JP2013507449A - TBK1および/またはIKKεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年10月12日に出願された米国仮特許出願第61/250,842号、および2010年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/325,245号の利益を主張する。
本発明は一般に、医薬品化学の分野に関する。特に本発明は、IKK関連キナーゼε(IKKε)、TANK結合キナーゼ1(TBK1)またはIKKεおよびTBK1の両方を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにこれらの化合物および組成物を用いて疾患を治療する方法を提供する。
タンパク質「IκBキナーゼε」または「IKKε」(「誘発性IκBキナーゼ」または「IKK−i」としても公知)は、キナーゼのIκBファミリーのメンバーであり、IκBキナーゼα(IKKα)またはIκBキナーゼβ(IKKβ)のものに対して実質的な同一性を共有しており、TANK結合キナーゼ1(TBK1)のキナーゼドメインとはいっそうより大きな同一性を共有しているキナーゼドメインをそのN−末端に含有する。IKKεは、そのコーディングメッセンジャーRNAがリポ多糖(LPS)によって実質的に誘発されるタンパク質として初めは同定された(Shimadaら、IKK−i, a novel lipopolysaccharide−inducible kinase that is related to IκB kinases; Int. Immunol.、11巻:1357〜1362頁、1999年)。後続の研究によって、IKKεの発現は、炎症性NF−κBシグナル伝達経路の活性化によって誘発されることが明らかになった(Matsudaら;Large−scale identification and characterization of human genes that activate NF−kappaB and MAPK signaling pathways; Oncogene、22巻:3307〜3318頁、2003年)。IKKεは、免疫細胞で主に発現され、腫瘍壊死因子α、IL−1およびIL−6などの炎症誘発性サイトカイン、加えてリポ多糖(LPS)に応答して誘発される。野生型IKKεの過剰発現は、IκBαのリン酸化およびNFκB活性化の誘発をもたらす(Shimadaら;Int. Immunol.、11巻:1357〜1362頁、1999年)。
本発明は、IKKε、TBK1またはIKKεおよびTBK1の両方のキナーゼ活性を選択的に阻害する化学的化合物を提供する。その結果、これらの化合物は、炎症、RA、SLE、サイトゾルの核酸(cytosolic nucleic acid)の異常な蓄積に関連する疾患(シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、SLEのサブタイプ、凍傷狼瘡およびRVCLを含む)、全身性硬化症、筋炎(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)、乾癬、COPD、IBD、肥満、インスリン抵抗性、NIDDM、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を治療する際に使用することができる。
3−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1187660−52−1);
tert−ブチル1−[5−{[4−(3−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−L−プロリネート(CAS登録番号1187660−08−7);
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−86−6);
2−フルオロ−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−82−2);
2−フルオロ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−78−6);
3−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−74−2);
3−{2−[(4−{[4−ヒドロキシ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号1049105−08−9);
3−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1042916−08−4);
3−{2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号902502−38−9);
3−{2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号839727−81−0);
3−{2−[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号839727−80−9);
5−{2−[(3,5−ジメチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−エトキシベンゾニトリル(CAS登録番号691895−41−7);
3−[2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル(CAS登録番号663611−44−7);または
3−(2−{[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号170141−17−0)
ではないことを条件とする]。
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、本明細書で単独で、または他の基の一部として用いられる場合、別段に規定されていない限り、1から20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素直鎖基(本明細書中に現れる場合には常に、「1から20」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す;例えば、「1から20個の炭素原子」は、アルキル基が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個の炭素原子からなってよいことを意味する)または3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素分岐鎖基を指す。アルキル基は、価が許すかぎり1個または複数の置換基(一般に、ハロゲン置換基、例えば、ペルクロロの場合を除いて、1から3個の置換基)で必要に応じて置換されている。本明細書で使用される場合、C1〜6アルキル基は、必要に応じて置換されている1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルを指す(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、3−ペンチルおよびヘキシルを含む)。
本発明は、IKKεおよび/またはTBK1のキナーゼ活性を選択的に阻害する化学化合物を提供する。その結果、これらの化合物は、炎症、RA、SLE、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患(シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、SLEのサブタイプ、凍傷狼瘡およびRVCLを含む)、全身性硬化症、筋炎(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)、乾癬、COPD、IBD、肥満、インスリン抵抗性、NIDDM、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を治療する際に使用することができる。
R1、R2、R3およびR5は、次の基:アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルボン酸、エステル、C−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニルまたはトリハロメチルスルホンアミドから独立に選択され、
ここで、前述の基はいずれも、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルボン酸、エステル、C−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニルまたはトリハロメチルスルホンアミドで必要に応じて少なくとも1回置換されており、
但し、R2はヘテロアリールではないか;または
R2とR1またはR3とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールを形成しており;
ここで、R4は、ヒドロ、ハロならびに低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシおよびヘテロシクロアルコキシから選択される必要に応じて置換されている基から独立に選択され;
ここで、R6およびR7は、ヒドロ、ハロおよび低級アルキルから独立に選択されるか;または
R6は、R7およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、5員から6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、イミダゾール)を形成しているが;但し、化合物は、
3−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1187660−52−1);
tert−ブチル1−[5−{[4−(3−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−L−プロリネート(CAS登録番号1187660−08−7);
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−86−6);
2−フルオロ−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−82−2);
2−フルオロ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−78−6);
3−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−74−2);
3−{2−[(4−{[4−ヒドロキシ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号1049105−08−9);
3−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1042916−08−4);
3−{2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号902502−38−9);
3−{2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号839727−81−0);
3−{2−[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号839727−80−9);
5−{2−[(3,5−ジメチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−エトキシベンゾニトリル(CAS登録番号691895−41−7);
3−[2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル(CAS登録番号663611−44−7);または
3−(2−{[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号170141−17−0)
ではないことを条件とする]。
ヒドロ、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、−NH2およびカルボン酸;またはアルキル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロアルキル、アルコキシ、C−カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、C−アミド、N−アミド、アミノスルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環アルキルおよびアリールアルコキシから選択される必要に応じて置換されている置換基から独立に選択される。
ヒドロ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−NH2およびカルボン酸;またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、C−カルボキシ、アミノ、C−アミド、N−アミド、アミノスルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環アルキルおよびアリールアルコキシから選択される必要に応じて置換されている置換基から独立に選択されるか;または
R1、R2およびR3は、下記の基:
(1)(Ra)−(CH2)n−O−
(ここで、n=0、1、2、3または4
Raは、アミノ、C−アミド、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、アリール、複素環、ヘテロシクロイル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロスルホニル、ヘテロシクロスルファモイルアルコキシ、アミノスルファモイルアルコキシおよびスルファモイルアルコキシから選択される必要に応じて置換されている置換基である(例えば、いずれかのヘテロシクロ部分が、低級アルキルおよびアルカノイルなどの例示的な基でさらに置換されていてよい));
(2)(Rb)(Rc)N−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rbは、ヒドロもしくは低級アルキルまたはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、C−アミド、C−アミドアルキル、C−カルボキシ、複素環、ヘテロシクロアルキル、スルファモイル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、C−カルボキシアルキルおよびアミノから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され、ここで、前記の基それぞれのさらなる場合による置換基の例には、低級アルキルおよびスルファモイルが包含される;
Rcは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
Rbは、Rcと一緒になって、複素環またはヘテロアリールから選択される4、5、6または7員の必要に応じて置換されている置換基を形成している(例えば、式中、複素環またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、スルホニル、オキソ、C−アミド、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミノアルキルまたは第二の必要に応じて置換されている複素環式基で少なくとも1回置換されている));
(3)(Rd)(Re)N−C(=O)−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rdは、ヒドロまたはアミノアルキル、シクロアルキル、複素環、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され;
Reは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
RdはReと一緒になって、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している(例えば、式中、複素環は、低級アルキル、第二の必要に応じて置換されている複素環式基またはアミノアルキル基で置換されている));
(4)(Rf)−C(=O)−N(Rg)−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rfは、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され、ここで、前記の基それぞれのさらなる場合による置換基の例には、低級アルキルおよびアミノが包含される;
Rgは、ヒドロまたは低級アルキルから選択される);
(5)(Rh)(Ri)N−C(=O)−N(Rj)−(CH2)n−
(ここで、n=0、1、2、3または4であり、
Rhは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アミノアルキル、N−アミドアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され、ここで、前記の基それぞれのさらなる場合による置換基の例には、低級アルキル、アルカノイル、ヒドロキシル、アミノおよびアルコキシが包含される;
Riは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
Rhは、Riと一緒に、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成しており;
Rjは、ヒドロまたは低級アルキルから選択される);または
(6)(Rk)(Rkk)−N−S(=O)2−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rkは、ヒドロまたはアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され、ここで、前記の基それぞれのさらなる場合による置換基の例には、低級アルキルが包含される;
Rkkは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
Rkは、Rkkと一緒に、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している(例えば、式中、複素環は、低級アルキル、アミノおよびヒドロキシアルキルで置換されている))
から独立に選択される。
R4は、ヒドロ、ハロ、必要に応じて置換されているアルコキシおよび必要に応じて置換されているアリールアルコキシから選択される。
R5は、ヒドロ、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、−NH2およびカルボン酸;または
アミノ、アルキルアミノ、N−アミド、C−アミド、C−カルボキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルチオ、アルキルチオおよび複素環から選択される必要に応じて置換されている置換基から選択されるか;または
R5は、下記の基:
(1)(Rm)−(CH2)n−O−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rmは、ヒドロまたはヒドロキシルまたはアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、シクロアルキル、C−アミド、C−カルボキシ、アリール、複素環、ヘテロシクロイルおよびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択されるか、または
Rmは、次の置換されている第二の連結基の1つから選択される:
(1a)(Rn)−SO2−NH−
(ここで、Rnは、必要に応じて置換されているアルキルである);
(1b)(Ro)−C(=O)−NH−
(ここで、Roは、ヒドロまたはヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシおよびアミノから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(1c)(Rp)−NH−C(=O)−NH−
(ここで、Rpは、必要に応じて置換されているアルキルである));
(2)(Rq)−炭素3、4、5または6個の分岐アルキル−O−
(式中、Rqは、ヒドロキシル、カルボン酸、メチルエステルまたはC−カルボキシもしくはC−アミドから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(3)(Rr)−SO2−NH−
(式中、Rrは、アルキルまたはハロアルキルから選択される必要に応じて置換されている置換基である);
(4)(Rs)−(CH2)n−NH−
(式中、n=0、1、2、3または4;
Rsは、アルキル(akyl)、スルホニル、複素環およびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(5)(Rt)−O−C(=O)−NH−
(式中、Rtは、必要に応じて置換されているアルキルである);
(6)(Ru)(Rv)N−C(=O)−NH−
(式中、Ruは、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され;
Rvは、ヒドロまたは必要に応じて置換されているアルキルから選択されるか;または
Ruは、Rvと一緒になって、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している);
(7)(Rw)−C(=O)−NH−
(式中、Rwは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、O−カルボキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(8)(Rx)(Ry)N−
(式中、RxおよびRyは、ヒドロ、アルキルおよびスルホニルから独立に選択されるか、または
Rxは、Ryと一緒に、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している(例えば、複素環が、低級アルキル、第二の必要に応じて置換されている複素環式基またはアミノ基で置換されている));
(9)(Rz)−(複素環式リンカー)−(CH2)n−O−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
「複素環式リンカー」は、複素環のアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのジラジカルから選択され、ここで、Rzは、複素環中のヘテロ原子に直接結合しており;
Rzは、アルキル、アルコキシ、アルデヒド、C−カルボキシ、C−アミド、アルカノイル、ハロアルカノイル、アミノアルカノイル、アルキルアミノアルカノイル、O−カルボキシアルカノイル、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、シクロアルキルアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアリールアルコニル(heteroarylalkonyl)、スルホニルおよびアミノスルホニルから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される)
から選択される。
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンズアミド;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
5−[2−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メチル−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
5−[2−({4−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
5−(2−{[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N’−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)−N,N−ジメチル硫酸ジアミド;
N−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)−4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド;
5−[2−({3−メトキシ−4−[3−(モルホリン−4−イルスルホニル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)モルホリン−4−スルホンアミド;
5−(2−{[4−(2−アミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−4−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(プロパン−2−イルオキシ)−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−5−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
N〜2〜−(4−{[4−(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−メトキシフェニル)−N,N,N〜2〜−トリメチルグリシンアミド;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[2−シアノ−4−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−メチルプロパンアミド;
2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−スルホンアミド;
N〜2〜−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N,N,N〜2〜−トリメチルグリシンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシベンズアミド;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N〜2〜−(5−{[4−(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,3−ジメトキシベンジル)−N,N,N〜2〜−トリメチルグリシンアミド;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−ヒドロキシベンゾニトリル;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド;
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−[5−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]アセトアミド;
2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−tert−ブトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(シクロヘキシルオキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−{3−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェノキシ]プロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
5−{2−[(4−アミノフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(プロパン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(2S)−N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
3−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェノキシ]ピロリジン−1−スルホンアミド;
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
メチル4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシベンゾエート;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−[(1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−({3−メトキシ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(2−メチルプロポキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシベンズアミド;
2−ヒドロキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−シクロプロピル−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−メトキシ−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[4−(3−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−{[3−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシベンズアミド;
5−{2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−アミノフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[3−(メチルアミノ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−{2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−[2−({4−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(モルホリン−4−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]メタンスルホンアミド
5−(2−{[4−({[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}メチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−3−メトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
3−メトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メチルプロポキシ)ベンゾニトリル;
2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−3−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
3−メトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
エチルN−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]アラニネート;
2−アミノ−N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]アセトアミド;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]メタンスルホンアミド;
(2S)−N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
5−(2−{[4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1,3’−ビピロリジン−1’−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド;
5−(2−{[4−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メチル−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−フルオロ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メトキシ−3−{3−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メトキシ−3−[3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メトキシ−3−{3−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メトキシ−3−{3−[4−(2−メチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メトキシ−3−[3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メトキシ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]エトキシ}−4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メチル−3−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−フルオロフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−メトキシプロパンアミド;
5−(2−{[3−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−フルオロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−メトキシエチル)尿素;
5−{2−[(3−エチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−フルオロ−3−(モルホリン−3−イルメトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−[2−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2−イル)アミノ]−2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−メチルフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
N−(2−シアノ−4−{2−[(4−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
5−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[1−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−メチルフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−{2−[(4−フルオロ−3−{2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−フルオロフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−{2−[(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
5−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−フルオロフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メチルプロポキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素;
5−(2−{[4−メチル−3−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]−4−メチルフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メチル−3−{2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
5−[2−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド;
N−{2−シアノ−4−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(1E)−3−(モルホリン−4−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−メチルフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−フルオロ−3−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−(2−シアノ−4−{2−[(3−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
5−{2−[(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−メチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
N−{[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]スルホニル}アセトアミド;
3−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−1,1−ジメチル尿素;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−(2−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]モルホリン−4−カルボキサミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−2−メトキシアセトアミド;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
5−{2−[(4−フルオロ−3−{2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(2−メチルプロポキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({4−フルオロ−3−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]アセトアミド;
5−{2−[(3−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
(2R)−N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
5−{2−[(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({3−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−{2−シアノ−4−[2−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;および
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−{[4−フルオロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
から選択される。
本発明はまた、治療的または予防的有効量の少なくとも1種の本発明による化合物(即ち、少なくとも1種の式Iによる化合物)を含む医薬品または医薬組成物を提供する。詳細には、本発明はまた、下記に記載されているとおりのin−vitro IKKεキナーゼ阻害アッセイで決定した場合に、約0.005μM(5nM)未満のIKKεキナーゼ阻害活性(IC50値)を有する治療的または予防的有効量の少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品または医薬組成物を提供する。これらの化合物には例えば、下記で同定されているとおりの実施例化合物2、3、4、5、6、11、14、15、16、18、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、59、68、72、73、75、76、80、82、83、88、91、93、96、98、100、103、104、107、111、114、115、118、124、127、129、130、132、134、155、157、158、164、165、171、176、178、181、184、190、191、206、208、210、211、212、216、223、225、231、235、237、239、242、246、253、256、261、262、264、271、275、287、290、307、311、326、329、331、334、335、341、354、367、370、371、373、374、376、377、381、385、392、393、394、395、396、397、400、401、402、403、404、405、406、413、415、436、437、438、439、440、442、444、446、467、471、475、476、477、478、479、480、481、482、484、485、486、487、488、489、490、492、493、494、495、496、497、498、500、501、502、503、504、505、506、507、510、511、512、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、529、530、531、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、552、558、559、560、561、563、564、565、566、567、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、601、603、604、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、624、625、626、627、628、629、630、631、632、635、636、637、638、639、640、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、653、654、655、656、657、658、659、661、662、664、665、666、667、668、669、および670が包含される。
a.炎症の治療
IKKεが、炎症誘発性刺激によって誘発されるシグナルを統合する際に中心的な役割を果たしており(Kravchenkoら;J. Biol. Chem.、278巻:26612〜26619頁、2003年);かつIKKεが、TBK1と共に、インターフェロン応答の活性化の後の活性化炎症状態でのマクロファージの維持に関与していると判明している(Solis,ら;Eur. J. Immunol.;37巻:529〜539頁、2007年)という発見を考慮すると、IKKεキナーゼ活性、TBK1キナーゼ活性またはIKKεおよびTBK1の両方のキナーゼ活性の阻害は、全身炎症および慢性炎症の両方を含む幅広い原因から生じる炎症を治療する際に有効であろうと考えられる。したがって、本発明は、炎症および炎症に関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
IKKεが、複合キナーゼの一部として、RAにおける滑膜炎症、細胞外マトリックス破壊ならびに抗ウイルス性プログラムおよび先天免疫応答の活性化において役割を果たしているという発見を考慮すると(Sweeneyら;J. Immunol.、174巻:6424〜6430頁、2005年)、IKKεおよび/またはTBK1キナーゼ活性の阻害は、RAの治療において有効であろうと考えられる。その結果、本発明は、RAおよびRAに関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
SLE患者におけるSLE症状のフレアアップのホールマークであるIFNα/βおよび関連I型インターフェロンサイン遺伝子のアップレギュレーションを媒介する際のリン酸化転写因子IRF3およびIRF7の役割を考慮し、さらにIFR3およびIRF7を個々にリン酸化する際のIKKεおよびTBKの役割を考慮すると、IKKεおよび/またはTBK活性の阻害は、SLEを患う患者におけるフレアアップの強度および長期化を低減する有効な手段となり得るであろうと考えられる。その結果、本発明は、SLEおよびSLEフレアアップに関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、全身性エリテマトーデスのある種の型、凍傷狼瘡、RVCLは、次の遺伝子:TREX1;RNASEH2B;RNASEH2C;RNASEH2A;およびSAMHD1の少なくとも1種の突然変異に一般に関連している(CrowおよびRehwinkel; Aicardi−Goutieres syndrome and related phenotypes: linking nucleic acid metabolism with autoimmunity; Hum. Mol. Genet.、18巻:130〜136頁、2009年; Kavanaghら;New roles for the major human 3’−5’ exonuclease TREX1 in human disease; Cell Cycle、7巻:1718〜1725頁、2008年)。これらのタンパク質は、サイトゾルコンパートメント中に異常に位置している核酸を分解する際に関与している。核酸がサイトゾル中に蓄積し、DNAまたはRNA受容体(即ち、RIG−I、MDA5、DAIおよび他のもの)によって認識されると、この認識は、I型インターフェロン産生および自己免疫疾患をもたらす。TBK1およびIKKεキナーゼは、IRF3および/またはIRF7およびNFκB転写因子のリン酸化を介してI型インターフェロン産生をもたらすシグナルカスケードの一部である(HornungおよびLatz; Intracellular DNA Recognition; Nat. Rev. Immunol.、10巻:123〜130頁、2010年)。したがって、IKKεおよび/またはTBK1キナーゼの小分子阻害薬は、I型インターフェロン発現をブロックすると予測され、異常に位置するサイトゾルの核酸を適性に分解することができない患者に対して治療利益をもたらす。その結果、本発明は、シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、全身性エリテマトーデスのある種の型、凍傷狼瘡、RVCLおよびこれらの疾患に関連する合併症を含むサイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
全身性硬化症は、結合組織を標的とする自己免疫疾患である。免疫異常は、内皮細胞、リンパ球、マクロファージおよび線維芽細胞を含む複数の細胞種の相互作用を介して、皮膚および血管組織において、細胞外マトリックスタンパク質の産生を増大させる。この疾患で認められている特徴は、異常なI型インターフェロン遺伝子発現サインである(Assassiら;Systemic sclerosis and lupus: points in an interferon−mediated continuum; Arthritis Rheum.、62巻:589〜598頁、2010年)。他の自己免疫疾患と同様に、全身性硬化症の正確な原因は、完全には理解されてないが、TLR3経路の阻害を介してのI型インターフェロンおよび線維形成性サイトカイン(例えばTGF−β)の阻害は、治療的に有用であり得る(Farinaら;Poly(I:C) Drives Type I IFN− and TGFbeta−Mediated Inflammation and Dermal Fibrosis Simulating Altered Gene Expression in Systemic Sclerosis; J. Invest. Dermato., epub、2010年7月8日)。IKKεおよび/またはTBK1キナーゼは、I型インターフェロンの産生およびTLR3受容体活性化を介するTGF−βシグナル伝達経路に必須である。式Iによる化合物などのIKKεおよびTBK1キナーゼの小分子阻害薬は、全身性硬化症を患っている患者の利益となり得る。その結果、本発明は、全身性硬化症および全身性硬化症に関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
筋炎は、最も一般的なサブタイプ、皮膚筋炎、多発性筋炎および封入体筋炎によって表される複数のあまり定義されていない自己免疫疾患の集合を示している。未知の筋肉組織抗原を標的とする自己抗体の産生は、筋力低下および皮膚異常をもたらす(Dalakas; Immunotherapy of Myositis: Issues, Concerns and Future Prospects; Nat. Rev. Rheum.、6巻:129〜137頁、2010年)。皮膚筋炎および多発性筋炎の最近同定された特徴は、罹患患者からの筋肉およびPBMC試料の両方における異常なI型インターフェロン−遺伝子発現サインプロファイルである(Baechlerら;An Interferon Signature in the Peripheral Blood of Dermatomyositis Patients is Associated with Disease Activity; Mol. Med.、13巻:59〜68頁、2007年)。インターフェロン遺伝子サインは、異常に産生されているIFN−α/βサイトカインの上昇による。TLR3、TLR4およびサイトゾルの核酸受容体;RIG−I、MDA5、DAIおよび他のものの活性化において、IKKε/TBK1経路は、IFN−α/βタンパク質の産生に必須である。皮膚筋炎および多発性筋炎を患っている患者は、式Iによる化合物などの小分子IKKεおよび/またはTBK1阻害薬での治療から利益を受け得るであろうことが予測される。その結果、本発明は、皮膚筋炎および多発性筋炎ならびこれらの疾患が関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
乾癬が、インターロイキンIL−23、IL−17AおよびIL−22のアップレギュレーションが関与している慢性炎症性皮膚障害であるという事実を考慮し、さらにIKKεが、炎症誘発性刺激によって誘発されたシグナルを統合する際に役割を果たしており((Kravchenkoら;J. Biol. Chem.;278巻:26612〜26619頁、2003年);かつIKKεが、TBK1と共に、インターフェロン応答の活性化の後の活性化炎症状態でのマクロファージの維持に関与している(Solisら;Eur. J. Immunol.;37巻:529〜539頁、2007年)という発見を考慮すると、IKKεおよびTBK活性の阻害は、乾癬を治療するための有効な手段を提供するであろうと考えられる。その結果、本発明は、乾癬および乾癬に関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
COPDは、多くの場合に喫煙が原因である肺の慢性炎症および気道の狭窄によって特徴付けられる(Churgら;Mechanisms of cigarette smoke−induced COPD: Insights from animal models; Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.、294巻:612〜631頁、2008年)。ウイルス性および細菌感染は、COPD患者における慢性炎症を増悪させ、毎年約120,000人の死亡をもたらしている。肺感染は、IKKε/TBK1シグナル伝達を活性化させる核酸受容体によって認識され得、RANTES、IP−10およびIL−8の炎症誘発性ケモカイン分泌をもたらす。これらのケモカインは、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球、ナチュラルキラー細胞および樹状細胞を含む様々な炎症誘発性細胞を肺へと動員する。肺への炎症誘発性細胞の動員は、肺組織の損傷をもたらす。好酸球およびT細胞は主に、細胞毒性タンパク質およびプロテアーゼのその放出によって、組織損傷をもたらす主要な役割を果たす。IKKε/TBK1経路の阻害は、喘息およびCOPD患者において治療効果を有するであろう。その結果、本発明は、COPDおよびCOPDに関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
IBDは、腸管粘膜組織の慢性炎症を特徴とする自己免疫様障害である。腸は、免疫学的に独特な臓器であり、病原体からホストを最も保護しなくてはならないが、食事性抗原および必須共生細菌に対しては寛容である。腸管壁はしたがって、活発に調節されるバリアである。IBDは、遺伝的に罹患しやすい患者における共生細菌に対する異常調節免疫応答によって特徴付けられる。Toll様受容体(TLR)膜貫通タンパク質は、腸管上皮細胞、T細胞、抗原提供マクロファージおよび樹状細胞によって発現される腸管細菌監視システムの中枢成分である。TLRは、IBD患者における疾患感受性または疾患規模の増大に関連しているいくつかのTLR(TLR1、2、4、6および9)における単一ヌクレオチド多形の同定に基づき、IBDに遺伝的に関与している(Cario; Toll−like Receptors in Inflammatory Bowel Diseases: A Decade Later; Inflamm. Bowel Dis.、16巻:1583〜1597頁、2010年)。TLR4がIBDではアップレギュレーションされるが、正常な上皮内細胞では、これは、検出できないような低いレベルで発現される。TLR4は、細菌性リポ多糖を認識する受容体であり、TLR4受容体シグナル伝達複合体からの産物の1つは、IKKεおよび/またはTBK1キナーゼに関与している。この経路は、IKKεおよび/またはTBK1キナーゼによるリン酸化を介しての転写因子IRF3の活性化を対象としており、これは、炎症誘発性ケモカインRANTESおよびMCP1の発現を誘発する。本発明の化合物によるIKKε/TBK1シグナル伝達経路の阻害を介しての過剰活性TLR4シグナル伝達のモジュレーションは、IBD患者に対して治療効果を有し得る。その結果、本発明は、IBDおよびIBDに関連する合併症を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
IKKεノックアウトマウスは、高脂肪食誘発肥満、肝臓および脂肪における慢性炎症および、肝脂肪症、全身インスリン抵抗性から守られているという発見を考慮し、さらにこれらのIKKεノックアウトマウスは、高いエネルギー消費および熱産生、肝臓および脂肪の両方におけるインスリン感受性の維持、炎症性サイトカインの発現の低下ならびにグルコースおよび脂質代謝に関与している調節タンパク質および酵素の発現の変化を有することが判明しているという事実を考慮すると(Chiangら;Cell、138巻:961〜975頁、2009年);IKKεキナーゼ活性の阻害は、肥満、インスリン抵抗性、NIDDMおよび代謝症候群ならびにこれらおよび他の代謝疾患および障害に関連する合併症を治療する際に有効であろうと考えられる。その結果、本発明は、肥満、インスリン抵抗性、代謝症候群、2型糖尿病およびこれらの疾患に関連する合併症ならびに他の代謝疾患および障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKεおよび/またはTBK1阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
IKKεをコードする遺伝子(即ち、IKBKE;Entrez Gene Gene ID:9641)は、乳癌発癌遺伝子として同定されており(Boemら;Cell;129巻:1065〜1079頁、2007年);IKKεは、腫瘍抑制因子CYLDをin vivoで直接リン酸化して、それによって、CYLDの活性を低下させて、かつ悪性転換および腫瘍形成をもたらし(Huttiら; Mol. Cell、34巻:461〜472頁、2009年);かつIKKεの過剰発現は、ヒト卵巣癌における再発事象であり、この過剰発現は、腫瘍の進行およびシスプラチン抵抗性の発生の両方において重要な役割を果たし得る(Guoら;Am. J. Pathol.、175巻:324〜333頁、2009年)という発見を考慮すると、IKKεキナーゼ活性の阻害は、幅広い癌を治療する際に有効であろうと考えられる。その結果、本発明は、幅広い癌を治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の1種または複数のIKKε阻害性の式Iによる化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
式Iによる化合物およびその合成において使用される中間体を製造する方法を、下記の実施例部分に示す。次の部分に開示されている具体的な合成の一般的な合成スキーム、具体的な中間体および詳細な実施例から分かるとおり、当業者であれば、表2に開示されている残りの化合物を容易に製造することができるであろう。全ての場合において、合成は、市販の出発物質を使用して開始した。
一般合成スキーム1
一般的に述べると、式Iによる化合物は、本明細書の開示と合わせて当分野で公知の方法を使用して合成することができる。一般に、式Iによる化合物は、スキーム1に従って合成することができる。例えば、ジクロロ−(1,2−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン)−パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2))およびビス(ピナコラト)ジボロンで、p−ジオキサン中のKOAcの存在下で処理することによって、3−ブロモベンゾニトリル1を対応するボラニルベンゾニトリル2に変換した。ボラニルエステルをジクロロピリミジンとPd(PPh3)4の存在下で反応させることによって、クロロピリミジン3への変換を達成した。熱条件下、EtOHおよびp−ジオキサン中で、またはp−ジオキサン中、Pd(OAc)2、BINAPおよび炭酸セシウムでの触媒条件下でアニリンと反応させると、アリールピリミジン4が得られる。
標準的な方法
標準的な方法A;ニトロ還元
ニトロ化合物を、MeOH中、触媒Pd/Cを用いて4〜18時間(h)水素化した。懸濁液をセライト(登録商標)(World Minerals,Inc.; Santa Barbara、California)で濾過し、濃縮して、アニリンを得た。必要ならば、精製をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン、0〜100%、場合によって続いて、100%EtOAcから100%の1:1のCH2Cl2/MeOHへの勾配)によって行った。
BOC保護されたアミンのテトラヒドロフラン(THF)溶液を、トリフルオロ酢酸(TFA)(1%)で一晩処理した。反応物をセライト(登録商標)上で濃縮し、RP−MPLC(C18、0.1%TFAを伴う(w/)、MeOH/H2O、0〜100%)によって精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。
アニリンのTHF溶液をCDI(2.1当量)で1〜18h処理した。アミンを(過剰に)加え、反応物を2〜18h撹拌した。反応物をセライト(登録商標)上で濃縮し、RP−MPLC(C18、MeOH/H2O、0〜100% w/0.1%TFA)によって精製して、所望の化合物を得た。
エステルのTHF/H2O(2:1)中の溶液をLiOH(1.0〜10当量)で25〜65℃で1〜18h処理した。pH4〜5まで、1Nの水性(aq.)HCl溶液を加えた。沈殿物を集め、H2Oで洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
カルボン酸、アミン(1.0〜1.5当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.0〜1.5当量)の適切な溶媒中の溶液に、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1.0〜1.5当量)を加えた。反応混合物をrtで16h撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP−MPLC(C18、MeOH/H2O、0〜100% w/0.1%TFA)によって精製して、所望の化合物を得た。所望のフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶化させて、所望の化合物を得た。
中間体I−1;2−アミノ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
ステップ1. 2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル:2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(1.0g、5.075mmol)のp−ジオキサン(15mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.95g、7.61mmol)、KOAc(1.5g、15.23mmol)およびPd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.207g、0.25mmol)を加えた。生じた混合物を80℃で16h撹拌した。冷却した反応粗製物をEtOAc200mLで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、SiO2(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、表題化合物(1.13g、91%)を得た。
ステップ1. 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル:2−メトキシ−5−ブロモベンゾニトリル(5.0g、23.6mmol)のp−ジオキサン(125mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(9.0g、35.4mmol)、KOAc(7.0g、71.3mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.863g、1.17mmol)を加えた。生じた混合物を80℃で18h撹拌した。冷却した反応粗製物をEtOAc1200mLで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、SiO2(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、表題化合物(5.6g、92%)を得た。
ステップ1. 4−(2−クロロピリミジン−4−イル)アニリン:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0g、4.56mmol)のCH3CN(30mL)およびH2O(10mL)溶液に、2,4−ジクロロピリミジン(0.68g、4.56mmol)、NaHCO3(1.15g、13.68mmol)およびPd(PPh3)4(0.26g、0.225mmol)を加えた。生じた混合物を80℃で16h撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、シリカ上で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、0〜100%)によって精製して、表題化合物(0.53g、56%)を得た。
ステップ1.2−(3−ニトロフェニル)アセチルクロリド:2−(3−ニトロフェニル)酢酸(1.0g、5.5mmol)の塩化チオニル(15mL)溶液を2時間還流させた。溶液を回転蒸発でストリッピングし、DCM(2×30mL)と共にストリッピングして、残りの塩化チオニルを除去し、そのまま次のステップで使用した。
ステップ1. エチル2−[4−[[4−[4−(2−メチルプロパノイルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]アセテート:N−[4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル]−2−メチル−プロパンアミド(0.525g、1.75mmol)のp−ジオキサン(30mL)溶液に、4−アミノフェニル酢酸エチルエステル(0.313g、1.75mmol)、Cs2CO3(1.14g、3.5mmol)、BINAP(0.201g、0.324mmol)およびPd(OAc)2(0.067g、0.298mmol)を加えた。生じた混合物を90℃で2h撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、シリカで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、0〜100%)によって精製して、表題化合物(0.48g、62%)を得た。
ステップ1. 1−[(4−ニトロフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン:2−(3−ニトロフェニル)アセチルクロリド(1.0mmol)のCHCl3(5mL)溶液に、ピロリジン(0.213g、3.0mmol)を加えた。生じた混合物をrtで4h撹拌した。混合物をシリカで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、0〜100%)によって精製して、表題化合物(0.20g、74%)を得た。
実施例化合物1:N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−3−メチルブタンアミド:
ステップ1. 1−[(4−ニトロフェニル)メチル]イミダゾール:1−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゼン(1.0g、4.6mmol)をDMF(2.0mL)に溶かし、イミダゾール(1.89g、27.7mmol)およびDIPEA(0.90mL、5.09mmol)のDMF(10mL)溶液に加えた。反応混合物を16h撹拌した。溶媒を除去し、H2OおよびEtOAcを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.8g、85%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (dt, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (dt, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.39 (s, 1H)。
流速:1.2mL/分
溶媒:A:H2O+0.01%TFA
B:ACN+0.01%TFA
勾配:5%Bで1分間
9分で5%Bから100%Bへ
100%Bで2.4分間
0.1分で0%Bへ
0%で0.5分間
全体の時間:13.00分
カラム:XTerra MS C18 3.5μm 4.6×150mm。
生化学および生物学的実施例
In−VitroでのIKKεおよびTBK1キナーゼアッセイ
IKKε酵素を、Hisタグ融合体としてSf9細胞中で製造し、0.04μg/mlの最終濃度で使用した。TBK1酵素を、Hisタグ融合体としてSf9細胞中で製造し、0.1μg/mlの最終濃度で使用した。キナーゼ反応を反応緩衝液中、ミエリン塩基性タンパク質(Millipore、Ballerica、MA)またはカゼイン(Sigma、St. Louis、MO)を基質として使用して、IKKεでは32μMのATPおよびTBK1では60μMのATPに対応する各酵素でのKm,ATP値の2倍に等しいATP濃度で、0.3μCi[γ33]ATP(PerkinElmer、Waltham、MA)の存在下で実施した。最終酵素濃度は、0.1または0.015μg/ml(IKKε)および0.1または0.02μg/ml(TBK1)であり、それぞれ「正常」および「増感」アッセイ条件を表している。試験化合物(または対照としてDMSO溶媒)を、反応を開始する前に加えた。3%リン酸を加えることによって、30〜45分後に、反応を停止させた。停止させた反応物をP−81セルロースホスフェートフィルタープレート(Whatman,Inc.、Piscataway、NJ)に移し、真空装置上で、1%リン酸で洗浄した。空気乾燥させた後に、シンチラント(PerkinElmer、Waltham、MA)を加え、プレートをPerkinElmer TopCount NXT装置で読み取った。バックグラウンドを引いた後に、カウントをDMSO対照に対して正規化した。
実施例化合物1、12、13、17、19、23、38、39、47、48、49、50、54、56、57、58、60、63、64、65、67、70、71、79、85、86、87、90、92、94、99、102、105、106、110、113、116、117、120、123、136、138、139、140、143、146、149、152、156、161、167、168、169、172、173、174、177、179、182、185、186、187、188、192、194、195、196、197、199、200、201、202、205、209、214、215、217、218、219、220、224、226、229、230、233、241、243、247、248、251、254、257、259、266、267、268、269、272、273、278、279、280、281、284、285、288、294、295、296、297、299、301、302、303、305、310、313、314、315、316、318、321、323、324、327、332、333、336、337、339、342、343、344、346、352、353、356、358、359、361、362、363、364、366、368、369、372、375、378、380、383、384、387、399、407、408、409、410、411、412、414、416、417、418、419、420、421、422、423、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、441、443、445、447、449、450、453、454、455、456、457、460、461、462、463、464、466、468、469、470、483、491、499、508、509、528、532、537、553、554、556、557、568、569、570、582、600、602、605、623、633、634、および641は、約50nMから約5nMの範囲のIC50値でIKKεのキナーゼ活性を阻害することが判明し;
実施例化合物2、3、4、5、6、11、14、15、16、18、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、59、68、72、73、75、76、80、82、83、88、91、93、96、98、100、103、104、107、111、114、115、118、124、127、129、130、132、134、155、157、158、164、165、171、176、178、181、184、190、191、206、208、210、211、212、216、223、225、231、235、237、239、242、246、253、256、261、262、264、271、275、287、290、307、311、326、329、331、334、335、341、354、367、370、371、373、374、376、377、381、385、392、393、394、395、396、397、400、401、402、403、404、405、406、413、415、436、437、438、439、440、442、444、446、467、471、475、476、477、478、479、480、481、482、484、485、486、487、488、489、490、492、493、494、495、496、497、498、500、501、502、503、504、505、506、507、510、511、512、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、529、530、531、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、552、558、559、560、561、563、564、565、566、567、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、601、603、604、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、624、625、626、627、628、629、630、631、632、635、636、637、638、639、640、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、653、654、655、656、657、658、659、661、662、664、665、666、667、668、669、および670は、約5nM未満のIC50値でIKKεのキナーゼ活性を阻害することが判明した。
実施例化合物12、17、45、48、54、60、63、67、70、71、72、79、85、86、90、94、105、115、117、123、136、138、149、152、169、172、177、179、183、186、201、205、214、224、226、231、241、243、248、251、257、259、260、272、273、278、280、281、283、291、294、295、302、303、305、313、314、318、320、322、324、327、332、337、339、344、346、353、356、358、359、361、366、368、372、373、375、378、380、383、410、411、412、414、416、419、420、421、422、428、432、443、447、448、457、460、463、477、484、508、532、537、553、557、568、569、570、および634は、約100nMから約10nMの範囲のIC50値でTBK1のキナーゼ活性を阻害することが判明し;
実施例化合物1、2、3、4、5、6、11、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、38、49、59、64、65、68、73、75、76、80、82、83、88、91、93、96、98、100、103、104、107、110、111、114、116、118、124、127、129、130、132、134、143、155、157、158、164、165、168、171、176、178、181、184、187、190、191、194、202、206、208、209、210、211、212、215、216、217、218、219、220、223、225、230、233、235、237、239、242、246、253、254、256、261、262、264、266、268、269、271、275、284、285、287、288、290、296、297、307、311、315、326、329、331、334、335、341、342、343、354、363、367、370、371、374、376、377、381、385、392、393、394、395、396、397、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、413、415、417、418、423、425、427、433、434、436、437、438、439、440、444、445、446、450、456、461、466、467、468、470、471、475、476、478、479、480、481、482、483、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、509、510、511、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、533、534、536、539、543、554、556、558、559、561、565、566、567、572、574、581、585、586、588、590、594、596、597、599、601、603、606、608、611、612、613、616、618、619、620、625、626、627、631、632、633、637、640、644、645、646、648、650、651、654、657、665、および666は、約10nM未満のIC50値でTBK1のキナーゼ活性を阻害することが判明した。
Lipofectamine 2000(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用して、HEK293T細胞に10cm皿で、IRF3およびIKKε発現プラスミドを同時トランスフェクションした。翌日、細胞を1ウェル当たり20,000個で、96ウェルプレートに再び蒔き、試験化合物(式Iによる化合物)で20時間処置した。細胞溶解産物を調製し、ELISAを使用してホスホ−Ser396(抗IRF3捕捉抗体、Santa Cruz Biotechnology,Inc.、Santa Cruz、CA;抗−p−Ser396 IRF3検出抗体、Cell Signaling、Danvers,MA)について分析した。化合物で処置した細胞でのpIRF3レベルをDMSO処置した細胞(化合物なし)に対して正規化した。細胞生存率を、平行セットのプレートでアッセイして、試験化合物の細胞毒性作用をモニタリングした(CellTiter−Glo、Promega,Inc.、Madison、WI)。TBK1活性をウェスタンブロッティング法によって、ホスホ特異的IRF7抗体を使用して試験した。上記と同様に、HEK293T細胞に、IRF7およびTBK1発現プラスミドをトランスフェクションした。細胞を12ウェルプレートに、1ウェル当たり150,000個で播種し、試験化合物で一晩処置した。タンパク質溶解産物を調製し、ウェスタンブロッティングのために処理し、続いて、ホスホル−Ser477/Ser479 IRF7抗体(BD Biosciences、San Jose、CA)を使用して検出した。
実施例化合物18、25、32、83、93、202、219、225、256、307、334、371、377、414、437、489、494、499、508、511、524、526、537、541、547、563、564、574、586、591、597、600、603、607、612、617、640、648、659および669は、IRF3のインサイチューIKKε媒介リン酸化を、約250nMから約100nMの範囲のIC50値で阻害することが判明し;
実施例化合物2、5、21、22、31、59、73、114、176、178、212、223、271、354、385、392、393、395、400、401、402、404、405、406、408、413、415、418、434、436、438、439、440、442、444、446、468、471、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、487、488、492、493、495、497、498、500、501、502、503、504、505、506、507、510、512、517、518、519、520、521、522、523、525、527、529、530、531、533、536、538、540、542、543、548、552、556、559、561、567、571、588、592、593、599、609、613、616、618、620、624、625、626、628、629、631、632、638、642、646、647、650、651、653、656、657、661、662、664、および667は、IRF3のインサイチューIKKε媒介リン酸化を、約100nM未満のIC50値で阻害することが判明した。
分泌RANTESを検出するためのELISA
前立腺癌DU145細胞を、20,000細胞/ウェルで96ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、培地を除去し、IKKε/TBK1阻害薬(出発濃度25μM、1:3希釈、最終DMSO0.05%)を含有する完全培地に取り替えた。細胞を20時間インキュベーションし、市販のELISAキット(R & D Systems、Minneapolis、MN)を使用して、培養上清を使用して分泌RANTESレベルを決定した。
序文:
関節リウマチ(RA)滑膜細胞では、IKKe、IRF3、RANTESおよびIP−10レベルがアップレギュレーションされている。IKKεノックアウトマウスは、関節炎を中等度に軽減し、上述のタンパク質のレベルを低下させた。RA患者から単離されたヒト線維芽細胞様滑膜(HFLS)細胞のPoly(I:C)による処置は、RA細胞の疾患状態を模倣する。式Iによる化合物によるHFLS細胞の予備処置が、Poly(I:C)刺激に応答したRANTESおよびIP−10ケモカインの産生を阻害する場合、そのような化合物は、RA患者を治療する際に治療的潜在能力を有する。
関節リウマチ患者から単離されたHFLS細胞(HFLS−RA)を、Cell Application, Inc.(San Diego、CA)から得た。細胞を、滑膜細胞増殖培地(Cell Applications, Inc.、San Diego、CA)に播種し、一晩増殖させた。翌日、培地を取り替え、細胞を様々な濃度の選択された式Iによる化合物(例えば、実施例化合物5)(0.1%の最終DMSO濃度)で処置した。2時間後に、細胞を50μg/mLのPoly(I:C)(Sigma−Aldrich、St. Louis、MO)で誘発した。上清を誘発の20時間後に集め、DuoSet ELISAキット(Human CXCL10/IP−10 DuoSet & Human CCL5/RANTES DuoSet;R&D Systems,Inc.、Minneapolis、MN)を使用して、RANTESおよびIP−10レベルをモニタリングするために使用した。
このアッセイを使用したところ、式Iによる化合物でのHFLS細胞の予処置は、これらの細胞からのRANTESおよびIP−10ケモカインの産生を阻害することが判明した。特に、化合物5は、約60nMのIC50で、RANTESおよびIP−10の産生を阻害することが判明した。同様のアッセイ化合物5の使用はまた、約40nMのIC50でIFN−βの産生を阻害することが判明した。
序文:
IKKεおよびTBK1は、細菌およびウイルス感染に応答して先天/適応免疫性のインターフェロン調節遺伝子をモジュレートする際に重要な役割を果たしている。IKKεおよびTBK1キナーゼ活性の制御下にある遺伝子を同定するために、HFLS−RA細胞(Cell Applications, Inc.、San Diego、CA)を、式Iによる化合物(実施例化合物5)(0.5μM)で予処置し、次いで、TLR3アゴニストのPoly(I:C)で処置した。84先天/適応免疫性−調節または84IFNα/β−調節遺伝子を含有する焦点RT−PCRアレイをqRT−PCRによって、処置細胞から、さらに未処置対照細胞から単離されたmRNAを使用して、次のプロトコルに従ってプローブした。
RA患者から単離されたHFLS細胞を、Cell Applications, Inc.(HFLS−RA、Cell Applications, Inc.、San Diego、CA)から得た。細胞を、滑膜細胞増殖培地(Cell Applications, Inc.、San Diego、CA)に播種し、一晩増殖させた。翌日、培地を取り替え、細胞を500nMの実施例化合物5(0.1%の最終DMSO濃度)で処置した。2時間後に、細胞を50μg/mLのPoly(I:C)(Sigma−Aldrich、St. Louis、Mo.)で誘発した。細胞を5時間後に収集し、全てのRNAを単離し、RNeasy Mini Kit、QIAshredderおよびRNase−Free DNase Set(全て、Qiagen,Inc.製、Valencia、CA)を使用して処理した。Quant−iT(商標)RiboGreen(登録商標)RNA Assay Kit(Invitrogen,Inc.、Carlsbad、CA)を使用して、RNAを定量した。RT2 First Strand Kit(SABiosciences、Frederick、MD)を使用して、第一鎖cDNAを合成した。リアルタイムPCRベースの遺伝子発現分析をHuman Innate & Adaptive Immune Responses(SABiosciences、Frederick、MD)およびHuman Interferon α/β Response Arrays(SABiosciences、Frederick、MD)で、7300 Real−Time PCR System(Applied Biosytems、Foster City、CA)を使用して行った。遺伝子モジュレーションを確認するために、TaqMan Gene Expression AssayプローブであるCASP−1、IFN−β、IRF1、TLR3、MYD88およびGAPDHをApplied Biosystems,Inc.(Foster City、CA)から購入し、ABI−7300 Real−Time PCR System(Applied Biosytems、Inc.、Foster City、CA)に掛けた。
Poly(I:C)処置によって通常誘発される遺伝子の誘発は、化合物5での予めの処置によって強く阻害された。炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン産生のそのような阻害は、式Iによる化合物は、関節リウマチの症状を治療または減少させるために使用することができることを示唆している。
DU4475、COLO205およびOPM2細胞を96ウェルプレートに5000細胞/ウェルで蒔いた。翌日、試験化合物(式Iによる化合物)を加えたが、最終DMSO溶媒濃度は0.4%に維持した。所望のインキュベーション時間(3〜5日)の後に、CellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega,Inc.、Madison、、WI)を使用して、細胞数をアッセイした。生存率は、バックグラウンドを引いた後のDMSO対照に対するパーセントとして表した。
研究により、IKKεノックアウトマウスは、高脂肪食条件下で、野生型マウスと比較して、僅かな体重増加およびより少ない糖尿病に関連する合併症を示すことが証明されている(Chiangら;The protein kinase IKKε regulates energy balance in obese mice; Cell、138巻:961〜975頁、2009年)。IKKε/TBK1阻害薬が脂肪酸誘発インスリン抵抗性を3T3−L1脂肪細胞において妨げるかを決定するために、式Iによる化合物の存在下でインスリン刺激グルコース取り込みをモニタリングした。
プロトコル
雄のDBA/1マウスに、フロイント完全アジュバント中の2mg/kgのウシII型コラーゲン150μLを0日目および21日目に注射した。18日目から34日目に、100mg/kgまたは150mg/kgの実施例化合物5を毎日経口投与した。18日目から34日目にはまた、全てのマウスの足に、紅斑および腫脹の重症度に基づいて0〜5の段階で臨床スコアをつけた。18日目に開始して、体重を1日おきに測定した。マウスを34日目に安楽死させ、肝臓を秤量し、後続の組織病理学評価のために、足を標本の形で凍結させた。
ビヒクル処置した免疫化マウスにおいて、関節炎の症状は23日目に初めて現れ、27日までには全てのマウスに存在した。化合物5で処置したマウスでは、症状は、100mg/kgおよび150mg/kgでそれぞれ23日目および24日目に現れ、両方の用量で30日目までには全てのマウスで現れた(図1)。薬物に関連したこの遅延はまた、臨床スコアの上昇の速度において明らかであった。各マウスの全ての足についての累積臨床スコアとして表すと、紅斑および腫脹の上昇は、化合物5の両方の用量で有意に遅かった。さらに、34日目での臨床スコアの規模は、100および150mg/kgでそれぞれ20%(p<0.03)および38%(p<0.006)低下した(図2)。時間を関数とした臨床スコアでのAUC値は、いっそう大きな薬物効果を全体として示しており、その際、100mg/kgおよび150mg/kgの化合物5によってそれぞれ29%(p=0.01)および45%(p<0.002)阻害された(図3)。ビヒクル処置した免疫化マウスは、18から34日目までに、その体重を平均して2.7gまたは12%低下させた。100mg/kgおよび150mg/kgの化合物5を用いると、体重低下は、それぞれ23%(p=0.04)および42%(p<0.001)阻害された(図4)。肝臓重量における差違はいずれの処置でも観察されなかった(データは示さず)。関節の組織病理学的分析をさらに完了すべきである。
実施例化合物5は、このマウスモデルにおいてコラーゲン誘発関節炎を軽減する有意な、用量依存性の効果を示した。疾患進行の速度および疾患重症度の規模の両方が阻害された。化合物5を投与されたマウスは、体重をあまり低下させず、これは、疾患の重症度の低下と一致した。抗II型コラーゲン抗体力価は決定しなかった;したがって、化合物5の活性がどの程度、炎症関節組織に対する効果に直接帰するか、または抗体力価のあり得る低下を介するのかをさらに決定すべきである。培養において化合物5で処理されたヒトRA滑膜細胞および他の免疫細胞種で観察されたサイトカインおよびケモカイン産生の抑制に基づき、関節組織への直接的な効果は、少なくとも部分的には、マウスにおける化合物5による関節炎表現型の抑制に起因するであろう。
序文:
マウスRAW264.7マクロファージ様細胞は、組織培養におけるマクロファージ機能のためのモデルをもたらす。核酸サイトゾル受容体経路の阻害における式Iによる化合物の効力を調査するために、RAW264.7細胞を、式Iによる化合物(実施例化合物471)で予処置し、次いで、細胞中に導入された様々な一本鎖および二本鎖RNAおよびDNAアゴニストに曝露した。IKKε/TBK1シグナル伝達経路活性化を追跡するために、RANTESまたはIFN−βタンパク質分泌を、上記のものなどのELISAベースのアッセイ(R & D Systems)によってモニタリングした。
RAW264.7細胞を96ウェル培養プレートに播種し、一晩成長させた。翌日、培地を取り替え、細胞を100nMの実施例化合物471(0.1%の最終DMSO濃度)で予処置した。1時間後に、細胞にLipofectime LTX試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)および次のアゴニストのうちの1種をトランスフェクションした:RIG−Iを活性化させるために10μg/mlでの低分子量Poly(I:C)(InvivoGen、San Diego、CA);MDA5を活性化させるために10μg/mlでの高分子量Poly(I:C)(InvivoGen、San Diego、CA);1μg/mlでのPoly(dA:dT)(InvivoGen、San Diego、CA);10μg/mlでの45塩基対二本鎖インターフェロン刺激DNAオリゴ(ISD)(StetsonおよびMedzhitov; Recognition of cytosolic DNA activates an IRF3−dependent innate immune response; Immunity、24巻:93〜103頁、2006年);DAI、IFI16および他のサイトゾルの核酸受容体を活性化させるために10μg/mlでのssDNA(InvivoGen、San Diego、CA)、0.5μg/mlでのssRNA(InvivoGen、San Diego、CA)または10μg/mlでのサケ***ゲノムDNA(gDNA)(InvivoGen、San Diego、CA)。RANTES(図5)およびIFN−β(図6)分泌を、ELISAキット(Mouse CCL5/RANTESはR&D Systems,Inc.、Minneapolis、MNおよびMouse IFN−βはThermo Fisher Scientific、Rockford、IL)を使用して定量した。
低分子量および高分子量Poly(I:C)は、RANTES(図5)およびIFN−β(図6)タンパク質分泌の両方を誘発し、その分泌誘発は、100nMでの化合物471で中程度に阻害された。二本鎖および一本鎖DNAアゴニスト;ISD、ssDNA、Poly(dA:dT)およびgDNAは全て強く、RANTES(図5)およびIFN−β(図6)分泌を誘発し、その分泌誘発は、100nMで化合物471を用いる処置によって強く阻害された。ssRNAアゴニストもまたRANTES分泌を誘発し、その分泌誘発は、100nMでの化合物471によって強く阻害されたが(図5)、しかし、ssRNAアゴニストはIFN−β分泌をRAW264.7細胞において誘発しなかった(図6)。
小分子阻害薬でのIKKεおよび/またはTBK1の阻害は、一本鎖または二本鎖RNAおよびDNA分子のトランスフェクションの後のIFN−βおよびRANTESの分泌レベルを強く低下させる。IFN−βおよびRANTESなどの重要な炎症誘発性サイトカインの分泌の阻害は、上記のとおりの様々な自己免疫疾患を治療するために有用であり得る。
IKKεおよび/またはTBK1の阻害が、核酸アゴニスト誘発遺伝子発現をモジュレーションするかどうかを決定するために、高分子量Poly(I:C)(MDA5アゴニスト)および低分子量Poly(I:C)(RIG−Iアゴニスト)を、正常な提供者から得られたヒト末梢血単核細胞(PBMC)にエレクトロポレーションするか、または低分子量Poly(I:C)を、全身性エリテマトーデス(SLE)を有する提供者からのPBMCにエレクトロポレーションした。IFN−α2、IFN−βおよびBLyS mRNA産生の誘発を、qRT−PCRによって監視した。
ヒトPBMCは、常套的な実験手順を使用して、健康な提供者から採取した。SLE患者からのPBMCは、Astarte Biologics(Redmond、WA)から購入した。Nucleofector(登録商標)Kit V(Lonza、Walkersville、MD)を使用して、PBMCを0.4μg/mLの高分子量Poly(I:C)(InvivoGen、San Diego、CA)または0.4μg/mLの低分子量Poly(I:C)(InvivoGen、San Diego、CA)でエレクトロポレーションし、連続希釈の実施例化合物5(0.1%の最終DMSO濃度)を含有するウェルに播種した。エレクトロポレーションの4時間後に細胞を収集し、全RNAを単離し、RNeasy Mini Kit、QIAshredderおよびRNase−Free DNase Set(全てQiagen製、Germantown、MD)を使用して処理した。Quant−iT(商標)RiboGreen(登録商標)RNA Assay Kit(Invitrogen,Inc.、Carlsbad、CA)を使用して、RNAを定量した。逆転写およびリアルタイムPCRを、QuantiTect Probe RT−PCR Kit(Qiagen、Germantown、MD)および7300 Real−Time PCR System(Applied Biosytems、Foster City、CA)を使用して行った。正規化のために使用されるプローブセット、IFN−α2、IFN−β1、BLySおよびGAPDHは全て、Applied Biosystems,Inc(Carlsbad、CA)から購入した。
正常(図7、8および9)およびSLE患者(図10、11および12)からのPBMC試料は両方とも、LMW Poly(I:C)アゴニスト処置の後にIFN−α2(図7および10)、IFN−β1(図8および11)およびBLyS(図9および12)mRNAのかなりの誘発を示した。IFN−α2(図7および10)、IFN−β1(図8および11)およびBLyS(図9および12)mRNAsの誘発は、化合物5によって用量依存的に強く阻害された。HMW Poly(I:C)での正常なPBMCの処置は、LMW研究と同様の応答を示した。これらの結果は、I型インターフェロン(IFN−α2およびIFN−β1)の誘発に依存しているRIG−IおよびMDA5受容体ならびにIKKε/TBK1経路、さらに下流のインターフェロンサイン遺伝子(例えばBLyS)の活性化は、化合物5での処置によって劇的に低減されることを示唆している。これらの結果はさらに、式Iによる化合物を使用して、核酸アゴニストの上昇から生じるSLE患者におけるフレアアップおよび他の合併症を制限することができることを示唆している。
Claims (58)
- 式Iに記載の構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩:
R1、R2、R3およびR5は、次の基:アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルボン酸、エステル、C−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニルまたはトリハロメチルスルホンアミドから独立に選択され、
ここで、前述の基はいずれも、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルボン酸、エステル、C−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニルまたはトリハロメチルスルホンアミドで少なくとも1回必要に応じて置換されており、
但し、R2はヘテロアリールではないか;または
R2とR1またはR3のいずれかとは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールを形成しており;
R4は、ヒドロ、ハロならびに低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシおよびヘテロシクロアルコキシから選択される必要に応じて置換されている基から独立に選択され;
R6およびR7は、ヒドロ、ハロおよび低級アルキルから独立に選択されるか;または
R6は、R7と一緒になって、アリールまたはヘテロアリール環を形成している]
であって、但し、前記化合物は、
3−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1187660−52−1);
tert−ブチル1−[5−{[4−(3−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−L−プロリネート(CAS登録番号1187660−08−7);
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−86−6);
2−フルオロ−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−82−2);
2−フルオロ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−78−6);
3−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1056634−74−2);
3−{2−[(4−{[4−ヒドロキシ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号1049105−08−9);
3−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号1042916−08−4);
3−{2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号902502−38−9);
3−{2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号839727−81−0);
3−{2−[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(CAS登録番号839727−80−9);
5−{2−[(3,5−ジメチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−エトキシベンゾニトリル(CAS登録番号691895−41−7);
3−[2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル(CAS登録番号663611−44−7);または
3−(2−{[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(CAS登録番号170141−17−0)
ではないことを条件とする、化合物および薬学的に許容されるその塩。 - R1、R2、R3およびR5が、ヒドロ、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、−NH2およびカルボン酸;またはアルキル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロアルキル、アルコキシ、C−カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、C−アミド、N−アミド、アミノスルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環アルキルおよびアリールアルコキシから選択される必要に応じて置換されている置換基から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が、ヒドロ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−NH2およびカルボン酸;またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、C−カルボキシ、アミノ、C−アミド、N−アミド、アミノスルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環アルキルおよびアリールアルコキシから選択される必要に応じて置換されている置換基から独立に選択される、請求項1または請求項2のいずれかに記載の化合物。
- R1、R2およびR3がヒドロ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−NH2およびカルボン酸から独立に選択されるか;または
R1、R2およびR3が、下記の基:
(1)(Ra)−(CH2)n−O−
(ここで、n=0、1、2、3または4であり、
Raは、アミノ、C−アミド、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、アリール、複素環、ヘテロシクロイル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロスルホニル、ヘテロシクロスルファモイルアルコキシ、アミノスルファモイルアルコキシおよびスルファモイルアルコキシから選択される必要に応じて置換されている置換基である);
(2)(Rb)(Rc)N−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rbは、ヒドロもしくは低級アルキルまたはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、C−アミド、C−アミドアルキル、C−カルボキシ、複素環、ヘテロシクロアルキル、スルファモイル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、C−カルボキシアルキルおよびアミノから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され、ここで、前記の基それぞれのさらなる場合による置換基の例には、低級アルキルおよびスルファモイルが含まれ;
Rcは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
Rbは、Rcと一緒になって、複素環またはヘテロアリールから選択される4、5、6または7員の必要に応じて置換されている置換基を形成している);
(3)(Rd)(Re)N−C(=O)−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rdは、ヒドロまたはアミノアルキル、シクロアルキル、複素環、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され;
Reは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
RdはReと一緒になって、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している);
(4)(Rf)−C(=O)−N(Rg)−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rfは、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され;
Rgは、ヒドロまたは低級アルキルから選択される);
(5)(Rh)(Ri)N−C(=O)−N(Rj)−(CH2)n−
(ここで、n=0、1、2、3または4であり、
Rhは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アミノアルキル、N−アミドアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され;
Riは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
Rhは、Riと一緒に、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成しており;
Rjは、ヒドロまたは低級アルキルから選択される);または
(6)(Rk)(Rkk)−N−S(=O)2−(CH2)n−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rkは、ヒドロまたはアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され;
Rkkは、ヒドロまたは低級アルキルから選択されるか、または
Rkは、Rkkと一緒に、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している)
から独立に選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - Raのいずれかのヘテロシクロ部分が、低級アルキルまたはアルカノイルでさらに置換されている、請求項4に記載の化合物。
- RbおよびRcが複素環またはヘテロアリールを形成しており、前記複素環またはヘテロアリールが、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、スルホニル、オキソ、C−アミド、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミノアルキルまたは第2の必要に応じて置換されている複素環式基で少なくとも1回置換されている、請求項4に記載の化合物。
- RdおよびReが複素環を形成しており、前記複素環が、低級アルキル、第二の必要に応じて置換されている複素環式基またはアミノアルキル基で置換されている、請求項4に記載の化合物。
- 前記Rf置換基が、低級アルキルまたはアミノのいずれかでさらに置換されている、請求項4に記載の化合物。
- 前記Rh置換基が、低級アルキル、アルカノイル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシのうちの少なくとも1個でさらに置換されている、請求項4に記載の化合物。
- 前記Rk置換基が、低級アルキルでさらに置換されている、請求項4に記載の化合物。
- RkおよびRkkが、複素環を形成しており、前記複素環が、低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ基で置換されている、請求項4に記載の化合物。
- R4が、ヒドロ、ハロ、必要に応じて置換されているアルコキシおよび必要に応じて置換されているアリールアルコキシから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ヒドロ、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、−NH2およびカルボン酸;または
アミノ、アルキルアミノ、N−アミド、C−アミド、C−カルボキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルチオ、アルキルチオおよび複素環から選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、下記の基:
(1)(Rm)−(CH2)n−O−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
Rmは、ヒドロまたはヒドロキシルまたはアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、シクロアルキル、C−アミド、C−カルボキシ、アリール、複素環、ヘテロシクロイルおよびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択されるか、または
Rmは、次の置換されている第二の連結基の1つから選択される:
(1a)(Rn)−SO2−NH−
(ここで、Rnは、必要に応じて置換されているアルキルである);
(1b)(Ro)−C(=O)−NH−
(ここで、Roは、ヒドロまたはヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシおよびアミノから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(1c)(Rp)−NH−C(=O)−NH−
(ここで、Rpは、必要に応じて置換されているアルキルである));
(2)(Rq)−炭素3、4、5または6個の分岐アルキル−O−
(式中、Rqは、ヒドロキシル、カルボン酸、メチルエステルまたはC−カルボキシもしくはC−アミドから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(3)(Rr)−SO2−NH−
(式中、Rrは、アルキルまたはハロアルキルから選択される必要に応じて置換されている置換基である);
(4)(Rs)−(CH2)n−NH−
(式中、n=0、1、2、3または4であり;
Rsは、アルキル、スルホニル、複素環およびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(5)(Rt)−O−C(=O)−NH−
(式中、Rtは、必要に応じて置換されているアルキルである);
(6)(Ru)(Rv)N−C(=O)−NH−
(式中、Ruは、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択される必要に応じて置換されている置換基から選択され;
Rvは、ヒドロまたは必要に応じて置換されているアルキルから選択されるか;または
Ruは、Rvと一緒になって、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している);
(7)(Rw)−C(=O)−NH−
(式中、Rwは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、O−カルボキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される);
(8)(Rx)(Ry)N−
(式中、RxおよびRyは、ヒドロ、アルキルおよびスルホニルから独立に選択されるか、または
Rxは、Ryと一緒に、4、5、6または7員の必要に応じて置換されている複素環を形成している);
(9)(Rz)−(複素環式リンカー)−(CH2)n−O−
(式中、n=0、1、2、3または4であり、
前記「複素環式リンカー」は、複素環のアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのジラジカルから選択され、ここで、Rzは、前記複素環中のヘテロ原子に直接結合しており;
Rzは、アルキル、アルコキシ、アルデヒド、C−カルボキシ、C−アミド、アルカノイル、ハロアルカノイル、アミノアルカノイル、アルキルアミノアルカノイル、O−カルボキシアルカノイル、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、シクロアルキルアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアリールアルコニル(heteroarylalkonyl)、スルホニルおよびアミノスルホニルから選択される必要に応じて置換されている置換基から選択される)
から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。 - RxおよびRyが複素環を形成しており、前記複素環が、低級アルキル、第二の必要に応じて置換されている複素環式基またはアミノ基で置換されている、請求項14に記載の化合物。
- 前記置換基R5が、(Rz)−(複素環式リンカー)−(CH2)n−O−であり、前記複素環式リンカーおよび前記連結結合の配向が:
請求項14に記載の化合物。 - R6およびR7が、ヒドロ、ハロおよび低級アルキルから独立に選択されるか;またはR6が、R7およびそれらが結合している炭素原子と一緒に、5員から6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成している、1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7がイミダゾールを形成している、請求項17に記載の化合物。
- R1およびR3が、
- R2が、
- R1、R2およびR3のうちの2個が、ヒドロ、ハロ、メチル、ハロメチルおよびメトキシから独立に選択され、R1、R2およびR3のうちの残りの1個が、
- R1およびR2が一緒に、
- R5が
- 式Iによる化合物が、
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンズアミド;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
5−[2−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メチル−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
5−[2−({4−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
5−(2−{[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N’−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)−N,N−ジメチル硫酸ジアミド;
N−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)−4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド;
5−[2−({3−メトキシ−4−[3−(モルホリン−4−イルスルホニル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−(2−{2−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]エトキシ}エチル)モルホリン−4−スルホンアミド;
5−(2−{[4−(2−アミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−4−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(プロパン−2−イルオキシ)−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−5−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
N〜2〜−(4−{[4−(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−メトキシフェニル)−N,N,N〜2〜−トリメチルグリシンアミド;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[2−シアノ−4−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−メチルプロパンアミド;
2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−スルホンアミド;
N〜2〜−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N,N,N〜2〜−トリメチルグリシンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシベンズアミド;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N〜2〜−(5−{[4−(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,3−ジメトキシベンジル)−N,N,N〜2〜−トリメチルグリシンアミド;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−ヒドロキシベンゾニトリル;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド;
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−[5−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシフェノキシ]アセトアミド;
2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンゾニトリル;
2−tert−ブトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(シクロヘキシルオキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−{3−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェノキシ]プロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
5−{2−[(4−アミノフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(プロパン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(2S)−N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
2−{[1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
3−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェノキシ]ピロリジン−1−スルホンアミド;
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
メチル4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシベンゾエート;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−[(1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−({3−メトキシ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(2−メチルプロポキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシベンズアミド;
2−ヒドロキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−シクロプロピル−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−メトキシ−5−{2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド;
2−メトキシ−5−(2−{[3−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[4−(3−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−{[3−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシベンズアミド;
5−{2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−アミノフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[3−(メチルアミノ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−{2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−[2−({4−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(モルホリン−4−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]メタンスルホンアミド
5−(2−{[4−({[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}メチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−シアノ−4−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−3−メトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
3−メトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メチルプロポキシ)ベンゾニトリル;
2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−3−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
3−メトキシ−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
エチルN−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]アラニネート;
2−アミノ−N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]アセトアミド;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]メタンスルホンアミド;
(2S)−N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
5−(2−{[4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1,3’−ビピロリジン−1’−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メトキシ−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド;
5−(2−{[4−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メチル−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−フルオロ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メトキシ−3−{3−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メトキシ−3−[3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メトキシ−3−{3−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メトキシ−3−{3−[4−(2−メチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メトキシ−3−[3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メトキシ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]エトキシ}−4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−メチル−3−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−フルオロフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−メトキシプロパンアミド;
5−(2−{[3−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−フルオロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−メトキシエチル)尿素;
5−{2−[(3−エチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−フルオロ−3−(モルホリン−3−イルメトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−[2−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2−イル)アミノ]−2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−メチルフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
N−(2−シアノ−4−{2−[(4−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
5−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[1−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−メチルフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−{2−[(4−フルオロ−3−{2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−フルオロフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−{2−[(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
5−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−フルオロフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メチルプロポキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素;
5−(2−{[4−メチル−3−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]−4−メチルフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−メチル−3−{2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
5−[2−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−3−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド;
N−{2−シアノ−4−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−[(1E)−3−(モルホリン−4−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−メチルフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−[2−({3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({3−メトキシ−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−{2−[(3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({4−フルオロ−3−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−(2−シアノ−4−{2−[(3−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
5−{2−[(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−メチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(2−{[4−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
N−{[4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]スルホニル}アセトアミド;
3−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−1,1−ジメチル尿素;
5−{2−[(3−メトキシ−4−{[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−{2−[(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
5−(2−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(2−{[3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
5−{2−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
1−[4−({4−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]モルホリン−4−カルボキサミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−2−メトキシアセトアミド;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
1−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
5−{2−[(4−フルオロ−3−{2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−{2−[(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(2−メチルプロポキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−({3−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[2−({4−フルオロ−3−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]アセトアミド;
5−{2−[(3−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
(2R)−N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
5−{2−[(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({3−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−(2−{[3−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
N−{2−シアノ−4−[2−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
4−({4−[3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−[3−({4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)フェニル]−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
2−{[(3R)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−5−[2−({3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゾニトリル;および
2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−{[4−フルオロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から24に記載の少なくとも1種の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
- ヒト患者における炎症、RA、SLE、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患(シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、SLEのサブタイプ、凍傷狼瘡およびRVCLを含む)、全身性硬化症、筋炎(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)、乾癬、COPD、IBD、肥満、インスリン抵抗性、NIDDM、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 炎症を治療する方法であって、炎症を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- RAを治療する方法であって、RAを有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- SLEを治療する方法であって、SLEを有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患を治療する方法であって、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- シェーグレン症候群を治療する方法であって、シェーグレン症候群を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- アイカルディゴーシェ症候群を治療する方法であって、アイカルディゴーシェ症候群を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する狼瘡のサブタイプを治療する方法であって、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する狼瘡のサブタイプを有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 凍傷狼瘡を治療する方法であって、凍傷狼瘡を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- RVCLを治療する方法であって、RVCLを有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 全身性硬化症を治療する方法であって、全身性硬化症を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 筋炎を治療する方法であって、筋炎を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 皮膚筋炎を治療する方法であって、皮膚筋炎を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 多発性筋炎を治療する方法であって、多発性筋炎を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 乾癬を治療する方法であって、乾癬を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- COPDを治療する方法であって、COPDを有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- IBDを治療する方法であって、IBDを有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 肥満を治療する方法であって、肥満を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- インスリン抵抗性を治療する方法であって、インスリン抵抗性を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- NIDDMを治療する方法であって、NIDDMを有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 代謝症候群を治療する方法であって、代謝症候群を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 癌を治療する方法であって、癌を有するヒト患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- ヒト患者における炎症、RA、SLE、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患(シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、SLEのサブタイプ、凍傷狼瘡、およびRVCLを含む)、全身性硬化症、筋炎(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)、乾癬、COPD、IBD、肥満、インスリン抵抗性、NIDDM、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の1種または複数の症状の発症を遅延させるか、それらの重症度を低減させる方法であって、そのような治療を必要とする患者を同定し、治療的有効量の請求項1から24に記載の化合物または請求項25に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 本明細書に開示されている合成スキームのうちの1つに従うことを含む、請求項1から24に記載の化合物を製造する方法。
- ヒトの療法に有用な医薬品を製造するための、請求項1から24に記載の化合物の使用。
- 前記療法が、ヒト患者における炎症、RA、SLE、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患(シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、SLEのサブタイプ、凍傷狼瘡およびRVCLを含む)、全身性硬化症、筋炎(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)、乾癬、COPD、IBD、肥満、インスリン抵抗性、NIDDM、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を治療するための療法を含む、請求項50に記載の使用。
- 前記療法が、ヒト患者における炎症、RA、SLE、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患(シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、SLEのサブタイプ、凍傷狼瘡およびRVCLを含む)、全身性硬化症、筋炎(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)、乾癬、COPD、IBD、肥満、インスリン抵抗性、NIDDM、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の発症を遅延させるか、その症状を低減させるための療法を含む、請求項50に記載の使用。
- ヒト患者における炎症、RA、SLE、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患(シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、SLEのサブタイプ、凍傷狼瘡およびRVCLを含む)、全身性硬化症、筋炎(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)、乾癬、COPD、IBD、肥満、インスリン抵抗性、NIDDM、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を治療するための組成物であって、請求項1から24に記載の化合物を含む、組成物。
- ヒト細胞においてIKKε、TBK1またはIKKεおよびTBK1の両方のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞と、請求項1から24に記載の化合物とを接触させることを含む方法。
- 前記細胞が、ヒト患者の体内にある、請求項54に記載の方法。
- IKKεのキナーゼ活性を阻害する工程からなる、請求項54または55に記載の方法。
- TBK1のキナーゼ活性を阻害する工程からなる、請求項54または55に記載の方法。
- IKKεおよびTBK1のキナーゼ活性を阻害する工程からなる、請求項54または55に記載の方法。
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