JPH07121937B2

JPH07121937B2 - カルボスチリル誘導体

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Publication number: JPH07121937B2
Application number: JP62065202A
Authority: JP
Inventors: 重晴玉田; 孝文藤岡; 英則小川; 修二寺本; 一見近藤
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-03-18
Filing date: 1987-03-18
Publication date: 1995-12-25
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: JPS63230687A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関
する。

発明の開示本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式（１）で
表わされる。

〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基又はフェニル低級アルキル基を示す。R²は基（式中Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なって基−CH＝又は窒
素原子を、R⁴及びR⁵は同一又は異なって水素原子、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基をそれぞれ示
す）を示す。R³は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ
基、水酸基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、複
素環基上に低級アルキル基を置換基として有することの
ある飽和の５〜６員複素環基又は置換として飽和の５〜
６員複素環基を有する低級アルキル基を示す。またカル
ボスチリル骨格の3,4−位結合は一重結合又は二重結合
を示す。但し、カルボスチリル骨格の3,4−位結合が一
重結合で、Ｘ、Ｙ及びＺの内の一個だけが窒素原子で、
R¹が水素原子又は低級アルキル基で、R³が（ａ）水素原
子であるか、（ｂ）カルボスチリル骨格の５−,6−,7−
又は８−位に置換するハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基であるか又は（ｃ）カルボスチリル
骨格の４−位に置換する低級アルキル基で、R⁴が水素原
子で且つR⁵が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキ
シ基である場合、R²はカルボスチリル骨格の３−位又は
４−位に置換するものとする。〕本発明の上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル
誘導体及びその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽性
変力作用）、冠血流量増加作用、降圧作用、ノルエピネ
フィリンによる血管収縮抑制作用及び消炎作用を有し、
例えばうっ血性心不全、僧帽弁膜症、心房性細動、粗
動、発作性心房性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための
強心剤、降圧剤及び消炎剤として有用である。特に上記
一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びそ
の塩は、優れた陽性変力作用、冠血流量増加作用及び降
圧作用を有する反面、心拍数の増加作用は殆んど有して
いない点において特徴を有している。また、上記一般式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩
は、低毒性であり、中枢性の副作用、例えば嘔吐、運動
機能の低下、振せん等の副作用が少ないという特徴をも
有している。

上記一般式（１）において、定義される各基の具体例
は、それぞれ以下の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
を例示できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルケニル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、1,1−ジメチル−２−フェニ
ルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシ
ル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキル
部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
るフェニルアルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子等を例示できる。

低級アルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、tert−
ブチルカルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルアミノ基を
例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、te
rt−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を例示で
きる。

複素環基上に低級アルキル基を置換基として有すること
のある飽和の５〜６員複素環基としては、ピロリジニ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ基等の無
置換の飽和５〜６員複素環基の他、２−メチル−１−ピ
ロリジニル、３−エチル−１−ピロリジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、３−エチル−１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、３−エチル−１−
ピペリジニル、３−メチルモルホリノ、２−エチルモル
ホリノ、３−プロピル−１−ピロリジニル、４−ブチル
−１−ピペラジニル、４−ペンチル−１−ピペリジニ
ル、３−ヘキシルモルホリノ基等の置換基として炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を有する飽和の５
〜６員複素環基を例示できる。

置換基として飽和の５〜６員複素環基を有する低級アル
キル基としては、（１−ピロリジニル）メチル、（１−
ピペラジニル）メチル、（１−ピペリジニル）メチル、
モルホリノメチル、２−（ピロリジニル）エチル、１−
（１−ピペラジニル）エチル、３−（１−ピペリジニ
ル）プロピル、４−モルホリノブチル、1,1−ジメチル
−２−（１−ピロリジニル）エチル、５−（１−ピペラ
ジニル）ペンチル、６−（１−ピペリジニル）ヘキシ
ル、２−メチル−３−モルホリノプロピル基等の置換基
として飽和の５〜６員複素環基を有し、アルキル部分が
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である基を
例示できる。

本発明のカルボスチリル誘導体及びその塩は、例えば下
記反応式に示す方法により製造することができる。

〈反応式−１〉〔式中R¹、R²、R³、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びカルボスチリル骨格
の3,4−位結合は前記に同じ。〕一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、適当な溶媒中又は無溶媒で、脱水剤の存在下に行な
うことができる。ここで使用できる溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非
プロトン性極性溶媒等を例示できる。脱水剤としては、
例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、チオニルクロライド、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸、メタンスルホン酸−五
酸化リン、五酸化リン、ポリリン酸、オキシ塩化リン、
五塩化リン、三塩化リン等のリン化合物等を例示でき
る。

一般式（３）の化合物の使用量は、一般式（２）の化合
物に対して、通常ほぼ等モル〜５倍モル量、好ましくは
等モル〜２倍モル量程度とするのが適当であり、反応
は、一般に約０〜250℃、好ましくは室温〜200℃付近の
温度下に、約１〜10時間程度を要して行なわれる。

上記反応式−１において、出発原料として用いられる一
般式（２）で表わされる化合物は、例えば下記各反応式
−２〜−７に示す各種方法により製造することができ
る。

〈反応式−２〉〔式中R¹及びR³は前記に同じ。R⁶は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。〕一般式（４）の化合物の環化反応は、適当な塩基性化合
物の存在下に、適当な溶媒中で実施される。ここで用い
られる塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金
属カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の
無機塩基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラー
ト、カリウム−tert−ブトキシド等のアルコラート類、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、ピリジン等の有機塩基等を例示できる。か
かる塩基性化合物の使用量は、通常一般式（４）の化合
物に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜２倍モル量程度とするのがよい。また溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブ
タノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、無水酢酸等の極性溶媒等を使用
することができる。反応は、通常室温〜約150℃程度、
好ましくは室温〜100℃程度の温度下に進行し、約１〜1
0時間程度で完結する。

上記反応により得られる一般式（2a）の化合物の内で、
R⁶が低級アルキル基を示す化合物は、これを加水分解す
ることにより、対応するR⁶が水素原子である所望の化合
物に誘導できる。

上記加水分解反応は、適当な溶媒中、酸又は塩基性化合
物の存在下にて実施できる。溶媒としては、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、之等の混合溶媒等を使用できる。また酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類を、塩化
性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等をそれぞ
れ使用できる。上記加水分解反応は、通常室温〜150℃
程度、好ましくは室温〜120℃程度にて好適に進行し、
一般に約10分間〜15時間程度で終了する。

〈反応式−３〉〔式中R¹、R⁷及びカルボスチリル骨格の3,4−位結合は
前記に同じ。X₁はハロゲン原子を示す。〕一般式（５）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶媒
中、ハロゲン化剤の存在下に行なわれる。ここでハロゲ
ン化剤としては、通常用いられる各種のもの、例えば臭
素、塩素等のハロゲン分子、塩化ヨード、スルフリルク
ロリド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク
酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド等を例示で
きる。之等ハロゲン化剤は、通常原料とする一般式
（５）の化合物に対してほぼ等モル〜約10倍モル量、好
ましくは等モル〜５倍モル量程度の範囲で用いられるの
がよい。使用される溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン
酸、水等を例示できる。反応は、通常約０〜100℃程
度、好ましくは約０〜40℃付近の温度にて、約１〜15時
間程度で終了する。

尚、上記反応の際には、必要に応じて反応系内に鉄粉等
の金属乃至その塩を添加存在させることもできる。

上記反応式−３に示す方法により得られる一般式（2b）
の化合物の内で、R⁶が低級アルキル基を示す化合物は、
これを前記反応式−２示す方法により得られる一般式
（2a）の化合物の加水分解反応と同様にして、加水分解
反応させることにより、対応するR⁶が水素原子である所
望の化合物に誘導できる。

〈反応式−４〉〔式中R³、R⁶、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−位結
合は前記に同じ。R^1aは水素原子以外の前記R¹基を示
す。〕一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうこと
ができる。ここで用いられる塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウ
ム、金属カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド
等を例示できる。また溶媒としては、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を使用する
ことができる。

一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との使用
割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すること
ができるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル量〜３倍モル量程度とするの
がよい。反応は、通常約０〜100℃程度、好ましくは約
０〜70℃付近の温度下に進行し、一般に約0.5〜12時間
程度で終了する。

上記に示す方法により得られる一般式（2c）の化合物の
内で、R⁶が低級アルキル基を示す化合物は、これを前記
反応式−２に示す方法により得られる一般式（2a）の化
合物の加水分解反応と同様にして、加水分解反応させる
ことにより、対応するR⁶が水素原子である所望の化合物
に誘導できる。

また、上記反応式−４に示す反応において、一般式
（６）の化合物としてR⁶が水素原子のもの（カルボン
酸）を用いる場合は、該カルボン酸のカルボキシル基も
同時にエステル化される場合があるが、かくして得られ
る化合物は、反応系内より容易に分離可能であり、また
かかる化合物は、上記加水分解反応によって、容易にカ
ルボン酸化合物に導くことができる。

〈反応式−５〉〔式中R¹、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−位結合は
前記に同じ。R⁷は低級アルキル基を示す。X₂はハロゲン
原子を示す。〕一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応
は、適当な塩基性化合物の存在下に実施される。ここで
塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸銀、水素化ナトリ
ウム等の無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウム等の
アルカリ金属、、ナトリウムエチラート、ナトリウムメ
チラート、カリウム−tert−ブトキシド等のアルコラー
ト類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DB
N）、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（D
BU）、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABC
O）等の有機塩基等を例示できる。上記反応は無溶媒で
も、溶媒を用いても実施することができる。用いられる
溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種の不活性溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール
類、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
非プロトン性極性溶媒等や之等の混合溶媒を例示するこ
とができる。

上記反応は、また例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等の金属ヨウ化物の存在下に行なうことができ、之
等のヨウ化物を用いるのが一般に有利である。

上記反応における一般式（８）の化合物と一般式（９）
の化合物との使用割合は、特に限定されず、広範囲の中
から適宜選択されるが、通常前者に対して後者を約等モ
ル〜７倍モル量程度、好ましくは約等モル〜４倍モル量
程度用いるのが望ましい。反応温度としては、特に限定
されるものではないが、通常室温付近〜200℃程度、好
ましくは室温付近〜150℃程度の範囲から選択されるの
がよく、反応時間は約１〜70時間、好ましくは約１〜30
時間程度である。

上記反応により得られる一般式（10）の化合物から一般
式（11）の化合物を得る反応は、一般にクライゼン転位
と呼ばれるものであり、例えば適当な溶媒中で、一般式
（10）の化合物を加熱することにより実施される。ここ
で用いられる溶媒としては、例えばN,N−ジメチルアニ
リン、ジメチルホルムアミド、テトラリン等の高沸点溶
媒を例示できる。加熱温度としては、通常約100〜250℃
程度、好ましくは約150〜250℃程度が採用され、反応は
約１〜20時間程度で完結する。

かくして得られる一般式（11）の化合物と、一般式（1
2）の化合物との反応は、前記一般式（８）の化合物と
一般式（９）の化合物との反応と同様の条件下に実施で
きる。

また、一般式（13）の化合物を一般式（14）の化合物に
導く反応は、適当な酸又は塩基性化合物の存在下に、適
当な溶媒中で実施することができる。ここで酸として
は、例えばリン酸、過塩素酸等の無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酢酸、無水酢酸等の有機酸、之等の混合酸
等を使用できる。また、塩基性化合物としては、例えば
カリウム−tert−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等の
アルカリ金属塩等を例示できる。之等の酸又は塩基性化
合物は、通常一般式（13）の化合物に対して少なくとも
等モル量、好ましくはほぼ等モル量〜２倍モル量程度の
範囲で使用されるのがよい。また、溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等を例示でき
る。反応は、通常約０〜150℃程度、好ましくは室温〜1
00℃程度の温度下に、約10分間〜５時間程度を要して行
なわれる。

上記で得られる一般式（14）の化合物は、これを酸化反
応させることにより、所望の一般式（2d）の化合物に誘
導できる。この酸化反応は、適当な溶媒中で、酸化剤の
存在下に実施するか、或いは、通常のオゾン分解によっ
て実施することができ、特に上記酸化剤の存在下に実施
する方法が有利である。

この方法において、用いられる酸化剤としては、通常の
各種のもの、例えば過マンガン酸カリウム、過マンガン
酸ナトリウム等の過マンガン酸塩類、過ヨウ素酸ナトリ
ウム等の過ヨウ素酸塩類、上記過マンガン酸塩類と過ヨ
ウ素酸塩類との混合物、クロム酸、二クロム酸カリウ
ム、二クロム酸ナトリウム等のクロム酸及びその塩類、
四塩化ルテニウム等を例示できる。之等の酸化剤は、通
常一般式（14）の化合物に対してほぼ等モル量〜大過剰
量、好ましくは等モル量〜約７倍モル量程度の範囲で利
用されるものが望ましい。また溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
水、アセトン等のケトン類又は之等の混合溶媒等を有利
に利用できる。反応は、通常約０〜100℃程度、好まし
くは約０〜70℃付近の温度下に、約１〜10時間程度を要
して行なわれる。尚、上記酸化反応は、例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基
性化合物の存在下に実施することもでき、かかる塩基性
化合物の利用によれば、より有利に反応が進行する。

〈反応式−６〉〔式中R¹、R⁶、R⁷、X₂及びカルボスチリル骨格の3,4−
位結合は前記に同じ。〕一般式（2e）の化合物と一般式（12）の化合物との反応
は、前記反応式−５に示した一般式（11）の化合物と一
般式（12）の化合物との反応と同様の条件下に実施する
ことができる。

尚、上記反応において、一般式（2e）の化合物としてR⁶
が水素原子のもの（カルボン酸）及び／又はR¹が水素原
子のものを用いる場合は、カルボン酸のカルボキシル基
のエステル化及び／又はR¹基のアルキル化がそれぞれ同
時に起こる場合があるが、かくして得られるエステル
は、反応系内より容易に分離可能であり、また例えば前
記反応式−２に示す方法により得られる一般式（2a）の
化合物の加水分解反応と同様の加水分解反応によって、
カルボン酸に誘導することができる。

また、一般式（2f）の化合物を一般式（2e）の化合物に
誘導する反応は、適当な溶媒中、接触還元触媒の存在下
に実施できる。ここで溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、酢酸等及び之等の混合溶媒を、また接触還元触媒と
しては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒等の
通常の接触還元触媒をそれぞれ使用できる。反応は、通
常約０〜100℃付近の温度及び水素圧約１〜10気圧の圧
力条件下に、約0.5〜３時間程度を要して実施できる。

上記一般式（2f）の化合物を一般式（2e）の化合物に導
く反応は、また例えば塩化アルミニウム、三臭化ボロ
ン、三弗化ボロン等のルイス酸を用いて、臭化水素酸、
塩酸等の酸と水、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類又は之等の混
合物中で、室温付近〜約150℃、好ましくは室温〜約120
℃の温度下に、約１〜20時間反応させることによっても
実施できる。

尚、上記還元反応において、R⁶が低級アルキル基を示す
一般式（2f）の化合物を用いる場合は、該化合物のCOOR
⁶基もCOOH基に変換されることがあるが、このものは容
易に分離可能である。

〈反応式−７〉〔式中R¹、R³、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−位結
合は前記に同じ。R⁸は芳香族アミンを示す。〕一般式（15）の化合物と一般式（16）の化合物（芳香族
アミン）との反応は、適当な溶媒中で又は無溶媒で実施
される。溶媒としては、反応に悪影響を与えない不活性
のものがいずれも使用でき、その例としては、例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒、アセトニトリル等を例示できる。芳
香族アミン（16）としては、例えばピリジン、キノリン
等を用いることができる。之等芳香族アミンの使用量
は、一般式（15）の化合物に対して通常少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは大過剰量とするのが適当である。
反応は、一般に約50〜200℃程度、好ましくは約70〜150
℃程度の温度条件下に、約１〜10時間を要して行なわれ
る。

上記反応により得られる一般式（17）の化合物の加水分
解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機
塩基性化合物の存在下に、水中で、室温〜約150℃程度
の温度下に約１〜10時間程度を要して行ない得、この加
水分解反応により、所望の一般式（2g）の化合物を製造
できる。

尚、上記反応式−７に示す方法において、原料として利
用される一般式（15）の化合物は、例えば下記反応式−
８に示す方法により、製造することができる。

〈反応式−８〉〔式中R¹、R³、X₁、X₂及びカルボスチリル骨格の3,4−
位結合は前記に同じ。〕一般式（18）の化合物と、一般式（19）の化合物又は一
般式（20）の化合物との反応は、一般にフリーデルクラ
フツ反応と呼ばれるものであり、適当な溶媒中、ルイス
酸の存在下に行ない得る。溶媒としては、この種反応に
通常用いられる各種のものをいずれも使用できる。その
例としては、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロ
ロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、四塩化炭素等を例示できる。ルイス酸とし
ても通常用いられるものがすべて使用できる。その例と
しは、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩
化錫、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、濃硫酸等を例示
できる。かかるルイス酸の使用量は適宜決定でき、通常
は一般式（18）の化合物に対して約２〜６倍モル量、好
ましくは約３〜４倍モル量程度とするのが好適である。
一般式（19）の化合物又は一般式（20）の化合物の使用
量は、一般式（18）の化合物に対して通常少なくと等モ
ル量、好ましくは等モル〜約４倍モル量程度とされるの
がよい。反応は、通常室温〜約120℃程度、好ましくは
室温〜約70℃の温度下に実施され、用いられる原料化合
物、触媒（ルイス酸）、反応温度等に応じて、約30分〜
24時間程度で終了する。

本発明のカルボスチリル誘導体及びその塩は、また下記
反応式−９及び−10に示す方法によっても製造すること
ができる。

〈反応式−９〉〔式中R²、R³、R^1a、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−
位結合は前記に同じ。〕上記反応式−９に示す方法に従う一般式（1a）の化合物
と一般式（７）の化合物との反応は、前記反応式−４に
示した一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物と
の反応と同様にして実施することができる。

〈反応式−10〉〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ。〕上記反応式−10に示す方法に従う一般式（1c）の化合物
の脱水素反応は、適当な溶媒中、酸化剤を使用して行な
われる。用いられる酸化剤としては、例えば2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン、クロラニル（2,3,
5,6−テトラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン
類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド、臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウ
ム−炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツ
ケル等の水素化触媒等を挙げることができる。ハロゲン
化剤の使用量としては、特に限定されず広い範囲内から
適宜選択すればよいが、通常一般式（1c）の化合物に対
して等モル〜５倍モル量程度、好ましくは等モル〜２倍
モル程度とするのがよい。また水素化触媒を用いる場合
には、通常の触媒量とするのがよい。溶媒としては、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノ
ール、ジメトキシメタン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアル
コール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性
プロトン溶媒類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒類等を例示できる。反応は、通常室温〜30
0℃程度、好ましくは室温〜200℃程度にて行なわれ、一
般に１〜40時間程度で完結する。

また、一般式（1d）の化合物の還元反応は、通常の接触
還元条件下に実施することができる。ここで用いられる
触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−炭素、
プラチナ、ラネーニツケル等の金属触媒を例示でき、か
かる金属触媒は通常の触媒量で用いられるのがよい。ま
た溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、酢酸、酢酸エチル等を使用する
ことができる。上記接触還元反応は、常圧下及び加圧下
のいずれでも行ない得るが、通常常圧〜20kg/cm²程度、
好ましくは常圧〜10kg/cm²程度にて行なうのがよい。反
応温度としては、通常約０〜150℃程度、好ましくは室
温〜100℃程度を採用するのが望ましい。

上記各反応式に示す方法により本発明の一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体を製造することができ
る。

また、一般式（１）で表わされる本発明化合物のうち、
R¹が水素原子であり且つカルボスチリル骨格の3,4−位
結合が二重結合である化合物は、下記反応式−11に示す
ように、ラクタム−ラクチム型の互変異性をとり得る。

〈反応式−11〉〔式中R²及びR³は前記に同じ。〕更に、一般式（１）で表わされる本発明化合物は、その
有するR³基の種類に応じて、以下に示す各種方法によっ
ても製造することができる。

一般式（１）の化合物中、R³が水酸基である化合物は、
前記反応式−６に示す一般式（2e）の化合物と一般式
（12）の化合物との反応と同様の反応によって、R³が低
級アルコキシ基である化合物に導くことができる。

一般式（１）の化合物中、R³が低級アルコキシ基である
化合物は、前記反応式−６に示す一般式（2f）の化合物
を一般式（2e）の化合物に導く還元反応と同様の反応に
よって、R³が水酸基である化合物に導くことができる。

一般式（１）の化合物中、R³がアミノ基である化合物
は、これに適当なアシル化剤を反応させることによっ
て、R³が低級アルカノイルアミノ基である化合物に導く
ことができる。

このアシル化反応において、アシル化剤としては、例え
ば酢酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アルカン
酸無水物、アセチルクロライド等の低級アルカン酸ハロ
ゲン化物等を用いることができる。アシル化剤として低
級アルカン酸無水物又は低級アルカン酸ハロゲン化物を
使用する場合、上記アシル化反応は塩基性化合物の存在
下に実施される。塩基性化合物としては、例えば金属ナ
トリウム、金属カリウム等のアルカリ金属及び之等アル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩或はピリジン、
ピペリジン等の芳香族アミン化合物等を使用できる。反
応は無溶媒下又は溶媒中のいずれでも進行するが、通常
適当な溶媒中で実施するのが望ましい。溶媒としては、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等を
使用できる。アシル化剤は、原料化合物に対してほぼ等
モル〜大過剰量の範囲で用いられるが、一般には約５〜
10倍モル量用いるのがよい。また反応は約０〜150℃程
度で進行するが、一般には約０〜80℃程度で行なうのが
よい。また、アシル化剤として低級アルカン酸無水物又
は低級アルカン酸を使用する場合、反応系内に脱水剤と
して硫酸、塩酸等の鉱酸やｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸類
を添加し、好ましくは約50〜120℃程度に反応温度を維
持することにより、上記アシル化反応が有利に進行す
る。

一般式（１）の化合物中、R³が低級アルカノイルアミノ
基である化合物は、前記反応式−２の項で詳述したエス
テルの加水分解反応と同様の加水分解反応によって、R³
がアミノ基である化合物に導くことができる。

一般式（１）の化合物中、R³がアミノ基である化合物
は、また、該R³がニトロ基である化合物を還元反応させ
ることにより、容易に製造することができる。

この還元反応は、芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基に還
元する通常の方法に従って行ない得る。より具体的に
は、亜硝酸ソーダ、亜硫酸ガス等の還元剤を用いる方
法、パラジウム−炭素等の還元触媒を用いる接触還元方
法等の常法に従うことができる。

一般式（１）の化合物中、R³が低級アルキルチオ基であ
る化合物は、同R³が水酸基である一般式（１）の化合物
に、一般式〔式中R⁹及びR¹⁰は低級アルキル基を示す。X₁は前記に
同じ。〕で表わされる化合物を反応させ、次いで得られる中間体
を、無溶媒で、通常約150〜250℃程度、好ましくは約20
0〜250℃程度に加熱することにより、収得することがで
きる。

尚、この方法は、これを前記反応式−６に示す一般式
（2e）の化合物に適用することによって、同様にして、
一般式（2e）の化合物の水酸基を低級アルキルチオ基に
変換することもできる。

之等の方法において、原料化合物と上記一般式（21）の
化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在
下に実施できる。ここで用いられる溶媒及び塩基性化合
物としては、前記反応式−５の一般式（８）の化合物と
一般式（９）の化合物との反応で例示したものをいずれ
も使用できる。一般式（21）の化合物の使用量は、原料
化合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等
モル〜約２倍モル量とするのが適当である。反応は通常
約０〜100℃程度、好ましくは約０〜70℃付近の温度下
に、約１〜７時間程度を要して実施される。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、これに適当な酸
を作用させることにより容易に医薬的に許容される酸付
加塩とすることができる。該酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレ
イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸等の有機酸を挙げることができる。

また、本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリ
ル誘導体のうち、酸性基を有する化合物は、これに適当
な塩基性化合物を作用させることにより容易に医薬的に
許容される塩を形成させることができる。該塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等を挙げることができる。

かくして得られる各々の工程での目的化合物及び本発明
化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、
希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。

尚、本発明は、光学異性体及び立体異性体も当然に包含
するものである。

本発明化合物及びその塩は、通常一般的な医薬製剤の形
態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロツプ、ブトウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用
できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物又は
その塩を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
注射剤として調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、
エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場
合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せし
めてもよい。

上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物又はその
塩の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択され
るが、通常医薬製剤中に１〜70重量％、好ましくは１〜
30重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物又はその塩の量が１日当り
体重1kg当り約0.01〜10mg程度とするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を0.1〜200mg含有せしめるの
がよい。

実施例以下に本発明誘導体製造のための原料化合物の製造例を
参考例として、本発明誘導体の製造のための関連化合物
の製造例を参考製造例として、また本発明誘導体の製造
例を実施例としてそれぞれ挙げ、次いで、本発明誘導体
につき行なわれた薬理試験結果及び製剤例を挙げる。

参考例１２−（１−ピロリジニル）−Ｎ−（２−ホルミル−４−
エトキシカルボニルフェニル）アセタミド5gの無水エタ
ノール200ml溶液に、ナトリウム420mg及び無水エタノー
ル20mlより調整したナトリウムエトキシドを加えた。１
時間加熱還流後、エタノールを留去し、得られた残渣に
水を加え、クロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、700mgの６−エトキシカルボニル−３−（１−ピロ
リジニル）カルボスチリルを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 1.41（3H,t,J＝7.12Hz） 1.98（4H,m）、3.62（4H,m） 4.4（2H,q,J＝7.12Hz） 6.53（1H,s） 7.09（1H,d,J＝8.42Hz） 7.85（1H,dd,J＝8.42Hz） 8.11（1H,d）、9.7（1H,brs）参考例２６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル20gのクロロホルム350ml溶液に、鉄粉500mgを加え、
これに氷冷攪拌下に、臭素5.2mlのクロロホルム50ml溶
液を徐々に滴下した。その後、室温に戻し、終夜攪拌し
た。クロロホルムを減圧下に留去した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、
2.6gの８−ブロモ−６−エトキシカルボニル−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリルを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 1.35（3H,t,J＝7.1Hz） 2.64−2.71（2H,m） 3.02−3.69（2H,m） 4.36（2H,q,J＝7.1Hz） 7.92（1H,d,J＝1.8Hz） 8.10（1H,brs） 8.11（1H,d,J＝1.8Hz）参考例３水酸化ナトリウム1.3gを水20ml及びメタノール20mlに溶
解し、これに８−ブロモ−６−エトキシカルボニル−3,
4−ジヒドロカルボスチリル2.0gを加え、50〜60℃にて3
0分間加熱攪拌した。その後、溶媒を留去し、得られた
残渣を水に溶解し、濃塩酸にて酸性とした。析出する結
晶を取し、水洗後、クロロホルム−メタノールより再
結晶して、1.1gの８−ブロモ−６−カルボキシ−3,4−
ジヒドロカルボスチリルを得た。

NMR（DMSO−d₆）δ： 2.46−2.70（2H,m） 2.85−3.20（2H,m） 7.88（1H,d,J＝1.5Hz） 7.91（1H,d,J＝1.5Hz） 9.40（1H,brs）上記参考例３と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記各化合物を得た。

６−カルボキシ−３−（１−ピロリジニル）カルボス
チリル NMR（DMSO−d₆）δ： 1.63（4H,m）、3.46（4H,m） 6.647（1H,s） 7.16（1H,d,J＝8.6Hz） 7.72（1H,d,J＝8.6Hz） 8.00（1H,s） 11.60（1H,brs）６−カルボキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボスチリル NMR（DMSO−d₆）δ： 2.29（3H,s） 2.57（4H,brs） 3.23（4H,brs） 7.25（1H,s） 7.30（1H,d,J＝8.6Hz） 7.85（1H,dd,J＝8.6Hz,1.7Hz） 8.18（1H,d,J＝1.7Hz） 12.1（1H,brs）６−カルボキシ−３−（１−ピロリジニルメチル）カ
ルボスチリル NMR（DMSO−d₆）δ： 1.95（4H,brs） 3.31（4H,brs） 4.25（2H,s） 7.45（1H,d,J＝8.6Hz） 8.10（1H,dd,J＝8.6Hz,1.8Hz） 8.28（1H,d,J＝1.8Hz） 8.40（1H,s） 12.48（1H,brs）１−（２−フェネチル）−６−カルボキシ−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル NMR（DMSO−d₆）δ： 4.65−4.72（2H,m） 4.66−5.01（4H,m） 4.22（2H,t,J＝7.4Hz） 7.10（1H,d,J＝8.6Hz） 7.26（5H,m） 7.94（1H,d,J＝1.8Hz） 8.03（1H,dd,J＝1.8Hz,8.6Hz）１−イソプロピル−６−カルボキシ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル NMR（CDCl₃）δ： 1.55（6H,d,J＝7.0Hz） 2.58−2.65（2H,m） 2.88−2.93（2H,m） 4.72（1H,septet,J＝7.0Hz） 7.20（1H,d,J＝8.6Hz） 7.92（1H,s） 8.00（1H,d,J＝8.6Hz）１−ベンジル−６−カルボキシカルボスチリル NMR（DMSO−d₆−CDCl₃）δ： 5.57（2H,s） 6.82（1H,d,J＝9.5Hz） 7.22−7.35（6H,m） 7.80（1H,d,J＝9.5Hz） 8.07（1H,d,J＝9Hz） 8.29（1H,s）１−ベンジル−６−カルボキシ−７−メトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル融点 154〜158℃ 性状無色針状晶（メタノール−水より再結晶）１−ベンジル−６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル融点 140〜141.5℃ 性状無色針状晶（メタノール−水より再結晶）１−ベンジル−６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ
−3,4−ジヒドロカルボスチリル融点 155〜156.5℃ 性状無色針状晶（メタノール−水より再結晶）６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル融点 246〜249℃（分解）性状白色粉末状（メタノール−水より再結晶）６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル融点 242〜246℃（分解）性状無色鱗片状晶（酢酸エチル−メタノールより再結
晶）６−カルボキシ−７−メチル−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル融点 300℃以上（分解）性状淡黄色粉末状（ジメチルホルムアミド−メタノー
ルより再結晶）６−カルボキシ−７−クロロ−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル融点 310℃以上（分解）性状淡黄色粉状（ジメチルホルムアミド−水より再結
晶）６−カルボキシ−７−メトキシ−１−メチル−3,4−
ジヒドロカルボスチリル融点 202.5〜206.5℃ 性状無色プリズム状晶（メタノールより再結晶）６−カルボキシ−７−メチルチオ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル融点 300〜307℃（分解）性状淡黄色針状晶（ジメチルホルムアミド−メタノー
ルより再結晶）参考例４２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（２−ホ
ルミル−４−エトキシカルボニルフェニル）アセタミド
5.47gをtert−ブタノール100ml中に溶解し、これにカリ
ウムtert−ブトキシド2.1gを加え、70℃にて１時間加熱
攪拌した。次にtert−ブタノールを減圧留去し、得られ
た残渣に水を加え、クロロホルム抽出した。飽和食塩水
にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、クロロホル
ムを留去した。ジエチルエーテルにて結晶化させて、3.
0gの６−エトキシカルボニル−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）カルボスチリルを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 1.42（3H,t,J＝7.1Hz） 2.40（3H,s）、2.70（4H,m） 3.35（4H,m） 4.40（2H,q,J＝7.1Hz） 7.28（1H,d,J＝8.5Hz） 8.01（1H,dd,J＝1.8Hz,8.5Hz） 8.23（1H,d,J＝1.8Hz） 11.07（1H,brs）上記参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。

６−エトキシカルボニル−３−（１−ピロリジニルメ
チル）カルボスチリル NMR（CDCl₃）δ： 1.4243（3H,t,J＝7.12Hz） 1.67（4H,m）、2.71（4H,m） 3.75（2H,s） 4.41（2H,q,J＝7.12Hz） 7.38（1H,d,J＝8.55Hz） 7.98（1H,s） 8.13（1H,dd,J＝1.84Hz,8.55Hz） 8.32（1H,d,J＝1.84Hz） 11.60（1H,brs）参考例５６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル5g、水酸化カリウム4.5g及びβ−ブロモエチルベンゼ
ンのジメチルスルホキシド50ml溶液を、室温にて８時間
攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸
エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチルを留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ジクロロメタン）にて精製して、6.0gの１−（２
−フェネチル）−６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 1.40（3H,t,J＝7.1Hz） 2.61−2.65（2H,m） 2.65−2.98（4H,m） 4.20（2H,t,J＝8.0Hz） 4.38（2H,q,J＝7.1Hz） 7.06（1H,d,J＝8.6Hz） 7.21−7.34（5H,m） 7.66（1H,d,J＝2.0Hz） 7.95（1H,dd,J＝8.6Hz,2.0Hz）上記参考例５と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。

１−イソフロピル−６−エトキシカルボニル−3,4−
ジヒドロカルボスチリル NMR（CDCl₃）δ： 1.39（3H,t,J＝7.1Hz） 1.53（6H,d,J＝7.0Hz） 2.54−2.62（2H,m） 2.84−2.91（2H,m） 4.37（2H,q,J＝7.1Hz） 4.70（1H,septet,J＝7.0Hz） 7.16（1H,d,J＝8.5Hz） 7.65（1H,d,J＝2.1Hz） 7.81（1H,dd,J＝2.1Hz,8.5Hz）１−ベンジル−６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−3,
4−ジヒドロカルボスチリル融点 212〜216℃（分解）性状無色針状晶（メタノール−エタノールより再結
晶）１−メチル−６−メトキシカルボニル−７−メトキシ
−3,4−ジヒドロカルボスチリル融点 154.5〜156.5℃ 性状無色針状晶（メタノールより再結晶）６−カルボキシ−７−メトキシ−１−メチル−3,4−
ジヒドロカルボスチリル融点 202.5〜206.5℃ 性状無色プリズム状晶（メタノールより再結晶）参考例６５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル15gのジ
メチルホルムアミド150ml溶液に炭酸カリウム19gを加
え、氷冷下、これに臭化アリル12mlのジメチルホルムア
ミド20ml溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて一晩攪
拌し、反応混合物を氷水１中に注ぎ込み、析出した結
晶を取し、水洗後、メタノールより再結晶して、12.9
5gの５−アリルオキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
を得た。

融点 140〜148℃ 性状淡黄色板状晶参考例７５−アリルオキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル17gの
ジメチルホルムアミド70ml溶液を、窒素気流下、５時間
加熱還流させ、放冷後、反応混合物を氷冷し、濃塩酸50
ml及び水１の希塩酸中に注ぎ込み、析出した結晶を
取し、水洗後、メタノールより再結晶して、11.1gの５
−ヒドロキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカルボスチ
リルを得た。

融点 108〜116℃（分解）性状無色針状晶参考例８５−ヒドロキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカルボス
チリル4.1gのジメチルホルムアミド40ml溶液に、炭酸カ
リウム5.5gを加え、次いで氷冷下にヨウ化メチル2.5ml
を滴下し、滴下終了後、同温度にて30分間攪拌し、更に
室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物を氷水50ml中に
注ぎ込み、析出した結晶を取した。これを水洗後、メ
タノール−水より再結晶して、3.6gの５−メトキシ−６
−アリル−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。

融点 170〜172℃ 性状無色針状晶上記参考例８と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。

５−ｎ−プロポキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル融点 131〜132℃ 性状無色針状晶（メタノール−水より再結晶）１−ベンジル−６−カルボキシ−７−メトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル融点 154〜158℃ 性状無色針状晶（メタノール−水より再結晶）参考例９５−メトキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル3.3gのジメチルスルホキシド30ml溶液に、室温下、
カリウムtert−ブトキシド2.6gを加え、50℃にて30分間
攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、塩酸酸性と
した後、析出晶を取し、水洗後、メタノールより再結
晶して、2.8gの５−メトキシ−６−（１−プロペニル）
−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。

融点 199〜207℃ 性状無色鱗片状晶上記参考例９と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。

５−ｎ−プロポキシ−６−（１−プロペニル）−3,4
−ジヒドロカルボスチリル融点 155〜159℃ 性状淡黄色鱗片状晶（メタノールより再結晶）参考例10 ５−メトキシ−６−（１−プロペニル）−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル1.0gのアセトン200ml懸濁液に炭酸水
素ナトリウム0.8gを加え、次いで氷冷下に過マンガン酸
カリウム4.1gを加え、同温度にて１時間攪拌し、更に室
温にて３時間攪拌した。反応混合物に少量のメタノール
を加え、過剰の過マンガン酸カリウムを分解後、減圧下
に約半量に濃縮し、不溶物を取し、これを５％炭酸ナ
トリウム水溶液200ml中に入れ、１時間攪拌した。不溶
物をセライトにて去後、液を濃塩酸にて酸性とし、
析出した結晶を取し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：酢酸＝7
0:10:1〜50:10:1）にて精製後、ジメチルホルムアミド
−水より再結晶して、0.17gの５−メトキシ−６−カル
ボキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。

融点 263〜265℃（分解）性状無色針状晶上記参考例10と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。

５−ｎ−プロポキシ−６−カルボキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル融点 258〜263℃（分解）性状無色針状晶（メタノールより再結晶）参考例11 ６−クロロアセチル−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル43.4g及びピリジン350mlを80〜90℃にて
１時間加熱攪拌した。冷却後、析出した結晶を取し、
エタノールにて洗浄した。得られた６−ピリジニウムア
セチル−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル・クロリドを水酸化ナトリウム40gの水500ml溶液中に
入れ、80〜90℃にて１時間加熱攪拌した。冷却後、濃塩
酸にて酸性とし、析出晶を取し、水洗後、乾燥して、
30.4gの６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリルを得た。

性状茶色粉末状参考例12 前記参考例８と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の各化合物を得た。

１−ベンジル−６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル融点 140〜141.5℃ 性状無色針状晶（メタノール−水より再結晶）１−ベンジル−６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ
−3,4−ジヒドロカルボスチリル融点 155〜156.5℃ 性状無色針状晶（メタノール−水より再結晶）６−メトキシカルボニル−７−エトキシ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル融点 191.5〜193.0℃ 性状淡黄色針状晶（メタノール−水より再結晶）６−メトキシカルボニル−７−ｎ−プロポキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル融点 166.5〜168.0℃ 性状無色針状晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結
晶）６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル融点 246〜249℃（分解）性状白色粉末状（メタノール−水より再結晶）６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル融点 242〜246℃（分解）性状無色鱗片状晶（酢酸エチル−メタノールより再結
晶）参考例13 塩化アルミニウム6.6gのジクロロメタン20ml懸濁液に、
氷冷下、２−クロロアセチルクロリド2mlのジクロロメ
タン5ml溶液を滴下した。室温にて40分間攪拌し、次い
で、65℃にて20分間攪拌後、再び氷冷し、７−メチル−
3,4−ジヒドロカルボスチリル2.0gを加え、室温にて２
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、析出した
結晶を取し、水洗後、ジメチルホルムアミド−メタノ
ールより再結晶して、2.2gの６−（α−クロロアセチ
ル）−７−メチル−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得
た。

融点 201〜203℃ 性状無色針状晶上記参考例13と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。

６−（α−クロロアセチル）−７−クロロ−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル融点 207〜214℃（分解）性状淡茶色針状晶（ジメチルホルムアミド−メタノー
ルより再結晶）参考例14 ６−メトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル14gのジメチルホルムアミド200ml懸
濁液に、氷冷下に水素化ナトリウム2.8gを加え、室温で
20分間攪拌し、次いで40℃にて20分間攪拌した。次に再
度氷冷後、ジメチルチオカルバモイルクロリド11.7gを
加え、同温度で１時間、更に室温で２時間各々攪拌し
た。その後、更にジメチルチオカルバモイルクロリド4g
を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に
注ぎ込み、析出した結晶を取し、水洗後、粗結晶を約
10％水酸化ナトリウム水溶液600mlに加え、室温にて20
分間攪拌後、再度取し、充分に水洗後、メタノール−
クロロホルムにて再結晶して、9.6gの６−メトキシカル
ボニル−７−ジメチルチオカルバモイルオキシ−3,4−
ジヒドロカルボスチリルを得た。

融点 219〜220℃ 性状無色針状晶参考例15 ６−メトキシカルボニル−７−ジメチルチオカルバモイ
ルオキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル9.6gを、窒素
雰囲気下に、220〜230℃にて２時間加熱した。放冷後、
反応混合物にメタノールを加え、塊状物を溶解後、濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；メタノール：ジクロロメタン＝1:100）に
て精製後、メタノール−クロロホルムより再結晶して、
0.5gの６−メトキシカルボニル−７−メチルチオ−3,4
−ジヒドロカルボスチリルを得た。

融点 212〜216℃ 性状微黄色針状晶参考製造例１メタンスルホン酸20g及び五酸化リン2gの溶液中に、８
−ブロモ−６−カルボキシ−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル1.1g及び3,4−ジアミノピリジン0.49gを加えた。室
温にて２時間攪拌後、50〜60℃にて１時間、次いで100
℃にて２時間それぞれ加熱攪拌した。その後、反応混合
物を水中に注ぎ込み、50％水酸化ナトリウム水溶液にて
弱アルカリ性とし、析出した結晶を取し、水洗し、得
られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジクロロメタン：メタノール＝10:1）にて精製
後、エタノール−濃塩酸にて塩酸塩とした。次いでエタ
ノール−水より再結晶して、0.8gの８−ブロモ−６−
〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリジン−２−イル〕−
3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・１水和物を得
た。

融点 300℃以上性状白色粉末状 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.51−2.65（2H,m） 3.00−3.20（2H,m） 8.08（1H,d,J＝6.48Hz） 8.16（1H,s）、8.38（1H,s） 8.52（1H,d,J＝6.48Hz） 9.34（1H,s）、9.56（1H,s）参考製造例２７−メトキシ−６−カルボキシ−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル0.3g及び3,4−ジアミノピリジン0.16gを、五酸
化リン−メタンスルホン酸（1:10）混合物7g中に加え、
100℃にて２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ
込み、10％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液により弱アルカリ性とし、析出した結晶
を取し、水洗及び乾燥した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝1:
20〜1:15）にて精製後、エタノール−濃塩酸にて塩酸塩
とし、水−エタノールより再結晶して、0.29gの７−メ
トキシ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリジン−
２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・
１水和物を得た。

融点 240〜263℃（分解）性状白色粉末状 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.47−2.57（2H,m） 2.89−2.99（2H,m） 4.02（3H,s）、6.79（1H,s） 8.11（1H,d,J＝6.0Hz） 8.17（1H,s） 8.51（1H,d,J＝6.0Hz） 9.25（1H,s） 10.40（1H,s）実施例１〜18 参考製造例１及び参考製造例２と同様にして、適当な出
発原料を用いて、下記第１表に示す各化合物を得た。

また、得られた各化合物の形態、結晶形及び融点（及び
場合によりNMR分析結果）を第２表に示す。

（^※２）NMR（DMSO−d₆）δ： 7.20−8.40（7H,m） 9.21（1H,s）（^※６）NMR（DMSO−d₆）δ： 4.60（2H,m） 4.95−5.30（2H,m） 5.60−6.20（1H,m） 7.28（1H,d,J＝9Hz） 8.05−8.35（3H,m） 8.60（1H,d,J＝7Hz） 9.36（1H,s）（^※７）NMR（DMSO−d₆）δ： 5.56（2H,s） 6.83（1H,d,J＝9.4Hz） 7.18−7.27（5H,m） 7.62（1H,d,J＝8.9Hz） 8.08（1H,d,J＝6.5Hz） 8.13（1H,d,J＝9.4Hz） 8.40（1H,d,J＝8.9Hz） 8.52（1H,d,J＝6.5Hz）（^※８）NMR（DMSO−d₆）δ： 1.75−2.05（4H,m） 2.40−2.60（4H,m） 6.69（1H,s） 7.40（1H,d,J＝8.6Hz） 8.10−8.20（2H,m） 8.45（1H,s） 8.58（1H,d,J＝6.4Hz） 9.39（1H,s） 12.09（1H,s）（^※９）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.82（3H,s） 3.10−3.80（6H,m） 3.90−4.10（2H,m） 7.34（1H,s） 7.48（1H,d,J＝8.5Hz） 8.10（1H,d,J＝6.45Hz） 8.30（1H,d,J＝8.5Hz） 8.56（1H,d,J＝6.45Hz） 8.65（1H,s）、9.37（1H,s） 11.14（1H,brs） 12.28（1H,s）（^※10）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.00（4H,m）、3.50（4H,m） 4.34（2H,s） 7.60（1H,d,J＝8.79Hz） 8.10（1H,d,J＝6.45Hz） 8.45−8.65（3H,m） 8.76（1H,s）、9.38（1H,s） 10.60（1H,brs） 12.58（1H,s）（^※11）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.60−2.80（2H,m） 3.10−3.35（2H,m） 8.14（1H,d,J＝6.43Hz） 8.58（2H,m） 8.94（1H,d,J＝1.8Hz） 9.43（1H,s）（^※12）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50−2.70（2H,m） 2.90−3.10（2H,m） 7.43（1H,s）、7.53（1H,s） 8.00（1H,d,J＝5.0Hz） 8.50（1H,d,J＝5.0Hz） 9.30（1H,s）、9.65（1H,s）（^※17）NMR（D₂O）δ： 2.45−2.55（2H,m） 2.82−2.92（2H,m） 6.57（1H,s）、7.93（1H,s） 8.00（1H,d,J＝6.3Hz） 8.38（1H,d,J＝6.3Hz） 9.04（1H,s）（^※26）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.46−2.56（2H,m） 2.93−3.03（2H,m） 3.79（3H,s） 6.80（1H,dd,J＝2.4Hz,8.8Hz） 6.96（1H,d,J＝8.2Hz） 6.90−7.00（1H,brs） 7.43（1H,d,J＝8.8Hz） 7.90（1H,d,J＝8.2Hz） 7.94（1H,s）、10.31（1H,s） 12.58（1H,brs）（^※27）NMR（CDCl₃）δ： 2.60−2.70（2H,m） 2.98−3.08（2H,m） 3.93（6H,s） 6.89（1H,d,J＝8.3Hz） 6.97（1H,brs） 7.28（1H,brs） 7.84（1H,d,J＝8.3Hz） 7.97（1H,s） 11.30（1H,brs）（^※28）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50−2.59（2H,m） 2.99−3.05（2H,m） 7.06（1H,d,J＝8.2Hz） 8.10−8.20（2H,m） 9.0−9.4（2H,brs） 10.50（1H,s）（^※30）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.43（3H,s） 2.50−2.60（2H,m） 2.90−3.00（2H,m） 7.05（1H,s）、7.90（1H,s） 8.10（1H,d,J＝6.4Hz） 8.56（1H,d,J＝6.4Hz） 9.41（1H,s）、10.40（1H,s）（^※31）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50−2.60（2H,m） 2.90−3.10（2H,m） 3.35（2H,brs） 6.90−7.10（3H,m） 7.49（1H,d,J＝8.8Hz） 7.95（1H,d,J＝8.8Hz） 8.01（1H,s） 10.52（1H,brs）実施例19 ８−アミノ−６−（1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリジ
ン−２−イル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル0.4gを
無水酢酸20ml中に加え、濃硫酸１滴を加え、80−90℃で
７時間加熱攪拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ込
み、50％水酸化ナトリウム水溶液にてpH7〜８とし、水
を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム−エタノ
ールより抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロ
ロメタン：メタノール＝10:1）にて精製後、得られた結
晶を５％炭酸カリウム水溶液30mlに加え、室温で２時間
攪拌した。過し、水洗後、エタノール−濃塩酸にて塩
酸塩とし、エタノール−水にて再結晶して、0.2gの８−
アセチルアミノ−６−（1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピ
リジン−２−イル）−3,4−ジヒドロカルボスチリルを
得た。

融点 284〜286℃（分解）性状黄色プリズム状実施例20 ６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−イル〕
−７−エトキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル0.32gの
クロロホルム懸濁液に、−37℃〜−40℃にて三臭化ボロ
ン1.0mlを滴下した。その後、室温にて一晩攪拌後、45
℃にて６時間加熱攪拌した。その後、−40℃に冷却し、
メタノールを滴下し、過剰の三臭化ボロンを分解し、反
応混合物を氷水に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にて塩基性とした。析出した結晶を遠心分離により
取り出し、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：メタノール：水酸化アンモ
ニウム＝50:10:1）にて精製した。濃塩酸により塩酸塩
とし、水より再結晶して、58mgの６−〔1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−イル〕−７−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩を得た。

性状微黄色粉末状融点 290℃以上（分解） NMR（D₂O）δ： 2.45−2.55（2H,m） 2.82−2.92（2H,m） 6.57（1H,s）、7.93（1H,s） 8.00（1H,d,J＝6.3Hz） 8.38（1H,d,J＝6.3Hz） 9.04（1H,s）製剤例１６−（ベンズイミダゾール−２−イル）−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２８−アミノ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 500mg ポリエチレングリコール 0.3g （分子量:4000）塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタン 0.4g モノオレエートメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で上記の蒸留水に溶解する。
得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物、ポリエ
チレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペ
ーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して1mlず
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。

〈血液灌流摘出乳頭筋標本〉体重８〜13kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタール・ナ
トリウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投与し麻酔にかけ
る。ヘパリンのナトリウム塩を1000U/kgの割合で静脈内
投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭
筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニユ
ーレより、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
灌流される。供血犬は体重18〜27kgで予めペントバルビ
タール・ナトリウム塩30mg/kgを静脈内投与して麻酔
し、ヘパリン・ナトリウム塩1000U/kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3
V）、5msecの刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5gで乳頭筋の
発生張力は力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈
の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び
血流量はインク書き記録計により記録した。この方法の
詳細は、遠藤と橋本により既に報告されている（Am.J.Physiol.218,1459−1463,1970）。

供試化合物は、10〜30μｌの容量で４秒間で動脈内投与
した。供試化合物の変力作用は、薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わした。冠血流量に対する作用
は、投与前からの絶対値の変化（ml/分）として表わし
た。

以下の各化合物を供試化合物として用いた結果を下記第
３表に示す。

〈供試化合物〉 1.8−アミノ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 2.6−（６−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル・１水和物 3.6−（５−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−２−
イル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル・１水和物 4.6−（５−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル 5.7−ヒドロキシ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩
酸塩 6.1−アリル−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 7.1−（２−フェネチル）−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル・塩酸塩・２水和物 8.1−ベンジル−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−２−イル〕カルボスチリル 9.8−ニトロ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 10.8−アセチルアミノ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル 11.6−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル）−3,4−
ジヒドロカルボスチリル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＥＡＢＳ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基又はフェニル低級アルキル基を示す。R²は基（式中Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なって基−CH＝又は窒
素原子を、R⁴及びR⁵は同一又は異なって水素原子、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基をそれぞれ示
す。R³は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ基、水
酸基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、複素環上
に低級アルキル基を置換基として有することのある飽和
の５〜６員複素環基又は置換基として飽和の５〜６員複
素環基を有する低級アルキル基を示す。またカルボスチ
リル骨格の3,4−位結合は一重結合又は二重結合を示
す。但し、カルボスチリル骨格の3,4−位結合が一重結
合で、Ｘ、Ｙ及びＺの内の一個だけが窒素原子で、R¹が
水素原子又は低級アルキル基で、R³が（ａ）水素原子で
あるか、（ｂ）カルボスチリル骨格の５−,6−,7−又は
８−位に置換するハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基であるか又は（ｃ）カルボスチリル骨格
の４−位に置換する低級アルキル基で、R⁴が水素原子で
且つR⁵が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
である場合、R²はカルボスチリル骨格の３−位又は４−
位に置換するものとする。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。