基；トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ のようなハロゲノ低級アルキルスルホ -ルォキシ基；ベンゼンスルホ-ルォキシのよう なァリールスルホ-ルォキシ基； P—トルエンスルホ-ルォキシのような低級アルキル 化ァリールスルホ -ルォキシ基；または、 ρ—クロ口べゼンスルホ-ルォキシのようなハ ロゲノアリールスルホ-ルォキシ基を示し、好適には、クロ口基、ブロモ基、ョード基、 メタンスルホ-ルォキシ基、または、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基であり、より好適 には、ブロモ基またはョード基である。
[0118] 下記 A法乃至 M法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、 水酸基またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に 応じて適宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよぐまた、必要に応じて適宜 、導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常反応を進行さ せるために用いられる保護基であれば特に限定はなぐ例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective uroups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, In 等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入反応、および 、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法のような常法に従って行う ことができる。
[0119] 下記 A法乃至 M法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなぐ下記溶媒群より選択さ れる。溶媒群は、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのような脂肪族 炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン 、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよう なハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノン のようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセト 二トリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；酢酸
、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2— プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メ チルー 2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ メチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのような アミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これら の混合物力 なる。
[0120] 下記 A法乃至 M法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないも のであれば特に限定はなぐ下記酸群より選択される。酸群は、酢酸、プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、ペンタフルォロプロピオン酸のような有機酸、 p—トルエンスルホン 酸、カンファースルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、お よび、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸からなる。
[0121] 下記 A法乃至 M法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しない ものであれば特に限定はなぐ下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リ チウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水 酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸 化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナト リウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert—ブトキシドのよう なアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルァ ミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチ ゥムシリルアミド； n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリチウムのよ うなアルキルリチウム；および、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジ ン、ピコリン、 4 (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert ブチル )ー4 メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν ジェチル ァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4, 3,0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1,4 ジァザビシクロ [ 2, 2, 2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力—7—ェン (DBU) のような有機アミンカ なる。
[0122] 下記 A法乃至 M法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬 等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
[0123] 下記 A法乃至 M法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物 は、常法に従って反応混合物から単離される。例えば、（i)必要に応じて触媒等の不 溶物を濾去し、（ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、塩化メチレ ン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）をカ卩えて、 目的化合物を抽出し、（iii)有機層 を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv)溶媒を留去 することによって、 目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常 法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、 更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次 の反応に使用することもできる。
(A法）
A法は、式 (I)において、 R6および R7が水素原子であり、 X1が単結合である化合物（ la)を製造する方法である。
(A— 1工程）
A— 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（1)を ノ、ロゲン化剤でハロゲンィ匕して、化合物（2)を製造する工程である。
[0124] 使用されるハロゲン化剤は、通常ハロゲンィ匕反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョードスク シンイミドのような N—ハロゲノスクシンイミド、または、臭素、沃素のようなハロゲンで あり得、好適には、 N ハロゲノスクシンイミドであり、より好適には、 N ブロモスクシ ンイミドである。 A— 1工程は、必要に応じて、ァゾイソブチ口-トリルのようなラジカル 反応開始試薬 (好適には、ァゾイソプチ口-トリル)の存在下にて行うことができる。
[0125] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類または ノ、ロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたは四塩ィ匕炭素である。
[0126] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0127] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 9時間であ る。
(A— 2工程）
A— 2工程は、 A—1工程で得られる化合物（2)を、塩基存在下にて化合物（3)と反 応させて、化合物（la)を製造する工程である。化合物（3)は、公知である力、公知の 化合物から容易に得られるか、または、 L法により製造することができる。
[0128] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常フエノール類のアルキル化反応 に使用されるものであれば特に限定はなぐ好適には、アルカリ金属炭酸塩、アル力 リ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、炭酸カリウムま たは炭酸セシウムである。
[0129] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
[0130] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0131] 反応時間は、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
(B法）
B法は、式 (I)において、 R1がー CORbであり、 R6および R7が水素原子であり、 X1が 単結合である化合物（lb)を製造する方法である。
(B—1工程）
B— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (4)を 、酸存在下にて亜硝酸塩と反応させてジァゾ -ゥム塩へ変換した後、沃素化して、化 合物（5)を製造する工程である。 B— 1工程は、通常溶媒不存在下で行われる。
[0132] 使用される亜硝酸塩は、通常ジァゾィ匕反応に使用されるものであれば特に限定は なぐ例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩であり 得、好適には、亜硝酸ナトリウムである。
[0133] 使用される酸は、上記酸群より選択され、通常ジァゾィ匕反応に使用されるものであ れば特に限定はなぐ好適には、無機酸であり得、より好適には、硫酸または酢酸で あり、最も好適には、硫酸である。
[0134] 使用される沃素化試薬は、通常ジァゾィ匕合物の沃素化反応に使用されるものであ れば特に限定はなぐ例えば、沃化ナトリウム、沃化カリウムのような沃化アルカリ金属 であり得、好適には、沃化カリウムである。
[0135] 反応温度は、通常、ジァゾィ匕反応では— 20乃至 50°C (好適には、 0乃至 20°C)で あり、沃素化反応では 20乃至 200°C (好適には、 5乃至 150°C)である。
[0136] 反応時間は、通常、ジァゾィ匕反応では 30分間乃至 12時間（好適には、 1時間乃至
6時間）であり、沃素化反応では 30分間乃至 12時間（好適には、 1時間乃至 4時間） である。
(B— 2工程）
B—2工程は、 B— 1工程で得られる化合物（5)を、還元剤で還元して化合物（6)を 製造する工程である。
[0137] 使用される還元剤は、通常カルボキシル基またはエステル基の還元反応に使用さ れるものであれば特に限定はなぐ例えば、ボラン、ボランーテトラヒドロフラン錯体、 ボラン一メチルスルフイド錯体、ボラン一ピリジン錯体のようなボラン類、水素化ホウ素 ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素 化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水 素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、または、ジ (イソブチル)アルミニウムヒドリド、ジ (メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムジヒドリドの ような水素化有機アルミニウム化合物であり得、好適には、ボラン類であり、より好適 には、ボランーテトラヒドロフラン錯体である。
[0138] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0139] 反応温度は、通常、 0乃至 200°Cであり、好適には、 20乃至 150°Cである。 [0140] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(B— 3工程）
B—3工程は、
(B— 3a工程）： B— 2工程で得られる化合物（6)を、トリフエ-ルホスフィンの存在下 にてハロゲン化剤でノヽロゲンィ匕する工程；および、
(B— 3b工程）： B— 3a工程で得られる化合物を、塩基存在下にて化合物（3)と反応 させて化合物（7)を製造する工程力もなる。化合物（3)は、公知である力、公知の化 合物から容易に得られる力、または、 L法により製造することができる。
[0141] B— 3a工程で使用されるハロゲンィ匕剤は、通常アルコールのハロゲンィ匕反応に使 用されるものであれば特に限定はなぐ例えば、四塩化炭素、四臭化炭素、四沃化 炭素のような四ハロゲン化炭素、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョードスクシンイミドのような N—ハロゲノスクシンイミド、または、三塩ィ匕リン、五塩 ィ匕リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リンであり得、好適には、四ハロゲ ン化炭素であり、より好適には、四臭化炭素である。
[0142] B— 3a工程で使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕 炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
[0143] B— 3a工程の反応温度は、通常、ー20乃至100ででぁり、好適には、 0乃至 50°C である。
[0144] B— 3a工程の反応時間は、通常、 1時間乃至 12時間であり、好適には、 2時間乃 至 6時間である。
[0145] B— 3b工程は、 A— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(B—4工程）
B— 4工程は、
(B— 4a工程）： B— 3工程で得られる化合物（7)をグリニャール (Grignard)試薬へ変 換した後、公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物（8)と反応さ せる工程；および、
(B— 4b工程）： B— 4a工程で得られる化合物を、酸化剤により酸化して化合物（lb) を製造する工程カゝらなる。
(B— 4a工程）
使用されるグリニャール試薬へ変換するための試薬は、通常使用されるものであれ ば特に限定はなぐ例えば、 n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert ブチル リチウムのようなアルキルリチウム；および、イソプロピルマグネシウムクロリドもしくはィ ソプロピルマグネシウムブロミドの組合わせであり得、好適には、 n—ブチルリチウムと イソプロピルマグネシウムクロリドの組合わせ、または、 n—ブチルリチウムとイソプロピ ルマグネシウムブロミドの組合わせであり、より好適には、 n—ブチルリチウムとイソプ 口ピルマグネシウムクロリドの組合わせである。
[0146] で使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より 好適には、テトラヒドロフランである。
[0147] 反応温度は、通常、 100乃至 50°Cであり、好適には、 80乃至 20°Cである。
[0148] 反応時間は、通常、 30分間乃至 6時間であり、好適には、 1時間乃至 4時間である
(B— 4b工程）
使用される酸化剤は、通常ヒドロキシル基またはべンジルアルコールの酸ィ匕反応に 使用されるものであれば特に限定はなぐ例えば、 1, 1, 1—トリス (ァセチルォキシ)—1 , 1 -ジヒドロ 1,2 ベンズョードキソル 3— (1H) オン（Dess— Martin periodinate 、 Dess, D. B. et al, J. Org. Chem., 1983年,第 48卷， p. 4155- 4156)、無水クロム酸 (CrO )、無水クロム酸一ピリジン錯体、ピリジ-ゥムクロ口クロメート（PCC)、ピリジ-ゥ
3
ジクロメート（PDC)、二酸化マンガン、ォキサリルクロリドとジメチルスルホキシドの組 合わせ、または、 SO ピリジンとジメチルスルホキシドの組合わせであり得、好適に
3
は、 1 , 1 , 1 トリス (ァセチルォキシ) 1 , 1 ジヒドロ一 1 , 2 ベンズョードキソル 3—
(1H)—オン (Dess- Martin periodinate)である。
[0149] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0150] 反応温度は、通常、 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0151] 反応時間は、通常、 30分間乃至 6時間であり、好適には、 1時間乃至 4時間である (c法）
C法は、式 (I)において、 R1が COReであり、 R6および R7が水素原子であり、 X1が 単結合である化合物 (Ic)を製造する方法である。
(C 1工程）
C— 1工程は、 A法、 F法、 J法、または、 K法で得られる化合物（9)を酸で処理して、 化合物（10)を製造する工程である。
[0152] 使用される酸は、上記酸群より選択され、 tert ブチル基の脱離反応に使用される ものであれば特に限定はなぐ好適には、トリフルォロ酢酸または塩酸であり、より好 適には、トリフルォロ酢酸である。
[0153] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0154] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0155] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(C 2工程）
C— 2工程は、 C 1工程で得られる化合物（10)を、縮合剤の存在下にて公知であ る力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（11)と反応させて、化合物（Ic) を製造する工程である。
[0156] 使用される縮合剤は、通常カルボン酸およびアミン、または、カルボン酸およびアル コールの縮合反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ R. C. Larock, Compr ehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & ¾ons, Inc. 等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジェチルホスホリルシア-ド、ジフエ-ルホスホリルアジドのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合わせ；
(ii) 1,3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1,3 ジイソプロピルカルボジイミド、 1— ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド (WSC)のようなカルボジイミ ド類；上記カルポジイミド類と下記塩基の組合わせ；上記カルポジイミド類と N ヒドロ キシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネ ン 2, 3 ジカルボキシイミドのような N ヒドロキシ化合物の組合わせ；
(iii) 2,2，ージピリジル ジスルフイド、 2,2，ージベンゾチアゾリル ジスルフイドのよう なジスルフイド類とトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の 組合わせ；
(iv) 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥム ョージド、 2—ブロモ 1—ェチルピリジ-ゥ ム クロリドのような 2—ハロゲノー 1 低級アルキルピリジ-ゥム ハライド類と下記塩 基の組合わせ;または、
(V) 1, 1，一ォキザリルジイミダゾール、 Ν,Ν' カルボ-ルジイミダゾールのようなイミ ダゾール類；または、
(vi) p—トルエンスルホ-ルクロリド、 2,4,6 トリメチルスルホ -ルクロリド、 2,4,6 トリ イソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせで あり得、好適には、カルポジイミド類と塩基の組合わせ、 2—ハロゲノー 1 低級アル キルピリジニゥム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基 の組合わせであり得、より好適には、 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル)力 ルボジイミドと塩基の組合わせ、 2—クロロー 1 メチルピリジ-ゥム ョージドと塩基の 組合わせ、または、 2,4,6 トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせであ る。
[0157] 上記縮合剤と組合わせて使用される塩基は、好適には、上記塩基群の有機アミン であり、より好適には、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— (N ,Ν—ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合物であり、最も好適には、トリェチ ルァミン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合物である。 C— 2 工程にお 、て化合物（11)がァミンである場合には、過剰量の化合物（11)を塩基と して用いることちでさる。
[0158] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0159] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0160] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
[0161] また C 2工程は、化合物（10)を溶媒 (塩化メチレン等）中で、ォキサリルクロリド、 チォユルクロリド等により酸クロリドへ変換した後、塩基（トリエチルァミン等）の存在下 にて化合物（ 11)もしくはアルカリ金属アルコキシドと反応させることによって行うことも できる。
(D法）
D法は、式 (I)において、 R1が Rdであり、 R6および R7が水素原子であり、 X1が単結合 である化合物 (Id)を製造する方法である。
(D— 1工程）
D—1工程は、 B— 3工程で得られる化合物（7)を、パラジウム触媒および塩基の存 在下にて公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（12)と反応さ せ、化合物 (Id)を製造する工程である。
[0162] 使用されるパラジウム触媒は、通常炭素 炭素結合生成反応に使用されるもので あれば特に限定はなぐ例えば、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)、ビス [1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]パラジウム (0)、トリス (ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム (0)、ビス (トリ一 t—ブチルホスフィン)パラジウム (0)、ビス (トリシクロへキシ ルホスフィン)パラジウム (0)、塩化パラジウム (11)、酢酸パラジウム (11)、ジクロロビス (トリ フエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)、ジクロロビス [メチレンビス (ジフエニルホスフィン)]ジ パラジウム ジクロロメタン付カ卩物、 [1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]ジクロロ パラジウム (11)、 [1,1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム (Π)ァセチルァセトナート、ビス (ベンゾ-トリル)パラジ ゥム (Π)クロリド、ビス (ァセタート)ビス (トリフエ二ノレホスフィン)パラジウム (11)、ビス (ァセト 二トリノレ)ジクロロパラジウム (11)、または、ビス (ベンゾ-トリノレ)ジクロロパラジウム (II)であ り得、好適には、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)またはトリス (ジベンジ リデンアセトン)ジパラジウム (0)である。
[0163] D— 1工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配 位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ —o トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリー p トリルホスフィン、トリス (2, 6 -ジメトキシフエ-ル)ホスフィン、トリス [2 - (ジフエ-ルホスフイノ)ェチル]ホスフィン 、ビス (2—メトキシフエニル)フエニルホスフィン、 2— (ジ一 t—ブチルホスフイノ)ビフエ -ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル、 2— (ジフエ-ルホスフイノ)一 2，一（ N, N—ジメチルァミノ)ビフエ-ル、トリ— t—ブチルホスフィン、ビス (ジフエ-ルホスフ イノ)メタン、 1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、 1,2—ビス (ジメチルホスフイノ)ェ タン、 1,3—ビス (ジフエニルホスフイノ)プロパン、 1,4—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ブタ ン、 1,5—ビス (ジフエニノレホスフイノ)ペンタン、 1,6—ビス (ジフエニノレホスフイノ)へキサ ン、 1,2—ビス (ジメチルホスフイノ)ェタン、 1,1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン 、ビス (2—ジフエ-ルホスフィノエチル)フエ-ルホスフィン、または、ビス (2—ジフエ- ルホスフイノフエ-ル)エーテルであり得、好適には、トリフエ-ルホスフィン、トリー o— トリルホスフィン、または、 1,3—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパンである。
[0164] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩であ り、より好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
[0165] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、炭化水素類、アルコール 類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、エタノール 、ジメチルァセトアミド、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンと エタノールの混合物、または、ジメチルァセトアミドと水の混合物である。
[0166] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0167] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(E法）
E法は、式 (I)において、 R1がー COReであり、 R6および R7が水素原子であり、 が — N(R1Q)ZRUであり、 X1が単結合であり、 Yが Rfで置換されてもよいピリジル基である 化合物 (Ie)を製造する方法である。
(E—1工程）
E—1工程は、 B— 2工程で得られる化合物（6)を、塩基存在下にて公知であるかま たは公知の化合物から容易に得られる化合物（13)と反応させ、化合物（14)を製造 する工程である。 [0168] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、アルコール性水酸基のァリール化反 応に用いられるものであれば特に限定はなぐ好適には、アルカリ金属水素化物であ り、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0169] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0170] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 60°Cである。
[0171] 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(E - 2工程）
E— 2工程は、
(E— 2a工程）： E—1工程で得られる化合物（14)を、一酸ィ匕炭素雰囲気下にて、パ ラジウム触媒および塩基の存在下にて、アルコール化合物と反応させてエステルイ匕 合物へ変換する工程；
(E— 2b工程）： E— 2a工程で得られるエステルイ匕合物を、塩基存在下にて加水分解 する工程；
(E— 2c工程）： E— 2b工程で得られる化合物を、縮合剤存在下にて化合物（11)と 反応させる工程;および、
(E— 2d工程）： E— 2c工程で得られる化合物の-トロ基を、触媒存在下および水素 雰囲気下にて還元して、化合物（15)を製造する工程力もなる。
(E— 2a工程）
使用されるパラジウム触媒は、 D—1工程で示されたものと同様であり得、好適には 、酢酸パラジウム (II)またはジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (II)であり、よ り好適には、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (II)である。また、 D— 1ェ 程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を使用することができ、使用されるリン配位 子は、好適には、 1,3—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパンである。
[0172] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好 適には、トリェチルァミンである。
[0173] 使用されるアルコールィ匕合物は、低級の一級アルコールであれば特に限定はなく 、好適には、メタノールである。
[0174] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。上記アルコールィ匕合物は、アミド類 (好適には、ジメ チルホルムアミド）とともに溶媒として使用することもできる。
[0175] 反応温度は、通常、 20乃至 150°Cであり、好適には、 50乃至 100°Cである。
[0176] 反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
(E - 2b工程）
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物であり得、好適には、水酸 化ナトリウムまたは水酸ィ匕カリウムである。
[0177] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類またはアルコ ール類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。 E— 2b工程において水は必ず 使用される。
[0178] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0179] 反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
(E— 2c工程）
使用される縮合剤は、 C— 2工程で示されたものと同様であり得、好適には、カルボ ジイミド類と有機塩基の組合わせであり、より好適には、 1ーェチルー 3— (3—ジメチ ルァミノプロピル)カルボジイミド (WSC)と 4 - (Ν,Ν -ジメチルァミノ)ピリジンの組合 わせである。
[0180] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0181] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0182] 反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
(E— 2d工程）
使用される触媒は、通常水素添加反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ 例えば、パラジウム黒、パラジウム—炭素、パラジウム—硫酸バリウム、水酸化パラジ ゥム、水酸化パラジウム—炭素、白金—炭素、酸化白金、または、ラネー-ッケツルで あり得、好適には、ノ《ラジウム—炭素である。
[0183] E— 2d工程は、通常、常圧乃至 10000hPa、好適には、常圧乃至 5000hPaの水素雰 囲気下で行われる。
[0184] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エステル類であり、より好 適には、酢酸ェチルである。
[0185] 反応温度は、通常、 0乃至 10°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0186] 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(E— 3工程）
E— 3工程は、 E— 2工程で得られる化合物（15)を、塩基存在下にて公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（16)と反応させ、化合物（17)を製 造する工程である。
[0187] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好 適には、トリェチルァミン、 4— (Ν,Ν—ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合 物である。
[0188] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0189] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0190] 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
[0191] また E— 3工程は、化合物（17)において Zがー CO—または SO—である場合に
2
は、
(E— 3a工程）：ィ匕合物（15)を、塩基 (好適には、ピリジン)の存在下にて、化合物 1 'Ζ) Οと反応させる工程によって行うこともできる。
2
[0192] Ε— 3工程は、化合物（17)において Ζがー CO である場合には、
(E— 3b工程）：ィ匕合物（15)を、縮合剤 [好適には、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァ ミノプロピル)カルポジイミド]、および、塩基 [好適には、トリェチルァミンまたは 4— (N, N—ジメチルァミノ)ピリジン]の存在下にて、化合物 RUCOOHと反応させる工程によ つて行うこともでさる。
(E— 4工程）
E— 4工程は、 E— 3工程で得られる化合物（17)を、塩基存在下にて公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（18)と反応させ、化合物 (Ie)を製造 する工程である。
[0193] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水素化物で あり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0194] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
[0195] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 60°Cである。
[0196] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間時間乃至 3時間 である。
[0197] E法において、 E— 3工程および E— 4工程は、以下の方法によっても行うことができ る；
(E— 5a工程）：化合物（15)を塩基 (特に、トリェチルァミン)の存在下にて、ァリルォ キシカルボニルクロリドと反応させる工程；
(E— 5b工程）： E— 4工程と同様の方法に従って、 E— 5a工程で得られた化合物を 化合物（18)と反応させる工程；
(E— 5c工程）： F— 5a工程と同様の方法に従って、 E— 5b工程で得られた化合物に お!、て Alloc基を除去する工程；および、
(E— 5d工程）： E— 3工程と同様の方法に従って、 E— 5c工程で得られた化合物を 化合物（16)と反応させる工程。
[0198] E— 2工程から E— 4工程、および、 E— 5aェ程からE— 5dェ程は、式（I)において 、 Yがフ -ル基である化合物にも適用することができる。
(F法）
F法は、式（I)において、 R1が— COO(t-Bu)であり、 R2がヒドロキシル基であり、 R6お よび R7が水素原子であり、 R8がー N(R10)ZRUであり、 X1が単結合である化合物（If)を 製造する方法である。
(F— 1工程）
F— 1工程は、公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物（19) を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させ、ィ匕 合物（20)を製造する工程である。
[0199] 使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。
[0200] 使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には
、テトラメチルエチレンジァミンである。
[0201] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルである。
[0202] 反応温度は、通常、 80乃至 50°Cであり、好適には、 50乃至 20°Cである。
[0203] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
[0204] F— 1工程において、化合物（19)の種類に応じて、化合物（20)においてヒドロキシ 基が— ORgである化合物が得られる場合がある。この場合には、得られた化合物にお いて、酸 (好適には、無機酸、より好適には、塩酸)の存在下にて、 の除去反応を 行うことにより、化合物（20)を得ることができる。
(F— 2工程）
F— 2工程は、
(F— 2a工程）： F—1工程で得られる化合物（20)を、酸存在下にてオルトギ酸メチル と反応させる工程;および、
(F— 2b工程）： F— 2a工程で得られる化合物を、塩基存在下にてクロロメチルメチル エーテルと反応させて、化合物（21)を製造する工程力もなる。
(F - 2a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸であり、より好 適には、カンファースノレホン酸である。 [0205] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類であり、より 好適には、メタノールである。
[0206] 反応温度は、通常、 20乃至 150°Cであり、好適には、 50乃至 100°Cである。
[0207] 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(F - 2b工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好 適には、ジイソプロピルェチルァミンである。
[0208] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0209] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0210] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(F— 3工程）
F— 3工程は、
(F— 3a工程）： F— 2工程で得られる化合物（21)を、アルキルリチウムおよび塩基の 存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させる工程;および、
(F— 3b工程）： F— 3a工程で得られる化合物を還元剤により還元して、化合物（22) を製造する工程カゝらなる。
(F— 3a工程）
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。 F— 3a工程において、化合物（21)および n—ブチルリチウムのモル数の比は、好適には、 1 : 2乃至 1 : 3であり、より好適には、 1 : 2乃至 1 : 2.5である。
[0211] 使用される塩基は、リチウムイオンに配意する性質を有するものであり得、好適には 、テトラメチルエチレンジァミンである。 F— 3a工程において、化合物（21)およびテト ラメチルエチレンジァミンのモル数の比は、好適には、 1 : 2乃至 1 : 3であり、より好適 には、 1 : 2乃至 1 : 2. 5である。 [0212] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルである。
[0213] 反応温度は、通常、 80乃至 60°Cであり、好適には、 50乃至 40°Cである。
[0214] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(F - 3b工程）
使用される還元剤は、通常ホルミル基の還元反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金 属であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
[0215] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこ れらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物であ る。
[0216] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0217] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(F—4工程）
F— 4工程は、 F— 3工程で得られる化合物（22)を、ァゾジカルボキシレート試薬お よびホスフィン試薬の存在下にて、公知である力または公知の化合物から容易に得ら れる化合物（23)と反応させて、化合物（24)を製造する工程である。
[0218] 使用されるァゾジカルボキシレート試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるもので あれば特に限定はなぐ例えば、ジメチルァゾジカルボキシレート、ジェチルァゾジカ ルボキシレート、ジプロピルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾジカルボキシ レート、ジ (tert ブチル)ァゾジカルボキシレートのようなジアルキルァゾジカルボキシ レート；ビス (2, 2,2—トリクロロェチル)ァゾジカルボキシレート；ジフエニルァゾジカル ボキシレート； 1,1 ' (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジン； Ν,Ν,Ν' ,Ν' (テトラメチルァゾ ジカルボキサミド）；または、ジベンジルァゾジカルボキシレートであり得、好適には、 ジアルキルァゾジカルボキシレートであり、より好適には、ジェチルァゾジカルボキシ レートである。ァゾジカルボキシレート試薬として、ポリスチレン等の高分子に固定ィ匕 されたァゾジカルボキシレート試薬 [好適には、エトキシカルボ-ルァゾカルボキシメ チル ポリスチレン（ノババイオケム社、製品番号 01— 64— 0371)のようなポリスチレ ンに固定ィ匕されたァゾジカルボキシレート試薬]を使用することもできる。
[0219] 使用されるホスフィン試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリス (メトキシフエ- ル)ホスフィン、トリス (クロ口フエ-ル)ホスフィン、トリ一 n—ブチルホスフィンまたは、 2 —(ジ tーブチルホスフイノ)ビフエ-ルであり得、好適には、トリフエ-ルホスフィンま たはトリ一 n—ブチルホスフィンである。ホスフィン試薬として、ポリスチレン等の高分 子に固定化されたホスフィン試薬（好適には、トリフエ-ルホスフィン ポリスチレンの ようなポリスチレンに固定ィ匕されたトリフエ-ルホスフィン）を使用することもできる。
[0220] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類または エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0221] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0222] 反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(F— 5工程）
F— 5工程は、
(F— 5a工程）： F— 4工程で得られる化合物（24)において、パラジウム試薬存在下 にて、 Alloc基を除去する工程；および、
(F— 5b工程）： F— 5a工程で得られる化合物を、塩基存在下にて公知であるかまた は公知の化合物から容易に得られる化合物（16)と反応させ、化合物（25)を製造す る工程カゝらなる。
(F— 5a工程）
使用されるパラジウム試薬は、通常 Alloc基の脱離反応に使用されるものであれば 特に限定はないが、例えば、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)、ビス [1, 2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]パラジウム (0)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジ パラジウム (0)、ビス (トリ— t—ブチルホスフィン)パラジウム (0)、塩化パラジウム (11)、酢 酸パラジウム (11)、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、ジクロロビス [^チ レンビス (ジフエ二ノレホスフィン)]ジパラジウム ジクロロメタン付カ卩物、 [1,2—ビス (ジフ 工-ルホスフイノ)ェタン]ジクロロパラジウム (11)、 [1,1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ 口セン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム (II)ァセチルァセトナ ート、ビス (ベンゾ-トリル)パラジウム (Π)クロリド、ビス (ァセタート)ビス (トリフエ-ルホス フィン)パラジウム (11)、ビス (ァセトニトリル)ジクロロパラジウム (11)、または、ビス (ベンゾニ トリル)ジクロロパラジウム (II)であり得、好適には、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パ ラジウム (0)である。
[0223] F— 5a工程において、必要に応じて適宜、補足剤を使用することができる。使用さ れる補足剤は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ジェチルァミン、ギ酸、酢 酸、 2 ェチルへキサン酸、 2—メチルへキサン酸ナトリウム塩、 5, 5 ジメチルー 1,3 ーシクロへキサンジオン、マロン酸ジメチル、または、トリブチルスズヒドリドであり得、 好適には、ピロリジンである。
[0224] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、または、ェ 一テル類および水の混合物であり、より好適には、ジォキサンおよび水の混合物であ る。
[0225] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0226] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(F - 5b工程）
F— 5b工程は、 E— 3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F— 6工程）
F— 6工程は、
(F— 6a工程）： F— 5工程で得られる化合物（25)において、酸存在下にて、ジメトキ シメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程；
(F 6b工程）： F 6a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2—メ チル— 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸ィ匕する工程 ；および、
(F— 6c工程）： F— 6b工程で得られる化合物を、化合物 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド ジ tert—ブチル ァセタール [Me NC[0(t-Bu)] ]と反応させて、化合物（If)を製造す
2 2
る工程カゝらなる。
(F— 6a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、無機酸であり、より好適には、 塩酸または塩ィ匕水素ーテトラヒドロフラン溶液であり、最も好適には、塩酸である。
[0227] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0228] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0229] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(F— 6b工程）
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水または これらの混合物であり、より好適には、 2—メチルー 2—プロパノールおよび水の混合 物である。
[0230] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0231] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(F— 6c工程）
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類であり 、より好適には、トルエンである。
[0232] 反応温度は、通常、 50乃至 200°Cであり、好適には、 80乃至 150°Cである。
[0233] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
(G法）
G法は、式（I)において、 R1がー COReであり、 R7が水素原子であり、 X1が単結合で ある化合物 (Ig)を製造する方法である。 (G— 1工程）
G— 1工程は、
(G— la工程）： B— 2工程で得られる化合物（6)を、二酸ィ匕マンガン (MnO )により酸
2 化する工程;および、
(G—lb工程）： G— la工程で得られる化合物を、化合物（26)と反応させて化合物（ 27)を製造する工程カゝらなる。
(G— la工程）
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0234] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0235] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
(G—lb工程）
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0236] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0237] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
[0238] G—lb工程においては、化合物（26)の代わりに化合物 R6MgClを使用することもで きる。
(G - 2工程）
G— 2工程は、 G—1工程で得られる化合物（27)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて、化合物（3)と反応させて、化合物（28)を製造 する工程である。化合物（3)は、公知である力、公知の化合物から容易に得られるか 、または、 L法により製造することができる。
[0239] G— 2工程は、 F— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G— 3工程）
G— 3工程は、 (G— 3a工程）： G— 2工程で得られる化合物（28)を、一酸ィ匕炭素雰囲気下にて、パ ラジウム触媒および塩基の存在下にて、アルコール化合物と反応させてエステルイ匕 合物へ変換する工程；
(G— 3b工程）： G— 3a工程で得られるエステルイ匕合物を、塩基存在下にて加水分解 する工程;および、
(G— 3c工程）： G— 3b工程で得られる化合物を、縮合剤存在下にて化合物（11)と 反応させて、化合物 (Ig)を製造する工程力 なる。
[0240] G— 3a工程、 G— 3b工程および G— 3c工程は、それぞれ E— 2a工程、 E— 2b工程 および E— 2c工程と同様の方法に従 、、行うことができる。
(H法）
H法は、式 (I)において、 R6および R7が水素原子であり、 X1力メチレン基である化合 物 (Ih)を製造する方法である。
(H—1工程）
H— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（29) を還元剤により還元して、化合物（30)を製造する工程である。
[0241] 使用される還元剤は、通常エステルの還元反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金 属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水 素化アルミニウム化合物、または、ジ (イソプチル)アルミニウムヒドリド、ジ (メトキシエト キシ)アルミニウムナトリウムジヒドリドのような水素化有機アルミニウム化合物であり得 、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属であり、より好適には、水素化ホウ素リチウム である。
[0242] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの 混合物である。
[0243] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0244] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
(H - 2工程）
H— 2工程は、 H—1工程で得られる化合物（30)を、塩基存在下にて、 A— 1工程 で得られる化合物（2)と反応させて、化合物 (Ih)を製造する工程である。
[0245] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水素化物で あり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0246] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0247] 反応温度は、通常、ー20乃至150ででぁり、好適には、 0乃至 100°Cである。
[0248] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
α法）
I法は、式（I)において、 R1が式— COO(t-Bu)であり、 R2がヒドロキシル基であり、 R6 および R7が水素原子であり、 X1が単結合である化合物 (Ii)を製造する方法である。 (1—1工程）
I— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（31)を 、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、二炭酸ジー tert ブチル [(t- BuOCO)
2
O]と反応させ、化合物（33)を製造する工程である。
[0249] 1—1工程は、 F—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(1— 2工程）
I 2工程は、 I 1工程で得られる化合物（32)において、シリル基の除去反応を行 うことにより、化合物（33)を製造する工程である。
[0250] 使用される試薬は、通常シリル基の除去反応に使用されるものであれば特に限定 はなぐ例えば、上記酸群に示された酸、テトラー n プチルアンモニゥムフロリド、弗 化カリウムのような弗化物イオン (F—)を生成する試薬、または、これらの混合物であり 得、好適には、酢酸、テトラ一 n—プチルアンモ -ゥムフロリドまたはこれらの混合物 であり、より好適には、酢酸およびテトラー n—ブチルアンモ -ゥムフロリドの混合物で ある。 [0251] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。 1— 2工程に使用される試薬および溶媒の組合わせ として、酢酸、テトラヒドロフランおよび水の混合物も好適である。
[0252] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0253] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
(1— 3工程）
1— 3工程は、 I 2工程で得られる化合物（33)を、塩基存在下にて化合物（3)と反 応させて、化合物（6)を製造する工程である。化合物（3)は、公知である力、公知の 化合物から容易に得られるか、または、 L法により製造することができる。
[0254] 1— 3工程は、 F— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(1—4工程）
1—4工程は、 1— 3工程で得られる化合物（34)において、メトキシメチル基の除去 反応を行うことにより、化合物 (Ii)を製造する工程である。
[0255] 使用される試薬は、通常メトキシメチル基の除去反応に使用されるものであり、 C 00(t-Bu)基に影響を与えないものであれば特に限定はなぐ例えば、トリメチルシリ ルクロリド、トリメチルシリルプロミドのようなシリルノヽライド類、および、テトラ— n—プチ ルアンモ -ゥムクロリド、テトラー n—ブチルアンモ-ゥムブロミドのようなアンモ-ゥム ノ、ライド類の組合わせであり得、好適には、トリメチルシリルクロリドおよびテトラ一 n— ブチルアンモ-ゥムブロミドの組合わせである。
[0256] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0257] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0258] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
CF法）
J法は、式 (I)において、 R3が であり、 R6および R7が水素原子であり、 X1が単結合 である化合物 (Ij)を製造する方法である。 Ci—i工程）
J— 1工程は、 A法乃至 F法において得られる化合物（35)を、パラジウム試薬およ び塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (36)と反応させて、化合物 (Ij)を製造する工程である。
[0259] 使用されるパラジウム触媒は、 D— 1工程で示されたものと同様であり得、好適には 、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)またはトリス (ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム (0)であり、より好適には、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) である。また、 D— 1工程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を使用することがで き、使用されるリン配位子は、好適には、トリ— o トリルホスフィンである。
[0260] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩であ り、より好適には、炭酸ナトリウムである。
[0261] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類、アル コール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、エタノール、 水、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエン、エタノールおよび水の 混合物である。
[0262] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0263] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
[0264] ま — 1工程は、化合物（35)を、パラジウム試薬 [特に、 [1,1， ビス (ジフヱ-ルホ スフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタン付加物]、および、金属塩 [ 特に、塩ィ匕亜鉛および沃化銅 (I)の組合わせ]の存在下にて、溶媒 (特に、テトラヒドロ フラン）中で、化合物 I^MgClもしくは R^gBrと反応させることによって行うこともできる。 (K法）
K法は、式 (I)において、 R6および R7が水素原子であり、 X1が単結合である化合物（ Ik)を製造する方法である。
(K 1工程）
K— 1工程は、 A法乃至 F法において得られる化合物（35)を、ノ《ラジウム試薬およ び塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (37)と反応させて、化合物（38)を製造する工程である。
[0265] 使用されるパラジウム触媒は、 D— 1工程で示されたものと同様であり得、好適には 、 [1, 1 '—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタン 付加物である。また、 D— 1工程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を使用するこ とがでさる。
[0266] 使用される塩基は、上記塩基群に示された塩基、または、酢酸ナトリウム、酢酸カリ ゥムのような酢酸アルカリ金属塩であり、好適には、酢酸アルカリ金属塩であり、より好 適には、酢酸カリウムである。
[0267] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
[0268] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0269] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(K 2工程）
K— 2工程は、 K—1工程で得られる化合物（38)を、ノ《ラジウム試薬および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（39)と反 応させて、化合物 (Ik)を製造する工程である。
[0270] K— 2工程は、 J—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L法）
L法は、 A— 2工程、 B— 3工程、 G— 2工程、または、 1— 3工程で使用される化合物 (3)において、 R8がー N(R1Q)ZRUである化合物（3a)を製造する方法である。
(L— 1工程）
L— 1工程は、
(L la工程）：公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物 (40)を 、塩基存在下にてシリルイ匕試薬と反応させて、ヒドロキシル基を保護する工程； (L lb工程）： L— la工程で得られる化合物において、還元剤により-トロ基を還元 する工程；
(L lc工程）： L lb工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物（16)と反 応させる工程;および、
(L Id工程）： L lc工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物（18)と反 応させて、化合物 (41)を製造する工程力 なる。
(L la工程）
使用されるシリルイ匕試薬は、通常ヒドロキシル基の保護反応に使用されるものであ れば特に限定はなぐ例えば、 RhCほたは RhOTfCあり得、好適には、 RhClであり、より 好適には、トリイソプロビルシリルクロリドである。
[0271] 使用される塩基は、上記塩基群より選択されるものであり、好適には、アルカリ金属 水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0272] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0273] 反応温度は、通常、 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 60°Cである。
[0274] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
(L lb工程）
使用される還元剤は、通常ニトロ基の還元反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ好適には、水素化ホウ素ナトリウムおよび塩ィ匕ニッケル (II) [特に、塩化-ッ ケル (II)水和物]の組合わせである。
[0275] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類であり、より 好適には、メタノールである。
[0276] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0277] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
[0278] また、 L— lb工程は、 E— 2d工程と同様の方法に従って、行うこともできる。
(L lc工程）
L— lc工程は、 E— 3工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(L— Id工程）
L— Id工程は、 E— 4工程と同様の方法に従って、行うことができる。 (L— 2工程）
L 2工程は、 L 1工程で得られる化合物（41)において、シリル基の除去反応を 行うことにより、化合物（3a)を製造する工程である。
[0279] L— 2工程は、 1— 2工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(M法）
M法は、 A—1工程で使用される化合物（1)において、 R1がー COReである化合物（ la)を製造する方法である。
(M—1工程）
M— 1工程は、
(M— la工程）：公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (43) において、触媒存在下および水素雰囲気下にて-トロ基を還元する工程;および、 (M— lb工程）： M— la工程で得られる化合物を、酸存在下にて亜硝酸塩と反応さ せてジァゾ -ゥム塩へ変換した後、沃素化して、化合物 (44)を製造する工程力 な る。
(M— la工程）
M— la工程は、 E— 2d工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(M - lb工程）
M— lb工程は、 B—1工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(M— 2工程）
M— 2工程は、 M— 1工程で得られる化合物 (44)を、一酸化炭素雰囲気下にて、 ノラジウム触媒および塩基の存在下にて化合物 RjOHと反応させて、化合物 (45)を 製造する工程である。
[0280] M— 2工程は、 E— 2a工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(M— 3工程）
M— 3工程は、 M— 2工程で得られる化合物 (45)を、塩基存在下にて加水分解し て、化合物 (46)を製造する工程である。
[0281] M— 3工程は、 E— 2b工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(M— 4工程） M— 4工程は、 M 3工程で得られる化合物 (46)を、縮合剤存在下にて化合物（1 1)と反応させて、化合物（la)を製造する工程である。
M— 4工程は、 C— 2工程、 E— 2c工程または F— 6c工程と同様の方法に従って、 行うことができる。
また、必要に応じて適宜、以下の反応条件下での置換基変換反応等を上記 A法乃 至 M法に適用することができる；
(a)アミノ基カもクロ口基：（i)硫酸、亜硝酸ナトリウム、（ii)沃化カリウム、（iii)亜硝酸ナ トリウム、塩酸、塩化銅 (I) ;
(b)ョード基からシクロプロピル基：プロパルギルブ口ミド、 9 ボラビシクロ [3.3.1]ノナ ン、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (0)、水酸化ナトリウム；
(c)ョード基からホルミル基:一酸化炭素、トリ— n—ォクチルシラン、酢酸パラジウム (I I), 1,3-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパン；
(d)ホルミル基から 2,2,2—トリフルォロェチル基：（i)トリメチルシリルトリフルォロメタン 、テトラー n—ブチルアンモ -ゥムフロリド、（ii) p—トルエンスルホ-ルクロリド、水素化 ナトリウム、（iii)水素、パラジウム—炭素；
(e)ョード基からェチュル基：（i)トリメチルシリルアセチレン、ジクロロビス (トリフエ-ル ホスフィン)パラジウム (11)、沃化銅 (1)、ジイソプロピルァミン、（ii)テトラ一 n—ブチルァ ンモニゥムフロリド；
(f)ョード基からフエ-ルチオ基、フエ-ルスルフィ-ル基、もしくは、フエ-ルスルホ- ル基：（i)メルカプトベンゼン、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、（ォキシ ジ一 2,1—フエ-レン)ビス (ジフエ-ルホスフィン) (DEPphos)、 t—ブトキシカリウム、（ii) m—クロ口過安息香酸；
(g)ョード基力もビュル基:酢酸パラジウム (11)、テトラ— n—ブチルアンモ -ゥムフロリ ド、ビュルトリメトキシシラン、 1,3 ビス (2,6 ジイソプロピルフエ-ル)イミダゾリゥムク 口リド；
(h)アミノ基カもジメチルァミノ基:ホルマリン、シァノ水素化ホウ素ナトリウム；または、
(i)ァミノ基から 2,2,2—トリフルォロェチルァミノ基；トリフルォロメタンスルホン酸 2,2 , 2 トリフルォロェチルエステル。 本発明にお 、て「動脈硬化症」は、（i)種々の要因 (複合的な要因を含む）に起因 する動脈硬化症；および、（ii)高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎 症性疾患、糖尿病、高血圧症のような動脈硬化症を引き起こし得る疾患に起因する 動脈硬化症を包含する。
[0283] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルが、医薬として用いられる場合には、その目的に応じて下記薬剤と組み合わせ て、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を形成し得る。
[0284] 本発明の上記医薬組成物を「同時に投与する」場合、その投与形態は、ほぼ同じ 時間に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、糸且成成分である本発 明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルお よび下記薬剤を、別々の製剤の組み合わせの形態で、または、単一の製剤 (配合剤 )の形態で、投与することができ、別々の製剤の組み合わせの形態で投与することが 好ましい。
[0285] 本発明の上記医薬組成物を「時間を置いて別々に投与する」場合、その投与形態 は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、 始めに、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルを投与して、決められた時間の後、下記薬剤を投与したり、または、始めに下記薬 剤を投与して、決められた時間の後、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステルを投与することができる。
[0286] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルと組み合わせて投与され得る薬剤は、その目的に合致して、所望の効果を示す ものであれば特に限定はなぐ例えば、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシン ターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンェポキ シダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァ シル—コェンザィム A、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、プロブコール、コレステロール 吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、 ナイァシンアミド、 LDL受容体誘導物質、ビタミン B、ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、了
6 12
ンジォテンシン Π阻害剤、アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 β ブロッカー、フイブ リノ一ゲン阻害剤、アスピリン、利尿剤、または、それらの組合わせであり得、好適に は、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収 阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アン ジォテンシン II阻害剤、利尿剤、または、それらの組合わせであり得、より好適には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、または、そ れらの組合わせであり、さらに好適には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤 、コレステロール吸収阻害剤、または、それらの組合わせであり、最も好適には、 HM G-CoA還元酵素阻害剤である。
[0287] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルおよび HMG-CoA還元酵素阻害剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与 するための医薬組成物（当該医薬組成物は、必要に応じて CETP阻害剤またはコレ ステロール吸収阻害剤を含有してもよい）は、動脈硬化症;ァテローム性動脈硬化症
；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾患； 虚血性心疾患、心不全のような心血管性疾患;冠動脈疾患;または、脳血管性疾患、 好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症または糖尿病に起因する動脈硬 化症の治療または予防のための医薬組成物として有用である。また、当該医薬組成 物は、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物として有用である。
[0288] 上記 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 HMG-CoA還元酵素阻害作用を有し、医薬と して用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、特開昭 57-2240号公報 (米国特 許第 4346227号明細書）に記載された、（+)-(3R,5R)- 3,5-ジヒドロキシ- 7-[(lS,2S,6S,8 3,8&¾-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[ )-2-メチルブチリルォキシ]-1,2,6,7,8,8&-へキサ ヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸（プラバスタチン） [(+)- (3R,5R)- 3,5-ジヒドロキシ- 7-K1S ,2S,6S,8S,8aR)- 6-ヒドロキシ- 2-メチル - 8- [(S)- 2-メチルブチリルォキシ ]- 1,2,6,7,8,8a -へキサヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸 一ナトリウム塩（プラバスタチン ナトリウム）の ようなプラバスタチンの塩を包含する]、特開昭 57-163374号公報 (米国特許第 42319 38号明細書）〖こ記載された (+)—(lS,3R,7S,8S,8aR)— 1,2,3,7,8,8a—へキサヒドロ— 3,7—ジ メチル -8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル] - 1-ナフチル （S)- 2-メチルブチレート（ロバスタチン）、特開昭 56- 122375号公報（米 国特許第 4444784号明細書）〖こ記載された (+)-(lS,3R,7S,8S,8aR)- 1,2,3,7,8,8a-へキ サヒドロ- 3,7-ジメチル- 8- [2- [(2R,4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル 2,2-ジメチルブチレート（シンパスタチン）、特開昭 60-5 00015号公報 (米国特許第 4739073号明細書）に記載された (±)-(3R*,5S*,6E)- 7-[3-( 4-フルオロフェニル )-1-(1-メチルェチル )-1Η-インドール- 2-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸 (フルパスタチン）、特開平 1-216974号公報 (米国特許第 5006530号明 細書）に記載された (3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェ-ル )- 2,6-ジ- (1-メチルェチル) -5-メトキシメチルビリジン- 3-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸（セリバスタチン）、 特開平 3-58967号公報 (米国特許第 5273995号明細書）に記載された (3R,5S)-7-[2-( 4-フルオロフェ-ル )-5-(1-メチルェチル )-3-フエ-ル- 4-フエ-ルァミノカルボ-ル -1 H-ピロール- 1-ィル] -3,5-ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン）、特開平 1-2798 66号公報（米国特許第 5854259号および第 5856336号明細書）に記載された (E)-3,5- ジヒドロキシ -7-[4' - (4"-フルオロフェ-ル )-2， -シクロプロピルキノリン- 3， -ィル ]-6- ヘプテン酸 (ピタパスタチン）、特開平 5-178841号公報 (米国特許第 5260440号明細 書）に記載された (+)-(3R,5S)-7-[4- (4-フルオロフヱ-ル) -6-イソプロピル- 2-(N-メチ ル- N-メタンスルホ -ルァミノ)ピリミジン- 5-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6(E)-ヘプテン酸（ ロスパスタチン）、または、それらの薬理上許容される塩であり得、好適には、プラバス タチン、アトルバスタチンまたはロスパスタチンであり、より好適には、プラバスタチン である。
上記 CETP阻害剤は、 CETP阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば 限定はなぐ例えば、国際公開第 00/17164号公報に記載された ds-4-[(3,5-ビストリ フルォロメチルベンジル)メトキシカルボニルァミノ- 2-ェチル -6-トリフルォロメチル- 3, 4-ジヒドロ- 2H-キノリン- 1-カルボン酸 ェチルエステル、もしくは、ェチル （2R,4S)-4 -[[3,5-ビス (トリフルォロメチル)ベンジル] (メトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-ェチル -6- (トリ フルォロメチル) -3,4-ジヒドロキノリン- 1(2H)-カルボキシレート、または、特開平 11-49 743号公報もしくは特開平 11-222428号公報に記載された 2-メチルチオプロピオン酸 S-[2-[l-(2-ェチルブチル)シクロへキサンカルボ-ルァミノ]フエ-ル]エステルであ り得る。 上記 ACAT阻害剤は、 ACAT阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれ ば限定はなぐ例えば、国際公開第 92/09561号パンフレットに記載された（士） N ( 1 , 2—ジフエ-ルェチル） 2—（2—ォクチルォキシフエ-ル）ァセタミド、米国特 許第 5491172号明細書、米国特許第 5633287号明細書、米国特許第 6093719号明細 書、米国特許第 6124309号明細書もしくは米国特許第 6143755号明細書に記載され た、 2, 6 ビス（1—メチルェチル）フエ-ル N— [ [2, 4, 6 トリス（1—メチルェチ ル)フエニル]ァセチル]スルファメート、米国特許第 5120738号明細書に記載された ( IS, 2S) - 2 - [N— (2, 2—ジメチルプロピル）—N—ノ-ルカルバモイル]アミノシ クロへキサン一 1—ィル 3— [N— (2, 2, 5, 5—テトラメチル一 1 , 3 ジォキサン一 4 カルボニル)ァミノ]プロピオネート、米国特許第 5990173号明細書に記載された（ S)— 2，， 3，， 5，一トリメチルー 4，一ヒドロキシ一 at—ドデシルチオ一 at—フエ-ルァ セタ-リド、米国特許第 5849732号明細書に記載された 2— [3—（2 シクロへキシル ェチル） 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]— 4—メトキシ一 6— tert ブチ ルフエノールおよびその塩酸塩、国際公開第 96/26948号パンフレットに記載された ( — )— 4— { (4R, 5R)— 2— [3— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル）ウレイドメチル]— 4, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキソランー2—ィル }フエニルフォスフェートおよびその モノナトリウム塩、欧州特許 0987254号明細書に記載された N— [2, 4 ビス (メチル チォ） 6 メチル 3 ピリジル] 2— [4— [2— (ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジン一 2—ィルチオ)ェチル]ピぺラジン 1 ィル]ァセタミド、米国特許第 5475130号明細 書に記載された N— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル） 2—テトラデシルチオァセタミ ド、米国特許第 5733931号明細書に記載されたトランス 1 , 4 ビス [ [ 1ーシクロへ キシル 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]メチル]シクロへキサン、国際公開 第 96/10559号パンフレットに記載された 1一べンジルー 1 [3 （ピラゾールー 3—ィ ル）ベンジル ]ー3— [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ゥレア 、米国特許第 5990150号明細書もしくは米国特許第 6127403号明細書に記載された 、N—(4, 6 ジメチルー 1 ペンチルインドリンー7—ィル）—2, 2 ジメチルプロパ ンアミド、米国特許第 6063806号明細書もしくは米国特許第 6200988号明細書に記載 された、 N— ( 1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリン 7— ィル） 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩、 N— [4一（3,4 ジメチル フエ-ル）— 1,4 ジァザシクロへキシル]― (2E)—3— (3,5 ジメトキシ— 4—オタ チルォキシフエニル） 2—プロペンアミド、またはそれらの薬理上許容される塩であ り得、好適には、 N— (1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリ ン 7 ィル） - 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩である。
上記アンジォテンシン II阻害剤は、アンジォテンシン II阻害作用を有し、医薬として 用いられる得るものであれば限定はなぐ例えば、欧州特許出願公開第 0459136号 明細書もしくは欧州特許出願公開第 0520423号明細書に記載された、カンデサルタ ンもしくは 2-エトキシ -1-[ρ-(ο-1Η-テトラゾール -5-ィルフエ-ル)ベンジル] -7-ベンズ イミダゾールカルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチルエステル (カンデサルタン シレキセチル）、国際公開第 91/14679号パンフレットに記載された 2-n-ブチル -4-スピロシクロペンタン- 1-[((2'-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル )メチル ]-2-イミダゾリン- 5-オン (ィルベサルタン）、特開平 5-78328号公報 (米国特許 第 5459148号明細書）に記載された、オルメサルタンもしくは (5-メチル -2-ォキソ -1,3 -ジォキソレン- 4-ィル)メチル 4-(1-ヒドロキシ -1-メチルェチル )- 2-プロピル- 1-[[2'-( 1H-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル]メチル]イミダゾール- 5-カルボキシレート (オルメサルタン メドキソミル）、特開平 5-320139号公報に記載された 2-プロピル- 8- ォキソ -1-[(2'-(1Η-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル)メチル ]-4,5, 6,7-テトラヒ ドロシクロヘプトイミダゾール (プラトサルタン）、欧州特許出願公開第 0502314号明細 書に記載された 4し [(1,4'-ジメチル- 2'-プロピル [2,6'- bi- 1H-ベンズイミダゾール]- 1' -ィル)メチル ]-[1,1しビフエ-ル] -2-カルボン酸 (テルミサルタン）、欧州特許出願公 開第 0443983号明細書に記載された (S)-N-バレリル- Ν-([2'-(1Η-テトラゾール -5-ィ ル)ビフエ-ル- 4-ィル]メチル)ノ リン (バルサルタン）、欧州特許出願公開第 0403159 号明細書に記載された、ェプロサルタンもしくは 3-[1- (4-カルボキシフエ-ルメチル) - 2-n-ブチルイミダゾール _5_ィル] _2_チェ-ルメチル- 2_プロペン酸 メタンスルホネ ート (ェプロサルタン メシレート）、欧州特許出願公開第 0253310号明細書もしくは欧 州特許出願公開第 0511767号明細書に記載された、口サルタンもしくは 2-ブチル -4- クロ口- 1- [[2'- (1H-テトラゾール- 5-ィル) - [1,1'-ビフエ-ル]- 4-ィル]メチル]- 1H-イミ ダゾール -5-メタノール 一カリウム塩（口サルタン カリウム）、または、それらの薬理 上許容される塩であり得、好適には、オルメサルタンまたはオルメサルタン メドキソミ ルである。
[0292] 上記コレステロール吸収阻害剤は、消化管力 の食餌性コレステロールの吸収を 阻害する作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、 1 (4 フルオロフヱ-ル） 3 (R)— [3—（4 フルオロフヱ-ル）—3 (S)—ヒドロキシ プロピル]—4 (S) （4ーヒドロキシフエ-ル） 2 ァゼチジノン（ェゼチマイブ）であ り得る。
[0293] 上記胆汁酸吸着イオン交換榭脂は、コレステロールの体外***経路である胆汁酸 の***を増カロさせる作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ 例えば、コレスチラミン、コレスチミドまたは塩酸コレセベラムであり得る。
[0294] 上記フイブラート系薬剤は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、クロフイブラート、クリノフイブラート、ベザフイブラート、フエノフイブラート、または、 ゼムフイブラートであり得る。
[0295] 上記ニコチン酸誘導体は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、 -セリトロールまたはニコモールであり得る。
[0296] 上記利尿剤は、利尿作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく
、例えば、クロ口チアジド、ヒドロクロ口チアジド、フロセミド、ピレタ-ド（piretanide)、ま たは、ァゾセミド（azosemide)であり得る。
[0297] 上記 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 AC AT阻害剤、アンジォテンシン I
I阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、また は、利尿剤が、酸または塩基とともに塩を形成し得る場合、これらの薬剤はその塩を 包含する。また上記薬剤に立体異性体が存在する場合、これらの薬剤は全ての立体 異性体および立体異性体の混合物を包含する。
[0298] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルを、上記疾患の治療薬または予防薬として使用する場合には、一般式 (I)で表さ れる化合物またはその薬理学上許容される塩もしくはエステルを、それ自体あるいは 適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒 剤、散剤もしくはシロップ剤等の剤形で経口的に、または、注射剤、坐剤、貼付剤もし くは外用剤等の剤形で非経口的に、投与することができる。
[0299] これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤 、希釈剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
[0300] 賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤 は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトールのような糖誘導体；トウ モロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 ひ化澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結 晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸 カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシ ゥムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;または、硫酸カルシウムのような 硫酸塩であり得る。
[0301] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のようなヮ ックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息 香酸ナトリウム； DL -ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよ うなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記澱粉誘導体 であり得る。
[0302] 結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、または、上記賦形剤に記載され た誘導体であり得る。
[0303] 崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル スターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン ·セルロース誘導体；または、架橋 ポリビュルピロリドンであり得る。
[0304] 乳ィ匕剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシ ゥム、水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸ィ匕物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸 カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコ -ゥムのような陽イオン界面 活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
[0305] 安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香 酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フエ-ノレェチノレアノレコーノレの ようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノー ル類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
[0306] 矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。
[0307] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの投 与量は、疾患、患者の年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り下限 0 . Olmg/kg (好適には、 0. 05mg/kg)、上限 500mg/kg (好適には、 100mg/kg)を、 静脈内投与の場合には、 1回当り下限 0. 001mg/kg (好適には、 0. 005mg/kg)、上 限 100mg/kg (好適には、 20mg/kg)を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回、疾患およ びその症状に応じて投与することが望まし 、。
発明の効果
[0308] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた体内動態的性質を有し、腎臓、肝臓、および他の臓器に対する毒 性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。一 般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、特に、 動脈硬化症；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症； 高コレステロール血症;脂質関連疾患;慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー 性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症のような、炎症性サイト力インにより引き起こ される疾患である炎症性疾患;全身性エリトマト一デス、潰瘍性大腸炎、クローン病の ような自己免疫疾患;虚血性心疾患、心不全のような心血管性疾患;脳血管性疾患； 腎疾患;糖尿病;網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患のような糖尿病合併症;肥満； 腎炎;肝炎；癌;または、アルツハイマー病;好適には、動脈硬化症、ァテローム性動 脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質 関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、または、 糖尿病；最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬として有用であ る。
発明を実施するための最良の形態
[0309] 以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
[0310] 以下の実施例において、実施例（1 4)、 (2-4) , (4- 2) , (7— 3)、（12— 3)、 ( 16 - 2) , (44 4)、（45— 5)、または、（72— 3)等で使用される N—（4ーヒドロキシ フエ-ル） N—メチルァセトアミドは、文献（Harvison, P. J. et al, J. Med. Chem., 1 986年，第 29卷， p. 1737-1743)に記載された方法に従って製造することができる。 実施例
[0311] (実施例 l) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル }— 5 ョードベンゾエート (例示化合物番号： 1 70)
(1 1)文献（Ashton, M. J. et al" J. Med. Chem., 1996年,第 39卷， p. 3343-3356) に記載された方法に従って合成した 5 アミノー 2 メチル安息香酸（20. 5g, 136 mmol)を水（500ml)に懸濁させ氷冷下にて、濃硫酸（50ml)をカ卩えた。氷冷下にて 、亜硝酸ナトリウム（12. 6g, 183mmol)の水溶液 (40ml)を反応液の温度を 10°C 以下に保ちながら滴下し、更に氷冷下にて 20分間撹拌した。この反応液に氷冷下に てヨウ化カリウム（38. 3g, 23 lmmol)の水溶液（50ml)をカ卩えた。直ちに反応液を 8 0°Cに加温し、 1時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回）した 。有機層を水、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して 5—ョード—2—メチ ル安息香酸 (41. 3g)を淡橙色固体として得た。得られた化合物は、更に精製するこ となぐ次の工程に使用した。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 8.11 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8 .1,
6
2.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.48 (3H, s).
(1 - 2)実施例（1— 1)で得られた 5 ョードー 2 メチル安息香酸 (41. 3g)のトルェ ン溶液（230ml)に二塩ィ匕才キサリノレ（23. 7ml, 272mmol)、および、 N, N ジメ チルホルムアミド (0. 30ml)を室温にて加えた後、 60°Cにて 90分間攪拌した。反応 液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去した。更にトルエン（200ml)を加え減圧下 にて溶媒を留去する操作を 2回繰り返した。得られた残渣のテトラヒドロフラン (400m 1)溶液に氷冷下にて、カリウム tert ブトキシド（15. 2g, 136mmol)を 5分間かけて 徐々に加えた。反応液を室温に戻し更に 1時間攪拌した後、 15%塩ィ匕アンモ-ゥム に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層を、水（2回）、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =50Zl - 35/1)にて精製し淡橙色油状の tert ブチル 5—ョード—2—メチルベンゾェ ート（33. 9g,収率 78%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.10 (1Η, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 1.5
3
Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.50 (3H, s), 1.59 (9H, s).
(1 - 3)実施例（1 2)で得られた tert ブチル 5 ョードー 2 メチルベンゾエート (20. 7g, 65. lmmol)のベンゼン溶液（190ml)に、 N—ブロモスクシンイミド（12. 5g, 70. 3mmol)、および、 2, 2， 一ァゾビス（イソブチ口-トリル）（lOOmg)を加えた 後、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し 0. 5N—塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽 出（3回）した。有機層を、水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 70/ 1 - 30/1)にて精製し 無色固体の tert ブチル 2—(ブロモメチル）ー5 ョードベンゾエート（21. 8g,収 率 84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.17 (1Η, d, J = 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.1, 1.5
3
Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.84 (2H, s), 1.62 (9H, s).
(1 -4) [各種ベンジルブロミドおよびフエノール誘導体のカップリング工程] 実施例（1 3)で得られた tert ブチル 2 （ブロモメチル） 5 ョードベンゾエー ト（2. 47g, 6. 22mmol)、および、 N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァセト アミド (1. 03g, 6. 24mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（8ml)に、氷冷下に て、炭酸セシウム（2. 64g, 8. lOmmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を 水に注ぎ酢酸ェチルにて 3回抽出した。有機層を水（3回）、および、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Z1 — lZl)にて精製し、無色粉末の標記化合物（1. 21g,収率 41%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.25 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.1, 2.2
3
Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5. 40 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.59 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 482 ([M+H]").
(実施例 2) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）—5 クロ口べンゾエート（例示化合物番号： 1 69)
(2— 1) 5 ァミノ 2—メチル安息香酸（1. OOg, 6. 62mmol)に 12N—塩酸（8ml )をカ卩ぇ 0°Cに冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム（457mg, 6. 62mmol)の水溶液（5 ml)をカ卩えた。 0°Cにて 1. 5時間撹拌した後、本反応液を、塩化銅 (I) (655mg, 6. 6 2mmol)を含む 12N—塩酸（5ml)に室温にて滴下した。反応液を 80°Cに加温し、 1 .5時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層を水（2 回）、および、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 下にて濃縮して、 5 クロ口— 2—メチル安息香酸 (0. 88g,収率 78%)を得た。 JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8 .1,
6
2.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.50 (3H, s).
(2- 2)実施例（1— 2)と同様にして、実施例（2— 1)で得られた 5 クロロー 2—メチ ル安息香酸から、 tert ブチル 5 クロロー 2 メチルベンゾエート（757mg,収率 64%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.78 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 2.2
3
Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.53 (3H, s), 1.59 (9H, s).
(2- 3)実施例（2— 2)で得られた tert ブチル 5 クロ口 2 メチルベンゾエート (757mg, 3. 34mmol)の四塩化炭素溶液（10ml)に N ブロモスクシンイミド（713 mg, 4. Olmmol)、および、 2, 2， ァゾビス（イソブチ口-トリル）（55mg, 0. 33m mol)を加えた後、 6時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した後 、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 98Z2 30Zl)にて精製し、 tert ブチル 2 —(ブロモメチル） 5 クロ口べンゾエート（1. 03g,収率 100%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.84 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 2.0
3
Hz), 7.36 (IH, d, J = 7.8 Hz), 4.87 (2H, s), 1.63 (9H, s).
(2— 4)実施例（1 4)と同様にして、実施例（2— 3)で得られた tert ブチル 2—（ ブロモメチル） 5 クロ口べンゾエート（809mg, 2. 65mmol)、 N— (4 ヒドロキシ フエ-ル）— N—メチルァセトアミド（460mg, 2. 78mmol)、および、炭酸セシウム（1 . 09g, 3. 35mmol)力も無色粉末の標記化合物（578mg,収率 56%)を得た。 JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.92 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 8.8, 2.0
3
Hz), 7.50 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5. 43 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.59 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 390 ([M+H]").
[0313]
(実施例 3) tert ブチル 2- ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）—3 ブロモベンゾエート（例示化合物番号： 1 16)
実施例（1— 2)、（2— 3)、および、（1 4)と同様にして、 3 プロモー 2 メチル安 息香酸から無色粉末の標記化合物 (4. 24g,収率 70%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.73 (IH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 8.1
3
, 1.5 Hz), 7.28 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 5.46 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.50 (9H, s).
[0314] (実施例 4) tert ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）― 6 ァミノべンゾエート（例示化合物番号： 1 158)
(4 1) 2—メチルー 6 二トロ安息香酸（3. 35g, 18. 5mmol)のトルエン溶液（20 ml)に N, N ジメチルホルムアミド ジ tert—ブチル ァセタール（17. 7ml, 74. Om mol)を室温にてカ卩えた後、 110°Cにて 3時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して tert—ブチル 2—メチ ル— 6 -トロべンゾエート（3. 56g)を得た。得られた化合物は、更に精製すること なく次の工程に使用した。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.94 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7
3
.41 (1H, app. t, J = 7.8 Hz), 2.45 (3H, s), 1.63 (9H, s).
(4— 2)実施例（1— 3)、および、（46— 2)と同様にして、実施例 (4—1)で得られた t ert—ブチル 2—メチル—6 二トロべンゾエート（3. 56g, 15. Ommol)から、粗製 の tert—ブチル 2- ({4- [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—6—二トロ ベンゾエートを得た。得られた粗製の tert ブチル 2—（ {4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル） 6 -トロベンゾエートの酢酸ェチル（40ml)溶液に、 10% 水酸化パラジウム—炭素（200mg)を加えて、水素雰囲気下、室温にて 4時間攪拌し た。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 2Zl— 1/1)にて 精製し、無色結晶の標記化合物（250mg,収率 4%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.18 (1Η, app. t, J = 7.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 H
3
z), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.25 (2H, s), 5.20 (2H, br. s), 3.22 (3H, s), 1.85, (3H. s), 1.55 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 371 ([M+H]").
(実施例 5) tert ブチル 4一（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 1 , 1 'ービフエ-ルー 3 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 71)
実施例（1—4)で得られた tert—ブチル 2- ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキ シ}メチル）ー5 ョードベンゾエート（70mg, 0. 15mmol)、および、フエ-ルホウ酸 (21mg, 0. 17mol)のトルエン一エタノール（5 : 1, 2. 4ml)の混合溶液に、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (10. 7mg, 0. 012mmol)、トリー o トリルホ スフイン（7. lmg, 0, O23mmol)、および、 2N—炭酸ナトリウム水溶液（0. 8ml)を 加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機 層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 ΐ) ιε· '(ΖΗ 8" = Γρ 'ΗΪ) ZS'Z -iq 'ΗΪ) εο·8 9 :Ποαο 'ΖΗ兩 ο ) Η顺- HT
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(7— 2)実施例（7—1)で得られた tert ブチル 2—メチルー 5 （トリフルォロメチ ル）ベンゾエート（1. 57g, 6. O3mmol)のベンゼン（25ml)溶液に N ブロモスクシ ンイミド（1. 18g, 6. 63mmol)、および、 2, 2，一ァゾビス（イソブチ口-トリル）（20m g)を加えた後、 60分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢 酸ェチル =8Zl 6Z1)にて精製し無色粉末の tert ブチル 2 （ブロモメチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 08,収率 53%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.12 (1Η, br s), 7.69 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1
3
H, d, J = 8.1 Hz), 4.92 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(7— 3)実施例（1 4)と同様にして、実施例（7— 2)で得られた tert ブチル 2—（ ブロモメチル）—5— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（150mg, 0. 442mmol)、N - (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァセトアミド（80mg, 0. 48mmol)、および、 炭酸セシウム（187mg, 0. 574mmol)力ら、無色粉末の標記化合物（18 lmg,収 率 97%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.21 (1Η, s), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J
3
= 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.53 (2H, s), 3.24 (3 H, s), 1.86 (3H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 424 ([M+H]").
(実施例 8) tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 一（2 ピリジニル)ベンゾエート (例示化合物番号： 1— 73)
(8— 1)実施例（1—4)で得られた tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ] フエノキシ }メチル） 5 ョードベンゾエート（500mg, 1. 04mmol)のジメチルスル ホキシド溶液（6. Oml)に、 4,4,4，， 4，， 5, 5, 5，， 5，一オタタメチルー 2,2，一ビー 1,3, 2 —ジォキサボロラン（290mg, 1. 14mmol)、 [1,1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フ エロセン]ジクロロパラジウム（II)—ジクロロメタン付カ卩物（25. 5mg, 31. 2 μ mol) , および、酢酸カリウム（153mg, 1. 56mmol)をカ卩えた後、 80°Cにて 12時間攪拌し た。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を、水（2回）、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチ ル =3Zl 1Z1)にて精製し、無色油状の tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5— (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2 ジォキ サボロラン 2 ィル）ベンゾエート (330mg,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.32 (1Η, s), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J
3
= 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.47 (2H, s), 3.22 (3 H, s), 1.85 (3H, s), 1.60 (9H, s), 1.36 (12H, s).
(8 2)実施例（8— 1)で得られた tert ブチル 2—（ {4 [ァセチル (メチル)ァミノ] フエノキシ }メチル） 5— (4,4,5,5—テトラメチル一 1,3,2 ジォキサボロラン一 2— ィル）ベンゾエート（50mg, 0. lOmmol)、および、 2 ブロモピリジン（10 1, 0. 11 mol)のトルエン—エタノール（5 : 1, 1. 2ml)の混合溶液に、 2N—炭酸ナトリウム水 溶液（0. 4ml)、および、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (13mg, 0 . Ol lmmol)を順次加えた後、 80°Cにて 9時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェ チルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト グラフィー (展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z2)にて精製し、無色粉末の 標記化合物（29mg,収率 65%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.72 (1Η, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8
3
.17 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.82-7.76 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H , m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.53 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1 .86 (3H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 433 ([M+H]").
(実施例 9) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 (1, 3 チアゾールー 2 ィル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 72) 実施例（8— 2)と同様の方法により、実施例（8— 1)で得られた tert ブチル 2—（{ 4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5— (4,4,5,5—テトラメチル— 1,3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）ベンゾエート（50mg, 0. lOmmol)および 2 ブロ モチアゾール（15 /z l, 0. 17mmol)力ゝら、無色粉末の標記化合物（39mg,収率 85
%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.52 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.2
3
Hz), 7.91 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7. 12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.51 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.86 (3 H, s), 1.63 (9H, s).
[0320] (実施例 10) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 5 -トロベンゾエート（例示化合物番号： 1 68)
(10— 1) 2—メチル 5 -トロ安息香酸（3. 00g, 16. 6mmol)のテトラヒドロフラン 溶液（15ml)に、 tert—ブチルアルコール（8. Oml, 83. 6mmol)、 4— (Ν,Ν ジメ チルァミノ）ピリジン（550mg, 4. 50mmol)、および、 1—ェチル—3— (3 ジメチル ァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（3. 81g, 19. 9ml)を加え室温にて終夜攪拌し た。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水（2回）、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチ 7^= 50/1 - 25/1)にて精製し、 tert—ブチル 2—メチル—5 二トロべンゾエー ト（1. 92g,収率 49%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.64 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.2
3
Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.68 (3H, s), 1.63 (9H, s).
(10— 2)実施例（2— 3)、および、（1—4)と同様にして、実施例（10—1)で得られた tert ブチル 2—メチルー 5 -トロベンゾエート（1. 92g, 8. 09mmol)から無色 粉末の標記化合物（609mg,収率 26%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.79 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.2
3
Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5. 57 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 401 ([M+H]").
[0321] (実施例 11) tert ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 （ジメチルァミノ）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 65) (11— 1)実施例（18)と同様にして、実施例（10— 2)で得られた tert—ブチル 2— ({4- [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 5 ニトロべンゾエート（458mg , 1. 14mmol)から無色固体の tert—ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フ エノキシ }メチル） 5—ァミノべンゾエート
(160mg,収率 38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.38 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7
3
.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (IH, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 5.3 1 (2H, s), 3.22 (3H, s), 1.85 (3H, s),1.54 (9H, s).
(11 - 2)実施例（11— 1)で得られた tert -ブチル 2— ( { 4 [ァセチル (メチル)ァ ミノ]フエノキシ }メチル）一5 ァミノべンゾエート（75mg, 0. 20mmol)のァセトニトリ ルー塩化メチレン（5 : 1, 1. 2ml)の混合溶液に、氷冷下にて、ホルマリン（250 1)、 酢酸（12 1, 0. 021mmol)、および、シァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム（28mg, 0. 04 5mmol)を順次加え、室温にて 2.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト グラフィー (展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Z3)にて精製し、無色粉末の 標記化合物 (48mg,収率 60%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.41(1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (IH, d, J = 2.9 Hz), 7.
3
08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (IH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 5.3 0 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.99 (6H, s), 1.85 (3H, s), 1.54 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 399 ([M+H]").
(実施例 12) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 tert ブチルベンゾエート（例示化合物番号：1— 26)
(12— 1)文献（Tashiro, M. et al, J. Org. Chem., 1979年,第 44卷， p. 3037-3041)に 記載された方法に従つて合成した 4 tert ブチル 2 ョードー 1 メチルベンゼ ン（4. 31g, 19. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（50ml)にメタノール（ 50ml)、トリェチルァミン（2. 78ml, 19. 9mmol)、酢酸パラジウム（Π) (639mg, 2. 85mmol)、および、 1,3 ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパン（1. 33g, 3. 22mmol )を加えた後、一酸ィ匕炭素奮囲気下にて 80°Cにて 72時間攪拌した。反応液を 1N— 塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水（3回）、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン Z酢酸ェチル = 100 /0- 30/1)にて精製し、淡黄色油状のメチル 5— tert—ブチル 2—メチルベン ゾエート（1. 91g、収率 67%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.92 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.1, 2.2
3
Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.90 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.32 (9H, s).
(12— 2)実施例（72— 4)、（1 2)および、（1 3)と同様にして、実施例（12—1) で得られたメチル 5— tert ブチル 2 メチルベンゾエートから無色油状の tert —ブチル 2- (ブロモメチル） 5— tert—ブチルベンゾエート（330mg、収率 11% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.91 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 2.2
3
Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.88 (2H, s), 1.65 (9H, s), 1.32 (9H, s).
(12— 3)実施例（1—4)と同様にして、実施例（12— 2)で得られた tert—ブチル 2 —(ブ口モメチル）— 5— tert—ブチルベンゾエート（130mg, 0. 397mmol)、N— ( 4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァセトアミド（72mg, 0. 44mmol)、および、炭 酸セシウム（168mg, 0. 515mmol)から、無色ガム状の標記化合物（125mg、収率 76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.98 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.55 (IH, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.4
1 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.35 (9H, s).
HRMS (ESI) (m/z): calcd. for C H O N ([M+H]+): 412.2488; found: 412.2481.
25 34 4
(実施例 13) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 イソプロピルべンゾエート（例示化合物番号： 1 23)
実施例（1—4)で得られた tert—ブチル 2- ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキ シ}メチル）一 5 ョードベンゾエート（200mg, 0. 416mmol)のテトラヒドロフラン（4 ml)溶液に、沃化銅（I) (4. Omg, 0. 021mmol)、 [1,1，—ビス（ジフエ-ルホスフィ ノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（Π)—ジクロロメタン付カ卩物（18mg, 0. 022mmol) 、塩化亜鉛 1. 0Mジェチルエーテル溶液（1. 25ml, 1. 25mmol)、および、イソ プロピルマグネシウムクロリド一 2. 0Mテトラヒドロフラン溶液（0. 55ml, 1. lOmmol )を順次加えた後、 6時間加熱還流した。反応液を 0. 5N塩酸に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した後、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z塩化メチレン Z酢 酸ェチル = 2ZlZl)および、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキ サン Z塩化メチレン Z酢酸ェチル = 1Z1Z1)にて精製し、無色油状の標記化合物 (90mg,収率 54%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.81 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.39 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.4 1 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.96 (1H, sp.， J = 7.3 Hz), 1.86 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.28 ( 6H, d, J = 7.3 Hz).
HRMS (ESI) (m/z): calcd. for C H O N ([M+H]+): 398.2332; found: 398.2334.
24 32 4
(実施例 14) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 5 メチルベンゾエート（例示化合物番号： 1 17)
実施例（13)と同様にして、実施例（1—4)で得られた tert ブチル 2—（{4 [ァセ チル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5 ョードベンゾエート（200mg, 0. 416m mol)、沃化銅（I) (4. Omg, 0. 021mmol)、 [1,1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ 口セン]ジクロロパラジウム（Π)—ジクロロメタン付カ卩物（18mg, 0. 022mmol)、塩化 亜鉛—1. 0Mジェチルエーテル溶液（1. 25ml, 1. 25mmol)、および、メチルマグ ネシゥムクロリド— 0. 93Mテトラヒドロフラン溶液（1. 20ml, 1. 12mmol)から無色粉 末の標記化合物（121mg,収率 79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.75 (IH, br. s), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H,
3
br. d, J = 7.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.42 (2H, s), 3 .23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.59 (9H, s).
HRMS (ESI) (m/z): calcd. for C H O N ([M+H]+): 370.2018; found: 370.2025. (実施例 15) tert ブチル 2- ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） - 5- (2, 2, 2 トリフルォロェチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1—46)
(15 - 1)実施例（1—4)で得られた tert ブチル 2—（ { 4 [ァセチル (メチル)アミ ノ]フエノキシ }メチル）一5 ョードベンゾエート（1. 50g, 3. l lmmol)の N, N ジメ チルホルムアミド（2ml)溶液に、酢酸パラジウム（Π) (70mg, 0. 312mmol)、および 、 1,3 ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパン（129mg, 0. 312mmol)を加え、一酸化 炭素雰囲気下にて、 70°Cにて 20分間攪拌した。反応混合物にトリヱチルァミン（1. 10ml, 7. 89mmol)、および、トリ— n—ォクチルシラン（2. 80ml, 6. 23mmol)を 加え、 70°Cにて、更に 21時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回 )した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl— lZl)により精製し、 tert —ブチル 2- ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5—ホルミルベン ゾエート（241mg,収率 20%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 10.04 (1Η, s), 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.02 (1H, dd
3
, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.53 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.63 (9H, s).
(15 - 2)実施例（15— 1)で得られた tert ブチル 2—（ { 4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）一5 ホルミルべンゾエート（225mg, 0. 586mmol)のテトラ ヒドロフラン（4ml)溶液に、（トリフルォロメチル）トリメチルシラン（130 1, 0. 880mm ol)、および、テトラ一 n—ブチルアンモ -ゥムフロリドー 1. OM—テトラヒドロフラン溶 液（700 1, 0. 700mmol)をカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢 酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフ ィー（展開溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 20/1)により精製し、 tert—ブチル 2 — ({4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5— (2, 2, 2 トリフルォロ— 1ーヒドロキシェチル）ベンゾエート（150mg,収率 56%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.06 (1Η, s), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.48 (2H, s), 5.10 (1 H, m), 3.23 (3H, s), 2.86 (IH, m), 1.85 (3H, s), 1.60 (9H, s).
(15 - 3)実施例（15— 2)で得られた tert ブチル 2—（ { 4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）一5— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシェチル）ベンゾ エート（60mg, 0. 13mmol)のテトラヒドロフラン（2. Oml)溶液に、氷冷下にて、水 素化ナトリウム (含量 55%油性， 8. Omg, 0. 19mmol)を加え 10分間攪拌した。反 応液へ、更に ρ トルエンスルホユルクロリド（33mg, 0. 17mmol)をカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Zメ タノール = 30/1)により精製し、 tert—ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ] フエノキシ }メチル）—5— (2, 2, 2 トリフルオロー (4—メチルフエ-ル)スルホ -ル]ォキシ }ェチル）ベンゾエート (80mg,収率 99%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.85 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.53 (IH, br d, J = 7.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 .6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.71 (IH, q, J = 6.3 Hz), 5.42 (2H, s), 3.23 (3H, s) , 2.40 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.59 (9H, s).
(15 -4)実施例（15— 3)で得られた tert ブチル 2—（ { 4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）—5— (2, 2, 2 トリフルォロ (4—メチルフエ-ル)ス ルホ -ル]ォキシ }ェチル）ベンゾエート（80mg, 0. 13mmol)のメタノール（2ml)溶 液に 10%パラジウム 炭素（25mg)をカ卩えた後、水素雰囲気下、室温にて 1.5時間 攪拌した。触媒をセライト濾過により除去して、得られた濾液を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェ チル = 1Z1)により精製し、無色油状の標記化合物（14mg,収率 25%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (IH, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.48 (IH, br. d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.46 (2H, s), 3.43 (2H, q, J = 10.9 Hz), 3.23 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.60 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 438 ([M+H]"). Mi ^^ ^ °^ W m #^"¥Dfi lli¾ (louiuigeo Ό Ί rf 9^) ベ ^^ ( 、 ^ (H \¾ατ¾: dOUIUIsio Ό ,§^ε ·8) (π)マ ^ （べ
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JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.07 (1Η, d, J = 1.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.63, (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5. 47 (2H, S), 3.23 (3H, s), 3.13 (1H, s), 1.85 (3H, s), 1.60 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 380 ([M+H]").
[0329] (実施例 18) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）― 5 ェチルベンゾエート（例示化合物番号： 1 20)
実施例（17)で得られた tert—ブチル 2- ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）一 5 ェチュルべンゾエート（80mg, 0. 13mmol)のテトラヒドロフラン一メ タノール（1 : 1, 5ml)の混合溶液に 5%ロジウム アルミナ（20mg)をカ卩えた後、水 素雰囲気下、室温にて 8時間攪拌した。触媒をセライト濾過により除去し、得られた濾 液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開 溶媒: n—へキサン Z塩化メチレン Z酢酸ェチル = 1Z1Z1)により精製し、無色油 状の標記化合物（63mg,収率 78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.78 (IH, d, J = 1.5 Hz), 7.57(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.
3
35, (IH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.4 2 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.85 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.26 (3 H, t, J = 7.7 Hz).
HRMS (ESI) (m/z): calcd. for C H O N ([M+H]+): 384.2175; found: 384.2188.
23 30 4
[0330] (実施例 19) tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 （フ 二ルチオ）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 61)
文献（Schopfer, U. et al, Tetrahedron, 2001年，第 57卷， p. 3069-3073)に記載され た方法に従って、実施例（1—4)で得られた tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）一5 ョードベンゾエート（368mg, 0. 764mmol)のト ルェン（4. Oml)溶液に、（ォキシジ 2, 1 フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（ DPEphos, Aldrich社製） (8. 2mg, 0. 015mmol)、チ才フエノーノレ（80 1, 0. 78m mol)、および、カリウム tert ブトキシド（172mg, 1. 53mmol)を順次加えた後、 3 時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: キサン Z酢酸ェチル = 5Zl 1Z1)により精製し、無色アモルファスの標記化合物（137 mg,収率 39%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (1Η, d, J = 1.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.43-7.24 (6H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.42 (2H, s), 3 .23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.55 (9H, s).
(実施例 20) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 （フ -ルスルフィエル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 62)、および、 tert— ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5— (フエ-ルスル ホ -ル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 63)
実施例（19)で得られた tert—ブチル 2- ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）ー5 （フエ-ルチオ）ベンゾエート（130mg, 0. 280mmol)の塩化メチレン (2. Oml)溶液【こ、水冷下【こて、 m—ク口口過安肩、香酸（700/0, 104mg, 0. 422mm ol)を加え、更に室温にて 2.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し た後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)に より精製し、無色アモルファスの tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フ エノキシ }メチル） 5 （フエ-ルスルフィエル）ベンゾエート（43mg,収率 32%)、お よび、無色アモルファスの tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル）ー5 （フエ-ルスルホ -ル）ベンゾエート（43mg,収率 31%)を得た。 tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5— (フエ- ノレスノレフィニノレ）ベンゾエート：
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.22 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.78, (IH, dd, J = 8.1 , 2.2 Hz), 7.70-7.67 (2H, m), 7.51 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.46 (2H, S), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.59 (9H, s)
MS (FAB) (m/z): 480 ([M+H]").
tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5— (フエ- ノレスノレホニノレ)ベンゾエート：
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.49 (IH, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (IH, dd, J = 8.1 , 1.5
3
Hz), 7.98, (2H, m), 7.92 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.60, (IH, m), 7.54, (2H, m), 7.11 (2H , d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.48 (2H, S), 3.22 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1 .61 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 496 ([M+H]").
(実施例 21) tert ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 ビュルべンゾエート（例示化合物番号： 1 54)
文献（Lee, H. M. et al.， Org. Lett., 2000年，第 2卷， p. 2053-2055)に記載された方 法に従って、実施例（1—4)で得られた tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル）一5 ョードベンゾエート（200mg, 0. 416mmol)の 1 , 4 —ジォキサン（3. Oml)溶液に、ビニノレトリメトキシシラン（130 1, 0. 849mmol)、 酢酸パラジウム（II) (9. 2mg, 0. 041mmol)、 1 ,3 ビス（2, 6 ジイソプロピルフエ -ル)イミダゾリゥムクロリド（Strem社製） ( 18mg, 0. 042mmol)、および、テトラ一 n —ブチルアンモ -ゥムフロリドー 1. 0M—テトラヒドロフラン溶液（850 1, 0. 850m mol)を順次加えた後、 80°Cにて 7. 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチル (2回)で抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマ トグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z塩化メチレン Z酢酸ェチル = 1Z1Z1)によ り精製し、無色粉末の標記化合物 (83mg,収率 52%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.57 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), ), 6 .75 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 5.82 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.45 (2H, s), 5.33 (1H, d , J = 11.0 Hz), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.60 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 382 ([M+H]").
[0333] (実施例 22) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フ ノキシ }メチル） 5 シァノベンゾエート（例示化合物番号： 1 67)
実施例（1—4)で得られた tert—ブチル 2- ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキ シ}メチル）— 5 ョードベンゾエート（lOOmg, 0. 207mmol)のァセトニトリル（2. 0 ml)溶液に、シアンィ匕カリウム（27mg, 0. 41mmol)、沃ィ匕銅（I) (4. Omg, 0. 021 mmol)、および、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (12mg, 0. 010m mol)を順次加えた後、 80°Cにて 3. 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチル で抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトダラ フィー (展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)により精製し、無色固体の標 記化合物（56mg,収率 70%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.27 (1Η, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.1, 1.8
3
Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5. 53 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 381 ([M+H] .
[0334] (実施例 23) 3— tert ブチル 1 メチル 4一（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノ キシ }メチル)イソフタレート (例示化合物番号：1— 66)
実施例（1—4)で得られた tert—ブチル 2- ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキ シ}メチル）—5 ョードベンゾエート（3. OOg, 6. 23mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド（13ml)溶液に、メタノール（25ml)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラ ジゥム（Π) (219mg, 0. 312mmol)、および、トリェチルァミン（2. 61ml, 18. 7mm ol)を順次加え、一酸化炭素雰囲気下、 70°Cにて 10時間攪拌した。反応液を減圧 下にて約半分量まで濃縮した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回)した。有機層を 0. 5N—塩酸、水（3回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒： n へキサン Z塩化メチレン Z酢酸ェチル = 2/2/1 - 1/1/1 )により精製し、無色粉末の標記化合物（1. 88g,収率 73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.59 (IH, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (IH, dd, J = 8.5, 2.2
3
Hz), 7.83 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5. 52 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.23 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 414 ([M+H]").
(実施例 24) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 5 （メトキシメチル)ベンゾエート（例示化合物番号： 1 49)
(24— 1)実施例（23)で得られた 3 tert ブチル 1一メチル 4一 （{4一 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル)イソフタレート（1. 86g, 4. 50mmol)のテトラヒドロ フラン（50ml)溶液に、氷冷下にて、水素化ホウ素リチウム（296mg, 13. 5mmol)を 加え 6時間攪拌した。反応液を注意深く冷却した 0. 5N—塩酸に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒: n—へキサン Z塩化メチレン Z酢酸ェチル =25Z25Zl 15Z 15/1)により精製し、淡黄色油状の tert—ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)アミ ノ]フエノキシ }メチル）—5— (ヒドロキシメチル）ベンゾエート（1. 30g,収率 75%)を 得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.94 (IH, br. s), 7.69 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (IH,
3
dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.45 (2H, s) , 4.74 (2H, s), 3.22 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.59 (9H, s).
(24- 2)実施例 (41 4)と同様にして、実施例（24—1)で得られた tert ブチル 2- ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5 (ヒドロキシメチル）ベン ゾエート（lOOmg, 0. 259mmol)から、無色粉末の標記化合物（52mg,収率 50% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.91 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.46 (2H, s), 4.50 (2 H, s), 3.42 (3H, s), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.59 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 400 ([M+H]+).
(実施例 25) tert ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
5 [ (メチルチオ)メチル]ベンゾエート (例示化合物番号： 1 50)
(25— 1)実施例（24— 1)で得られた tert—ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）—5— (ヒドロキシメチル）ベンゾエート（270mg, 0. 700mmo 1)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、氷冷下にて、トリフエ-ルホスフィン（220mg, 0 . 839mmol)、および、四臭化炭素 （279mg, 0. 841mmol)をカ卩え、 3時間撹拌し た。不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られるた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z塩化メチレン Z 酢酸ェチル =2Z2Zl— 3Z3Z2)により精製し、無色固体の tert ブチル 2— ({ 4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5 (ブロモメチル）ベンゾエート（2 81mg,収率 89%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.96 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.56 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.4
6 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.60 (9H, s).
(25— 2)実施例（25— 1)で得られた tert—ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）一5— (ブロモメチル）ベンゾエート（153mg, 0. 341mmol) の N, N ジメチルホルムアミド溶液（2ml)にナトリウムチオメトキシド（50mg, 0. 713 mmol)を加え 120°Cで 7時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した 後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開溶媒：塩化メチレン Zn -へキサン Zメタノール Z = 15/15/2)にて精製し、 淡橙色油状の標記化合物（25mg,収率 18%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.87 (IH, d, J = 2.2Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.
3
48 (IH, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.4 4 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.59 (9H, s). •(s 'Η6) 9ST(s Ήε) 98·ΐ '(s Ήε)
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8Z6ll0/S00Zdf/X3d CZ6C00/900Z OAV MS (FAB) (m/z): 372 ([M+H] .
(26— 4)実施例（26— 3)で得られた tert—ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）一5 ヒドロキシベンゾエート（90mg, 0. 242mmol)の N, N ージメチルホルムアミド溶液（4ml)に、炭酸カリウム（50mg, 0. 36mmol)、および、 ヨウィ匕メチル（20 1, 0. 32mmol)をカ卩えて室温で 18時間攪拌した。反応溶液に水 を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し 、無色粉末の標記化合物（3 lmg, 33%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.55 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7
3
.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.3 7 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 385 ([M+H]^.
[0338] (実施例 27) tert ブチル 2— ({4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フ ノキシ }メチル） 5— tert ブトキシベンゾエート（例示化合物番号： 1 59)
実施例（26— 3)で得られた tert -ブチル 2— ( {4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノ キシ }メチル）一 5 ヒドロキシベンゾエート（156mg, 0. 420mmol)の塩化メチレン 懸濁液（3ml)に、 2—メチルー 1 プロペン（3ml)、および、硫酸（1滴）を加えて、室 温で終夜攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロ マトグラフィー (展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、無色油状 の標記化合物（22mg, 12%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.57 (IH, br. d, J = 2.6 Hz), 7.56 (1H, br. d, J = 8.4
3
Hz), 7.15, (IH, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, S), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.38 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 428 ([M+H]").
[0339] (実施例 28) tert ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
4 クロ口 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号：1—45) (28— 1)実施例（15— 4)、（1— 1)、（12—1)、（72— 4)、および、 (1— 2)と同様に して、文献（Gray, M. et al.， Tetrahedron Lett., 2000年，第 41卷， p. 6237-6240)に 記載された方法に従って合成した 1—クロ口一 5—メチル 4 二トロ一 2— (トリフル ォロメチル）ベンゼンから tert ブチル 4 クロロー 2—メチルー 5 （トリフルォロメ チル)ベンゾエート (収率 5%)を得た。ただし、実施例（15— 4)に対応する工程では 、溶媒としてメタノールに代えて酢酸ェチルを用いた。 1H-NMR (500MHz, CDC1 ):
3 δ 8.15 (1Η, s), 7.38 (1H, s), 2.61 (3H, s), 1.61 (9H, s).
(28— 2)実施例（1— 3)、および、（1—4)と同様にして、実施例（28— 1)で得られた tert ブチル 4 クロロー 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（235 mg, 0. 799mmol)から、黄色油状の標記化合物（250mg,収率 22%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.28 (1Η, s), 7.97 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.50 (2H, s), 3.25 (3H, s), 1.87, (3H. s), 1.62 (9H, s). MS (FAB) (m/z): 458 ([M+H]").
(実施例 29) N— (4-{[2- (3, 3 ジメチルブタノィル）ー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ }フエ-ル） N メチルァセトアミド（例示化合物番号： 1 1) (29— 1)実施例（1— 1)と同様にして、文献（Norman, M. H" et al, J. Med. Chem., 1996年，第 39卷， p. 1172-1188)に記載された方法に従って合成した 2 アミノー 4 (トリフルォロメチル)安息香酸から、 2—ョード—4— (トリフルォロメチル)安息香酸（1 9. Og,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.26 (1Η, s), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J
3
= 7.8 Hz).
(29— 2)実施例（29— 1)で得られた、 2 ョードー 4 （トリフルォロメチル)安息香 酸（19. Og, 60. Ommol)のテトラヒドロフラン溶液（100ml)に、ボラン一テトラヒドロ フラン錯体 1M—テトロヒドロフラン溶液（90ml, 90mmol)をカ卩えて、 9時間加熱還 流した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェ チル = 10/1)にて精製し、 [2—ョード—4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール (14. 3g,収率 79%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.03 (IH, s), 7.62 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (IH, d, J
3
= 7.8 Hz), 4.70 (2H, s).
(29— 3)実施例（25— 1)、および、（1 4)と同様にして、実施例（29— 2)で得られ た [2 ョード 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノールから、 N— (4— {[2 ョー ドー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） N—メチルァセトアミド（14 . 3g,収率 67%)を得た。ただし、実施例（25— 1)に対応する工程では、溶媒として テトラヒドロフランに代えて塩化メチレンを用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.12 (IH, br. s), 7.65 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (IH,
3
d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.08 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s).
(29— 4)イソプロピルマグネシウムブロミドー 1M—テトラヒドロフラン溶液（1. 17ml, 1. 17mmol)にテトラヒドロフラン（6ml)を加えた後、 n—ブチルリチウム 1. 6M— へキサン溶液（1. 46ml, 2. 34mmol)をカ卩え、 0°Cで 10分間攪拌した。反応液を— 78°Cに冷却して、実施例（29— 3)で得られた N— (4— {[2 ョード 4— (トリフルォ ロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（437mg, 0. 973mm ol)のテトラヒドロフラン溶液 (6ml)を滴下し、 30分攪拌した。反応温度を— 78°Cに保 ちながら、この反応溶液に 3, 3 ジメチルブタナール（0. 487ml, 3. 89mmol)を滴 下した後、徐々に室温まで昇温して 2時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチ ルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ ラフィー（展開溶媒： n -へキサン Z酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、 N (4— {[2— ( 1—ヒドロキシ一 3, 3 ジメチルブチル） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } フエ-ル）— N—メチルァセトアミド（120mg, 29%)を得た。さらに本化合物（120m g, 0. 283mmol)の塩化メチレン溶液（4ml)に 1, 1, 1—トリス（ァセチルォキシ）—1 , 1—ジヒドロ一 1, 2 ベンズョードキソル一 3— (1H)—オン（136mg, 0. 321mmo 1)を加えて、氷冷下にて、 2時間攪拌した。反応溶液に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶 液、および、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回）した後 、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶 媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、無色粉末の標記化合物（78. 6 mg,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.01 (IH, s), 7.95 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (IH, d, J
3
= 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.41 (2H, s), 3.24 (3 H, s), 2.91 (2H, s), 1.86, (3H. s), 1.08 (9H, s).
以下に中間体の N— (4-{[2- (1ーヒドロキシ 3, 3 ジメチノレブチノレ） -4- (トリ フルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） N—メチルァセトアミドの NMR^ぺクト ルを示す。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, s), 7.60-7.52 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.
3
8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.18 (2H, s), 5.18 [IH, overlaps with 5.18 (2H, s)]， 3.21 (3H, s), 2.63 (IH, br. s), 1.82, (3H. s), 1.79 (IH, dd, J = 14.8, 9.4 Hz), 1.57 (1 H, dd, J = 14.8, 2.2 Hz), 1.02 (9H, s).
(実施例 30) 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） -N- (tert—ブ チル） N—メチルー 5 （トリフルォロメチル）ベンズアミド（例示化合物番号： 1 19 5)
(30— 1)実施例（7— 3)で得られた tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)アミ ノ]フエノキシ }メチル）—5— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（2. 33g, 5. 51mmol )の塩化メチレン溶液 (50ml)にトリフルォロ酢酸（10ml)を加えて室温で 7時間攪拌 した。減圧下にて溶媒を留去し、更にトルエンを加え減圧下にて留去（2回）した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zn—へキサン Z メタノール =5Z5Zl)にて精製し、 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フ ノキシ }メ チル）—5— (トリフルォロメチル)安息香酸（1. 84g,収率 91%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.42 (IH, s), 7.98 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (IH, d, J
3
= 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.59 (2H, s), 3.25 (3 H, s), 1.87, (3H. s).
MS (FAB) (m/z): 368 ([M+H]").
(30- 2)実施例（30—1)で得られた 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フ ノキシ } メチル） - 5 - (トリフルォロメチル）安息香酸（152mg, 0. 416mmol)、 N, N—ジメ チルァミノピリジン（5. lmg, 0. 042mmol)、および、 tert ブチル (メチル）アミン（ 0. 110ml, 0. 915mmol)の塩ィ匕メチレン溶液（6ml)に 2, 4, 6 トリイソプロピノレべ ンゼンスルホユルクロリド（188mg, 0. 624mmol)の塩化メチレン溶液（2ml)を 20 分おきに、 3回に分けて加えた後、終夜攪拌した。反応溶液に 1N—塩酸を注ぎ酢酸 ェチルで抽出した後、有機層を 1N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、および、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル）にて精製し、無 色粉末の標記化合物（54. 4mg,収率 30%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.66-7.63 (2Η, m), 7.49 (1Η, s), 7.11 (2H, d, J = 7.
3
3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.16 (2H, br. s), 3.22 (3H, s), 2.80 (3H, s), 1.84, (3 H. s), 1.47 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 437 ([M+H]").
[0342] (実施例 31) 2, 2, 2 トリフルオロー 1, 1ージメチルェチル 2—（{4—[ァセチル (メ チル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 5—（トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物 番号： 1 189)
実施例（10— 1)と同様にして、実施例（30— 1)で得られた 2—（{4 [ァセチル (メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）ー5 （トリフルォロメチル）安息香酸（105mg, 0. 28 6mmol)力ら、 N, N ジメチルァミノピリジン（10mg)、 1, 1, 1—トリフルオロー 2—メ チノレー 2 プロノ ノーノレ（0. 312ml, 2. 86mmol)、および、 1—ェチノレ一 3— (3— ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（109mg, 0. 572mmol)を用いて、無 色油状の標記化合物（55. 4mg,収率 41%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.22 (1Η, s), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.48 (2H, s), 3.23 (3 H, s), 1.86, (3H. s), 1.84 (6H, s).
MS (FAB) (m/z): 478 ([M+H]").
[0343] (実施例 32)ネオペンチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 159) 実施例（10— 1)と同様にして、実施例（30— 1)で得られた 2—（{4 [ァセチル (メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）ー5 （トリフルォロメチル）安息香酸（107mg, 0. 29 lmmol)から、 N, N ジメチルァミノピリジン（lOmg)、 2, 2—ジメチルプロパノール (256mg, 2. 91mmol)、および、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミド塩酸塩（78. Omg, 0. 407mmol)を用いて、無色油状の標記化合物（4 0. 6mg,収率 41 %)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 8.31 (1Η, s), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.58 (2H, s), 4.06 (2 H, s), 3.23 (3H, s), 1.86, (3H. s), 1.04 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 438 ([M+H]").
[0344] (実施例 33) 2 - ( {4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） N— (tert—ブ チル） 5 （トリフルォロメチル）ベンズアミド（例示化合物番号： 1— 192) 実施例（30— 2)で得られた 2— ( {4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フ ノキシ }メチル） 5 （トリフルォロメチル）安息香酸（lOlmg, 0. 274mmol)、 tert ブチルアミン（ 80. 6 ^ 1, 0. 767mmol)、および、トリェチルァミン（114 1, 0. 822mmol)の塩ィ匕 メチレン溶液（5ml)に 2 クロ口一 1—メチル一ピリジ-ゥムョージド（105mg, 0. 41 lmmol)を加えた後、 5時間加熱還流した。反応溶液に 1N—塩酸を注ぎ酢酸ェチ ルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2)にて精製し、無色粉末の標 記化合物（34. lmg,収率 29%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.76 (IH, s), 7.71-7.69 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.
3
8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.11 (IH, br. s), 5.26 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.84, (3 H. s), 1.41 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 423 ([M+H]").
[0345] (実施例 34) 1 , 1—ジェチルプロピル 2—（{4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 176) (34 - 1) 1 , 1—ジェチルプロノ ノール（228 1, 1. 62mmol)のテトラヒドロフラン溶 液（4ml)に n—ブチルリチウム— 1. 6M へキサン溶液（0. 931ml, 1. 49mmol) をカロえ室温にて 30分攪拌した後、 2—メチル 5— (トリフルォロメチル)ベンゾイルク ロリド（300mg, 1. 35mmol)のテトラヒドロフラン溶液（2ml)を加え、 2時間加熱還流 した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカ ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 15Z1)にて精 製し、 1, 1ージェチルプロピル 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（3 76mg,収率 92%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.07 (IH, d, J = 1.7 Hz), 7.59 (IH, dd, J = 8.2, 1.7
3
Hz), 7.34 (IH, d, J = 8.2 Hz), 2.63 (3H, s), 1.99, (6H. q, J = 7.5 Hz), 0.90 (9H, t, J = 7.5 Hz).
(34— 2)実施例（1— 3)、および、（1—4)と同様にして、実施例（34— 1)で得られた 1, 1ージェチルプロピル 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（376m g, 1. 26mmol)から、無色油状の標記化合物（242mg,収率 44%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.19 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.90 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.76 (IH, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.5 2 (2H, s), 3.22 (3H, s), 2.00 (6H, q, J = 7.4 Hz), 1.85, (3H. s), 0.91 (9H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB) (m/z): 466 ([M+H]").
(実施例 35) N—メチルー N— (4— {[5 （トリフルォロメチル） 1, 1，ービフエ-ル — 2—ィル]メトキシ}フエ-ル)ァセトアミド (例示化合物番号： 1— 198)
実施例 5と同様にして、実施例（29— 3)で得られた N— (4— {[2 ョード 4— (トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル）— N—メチルァセトアミド（94mg, 0. 21m mol)、および、フ -ルホウ酸（30mg, 0. 25mol)から淡黄色油状の標記化合物（8 3mg,収率 99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (IH, br. d, J = 8.1 Hz
3
), 7.60 (IH, br. s), 7.48-7.35 (5H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, S), 3.21 (3H, s), 1.83 (3H, s). rail Ό '3υ¾9)、 ^ ^ — Ν—
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8Z6ll0/S00Zdf/X3d 091- εζ6εοο/9θοζ OAV MS (FAB) (m/z): 451 ([M+H]").
(実施例 41) tert ブチル 2 [ ( [ァセチル (メチル）ァミノ] 2 ピリジ-ル }ォ キシ)メチル] 5 （トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物番号：2—1) (41 - 1)実施例（29— 2)で得られた [2 ョード 4— (トリフルォロメチル)フエ-ル] メタノール（1. OOg, 3. 31mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（5ml)に水素 化ナトリウム（60%油性， 145mg, 3. 63mmol)をカロえ、氷冷下にて 30分間攪拌し た後、 2 ブロモー 5 -トロピリジン（672mg, 3. 33mmol)をカ卩えて室温で 7時間 攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して 得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸 ェチル = 30/1)にて精製し、 2— {[2—ョード—4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォ キシ }— 5 ニトロピリジン（719mg, 51 %)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 9.10 (1Η, d, J = 2.9 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9
3
Hz), 8.13 (1H, br. s), 7.63 (1H, br. d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.53 (2H, s), 1.55 (9H, s).
(41 2)実施例 (23)、 (72—4)、（10— 1)、および、（15— 4)と同様にして、実施例 (41 - 1)で得られた 2— {[2 ョード 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 5 -トロピリジンから、 tert—ブチル 2— {[ (5 アミノー 2 ピリジ-ル）ォキシ]メチル }— 5— (トリフルォロメチル)ベンゾエート（231mg, 39%)を得た。ただし、実施例（1 5—4)に対応する工程では、溶媒としてメタノールに代えて酢酸ェチルを用いた。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.15 (1Η, br. s), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H,
3
dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 6.70 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 5.70 (2H, s), 1.60 (9H, s).
(41 - 3)実施例（41 2)で得られた tert ブチル 2— {[( 5 アミノー 2 ピリジニ ル）ォキシ]メチル }ー 5—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（23 lmg, 0. 58mmol)の テトラヒドロフラン溶液（2ml)に、ピリジン（60 μ 1, 0. 74mmol)、および、無水酢酸（ 60 1, 0. 63mmol)を加えて室温で 1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェ チルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマト グラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、 tert プチ ル 2—（{[5 （ァセチルァミノ） 2 ピリジ-ル]ォキシ }メチル） 5 （トリフルォロメ チル）ベンゾエート ( 128mg, 54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.16 (1Η, br. s), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H,
3
dt, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, br. d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H , br. s), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.77 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.61 (9H, s).
(41 -4)実施例（41 3)で得られた tert ブチル 2— ({[5 （ァセチルァミノ） 2 ピリジ -ル]ォキシ }メチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（85mg, 0. 21 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（lml)に、水素化ナトリウム（60%油状、 lOmg, 0. 25mmol)、および、ヨウィ匕メチル（15 1, 0. 24mmol)をカ卩えて、氷冷下 にて 40分間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサ ン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、無色結晶の標記化合物（83mg, 95%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (1Η, br. s), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H,
3
br. d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, br. d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.81 (2H, S), 3.23 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.61 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 425 ([M+H]").
(実施例 42) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ] 2 フルオロフエノ キシ }メチル） 5 （トリフルォロメチル)ベンゾエート (例示化合物番号： 2— 7) (42— 1)実施例 (26— 2)、文献（Nose, A" et al.， Chem. Pharm. Bull, 1981年,第 29 卷， p. 1159- 1161)、実施例（41— 3)、および、（41—4)と同様にして、 2 フルォロ - 4—ニトロフエノールから、 N-{3-フルォロ— 4— [(トリイソプロビルシリル)ォキシ] フエ- メチルァセトアミド（2. 91g, 45%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 6.97 (1Η, app. t, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 11.0
3
, 2.5 Hz), 6.82 (1H, m), 3.22 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.27 (3H, m), 1.11 (18H, J = 7.3 Hz).
(42 - 2)実施例（42—1)で得られた N—{3—フルオロー 4 [(トリイソプロビルシリル) ォキシ]フエ二ル}— N—メチルァセトアミド（2. 91g, 8. 58mmol)のテトラヒドロフラン 溶液（15ml)に、テトラ一 n—ブチルアンモ -ゥムフロリド一 1. OM—テトラヒドロフラン 溶液（9. Oml, 9. Ommol)を加えて、室温で 10分間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ 酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、 N— (3—フルォロ— 4—ヒドロ キシ）フエ-ルー N—メチルァセトアミド（1. 06g, 67%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CD OD): δ 7.05 (1H, br. dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 6.94 (1H, app.
3
q, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 3.19 (3H, s), 1.85 (3H, s).
(42— 3)実施例（1—4)と同様にして、実施例（7— 2)で得られた tert ブチル 2— ブロモメチルー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（70mg, 0. 21mmol)、実施例 (42— 2)で得られた N— (3 フルオロー 4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァセト アミド（42mg, 0. 23mmol)、および、炭酸セシウム（87mg, 0. 27mmol)を用いて 、無色粉末の標記化合物（55mg、 59%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.22 (1Η, br. s), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H,
3
br. d, J = 7.8 Hz), 7.08—6.98 (2H, m), 6.92 (1H, br. d, J = 9.4 Hz), 5.60 (2H, s), 3.2 3 (3H, s), 1.88 (3H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 442 ([M+H]").
(実施例 43) tert ブチル 6—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシー 3 イソプロピルべンゾエート（例示化合物番号：1— 82)
(43— 1)実施例（4—1)、および、（47— 2)と同様にして、 6 ヒドロキシ一 5—イソプ 口ピル— 2—メチル安息香酸（532mg, 2. 74mmol)から、 tert—ブチル 2— (ァセ トキシ） 3—イソプロピル一 6—メチルベンゾエート（622mg, 78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.22 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2
3
.92 (IH, sp.， J = 7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.58 (9H, d, J = 1. 0 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz).
(43— 2)実施例（1— 3)、および、（1—4)と同様にして、実施例 (43— 1)で得られた °- (%ε — s— / ェ一 ε （ ^ Κ、^ [ ( 、
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8Z6ll0/S00Zdf/X3d 9V εζ6εοο/9θοζ OAV Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5
3
.01 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.57 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.59 (9H, s), 1.22 ( 3H, t, J = 7.8 Hz), 0.93 (9H, s), 0.07 (6H, s).
(44- 3)実施例（44 2)で得られた tert ブチル 6— ({[tert ブチル（ジメチル） シリル]ォキシ }メチル） 3 ェチルー 2 （メトキシメトキシ）ベンゾエート（443mg, 1 . 08mmol)のテトラヒドロフラン溶液（10ml)に、酢酸（63 /z l, 1. lmmol)、および、 テトラ一 n—ブチルアンモ -ゥムフロリドー 1. OM—テトラヒドロフラン溶液（1. lml, 1 . lmmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して、 tert—ブチル 3—ェチル—6— (ヒドロキシメチル )一 2 （メトキシメトキシ）ベンゾエート (320mg, 99%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.26 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5
3
.02 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.58 (3H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.62 (9H, s), 1.23 ( 3H, t, J = 7.8 Hz).
(44 4)実施例（44 3)で得られた tert ブチル 3—ェチル 6—（ヒドロキシメチ ル）ー2 （メトキシメトキシ）ベンゾエート（320mg, 1. 08mmol)、および、文献（Har vison, P. J. et al.， J. Med. Chem., 1986年，第 29卷， p. 1737-1743)に従って合成し た N— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（165mg, 1. OOmmol)のテ トラヒドロフラン溶液（10ml)に、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルァゾジカルボキサミド（2 20mg, 1. 27mmol)、および、トリ— n—ブチルホスフィン（320mg, 1. 28mmol)を 加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層 を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去して、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)にて精製し、 tert ブチル 6—（{4—[ァセチル (メチル）アミ ノ]フエノキシ }メチル）—3 ェチル—2— (メトキシメトキシ）ベンゾエート（205mg, 4 3%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.27 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.60 (3 H, s), 3.22 (3H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.84 (3H, s), 1.54 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz).
(44 5)実施例（44 4)で得られた tert ブチル 6—（{4 [ァセチル (メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）—3 ェチル—2— (メトキシメトキシ）ベンゾエート（147mg, 0 . 33 lmmol)の塩化メチレン溶液（3ml)に、トリメチルクロロシラン（63 1, 0. 50m mol)、および、テトラ— n—ブチルアンモ-ゥムブロミド（160mg, 0. 50mmol)をカロ え、 5時間加熱還流した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z 酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、無色粉末の標記化合物（107mg, 81%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.70 (1Η, s), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d,
3
J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.28 (2H, S), 3.23 ( 3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.85 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz). MS (FAB) (m/z): 400 ([M+H]").
(実施例 45) tert ブチル 6—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 90) (45— 1)文献（Miller, J. A. et al, J. Org. Chem., 1993年,第 58卷， p. 2637-2639) に記載された方法に従って合成した 2— [2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]テトラヒ ドロ一 2H ピラン（21. 38g, 86. 8mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチル エチレンジァミン（15. 7ml, 104mmol)のジェチルエーテル（230ml)溶液に、 2 0°Cにおいて n—ブチルリチウム 1. 58Mテトラヒドロフラン溶液（65. 9ml, 104m mol)を 10分間かけて滴下した。反応液を— 20°Cにて 30分間攪拌した後、室温にて 更に 40分攪拌した。反応液を— 30°Cに冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（13. 5 ml, 174mmol)をカ卩えた後、室温にて更に 1時間攪拌した。反応液を注意深く冷水 に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を 1N—塩酸、 5%炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =20Zl— 10Z1)により精製した。得られた 淡黄色油状物質である 2— (テトラヒドロ 2H ピラン— 2—ィルォキシ） - 3- (トリフ ルォロメチル)ベンズアルデヒドを室温にて終夜放置することにより淡黄色固体 2—ヒ ドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（31. 73g,収率 96%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.70 (1Η, s), 9.93 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz)
3
, 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz).
以下に中間体 2— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） 3— (トリフルォロ メチル）ベンズアルデヒドの NMR ^ベクトルを示す。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.33 (1Η, s), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (
3
1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 3. 99 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.67-1.50 (3H, m).
(45 2)実施例（45— 1)で得られた 2 ヒドロキシー 3 （トリフルォロメチル）ベンズ アルデヒド（31. 7g, 167mmol)のメタノール（50ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル（1 30ml, 1. 19mol)、および、カンファースルホン酸（1. 55g, 6. 67mmol)を加えた 後、 50°Cにおいて 6時間攪拌した。反応液を 1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢 酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣を塩化メチレン (4 OOml)【こ溶解し、水冷下【こて、ジイソプロピノレエチノレ: rミン（50. 9ml, 292mmol)、 および、クロロメチルメチルエーテル（15. 4ml, 203mmol)をカ卩ぇ終夜攪拌した。反 応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を 0. 5N—塩酸、 5%炭酸 水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 14/1 - 10/1)により精製し、淡黄 色油状の 1— (ジメトキシメチル） - 2- (メトキシメトキシ） - 3- (トリフルォロメチル)ベ ンゼン (42. 2g,収率 93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (1Η, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8
3
, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.67 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.38 (6 H, s). (45— 3)実施例 (45— 2)で得られた 1— (ジメトキシメチル）—2 (メトキシメトキシ） —3— (トリフルォロメチル）ベンゼン（39. 3g, 140mmol)、および、 Ν, Ν, Ν' , Ν， —テトラメチルエチレンジァミン（46. 9ml, 31 lmmol)のジェチルエーテル（410ml )溶液に、 25°Cにおいて n—ブチルリチウム 1. 59Mテトラヒドロフラン溶液（196 ml, 312mmol)を 20分間かけて滴下した。反応液を 0°Cにおいて 30分間攪拌した 後、室温にて更に 1. 5時間攪拌した。反応液を— 30°Cに冷却し、 N, N ジメチルホ ルムアミド (41. 9ml, 541mmol)をカ卩えた後、室温にて更に 1時間攪拌した。反応 液を注意深く冷 0. 1N—塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出（4回）した後、有機層を 0. 1 N—塩酸、水（3回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去することにより粗製の 2— (ジメトキシメチル） - 3- (メト キシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを得た。本化合物は、更に 精製することなぐ実施例 (45— 4)に用いた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.71 (1Η, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 5.79 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FABX+0.1N Klaq.) (m/z): 347 ([Μ+κ ).
(45 -4)
実施例 (45— 3)で得られた粗製の 2— (ジメトキシメチル） - 3- (メトキシメトキシ） 4 - (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン一メタノール（5 : 1, 100 ml)混合溶液に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム（5. l lg, 135mmol)をカロえ 終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出 (4回)した後、有機層を水（2回 )、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン Z酢酸ェチル =5Zl 2Zl)により精製し、橙色油状の [2—（ジメトキシメ チル）ー3 （メトキシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（22. 6g ,収率 52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.59 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5
3
.81 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.50 (6H, s), 3.36 ( 1H, t, J = 7.0 Hz). MS (FAB) (m/z): 309 ([M— H]").
(45— 5)実施例 (44 4)と同様にして、実施例 (45— 4)で得られた [2 （ジメトキシ メチル） - 3 - (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（377 mg, 1. 22mmol)、および、 N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァセトアミド（ 241mg, 1. 46mmol)から無色油状の N— (4— { [2— (ジメトキシメチル）— 3— (メト キシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） N—メチルァ セトアミド（282mg,収率 51%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.58 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.76 (1H, s), 5.50 (2H, s), 5.04 (2 H, s), 3.67 (3H, s), 3.48 (6H, s), 3.21 (3H, s), 1.85 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 458 ([M+H]").
(45— 6)実施例 (45— 5)で得られた N—（4— { [2 （ジメトキシメチル）ー3 （メトキ シメトキシ）—4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル）—N—メチルァセト アミド（265mg, 0. 579mmol)のテトラヒドロフラン（4ml)溶液に、 4N—塩酸（0. 8m 1)を加えた後、 50°Cにて 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回 )した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣の tert—ブ チルアルコール（6. 3ml)、 1, 4 ジォキサン（1. 5ml)、および、 2—メチル—2 ブ テン（1. 5ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（314mg, 3. 47mmol)、および、り ん酸ニ水素ナトリウム一水和物（314mg, 2. 28mmol)の水溶液（3. Oml)を滴下し た後、室温にて 30分攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 0. 5N—塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した。有機層を水、および、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することに より残渣を得た。得られた残渣をトルエン (4. 5ml)、および、 1, 4 ジォキサン（3. 0 ml)に溶解させた後、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド ジ tert ブチル ァセタール（0. 555ml, 2. 31mmol)をカ卩え、 1. 5時間加熱還流した。反応液を 0. 1N—塩酸に注 ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Z4)に より精製し、無色固体の標記化合物（102mg,収率 40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.20 (1Η, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.33 (2H, s), 3.23 ( 3H, s), 1.85 (3H, s), 1.64 (9H, s).
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C H O NF ([M+H]+): 440.1684; found: 440.1682.
22 25 5 3
Anal, calcd. for C H 0 NF： C, 60.13; H, 5.51; N, 3.19; found: C, 60.06; H, 5.49;
22 24 5 3
N, 3.15.
(実施例 46) tert ブチル 2—（ {4 [ [ (ァリルォキシ）カルボ-ル] (メチル）ァミノ] フエノキシ }メチル）ー5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1—41 )
(46— 1) 4—メチルァミノフエノール硫酸塩（5. l lg, 29. 7mmol)、および、トリェチ ルァミン（12. 3ml, 89. lmmol)の塩化メチレン溶液（100ml)にクロ口ぎ酸ァリル（6 . 90ml, 65. 3mmol)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 1N—塩酸、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得 られた残渣をメタノール（50ml)に溶解させた後、炭酸カリウム（5. 00g, 36. 2mmol )を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl 1Z1)にて精製し、ァリル 4—ヒドロキシフ ヱニル (メチル）カーバメート（4. 58g,収率 74%)を得た.
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.04 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (2H, br. s), 5.90 (1H,
3
br. s), 5.18 (2H, br. s), 4.61 (2H, br. s), 3.26 (3H, s).
(46— 2) [各種ベンジルブ口ミドとフ ノール誘導体のカップリング工程]
実施例（ 7— 2)で得られた tert ブチル 2 ブロモメチル 5 （トリフルォロメチル
)ベンゾェート（1. 46g, 7. 05mmol)、および、実施例（46— 1)で得られたァリル
4 ヒドロキシフエ-ル（メチル）カーバメート（1. 99g, 5. 87mmol)の N, N—ジメチ ルホルムアミド溶液（20ml)に炭酸カリウム（1. 21g, 8. 80mmol)を加えて、室温で 終夜攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢 酸ェチル = 1Z1)にて精製し、無色油状の標記化合物（2. 19g、収率 80%)を得た
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.18 (1Η, s), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.88 (1H, br. s), 5.48 (2H, br. s), 5.15 (2H, br. s), 4.59 (2H, br. s), 3.27 (3H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 465 ([M]+).
(実施例 47) tert ブチル 2—（{4—[メチル（プロピオ-ル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 30)
(47— 1)実施例（46— 2)で得られた tert ブチル 2—（{4 [ [ (ァリルォキシ)カル ボ -ル] (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5 (トリフルォロメチル）ベンゾエート（2 . 19g, 4. 71mmol)の 1, 4 ジォキサン（60ml)、および、水（2ml)の混合溶液に ピロリジン（1. 17ml, 14. lmmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (134mg, 0. 12mmol)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢 酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl— 1/1)にて精製し、 tert ブチル 2— {[4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル }ー 5 （トリフルォロメチル） ベンゾエート（1. 51g,収率 85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.17 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.74 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.4 2 (2H, s), 2.81 (3H, s), 1.61 (9H, s).
(47— 2)実施例（47—1)で得られた tert ブチル 2—{[4 （メチルァミノ）フエノキ シ]メチル }ー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 262mmol)、および 、トリェチルァミン（73 1, 0. 52mmol)の塩化メチレン溶液（4ml)にプロパン酸無 水物（51mg, 0. 39mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸 ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開 溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 2Z l)にて精製し、無色粉末の標記化合物（84 . Omg,収率 73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.19 (1Η, s), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.51 (2H, s), 3.23 (3 H, s), 2.08 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz)
MS (FAB) (m/z): 438 ([M+H]").
[0359] (実施例 48) tert ブチル 2— ({4— [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 5- (トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 32)
実施例 (47— 2)と同様にして、実施例 (47— 1)で得られた tert ブチル 2—{[4 (メチルァミノ）フエノキシ]メチル }ー 5—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0 . 262mmol)から、トリェチルァミン（73 1, 0. 52mmol)、および、ブタン酸無水物 (62mg, 0. 39mmol)を用いて、無色油状の標記化合物（87. lmg,収率 74%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.19 (1Η, s), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.51 (2H, s), 3.23 (3 H, s), 2.04 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.62 (9H, s), 1.62—1.53 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (FAB) (m/z): 452 ([M+H]").
[0360] (実施例 49) tert ブチル 2—（{4—[メチル（トリフルォロアセチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 36) 実施例 (47— 2)と同様にして、実施例 (47— 1)で得られた tert ブチル 2—{[4 (メチルァミノ）フエノキシ]メチル }ー 5—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0 . 262mmol)力も、トリェチルァミン（73 1, 0. 52mmol)、および、トリフルォロ酢酸 無水物（83mg, 0. 39mmol)を用いて、黄色粉末の標記化合物（87. lmg,収率 7 4%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.22 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.53 (2H, s), 3.34 (3 H, s), 1.61 (9H, s).
[0361] (実施例 50) tert ブチル 2— ( {4— [イソブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル )ー5—（トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 33)
実施例 (47— 1)で得られた tert -ブチル 2—{[4 (メチルァミノ)フエノキシ]メチル } 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 262mmol)の塩化メチレン溶 液（4ml)にトリェチルァミン（73 μ 1, 0. 52mmol)、および、イソブチリルクロリド（42 mg, 0. 39mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチル で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、無色油状の標記化合物（98. lmg ,収率 83%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.22 (1Η, s), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.53 (2H, s), 3.23 (3 H, s), 2.51 (1H, sp.， J = 6.6 Hz), 1.62 (9H, s), 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB) (m/z): 452 ([M+H]").
[0362] (実施例 51) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] フエノキシ }メチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 38 )
実施例（50)と同様にして、実施例 (47— 1)で得られた tert ブチル 2—{[4 （メ チルァミノ）フエノキシ]メチル }ー 5—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（75. Omg, 0. 197mmol)力ら、トリエチノレアミン（82 1, 0. 59mmol)、および、シクロプロパン力 ルボニルクロリド（83mg, 0. 39mmol)を用いて、無色粉末の標記化合物（71. 2mg ,収率 80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.22 (1Η, s), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.53 (2H, s), 3.27 (3 H, s), 1.62 (9H, s), 1.39 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m). MS (FAB) (m/z): 450 ([M+H]").
[0363] (実施例 52) tert ブチル 2—（{4 [ (メトキシカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 40) 実施例（50)と同様にして、実施例 (47— 1)で得られた tert ブチル 2—{[4 （メ チルァミノ）フエノキシ]メチル }ー 5—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（86. 2mg, 0. 226mmol)力ら、トリエチノレアミン（63 1, 0. 45mmol)、および、クロ口ぎ酸メチノレ（ 32mg, 0. 34mmol)を用いて、無色油状の標記化合物（73. 5mg,収率 74%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.18 (IH, d, J = 1.4 Hz), 7.87 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.74 (IH, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.4 9 (2H, s), 3.68 (3H, br. s), 3.26 (3H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 440 ([M+H]").
[0364] (実施例 53) tert ブチル 2— ({4— [ [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル] (メチル)ァミノ] フエノキシ }メチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1—42 )
実施例（50)と同様にして、実施例 (47— 1)で得られた tert ブチル 2—{[4 （メ チルァミノ）フエノキシ]メチル }ー 5—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（86. 2mg, 0. 226mmol)力も、トリェチルァミン（63 1, 0. 45mmol)、および、 N, N—ジメチル カルバモイルクロリド（36mg, 0. 34mmol)を用いて、無色油状の標記化合物（39. 5mg,収率 39%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.17 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.87 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.75 (IH, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.4 7 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.66 (6H, s), 1.61 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 453 ([M+H]").
[0365] (実施例 54) tert -ブチル 2— ( {4— [ (N, N ジメチルダリシル）（メチル）ァミノ]フ ヱノキシ }メチル） 5 （トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 35) 実施例 (47— 1)で得られた tert -ブチル 2—{[4 (メチルァミノ)フエノキシ]メチル } 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（73. Omg, 0. 192mmol)、および、 N, N 9^) (lOUIUI89 ^Z ·ΐ) /— ^ [ / -ェ （ ^ ci / fH)— —
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8Z6ll0/S00Zdf/X3d 991- CZ6C00/900Z OAV —1)で得られたァリル 4ーヒドロキシフエ-ル (メチル）カーバメート（1. 04g、 5. 04 mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（1. 44g、 5. 50mmol)のテトラヒドロフラン溶 液（20ml)にァゾジカルボン酸ジェチル（1. 32ml, 5. 50mmol)を加えて、室温で 2 時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 1N—水酸 化ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl 1Z1)にて精製し、ァリル 4— {[2— (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ }フヱニル (メチル)カーバメート（1. 45g,収率 63%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.63-7.53 (2Η, m), 7.12 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.99—6.
3
94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.88 (1H, br. s), 5.75 (1H, s), 5.48 (2H, s), 5.18 (2H, br. s), 5.03 (2H, br. s), 4.59 (2H, br. s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s), 3.26 (3H, s).
(56 - 2)実施例 (47—1)と同様にして、実施例（56 - 1)で得られたァリル
4-{[2- (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジ ル]ォキシ }フエ-ル (メチル）カーバメート（3. 86g, 7. 61mmol)から、ピロリジン（1. 90ml, 22. 8mmol)、および、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (439 mg, 0. 38mmol)を用いて、 N— (4— {[2— (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキ シ）—4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル）—N—メチルァミン（3. Olg ,収率 95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.59-7.54 (2Η, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.56 (2
3
H, d, J = 9.0 Hz), 5.73 (1H, s), 5.41 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.45 (6H, s) , 2.79 (3H, s).
(56— 3)実施例（56— 2)で得られた N— (4— {[2 （ジメトキシメチル）ー3 （メトキ シメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） N—メチルアミン（ 500mg, 1. 20mmol)の塩化メチレン（8ml)溶液に、氷冷下にて、トリェチルアミン（ 0. 420ml, 3. Olmmol)、および、シクロプロノ ンカノレポ-ノレクロリド（0. 162ml, 1 . 80mmol)を順次加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を 5%炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を水、および、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することに より残渣を得た。得られた残渣のテトラヒドロフラン（13ml)溶液に、 4N—塩酸（2. 5 ml)を加えた後、 50°Cにて 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2 回）した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣の tert— ブチノレアノレコーノレ（12. 5ml)、 1, 4 ジォキサン（3. Oml)、および、 2—メチノレ一 2 —ブテン（3. 5ml)混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（650mg, 7. 19mmol)、および、 りん酸二水素ナトリウム一水和物（650mg, 4. 71mmol)の水溶液（5. Oml)を滴下 した後、室温にて 30分攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後 、 0. 5N—塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した。有機層を水、および、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去すること により残渣を得た。得られた残渣をトルエン（9. Oml)、および、 1, 4 ジォキサン（6 . Oml)に溶解させた後、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド ジ tert ブチル ァセタール（ 1. 15ml, 4. 80mmol)を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応液を 0. 1N—塩酸に 注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =2Zl) により精製し、無色粉末の標記化合物（245mg,収率 44%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.24 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 3.26 ( 3H, s), 1.65 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C H O NF ([M+H]+): 466.1841; found: 466.1839.
24 27 5 3
Anal, calcd. for C H O NF： C, 61.93; H, 5.63; N, 3.01; F, 12.24; found: C, 61.78;
24 26 5 3
H, 5.52; N, 2.89; F, 12.43.
(実施例 57) tert ブチル 2 ヒドロキシー6—（{4 [イソブチリル（メチル）ァミノ]フ ヱノキシ }メチル） 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 96) 実施例（56— 3)と同様にして、実施例（56— 2)で得られた N—（4— {[2 （ジメトキシ メチル） - 3 - (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） — N—メチルァミン（500mg, 1. 20mmol)、および、イソブチリルクロリド（0. 190ml , 1. 80mmol)から、無色ガム状の標記化合物（26 lmg,収率 46%)を得た。ただし 、実施例（56— 3)におけるシクロプロパンカルボ-ルクロリドに代えてイソブチリルク 口リドを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.24 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (IH, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 3.22 ( 3H, s), 2.51 (IH, sp.， J = 6.3 Hz), 1.65 (9H, s), 1.03 (6H, d, J = 6.3 Hz).
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C H O NF ([M+H]+): 468.1998; found: 468.1988.
24 29 5 3
[0369] (実施例 58) tert ブチル 2 ヒドロキシー6—（{4 [メチル（プロピオ-ル）ァミノ]フ エノキシ }メチル） 3 （トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物番号：1— 93) 実施例（56— 3)と同様にして、実施例（56— 2)で得られた N—（4— {[2 （ジメトキシ メチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） —N—メチルァミン（511mg, 1. 23mmol)から、無色粉末の標記化合物（122. 9m g,収率 22%)を得た。ただし、実施例（56— 3)におけるシクロプロパンカルボユルク 口リドに代えてプロピオン酸無水物を用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.25 (IH, br. s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (IH
3
, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.2 4 (3H, s), 2.08 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.65 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz)
MS (FAB) (m/z): 454 ([M+H]").
[0370] (実施例 59) tert ブチル 6—（{4 [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ーヒドロキシー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 95) 実施例（56— 3)と同様にして、実施例（56— 2)で得られた N—（4— {[2 （ジメトキシ メチル） - 3 - (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） —N—メチルァミン (479mg, 1. 15mmol)から、黄色油状の標記化合物（98. 6mg ,収率 18%)を得た。ただし、実施例（56— 3)におけるシクロプロパンカルボ-ルクロ リドに代えてブタン酸無水物を用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.24 (IH, br. s), 7.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (IH
3
, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.2 3 (3H, s), 2.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.64—1.54 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (FAB) (m/z): 468 ([M+H]").
[0371] (実施例 60) tert ブチル 2 ヒドロキシ 6—（{4— [メチル（3—メチルブタノィル） ァミノ]フエノキシ }メチル） 3 （トリフルォロメチル)ベンゾエート (例示化合物番号： 1 - 97)
実施例（56— 3)と同様にして、実施例（56— 2)で得られた N—（4— {[2 （ジメトキシ メチル） - 3 - (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） —N—メチルァミン（454mg, 1. O9mmol)から、黄色油状の標記化合物（113. Om g,収率 22%)を得た。ただし、実施例（56— 3)におけるシクロプロパンカルボユルク 口リドに代えてイソ吉草酸無水物を用いた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, br. s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H
3
, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.2
4 (3H, s), 2.13 (1H, m), 1.95 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.64 (9H, s), 0.84 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (FAB) (m/z): 482 ([M+H]").
[0372] (実施例 61) tert ブチル 2 ヒドロキシー 6—（{4 [ (メトキシァセチル）（メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル） 3 （トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物番号： 1 - 99)
(61— 1)実施例（56— 1)で得られたァリル 4— {[2— (ジメトキシメチル）—3— (メト キシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル (メチル）カーバメ ート（4. OOg, 8. Olmmol)のテトラヒドロフラン溶液（20ml)に 4N—塩酸（5ml)をカロ えて、 55°Cにて 4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（10ml)に、ァリルブロミド（8 31 ^ 1, 9. 61mmol)、および、炭酸カリウム（1. 33g, 9. 61mmol)を加えて、 50°C にて 3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 81 Ό ,§^9 · ΖΗ—ェ :^ ( ^ ci / (Η)—ε—{ ^ [ ^ρ,ェ （ ^
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8Z6ll0/S00Zdf/X3d Oil CZ6C00/900Z OAV 8mmol)の塩化メチレン溶液（4ml)に、トリェチルァミン（78 μ 1, 0. 56mmol)をカロえ 、メトキシァセチルクロリド（34 1, 0. 38mmol)をカ卩えて、室温で 2時間攪拌した。反 応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて精製し、 tert -ブチル 6— ({4— [ (メトキシァセチル）（メチル)ァミノ]フエノキシ } メチル） 2 [ (メトキシァセチル）ォキシ] 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート (60 . 5mg,収率 59%)を得た。本化合物（60. 5mg, 0. 112mmol)のメタノール溶液（ 5ml)に炭酸カリウム（lOOmg)を加えて、室温で 12時間攪拌した。反応溶液に水を 注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲ ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し 、無色油状の標記化合物（26. 9mg,収率 51%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, br. s), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H
3
, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.7 7 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.25 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 470 ([M+H]").
(実施例 62) tert ブチル 6—（{4 [アタリロイル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 117) (62— 1)実施例（61— 2)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー 6— {[4 （メチ ルァミノ）フエノキシ]メチル }— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（2. 46g, 6. 20m mol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（20ml)に卜リエチルァミン（3. 44ml, 24. 8mmol)をカ卩えて、 tert—ブチルクロロジメチルシラン（2. 79g, 18. 6mmol)を加え て室温で 12時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層 を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n ーへキサン7酢酸ェチル=4 1 171)にて精製し、 tert ブチル 2 {[tert— ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }— 6—{[4 - (メチルァミノ)フエノキシ]メチル }— 3— (ト ^.Q! ouiuig ·χ '\mg - χ ) ^ ^ ^^^,- ΜΟ ·ΐ—、 ίίΰ マ - ¾べ -έ 1-υ-^ ^ \¾QT¾: (louiuiee ·〇 '3ιυιε) ^ 濯^ cm^、（loraraog Ό 'ΐ rf89)べ^ / ェ fH (louiuiQ9x ·〇 'Sui^ 8Η—ェ :ベ:^ ( ^ ΰ / fH)
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MS (FAB) (m/z): 475 ([M]").
[0377] (実施例 66) tert ブチル 2 ヒドロキシー6— [ (4 {メチル [ (メチルチオ）ァセチル ]ァミノ }フエノキシ)メチル] 3—（トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物番号： 1 - 101)
実施例（62— 1)で得られた tert ブチル 2 {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキ シ} 6—{[4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル }ー 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエー ト（141mg, 0. 276mmol)、および、メチルチオ酢酸（44mg, 0. 38mmol)の塩ィ匕 メチレン溶液（4ml)に、 N, N ジメチルァミノピリジン（lOmg)、および、 1—ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（105mg, 0. 55mmol)を カロえて、室温で終夜攪拌した。さらに、反応溶液に少量の水、および、テトラー n—ブ チルアンモ -ゥムフロリドー 1. OM—テトラヒドロフラン溶液（2. 8ml, 2. 8mmol)を 加え、室温で 6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機 層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n 一へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、無色油状の標記化合物（87. 3mg, 収率 65%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.72 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.26 (3H, s), 3.02 (2 H, s), 2.21 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 486 ([M+H]").
[0378] (実施例 67) tert ブチル 6—（{4 [グリコロイル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）
- 2 -ヒドロキシー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号：1— 98) 実施例（66)、および、実施例（72—4)と同様にして、実施例（62—1)で得られた te rt—ブチル 2—{[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 6—{[4 （メチルァミノ） フエノキシ]メチル }— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（83. 5mg, 0. 163mmol) 力も、ァセトキシ酢酸（29mg, 0. 25mmol)、 N, N—ジメチルァミノピリジン（lOmg) Z-V-
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(69— 1) 4一べンジルォキシァ-リン（2. 30g, 11. 5mmol)のキシレン溶液（6ml) にトリフルォロメタンスルホン酸 2, 2, 2 トリフルォロェチルエステル（0. 85ml, 0. 59mmol)を加え、 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、不溶物を濾別し た。濾液を減圧下にて濃縮して得られる残渣にテトラヒドロフラン (6ml)、ピリジン（5. Oml)、無水酢酸（5. Oml)、および、 N, N ジメチルァミノピリジン（20mg)を力卩ぇ室 温で終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl— 3Z2)にて精製し、 N- [4— (ベンジルォキシ）フエ-ル] N— (2, 2, 2—トリフルォロェチル）ァセトァ ミド（1. 48g,収率 77%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.47-7.33 (5Η, m), 7.15 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2
3
H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.88 (3H, s).
(69 - 2)実施例（15—4)と同様にして、実施例（69— 1)で得られた N— [4 （ベン ジルォキシ）フエ-ル]— N— (2, 2, 2 トリフルォロェチル）ァセトアミド（1. 45g, 4. 48mmol)から N— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 N— (2, 2, 2 トリフルォロェチル）ァ セトアミド（1. 04g,収率 100%)を得た。ただし、実施例（15— 4)におけるメタノール に代えてメタノール 酢酸ェチル (1 : 2)を溶媒として用 ヽた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.10 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6
3
.15-6.07 (1H, br.), 4.32 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.90 (3H, s).
(69— 3)実施例（1—4)と同様にして、実施例（7— 2)で得られた tert ブチル 2— (ブロモメチル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（65mg, 0. 19mmol)、実施 例（69 2)で得られた N— (4 ヒドロキシフエ-ル）— N— (2, 2, 2 トリフルォロェ チル）ァセトアミド（63mg, 0. 27mmol)、および、炭酸セシウム（81mg, 0. 25mmo 1)から、無色油状の標記化合物（62mg、収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.22 (1Η, br. s), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H,
3
br. d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.54 (2H, s), 4 .33 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.89 (3H, s), 1.62 (9H, s).
(実施例 70) tert ブチル 2— ( {4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]フエノキシ }メチ ル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 44) 実施例（1—4)と同様にして実施例（7— 2)で得られた tert ブチル 2 （プロモメ チル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾ ト（70mg, 0. 21mmol)、文献（Baker, B . R. et al., J. Med. Chem., 1972年,第 15卷， p. 945-947)に記載された方法に従って 合成した 4—ヒドロキシ— N, N—ジメチルベンズアミド（35mg, 0. 21mmol)、およ び、炭酸セシウム（lOOmg, 0. 31mmol)力ら、無色粉末の標記化合物（20mg、収 率 22%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.20 (1Η, br. s), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H,
3
br. d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.53 (2H, s), 3 .12-2.98 (6H, br.), 1.62 (9H, s).
[0382] (実施例 71) tert ブチル 2—（{4 [メチル (メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ }メ チル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾ ト（例示化合物番号： 1 43)
実施例（1—4)と同様にして、実施例（7— 2)で得られた tert ブチル 2—(プロモメ チル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾ ト（70mg, 0. 21mmol)、文献（Kidd, D. A. A. et al., J. Chem. So ， 1962年， p. 1420-1427)に記載された方法に従って合成 した N— (4 ヒドロキシフエ-ル N—メチルメタンスルホンアミド（35mg, 0. 21m mol)、および、炭酸セシウム（lOOmg, 0. 31mmol)から、無色粉末の標記化合物（ 39mgゝ収率 40%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.20 (1Η, br. s), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H,
3
br. d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.51 (2H, s), 3 .29 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 459 ([M]").
Anal, calcd. for C H O NSF： C, 54.89; H, 5.27; N, 3.05; S, 6.98; F, 12.40; found:
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C, 54.70; H, 5.09; N, 3.07; S, 7.03; F, 12.19.
[0383] (実施例 72) tert ブチル 2—（1 {4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }ェチ ル） 5 （トリフルォロメチル）ベンゾ ト（例示化合物番号： 2— 10)
(72- 1)実施例（29— 2)で得られた [2 ョードー 4 （トリフルォロメチル)フエ- メタノール（8. 00g, 26. 5mmol)の塩化メチレン（200ml)溶液に、活性 酸化マン ガン（16g, 92mmol)を加え、室温にて 7時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により 除去し、得られた濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 50Z 1— 5Z 1 )により精製し 、 2 ョードー 4 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（5. 34g,収率 67%)を得た
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.08 (IH, s), 8.18 (1H, br. s), 7.95 (1H, d, J = 7.8
3
Hz), 7.71 (IH, br. d, J = 7.8 Hz).
(72- 2)実施例（72— 1)で得られた 2 ョードー 4 （トリフルォロメチル）ベンズァ ルデヒド（500mg, 1. 67mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、氷冷下にて、臭 化メチルマグネシウム 3. OMテトラヒドロフラン溶液（0. 830ml, 2. 49mmol)を滴 下した後、 5分間攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチ ルで抽出（2回）した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより 1— [2—ョード—4— (トリ フルォロメチル）フエ-ル]エタノール（ 526mg ,収率 100 % )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.01 (IH, br. s), 7.68 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (IH,
3
br. d, J = 8.6 Hz), 5.09 (IH, m), 2.03 (IH, m), 1.47 (3H, d, J = 6.3 Hz).
(72— 3)実施例（56— 1)、および、実施例（23)と同様にして、実施例（72— 2)で得 られた 1 [2 ョードー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]エタノール（463mg, 1. 4 6mmol)、および、 N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァセトアミド（240mg, 1 . 45mmol)から、メチル 2—（1— {4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }ェチル） —5— (トリフルォロメチル)ベンゾエート (420mg,収率 73%)を得た。ただし、実施 例（56— 1)に対応する工程において、 [2— (ジメトキシメチル）—3— (メトキシメトキ シ）ー4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノールに代えて 1 [2 ョードー 4 （トリ フルォロメチル）フエ-ル]エタノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.23 (IH, br. s), 7.82 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (IH,
3
br. d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.35 (IH, q, J = 6.3 Hz), 3.99 (3H, s), 3.16 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.3 Hz).
(72— 4)実施例（72— 3)で得られたメチル 2—（1 {4—[ァセチル (メチル)ァミノ]
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8Z6ll0/S00Zdf/X3d 6LV εζ6εοο/9θοζ OAV ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/1 - 2/3)にて精製し無色 固体の N— [4—(ヒドロキシメチル）フエ-ル] N—メチルァセトアミド（2. 76g,収率 28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.40 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4
3
.72 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.25 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.86 (3H, s).
(73 - 2)実施例（73 - 1)で得られた N— [4— (ヒドロキシメチル）フエ-ル]— N—メ チルァセトアミド（81mg, 0. 45mmol)のテトラヒドロフラン溶液（5ml)に水素化ナトリ ゥム（55%油性， 27mg, 0. 68mmol)を加えて室温で 30分間攪拌した後、実施例（ 7— 2)で得られた tert ブチル 2 （ブロモメチル） 5 （トリフルォロメチル）ベン ゾエート（230mg, 0. 68mmol)をカ卩えて、 2時間加熱還流した。反応溶液に水を注 ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル 薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、 黄色油状の標記化合物（141mg,収率 71%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 8.13 (1Η, s), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J
3
= 8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.03 (2H, s), 4.69 (2 H, s), 3.27 (3H, s), 1.88 (3H, s), 1.59 (9H, s)
MS (FAB) (m/z): 438 ([M+H]").
(実施例 74) tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルァセチル）（メチル）ァミノ]フエ ノキシ }メチル）ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物 番号： 1 112)
実施例 66と同様にして、実施例（62— 1)で得られた、 tert—ブチル 2— {[tert—ブ チル (ジメチル)シリル]ォキシ }— 6—{[4 - (メチルァミノ)フエノキシ]メチル }— 3— (トリ フルォロメチル）ベンゾエート（486mg, 0. 950mmol)、および、シクロプロピル酢酸 (142mg, 1. 42mmol)力ら、無色油状の標記化合物（299mg,収率 66%)を得た
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 12.19 (1Η, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, Ηε) ο ·ε '(s Ήε) οβτ '(s Ήζ) is's '(ΖΗ 9·Ϊ 'βτ = ί 'ΡΡ 'ΗΪ) SS'S '(ΖΗ νζ '6·ε = f
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8Z6ll0/S00Zdf/X3d 1-81. εζ6εοο/9θοζ Ο , s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 505 ([M+H] .
(実施例 77) tert ブチル 6—（ {4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] —2 フルオロフエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾ エート (例示化合物番号： 2— 46)
(77— 1)実施例（15—4)、および、（46— 1)と同様にして、 2 フルオロー 4 -トロ フエノール（2. 63g, 16. 8mmol)から、 N— (3 フルォロ一 4 ヒドロキシフエ-ル） シクロプロパンカルボキシアミド（1. 36g,収率 34%)を得た。ただし、実施例 (46— 1 )と同様の工程では、クロ口蟻酸ァリルに代えてシクロプロパンカルボ-ル クロリドを ァシルイ匕試薬として用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.60-7.56 (IH, m), 6.97—6.88 (2H, m), 5.06 (IH, s),
3
1.49-1.40 (IH, m), 1.11—1.04 (2H, m), 0.88—0.81 (2H, m).
(77— 2)実施例（82—1)、および、 (82— 2)と同様にして、実施例（77— 1)で得ら れた N— (3 フルォロ 4 ヒドロキシフエ-ル）シクロプロパンカルボキシアミド（ 1. 36g, 6. 97mmol)、および、実施例（45— 4)で得られた [2 （ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ）一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（1. 80g, 5. 81 mmol)から、 tert—ブチル 2— (ァリルォキシ） 6— ({4— [ (シクロプロピルカルボ -ル）ァミノ]— 2 フルオロフエノキシ }メチル）—3 (トリフルォロメチル）ベンゾエー ト（1. 37g,収率 47%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.62 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (IH, app. d, J = 12.7
3
Hz), 7.38 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.01 (IH, m), 6.90—6.83 (IH, m), 6.10-6.00 (IH , m), 5.45-5.38 (IH, m), 5.30—5.24 (IH, m), 5.15 (2H, br. s), 4.57-4.53 (2H, m), 1. 57 (9H, s), 1.28-1.23 (IH, m), 1.09-1.03 (2H, m), 0.86-0.80 (2H, m).
(77— 3)実施例 (41—4)、および、（47— 1)と同様にして、実施例（77— 2)で得ら れた tert—ブチル 2- (ァリルォキシ） 6— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）ァ ミノ]— 2 フルオロフエノキシ }メチル）—3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 2 9g, 2. 53mmol)から、無色粉末の標記化合物（85 lmg,収率 69%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.73 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (IH, dd, J = 11.3, 2.4 Hz), 7.03—6.98 (IH, m), 6.94—6.88 (IH, m) , 5.44 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.43-1.34 (IH, m), 1.06-0.98 (2H, m), 0.6 8-0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 484 ([M+H]").
(実施例 78) tert ブチル 6—（ {4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] —3 フルオロフエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾ エート (例示化合物番号： 2— 47)
(78 1)実施例（15—4)、および、（46— 1)と同様にして、 3 フルオロー 4 -トロ フエノール（2. 58g, 16. 4mmol)から、 N— (2 フルォロ一 4 ヒドロキシフエ-ル） シクロプロパンカルボキシアミド（1. 40g,収率 34%)を得た。ただし、実施例 (46— 1 )と同様の工程では、クロ口蟻酸ァリルに代えてシクロプロパンカルボ-ル クロリドを ァシルイ匕試薬として用いた。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 8.04—7.91 (IH, m), 7.41-7.18 (IH, m), 6.69—6.49 (1
3
H, m), 5.20 (IH, s), 1.63-1.47 (IH, m), 1.12-1.00 (2H, m), 0.93-0.76 (2H, m). (78— 2)実施例（82—1)、および、 (82— 2)と同様にして、実施例（78— 1)で得ら れた、 N— (2 フルオロー 4ーヒドロキシフエ-ル）シクロプロパンカルボキシアミド（1 . 40g, 7. 17mmol)、および、実施例（45—4)で得られた [2— (ジメトキシメチル） —3— (メトキシメトキシ）一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（1. 85g, 5. 98mmol)力ら、 tert—ブチル 2— (ァリルォキシ） 6— ({4— [ (シクロプロピル力 ルポ-ル）ァミノ]— 3—フルオロフエノキシ }メチル）—3— (トリフルォロメチル）ベンゾ エート（899mg,収率 30%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.20—8.10 (IH, m), 7.63 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1
3
H, d, J = 8.1 Hz), 6.77-6.61 (2H, m), 6.14-5.98 (IH, m), 5.52—5.36 (IH, m), 5.34-5 .21 (IH, m), 5.08 (2H, br. s), 4.63-4.51 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.43-1.36 (IH, m), 1 .15-1.03 (2H, m), 0.92-0.80 (2H, m).
(78— 3)実施例 (41 4)、および、（47— 1)と同様にして、実施例（78— 2)で得ら れた、 tert ブチル 2- (ァリルォキシ）ー6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル） ァミノ]— 3 フルオロフエノキシ }メチル）—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（71 6mg, 1. 41mmol)から、黄色ガム状の標記化合物（271mg,収率 40%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.70 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.17 (1
3
H, m), 7.22 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.80—6.70 (2H, m), 5.33 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.64 (9H, s), 1.35-1.27 (IH, m), 1.12—1.06 (2H, m), 0.90—0.82 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 484 ([M+H]").
[0390] (実施例 79) tert ブチル 6—（ {4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示 化合物番号： 1 215)
実施例（56— 3)で得られた tert ブチル 6—（ {4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（ メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾェ ート（105mg, 0. 226mmol)をテトラヒドロフラン（4ml)に溶解し、 2, 4 ビス（4—メ トキシフエ-ル）一 1, 3 ジチア一 2, 4 ジホスフエタン一 2, 4 ジスルフイド（Lawes son試薬） (137mg, 0. 339mmol)をカ卩えて、 5時間加熱還流した。反応液を濃縮し て得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z 酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、無色粉末の標記化合物（65mg,収率 60%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.70 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (IH, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.73 ( 3H, s), 1.75-1.66 (IH, m), 1.64 (9H, s), 1.32-1.27 (2H, m), 0.78-0.72 (2H, m). MS (FAB) (m/z): 482 ([M+H]").
[0391] (実施例 80) tert ブチル 6— ({3 アミノー 4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート
(例示化合物番号： 2— 61)
(80— 1)実施例（46— 1)、 (82—1)、 (41—4)、 (82— 2)、および、 (47— 1)と同 様にして、 4 アミノー 3 -トロフエノール（2. 22g, 14. 4mmol)、および、実施例（ 45— 4)で得られた [2— (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォ ロメチル）フエ-ル]メタノール（3. 31g, 10. 7mmol)から、 tert—ブチル 6— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]— 3— -トロフ ノキシ }メチル）—3— (ト リフルォロメチル）ベンゾエート (528mg,収率 10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.28 (IH, s), 7.75 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (IH, d,
3
J = 3.1 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.23 (2H, m), 5.44 (2H, s), 3.26 (3H, s) , 1.69 (9H, s), 1.15-1.18 (IH, m), 1.07—0.86 (2H, m), 0.65-0.57 (2H, m).
(80— 2)実施例（18)と同様にして、実施例（80— 1)で得られた tert—ブチル 6— ({4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] 3— -トロフ ノキシ }メチル） 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（528mg, 1. 04mmol)力ら、無色粉末の標記 化合物（358mg,収率 72%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.70 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (IH, d,
3
J = 8.3 Hz), 7.01 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.35 (IH, d, J = 2.5 Hz), 6.32 (IH, dd, J = 8. 3, 2.5 Hz), 5.31 (2H, s), 3.18 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.47-1.38 (IH, m), 1.04—0.90 (2 H, m), 0.65-0.57 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 481 ([M+H]").
[0392] (実施例 81) tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] —3— (ジメチルァミノ）フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメチル） ベンゾエート（例示化合物番号： 2— 62)
実施例（11—2)と同様にして、実施例（80— 2)で得られた tert ブチル 6—（{3— ァミノ— 4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フ ノキシ }メチル）—2 ヒ ドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（60mg, 0. 13mmol)力ら、無色粉 油状の標記化合物 (45mg,収率 71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.22 (IH, s), 7.69 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (IH, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.03 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.57 (IH, d, J = 2.2 Hz), 6.41 (IH, dd, J = 8. 2, 2.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.17 (3H, s), 2.78 (6H, s), 1.65 (9H, s), 1.59-1.47 (IH, m), 1.03-0.96 (2H, m), 0.67-0.55 (2H, m).
MS ESI(ES-) (m/z): 507 ([M— H]+).
[0393] (実施例 82) tert ブチル 6—（{4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]フエノキシ }メチ ル） 2 ヒドロキシー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 1 25) (82— 1)文献（Stephen, C. et al.， J. Med. Chem., 2002年,第 45卷， p.1348- 1362)に 記載された方法に従って合成したァリル 4ーヒドロキシベンゾエート（4. 04g, 22. 7 mmol)、および、実施例 (45—4)で得られた [2— (ジメトキシメチル）—3— (メトキシ メトキシ）一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（6. 38g, 20. 6mmol)のテ トラヒドロフラン溶液（350ml)に、 1, 1， 一（ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（6. 24g, 24. 7mmol)、および、トリ— n—ブチルホスフィン（5. OOg, 24. 7mmol)をカ卩え、室 温で 5時間攪拌した。反応溶液を 0. 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチル で抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =7Zl— 3Z1)にて精製し、淡橙色油状のァリル 4— { [2— (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル)ベ ンジル]ォキシ }ベンゾェート（6. 24g,収率 73%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.99 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.08—5.96 (1H, m), 5.76 (1H, s), 5 .55 (2H, s), 5.39 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.04 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.66 (3H, s), 3.48 (6H, s).
MS (FAB) (m/z): 469 ([M- H]").
(82— 2)実施例（82— 1)で得られたァリル 4— { [2— (ジメトキシメチル） 3 (メト キシメトキシ）ー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }ベンゾェート（7. 09g, 15 . lmmol)のアセトン溶液（40ml)に p—トルエンスルホン酸一水和物（3. 72g, 19. 6mmol)を加えて、室温 24時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出し た後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶 媒を留去して得られた残渣の N, N ジメチルホルムアミド溶液（20ml)に、ァリルブ ロミド（1. 56ml, 18. lmmol)、および、炭酸カリウム（2. 5g, 18mmol)を加えて、 5 0°Cにて 6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得られた残渣の 1, 4 ジォキサン（21ml)、および、 tert—ブタノール（7 Oml)の混合溶液に、 2—メチルー 2 ブテン（21ml)をカ卩えた。反応液に亜塩素酸 ナトリウム（6. 80g, 75. 5mmol)、および、リン酸二水素ナトリウム一水和物（6. 80g , 49. 6mmol)の水溶液 (48ml)を滴下して、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に 1 0%チォ硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ攪拌した後、 1N—塩酸で酸性とし、さらに酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣のトルエン溶液（100ml)に N , N—ジメチルホルムアミド ジ tert—ブチル ァセタール（14. 5ml, 60. 4mmol)を 加えて、 110°Cで 6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl— 7Z3)にて精製し、 tert ブチル 2 （ァリル ォキシ）ー6—（{4 [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]フエノキシ }メチル） 3—（トリフルォ ロメチル）ベンゾエート（4. 17g、収率 56%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.03 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7
3
.36 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.12—5.95 (2H, m), 5.45-5.38 (2H , m), 5.30-5.26 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.80 (2H, app. dt, J = 5.4, 1.5 Hz), 4.57 (2H, app. dt, J = 5.4, 1.5 Hz), 1.56 (9H, s).
(82- 3)実施例 (47— 1)と同様にして、実施例（82— 2)で得られた tert ブチル 2- (ァリルォキシ）—6— ({4— [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]フエノキシ }メチル）—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（4. 17g, 8. 48mmol)から、 4—{[2—(tert ブト キシカルボ-ル） 3—ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }安息香 酸（3. 08g,収率 88%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.25 (IH, s), 8.07 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.76-7.64 (2
3
H, m), 7.46-7.34 (2H, m), 6.98 (IH, d, J = 9.0 Hz), 5.40 (2H, s), 1.64 (9H, s). (82— 4)実施例 54と同様にして、実施例（82— 3)で得られた 4— {[2— (tert—ブト キシカルボ-ル） 3—ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }安息香 酸（lOOmg, 0. 243mmol)から、無色粉末の標記化合物（68mg,収率 64%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.69 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.06 ( 6H, br. s), 1.63 (9H, s).
MS ESI(ES-) (m/z): 438 ([M- H]+).
[0394] (実施例 83) tert ブチル 2 ヒドロキシー 6—（{4 [ (メチルァミノ）カルボ-ル]フ エノキシ }メチル）—3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1— 216 )
実施例 54と同様にして、実施例（82— 3)で得られた 4— {[2— (tert—ブトキシカル ボ -ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }安息香酸（100 mg, 0. 243mmol)、および、メチルァミン 2. OMテトラヒドロフラン溶液（0. 364ml, 0. 728mmol)から、無色粉末の標記化合物（38mg,収率 37%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.24 (IH, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (IH, d,
3
J = 8.0 Hz), 7.21 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.23—6.11 (IH, m), 5.36 (2H, s), 3.00 (3H, d, J = 4.7 Hz), 1.62 (9H, s).
MS ESI(ES-) (m/z): 424 ([M- H]+).
[0395] (実施例 84) tert ブチル 2 ヒドロキシ— 6— { [4— (1—ピロリジ-ルカルボ-ル） フエノキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 21 7)
実施例 54と同様にして、実施例（82— 3)で得られた 4— {[2— (tert—ブトキシカル ボ -ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }安息香酸（100 mg, 0. 243mmol)、および、ピロリジン（63 1, 0. 75mmol)から、無色ァモルファ スの標記化合物（20mg,収率 18%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.22 (IH, s), 7.67 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.20 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.34 (2H, s), 3.63 ( 2H, t, J = 6.9 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.99—1.84 (4H, m), 1.62 (9H, s).
MS ESI(ES-) (m/z): 464 ([M- H]+).
[0396] (実施例 85) tert ブチル 3— tert—ブチルー 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ- ル）（メチル）ァミノ]フ ノキシ }メチル） 2—ヒドロキシベンゾエート（例示化合物番号 : 1— 89) (85— 1) 3— tert—ブチル—2 ヒドロキシベンズアルデヒド（28. 8g, 162mmol)の メタノール（20ml)溶液に、オルトギ酸トリメチル（100ml, 972mmol)、および、カン ファースルホン酸（751mg, 3. 24mmol)をカ卩えた後、 50°Cにおいて 6時間攪拌した 。反応液を 1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した後、有 機層を水（2回）、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有 機層を濃縮して得られる残渣を N, N ジメチルホルムアミド（100ml)に溶解し、氷 冷下にて、水素化ナトリウム（7. 77g, 162mmol)、および、クロロメチルメチルエー テル（13. 5ml, 178mmol)を加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで 抽出（2回）した後、有機層を 0. 5N—塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およ び、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し て得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n キサン Z酢 酸ェチル = 14Zl— 10Zl)により精製し、 l—tert—ブチルー 3—（ジメトキシメチル )一 2—(メトキシメトキシ）ベンゼン（10. 4g,収率 24%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.44 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 7.8
3
, 1.6 Hz), 7.08 (IH, app. t, J = 7.7 Hz), 5.64 (IH, s), 5.06 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.3 8 (6H, s), 1.41 (9H, s).
(85— 2)実施例（45— 3)、および、（45— 4)と同様にして、 1 tert—ブチルー 3— (ジメトキシメチル）一 2— (メトキシメトキシ）ベンゼン（4. 00g, 14. 9mmol)力ら、 [4 —tert—ブチル—2— (ジメトキシメチル）—3 (メトキシメトキシ）フエ-ル]メタノール (350mg,収率 8%)を得た。ただし、実施例 (45— 3)と同様の工程では、 n—ブチル リチウムに代えて sec ブチルリチウムを塩基として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.27 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (IH, d, J = 7.8 Hz), 5
3
.74 (IH, s), 4.95 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.52 (IH, t, J = 6.8 Hz), 3.46 (6H, s), 1.39 (9H, s).
(85— 3) 4—メチルァミノフエノール硫酸塩（16. 5g, 95. 7mmol)、および、トリェチ ルァミン（66. 5ml, 479mmol)の塩化メチレン溶液（192ml)に氷冷下にてシクロプ 口パンカルボ-ル クロリド（25. Og, 239mmol)を滴下した。反応液に N, N ジメ チルァミノピリジン（585mg, 4. 79mmol)をカ卩えた後、室温に戻して 12時間攪拌し た。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルで希釈した後、セライトを用いて不 溶物を濾別した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（96ml)に溶 解した後、炭酸カリウム（26. 5g, 191mmol)をカ卩え、室温にて 6時間撹拌した。セラ イトを用いて不溶物を濾別し、減圧下にて溶媒を留去した後、残渣を酢酸ェチルで 希釈し、 1N—塩酸に注いだ。酢酸ェチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、析出した粉 末を濾取して、褐色粉末の N— (4—ヒドロキシフエ-ル）—N—メチルシクロプロパン カルボキサミド（16. 6g,収率 90%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.12 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5
3
.29 (IH, s), 3.25 (3H, s), 1.43-1.37 (IH, m), 1.02-0.99 (2H, m), 0.64-0.60 (2H, m). (85— 4)実施例（82—1)、（82— 2)、および、（47— 1)と同様にして、実施例（85 2)で得られた [4 tert—ブチルー 2 （ジメトキシメチル） 3 （メトキシメトキシ） フエ-ル]メタノール（161mg, 0. 540mmol)、および、実施例（85— 3)で得られた N—（4ーヒドロキシフエ-ル） N—メチルシクロプロパンカルボキサミド（113mg, 0 . 594mmol)から、無色油状の標記化合物（85. 7mg,収率 35%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.08 (IH, s), 7.40 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.02 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.28 (2H, s), 3.26 ( 3H, s), 1.59 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.42—1.35 (IH, m), 1.04—0.96 (2H, m), 0.67-0.56 (2H, m).
MS ESI(ES-) (m/z): 452 ([M- H]+).
(実施例 86) tert ブチル 6—（{4—[ェチル (メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ } メチル） 2 ヒドロキシー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 1 - 218)
(86— 1)実施例（47— 2)と同様にして、文献 (Northrop, Jr, R. C, et al.， J. Org. Ch em., 1977年，第 42卷， p. 4148-4150)に記載された方法に従って合成した N— [4一 ( ベンジルォキシ）フエ-ル]— N ェチルァミン（4. 91g, 21. 6mmol)、および、メタ ンスルホ-ルクロリド（2. 18ml, 28. 2mmol)から、白色粉末の N— [4— (ベンジル ォキシ）フエ-ル]— N ェチルメタンスルホンアミド（5, 83g,収率 88%)を得た。 •(ω Ήε) \V\-LZ-\ '(s 'Η6) ε9·ΐ '(ω Ή3) 88· Z-WZ '(s 'ΗΖ) TS '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 06·9 '(ΖΗ Z'S = ί 'Ρ 'Ηΐ) OZ'L '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ Ή¾ LZ'L '(ΖΗ Z'S = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ9" 'Ηΐ) \Ζ'Ζ\ 9 '-(OQD 'ΖΗ勵 0，） Η顺— Ητ
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'(+[Η- ]) SSf ： (ζ/ω) (-S3)IS3 n •(ZH 0"Z = f Ήε) ΐ·ΐ '(s Ή6) S9'I '(s Ήε) 88 '(ΖΗ 0"Z = f 'b Ή2) 69·ε '(s 'ΗΖ) TS '(^H 9·8 = f 'P 'ΗΖ) 6·9 '(ω Ή S) S2"Z-0S"Z '(ZH 2"8 = f 'P 'Ηΐ) ΐΖ"Ζ '(s Ήΐ) 2"2ΐ 9 :ήつ dつ 'ΖΗ ΟΟ^) Η Ν-ΗΤ 。 （％9" [ ¾ί 'Sraggg)
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Z9 'Ζ '3u¾"[8) /— ^ [ / ェ （ ^ ci / fH)— —
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•(ZH o" = f ^ Ήε) ει·ΐ '(s Ήε) ss'z '(ΖΗ O" = f Ή2) 99·
S '(ZH 9·8 = f 'P 'ΗΖ) 6Γ9 '(ΖΗ 9·8 = f 'P 'ΗΖ) 9ΓΖ 9 -(OQD 'ZH勵 0，） 顺— HT
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¾^ (TOUIUIX -61 '§S8 'S)、 ^ べ ベ^ ^エ一 N— [ / ェ （^^ /;^
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•(ZH 0"Z = f Ήε) ZY\ '(s Ήε) Z8"2 '(ΖΗ 0"Z = f 'ΗΖ) 89·ε '(s Ή2) 90"S '(ΖΗ 9·8 = ΓΡ 'Η Ζ) 66·9 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) ΖΊ '(ω 'HS) \Ζ' L-W L 9 (\DQD 'ΖΗ兩 0，) Η顺- HT
8Z6ll0/S00Zdf/X3d 1-61. εζ6εοο/9θοζ OAV MS ESI(AP-) (m/z): 452 ([M- H]+).
(実施例 88) tert ブチル 6— ({3—クロ口— 4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾェ ート（例示化合物番号： 2— 63)
(88— 1)実施例（46— 1)と同様にして、 4 アミノー 3 クロ口フエノール塩酸塩（2. 48g, 13. 8mmol)から、 N— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル）シクロプロパン力 ルポキシアミド（2. 15g,収率 89%)を得た。ただし、本工程では、クロ口蟻酸ァリルに 代えてシクロプロパンカルボ-ル クロリドをァシルイ匕試薬として用いた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.94-7.75 (1Η, m), 6.90—6.80 (1H, m), 6.73—6.62 (1
3
H, m), 1.65-1.54 (1H, m), 1.15-1.03 (2H, m), 0.94-0.80 (2H, m).
[0399] (88— 2)実施例（82— 1)、 (82— 2)、 (41—4)、および、 (47— 1)と同様にして、実 施例（88 - 1)で得られた N— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル）シクロプロパン力 ルボキシアミド（2. 69g, 15. 2mmol)、および、実施例（45— 4)で得られた [2 （ジ メトキシメチル）ー3—（メトキシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノー ル（3. 62g, 11. 7mmol)から、黄色アモルファスの標記化合物（1. 06g,収率 14% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.21 (1Η, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8. 6, 2.8 Hz), 5.33 (2H, s), 3.19 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.22—1.15 (1H, m), 1.09—0.90 (2 H, m), 0.69-0.51 (2H, m).
MS ESI(ES-) (m/z): 498 ([M- H]+).
[0400] (実施例 89) tert ブチル 6—（ {4 [ (シクロプロピルスルホ -ル）（メチル）ァミノ]フ エノキシ }メチル）—2 ヒドロキシ— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合 物番号： 1 220)
実施例（62— 2)と同様にして、実施例（62— 1)で得られた tert ブチル 2 -{[tert -ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }— 6—{[4 - (メチルァミノ）フエノキシ]メチル }— 3 - (トリフルォロメチル）ベンゾエート（98mg, 0. 192mmol)、および、シクロプロパンス ルホニルクロリド（26mg, 0. 21mmol)から、無色油状の標記化合物（35mg,収率 3 6%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7
3
.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.32 (2H, s), 3.31 (3H, s), 2.41—2. 30 (1H, m), 1.63 (9H, s), 1.12—1.03 (2H, m), 0.98—0.87 (2H, m).
MS ESI(ES-) (m/z): 501 ([M]+).
(試験例 1)コトランスフエクシヨンアツセィ（Co- transfection assay)
試験化合物による LXRの転写活性の活性ィ匕作用または阻害作用は、細胞系アツセ ィであるコトランスフエクシヨンアツセィにより測定できる。 LXRは、 RXRとのへテロダイ マーを形成して機能することが示されている。コトランスフエクシヨンアツセィにおいて は、まず LXRおよび RXRの発現プラスミドと、 LXR- RXRヘテロダイマー応答 DNA配列 の 3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性 トランスフエクシヨンにより導入する。次にこのトランスフエクシヨンされた細胞を LXRァ ゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、 LXRの転写活性化作用が増強され 、試験化合物の LXRァゴ-スト活性力 ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。 同様に、試験化合物の LXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、 LXRァゴ-ストに よる転写活性ィ匕を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[1]使用物質
(1) CV-1アフリカミドリザル腎細胞（ATCC CCL-70)
(2)コトランスフエクシヨン発現プラスミド、 pCDNA- hLXR αまたは pCDNA- hLXR j8、 レポーター（LXREx3- pTAL- Luc Vector)
(3) Lipofect AMINE, Plus Reagent (INVITROGEN)のトランスフエクシヨン試薬
(4)細胞溶解緩衝液 [Paasive Lysis Buffer, 5 X (PROMEGA CORPORATION)を D. W.で希釈]
(5) Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)
(6)培地 [Dulbecco' s Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagen t Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L— Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sod ium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, Cha rcoal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50ml] (7) OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[2]スクリーニング試薬の調整
上記 CV- 1細胞を 96 Well Assay Plate (Costar 3610)に 2 X 104個 ZlOO μ MZwellに なるようにまき、 37°Cでー晚インキュベートした。
[0402] DNAトランスフエクシヨンは、トランスフエクシヨン試薬に添付された説明書に従い以 下のように行った。 2本の 50mlチューブに ΙΟ Ιの OPTI-MEM I Reduced-Serum Medi um (GIBCO)および 0.5 μ 1の Lipofect AMINE (INVITROGEN)をカロえ、その混合溶液 を撹拌することにより溶液 Aを得た。別のチューブにそれぞれ下記（1)の物質を加え 、その混合溶液を撹拌して 15分間静置することにより、溶液 Bを得た。また、下記（2) の物質を用 、て同様の操作を行うことにより溶液 Cを得た；
(1) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX- LXR a (33ng)および LXRE (66ng)]；
(2) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX— LXR jS (33ng)および LXRE (66ng)]。
上記溶液 Bのそれぞれに上記溶液 Aの全量を加え、撹拌して 15分間静置すること〖こ より、 LXR o;液を得た。また上記溶液 Cおよび溶液 Aを用いて同様の操作を行うこと により、 LXR |8液を得た。
[0403] 上記で CV-1細胞をインキュベートした 96 Well Assay Plateからデカンテーシヨンに より培地を取り除き水分をよく除去した後、 50 1/wellの OPTI-MEM I Reduced-Seru m Mediumを各 wellに加えた。さらに、各 wellに 20 1/wellの上記 LXR a液または LXR β液をカ卩えて、 37°Cで 3時間インキュベートした。
[0404] 3時間後に、各 wellに 70 μ 1/wellの 20% Charcoal FBS- DMEMをカ卩えた。培地である FBS- DMEMは、 9 : 1の比率の Charcoalおよび Dextran Treated FBSを混合して調整し た。次 ヽで、 lmM、 0.3mM、 0.1mM、 30 Μ、 10 M、 3 M、 1 M、また ίま Ο Μの濃 度になるように DMSOで調整した試験化合物を 1.4 1/wellずつ各 wellにカ卩えた。この とき実際の well中の試験化合物の濃度は上記の 1/100である。以上により調整された 各 well中の CV-1細胞を 37°Cでー晚インキュベートした。
[3]測定手順 上記インキュベートの後、 CV-1細胞を鏡検した。デカンテーシヨンにより培地を取り 除き水分をよく除去した後、各 wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で 5倍に 希釈した Passive Lysys Buffer (5 X ) (PROMEGA CORPORATION)を 20 μ 1/wellずつ 各 wellに加え、プレートシェーカーを用いて 15分間かけて CV-1細胞を溶解した。 100 μ 1/wellの Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)を各 wellに加え 、 Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter (登録商標； Perkin Elmer)または Analy st HT (登録商標； Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
[0405] LXRZLXREコトランスフエクシヨンアツセィにより、試験化合物の作用の強さを示す EC 値、および、試験化合物の％活性ィ匕能を表すエフイカシー（Efficacy)を決定する
50
ことが出来る。エフイカシ一は、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物、また は、 LXRァゴ-スト活性を有しないコントロール (DMSOZ溶媒）に対する相対的な活 性ィ匕能で表される。本アツセィでは、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物 として、 N— (2,2,2 トリフルォロェチル) N— {4— [2,2,2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシー 1 (トリフルォロメチル)ェチル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（国際公開 WO 2000/054759の第 55頁に記載された化合物 12；以下、化合物 Dと 、う）を用いた。
[0406] 濃度一応答曲線は、（1Z2) LOG単位、計 8点の希釈系列の濃度での測定値から 作成した。各濃度での測定値は、一つの濃度につき 96wellプレートの 4wellの値の平 均値として算出した。本アツセィのデータを、次式にフィッティングさせて、 EC 値を算
50 出することができる：
Y = Bottom + (Top -Bottom)/(l + 10z)
Z = (logEC -X)*HillSlope
50
EC 値は、試験化合物が最大応答 (Top)とベースライン (Bottom)との間の中間値
50
与 X· 度として定 ^される [「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」 (Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物である LXRァゴ-ストに 対する相対エフイカシーまたは0 /0コントロールの値は、コントロール化合物として用い た化合物 Dが示す最大応答値との比較により決定した。
[0407] 本 ッセィで試験した場合、実施 f列 1、 2、 5力ら 10、 12力ら 19、 21、 23力ら 32、 34 力ら 71、および、 74から 89の化合物は、 LXR a〖こ対して 3 μ Μ以下の EC 値を示し た。また、実施 f列 1、 3、 6、 7、 12力ら 23、 26、 28、 31、 32、 35力ら 40、 42力ら 68、 7 0、 71、および、 74力ら 89のィ匕合物は、 LXR jSに対して 3 μ Μ以下の EC 値を示した
50
。以上より、本発明の化合物は、 LXR o;および LXR |8に対して優れた結合活性を有し 、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症 、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾 患である炎症性疾患、または、糖尿病等の治療または予防のための医薬として有用 である。
[0408] (試験例 2)抗炎症作用
本試験例に用いた動物および試薬は、特に記するもの以外は、以下の通りである。
[0409] CD1マウス（6乃至 10週齢、雄および雌）は、日本チャールズ 'リバ一社より購入し、 温度および湿度の管理下飼育し、飼料および飲料水を随意に摂取させる。 1群 5匹 の動物を、 5日間の順化飼育後に実験に用いる。
[0410] ホルボール 12-ミリステート- 13-アセテート (TPA)は、刺激性の接触性皮膚炎を惹 起する。 0.03% (w/v) TPAZアセトン溶液 10 μ 1を試験マウスの左耳の内面および外 面それぞれに塗布する（計 20 1)。右耳にはアセトンのみを塗布する。 ΤΡΑ塗布の 4 5分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液 ) 20 1を両耳の両面に 塗布する。コントロール群動物は、同様に溶媒として用いたアセトンのみで処理する。
[0411] アレルギー性接触皮膚炎は、 CD1雌マウスの剪毛した背中に 15% (w/v) 4-エトキシ メチレン- 2-フエ-ル- 2-ォキサゾリン- 5-オン（ォキサゾロン） Zアセトン溶液 20 μ 1を 1 日 1回、 2日間塗布し感作させておき、 7日目に 2%ォキサゾロン/アセトン溶液 10 1 を左耳の両面に塗布して、惹起させる。右耳にはアセトンのみを塗布する。耳へのォ キサゾロン塗布の 45分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液) 20 μほたはアセトンを上述と同様にして塗布する。
[0412] 炎症の程度は、 ΤΡΑまたはォキサゾロンにより炎症が惹起された 18時間後に、試験 化合物で処理した左耳と、溶媒で処理した右耳との、耳の厚さ、および Ζまたは、耳 重量の増加割合を測定してを評価する。耳の厚さは、デジタルノギスで測定し、耳重 量の変化を測定するため、 6mmパンチを用いて組織採取を行う。炎症の程度は、次 式に従い定量化される： 耳増大率 (％) = 100 X [(a)-(b)/(b)]
[式中、（a)は、試験化合物で処理した左耳の厚さまたは重量であり、（b)は、コント口 ールの右耳の厚さまたは重量である]。
[0413] 本発明の化合物は、本方法で試験した場合、優れた抗炎症作用を示し、炎症性疾 患のための医薬として有用である。
(試験例 3)血糖降下作用
本発明の化合物の血糖降下作用は、以下のようにして測定される。
[0414] 日本クレア社より購入した KKマウス (4乃至 5月齢)の尾静脈から血液を採取する。
遠心分離した後、血漿グルコース濃度をグルコース分析装置（Glucoloader- GXT、 A &T社）により測定する。これら糖尿病発症マウスを群分けし (一群 3乃至 4匹）、 0.1乃 至 0.001% (w/w)の試験化合物を含有する粉末状餌 (F-2、船橋農場)を 7日間与え る。試験化合物を投与されたマウス群を試験化合物投与群とし、試験化合物を含ま ない粉末状餌を投与されたマウス群をコントロール群とする。 7日後、各マウスの尾静 脈から血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。血漿グルコース低下率は、次 式より算出される：
血漿グルコース低下率 (％) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度 試験 化合物投与群の平均血漿グルコース濃度) X 100Zコントロール群の血漿グルコース 濃度。
[0415] 本発明の化合物は、本方法で試験した場合、優れた血糖降下作用を示し、糖尿病 のための医薬として有用である。
[0416] (製剤例 1)ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、粉末状の実施例 1の化合物（lOOmg)、ラタ トース（150mg)、セル口ース（50mg)およびステアリン酸マグネシウム（6mg)を充填して
、ハードカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
[0417] (製剤例 2)ソフトカプセル剤
大豆油、ォリーブ油のような消化性油状物、および、実施例 2の化合物の混合物を
、 lOOmgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造 し、洗浄後、乾燥する。 [0418] (製剤例 3)錠剤
実施例 3の化合物（lOOmg)、コロイド性二酸ィ匕珪素（0.2mg)、ステアリン酸マグネシ ゥム（5mg)、微結晶性セルロース（275mg)、デンプン（llmg)およびラタトース（98.8mg )を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コー ティングを施すことができる。
[0419] (製剤例 4)懸濁剤
懸濁剤 5ml中に、微粉ィ匕した実施例 4の化合物（lOOmg)、カルボキシメチルセル口 —スナトリウム（lOOmg)、安息香酸ナトリウム (5mg)、ソルビト—ル溶液（日本薬局方、 l.Og)、およびバニリン (0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
[0420] (製剤例 5)クリーム
ホワイトペトロラトム (40重量％)、微結晶性ワックス (3重量％)、ラノリン（10重量％)、 ソノレビタンモノラウレート（5重量0 /0)、 0.3%ポリオキシエチレン (20)ソルビタンモノラウレ ート（0.3重量0 /0)、および水 (41.7重量％)からなる 5gのタリ—ム中に、微粉化した実 施例 5の化合物（lOOmg)を混入することにより、クリームを製造する。
産業上の利用可能性
[0421] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた体内動態的性質を有し、腎臓、肝臓、および他の臓器に対する毒 性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。一 般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、特に、 動脈硬化症；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症； 高コレステロール血症;脂質関連疾患;慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー 性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症のような、炎症性サイト力インにより引き起こ される疾患である炎症性疾患;全身性エリトマト一デス、潰瘍性大腸炎、クローン病の ような自己免疫疾患;虚血性心疾患、心不全のような心血管性疾患;脳血管性疾患； 腎疾患;糖尿病;網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患のような糖尿病合併症;肥満； 腎炎;肝炎；癌;または、アルツハイマー病;好適には、動脈硬化症、ァテローム性動 脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質 関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、または、 糖尿病；最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬として有用であ る。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000202_0001
[式中、 R1は、式—COR9 [式中、 R9は、 C -C アルキル基、 C -C アルコキシ基
1 10 1 10
、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、ハロゲノ C— C アルコキシ
3 6 1 4 1 10 基（当該ハロゲノ C C アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 10 1
C アルコキシ基を示す）、フエ二ルー (C—C アルコキシ)基、 C—Cシクロアルキル
10 1 10 3 6
ォキシ基、（C—Cアルキル) (c -cシクロアルキル)ォキシ基、 C—C アルキル
1 4 3 6 1 10 アミノ基、ジ (C— C アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つ
1 10
の当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子 および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽 和へテロシクリル基を形成してもよい）、フエニル基、または、置換フエ-ル基（当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）を示す
。 ]を有する基、
C— C ァリール基、置換 C— C ァリール基（当該置換基は、同一または異なり、
6 10 6 10
置換基群 aより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル 基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
R2は、水素原子、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、
1 4 1 4
1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C
1 4 1
— cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
4 1 4 1 4
当該アルキル基は同一または異なる）、または、ハロゲノ基を示し；
R3は、水素原子、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す） 、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)基、（C Cアルコキシ)— (C— Cァ
3 6 1 4 1 4 1 4 ルキル)基、（C—Cアルキルチオ)— (C -Cアルキル)基、（C—Cアルキルスルフィ
1 4 1 4 1 4
-ル)—(c -cアルキル)基、（C—Cアルキルスルホ -ル) (c -cアルキル)基、（
1 4 1 4 1 4
C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基、 [ジ (C -Cアルキル)ァミノ] (C -C
1 4 1 4 1 4 1 アルキル)基（当該アルキル基は同一または異なる）、 c -cシクロアルキル基、 C
4 3 6 2
-Cアルケニル基、 c -cアルキニル基、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、ハ
6 2 6 1 6
ロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲ
1 6 1 6
ノ基で置換された c -cアルコキシ基を示す）、フエニルォキシ基、 c -cアルキル
1 6 1 6 チォ基、フエ二ルチオ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、フエニルスルフィニル基、
1 6
C— Cアルキルスルホニル基、フエニルスルホニル基、アミノ基、 C— Cアルキルァ
1 6 1 6
ミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当
1 6
該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へ テロシクリル基を形成してもよい）、（C -Cアルコキシ)カルボ-ル基、シァノ基、 -ト
1 6
口基、ハロゲノ基、フエ-ル基、または、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基を示し； R4および R5は、同一または異なり、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C C
1 4 1 4 アルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
た C—Cアルキル基を示す）、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C—Cァ
1 4 3 6 1 4 ルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃
1 4 1 4 至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、または、ハロゲノ基を
1 4
示し；
R6および R7は、同一または異なり、水素原子または C— Cアルキル基を示し、 お
1 3
よび R7がー緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよく；
R8は、式一 i^R^ZR11 — ZN(R10)R12、 一 ZR12、 一 X2N(R10)ZRU、 一 X2ZN(R10)R12 、または、 X2ZR12
[式中、 R1Qは、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基
1 4 1 4
は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシ
3 6 クロアルキル)—(c—Cアルキル)基、 C—Cシクロアルキル基、または、置換 C—C シクロアルキル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1
6
乃至 3個の基である）を示し、
R11は、水素原子、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、同
1 6 1 6
一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシクロア
3 6 ルキル)—(c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキル)基
1 4 3 6 1 4
(当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である )、フ -ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該フエ-
1 4 1 4
ル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 j8より選択される 1乃至 3個の基であ り、当該アルキル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃 至 3個の基である）、（4乃至 10員へテロシクリル)— (C— Cアルキル)基、置換 (4乃至
1 4
10員へテロシクリル)— (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基の置換基は、同一
1 4
または異なり、置換基群 j8より選択される 1乃至 3個の基であり、当該アルキル基の置 換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、 C
3
Cシクロアルキル基、置換 C—Cシクロアルキル基（当該置換基は、同一または異な
6 3 6
り、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、 C Cァルケ-ル基、置換 C
2 6 2
— Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1
6
乃至 3個の基である）、 C—Cアルコキシ基、置換 C—Cアルコキシ基（当該置換基
1 6 1 6
は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C—Cシ
3 6 クロアノレキノレ) (C Cァノレキノレ)ォキシ基、 C Cシクロアキノレオキシ基、 C C
1 4 3 6 3 6 アルケニルォキシ基、 c—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該ァ
1 6 1 6
ルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と 一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C—Cシ
3 6 クロアルキル) (c—Cアルキル)アミノ基、 C—Cシクロアルキルアミノ基、 C—C
1 4 3 6 3 6 アルケニルァミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— [(C— Cシクロアルキル)— (C— C
1 6 3 6 1 アルキル)]アミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、
4 1 6 3 6
N— (C—Cアルキル) N— (C—Cアルケニル)アミノ基、フエニル基、置換フエ二
1 6 3 6
ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基 である）、 4乃至 10員へテロシクリル基、または、置換 (4乃至 10員へテロシクリル)基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である） を示し、ただし、 —である
Figure imgf000205_0001
とき、 R11は水素原子ではなぐ
R12は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、同
1 6 1 6
一または異なり、置換基群 βより選択される 1乃至 3個の基である）、 (C -Cシクロア
3 6 ルキル)—(c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキル)基
1 4 3 6 1 4
(当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である )、フ -ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、（5乃至 7員へテロシクリル)— (C— Cアルキル)基、置換 (5乃至 7員へテロシクリル)— (C— C
1 4 1 アルキル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3
4
個の基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換
3 6 3 6
基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、 C C
2 6 ァルケ-ル基、置換 C—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換
2 6
基群 βより選択される 1乃至 3個の基である）、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃 至 7員へテロシクリル基、または、置換 (5乃至 7員へテロシクリル)基（当該置換基は、 同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）を示し、ただし、 式—ZR12および—X2ZR12において Ζがー SO—であるとき、 R12は水素原子ではなく
2
X2は、 C— Cアルキレン基を示し、
1 2
Zは、式—CO—、—CS—もしくは so を有する基を示す。 ]を有する基を示し
2
X1は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、同一または異 なる 1乃至 2個の C—Cアルキル基を示し、 2個の当該置換基が一緒となってェチレ
1 3
ン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ ヽ）を示し；
Yは、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、 置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 exより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ
1 4 1 4
C — Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、アミノ基、 c -cアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキ
1 4 1 4
ル基は、同一または異なる）、ホルミル基、（C Cアルキル)カルボニル基、および、
1 4
ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群 j8は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ
1 4 1 4
C — Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
置換基群 0 は、 c Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ
1 4 1 4
C — Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、 c -cアルキルチオ基、 C —Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該ァ
1 4 1 4
ルキル基は、同一または異なる）、カルボキシル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル
1 4
基、シァノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
R1が、式—COR9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、 C —Cアルコキシ基、（C
1 6 1 8 3
Cシクロアルキル)—(C —Cアルキル)ォキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該
5 1 3 1 6
ハロゲノ C —Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C—Cアルコ
1 6 1 6 キシ基を示す）、 C—Cシクロアルキルォキシ基、（C—Cアルキル) (C—Cシクロ アルキル)ォキシ基、 C— Cアルキルアミノ基、または、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
1 6 1 6
当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素 原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基、
フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より 選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1 より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
置換基群 α 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルォ ロメトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァ ミノ基、ホルミル基、ァセチル基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群 を示す請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル
[3] R1が、式— COR% [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— Cアルコ
1 6 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4
cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基、
1 4
フエ-ル基、または、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
置換基群 a 2は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基 、トリフルォロメトキシ基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群を示す請求項 1に記 載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[4] R1が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す。 )を有する基である
2 6
請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[5] R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す。）を有する 基である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ル。 [6] R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2 トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基である請求項 1乃至 5の いずれか〖こ記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[7] R2が、水素原子またはヒドロキシル基である請求項 1乃至 5のいずれかに記載され た化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[8] R2が、ヒドロキシル基である請求項 1乃至 5のいずれかに記載されたィ匕合物または その薬理上許容される塩もしくはエステル。
[9] R3が、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシ
1 4 3 5 クロアルキル)— (C— Cアルキル)基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル
1 2 3 5 2 4
基、 C—Cアルキ-ル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cァ
2 4 1 4 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
たじ - cアルコキシ基を示す）、 c - cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィ-
1 4 1 4 1 4
ル基、 C— Cアルキルスルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— C
1 4 1 4 1 4 アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が 当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな る群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形 成してもよい）、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である請求項 1乃至 8のいず れかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[10] R3が、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cシ
1 4 3 5 クロアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、フルォロ基、または、ク
2 4 1 4
ロロ基である請求項 1乃至 8のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステル。
[11] R3が、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—メチルー 2—プロピ ル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基 、シクロプロピル基、または、ビュル基である請求項 1乃至 8のいずれかに記載された 化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。 [12] R4および R5力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチ ル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である請求項 1乃至 11の いずれか〖こ記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[13] R4および R5が、水素原子である請求項 1乃至 11のいずれかに記載された化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[14] R6および R7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基である請求項 1乃至 13 の!、ずれか〖こ記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[15] R6および R7力 水素原子である請求項 1乃至 13のいずれかに記載された化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[16] R8が、式 N(R10a)ZRUa、—ZN(R10a)R12a、—ZR12a、—X2N(R10a)ZRUa、—X2¾N(R 1Qa)R12a、または、 X2aZR12a
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基
1 4 1 3
は、置換基群 j8 1より選択される 1個の基である）、（C -Cシクロアルキル)メチル基、
3 4
c - cシクロアルキル基、または、置換 c - cシクロアルキル基（当該置換基は、置
3 4 3 4
換基群 ι8 1より選択される 1個の基である）を示し、
RUaは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (c - cアルキル)基、置換 - cシクロアルキル) (c - cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フエ-ルー (C Cアルキル)基（当
1 2 1 2
該フエ二ル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、当該アルキル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択 される 1乃至 2個の基である）、（5乃至 7員へテロシクリル)—(C—Cアルキル)基、置
1 2
換 (5乃至 7員へテロシクリル) (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基の置換基
1 2
は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該アル キル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基 である）、 C Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は、
3 5 3 5
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cアル ケニル基、置換 c— Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群
2 4
y 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、置換 C—Cアルコ
1 4 1 4 キシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)ォキシ基、 C—Cァルケ-
3 5 1 2 3 4 ルォキシ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒とな つて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原 子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C—Cシクロアル
3 5 キル)—(C—Cアルキル)アミノ基、 C—Cアルケニルァミノ基、フエニル基、または、
1 2 3 4
5乃至 7員へテロシクリル基を示し、ただし、
Figure imgf000210_0001
laにおいて Zがー SO—であるとき、 RUaは水素原子ではなぐ
2
R12aは、水素原子、 C—Cアルキル基、置換 C—Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (C—Cアルキル)基、置換 —Cシクロアルキル) (C—Cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、（5乃至 7員へテロシクリル)— (C— C了
1 2 1 2 ルキル)基、 c Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は
3 5 3 5
、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cァ
2 4 ルケニル基、置換 C Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基
2 4
群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシ クリル基を示し、ただし、式— ZR12aおよび— X2aZR12aにおいて Zが— SO—であるとき
2
、 R12aは水素原子ではなぐ
X2aは、メチレン基を示す。 ]を有する基であり、
置換基群 j8 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルォ ロメトキシ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群を示し、
置換基群 0 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルォロ メトキシ基、メチルチオ基、、ェチルチオ基、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ二 ル基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルアミ ノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボ-ル基、ェ トキシカルボ-ル基、シァノ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群を 示す請求項 1乃至 15のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステル。
[17] R8が、式— N(R1<)b)ZRllbまたは— ZN(R1<)b)R12b
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、メトキシメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基
1 4
、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示し、
Rllbは、 C— Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、置換 —Cシ
3 4 3 4 クロアルキル)メチル基（当該置換基は、置換基群 γ 2より選択される 1個の基である） 、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、（C— Cシ
3 4 2 4 1 4 3 4 クロアルキル)メチルォキシ基、または、 C—Cアルキルアミノ基を示し、
1 4
R12bは、 C— Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 j8
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、 c Cァルケ-ル基を示す。 ]を有する基であり、
2 3
置換基群 β 2は、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、トリフ ルォロメトキシ基、フルォロ基、および、クロ口基力もなる群を示し、
置換基群 0 2は、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、メチ ルチオ基、メチルスルフィ-ル基、メタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメ チルァミノ基、フルォロ基、および、クロ口基力もなる群を示す請求項 1乃至 15のいず れかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[18] R8が、式— N(R1(k)ZRllc
[式中、 Rlfcは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し、 Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
3より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、ビニル基を示す。 ]を有する基であり、 置換基群 0 3は、メトキシ基、メチルチオ基、メチルァミノ基、および、ジメチルァミノ 基力もなる群を示す請求項 1乃至 15のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。
[19] R8が、式— N(R1<)d)CORlld、 -N(R10d)CSRUd,または、 N(R1M)SO RUd
2
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル 基、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]を有する基である請 求項 1乃至 15のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしく はエステル。
[20] X1が、単結合またはメチレン基である請求項 1乃至 19のいずれかに記載されたィ匕 合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[21] X1が、単結合である請求項 1乃至 19のいずれかに記載された化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。
[22] Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）であ る請求項 1乃至 21のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステル。
[23] Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、または、ピリジル基であり、
置換基群 a 3は、メトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、および
、クロ口基力もなる群を示す請求項 1乃至 21のいずれかに記載されたィ匕合物または その薬理上許容される塩もしくはエステル。
[24] Y力 フエニル基または置換フエニル基（当該置換基は、 1個のフルォロ基である） である請求項 1乃至 21のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステル。
[25] R1が、式—COR9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 (C
1 6 1 8 3 cシクロアルキル)—(c -cアルキル)ォキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該 ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C -Cアルコ
1 6 1 6 キシ基を示す）、 c -cシクロアルキルォキシ基、（C—Cアルキル) (c -cシクロ
3 5 1 2 3 5 アルキル)ォキシ基、 C— Cアルキルアミノ基、または、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
1 6 1 6
当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素 原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される
1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基、
フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より 選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1 より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R3が、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C—Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシ
1 4 3 5 クロアルキル)— (C— Cアルキル)基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル
1 2 3 5 2 4
基、 C—Cアルキ-ル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cァ
2 4 1 4 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
たじ—Cアルコキシ基を示す）、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィ-
1 4 1 4 1 4
ル基、 C— Cアルキルスルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— C
1 4 1 4 1 4 アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が 当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな る群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形 成してもよい）、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R4および R5力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチ ル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R6および R7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり、
R8が、式 N(R1<)a)ZRlla、 -ZN(R10a)R12\—ZR12a、 -X2N(R10a)ZRU\—X2¾N(R 1Qa)R12a、または、 X2aZR12a
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基
1 4 1 3
は、置換基群 j8 1より選択される 1個の基である）、（C -Cシクロアルキル)メチル基、
3 4
c -cシクロアルキル基、または、置換 c -cシクロアルキル基（当該置換基は、置
3 4 3 4
換基群 ι8 1より選択される 1個の基である）を示し、
RUaは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フエ-ルー (C Cアルキル)基（当
1 2 1 2
該フエ二ル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、当該アルキル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択 される 1乃至 2個の基である）、（5乃至 7員へテロシクリル)—(C—Cアルキル)基、置
1 2
換 (5乃至 7員へテロシクリル) (C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基の置換基
1 2
は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該アル キル基の置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基 である）、 C Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は、
3 5 3 5
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cアル
2 4 ケニル基、置換 C— Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群
2 4
y 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、置換 C—Cアルコ
1 4 1 4 キシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)ォキシ基、 C—Cァルケ-
3 5 1 2 3 4 ルォキシ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒とな つて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原 子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C—Cシクロアル
3 5 キル)—(C—Cアルキル)アミノ基、 C—Cアルケニルァミノ基、フエニル基、または、
1 2 3 4
5乃至 7員へテロシクリル基を示し、ただし、式— N(R1Qa)ZRllaおよび— aWR^ZR1 laにおいて Zがー SO—であるとき、 RUaは水素原子ではなぐ
2
R12aは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 5 口アルキル) (c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、（5乃至 7員へテロシクリル)— (C— C了
1 2 1 2 ルキル)基、 c Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基（当該置換基は
3 5 3 5
、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C -Cァ
2 4 ルケニル基、置換 C— Cァルケ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基
2 4
群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシ クリル基を示し、ただし、式— ZR12aおよび— X2aZR12aにおいて Zが— SO—であるとき
2
、 R12aは水素原子ではなぐ
X2aは、メチレン基を示す。 ]を有する基であり、
X1が、単結合またはメチレン基であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）であ る請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
R1が、式一 COR% [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— Cアルコ
1 6 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4
cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基、
1 4
フエ-ル基、または、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 3個の基である）であり、
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり、
R3が、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C—Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cシ
1 4 3 5 クロアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、フルォロ基、または、ク
2 4 1 4
ロロ基であり、 R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<)b)ZRllbまたは― ZN(R1Qb)R12b
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、メトキシメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基
1 4
、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示し、
Rllbは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C -Cシクロアルキル)メチル基、置換 -Cシ
3 4 3 4 クロアルキル)メチル基（当該置換基は、置換基群 γ 2より選択される 1個の基である） 、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルコキシ基、（C— Cシ
3 4 2 4 1 4 3 4 クロアルキル)メチルォキシ基、または、 C—Cアルキルアミノ基を示し、
1 4
R12bは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 j8
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、 c Cァルケ-ル基を示す。 ]を有する基であり、
2 3
X1が、単結合であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、または、ピリジル基である請求項 1に記載された化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。
R1が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す。）を有する基であり、
2 6
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり、
R3が、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 2—メチル—2—プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、シクロプロピル基、または、ビュル基で あり、
R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<k)ZRllc
[式中、 Rlfcは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し、 Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
3より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア ルキル基、または、ビニル基を示す。 ]を有する基であり、
X1が、単結合であり、
γ力 フエニル基または置換フエニル基（当該置換基は、 1個のフルォロ基である） である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル
[28] R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2 プロポキシ基を示す。）を有する 基であり、
R2が、ヒドロキシル基であり、
R3が、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 2—メチル—2—プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、シクロプロピル基、または、ビュル基で あり、
R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<)d)CORlld、 -N(R10d)CSRUd,または、 N(R1M)SO RUd
2
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル 基、シクロプロピルメチル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]を有する基であり、
Y力 フエニル基または置換フエニル基（当該置換基は、 1個のフルォロ基である） である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル
[29] tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ } メチノレ）ー5—（トリフノレオロメチノレ）ベンゾエート、
tert—ブチル 6— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—2 ヒドロキ シ 3—イソプロピルべンゾエート、
tert ブチル 3—tert—ブチルー 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル） 2—ヒドロキシベンゾエート、
tert—ブチル 6— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキ シ 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、 tert ブチル 2 ヒドロキシ 6—（{4 [メチル（プロピオ-ル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル）ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ( {4 [イソブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル）ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシ 6—（{4 [ (メトキシァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシ 6— [ (4 {メチル [ (メチルチオ）ァセチル]アミノ}フエノ キシ）メチル] 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル )—2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert -ブチル 6— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert -ブチル 2 -ヒドロキシ 6— ({4 [メチル (メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ } メチノレ） - 3 - (トリフノレオロメチノレ）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ェチル（メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）ー2 ーヒドロキシー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert—ブチル 6— ( {4— [ (シクロプロピルスルホ -ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] 2 フルォ 口フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、および tert ブチル 6—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] 3—フルォ 口フエノキシ }メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート からなる群より選択される請求項 1に記載された化合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステル。
[30] R1が、式一 COR9b [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— Cアルコ
1 6 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4
-cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり、
1 4
R¾\水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R3が、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基（当該ハロゲノ C -Cアルキ
1 4 1 4 1 4 ル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cシ
1 4 3 5 クロアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、フルォロ基、または、ク
2 4 1 4
ロロ基であり、
R4および R5が、水素原子であり、
R6および R7が、水素原子であり、
R8が、式— N(R1<k)ZRllc
[式中、 R1Qeは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し、 Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
3より選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、ビニル基を示す。 ]を有する基であり、
X1が、単結合であり、
Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、または、ピリジル基である請求項 1に記載された化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。
[31] 請求項 1乃至 30のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物。
[32] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより 引き起こされる疾患である炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血管性疾 患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルッハイマ 一病からなる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物である請 求項 31に記載された医薬組成物。
[33] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、高脂血症、高コレステロール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き 起こされる疾患である炎症性疾患、および、糖尿病からなる群より選択される疾患の 治療または予防のための医薬組成物である請求項 31に記載された医薬組成物。
[34] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因する動 脈硬化症力 なる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物であ る請求項 31に記載された医薬組成物。
[35] 医薬組成物を製造するための、請求項 1乃至 30のいずれかに記載されたィ匕合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステルの使用。
[36] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより 引き起こされる疾患である炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血管性疾 患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルッハイマ 一病からなる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物である請 求項 35に記載された使用。
[37] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、高脂血症、高コレステロール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き 起こされる疾患である炎症性疾患、および、糖尿病からなる群より選択される疾患の 治療または予防のための医薬組成物である請求項 35に記載された使用。
[38] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因する動 脈硬化症力 なる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物であ る請求項 35に記載された使用。
[39] 請求項 1乃至 30のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療または予防の ための方法。
[40] 疾患が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こ される疾患である炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血管性疾患、腎疾 患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルツハイマー病から なる群より選択される疾患である請求項 39に記載された方法。
[41] 疾患が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、高コレステロール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こさ れる疾患である炎症性疾患、および、糖尿病力 なる群より選択される疾患である請 求項 39に記載された方法。
[42] 疾患が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因する動脈硬化 症力もなる群より選択される疾患である請求項 39に記載された方法。
[43] 温血動物が、ヒトである請求項 39乃至 42のいずれかに記載された方法。
[44] 請求項 1乃至 30の 、ずれか〖こ記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステル；ならびに、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤 、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコ チン酸誘導体、アンジォテンシン Π阻害剤、利尿剤およびそれらの組合わせからなる 群より選択される薬剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための医薬組 成物。
[45] 薬剤が HMG— CoA還元酵素阻害剤である請求項 44に記載された医薬組成物。
[46] 薬剤がプラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フノレパスタチン、セリバスタ チン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスパスタチンである請求項 44に記 載された医薬組成物。
[47] 薬剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスパスタチンである請求項 44に記 載された医薬組成物。
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