【発明の詳細な説明】
抗糖尿病、低脂血、抗高血圧特性を有するチアゾリジンジオン化合物、それらの
調製法、及びその薬学的組成物発明の分野
本発明は、新規抗糖尿病化合物、それらの互変異性型、それらの誘導体、それ
らの立体異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容
されるそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容されるそれらを含有する組成物に関
する。本発明は、特に、一般式(I)の新規チアゾリジンジオン誘導体、それらの
互変異性型、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの多形、薬学的に許
容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、及びそれらを含有
する薬学的組成物に関する。
本発明は、上記の新規チアゾリジンジオン誘導体、それらの互変異性型、それ
それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれ
らの塩、薬学的に許容される溶媒和物、新規中間体、及びそれらを含有する薬学
的組成物の調製法にも関する。
上述した一般式(I)の本発明のチアゾリジンジオン誘導体は、インシュリン抵
抗性が恨本的な病態生理的機序であるような疾病又は状態の治療及び／又は予防
に有用である。これらの疾病及び状態の例は、II型糖尿病、グルコース寛容減損
、脂血症障害（dyslipidaemia）、高血圧、冠状動脈性心疾患、及びアテローム
性動脈硬化症を含む他の心臓血管疾患である。式(I)のチアゾリジンジオン誘導
体は、肥満及び乾癬（psoriasis）を伴うインシュリン抵抗性の治療に有用であ
る。式(I)のチアゾリジンジオン誘導体は、糖尿病合併症を治療するために用い
ることもでき、多嚢性卵巣症候群（PCOS；polycystic ovarian syndrome）、糖
尿病性腎症、
糸球本腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期性腎疾
患及び微蛋白尿症（microalbuminuria）を含むある種の腎疾患、並びにある種の
摂食障害のようなその他の疾病及び状態を治療及び／又は予防し（アルドースリ
ダクターゼ阻害剤として）、痴呆症の認知機能を改善するためにも使用できる。発明の背景
インシュリン抵抗性とは、インシュリンが広範囲の濃度にわたってその生物学
的作用を発揮する能力が減弱することである。インシュリン抵抗性になると、身
体は、該欠損を補償するために異常に大量のインシュリンを分泌する。これが起
こらなければ、血漿グルコース濃度が必然的に上昇し、糖尿病を発症する。先進
国において、糖尿病は一般的な間題であり、肥満、高血圧、高脂血症（J．Clin
．Invest.，(1985)75:809-817;N．Engl．J．Med．(1987)317:350．357;J．Clin
．Endocrinol.Metab.,(1988)66:580-583;J.Clin.Invest.,(1975)68:957-969)及
び他の腎性合併症(renal complication)（特許出願WO95/21608参照）を含む様々
な異常を伴う。現在では、インシュリン抵抗性及び相対的高インシュリン血症が
、肥満、高血圧、アテローム性動脈硬化症、及びII型糖尿病の一因となっている
ことが次第に認識されるようになっている。肥満、高血圧、及び狭心症がインシ
ュリン抵抗性を伴うことは、インシュリン抵抗性が中心的な病因として関連する
症候群−症候群X（Syndrome X）として記載されている。さらに、多嚢性卵巣症
候群(特許出願WO95/07697)、乾癬(特許出願WO95/35108)、痴呆(Behavioral Brai
n Research(1996)75:1-11)等は、インシュリン抵抗性が中心的な病因であるかも
しれない。
インシュリン抵抗性には、多くの分子欠損が関連している。これらには、イン
シュリン応答性細胞の細胞膜状に存在するインシュリン受容体の発現が減少する
こと、グルコース輸送及びグリコーゲン合成を含む、インシュリンが受容体に結
合した後に活性化されるシグナル伝達経路の変化が含まれる。
インシュリン非依存性糖尿病及び他の関連する合併症の発症には、インシュリ
ン分泌不全より、インシュリン作用の欠如の方が重要であると考えられているの
で、インシュリン放出の刺激のみに基づく抗糖尿病治療は根本的に適切でないの
ではないかという疑いが生じている。最近、タケダ（Takeda）は、式(II)の5-(4
-
アルコキシベンジル)-2,4-チアゾリジンジオンの誘導本である新規クラスに属す
る化合物を開発した（Chem．Pharm．Bull．1982，30，3580-3600参照）。式IIに
おいて、Ｖは置換された又は置換されていない二価の芳香族基を表し、Uは様々
な特許文献に報告されてきた様々な基を表している。
例として、Uは以下の基を表し得る。
(i)式(IIa)のグループ(R1は、それぞれ置換され得る水素又は炭化水素残基又
は複素環残基であり、R2は、水酸基で置換され得る水素又は低級アルキルであり
、Ｘは酸素又は硫黄原子であり、Ｚはヒドロキシル化されたメチレン又はカルボ
ニルであり、mは０又は１であり、nは1〜3の整数である。これらの化合物は、欧
州特許出願第0,177,353号に開示されている。）
これらの化合物の例を式(IIb)に示す。
(ii)式(IIc)のグループ（ここでR1及びR2は同一又は異なるものであり、各々
水素又はC1-C5アルキルを表し、R3は水素、アシル基、(C1-C6)アルコキシカルボ
ニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表し、R4及びR5は同一又は異なるも
のであり、各々水素、C1−C5アルキル、又はC1〜C5アルコキシを表すか、又はR4
,R5は共にC1〜C4アルケンジオキシ基を表し、nは1、2、又は3であり、WはCH2、C
O、CHOR6基（ここでR6はR3について定義した事項又は基のうちの何れか一つを表
し、R3と同一又は異なるものであり得る）を表す。これらの化合
物は、欧州特許出願第0,139,421号に開示されている。）
これらの化合物の例を(IId)に示す。
iii)式(IIe)のグループ（ここでA1は置換された又は置換されていない芳香族
複環基を表し、R1は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（アリール
部分は置換されていても、置換されていなくてもよい）、又は置換された若しく
は置換されていないアリール基を表し、nは2〜6の範囲の整数を表す。これらの
化合物は、欧州特許出願第0,306,228号に開示されている。）
該化合物の例を式(IIf)に示す。
(iv)式(IIg)のグループ（ここでYはN又はCR5、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素
、ハロゲン、アルキル等を表し、R6は水素、アルキル、アリール等を表し、nは0
〜3の整数を表している。これらの化合物は欧州特許出願第0,604,98:3号に開示
されている。）
該化合物の例を式(IIh)に示す。
v)式(IIia〜d)のグループ（ここでR1は水素原子、ハロゲン、直鎖又は分枝状(
C1〜C6)アルキル、（C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノ基を表
し、XはS、O又はNR（ここでRはH又は（C1〜C6）アルキル基である）を表す。こ
れらの化合物は、欧州特許出願第0,528、734号に開示されている。）
このクラスに属する化合物の例を式(IIj)に示す。 これまでに知られている上記の抗糖尿病化合物のいくつかは、骨髄の機能低下
、肝臓及び心臓毒性を有し、又は効力が不十分であるらしく、従って糖尿病を治
療し、制御するために、それらを一般的に使用することには限界及び制限がある
。発明の概要
相対的に少ない用量で毒性がより弱く、より強い効力及びよりよい効能を有し
、毒性がより弱いII型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病（NIDDM））を治療
するための新規化合物を開発する目的で、我々は我々の研究において、安全性の
付与、及び効能の改善に力点をおき、その結果上記の一般式(I)を有する新規チ
アゾリジンジオン誘導体を開発した。
それ故、本発明の主要な目的は、新規チアゾリジンジオン誘導体、それらの互
変異性型、それらの立体異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれらの塩
、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、それらを含有する薬学的組成物、又は
それらの混合物を提供することである。
本発明の別の目的は、増加した活性を有し、毒性効果が全く示さない、又は毒
性効果が減少した新規チアゾリジンジオン誘導体、それらの互変異性型、それら
の立本異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容さ
れるそれらの溶媒和物、それらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を
提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上記の式(I)の新規チアゾリジンジオン、それら
の互変異性型、それらの立体異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれら
の塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物の調製法を作り出すことである。
本発明のさらに別の目的は、適切な担体、溶媒、希釈剤、及びこのような組成
物の調製に通常用いられる他の媒質と組み合わせた、一般式(I)の化合物、それ
らの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの塩、それらの溶
媒和物、又はそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。発明の詳細な説明
本発明のチアゾリジンジオン誘導体は、一般式(I)を有する。
上記の式(I)において、Aは置換された若しくは置換されていない芳香族基、窒
素、酸素、又は硫黄から選択される一個のヘテロ原子を有する置換された若しく
は置換されていない独立若しくは融合した五員環の複素環基、又は置換された若
しくは置換されていない、一以上の窒素原子を有する独立若しくは融合した六員
環の複素環基（環上に一以上のオキソ基を含有してもよく、又は含有していなく
ともよい）を表し、B及びDは置換された又は置換されていない、NとXの間を連結
する炭化水素基を表し（一以上の二重結合を含有してもよく、又は含有していな
くともよい）、XはCH2基又は窒素、酸素、若しくは硫黄の群から選択されるヘテ
ロ原子のうちの何れかを表し、Arは必要に応じて置換された二価の芳香族基又は
複素環基を表し、R1とＲ2は同一でも、異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ルキル、ハロゲン、アルコキシ、若しくは水酸基を表し、又はR1とR2の両者で一
つの結合を表し、ｐは0〜4の範囲の整数である。
Aは、1〜3個の窒素原子を含有する六員環の複素環基で有り得、Aは置換された
又は置換されていない独立又は融合した環であり得、３個までのオキソ基を含有
し得る。
Aで表される適切な芳香族基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、好
ましくは、フェニル及びナフチル基が含まれ、Aで表される適切な複素環基には
、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、キノリル、4-ピリドン-2-イル、ピ
リミジル、4-ピリミドン-2-イル、ピリダジル、及び3-ピリダゾン-2-イル基、フ
タラジニル、フタラジノニル、キノキサリニル、キノキサロニル、キナゾリニル
、キナゾリノニル、アザインドリル、ナフタリジニル、カルバゾリル、インドリ
ル、ベンゾフラニル、ピリミドニルなどが含まれる。
Aで表される好ましい基には、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ピリミドニル、キナゾリノニル基等が含まれる。
Aで表されるさらに好ましい基には、ピリジル及びキノリル基が含まれル。Aで
表される芳香族基及び複素環基上の一以上の適切な置換基には、ヒドロキシ、ア
ミノ基、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子、置換された又は
置換されていない（C1〜C12)アルキル基、特にメチル、エチル、n-プロピル、イ
ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような
直鎖又は分枝状（C1〜C6)アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等のようなシクロアルキル基、シクロプロピルオキシ
、シクロブチルオキシ、シクロぺンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のよう
なシクロアルキルオキシ基、フェニル又はナフチルのようなアリール基（該アリ
ール基は置換されていてもよい）、ベンジル又はフェネチルのようなアラルキル
（該アラルキル基は置換されていてもよい）、ピリジル、チエニル、フリル、ピ
ロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラ
ゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等のようなヘテロアリール基（該ヘテ
ロアリール基は置換されていてもよい）、アジリジニル、ピロリジニル、モルホ
リニル、ピペリジニル、ピペラジニル等のような複素環状基（heterocyclyl gro
up）（該複素環状基は置換されていてもよい）、フェノキシ、ナフチルオキシの
ようなアリールオキシ（該アリールオキシ基は置換されていてもよい）、メトキ
シカルボニル又はエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基、必要に
応じて置換されているフェノキシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル
基、HNC6H5のようなアリールアミノ基、アミノ（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ
（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、チオ（C1〜C6）アルキル、（C1〜
C6)アルキルチオ、アセチル、プロピオニル、又はベンゾイルのようなアシル基
（該アシル基は置換されていてもよい）、NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6
H5のようなアシルアミノ基、NHCOOCH2C6H5のようなアラルコキシカルボニルア
ミノアシルアミノ基、NHCOOC2H5、NHCOOCH3等のようなアルコキシカルボニルアミ
ノ基、CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等のようなカルボン酸
又はアミドのようなその誘導体（該カルボン酸誘導体は置換されていてもよい）
、OOCMe、OOCEt、OOCPh等のようなアシルオキシ基(必要に応じて置換してもよい
)、SO2NH2、SO2NHMe、
SO2NMe2、SO2NHCF3、SO2NHPh等のようなスルホン酸又はスルホン酸誘導体（該ス
ルホン酸誘導体は置換されていてもよい）が含まれる。
基A上の適切な置換基は全て置換されていてもよく、又置換されていなくても
よい。
置換基がさらに置換されている場合には、該置換基は、Aを置換する基と同一
の基から選択され、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ、又はアルキル、シクロ
アルキル、アルコキシ、シクコアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル
、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、
アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、
チオアルキル基、カルボン酸、若しくはその誘導体又はスルホン酸若しくはその
誘導体から選択される必要に応じて置換された基から選択し得る。
Aで表される基に存在する隣り合った炭素原子上の置換基は、それらが結合し
ている炭素原子とともに、置換された又は置換されていない、芳香族、飽和又は
不飽和五〜七員環環状構造を形成してもよく、これはフェニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、アザシクロ
ブチル、イソキサゾリル、アゼピニル等、好ましくはフェニル、フリル、及びイ
ミダゾリル基のような一以上のヘテロ原子がN、O、及びSから選択される炭素環
又は複素環であり得る。このような環状構造上の置換基は、Aで表される芳香族
基及び複素環基を置換し得る基と同一の基から選択され得る。
Bで表されるNとXの間を連結する適切な炭化水素基は、1〜4個の炭素原子、好
ましくは1〜2個の炭素原子を含有し得、Dで表されるNとXの間を連結する適明な
基は結合を表すか、又は1〜4、好ましくは1〜2個の炭素原子を含有し得る。式(I
)に記載の化合物は、常に連結基（linking group）B及び連結基Dを有する。炭素
原子を全く有しない連結基Dとは、該連結基Dが結合を表していることを意味する
。B及びDは、全く二重結合を含有しなくてもよく、又は1〜2個の二重結合を含有
してもよいが、二重結合を含有しないか、又は１個の二重結合を含有することが
好ましい。BとD上の置換基は、ヒドロキシ、アミノ基、塩素、フッ素、臭素又は
ヨウ素のようなハロゲン、必要に応じて置換された直鎖又は分
枝状の（C1〜C12）アルキル、特にメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、
メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル等の（
C1〜C6）アルキル基；シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロシクロ
ヘキシル等の（C3〜C6）シクロアルキル基、（C1〜C6）アルコキシ、（C3〜C6）
シクロアルコキシ、フェニルのようなアリール、フリル、チエニル等の複素環基
、（C2〜C6）アシル、（C2〜C6）アシルオキシ、ヒドロキシ（C1〜C6）アルキル
、アミノ（C1〜C6）アルキル、モノ又はジ（C1〜C6）アルキルアミノ、シクロ（
C3〜C5）アルキルアミノ基（2つの置換基は、それらと結合している隣接した炭
素原子とともに、置換された又は置換されていない五〜七員環環状構造を形成し
得、N、O、及びSから選択される一以上のヘテロ原子を含有してもよく、又は含
有しなくともよい。このような環状構造は、一以上の二重結合を含有してもよく
、又は含有しなくてもよい）が含まれる。好ましい環構造には、フェニル、ナフ
チル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、イソ
キサゾリル、アゼピニル等が含まれる。このような環状構造上に存在する置換基
は、Aで表される芳香族又は複素環基を置換し得る基と同一の基から選択し得る
。
適切なXには、CH2、O、N又はS基が含まれ、好ましくはCH2及びOが含まれる。
窒素原子を具備する好ましい環構造、B及びDによって表される好ましい連結基、
及び好ましいXには、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニ
ル、及びモルホリニル基である。
窒素原子を具備する環構造、B及びDによって表される連結基、及びXは、ピロ
リジニル基、モルホリニル基、又はアジリジニル基であることが、より好ましい
。
Arで表される基には、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル
、ベンゾフラニル、べンソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イン
ドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ピラゾリル等が含
まれる。Arで表される基の上に存在する置換基には、直鎖又は分枝状であって、
任意にハロゲン化された（C1〜C6）アルキル、及び任意にハロゲン化された（C1
〜C3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン
酸、
スルホン酸、及びそれらの誘導体が含まれる。
Arは、置換された又は置換されていない二価のフェニレン、ナフチレン、ベン
ゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザイ
ンドリニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾオキサゾリル基を表すことがより好
ましい。
Arは、二価のフェニレン、又はナフチレンであることが、さらに好ましく、こ
れは必要に応じてメチル、ハロメチル、メトキシ、又はハロメトキシ基で置換し
てもよい。
適切なR1及びR2には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アル
キル基、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子、 (C1〜C3）
アルコキシ、ヒドロキシが含まれ、又はR1とR2の両者で一の結合を表し、好まし
くは，R1とR2は水素であり、又は両者で一の結合を表す。
適切なｐは、0〜4、好ましくは0〜2の整数である。ｐが０の場合には、(CH2)p
結合を表す。N、Xを具備する環構造、及び連結基B及びDは、直接酸素原子に結合
されている。
本発明の一部を成す薬学的に許容される塩には、Li、Na、及びK塩のようなア
ルカリ金属塩、Ca及びMg塩のようなアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、
グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等のような有機塩基の塩、アンモニウ
ム塩若しくは置換されたアンモニウム塩、好適にはアルミニウム、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩若しくは置換されたアンモニウム塩の
ようなカルボキシル基の塩等のチアゾリジンジオン部分の塩が含まれる。塩には
、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩（hydr
ohalide）、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、パルモエート（pal
moate）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、水酸化ナフトエ酸
塩（hydroxynaphthoate）、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等である酸付加塩が含まれ得る。薬学的に許容さ
れる溶媒和物は、水和物又はアルコールのような他の結晶化の溶媒であり得る。
特に有用な本発明の化合物には、
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チ
アゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[2-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェニルメチレン]
チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]
チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]
チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チ
アゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2R)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン
]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン
]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル）ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩；
5-[1-[[1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチル]チアゾ
リジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチル]
チアゾ
リジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチル]
チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チ
アゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2S)-モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2R)-モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チア
ゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2S)-モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2R)-モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チア
ゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2S)-モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2R)-モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チ
アゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2S)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2R)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チア
ゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2S)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)-(2R)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(キノリン-2-イル)アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チ
アゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(キノリン-2-イル)-(2S)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(キノリン-2-イル)-(2R)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(キノリン-2-イル)アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チア
ゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-[[4-(キノリン-2-イル)-(2S)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、及び
5-[4-[[4-(キノリン-2-イル)-(2R)-アジリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオンが含まれる。
本発明の一側面によれば、
(a)一般式(III)の化合物
A-L1 (III)
（ここで、Aは上記の定義通りであり、L1は塩素、臭素、若しくはヨウ素のよう
なハロゲン原子、チオメチル基のようなチオアルキル基、又はアミンの窒素原子
と結合し得る基）と、
一般式(IV)の化合物
（ここで、B、D、X及びpは上述の定義通りであり、Raは水酸基若しくは水酸基に
転換し得る基、又はOMs、OTs、Cl、Br若しくはＩのような脱離基である）とを従
来の方法によって反応させて、一般式(V)の化合物
（ここで、A、B、D、Ra、X及びpは上述の定義通りである）を得ることと、
（一般式(V)の化合物を得るための、一般式(III)の化合物と一般式(IV)の化合
物との反応は、無溶媒下で、又はDMF、DMSO、アセトン、CH3CN、THF、ピリジン
若しくはエタノールのような溶媒の存在下で行われ得る。溶媒の混合物を用いて
もよい。該反応は、不活性な環境下で行ってもよい。不活性な環境は、N2、Ar又
はHeのような不活性ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、K2CO3、N
a2CO3、KOH、NaOH、NaH等のような塩基又はそれらの混合物の存在下で実施し得
る。塩基の量は、1〜20当量、好ましくは1〜10当量の範囲であり得る。該反応は
、20〜180℃、好ましくは50〜150℃の範囲の温度で行い得る。反応時間は、1〜4
8時間、好ましくは1〜12時間の範囲であり得る。該反応において、一般式(III)
と一般式(IV)の化合物の比は、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の範囲であり得
る。）
(b)一般式(V)の化合物（ここでRaは水酸基）と一般式(VI)の化合物
Rb−Ar−CHO (VI)
（ここで、Arは上記の定義通りであり、Rbは塩素、若しくはフッ素のようなハロ
ゲン原子、又はRbは水酸基である）とを反応させて、
一般式(VII)の化合物
（ここでA、B、D、X、Ar及びpは上記の定義通りである）を得ることと、
（一般式(VII)の化合物を得るための、一般式(V)の化合物（ここで、Raは水酸
基である）と一般式(VI)の化合物（ここで、Rbはハロゲン原子である）との反応
は、THF、DMF、DMSO、DME等のような溶媒又はそれらの混合物の存在下で行い得
る。該反応は、不活性な環境下で行ってもよい。不活性な環境は、N2、Ar又はHe
のような不活性ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、K2CO3、
Na2CO3、又はNaH等のような塩基の存在下で実施し得る。塩基の混合物を使用し
てもよい。反応温度は、20〜120℃、好ましくは30〜80℃の範囲の温度であり得
る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間の範囲であり得る。
一般式(V)の化合物（ここで、Raは水酸基である）と一般式(VI)の化合物（こ
こで、Rbは水酸基である）との反応は、ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD等の
ようなトリアリールホスフィン／ジアルキルアゾジカルボキシレートのような適
切なカップリング試薬を用いて行い得る。該反応は、THF、DME、CH2Cl2、CHCl3
、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等のような溶媒又はそれらの混合物の
中で行い得る。該反応は、不活性な環境下で行い得る。不活性な環境は、N2、Ar
又はHeのような不活性ガスを用いろことによって維持し得る。該反応は、DMAP-H
OBTの存在下で実施することができ、それらは、0.05〜2当量、好ましくは0.25〜
1当量の範囲で使用し得る。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20〜50℃の範囲
の温度であり得る。反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは6〜12時間の範囲であ
り得る。）
(c)反応中に生じる水を従来の方法によって除去しながら一般式(VII)の化合物
と2,4チアゾリジンジオンを反応させ、一般式(VIII)の化合物
（ここで、A、B、D、X、Ar、pは上記の定義通りである）
を得ることと、
（ステップ(c)の一般式(VIII)の化合物の得るための、一般式(VII)の化合物と
2,4チアゾリジンジオンとの反応は、酢酸ナトリウムの存在下において無溶媒で
、又はベンゼン、トルエン、メトキシエタノールのような溶媒若しくはそれらの
混合物の存在下で行い得る。反応温度は、用いる溶媒に応じて、80〜140℃の範
囲であり得る。ピペリジニウムアセテート若しくはベンゾエート、又は酢酸ナト
リウムのような適切な触媒を用いてもよい。反応中に生じた水は、例えば、ディ
ーンスターク
（Dean Stark）水分離機を用いることによって、又は分子ふるい等のような水を
吸収する物質を用いることによって、除去し得る。）
もし、望むならば、
(d)既知の方法によって、ステップ(c)で得られた一般式(VIII)の化合物を還元
して一般式(IX)の化合物
（ここで、A、B、D、X、Ar及びpは上記の定義通りである）を得ることと、
（一般式(IX)の化合物を得るための、ステップ(c)で得られた式(VIII)の化合
物の還は、気体水素とPd/C、Rh/C、Pt/c等のような触媒の存在下で行い得る。触
媒の混合物を用いてもよい。該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等のよう
な溶媒の存在下で行ってもよい一溶媒の混合物を使用してもよい。大気圧〜80ps
iの圧力を用い得る。触媒は、5〜10％のPd/Cであり得、用いる触媒の量は50〜30
0％w/wの範囲であり得る。該反応は、メタノール中のマグネシウム又はメタノー
ル中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによって行って
もよい。該反応は、CoCl2のようなコバルト塩及びリガンド、好ましくは2,2'-ヒ
ピリジル、1,10-フェナントロリン、ピスオキシム類等のような二座配位子の存
在下において、LiBH4、NaBH4、KBH4等のようなアルカリ金属ホウ水素化物（boro
hydride）を用いても行い得る。）
もし、望むならば、
(e)一般式(VIII)の化合物と一般式(IX)の化合物をそれらの立体異性体に分割
ことと、もし、望むならば
(f)それぞれステップ(c)及び(d)で得られた一般式(VIII)の化合物と一般式(IX
)の化合物、又な分割されたそれらの立体異性体を、従来の方法によって、薬学
的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物に変化さ
せることとを含む、式(I)の新規チアゾリジンジオン誘導体、それらの立体異性
体、そ
れらの多形、それらの互変異性型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許
容されるそれらの溶媒和物の調製法が提供される。
本発明のある実施態様において、一般式(VII)の化合物は、一般式(V)の化合物
を一般式(X)の化合物
（ここで、A、B、D、Ｘ及びpは上記の定義通りであり、L2は、塩化物、臭化物、
若しくはヨウ化物のようなハロゲン化物基、又はメタンスルホネート、p-トルエ
ンスルフェネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基である）に転換
し、さらに一般式(X)の化合物と一般式(VI)の化合物（Arは上記の定義通りであ
り、Rbは水酸基である）を反応させることによって調製することができる。
一般式(V)の化合物は、塩化チオニル、CBr4/PPh3、CCl4/PPh3、リンハロゲン
化物のようなハロゲン化試薬を用いて、又は無溶媒下で、若しくはピリジン、DM
AP、トリエチルアミン等のような塩基の存在下において、p-トルエンスルホニル
塩化物、メタンスルホニル塩化物、トリフルオロメタンスルホニル塩化物若しく
は無水物を用いることによって、一般式(X)の化合物に転換し得る。塩基の混合
物を用いてもよい。これらの試薬は、1〜4当量、好ましくは1〜2当量で使用し得
る。-10〜100℃、好ましくは0〜60℃の範囲の温度を使用し得る。該反応は、0.5
〜24時間、好ましくは1〜12時間行い得る。
一般式(VII)の化合物を得るための、一般式(X)の化合物と一般式(VI)の化合物
（Rb＝OH）との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等のような溶媒又はそれらの混合
物の存在下で行い得る。該反応は、不活性な環境下で行ってもよい。不活性な環
境は、N2、Ar又はHeのような不活性ガスを用いることによって維持し得る。該反
応は、K2CO3、Na2CO3、若しくはNaHのような塩基又はそれらの混合物の存在下で
実施し得る。反応温度は、20〜120℃、好ましくは30〜80℃の範囲の温度であり
得る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。
本発明の別の実施態様では、一般式(VII)の化合物は、一般式(XI)の化合物（ここで、B、D、X、Ar及びpは上記の定義通りである）
と一般式(III)の化合物とを反応させることによっても調製し得る。
一般式(XI)の化合物と一般式(III)との化合物との反応は、無溶媒下で、又はD
MF、DMSO、アセトン、アセトニトリル、エタノール等のような溶媒若しくはそれ
らの混合物の存在下で行い得る。該反応は、不活性な環境下で行ってもよい。不
活性な環境は、N2、Ar又はHeのような不活性ガスを用いろことによって維持し得
る。該反応は、無溶媒下で、又はK2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、NaH等のような塩
基若しくはそれらの混合物の存在下で実施し得る。塩基の量は、1〜20当量、好
ましくは1〜10当量の範囲であり得る。反応は、20〜180℃の範囲の温度、好まし
くは50〜-150℃の範囲の温度で行い得る。反応時間は、1〜48時間、好ましくは1
〜12時間の範囲であり得る。一般式(III)及び(XI)の化合物の量は、1〜20当量、
好ましく1〜9当量の範囲であり得る。
次に一般式(XI)の化合物は、一般式(XII)の化合物
（ここで、B、D、X、Ar及びpは上記の定義通りであり、R3は保護基であり、Raは
脱離基である）
と一般式(VI)（Rb＝OH）の化合物とを反応させた後、従来の方法を用いてN-保護
基を除去することによって調製し得る。
一般式(VI)（Rb＝OH）の化合物と一般式(XII)の化合物との反応は、THF、DMF
、DMSO、DME等のような溶媒又はそれらの混合物の存在下で行い得る。該反応は
、不活性な環境下で行ってもよい。不活性な環境は、N2、Ar又はHeのような不活
性ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、K2CO3、Na2CO3、NaHのよう
な塩基又なそれらの混合物の存在下で実施し得る。反応温度は、20〜120℃の範
囲の温度、好ましくは30〜80℃の範囲であり得る。反応時間は、1
〜12時間、好ましくは2〜6時間の範囲であり得る。N-保護基R3は、通常、酸処理
によって、又は水素化によって、又は用いる保護基の性質に応じた適切な塩基の
存在下の何れかで除去される。
本発明のさらに別の実施態様では、一般式(I)の化合物、それらの互変異性型
、それらの立体異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれらの塩、及び薬
学的に許容されるそれらの溶媒和物は、得られた上記の一般式(V)の化合物（こ
こでRaはOH基）と一般式(XIII)の化合物
（ここで、R1、R2及びArは上記の定義通りであり、R4はアシル基又はトリアリー
ルメチル基のような水素又は窒素保護基である）
との反応によっても調製し得る。一般式(I)の化合物を得るための、一般式(V)の
化合物と一般式(XIII)の化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD
等のようなトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレートのよう
な適切なカップリング試薬を用いて行い得る。該反応は、THF、DMF、CH2Cl2、CH
Cl3、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等のような溶媒の存在下で行い得
る。該反応は、不活性な環境下で行ってもよい。不活性な環境は、N2、Ar又はHe
のような不活性ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、DMAP-HOBTの
存在下で実施してもよく、それらは0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲
で使用し得る。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20〜80℃の範囲の温度であり
得る。反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは6〜12時間であり得る。
本発明のさらに別の実施態様では、一般式(I)の化合物、それらの互変異性型
、それらの立体異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的
に許容されるそれらの溶媒和物は、得られた上記の一般式(X)の化合物と上記の
一般式(XIII)の化合物との反応によっても調製し得る。
一般式(I)の化合物を得るための、一般式(X)の化合物と一般式(XIII)の化合物
との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等のような溶媒又はそれらの混合物の存
在下で行い得る。該反応は、不活性な環境下で行ってもよく、不活性な環境は、
N2、Ar又はHeのような不活性ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ；炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水
素化物；n-ブチルリチウムのような有機金属塩基；ゾーダアミドのようなアルカ
リ金属アミド、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施してもよい。複
数の溶媒及び塩基を用いることができる。塩基の量は、1〜5当量、好ましくは1
〜3当量の範囲であり得る。反応温度は、0〜120℃、好ましくは20〜100℃の範囲
の温度であり得る。反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは2〜12時間の範囲であ
り得る。
本発明のさらに別の実施態様においては、上記の一般式(I)の化合物は、一般
式(XIV)の化合物
（ここで、B、D、R1、R2、R4、X、Ar及びpは上記の定義通りである）と上記の一
般式(III)の化合物とを反応させることによって得ることができる。
一般式(I)の化合物を得るための、一般式(XIV)の化合物と一般式(III)の化合
物との反応は、無溶媒下、又はDMF、DMSO、アセトン、アセトニトリル、エタノ
ール、及びTHFのような溶媒若しくはそれらの混合物の存在下で行われ得る。該
反応は、不活性な環境下で行ってもよい。不活性な環境は、N2、Ar又はHeのよう
な下活性ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、K2CO3、Na2CO3、KOH
、NaOH、NaH等のような塩基又はそれらの混合物の存在下で実施し得る。塩基の
量は、1〜20当量、好ましくは1〜6当量の範囲であり得る。該反応は、20〜180℃
、好ましくは50〜150℃の範囲の温度で行い得る。反応時間は、1〜48時間、好ま
しくは1〜12時間の範囲であり得る。一般式(III)及び(XIV)の化合物の量は、1〜
20当量、好ましくは1〜5当量の範囲であり得る、
本発明の一側面によれば、一般式(XIII)の化合物と一般式(XV)の化合物
（ここで、B、D、R3、X、L2及びpは上記の定義通りである）
とを反応させた後に、従来の方法によって保護基を除去することを具備する一般
式(XIV)の新規中間体の調製法が提供される。
一般式(XIII)の化合物と一般式(XV)の化合物との反応は、THF、DMF、DMSO、DME
等のような溶媒又はそれらの混合物の存在下で行ない得る。該反応は、不活性な
環境下で行ってもよい。不活性な環境は、N2、Ar又はHeのような不活性ガスを用
いることによって維持し得る。該反応は、K2CO3、Na2CO3、NaHのような塩基又は
それらの混合物の存在下で実施し得る。反応温度は、20〜120℃の範囲、好まし
くは30〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜12時間、好ましくは2〜
6時間であり得る。
本発明の別の実施態様によれば、一般式(XIV)の化合物（ここで、R1とR2は両
者で一つの結合を表す）は、一般式(XVI)の化合物
（ここで、B、D、Ar、X及びpは上記の定義通りであり、R3はA-(CH2)k-O-C(=Y)-
を除く保護基である（ここで、Aはアリール又はヘテロアリール基を表し、kは1
〜4の整数であり、YはＯ、Ｓ又はNR（ここで、Rは、水素又は低級アルキル若し
くはアルコキシ基であり得る）から選択されるヘテロ原子である））と2,4-チア
ゾリジンジオンを反応させた後、従来の方法によってN-保護基を除去することに
よっても調製し得る。
一般式(XVI)の化合物と2,4チアゾリジンジオンとの反応は、酢酸ナトリウムの
存在下において無溶媒で、又はベンゼン、トルエン、メトキシエタノールのよう
な溶媒の存在下で行い得る。溶媒の混合物を使用してもよい。反応温度は、用い
る溶媒に応じて、80〜140℃の範囲であり得る。ピペリジニウムアセテート若し
くは
ベンゾエート、又は酢酸ナトリウムのような適切な触媒を用いてもよい。反応中
に生じた水は、例えば、ティーンスターク水分離機を用いることによって、又は
分子ふるいのような水を吸収する物質を用いることによって、除去し得る。
本発明の別の実施態様では、一般式(I)の化合物（ここで、A、B、D、X、p及び
Arは上記の定義通りである）は、一般式(XVII)の化合物
（ここで、A、B、D、X、p及びArは上記の定義通りであり、Jは塩素、臭素、又は
ヨウ素のようなハロゲン原子であり、Rは低級アルキル基である）
とチオ尿素を反応させた後、酸で処理することによって調製し得る。
一般式(XVII)とチオ尿素との反応は、通常メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソブタノール、2-メトキシブタノール等のアルロール溶媒、又はDMSO又
はスルホネートの存在下で行われる。該反応は、20℃〜用いる溶媒の還流温度の
間の温度で行い得る。NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等のような塩基を使用するこ
とができる。該反応の後に、通常20〜100℃で塩酸のような鉱酸と処理する。
一般式(XVII)の化合物（ここで、Jはハロゲン原子である）は、アルカリ金属
亜硝酸塩を用いて、一般式(XVIII)のアミノ化合物（ここで全ての記号は、上記の定義通りである）をジアゾ化した後、ハロゲン化
水素酸と触媒量の酸化銅又はハロゲン化銅の存在下において、アクリル酸エステ
ルで処理することによって調製し得る。
次に、一般式(XVIII)の化合物は、新規中間体(XIX)
（ここで、全ての記号は、上記の定義通りである）を従来の方法で還元すること
によって調製し得る。
一般式(XIX)の新規中間体は、一般式(V)の化合物
（ここで、A、B、D、X及びpは上記の定義通りであり、Raは水酸基又は脱離基で
ある）と一般式(XX)の化合物
（ここで、Rbは塩素若しくはフッ素のようなハロゲン原子又は水酸基であり、Ar
は上記の定義通りである）を反応させることによって調製することができる。
式(XIX)の化合物を得るための、式(V)の化合物と式(XX)の化合物との反応は、
THF、DMF、DMSO、DME等のような溶媒又はそれらの混合物の存在下で行ない得る
。該反応は、不活性な環境下で行ってもよく、N2、Ar又はHeのような不活性ガス
を用いることによって不活性な環境を維持する。該反応は、K2CO3、Na2CO3、若
しくはNaHのような塩基又はそれらの混合物の存在下で実施し得る。反応温度は
、20〜120℃、好ましくは30〜100℃の範囲であり得る。反応時間は、1〜12時間
、好ましくは2〜6時間の範囲であり得る。
本発明の別の実施態様においては、一般式(XIX)の化合物は、一般式(XXI)の化
合物
（ここで、B、D、X、Ar及びpは上記の定義通りである）と一般式(III)の化合物
と反応させることによっても調製し得る。
一般式(XXI)の化合物と一般式(III)の化合物との反応は、無溶媒下で、又はDM
F、DMSO、アセトン、アセトニトリル若しくはエタノールのような溶媒の存在下
で行い得る。溶媒の混合物を用いてもよい。不活性な環境は、N2、Ar又はHeのよ
うな下活性ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、無溶媒下で、又は
K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、NaH等のような塩基又はそれらの混合物の存在下で
実施し得る。塩基の量は、1〜20当量の範囲、好ましくは1〜10当量の範囲であり
得る。該反応は、20〜180℃、好ましくは50〜150℃の範囲の温度で行い得る。反
応時間は、1〜48時間、好ましくは1〜12時間であり得る。一般式(III)と一般式(
XXI)の化合物の量は、1〜20当量、好ましくは1〜9当量の範囲であり得る。
また一般式(XXI)の化合物は、一般式(XII)の化合物
（ここで、B、D、X、Ar及びpは上記の定義通りであり、R3は保護基であり、Raは
脱離基である）と一般式(XX)(Rb=OH)の化合物を反応させた後、従来の方法を用
いてN-保護基を除去することによって合成することができる。
一般式(XX)（Rb=OH）の化合物と一般式(XII)の化合物との反応は、THF、DMF、
DMSO、DME等のような溶媒の存在下で行い得る。溶媒の混合物を用いても、よい
。不活性な環境を用いてもよく、不活性な環境は、N2、Ar又はHeのような不活性
ガスを用いることによって維持し得る。該反応は、K2CO3、Na2CO3、若しくはNaH
のような塩基の存在下で行い得る。反応温度は、20〜120℃、好ましくは30〜80
℃の範囲であり得る。反応時間は、1〜12時間、好ましくは2〜6時間であり得る
。N-保護基R3は、通常、酸処理によって、又は水素化によって、又は用いる保護
基の性質に応じた適切な塩基の存在下で除去される。
従来の脱保護法には、塩酸、トリフルオロ酢酸のような酸、又はKOH、NaOH、N
a2CO3、NaHCO3、若しくはK2CO3等のような塩基による処理が含まれる。これらの
試薬は、水溶液として、又はメタノール、エタノール等のアルコール中の溶液と
して使用し得る。保護基がベンジル又は置換されたベンジル基である場合には、
脱保護は、Pd/炭素のような触媒の存在下における気体水素によって、又は従来
のトランスファー水素化法（transfer hydrogenation method）によって行うこ
ともできる。
薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物とエーテル、THF、メタノール、t-ブ
タノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中の水酸化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のような塩基1〜4当量とを反応させるこ
とによって調製される。溶媒の混合物を用いてもよい。リシン、アルギニン、ジ
エタノールアミン、コリン、グアニジン及びそれらの誘導体などの有機塩基を用
いてもよい。あるいは、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセ
トン、THF、ジオキサン等のような溶媒中の、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マ
レイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸
、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸と処理するこ
とによって調製される。溶媒の混合物を用いてもよい。
本発明の一部を成す該化合物の立体異性体は、可能な場合には該プロセスの中
で、単一の鏡像異性体型の反応物を用いることによって、又は単一の鏡像異性体
型の試薬又は触媒の存在下で反応を行うことによって、又は従来の方法によって
立体異性体の混合物を分割することによって調製し得る。好適な方法には、微生
物学的な分割、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のようなキ
ラルな酸又はブルシン、キナアルカロイド（cinchona alkaloid）及びそれらの
誘導体等のようなキラルな塩基と形成されたジアステレオマー塩を分割すること
が含まれる。
本発明の一部を成す一般式(I)の化合物の様々な多形は、種々の条件下で、式(
I)の化合物を結晶化することによって調製し得る。例えば、再結晶のために、通
常用いられる種々の溶媒又はそれらの混合物を用いること、異なる温度での結晶
化すること、結晶化の間にきわめて早い冷却からきわめて遅い冷却までの様々な
冷却モードを用いることである。多形は、化合物を加熱又は融解した後、徐々に
又は急速に冷却することによって得ることもできる。多形の存在は、固体プロー
ブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量測定（DSC）、粉末X線データ又はこのよ
うな他の技術によって決定し得る。
本発明は、上述した一般式(I)の化合物、それらの互変異性型、それらの立体
異性体、それらの多形、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそ
れ
らの溶媒和物とともに通常の薬学的に利用される担体、希釈剤等を含有する薬学
的組成物であって、II型糖尿病、グルコース寛容減損、脂血症障害、高血圧、冠
状動脈性心疾患、及びアテローム性動脈硬化症を含む他の心臓血管疾患のような
インシュリン抵抗性が根本的な病態生理的機序であるような疾病の治療及び/又
は予防；肥満及び乾癬を伴うインシュリン抵抗性の治療及び／又は予防に有用で
あり、糖尿病合併症及び多嚢性卵巣症候群(PCOS)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、
糸球本硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期性腎疾患及び微蛋白
尿症を含むある種の腎疾患、並びにある種の摂食障害のような他の疾病を治療す
るのに有用であり（アルドースリダクターゼ阻害剤として）、痴呆症の認知機能
を改善するのに有用である薬学低組成物も提供する。
該薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等のよう
な通常用いられる形態であり得、適切な固体若しくは液体担体又は希釈剤の中に
、又は注射可能な溶液若しくは懸濁液を形成するための適切な無菌溶媒中に、香
料甘味料を含有していてもよい。このような組成物は、典型的には、重量の1〜2
5％、好ましくは1〜15％の活性化合物を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容
される担体、希釈剤、又は溶媒である。
典型的な錠剤作成法を以下に例示する。
錠剤の作成例
a) 1)活性成分 30g
2)ラクトース 95g
3)コーンスターチ 30g
4)カルボキシメチルセルロース 44g
5)ステアリン酸マグネシフム 1g
1000個の錠剤について200g
成分1〜3を水と均一に混ぜて、減圧下で乾燥した後、顆粒状にする。成分４と
５を該粒子とよく混合し、打錠機で圧縮して、各々30mgの活性成分を含む1000個
の錠剤を調製する。
b) 1)活性成分 30g
2)リン酸カルシウム 90g
3)ラクトース 40g
4)コーンスターチ 35g
5)ポリビニルピロリドン 3.5g
6)ステアリン酸マグネシウム 1.5g
1000個の錠剤について200g
成分1〜4を成分５の水溶液で均一に湿らせて、減圧下で乾燥した後、顆粒状
にする。成分６を加え、打錠機で圧縮して、30mgの活性成分１を含む1000個の錠
剤を調製する。
上記の式(I)の化合物は、臨床的には、経口又は非経口投与経路の何れかによ
って、ヒトを含む哺乳類に投与される。より便利で、且つ痛みの可能性及び投与
時の刺激もないので、経口経路による投与が好ましい。しかし、疾病又はその他
の異常などで、患者が医薬を嚥下できない状況にある場合、経口投与後の吸収に
障害がある場合には、該薬物は非経口投与しなければならない。何れの経路によ
っても、用量は、約0.10〜200mg/患者のkg体重/日、又は好ましくは約0.10〜50m
g/患者のkg体重/日の範囲であり、単回で、又は分割して投与される。しかし、
治療を受けている各患者の至適用量は、治療の責任者によって決定され、一般的
には、最初は少ない用量を投与し、その後徐々に増加して最適な用量を決定する
。
適切な薬学的に許容される担体には、固体フィルター（solid filter）又は希
釈剤、及び無菌水溶液又は無菌有機溶液が含まれる。活性な化合物は、このよう
な薬学的組成物中に、上述した範囲内の所望の用量を提供するのに十分な量で存
在する。このように、経口投与のためには、化合物は、カプセル、錠剤、粉末、
シロップ、溶液、懸濁液等を形成するのに適した固体若しくは液体の担体又は希
釈剤と組み合わせ得る。もし、望むならば、薬学的組成物は、香料、甘味料、賦
形剤等のような成分をさらに含有してもよい。非経口投与の場合、化合物は、注
射可能な溶液又は懸濁液を形成するための無菌水溶液又は無菌有機溶媒と組合わ
せ得る。例えば、コマ油又はピーナッツ油中の溶液、プロピレングリコール水溶
液等、及び水に可溶性である、該化合物の薬学的に許容される酸付加塩又はアル
カリ若しくは
アルカリ土類金属塩の水溶液を用いることができる。このようにして調製された
注射可能な溶液は、続いて静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与することが
できるが、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
以下の実施例で、本発明をさらに詳細に説明するが、これは説明の目的だけで
記載したものであり、それ故本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
合成１
(S)-2-ヒドロキシメチル-1-(ピリジン-2-イル）ピロリジン 窒素ガスの下で、攪拌しながら2-クロロビリジン(118g)とL-プロリノール(70g
)の混合物を160℃で４時間加熱した。該混合物を室温に冷却して水に注ぎ、該溶
液をクロロホルムで繰り返し抽出した。該有機抽出液を集めて、乾燥し(Na2SO4)
、濃縮した。溶離液としてCHCl3中の２％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィ
ーによって、未精製の産物を精製して、67.3g(54.5％)の表題の化合物をシロッ
プ状の液体として得た。
合成２
1-(ピリジン-2-イル)-4-ピペリジノール
合成１で述べた操作と同様の操作によって、2-クロロピリジン(6.7g)及び4-ピ
ペリジノール(4g)から、表題の化合物(3.5g、50％）を半固体として得た。
合成３
4-ヒドロキシメチル-1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン 合成１で述べた操作と同様の操作によって、2-クロロピリジン(7.8g)及び4-ヒ
ドロキシメチルピベリジン(2g)から、シロップ状の液体として表題の化合物(2.7
g、80％)を得た。
合成４
1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネート
ジクロロメタン(30mL)中の、合成２で得た産物(3.25g)及びトリエチルアミン(
8mL)の氷冷した溶液（約０℃）に、メタンスルホニルクロリド(1.7mL)を加えた
。室温で、該混合物を12時間攪拌した。これが終了した後に、反応混合物を水で
洗浄し、乾燥して(CaCl2)、濃縮し、4.7g(100％)の表題の化合物を得た(融点66
〜68℃)。
合成５
[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メチルメタンスルホネート 合成４で用いた操作と同様の操作によって、合成３で得た4-ヒドロキシメチル
-1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン(1.8g)とメタンスルホニルクロリド(0.8mL)か
ら、表題の化合物(2.1g、83％)を半固体として合成した。
合成６
4-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]ベンズアルデヒド
ドライDMF(75mL)中の1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4イルメタンスルフ
ォネート(10g)と4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.8g)の混合物に、K2CO3(11g)
を加え、該混合物を80℃で12時間攪拌した。これが終了した後に、該反応混合物
を冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。5％のNa2CO3水溶液、続いて塩水で該Et
OAc抽出物を洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、減圧下で蒸
留することによって、該溶媒を除去し、半固体として表題の化合物7g(63.6％)を
得た、
合成７
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアルデヒド 合成６で得た化合物(4.5g)と濃塩酸(40mL)の混合物を100℃で12時間攪拌した
。該反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で
中和し、CHCl3で抽出して、乾燥(CaCl2)し、真空下で濃縮して、表題の化合物（
3g、90％）を半固体として得た。
合成８
(S)-4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド
冷却しながら、DMF 300mL中のハロゲン化ナトリウム 16.1gの懸濁液(60％w/w
分散液)に、DMF 300mL中の合成１で得られた産物40gの溶液を滴下させて添加し
た。次に、該混合物を室温で１時間攪拌した後、200mLのDMF中の4-フルオロベン
ズアルデヒド47.7mLを滴下させながら室温で添加した。続いて、該反応混合液を
80℃で４時間攪拌した。これが終了した後、該反応混合液に水を加えた。EtOAc
で、該混合物を抽出して、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で、該溶
媒を乾燥するまで蒸発させた。石油エーテル中の5〜10％のEtOAc(グラジエント
溶出)を用いて、シリカゲル上で該未精製の産物のクロマトグラフィーを行い、
表題の化合物42.5g(67％)を半固体として得た。合成９
4-[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]ベンズアルデヒド
方法A：
ドライDMF(30mL)中の、合成４で得た1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4イルメ
タンスルフォネート(4.5g)と4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.5g)の混合物に、
K2CO3(9.7g)を加え、該混合物を80℃で10時間攪拌した。これが終了した後に、
該反応混合物を冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。5％のNa2CO3水溶液、続い
て塩水で該EtOAc抽出物を洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に
、減圧下で蒸留することによって、該溶媒を除去し、表題の化合物1.8g(36.3％)
を得た（融点114〜116℃)。
方法Ｂ
表題の化合物(0.6g、43％)は、合成１に記載された操作と同様の操作によって
、合成７で得た4-(4-ピペリジンイルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g)と2-クロロ
ピリジン(3.6mL)から淡黄色の固体(融点114〜116)としても合成された。
合成10
4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド 合成９の方法Ａで述べた操作と同様の操作によって、合成５で得た[1-(ピリジ
ン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メチルメタンスルホネート(2.0g)と4-ヒドロキシ
ベンズアルデヒド(1.1g)から表題の化合物(1.0g、45％)を半固体として合成した
。
合成１１
4-[2-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド
合成９の方法Ａで述べた操作と類似の操作によって、2-[4-(ピリジン-2-イル)
ピペラジン-1-イル]エチルクロリド、HCl塩(2g)と4-ヒドロキシベンズアルデヒ
ド(1.4g)から表題の化合物(2.0g、84％)を濃厚な液体として合成した。
合成１２
(S)-2-ヒドロキシメチル-1-(キノリン-2-イル)ピロリジン 合成１で述べた操作と同様の操作によって、2-クロロキノリン(4g)とL-プロリ
ノール(14.8g)から表題の化合物(6g、100％)をシロップ状の液体として合成した
。
合成１３
(S)-4-[[1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド
合成８で述べた操作と類似の操作によって、合成12で得た(S)-2-ヒドロキシメ
チル-1-(キノリン-2-イル)ピロリジン(3g)と4-フルオロベンズアルデヒド(2.8mL
)から表題の化合物(1.6g、37％)を濃厚な液体として合成した。
合成１４
(S)-4-[[1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]ニトロベンゼン DMF(50mL)中のハロゲン化ナトリウム5.2gの懸濁液(ミネラルオイル中の50％w/
w分散液)に、DMF(100mL)中の合成12で得られた産物16.5gの溶液を滴下させて添
加した。該混合液を室温で0.5時間攪拌した後に、12.3gの1-フルオロ-4-ニトロ
ベンゼンを滴下させて添加し、次に該混合液を同じ温度で12時間攪拌した。これ
が終了した後に、水を添加し、生じた固体をろ過し、過剰量の水で洗浄して、乾
燥し、表題の化合物9g(30％)を得た(118〜120℃)。
合成１５
(S)-4-[[1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]アニリン
EtOH(40mL)及び濃HCl(40mL)中の、合成14で得た(S)-4-[[1-(キノリン-2-イル)
ピロリジン-2-イル]メトキシ]ニトロベンゼン(6g)の溶液に、鉄粉(9.6g)を少量
ずつ加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌した。該溶液をろ過し、該ろ過物
を乾燥するまで蒸発させた。該残留物を水及び中性にした(pH7)NaHCO3水溶液で
希釈し、CHCl3で抽出して、乾燥し(CaCl2)、濃縮して表題の化合物5.5g(100％)
を黒色の固体として得た(融点138〜140℃)。合成１６
エチル 2-ブロモ-3-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキ
シ]フェニル]プロパネート
攪拌、氷冷された、合成15で得た(S)-4-[[1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-2-
イル]メトキシ]アニリン(5g)、HBr水溶液(48％、8.5mL)、MeOH(15mL)及びアセト
ン(37mL)の混合物に、5℃以下で、水(2.1mL)中のNaNO2(1.2g)の溶液を滴下させ
て添加した。該溶液を5℃で30分間攪拌して、アクリル酸エチル(10mL)を加え、
温度を60℃に上昇させた。激しく攪拌した混合物に、Cu2O粉末(140mg)を少量ず
つ加えた。N2ガスの発生が終了した後、該反応混合液を真空下で濃縮した。該残
留物を水で希釈した後、濃NH4OHでアルカリにして、EtOAcで抽出した。EtOAc抽
出液を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。クロロホルム中の
メタノール0〜10％（グラジエント溶出）を用いて、シリカゲル上で該未精製産
物のクロマトグラフィーを行い、2.6g(34％)の表題の化合物を濃厚な液体として
得た。
合成１７
(S)-2-ヒドロキシメチル-1-(レピジン-2-イル)ピロリジン 合成１で述べた操作と同様の操作によって、2-クロロレピジン(17.3g)とL-プ
コリノール(59g)から表題の化合物(22g、94％)を濃厚な液体として合成した。
合成１８
(S)-4-[[1-(レピジン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド
合成８で述べた方法と同様の方法で、合成17で得た(S)-2-ヒドロキシメチル-1
-(レピジン-2-イル)ピロリジン(0.5g)と4-フルオロベンズアルデヒド(0.33mL)か
ら表題の化合物(0.25、35％)を濃厚な液体として合成した。
合成１９
(S)-4-[[1-(レピジン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシニトロベンゼン 合成14で用いた操作と同様の操作によって、合成17で得た(S)-2-ヒドロキシメ
チル-1-(レピジン-2-イル)ピロリジン(10g)と1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5.3
mL)から表題の化合物(8g、53％)を黄色の固体として合成した。
合成２０
(S)-4[[1-(レピジン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]アニリン
合成19で得た(S)-4[[1-(レピジン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシニトロ
ベンゼン(5g)をEtOAc(20mL)中に溶かし、活性炭(0.5g)上の10％パラジウムの存
在下で水素(50psi)を用いて、水素の取り込みが止むまで（ほぼ16時間）、室温
で還元した。該溶液を一層のセライトに通してろ過し、該フィルターパッドを
EtOAcで徹底的に洗浄した。ろ過物を集めて、乾燥するまで減圧下で蒸発させた
。クロロホルム中のメタノール1〜10％（グラジエント溶出）を用いて、シリカ
ゲル上で該未精製産物のクロマトグラフィーを行い、4.6g(100％)の表題の化合
物を濃厚な液体として得た。合成２１
エチル-2-クロロ-3-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキ
シ]フェニル]プロパノエート
HBrの代わりにHClを用いたことを除いて、合成１６で述べた操作と類似の操作
によって、合成20で得た(S)-4[[1-(レピジン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキ
シ]アニリン(13.7g)から表題の化合物(15g、85％)を濃厚な液体として合成した
。
式２２
エチル-2-ブロモ-3-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキ
シ]フェニル]プロパノエート 合成１６で述べた操作と類似の操作によって、合成20で得た(S)-4[[1-(レピジ
ン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]アニリン(4.6g)から表題の化合物(1.5g
、23％)を濃厚な液体として合成した。
合成２３
(3R)-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン
合成１で述べた操作と同様の操作によって、2-クロロピリジン(40g)とL-プロ
リノール(10g)から表題の化合物(2.9g、15％)を濃厚な液体として合成した。
合成２４
(3R)-1-ピリジン-2-イル)-3-ピロリジンメタンスルフォネート 合成４で用いた操作と類似の操作によって、合成23で得た(3R)-3-ヒドロキシ-
1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン(0.2g)とメタンスルホニルクロリド(0.18mL)か
ら表題の化合物(0.3g、100％)を濃厚な液体として合成した。
合成２５
(3S)-4-[1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ]ベンズアルデヒド
合成９の方法Ａで述べた操作と同様の操作によって、合成24で得た(3R)-1-ピ
リジン-2-イル)-3-ピロリジンメタンスルフォネート(0.2g)と4-ヒドロキシベン
ズアルデヒド(0.12g)から表題の化合物(0.15g、68％)を濃厚な液体として合成し
た。
合成２６
2-ヒドロキシメチル-4-(ピリジン-2-イル)モルホリン 合成１で述べた操作と類似の操作によって、2-クロロピリジン(54.32g)と2-ヒ
ドロキシメチルモルホリン(28.0g)から表題の化合物(33.0g、72％)を濃厚な液体
として合成した。
合成２７
4-[[-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド
合成８で述べた操作と類似の操作によって、合成26から得た2-ヒドロキシメチ
ル-4-(ピリジン-2-イル)モルホリン(33.5g)と4-フルオロベンズアルデヒド(27.8
5g)から表題の化合物(39.0g、76％)をシロッブ状の液体として合成した。
実施例１
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン ピペリジン(1.5g)と安息香酸(1.8g)を含有するトルエン(300mL)中の、合成８
で得られた(S)-4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズア
ルデヒド(33.5g)と2,4チアゾリジンジオン(16.7g)の溶液をディーンスターク水
分離機を用いて、還流しながら１時間加熱した。該反応混合液を冷却してろ過し
、該ろ過物を水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。メタノー
ルで該未精製産物を粉末状にし、ろ過して表題の化合物27.5g(60％)を得た(融点
164℃)。
[α]D 27＝-73.6(c.1.0,DMSO)
実施例２
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン
攪拌されている、メタノール(250mL)中の実施例１で得た産物(10g)の懸濁液に
、室温でマグネシムターニング（magnesium turning）(10.8g)を加えて、該反応
混合物を室温で４時間攪拌した。該反応混合物を氷水(100mL)に添加し、塩酸の
水溶液を用いて、pHを6.5〜7.0に調整し、クコロホルム(3×150mL)で該溶液を抽
出した。有機抽出物を集めて水で洗浄し、乾燥して(CaCl2)、減圧下で溶媒を除
去し
た。クロロホルム中の0.5％メタノールを用いて、残余物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、表題の化合物6.5g(65％)を得た((融点79〜80℃)。
[α]D 27=-107.9(c.1.0,CHCl3)
実施例３
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン
実施例１で述べた操作と類似の操作によって、合成９で得た4-[1-(ピリジン-2
-イル)-4-ピペリジンイルオキシ]ベンズアルデヒド(1.5g)から表題の化合物(1.5
g,74％)を合成した(融点218〜220℃)。
実施例４
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チ
アゾリジン-2,4-ジオン 実施例１で述べた操作と類似の操作によって、合成10で得た4-[1-(ピリジン-2
-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(0.55g)から表題の化合物
(0.46g,63％)を合成した(融点233.4℃)。
実施例５
5-[4-[2-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェニルメチレン]
チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例１で述べた操作と類似の操作によって、合成11で得た4-[2-[4-(ピリジ
ン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド(1.0g)から表題の化
合物(0.85g,64％)を合成した(融点158〜160℃)。
実施例６
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]
チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩
ドライアセトン(2L)中の実施例１で得た産物(50g)とマレイン酸(16.7g)の溶液
を室温で20時間攪拌した。これが終了した後に、生じた固体をろ過し、冷たいア
セトン(2×200mL)で洗浄して、減圧下で乾燥し、表題の化合物52g(80％)を得た(
融点132℃)。
[α]D 27=-77.3(c.1.0,DMSO)
実施例７
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩
ドライアセトン(2L)中の実施例１で得た産物(40g)の溶液に、ドライHClガスを
０℃で30分間通気した。生じた固体をろ過し、冷たいアセトン(2×200mL)で洗浄
して、減圧下で乾燥し、表題の化合物33g(78％)を白色固体として得た(融点241
〜243℃)。
[α]D 27=-131.9(c.1.0,DMSO)実施例８
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩
実施例１で得た5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキ
シ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン(1g)の溶液に、室温でMeOH(10mL
)中のNaOMe[MeOH(5mL)中にNa(66mg)を溶かすことによってインシチュで合成した
]を加えた。該反応混合液を室温で１時間攪拌した後、Et2O(10mL)で希釈した。
生じた固体をろ過し、減圧下においてP2O5で乾燥させ、表題の産物400mg(38％)
を白色固体として得た(融点254〜256℃)。
[α]D 27＝-85.2(c.1.0,DMSO)
実施例９
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩 実施例６で述べた操作と同様の操作によって、実施例２で得た5-[4-[[1-(ピリ
ジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン
-2,4-ジオン(2g)から表題の化合物(2g、76％)を白色固体として得た(融点58〜60
℃)。
[α]D 27＝-80.5(c.1.27,DMSO)
実施例10
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩
実施例８で述べた操作と同様の操作によって、実施例２で得た5-[4-[[1-(ピリ
ジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン
-2,4-ジオン(2.7g)から表題の化合物(0.7g、25％)を白色固体として得た(融点26
0〜262℃)。
[α]D 27＝-63.0(c,0.5,DMSO)
実施例１１
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例１で述べた操作と同様の操作によって、合成13で得た4-[[1-(キノリン-
2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(1.5g)から表題の
化合物(2g、100％)を淡黄色の固体として得た(融点260〜262℃)。
[α]D 27＝+49.2(c.1.0,DMSO)
実施例１２
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン
合成16で得られたエチル2-ブロモ-3-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリ
ジン-2-イル]メトキシ]フェニル]プロパノエート(2.5g)、チオ尿素(0.76g)、
NaOAc(0.82g)、及びEtOH(25mL)の混合物を還流しながら４時間攪拌して、EtOAc
で抽出し、乾燥して(Na2SO4)、濃縮し、2-イミノ-5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-
(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンジル]-4-チアゾリジンジオンを得て、さ
らなる精製を行わずに、次のステッブで用いた。
上記の産物、2N HCl(15mL)及びEtOH(30mL)の混合物を還流しながら12時間攪拌
した。反応混合物は、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶
液で中和して、酢酸エチルで抽出した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(
Na2SO4)、真空下で濃縮した。溶離液としてCHCl3中の0〜10％MeOHを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィーに残留物をかけて、表題の化合物(1.6g、68％)を淡
黄色の固体として得た(融点81〜83℃)
[α]D 27＝-13.8(c.1.0,DMSO)
実施例１３
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩
実施例６で述べた操作と同様の操作によって、実施例12で得た5-[4-[[1-(キノ
リン-2-イル)-(2S)-ピロリジン2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-
2,4-ジオン(1.0g)から表題の化合物(0.85g、70％)を黄色の固体として合成した(
融点84〜86℃)。
[α]D 27＝-458(c.1.0,DMSO)
実施例１４
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩
実施例７で述べた操作と同様の操作によって、実施例12で得た5-[4-[[1-(キノ
リン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン
-2,4-ジオン(1.0g)から表題の化合物(0.9g、83％)を黄色の固体として合成した(
融点144〜146℃)。
[α]D 27＝-100.6(c.1.0,DMSO)
実施例１５
5-[4-[[1-(キノリン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩実施例８で述べた操作と同様の操作によって、実施例12で得た5-[4-[[1-(キノリ
ン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2
,4-ジオン(0.36g)から表題の化合物(0.27g、72％)を淡黄色の固体として得た。(
融点248〜250℃)。
[α]D 27＝+1.4(c.1.0,DMSO)
実施例１６
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
レン]チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例１で述べた操作と同様の操作によって、合成18で得た4-[[1-(レピジン-
2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(1.8g)から表題の
化合物(1.78g、77％)を淡黄色の固体として得た。
実施例１７
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン
方法A:
スルホラン(20mL)中の、合成21で得たエチル-2-クロロ-3-[4-[[1-(レピジン-2
-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル]プロパノエート(15g)とチ
オ尿素(5g)の混合物をN2ガスの下で、120〜130℃で、４時間攪拌した。該反応混
合物を室温に冷却して、2-メトキシエタノール(192mL)、水(50mL)、及び濃HCl(2
6mL)を加えた。温度を80℃に上昇させて、15時間攪拌した。該反応混合物を冷却
し、EtOAcで希釈して、NH3水溶液で洗浄した後、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)
、濃縮した。溶離液としてペットエーテル（pet ether）中の10〜40％酢酸エチ
ルを用いて（グラジエント溶出））、シリカゲル上で該未精製産物のクロマトグ
ラフィーを行い、表題の化合物(14g、95％)を白色固体として得た(融点95〜97℃
)。
方法B:
実施例12で述べた操作と同様の操作によって、合成22で得たエチル-2-ブロモ-
3-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル]プロ
パノエート(1.5g)から表題の化合物(0.12g、15％)を白色固体と合成した(融点95
〜97℃)。
[α]D 27＝-31.5(c.1.0,CHCl3)
実施例１８
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩
実施例６で述べた操作と同様の操作によって、実施例17で得た5-[4-[[1-(レピ
ジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン
-2,4-ジオン(0.22g)から表題の化合物(0.21g、78％)を白色固体として合成した(
融点68〜70℃)。
[α]D 27＝-72.0(c.1.0,DMSO)
実施例19
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩
実施例７で述べた操作と同様の操作によって、実施例17で得た5-[4-[[1-(レピ
ジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン
-2,4-ジオン(0.22g)から表題の化合物(0.2g、86％)を白色固体として得た(融点1
20℃)。
[α]D 27＝-1205(c,1.0,DMSO)
実施例20
5-[4-[[1-(レピジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩
実施例８で述べた操作と同様の操作によって、実施例17で得た5-[4-[[1-(レピ
ジン-2-イル)-(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン
-2,4-ジオン(0.5g)から表題の化合物(0.28g、53％)を淡黄色固体として合成した
(融点229℃)。
[α]D 27=-5.3(c.1.0,DMSO)
実施例２１
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン
]チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例１に記載された操作と同様の操作によって、合成25で得られた4[[1-(ピ
リジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]ベンズアルデヒド(0.7g)から表
題の化合物(0.5g、52％)を淡黄色の固体として得た(融点204〜206℃)。
[α]D 27＝-20.4(c,0.5,DMSO)
実施例２２
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン
]チアゾリジン-2,4-ジオン、マレイン酸塩
実施例６に記載された操作と同様の操作によって、実施例21で得られた5-[4-[
[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン(0.25g)から表題の化合物(0.25g、78％)を淡黄色の固体と
して得た(融点176〜178℃)。
[α]D 27＝-15.0(c.1.0,DMSO)
実施例２３
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン
]チアゾリジン-2,4-ジオン、塩酸塩 実施例７に記載された操作と同様の操作によって、実施例21で得られた5-[4-[
[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン(0.15g)から表題の化合物(0.13g、78％)を白色固体として
得た(融点256〜258℃)。
[α]D 27＝-20.44(c.0.45,DMSO)
実施例２４
5-[4-[[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチル]
チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例２に記載された操作と類似の操作によって、実施例21で得られた5-[4-[
[1-(ピリジン-2-イル)-(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]フェニルメチレン]チア
ゾリジン-2,4-ジオン(0.7g)から表題の化合物(0.25g、35％)を白色の固体として
得た(融点78〜80℃)。
実施例２５
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チ
アゾリジン-2.4-ジオン
実施例１に記載された操作と類似の操作によって、合成27で得られた4-[[4-(
ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(16.0g)から表
題の化合物(19g、89％)を淡黄色の固体として得た(融点188℃)。
実施例２６
5-[4-[[4-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チア
ゾリジン-2,4-ジオン
実施例２に記載された操作と類似の操作によって、実施例25で得られた5-[4-[
[4-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリ
ジン-2,4-ジオン(17.0g)から表題の化合物(5.0g、30％)を白色固体として得た(
融点139〜142℃)。実施例２７
5-[4-[[4-ピリジン-2-イル]モルホリン-2 イル]メトキシ]フェニルメチル]チア
ゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩
実施例８に記載された操作と同様の操作によって、実施例25で得られた5-[4-[
[4-(ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジ
ン-2,4-ジオン(3.1g)から表題の化合物(2.9g、89％)を白色固体として得た(融点
272℃)。
実験動物のコロニーにおける突然変異及び食事プログラムに対する様々な感受
性によって、肥満及びインシュリン抵抗性を伴う非インシュリン依存性糖尿病に
罹患した動物モデルを開発することが可能となった。疾病の病態生理を理解し、
新規抗糖尿病化合物の効力をテストするために、マウスではdb/db及びob/ob（Di
abetes,(1982)31(1):1〜6参照）、並びにfa/fa及びズッカーラット(zucker rat)
のような遺伝学的モデルが、様々な実験室によって開発されてきた(Diabetes,(1
983)32:830-838;Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994)46:1-57)。ジャクソンラボラ
トリー、アメリカ（Jackson Laboratory,US）によって開発されたホモ接
合の動物、C57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満、高血糖、高インシュリン血症、及
びインシュリン抵抗性であり（J．Clin．Invest.,(1990)85:962-967）であるの
に対して、ヘテロ接合の動物は、痩身で、正常な血糖値である。db/dbモデルで
は、マウスは加齢とともに次第にインシュリン減少症を発症するが、これは、血
糖レベルが十分にコントロールされていないときに、ヒトのII型糖尿病の末期段
階に通常観察される特徴である。膵臓の状態及びその推移は、モデルによって様
々である。該モテルはII型糖尿病に似ているので、本発明の化合物が、血糖値及
び血中トリグリセリドを低下させる活性についてテストを行った。
本発明の化合物は、インシュリン抵抗性を改善することによって、血糖及びト
リグリセリドを低下させる活性を示した。このことは、以下のインビボ実験によ
って実証された。
ジャクソンラボラトリー、アメリカから入手した35〜60グラムの範囲の体重を
有する8〜14週齢のオスのC57BL/KsJ-db/dbマウスを実験に用いた。該マウスには
標準的な餌（国立栄養研究所、ハイデラバード、インド）及び酸性にした水を自
由に与えた。300mg/dLを超える血糖を有する動物をテストに使用した。各グルー
プの動物数は４匹であった。
ヘパリン処理された細管を用いて、EDTAを含有するチューブの中に眼窩洞から
血液(100μＬ)を採集し、これを遠心して血漿を得ることによって、ランダムな
血糖及びトリグリセリドレベルを測定した。血漿グルコースレベル及びトリグリ
セリドレベルは、それぞれグルコースオキシダーゼ及びグリセロール-3-リン酸
オキシダーゼ／ベルオキシダーゼ酵素法によって分光学的に測定した(Dr.Reddy'
s Lab.Diagnostic Division Kits,Hyderabad,India)。第６日目に、生物学的活
性を評価するためのテスト化合物/ビークルを投与してから１時間後に血液サン
プルを採取した。
テスト化合物を0.25％カルボキシメチルセルロース又は水（水溶性化合物の場
合）に懸濁し、経口胃管栄養法によって、６日間毎日10〜30mg/kgの用量で、テ
ストグループに投与した。コントロール群には、ビークルを与えた（10mLの用量
/kg）。標準薬としてトログリタゾン(Troglitazone)(100mg/kg、一日の用量)を
用いたが、これは第６日目にランダムな血糖レベルを28％減少させた。
核テスト化合物の血糖及びトリグリセリドを低下させる活性は、式：
血糖／トリグリセリド低下活性(％)＝1−(DT/DC)/(TC/ZC)×100
ZC=第０日目におけるコントロール群の値
DC=第０日目における被処置群の値
TC=試験日におけるコントロール群の値
DT=試験日における被処置群の値
に従って計算した。
上記のテストにおいて、表記されている本発明の化合物の何れについても副作
用は観察されなかった。
db/dbマウスからの実験結果は、本発明の新規化合物が肥満、高血圧、高脂血
症、及び他の疾病のような心臓血管系疾患の予防又は定期的治療にも有用性を有
することを示唆している。何故なら、文献によれば、このような疾病は互いに相
関することが知られているからである。
ラットでの亜急性毒性
体重120〜140グラムのオス10匹及びメス10匹からなる20匹のラットのグループ
に、実施例６の化合物100mg/kgを28日間経口投与した。行動的な変化及び体重を
毎日モニターした。29日目にラットを殺して、血液学的及び生化学的な測定のた
めに血液を採取した。主要な・蔵器を全て、肉眼及び顕微鏡で調べた。
100mg/kg用量では、実施例６の化合物は全く死亡を生じせしめなかった。28日
の処置が終了した時点で、血液学的パラメーター及び生化学的パラメーターには
、コントロールとの有意な差異は認められなかった。心臓、肺、骨髄、腎臓、及
び脾臓の全体的な肉眼的及び顕微鏡的変化は全くみられなかった。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年８月１０日（１９９８．８．１０）
【補正内容】
該化合物の例を式(IIh)に示す。
v)式(IIia〜d)のグループ（ここでR1は水素原子、ハロゲン、直鎖又は分枝状(
C1〜C6)アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、トリフルオコメチル又はシアノ基を
表し、XはS、O又はNR（ここでRはH又は（C1〜C6）アルキル基である）を表す。
これらの化合物は、欧州特許出願第0,528、734号に開示されている。）
このクラスに属する化合物の例を式(IIj)に示す。 式(IIk)又はそれらの互変異性型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に
許容されるそれらの溶媒和物（ここで、A1は置換された又は置換されていない芳
香族複素環基を表し、R1は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ア
リール部分は置換されていても、置換されていなくてもよい）、又は置換された
若しくは置換されていないアリール基を表し、R2及びR3はそれぞれ水素を表すか
、又はR2とR3は両者で一の結合を表し、A2は合計５つまでの置換基を有するベン
ゼン基を表し、ｎは2〜6の範囲の整数を表す）。このような化合物を含有する薬
学的組成物並びにこのような化合物及び組成物の医薬における使用は、米国特許
第5,002,953号に開示されている。）。
該クラスの化合物の例を式(III)に示す。
式(IIm)のグループ(ここで、破線は１又は０の結合を表し、VはCH=CH、N=CH、
CH=N又はSであり、WはCH2、CHOH、C=O、C=NOR、CH=CHであり、XはS、O、NR1、CH
=N、N=CHを表し、YはCH又はNであり、Zは水素、(C1〜C7)アルキル、(C3〜C7)シ
クロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、又は(C1〜C3
)アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルコキシ、フルオロ、クロロ、又
はブロモである同一若しくは異なる基で、モノ又はジ置換されたフェニル、Z1は
水素又は(C1〜C3)アルキル、Rは水素又はメチルであり、nは、２、又は３である
)は欧州特許出願第0,332,:332号に開示されている。
該クラスの化合物の例を式(IIn)に示す。
式(IIo)のグループ、その塩及びそれらを含有する薬学的組成物（ここで、R1
、R2、及びR3は独立に、水素、ハロゲン、任意にハロゲン化されている低級アル
キル又は低級アルコキシ、ヒドコキシ、ニトロ、アミノ、低級アシルアミノ、モ
ノ又はジ(低級アルキル)アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シア
ノ、2-オキサゾリル、チアゾリジン-2,4-ジオン-5-イリデンメチル又はチアゾリ
ジン-2,4-ジオン-5-イルメチルを表し、R1とR2の両者が結合して、アルキレン鎖
-(CH2)p-(ここで、ｐは３、４又は５を表す）又はアルキレンジオキシ鎖-O(CH2)q
O-（ここで、qは１、２又は３を表す））を形成することによって、環を成して
もよく、R4とR5はそれぞれ独立に水素又は低級アルキルを表し、Xは炭素又は窒
素を表し、Yは酸素又はイミノを表し、A及びBはそれぞれ低級アルキレンを表し
、ｍは０又は１を表し、「------」は二重結合であってもよい)は、欧州特許出
願第0,645,387号に開示されている。
該クラスの化合物の例を式(IIp)に示す。 式(IIq)のグループ（ここで、Rはアルキル基であり、Xは酸素又は硫黄であり
、Yは水素原子又はA-COOHであり（Aはアルキレン基である）、Arはアリール又は
置換されたアリール基である）は、欧州特許出願第590,793号に開示されている
。
該クラスの化合物の例を式(IIr)に示す。
式(IIs)のグループ（ここで、nは1〜3の整数を表し、Aは芳香族５員環複素環
残基（環を構成する原子として少なくとも一つの窒素を有し、置換されていても
よい）を表し、前記残基Ａは前記残基の窒素原子に隣接した炭素を介して前記ア
ルコキン基（A-(CH2)n-O-）中で結合しており、「------」は一重結合又は二重
結合である）は、欧州特許出願第605,228号に開示されている。
該クラスの化合物の例を式(IIt)に示す。 式(IIu)のグループ（ここで、R1はアルキル、シクコアルキル、フェニルアル
キル、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から選択される一又は二個のヘテロ原子
を含む五員環又は六員環の複素環基、又は式R3-N-R4の基（ここで、R3とR4は、
同一又は異なるものであって、それぞれ低級アルキルであり、又はR3とR4は互い
に直接結合しているか、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子によっ
て分断されて結合し、五員環又は六員環を形成している）、R2は一の結合又は低
級アルキレン基；L1とL2は同一又は異なり、それぞれ低級アルキルであり、又は
L1とL2は結合してアルキレン基を形成している（R1がアルキル以外である場合に
は、L1とL2はさらに水素原子であり得る）は、欧州特許出願第0,008,203号に開
示されている。
該クラスの化合物の例を式(IIv)に示す。
Chem．Pharm．Bull;30，3580〜3600(1992)も、構造活性の比較を含め、これら
の化合物を開示している。
式(IIw)のグループ（ここで、R1とR2は同一又は異なり、それぞれ水素又は
低級アルキル基を表し、R3は水素又はアシル基であり、nは０又は１である）並
びに血糖及び血中脂質低下活性を示すそれらの塩は、欧州特許出願第155,845号
に開示されている。 該クラスの化合物の例を式(IIx)に示す。
国際出願WO94/25026は、式(IIy)の化合物を開示している（ここで、A1は置換
された又は置換されていない芳香族複素環基を表し、R1は水素原子、アルキル基
、アシル基、アラルキル基（アリール部分は置換されていても、置換されていな
くてもよい）、又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表し、R2
及びR3はそれぞれ水素を表すか、又はR2とR3の両者で一の結合を表し、A2は合計
５つまでの置換基を有するベンゼン基を表し、nは2〜6の範囲の整数を表す。）
該クラスの化合物の例を式(IIz)に示す。
J.Med.Chem 37,3977〜3985(1995)主題は、上記の欧州特許出願第0,306,228号
に既に開示されている。該文献の化合物のいくつかは、欧州特許出願第0,295,82
8号に記載されている。
欧州特許出願第0,295,828号（ここで、Rは水素又はアルキルを表し、R1はア
ルキル基、又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表し、R2及び
R3はそれぞれ水素を表すか、又はR2とR3は両者で一の結合を表し、Aは合計５つ
までの置換基を有するベンゼン環を表し、Xは酸素、硫黄、又はNR4部分（ここで
、R4は水素又はアルキルを表す）nは2〜6の範囲の整数を表す）は、式(I)の化合
物を開示している。
該クラスの化合物の例を式：
に示す。
Exp.Opin.Invest.Drugs(1995)4(12):1299〜1309は、非インシュリン依存性糖
尿病（NIDDM）の治療におけるチアゾリジンジオンを記載している。該文献は、
種々の動物モテルにおけろインビトロ活性及びインビボ活性についても述べてい
る。該文献は、特に４つの分子（すなわち、シグリタゾン(Ciglitazone)、ピオ
グリタソン(Pioglitazone)、トログリタゾン(Troglitazone)、及びエングリタゾ
ン(Englitazone)）に焦点を当てている。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377
Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06
3/10 3/10
5/50 5/50
9/10 9/10
9/12 9/12
13/12 13/12
25/28 25/28
Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74
401/04 401/04
417/12 417/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ローライ、ビッダヤ・ブースハン
インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド
ラバード 500 033、ジュビリー・ヒル
ズ、ロード・ナンバー 50、プロット
986
(72)発明者 ローライ、ブライ・ブースハン
インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド
ラバード 500 033、ジュビリー・ヒル
ズ、ロード・ナンバー 50、プロット
986
(72)発明者 アラ、セカール・レディ
インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド
ラバード 500 050、ミヤプール、ボーラ
ラム・ロード、ジェイ・ピー・エヌ・ナガ
ール、プロット 19
(72)発明者 パラセリ、ラオ・ベーマ
インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド
ラバード 500 050、ミヤプール、ディー
プティスリ・ナガール、エイチ・ナンバー
５―８
(72)発明者 ラマニャム、ラジャゴパラン
インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド
ラバード 500 873、イエラーディ・グ
ダ、ナボダヤ・コロニー ８―３―682、
ビッシャル・タワーズ 28
(72)発明者 チャクラバルティ、ラニャム
インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド
ラバード 500 038、ナガール、ラビ・テ
ジャ・アパートメンツ 283／３ アール
ティー、フラット・ナンバー 104