JP6401772B2 - ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
本願は、本譲受人に譲渡され、参照により本明細書に明示的に援用される、「COMPOUNDS AND USES THE REOF FOR THEMODULATION OF HEMOGLOBIN」と題され、2013年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/905,802号明細書;及び「COMPOUNDS AND USES THE REOF FOR THEMODULATION OF HEMOGLOBIN」と題され、2013年3月15日に出願された米国特許出願第13/815,776号明細書の利益を主張する。
環Aは、Y置換基に対してα置換又はβ置換されており;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立にCR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR12であり;R10とR11はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、OH、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであり;R12は水素又はC1〜C6アルキルであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
環Cは、任意選択で置換されているC6〜C10アリールであり;
V1及びV2は独立にC1〜C6アルコキシであるか;又は、V1及びV2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式:
R80は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81とR82は独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
R5は、水素、C1〜C6アルキル又はプロドラッグ部分Rであり、ここでC1〜C6アルキルは1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;
R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6S(O)−、C1〜C6S(O)2−である置換基であり、ここでC1〜C6アルキルは1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;又は
R6は、R’R’N−部分で置換された4〜10員のシクロアルキル又は複素環であり、式中、R’はそれぞれ、独立にC1〜C6アルキル又は水素であり;
kは、0又は1であり;
pは、0、1、2又は3であり;
残りの変数は上記定義のように定義される)
のものである。
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「a(1つの)」、「an(1つの)」、及び「the(その)」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「1種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
ises)」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法の定義に使用される「〜から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせにとって本質的な重要性のある他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物又はプロセスならば、特許請求される発明の基本的で新規な特性に実質的に影響しない他の材料又は工程を除外しないであろう。「〜からなる」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
酸、キラルなアミン、天然のアミノ酸などのキラルなアミノ酸、キラルなステロイドを含むキラルなアルコールなどがある。
施され、その非限定的な例には、酸性及び塩基性の加水分解がある。
療(treatment)」は、本明細書では、疾病若しくは病態又はその1つ以上の症状を軽減、減少、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根源的な代謝的な原因を改善又は予防すること、疾病若しくは病態を阻害すること、例えば、疾病若しくは病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び/又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の1つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
York,pages 388−392を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
本発明の特定の態様では、式(I)の化合物:
(式中、
環Aは、3つまでの環N原子、環O原子及び/又は環S原子、並びに酸化された形態のN原子及び/又はS原子を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールであり;
環Aは、Y置換基に対してα置換又はβ置換されており;
環Bは、任意選択で置換されているC6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立にCR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR12であり;R10とR11はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、OH、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであり;R12は水素又はC1〜C6アルキルであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方はCOではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
環Cは、C6〜C10アリールであり;
V1及びV2は独立にC1〜C6アルコキシであるか;又は、V1及びV2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式:
R5は、水素、C1〜C6アルキル又はプロドラッグ部分Rであり、ここでC1〜C6アルキルは1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;
R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C
6S(O)−、C1〜C6S(O)2−である置換基であり、ここでC1〜C6アルキルは1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;又は
R6は、R’R’N−部分で置換された4〜10員のシクロアルキル又は複素環であり、式中、R’はそれぞれ、独立にC1〜C6アルキル又は水素であり;
R80は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81とR82は独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素、又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
kは、0又は1であり;
pは、0、1、2又は3である)。
残りの変数は本明細書に定義されている。
R15は、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは任意選択で置換されている。
YとZは本明細書に定義する通りであり;
xは、0、1又は2であり;
R14は、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキル、COR15、又はCOOR15であり;
R15は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール又は4〜10員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択される)
又はそのNオキシドからなる群から選択される。
xは0、1又は2であり;
R14は、C1〜C6アルキル及びC3〜C8シクロアルキル、COR15、CNR15’R15又はCOOR15であり;
R15は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール又は4〜10員の複素環であり、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択される)
又はそのNオキシドからなる群から選択される。
一態様において、Rは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ(promoiety)若しくはプロドラッグ部分である。好ましくはプロドラッグ部分は、活性部分(Rが水素である)に、少なくとも2倍、より好ましくは4倍の増大された溶解度及び/又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
R92及びR93は、独立に、C1〜C6アルキル;それぞれ少なくとも1つの塩基性窒素部分を含む、C3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであるか;或いは、R92とR93は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも1つのアミノ、C1〜C6アルキルアミノ、又はジC1〜C6アルキルアミノ基により置換されている4〜9員の複素環を形成する。
各R31は、独立に、C1〜C6アルキル;少なくとも1つの塩基性窒素部分を含むC3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであり;且つ
各R13は、独立に、C1〜C6アルキル;少なくとも1つの塩基性窒素部分を含むC3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであるか;或いは、2つのR13部分は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも1つのアミノ、C1〜C6アルキルアミノ、又はジC1〜C6アルキルアミノ基により置換されている4〜9員の複素環を形成する。
R34及びR35のそれぞれは、C1〜C8アルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C3〜C8シクロアルキルであるか、或いは、R34とR35は、それらが結合している窒素原子と共に、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C9ヘテロシクリル環系を形成し;
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、C1〜C3アルキル、OH、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており;且つ
eは、1から4の整数である。
R32及びR33のそれぞれは、独立に、H、C1〜C8アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロシクリル、又はC3〜C9ヘテロアリール環系を形成する。
Y1は、−C(R38)2又は糖部分であり、式中、各R38は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールであり;
X2は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、PEG部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、PEGカルボン酸、及び−U−Vからなる群から選択され、式中、
Uは、O又はSであり;且つ
Vは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、C(W2)X3、PO(X3)2、及びSO2X3からなる群から選択され;
式中、W2は、O又はNR39であり、
式中、R39は、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールであり;且つ
各X3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、PEG部分、及び−O−CH2−CH(OR40)CH2X4R40であり、
式中:
X4は、O、S、S=O、及びSO2からなる群から選択され;且つ
各R40は、独立に、C10〜C22アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリール、C1〜C8アルキレン、又はC1〜C8ヘテロアルキレンである。
X3は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル
、C6〜C10アリール、又はC3〜C9ヘテロアリールであり;且つ
R42は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールである)。
各X3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、PEG部分、及び−O−CH2−CH(OR40)CH2X4R40であり、
式中:
X4は、O、S、S=O、及びSO2からなる群から選択され;且つ
各R40は、独立に、C10〜C22アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、C1〜C8アルキレン、又はC1〜C8ヘテロアルキレンであり;且つ
R42は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールである)。
ル基を表す);又は
R50は、−OH又は水素であり;
R51は、−OH又は水素であり;
Wは、−CH(CH3)W1であり;
式中、W1は、生理学的pHで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているC1〜C8アルキル基であり、
前記部分は、CO2H、SO3H、SO2H、−P(O)(OR52)(OH)、−OP(O
)(OR52)(OH)、及びOSO3Hからなる群から選択され、
式中、R52は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又はC3〜C9ヘテロアリールである)。
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
シプロピルセルロースを別々に、又は組み合わせてさらに含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、10,000から100,000の平均MWを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、5,000から50,000の平均MWを有する。
本発明の態様において、組織及び/又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、1H−NMRなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知である種々の方法により精製される。
A5とB5は、独立に、NR70、O、S、S(O)x、NBoC、CH2、CHR70、C(R70)2であるが、但し、A5又はB5の一方だけが存在する場合、A5又はB5はCH2、CHR70、C(R70)2ではなく、A5とB5の両方が環に存在する場合、これらの両方が同時にCH2、CHR70、C(R70)2にはならず;
式中、R70はC1〜C6アルキルであるか、又は本明細書に定義されるR14と同様に定義され;
X及びX5は脱離基を表し、Cl、F、Br、及びIから独立に選択され;
R71はC1〜C6アルキルであり;
R72はC1〜C6アルキルであり;
nは0、1又は2であり;
前述の構造中に既に使用された変数がこれらのスキームに使用されている場合、文脈から、変数の意味は明白である。
ナログ31b(R1=アルキル)を与えることができる。典型的な手順において、カルボ
キシラート31a(1〜10mmol)を最初にDMF(2〜20mL)に溶解させる。次いで、これに、NaH又はCs2CO3などの塩基(1〜1.2当量)を加え、それに続いてハロゲン化アルキル(例えば、BnBr)(0.9〜1.5当量)を加えた。反応を、室温で、40から115℃に加熱して、0.5から24時間進行させた。後処理Aにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取HPLC又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理B(沈殿しない生成物の場合)において、希HCl又はNH4Cl水溶液を0℃で加えて、pHをおよそ7
に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーで適切な溶媒混合物(例えば、酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製した。
ップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを3回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン(2)を、通常灰白色固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、1NのNa2CO3水溶液を加えると、pHがおよそ8の溶液が生じる。混合物をDCM(3×10〜50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の置換された塩化メチレン(2a)になり、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する(0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)。
臭化物、又はスルホン酸エステルを生成する(工程5)。
−Ph3P若しくはPBr3)、又はアルキル/アリールスルホニルクロライドとさらに反応させて、対応する塩化物、臭化物、又はスルホン酸エステル19を生成する(工程4)。
オキサゾリジノン誘導体22aなどのキラル補助基を使用する場合、光学活性ピロリジン誘導体25及び26も得ることができる。一般的方法A又はBにより25及び26とヒドロキシル(ヘテロ)アリールアルデヒド誘導体(3a/3b)とをカップリングさせ、対応するアリールオキシ/ヘテロアリールオキシエーテルアナログ(4)を得る。
エステルプロドラッグの合成は、第三級アミンを有する遊離カルボン酸から開始する。非プロトン性溶媒中でエステルを生成するために遊離酸を活性化させた後、遊離アルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性塩基の存在下で反応させて、エステルプロドラッグを得る。カルボン酸の活性化条件には、非プロトン性溶媒中で塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用し、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物を生成した後、蒸発させることが含まれる。非プロトン性溶媒の例としては、塩化メチレン、及びテトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。或いは、BOP(ベンゾトリアゾール−l−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート等(Nagy et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6373−6376参照)の試薬を用いてin situで活性化を行った後、遊離アルコールと反応させることができる。弱酸性水溶液に対して酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し;続いて塩基性になるように酸性水相を塩基処理し;続いて、有機溶媒、例えば、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出し;有機溶媒層を蒸発させ;エタノールなどの溶媒から再結晶することにより、エステル生成物の単離に影響を行うことができる。必要に応じて、溶媒をHCl又は酢酸などの酸で酸性化させて、その薬学的に許容される塩を得ることができる。或いは、粗生成物を、プロトン化した形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通液し、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水で溶出した後;蒸発させることができる。
ルコール及びジアミンを活性化し、活性化されたカーボネートを得ることができ、それを本明細書で使用するアルコール及び/又は本明細書で使用する化合物のフェノール性ヒドロキシ基と反応させて、カーボネートプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグを得ることができる。
Drug and Prodrug Metabolism,June 2003,Wiley−VCH,Zurich,419−534及びBeaumont et al.,Curr.Drug Metab.2003,4:461−85から適応することができる。
、当業者はそれらを想到するであろう。
℃=セルシウス度
RT=室温
min=分
h=時間
μL=マイクロリットル
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
eq=当量
mg=ミリグラム
ppm=百万分率
atm=気圧
MS=質量分析法
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
NMR=核磁気共鳴
Sat.飽和
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
Et3N=トリエチルアミン
ACN=アセトニトリル
Ac2O=無水酢酸
Na(OAc)3BH=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
PBr3=三臭化リン
Ph3P=トリフェニルホスフィン
Ph3PBr2=トリフェニルホスフィンジブロミド
CBr4テトラブロモメタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DCM=ジクロロメタン
LAH/LiAlH4=水素化アルミニウムリチウム
THF=テトラヒドロフラン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸(トリフリック)無水物
Pd(dppf)Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、錯体
ヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(600mg、2.27mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiAlH4(THF中1M、2.72mL、2.72mmol)を−20℃で加え、反応物を−20℃で30分間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム(ヘキサン/EtOAc=100:0から20:80)により精製すると、(5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(500mg)を与えた。
(dt,J=8.5,0.7Hz,1H),6.16(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),6.06(dd,J=1.9,0.4Hz,1H),4.47(p,J=6.6Hz,1H),4.21−4.07(m,1H),3.99−3.84(m,2H),3.80(dd,J=9.2,5.2Hz,1H),3.65−3.53(m,1H),3.36(t,J=11.3Hz,1H),3.09(td,J=11.0,4.4Hz,1H),2.29−2.21(m,1H),1.95−1.85(m,2H),1.44(d,J=6.6Hz,3H),1.33−1.21(m,3H).C19H24N2O4のMS(M+H)+実測値:345.3.
合物は、(S)−ピペリジン−2−イルメタノール塩酸塩及び5−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールからスキーム1、反応工程3及び4により製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.88(d,J=0.4Hz,1H),10.31(d,J=0.6Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.36−7.28(m,1H),6.49(dt,J=8.5,0.7Hz,1H),6.09(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),6.06(d,J=2.1Hz,1H),4.84 (hept,J=6.7Hz,1H),3.87−3.75(m,2H),3.17(dq,J=8.4,3.8Hz,1H),3.02(dt,J=11.8,3.8Hz,1H),2.75(td,J=11.2,3.4Hz,1H),2.03−1.86(m,2H),1.71(dddd,J=16.8,15.4,11.8,7.2Hz,3H),1.59−1.45(m,1H),1.42(d,J=6.7Hz,3H),1.32(d,J=6.7Hz,3H).C19H25N3O3のMS(M+H)+実測値:344.4.
室温に昇温させ、15時間さらに撹拌し、混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸エチルを粗生成物として得、それを精製することなく、次の工程に使用した(2.3g)。
ベンズアルデヒド(0.10g、0.71mmol)とのTHF(1mL)溶液に、PPh3(0.22g、0.85mmol)及びDIAD(0.17mL、0.85mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した後、それを濃縮して、粗油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCで精製して2−ヒドロキシ−6−(((3S,4S)−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド6mgを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.90(s,1H),10.12(t,J=0.5Hz,1H),8.04(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.52(ddd,J=7.3,1.8,0.6Hz,1H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),6.85(ddd,J=7.4,5.0,0.5Hz,1H),6.46(dq,J=8.5,0.6Hz,1H),6.06(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),4.23−4.12(m,3H),3.92(d,J=0.4Hz,3H),3.90−3.77(m,3H),3.65(dd,J=9.3,7.7Hz,1H),3.20(qt,J=7.6,6.2Hz,1H).C18H19NO5のMS実測値:330.3.
加し、30分間撹拌した後、それを飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して((3S,4S)−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル)メタノールを粗油状物として80mg得た。
溶液に、Pd/C(150mg)を添加した後、それにH2(1atm)を吹き込み、次いで室温で3時間撹拌し、H2バルーンを取り外し、混合物にNH4CO2Hの水(1mL)溶液を添加し、75℃で3時間加熱し、混合物を冷却し、EtOAc及び水で希釈して、水層を分離し、EtOAcで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗油状物を得、それをカラム(ヘキサン類/EtOAc=60:40)で精製し、(3S,4S)−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)テトラヒドロフラン−3−カルボン酸エチル(216mg)を得た。
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル/石油エーテル(1:15〜1:6)を溶離液として用いて、4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸エチル372mg(79%)を得た。
化合物は、(S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン及び3−ヨード−2−メトキシピリジンから、スキーム1、反応工程3及び4により製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.91(d,J=0.4Hz,1H),9.85(d,J=0.6Hz,1H),8.16−8.09(m,1H),7.56−7.49(m,1H),7.35(ddd,J=8.8,8.1,0.4Hz,1H),6.99−6.90(m,1H),6.53(dt,J=8.5,0.7Hz,1H),6.21(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),4.67(dtd,J=8.5,4.9,3.7Hz,1H),4.07−3.95(m,2H),3.93(d,J=0.5Hz,3H),2.76−2.56(m,2H),2.50(dddd,J=13.0,9.5,8.4,7.4Hz,1H),2.20−2.04(m,1H).C18H18N2O5のMS実測値:343.3.
H).C18H21N3O4のMS実測値:344.3.
10.0,8.3Hz,1H),2.22(dddd,J=13.5,9.9,4.9,3.7Hz,1H).C17H16N2O4のMS実測値:313.3.
Claims (13)
- 式(I')の化合物:
(式中、
環Aは、任意選択で置換されている3つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、それぞれのヘテロ原子は、N、O、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から独立して選択され;
環Aは、Y置換基に対してα置換又はβ置換されており;
環Bは、任意選択で置換されている5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、それぞれのヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から独立して選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立にCR10R11、O、S、SO、SO2、又はNR12であり;
R10とR11はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、OH、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、又はCR10R11はC=Oであり;R12は
水素又はC1〜C6アルキルであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、又はSO2で
ある場合、他方はC=Oではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
R 5 は、水素、又はC 1 〜C 6 アルキルであり、前記C 1 〜C 6 アルキルは1〜5つのハロに
より任意選択で置換されており;
R 6 は、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、C 1 〜C 6 アルキル−S(O)−、又はC 1 〜C 6 アルキル−S(O) 2 −であり、前記C 1 〜C 6 アルキルは1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;又は
R 6 は、R'R'N−部分で置換された4〜10員のシクロアルキル又は複素環であり、R'はそれぞれ、独立にC 1 〜C 6 アルキル又は水素であり;
pは、0、1、2又は3である)。 - 前記化合物が、式IA、式IB又は式ICのものである、請求項1に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
環Aは、任意選択で置換されている3つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、それぞれのヘテロ原子は、N、O、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から独立して選択され;
環Aは、Y置換基に対してα置換又はβ置換されており;
環Bは、1位及び2位が式中に示される通りである、任意選択で置換されている、5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、それぞれのヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から独立して選択され;
Y及びZのそれぞれは、独立にCR 10 R 11 、O、S、SO、SO 2 、又はNR 12 であり;
R 10 とR 11 はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、OH、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているC 1 〜C 3 アルキルであるか、又はCR 10 R 11 はC=Oであり;R 12 は水素又はC 1 〜C 6 アルキルであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、又はSO 2 で
ある場合、他方はC=Oではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
R 5 は、水素、又はC 1 〜C 6 アルキルであり、前記C 1 〜C 6 アルキルは1〜5つのハロに
より任意選択で置換されており;
R 6 は、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、C 1 〜C 6 アルキル−S(O)−、又はC 1 〜C 6 アルキル−S(O) 2 −であり、前記C 1 〜C 6 アルキルは1〜5つのハロにより任意選択で置換されており;又は
R 6 は、R'R'N−部分で置換された4〜10員のシクロアルキル又は複素環であり、R'はそれぞれ、独立にC 1 〜C 6 アルキル又は水素であり;
pは、0、1、2又は3である)。 - R 5 は、水素、又はC 1 〜C 6 アルキルであり;R 6 は、ハロであり;pは、0又は1である、請求項1又は2に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
- pは、0である、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
- 環Aが、ハロ、C1〜C6アルキル、及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基により置換されており、前記C1〜C6アルキルは1〜5つのハロにより任意選択で置換されている、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
- 環Aが、C 1 〜C 6 アルキル、及びC 1 〜C 6 アルコキシから選択される1つの置換基により置換されている、請求項5に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
- 環Bが、ハロ、C1〜C6アルキル、COR15、及びCOOR15から独立して選択される1〜3つの置換基により置換されており;
R15が、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜1
0員のヘテロアリール又は4〜10員の複素環であり、それぞれのヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から独立して選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環が任意選択で置換されている、請求項1〜6の何れか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。 - 環Bが、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、COR 15 、及びCOOR 15 から選択される1つの置換基により任意選択で置換されており;
R 15 が、C 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜1
0員のヘテロアリール又は4〜10員の複素環であり、それぞれのヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から独立して選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環が任意選択で置換されている、請求項7に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。 - Y−Zが、−CH2O−、−CH2CH2−、−CONH−、又は−NHCO−であり、
前記置換基の左手側が環Bと結合している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。 - YがCH 2 、ZがOである、請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物、若しくはその
互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。 -
xは0、1又は2であり;
Y及びZのそれぞれは、独立にCR 10 R 11 、O、S、SO、SO 2 、又はNR 12 であり;
R 10 とR 11 はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、OH、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているC 1 〜C 3 アルキルであるか、又はCR 10 R 11 はC=Oであり;R 12 は
水素又はC 1 〜C 6 アルキルであるが;但し、YとZの一方がO、S、SO、又はSO 2 で
ある場合、他方はC=Oではなく、且つYとZの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし;
R14は、C1〜C6アルキル、COR15、又はCOOR15であり;
R15は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているC6〜
C10アリール、5つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリール又は任意選択で置換されている4〜10員の複素環であり、それぞれのヘテロ原子は、O、N、S並びにN及びSの酸化された形態からなる群から独立して選択される)
からなる群から選択される化合物又はそのNオキシド、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
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